KR20060034636A - 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

결정 형태의 시부트라민 프리 베이스 및 그의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 결정 형태의 시부트라민(N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸-아민) 프리 베이스, 이것을 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

결정 형태의 시부트라민 프리 베이스 및 그의 약학적 용도{SIBUTRAMINE FREE BASE IN CRYSTALLINE FORM AND ITS PHARMACEUTICAL USE}
본 발명은, 시부트라민(N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸-아민), 이것을 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
시부트라민은 이하의 구조식을 지닌다:
Figure 112005063643517-PCT00001
시부트라민 염산염(sibutramine hydrchloride)의 합성은, 미국특허 공보 제 4,746,680호 및 미국특허 공보 제 4,806,570호의 실시예 11에 개시되어 있고, 여기서, 결정성 시부트라민 염산염은, 1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸-아민 프리 베이스(free base)로부터 제조된다. 염산 시부트라민 1수화물은, 미국특허 공보 제 4,929,629호에 있어서, 염산 시부트라민으로부터의 또는 시부트라민 프 리 베이스로부터의 염산 시부트라민 1수화물의 제법이 개시되어 있다. 상기 미국특허 공보 제 4,929,629호의 실시예 12 및 13에는, 출발물질로서의 시부트라민 프리 베이스로부터 염산 시부트라민 1수화물을 제조하는 것이 개시되어 있으나, 이 미국특허 공보 제 4,929,629호의 실시예 12 및 13에는, 시부트라민 프리 베이스 출발물질의 결정성 또는 기타 무결정 성질에 대해서는 하등 교시되어 있지 않다.
염산 시부트라민은, 잘 알려진 항우울제이고, 또한, 약물의존증, 불안관련 장애 및 조루의 치료용의 식욕 감퇴제로서도 유용하다. 염산 시부트라민은, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제이고, 특히 문헌 "Buckett et al., Prog. Neuropsychopharm. & Biol. Psychiat., 12:575-584, 1988" 및 "King et al., J. Clin. Pharm., 26:607-611, 1989"에 기재되어 있는 바와 같이, 노르에피네프린(norepinephrine), 그리고, 보다 적은 정도로 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제한다.
본 발명자들은, 오늘날 시부트라민 프리 베이스가 순수한 결정질 생성물로서 얻어질 수 있고, 또 용이하게 취급할 수 있는 동시에 정제 및 기타 약학적 형태로 편리하게 조형가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 놀랍게도, 시부트라민의 매우 양호하고 유효한 정제가 시부트라민 프리 베이스의 유리 및 결정화에 의해 예를 들면, 염산염으로서 시부트라민의 제조 동안 얻어질 수 있다는 것도 발견하였다.
따라서, 본 발명에 의하면, 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스가 제공된다.
또, 본 발명에 의하면, 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴 또는 이것과 실질적으로 동일한 X선 회절패턴을 지닌 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스도 제공된다. 특히, 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 특징 피크(2θ): 14.1989, 14.6800, 14.9092, 17.3331, 20.3059 및 24.2082를 지닌 X선 회절패턴을 지니는 것을 특징으로 할 수 있다.
또, 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 X선 회절에 의해 얻어진 특징적인 데이터는, 하기 표 1에 표시되어 있다.
Figure 112005063643517-PCT00002
본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 바람직하게는 순도가 약 99.5% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 순도가 약 99.8% w/w 이상(피크 면적)이다. 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 또한 도 2에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 약 52 내지 57℃(DSC; 오픈 캡슐(open capsule)) 범위의 융점을 지니는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 신경세포성 모노아민 재흡수, 특히 노르에피네프린 재흡수, 그리고, 보다 적은 정도의 세로토닌 및 도파민의 재흡수의 억제에 있어서 치료적 효용성을 지닌다. 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태의 치료에 이용하기 위한 약학적 조성물 중의 조성으로 적합하고, 또한, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태를 앓고 있거나 해당 질환 상태에 민감한 환자를 치료하는 방법의 용도에도 적합하다. 특히, 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 우울증의 치료에 유용하고, 또한, 약물의존증, 불안관련 장애 및 조루의 치료용의 식욕 감퇴제로서도 유용하다.
