NO772339L - Substituerte triazoler. - Google Patents

Substituerte triazoler.

Info

Publication number
NO772339L
NO772339L NO772339A NO772339A NO772339L NO 772339 L NO772339 L NO 772339L NO 772339 A NO772339 A NO 772339A NO 772339 A NO772339 A NO 772339A NO 772339 L NO772339 L NO 772339L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazole
group
halogen
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
NO772339A
Other languages
English (en)
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Jan Oernulf Gaarder
Bengt Richard Ljung
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO772339L publication Critical patent/NO772339L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Substituerte triazoler.
Oppfinnelsen vedrører nye triazoler, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmåte for behandling av hypertensive tilstander.
Hensikten med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som har en terapeutisk effekt ved behandling av hypertensive tilstander.
Hypertensive midler har vært kjent i lengere tid. Det er også kjent at disse midler utøver deres virkning gjennom forskjellige virkningsmekanismer. Bivirkninger som har kliniske resultater av stor viktighet møtes ofte blant disse forbindelser. Et velkjent eksempel er en økning i blodtrykket for en kortere eller lengere tid etter administrering og før starting av det ønskede fall i blodtrykket. Et ytterligere eksempel er den seda-tive effekt av disse midler som kan gjøre disse midler uegnet for bruk av personer som utøyer en eller annen form for arbeide som krever sterk oppmerksomhet, ffeks. bilkjøring.
Substituerte triazoler med hypotensiv effekt er kjent fra de svenske patentsøknader 73 08 365-1 og 7^ 15 579-7•
Det er nå funnet at visse substituerte forbindelser beslektet til 3_benzyliden-hydrazino-1,2,4-triazoler har evnen til å senke det arterielle blodtrykk i ikke-anesteserte dyr med eksperimentelt indusert hypertensjon i orale doser som ikke bevirker sedatering eller andre bivirkninger.
Slike substituerte triazoler har den generelle formel I hvori Rx 1 og R 2 kan være like eller.forskjellige og hver bety en del av gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl og halogen; R-^ er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen,- alkoksy og nitro, og n er et helt tall
1 eller 2 samt farmasøytisk tålbare salter herav.
Alkyl R<1>og R er fortrinnsvis lavere alkyl med opptil 7 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer, og er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl og tert.-butyl. 12 .
Alkoksy R og R er fortrinnsvis lavere alkoksy med opptil 7 karbonatomer, spesielt opptil 4 karbonatomer og er f.eks. metoksy, etoksy,n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.-butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy.
Alkoksyalkyl R<1>og R<2>er fortrinnsvis lavere alkoksyalkyl med opptil 7 karbonatomer i hver alkyldel, spesielt opptil 4 karbonatomer..! hver alkyldel og er f..eks. metoksymetyl, metoksyetyl, metoksy n-propyl, etoksymetyl, etoksyetyl, etoksy-isopropyl, tert.-butoksymetyl og metoksy-tert.-butyl.
12'
Halogen R og R er brom, jod, klor eller fluor.
Alkyl R^ har samme betydning som alkyl R-'- og R<2>ovenfor. Halogen EJ x har samme betydni. ng som halogen Rx i og R<2>ovenfor.
Alkoksy R^ (alkyl-O-) er fortrinnsvis en alkoksy-gruppe som har opptil 7 karbonatomer, mer spesielt opptil 4 karbonatomer og er f.eks. metoksy, etoksyn-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og tert.-butoksy.
NitroR^ er gruppen -N02.
Poretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er:
1) 3_(2,6-dimetylbenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazoler,
2) 3_(2,4,6-trimetoksybenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
3) 3_(2-brom-6-klorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
4) 3-(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
B) 3-(3j4-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
6) 3-(2,5-dimetoksybenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
7) 3~(4-f1uor-2-nitrobenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler,
8) 3~(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazoler, 9) 3-(2,4,6-trimetylbenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazoler.