따라서, 본 발명은, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태를 앓고 있거나 해당 질환 상태에 민감한 사람을 포함한 환자에게 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 조성물에 있어서, 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 치료상 유효량을 그의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적으로 허용가능한 조성물도 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료상 유효량"이란, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여가 지시된 질환 상태를 예방, 개선 또는 제거할 수 있는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 조성물"에 의하면, 담체, 희석제 또는 부형제는, 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스와 상용가능하지만 그의 수용자에 대해서는 유해하지 않은 것을 의미한다. 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 양호한 방출성을 나타내는 안정한 고형 조성물로의 제형에 대해서 적합한 것으로 확인되었다.
본 발명의 약학적 조성물은, 어떠한 적당한 방식으로든, 또한, 어떠한 적당한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태의 경구 투여형태(바람직함), 또는 종래의 멸균주사용액형태의 비경구적 투여형태로도 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 당업계에 공지된 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는, 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스를, 공지의 조정제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서, 이 혼합물을 종래의 타정기에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 조정제 또는 희석제의 예로서는, 옥수수 전분, 감자 전분, 탤컴(talcum), 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 고무(gum) 등을 들 수 있다. 상기한 바와 같은 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스와 혼화가능하다면, 착색제, 아로마 증강제, 방부제 등의 기타 조정제 또는 첨가제도 이용할 수 있다.
주사용액은, 본 발명에 의하면, 주사용매, 바람직하게는 멸균발열성 물질제거수(sterile water)의 일부에 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스와, 가능한 첨가제를 용해시키고, 이 용액을 소정의 체적으로 조정하고, 해당 용액을 멸균하고 나서, 적절한 앰플이나 작은 병에 채움으로써 제조할 수 있다. 또, 긴장제(tonicity agents), 방부제, 산화방지제 등의 당업계에서 종래 이용되고 있는 적당한 첨가제라면 어떠한 것이라도 첨가할 수 있다.
사람을 포함한 환자에 있어서 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태를 치료하는 데 필요한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 특정 투여량 형태는, 특정 질환상태나 조건, 그의 증상 및 경중도에 좌우된다. 투여량, 투여경로 및 투약 빈도는 진료중인 의사에 의해 최선으로 결정된다.
하지만, 본 발명에 의한 조성물은, 경구 또는 비경구 투여경로에 의해 투여가능하도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 또한, 본 명세서에 기재한 바와 같은 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태의 치료용 약제의 제조에 이용하기 위한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스를 제공한다.
또, 본 발명은, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태의 치료가 필요한 환자에 대해서 상기 질환 상태를 치료하는 방법에 있어서, 실질적으로 상기 설명한 바와 같은 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 치료상 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스는, 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조시 중간체로서도 유용하다. 따라서, 본 발명은, 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조용의 중간체로서의 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 용도를 제공한다.
또, 본 발명은, 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스를 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 염산염의 제조방법도 제공한다.
또한, 본 발명은, 실질적으로 상기 설명한 바와 같은 본 발명에 의한 방법에 의해 제조된 시부트라민염, 바람직하게는 시부트라민의 염산염을 제공한다.
염산염 등의 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명에 의하면, 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스로부터 제조될 수 있다. 특히, 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스를, 아세톤, 에탄올 등의 수혼화성 용매(water miscible solvent) 중에서 적당한 양의 산과 반응시키고, 이어서 염을 농축 및 냉각에 의해 분리해낼 수 있고; 또는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스를, 에틸에테르, 아세트산에틸, 디클로로메탄 등의 수불혼화성 용매(water immiscible solvent) 중에서 과잉의 산과 반응시켜, 자발적으로 염을 분리해낼 수도 있다. 이와 같이 해서 본 발명에 의한 방법에 의해 얻어진 시부트라민 염산염은 바람직하게는 순도가 약 99.8% w/w 이상, 보다 바람직하게는 순도가 약 99.9% w/w 이상인 매우 고순도를 지닌다. 예를 들면, 시부트라민 옥살산염 등의 시부트라민의 기타 염도 본 발명에 의하면 매우 순수한 형태로 얻을 수 있다.
본 발명은, 또한, 시부트라민염을 제 1 유기용매 매질 중에 용해시키는 단계; 이어서 여기에 염기를 첨가하는 단계; 이들로부터 시부트라민 프리 베이스를 분리해내는 단계; 및 시부트라민 프리 베이스를 제 2 유기용매 매질로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 제조방법도 제공한다.
본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스가 제조되는 시부트라민의 염(이하 일반적으로 시부트라민 미정제(crude) 염이라 칭함)은, 염산염, 황산염, 옥살산염, 인산염 또는 기타 적당한 염 등의 어떠한 적당한 염이어도 된다. 바람직하게는 염산염이 이용된다. 기타 적당한 염은 유기산의 염이다.
시부트라민 미정제 염 및 이것을 함유하는 혼합물은, 제거해야할 필요가 있거나 제거하는 것이 바람직한 불순물을 포함할 수도 있다. 시부트라민 미정제 염은, 예비 반응혼합물로부터 직접 분리된 염이어도 되고, 또는 소정의 초기 또는 동시 정제, 예를 들면, 재결정화, 활성탄이나 실리카겔 등에 의한 처리가 실시된 것이어도 된다. 시부트라민 미정제 염은, 상기 방법 또는 당업계에 있어서 공지된 방법의 어느 것에 의해서도 제조할 수 있다. 시부트라민 미정제 염은, 석출에 의해 단리할 수도 있고, 또는 용매 중, 예를 들면, 그의 합성으로부터 직접 얻어진 혼합물 중에 존재하고 있어도 된다. 마찬가지로 시부트라민 프리 베이스를 포함하는 미정제 혼합물도, 상기 방법의 어느 것에 의해 그의 합성으로부터 직접 얻을 수도 있고, 또는 초기 또는 동시 정제, 예를 들면, 재결정화, 활성탄이나 실리카겔 등에 의한 처리가 실시된 것이어도 된다.
시부트라민 프리 베이스는, 시부트라민 미정제 염을 제 1 유기용매 매질 중에 용해시키고, 염기를 첨가한 후, 정제 및 추출함으로써 시부트라민 미정제 염으로부터 유리시킬 수 있다. 또는, 상기 베이스의 미정제 혼합물로부터 정제 및 추출에 의해 단리할 수도 있다. 제 1 유기용매 매질은, 톨루엔, 아세트산 에틸 또는 기타 적절한 용매를 포함할 수 있고, 염기로서는, 종래의 염기, 바람직하게는 수산화 나트륨 또는 암모니아일 수 있다. 시부트라민 프리 베이스는, 유기상의 분리, 상기 베이스(전형적으로는 오일의 형태)를 얻기 위한 용매의 증발, 이어서, n-헵탄, 헥산, 이소옥탄 등의 알칸, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 C1 -4 알콜 등의 제 2의 적절한 용매 매질로부터의 시부트라민 프리 베이스의 결정화에 의해 회수된다.
이하, 본 발명을 이하의 도면과 실시예에 의해 더욱 설명하나, 이들 도면이나 실시예는 여하튼 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 X선 회절패턴도.
도 2는 본 발명에 의한 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스의 융점이 52 내지 57℃의 범위인 것을 나타내는 DSC 기록도.
실시예 1
시부트라민 프리 베이스의 결정화
물(500㎖) 및 톨루엔(500㎖) 중에 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸-아민 하이드로클로라이드(101g, 0.25몰)를 현탁시켰다. 또, NaOH(60㎖, 5N(aq.))를 첨가하고, 얻어진 혼합물(pH > 10)을 상들이 분리되기 전에 15분간 교반하였다. 유기상을 물(2 ×100㎖)로 세정하고 필터 헬프의 패드를 통해서 여과하였다. 휘발성 물질들을 진공 속에서 제거하고, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다. 또, n-헵탄(400㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 냉각시 결정이 형성되었다. 표제의 화합물의 백색 결정을 여과하고, 진공 속, 주위 온도에서 하룻밤 건조하였다. 수율: 75.4g(93%). DSC(온셋(onset), 오픈 캡슐): 52 내지 57℃. 순도: ( > 99.8%(피크 면적)).