Forbindelsene kan fremstilles i .henhold til analogi-fremgangsmåter:
Forbindelse med formel I kan fremstilles enten
a) ved omsetning av en forbindelse med formel III
12 3 hvori R , R , R-' og n har overnevnte betydning med en forbindelse med formel IV
hvori R 4 og Rb har overnevnte betydning for dannelse av en forbindelse med formel I, eller
- b) ved omsetning av en forbindelse med formel V
1 ? 3 hvori R , R , R og n har overnevnte betydning med en forbindelse med formel VI
for dannelsen av en forbindelse med formel I, og
c) ved diazotering av en forbindelse med formel VII
hvori R 1 , R^p ,, R- x" og n har overnevnte betydning for dannelse av en forbindelse med formel I.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelser og utgangs-materialer fremkommer sluttproduktet enten som fri base eller i form av syreaddisjonssalt, hvorav begge omfattes av oppfinnelsen. Således kan basiske, nøytrale og blandede salter oppnås såvel som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i den fri base, idet det benyttes basiske midler som alkali eller ved -ioneutveksling. På den annen side kan de fri baser som dannes danne spalter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk tålbare salter. Slike syrer, omfatter hydrohalogensyrer, sulfonsyreå fosforsyre, salpetersyre og perklorsyrer; alifatiske, alicykliske, aromatiske, hetero-cykliske karboksy eller sulfonsyrer som maursyre, eddiksyre, pro-pionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyreeplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyro-druesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranil-syre, p-hydroksybenzoinsyre, salicylsyre eller p-aminosalicyl-syre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre, naftyl-sulfonsyre eller sulfanilsyrer, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser,
som f.eks. pikrater kan tjene som rensemidler for de dannede fri baser. Salter av basene kan dannes, adskilles fra oppløsningen og deretter kan den fri base frigjøres fra en ny saltoppløsning i en renere tilstand. På grunn av det nære forhold mellom de nye forbindelser i fri basisk form og deres salter skal det forstås at de tilsvarende salter omfattes av oppfinnelsen.
Utgangsmaterialene er kjent eller kan, hvis de er nye, oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
I klinisk bruk blir forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv forbindelse.^, enten som en fri base eller som.et farmasøytisk tålbart, ikke-toksisk syreaddisjonssalt som hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat, i kombinasjon med farmasøytisk vanlige bærere.
Bærerne kan være i form av et fast stoff, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater omfattes også av oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av den aktive forbindelse mellom 0,1 og 99 vekt$ for preparatet, mellom 0,5 til 20 vekt% i injeksjonspreparater og mellom 2 og 50 vekt% i preparater for oral administrering.
Ved fremstillingen av de farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse fremstillet ifølge oppfinnelsen i form av dosisenheter for oral administrering, kan den aktuelle forbindelse blandes med en fast pulverformet bærer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, såvel som med et glidemiddel som magnesiumstearat, kalsiumstearat og polyetylenglykolvoks. Blandingen presses deretter til tabletter. Hvis det er ønsket belagte tabletter kan overnevnte fremstilte kjerne belegges med en konsentrert sukkeroppløsning, som kan inneholde gummi arabicum, gelatin, talkum, titandioksyd eller med en lakk oppløst i et flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Til dette belegg kan det settes forskjellige farver for å ad-skille mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av den aktive forbindelse som er tilstede.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles hvilke kapsler inneholder en blanding.av den aktive forbindelse eller forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen av vegetabilsk olje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast pulverformet bærer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, kornstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.
Dosisenheter forrrektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder det.aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff i en blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje.
Flytende preparater for oral administrering kan fremstilles i form av siruper eller.suspensjoner, f.eks. oppløs-ninger inneholdende fra 0,2 til 20 vekt$ av det aktive stoff og resten bestående av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Hvis ønsket kan slike flytende preparater inneholde farvemidler, smaksmidler, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmidde1.
Oppløsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning avet vann-oppløselig farmasøytisk tålbart salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,5 til 10 vekt$. Disse opp-løsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller puffer-stoffer og kan fremstilles i forskjellige dosisenhetsampuller.
Farmasøytiske tabletter for oral bruk fremstilles
på følgende måte: De faste stoffer males eller siktes til en ønsket partikkelstørrelse og bindemidlet homogeniseres og for-deles i et egnet oppløsningsmiddel. De terapeutisk aktive forbindelser og hjelpemidler blandes med bindemiddeloppløsningen. Den resulterende blanding fuktes for å danne en jevn suspensjon som., har konsistens av fuktig sne. Fuktningen bevirker at par-tiklene aggregerer lett og den resulterende masse presses gjennom en rustfri stålsikt som har en maskestørrelse på omtrent 1 mm. Lagene av blandingen tørkes i omhyggelig kontrollerte tørkeskap
i omtrent 10 timer for å oppnå den ønskede'partikkelstørrelse og konsistens. Granulatet av den tørkede blanding siktes for å fjerne pulver. Til denne blanding settes sprengmidler, anti-friksjonsmidler og antiadhesiver. Endelig presses blandingen til tabletter, idet det brukes maskiner med egnet stempel og synke ifior å oppnå en ønsket tablettstørrelse. Det anvendte trykk påvirker størrelsen av tabletten, styrken og evnen til å oppløse i vann. Det anvendte kompresjonstrykk bør være i området 0,5 til 5 tonn. Tabletter fremstilles med en hastighet på 20.000 til 200.000 pr. time. Tablettene, spesielt de som er ru eller bitre, kan belegges med et lag av sukker eller andre
stoffer. De pakkes deretter av maskiner som har elektriske telle-innretninger. De forskjellige typer forpakninger består av glass eller plastikkbeholdere, bokser, rør ogsspesielle doser tilpasset pakningen.