실시예 2
시부트라민 프리 베이스의 결정화
물(500㎖) 및 아세트산 에틸(500㎖) 중에 염산염으로서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸-아민을 현탁시켰다. NaOH(60㎖, 5N(aq.))를 첨가하고, 얻어진 혼합물(pH > 10)을 상들이 분리되기 전에 15분간 교반하였다. 유기상을 물(2 ×100㎖)로 세정하고 필터 헬프의 패드를 통해서 여과하였다. 휘발성 물질들을 진공 속에서 제거하고, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다. 또, n-헵탄(150㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 냉각시 결정이 형성되었다. 표제의 화합물의 백색 결정을 여과하고, 진공 속, 주위 온도에서 하룻밤 건조하였다. 수율: 68g(93%). DSC(온셋, 오픈 캡슐): 52 내지 57℃. 순도: ( > 99.8%(피크 면적)).
실시예 3
시부트라민 프리 베이스의 결정화
물(500㎖) 및 아세트산 에틸(500㎖) 중에 염산염으로서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸-아민을 현탁시켰다. NaOH(60㎖, 5N(aq.))를 첨가하고, 얻어진 혼합물(pH > 10)을 상들이 분리되기 전에 15분간 교반하였다. 유기상을 물(2 ×100㎖)로 세정하고 필터 헬프의 패드를 통해서 여과하였다. 휘발성 물질들을 진공 속에서 제거하고, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다. 또, 메탄올(100㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 냉각시 결정이 형성되었다. 표제의 화합물의 백색 결정을 여과하고, 진공 속, 주위 온도에서 하룻밤 건조하였다. 수율: 68g(93%). DSC(온셋, 오픈 캡슐): 52 내지 57℃. 순도: ( > 99.8%(피크 면적)).
실시예 4
정제 조제
본 실시예는 시부트라민 프리 베이스의 습식 과립화 및 정제의 조제에 관한 것이다.
배취(batch) 크기는 200g이었고, 과립화는, 소규모실험실 고전단믹서(a small-scale laboratory high shear mixer)(마이크로믹서사(Micromixer) 제품)에서 행하였다.
0.3㎜의 체의 구멍을 통해서 시부트라민 프리 베이스를 걸렀다. 과립간 상(intragranular phase)의 성분들은 600rpm에서 혼합되었다. 정제수 25㎖를 30초간 첨가하고, 전체 처리시간 3분 후 과립화를 종결하였다. 과립을 0.7㎜의 체 구멍을 통해 습식으로 거르고 평형 상대습도 32%까지 40℃에서 30분간 건조시켰다. 건조된 과립을 최종적으로 0.7㎜의 체 구멍을 통해 걸렀다.
건조된 과립을 3차원혼합기(Turbula mixer)에서 과립외 상(extragranular phase)(6-7)과 3분간 혼합하고, 최종적으로 활택제(8)와 30초간 혼합하였다.
재료 %: (1) 시부트라민(프리 베이스) 16.00; (2) 콜리돈(Kollidon) VA64 2.32; (3) 락토오스 350메쉬 38.98; (4) 옥수수 전분 20.00; (5) 순수 25; (6) 아비셀(Avicel) PH 200(미세결정성 셀룰로오스) 20.00; (7) AcDi-Sol(크로스 카멜로오스 나트륨(Cross carmellose sodium)) 2.00; (8) 스테아르산 마그네슘 0.7.
싱글펀치 타정기에서 정제를 제조한 바, 그 제조된 정제는 양호한 공업적 특성을 지니는 것을 알 수 있었다.
실시예 5
본 실시예는 시부트라민 프리 베이스의 용융 과립화 및 정제의 조제에 관한 것이다.
배취 크기는 200g이었고, 시부트라민 프리 베이스는 0.3㎜의 체의 구멍을 통해서 걸렀다.
과립화는, 소규모실험실 고전단믹서(마이크로믹서사 제품)에서 행하였다.
과립간 상의 성분들은 1200rpm에서 혼합되었다. 재킷 온도는 80℃였다. 과립화 과정은, 3.5분 후 종결되었다. 과립을 1.0㎜의 체 구멍을 통해 거르고, 과립외 상(extragranular phase)(4, 5)과 3분간, 활택제(6)와 30초간 혼합하였다.
얻어진 정제의 조성. 재료 %: (1) 시부트라민(베이스) - 16.00; (2) 폴리에틸렌글리콜 6000 - 9.14; (3) 락토오스 350메쉬 - 38.98; (4) 아비셀 PH 200(미세결정성 셀룰로오스) - 30.00; (5) 콜리돈 CL(가교 포비돈(Cross-linked povidone)) - 4.00; 및 (6) 스테아르산 마그네슘 0.7.