Den typiske daglige dose av det aktive stoff varierer ifølge det individuelle behov og administreringsmåte. Vanligvis er orale doser fra 100 til 1000 mg.pr. dag aktivt stoff og intravenøse doser fra 5 til 40 mg pr. dag.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
9,6 g 3-hydrazino-l,2,4-triazol dihydroklorid opp-løses i 10 ml H2O og 95 ml 96$ etanol under oppvarmning. Til oppløsningen ble det satt 9, 8 g 2,6-diklorbenzaldehyd etterhvert, hvorpå blandingen tilbakeløpskokes natten over. Reaksjonsbland-ingen ble deretter avkjølt og fortynnet med like volum isopropyleter og filtrert. De dannede krystaller ble oppvarmet i etanol, avkjølt, filtrert og vasket med isopropyleter. Endelig ble om-krystallisering utført fra vann. På denne måte fremkom 3-(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol med smeltepunkt 194°C. Eksempel 2. (Fremgangsmåte b).
17>5g diklorbenzaldehyd og 12,6 g N,N'-diaminogua-nidin ble oppløst i 100 ml 99$ etanol og tilbakeløpskokt natten over. Deretter ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet ble oppløst i 100 ml 98% maursyre og tilbakeløpskokt i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til ca. 50°C, hvorpå det ble tilsatt
100 ml 6 N HC1 og blandingen ble tilbakeløpskokt ytterligere 30 minutter. Under avkjøling utkrystalliserte 3-(2,6-diklor-benzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol . hydroklorid. Krystallene ble frafiltrert og vasket med etanol og tørket. Utbytte 65%. Smeltepunkt 194°C.
Eksempel 3. (Fremgangsmåte c).
10 g 4-amino-3_(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol ble oppløst i 125 ml metanol og 1 ml konsentrert HC1. Ved en temperatur på -5°C til 0°C ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 2,2 g NaN02i 25 ml H2O. Deretter ble hele blandingen omrørt natten over ved værelsestemperatur, oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet gjort alkalisk med en oppløsning av NaHCO^. Etter filtrering ble det dannede faste stoff oppløst i etanol og surgjort med konsentrert HC1, hvorpå det fremkom hy.drokloridet ved tilsetning av isopropyleter. Endelig ble 3-(2,6-diklorben-zylidenhydrazino)-1,2,4-triazol . hydroklorid omkrystallisert fra vann. Utbytte 59%. Smeltepunkt 194°C.
Overensstemmende med eksempel 1 ovenfor ble det fremstillet følgende forbindelser. Alle de angitte smeltepunkter refererer seg til basen.
Eksempel 22 .
En sirup inneholdende2% (vekt pr. volum) av aktivt stoff ble fremstillet av følgende forbindelser:
Destillert vann (tilstrekkelig til å oppnå et sluttvolum på 100 ml).
Sukker, sakkarin og syreaddisjonssalter ble oppløst
i 60 g varmt vann. Etter avkj øling .ble det tilsatt glycerol og en oppløsning av smaksxniddel oppløst i etanol. Til blandingen ble det satt vann for å oppnå et sluttvolum på 100 ml.
Overnevnte aktive stoff kan erstattes med andre farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Eksempel 23.
■ 3-(2,6-dimetoksybenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol . HG1 (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g), potetstivelse
(169 7 g) og kolloidal siliciumsyre (32 g). Blandingen ble fuktet med 10% oppløsning av gelatin og ble malt gjennom en 12 maskesikt. Etter tørkning ble det tilsatt potetstivelse (l60 g), talkum
(50 g) og magnesiumstearat (5 g) og blandingen ble presset til
tabletter (10.000), hver tablett inneholdt 25 mg aktivt stoff.
Det kan fremstilles tabletter som inneholder en hvilken som helst ønsket mengde aktivt stoff.
Eksempel 24.
Granuler ble fremstillet av 3_(2,6-dimetylbenzylidenhydrazino)-1,2,4 triazolhydroklorid (250 g), laktose (17539 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g)• Etter tørkning ble granulene blandet med talkum (.25 g) , potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og presset til 10.000 tabletter. Disse tabletter belegges først med en 10%-ig alkoholisk oppløsning av shellakk og derpå med en vandig oppløsning inneholdende sakkarose (45%), gummi arabikum ( 5%), gelatin (4%) og farvestoff ( 0, 2%). Talkum og pulverisert sukker.ble benyttet for pudring etter de første fem belegg. Belegget ble'deretter dekket med en 66%- ig sukkersirup og polert med en oppløsningav 10% karnaubavoks i karbontetraklorid.
Eksempel 25.
3- (2-brom-6--klorbenzylidenhydrazino)■ 1,2, 4-triazol hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og askorbinsyre (0,1 g) ble oppløst i en tilstrekkelig mengde destillert vann for å danne 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff pr. ml, ble benytfeet i fylling av ampuller, som ble sterili-sert ved oppvarmning ved 120°C i 20 minutter.
Biologiske effekter.
Den antihypertensive effekt av forbindelsen ifølge eksempel 1 ble undersøkt i bevisste, ikke hemmede rotter med spontan hypertensjon. Dyrene ble preparert for å opptegne arteri elle blodtrykk ved foregående implantasjon av et kateter inn i aorta via-karotidarterien. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble gitt til seks rotter i tre suksessive orale doser, 5320 og 100/Umol pr. kg legemsvekt ved 2 timers intervaller. Seks rotter danner en kontrollgruppe og ble gitt bare bæreren (5% "Methocel" i vann; 5 ml/kg legemsvekt) ved samme tidsintervaller.
Verdier for blodtrykk før administrering og 2 timer etter hver dose angis i nedenstående tabell 2.
Det er klart at forbindelsen ifølge eks. 1 senker blodtrykket i en dosisavhengig måte og at varigheten av antihyper-tensiv-virkningen strekker seg over 2 timer. I dosene som ble undersøkt var forbindelsene ifølge eks. 1 fri for synlige bivirkninger med hensyn til oppførsel og bevegelsesaktivitet etc.
Noen data oppnådd for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen .angis nedenfor i tabell 3. Forbindelsene ble undersøkt som ovenfor.

Claims (58)

1. Fremgangsmåte for behandling av hypertensive tilstander ved administrering til pattedyr., innbefattende mennesker som lider av hypertensjon en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I
1 2 hvori R og R kan være like eller forskjellige og hver bety en del fra gruppen bestående av hydrogen, nitrogiealky 1, alkoksy, alkoksyalkyl og halogen, R-5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er et helt tall 1 eller 2 samt de terapeutisk tålbare saltene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri- 12 sert ved at R og R er like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R.^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl,.halogen, alkoksy og nitro og n er 1 samt de terapeutisk tålbare salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R p er like eller forskjellfhge og valgt fra .gruppen bestående av alkyl og halogen, R^ valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er 2 samt dets terapeutisk tålbare salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 1 og R ? er like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkoksy og alkoksyalkyl, R-- z^ . er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er et helt tall 1 eller 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
5- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det administreres 3-(2,6-dimetylbenzy1-idenhydrazino)-l,2,4-triazol.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det administreres 3-(2-brom-6-klor-benzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol.
7- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4, k a r a k - terisert ved at det administreres 3- (2, 4 , 6-trimetoksy-benzylidenhydrazino)-1,2 3 4-triazol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det administreres 3-(2,6édiklorbenzyli-denhydrazino)-1,2 , 4-triazol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at det administreres 3_(3,4-diklorbenzyli-denhydrazino)-1,2,4-triazol.
10. Fremgangsmåte ifølge.krav 1 eller 4, karakterisert ved at det administreres 3-(2,5-dimetoksy-benzylidenhydrazino) -1,2-, 4-triazol.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4, karakterisert ved at det administreres 3-(4-fluor-2-nitro-benzylidenhydrazino)-l, 2,4-triazol.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4, karakterisert ved at det administreres 3-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzylidenhydrazino)-l3 23 4-triazol.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 23karakterisert ved at det administreres 3-(2,4,6-trimetyl-benzylidenhydrazino)-13 2,4-triazol.