제조된 정제는, 만족스러운 공업적 특성을 지니는 것을 알 수 있었다.
실시예 6
본 실시예는 시부트라민 프리 베이스의 캡슐의 제조에 관한 것이다.
시부트라민 프리 베이스 캡슐: 15㎎
성분 캡슐당 분량(g)
시부트라민 프리 베이스 12.60
푸마르산 50.00
순수 충분량(q.s.)
락토오스 100.00
미세결정성 셀룰로오스 85.15
에어로실 1.25
스테아르산 마그네슘 1.00
합계 250.00
캡슐 크기: 1.
제조방법:
1. 시부트라민 프리 베이스, 일부의 푸마르산, 락토오스 및 미세결정성 셀룰로오스를 5분간 혼합하였다.
2. 나머지 성분과 나머지 푸마르산을 순수에 용해시켰다.
3. 적절한 농도의 덩어리가 얻어질 때까지 푸마르산 용액으로 드라이 믹스를 과립화하였다.
4. 얻어진 과립을 2.0% w/w 미만의 LOD까지 건조하고 소정 치수로 만들었다.
5. 소정 치수로 만든 상기 과립을 1캡슐 크기에 채워넣었다.

Claims (26)

  1. 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스.
  2. 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴 또는 이것과 실질적으로 동일한 X선 회절패턴을 지니는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스.
  3. 특징 피크(2θ): 14.1989, 14.6800, 14.9092, 17.3331, 20.3059 및 24.2082를 지닌 X선 회절패턴을 지니는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스.
  4. 도 2에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 약 52 내지 57℃ 범위의 융점을 지니는 것을 특징으로 하는 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 순도는 약 99.5% w/w 이상인 시부트라민 프리 베이스.
  6. 제 5항에 있어서, 순도는 약 99.8% w/w 이상인 시부트라민 프리 베이스.
  7. 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태를 앓고 있거나 해당 질환 상태에 민감한 환자에게 투여하기 위해서, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스의 치료상 유효량을 그의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태의 치료용 약제의 제조에 이용되는 시부트라민 프리 베이스.
  9. 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제거된 질환 상태의 치료가 필요한 환자에 대해서 상기 질환 상태를 치료하는 방법에 있어서, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스의 치료상 유효량을 상기 환자에게 투여하는 치료방법.
  10. 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조용의 중간체로서의, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스의 용도.
  11. 제 10항에 있어서, 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 용도.
  12. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스를 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스를 수혼화성 용매(water miscible solvent) 중에서 산과 반응시키는 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 수혼화성 용매는 아세톤 또는 에탄올인 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  16. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스를 수불혼화성 용매(water immiscible solvent) 중에서 과잉의 산과 반응시키는 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 수불혼화성 용매는 에틸에테르, 아세트산에틸 또는 디클로로메탄인 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  18. 제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 의한 방법에 의해 제조된 시부트라민염.
  19. 제 18항에 있어서, 시부트라민 염산염인 시부트라민염.
  20. 제 19항에 있어서, 순도는 약 99.8% w/w 이상인 시부트라민염.
  21. 제 20항에 있어서, 순도는 약 99.9% w/w 이상인 시부트라민염.
  22. 시부트라민염을 제 1 유기용매 매질 중에 용해시키는 단계; 이어서 염기를 첨가하는 단계; 이로부터 시부트라민 프리 베이스를 분리해내는 단계; 및 상기 시부트라민 프리 베이스를 제 2 유기용매 매질로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 시부트라민 프리 베이스의 제조방법.
  23. 제 22항에 있어서, 제 1 유기용매 매질은 톨루엔 및 아세트산 에틸 중의 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함하는 것인 시부트라민 프리 베이스의 제조방법.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 상기 염기는 수산화 나트륨 또는 암모니아인 시부트라민 프리 베이스의 제조방법.
  25. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 유기용매 매질은 n-헵탄, 헥산, 이소옥탄, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중의 어느 1종 이상을 포함하는 것인 시부트라민 프리 베이스의 제조방법.
  26. 실시예 1 내지 3 중의 어느 하나의 실시예에 의해서 제조된 결정 형태의 시부트라민 프리 베이스.
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