14. En forbindelse med formel I
15- Forbindelse ifølge krav 14, karakteri- 1 2 sert ved at R og R er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er 1 samt de terapeutisk tålbare salter.
16. Forbindelse ifølge krav 14, k. arakteri- 1 2 sert ved at R og R er like eller forskjellige valgt blant gruppen bestående av alkyl og halogen, r <3> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro, n er 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
17- En forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R <1> og R <2> kan være like eller forskjellige og er hver valgt blant gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkoksy og alkoksyalkyl, R? er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og .n er et helt tall 1 eller 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
18 . 3-- (2 ,6-dimetylbenzylidenhydrazino )-l,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
19 • 3-(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
20. 3-(2-brom-6-klorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
21. ' 3-(2,4,6-trimetoksybenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
22. 3-( 3, 4-diklorbenzylidenhydra.zino)-1,2 ,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
23. 3-(2,5-dimetoksybenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
24. 3-(4-fluor-2-nitrobenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
25• 3_(4, 5-dimetoksy-2-nitrobenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
26. 3-(2,4,6-trimetylbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller de terapeutisk tålbare salter.
27. Fremgangsmåte for fremstilling i forbindelse med den e-enerelle formel I
hvori R 1 og R 2 kan være like eller forskjellige og hver valgt blant gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl og halogen, R3 er valgt fra.gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er et helt tall 1 eller 2, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
12 3 hvori R , R , R-^ og n har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III
for dannelse av en forbindelse med formel I ellerb) en forbindelse med formel IV
12 3 hvori R , R , R-^ og n har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
for dannelse av en forbindelse med formel I, ellerc) diazotering av en forbindelse med formel VI
hvori R <1> ,R<2> , R^ og n har overnevnte betydning for dannelse av en forbindelse med formel I, og hvis ønsket, overfører de dannede fri baser til deres fysiologisk tålbare salter eller dannede salter overføres i deres fri baser.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakteri- 1 p sert ved at R og R kan være like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R^ er .valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er 1 samt de terapeutisk tålbare salter.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakteri- 12. sert ved at R og R er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R-^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at R og R <2> er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkoksy og alkoksyalkyl, R3 er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro, og n er et helt tall 1 eller 2 samt de terapeutisk .tålbare salter.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 28, karakterisert ved at 2,6-diklorbenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 28, karakterisert ved at 2,6-dimetylbenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
33- Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 30, karakterisert ved at ,2,4,6-trimetoksybenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 28, karakterisert ved at 2-brom-6-klorbenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
35- Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 29, karakterisert ved at 3,4-diklorbenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-i:,-,2, 4-triazol.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 30, karakterisert ved at 2,5-dimetoksybenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
37- Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 30, karakterisert ved at 4-fluor-2-nitrobenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 30, karakterisert ved at 4,5 dimetoksy-2-nitrobenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 28, k a r a k - terisert ve.d at 2,4,6-trimetylbenzaldehyd omsettes med 3-hydrazino-l,2,4-triazol.
40. Farmasøytisk preparat for behandling av hypertensive tilstander, karakterisert ved at de inneholder som aktivt stoff en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1
hvori R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl og halogen, R-' er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen., alkoksy og nitro og n er et helt tall 1 eller 2, eller et terapeutisk tålbart salt herav sammen med en farmasøytisk tålbar bærer.
41. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40, k a r a k - 1 2 terisert ved at R og R er like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl,.halogen, alkoksy og nitro og n er 1 samt de terapeutisk tålbare salter.
42. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40, k å r a k - 1 2 terisert ved at R og R er like.eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av alkyl og halogen, R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy, og nitro og n er 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
43. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40, k a r a k - 12 fe e rn sert ved at R og R er like eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, alkoksy og alkoksyalkyl, R-' er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy og nitro og n er et helt tall 1 eller 2 samt de terapeutisk tålbare salter.
44. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43, karakterisert ved at forbindelsen omfatter 0,1 til 99 vekt% av preparatet.
45. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43, i en form egnet for injeksjonsadministrering, karakterisert ved at forbindelsen omfatter ca. 0,5% til ca. 20 vekt% av preparatet.
46. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43 for parenteral applikasjon, karakterisert ved at det omfatter en vandig oppløsning av et vannoppløselig salt av den aktive forbindelse i en mengde på ca. 0,5 til 10 vektf av preparatet .
47- Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43 i form av en egnet 'for^oral administrering, karakterisert ved at det aktive stoff omfatter ca. 2 til ca. 50 vekt% av preparatet.
48. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43 i é'n form egnet for oral administrering, karakterisert ved at dosen av den aktive forbindelse er i området 100 - 1000 mg pr. dag.
49. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40-43 i en form egnet for intravenøs administrering, karakterisert ved at dosen av den aktive forbindelse er .i området 5 til 40 mg pr. dag.
50. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
51. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2,6-dimetylbenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol, eller et terapeutisk tålb.art salt herav.
52. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2-brom-6-klorbenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
53- Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2,4,6-trimetoksybenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
54- Farmasøytisk preparat ifølge .ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2,6-diklorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
55. Farmasøytisk preparat ifølge ett .eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3_ ( 3^l4-diklorbenzylidenhydrazino)-1, 2} 4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
56. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, k a r' a k t e r i .s e r t v e d at det aktive stoff er . 3-(2,5-^dimet oksybenzylidenhydrazino) ~1,2 ,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
57. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, . karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(4-fluor-2-nitrobenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
58. Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3_(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzylidenhydrazino)-l,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
59- Farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 40-49, karakterisert ved at det aktive stoff er 3-(2,4,6-trimetylbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol eller et terapeutisk tålbart salt herav.
NO772339A 1976-07-05 1977-07-01 Substituerte triazoler. NO772339L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7607653A SE7607653L (sv) 1976-07-05 1976-07-05 Substituerade triazoler

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772339L true NO772339L (no) 1978-01-06

Family

ID=20328383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772339A NO772339L (no) 1976-07-05 1977-07-01 Substituerte triazoler.

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS535168A (no)
AT (1) AT351529B (no)
AU (1) AU2650677A (no)
BE (1) BE856356A (no)
DD (1) DD130478A5 (no)
DE (1) DE2727333A1 (no)
DK (1) DK295377A (no)
FI (1) FI772013A (no)
FR (1) FR2357549A1 (no)
HU (1) HU172956B (no)
LU (1) LU77684A1 (no)
NL (1) NL7707445A (no)
NO (1) NO772339L (no)
SE (1) SE7607653L (no)
SU (1) SU664562A3 (no)
ZA (1) ZA773470B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
GB201300435D0 (en) 2013-01-10 2013-02-27 Medical Res Council Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NL7707445A (nl) 1978-01-09
FR2357549B1 (no) 1979-07-20
HU172956B (hu) 1979-01-28
FI772013A (no) 1978-01-06
ZA773470B (en) 1978-04-26
LU77684A1 (no) 1978-01-31
DE2727333A1 (de) 1978-01-12
ATA446877A (de) 1979-01-15
DK295377A (da) 1978-01-06
AT351529B (de) 1979-07-25
SU664562A3 (ru) 1979-05-25
FR2357549A1 (fr) 1978-02-03
DD130478A5 (de) 1978-04-05
BE856356A (fr) 1978-01-02
SE7607653L (sv) 1978-01-06
AU2650677A (en) 1979-01-04
JPS535168A (en) 1978-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1005921A4 (fr) Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3.
RU2221563C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона
NL8802059A (nl) Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.
IE48370B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties,pharmaceutical preparations containing same,and intermediates for their preparation
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
HRP20020845A2 (en) Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
HUT74949A (en) Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
EA004539B1 (ru) Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии
IE63670B1 (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
WO2013177241A1 (en) Method for synthesizing cycloalkanyl(b}indoles, cycloalkanyl(b) benzofurans, cycloalkanyl(b)benzothiophenes, compounds and methods of use
JP4418157B2 (ja) ビグアニド誘導体
JPH01100118A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法
DE19915365A1 (de) Tetrahydropyridazin-Derivate
NO772339L (no) Substituerte triazoler.
US4032637A (en) Method of promoting sleep
AU673747B2 (en) Use of N-(pyridinyl)-1H-indole-1-amines for the preparation of a medicament for the treatment of obsessive-compulsive disorders
US4512994A (en) Long-acting theophylline in medicinal form
FR2536072A1 (fr) Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE2427207A1 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen
US4328235A (en) Suppressing pain with benzothiazol-2(3H)-ones
US5652249A (en) Method of treating depression
HU203282B (en) Process for producing pharmaceutical composition for treating cardiac decomposition containing 7,8-dimethoxy-3-/3-(/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-methyl- -amino)-propyl/-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
EP0316668A2 (de) Verwendung eines Tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidins zur Herstellung eines Analgetikums
FR2544614A1 (fr) Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l&#39;hypertension