CN114634427A - 一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，包括：在铑催化剂、添加剂和碱的作用下，N‑Boc‑芳基腙类化合物与炔丙基单氟炔类化合物在溶剂中进行环合反应，反应结束之后经过后处理得到所述的茚并多环类化合物；本发明采用的原料容易获得，能够通过一步反应获得含螺环的茚并多环类化合物，并且操作和后处理简单，并且收率较高。

Description

一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种含螺环结构的茚并多环类化合物的制备方法。
背景技术
含茚化合物通常具有独特的生物活性，是很多药物的重要结构单元。此外，该类化合物还便于结构修饰，在天然产物全合成、材料以及有机染料等领域具有广泛应用。例如：世界上最常用的帕金森病药物雷沙吉兰(Rasagiline)、支气管舒张剂茚达特罗(Indacaterol)、抗HIV-1和HIV-2蛋白酶药物茚地那韦(Indinavir)均含有茚的结构单元。目前，含茚结构单元的药物研究主要在于两个方面:一是对已上市的含茚结构单元的药物的进行修饰,寻找疗效更好的药物；二是以某些疾病的病理学特征以及药物发挥作用的机理作为依据，设计合成并筛选结构新颖的含有含茚结构单元的药物。此外，很多茚类化合物还具有较好的荧光性能，被广泛应用于光学电子器件、DNA诊断、光化学传感器、染料、荧光增白剂、荧光涂料、激光染料、有机电致发光器件(ELD)等领域。
另一方面，螺环是由两个环通过单个原子稠合而成的环系统，其固有的三维特性和能够很好的改变化合物的理化性质(Zheng Y J,Tice C M.The utilization ofspirocyclic scaffolds in novel drug discovery.Expert Opin.Drug.Discov.,2016,11:831-834.)。首先，螺环的四元碳结构带来更高的Fsp3值，(Fsp3＝sp3杂化碳数/总碳数)，用以衡量化合物的复杂性。较高的Fsp3对于化合物从发现转入临床是有益的，这主要可能是非平面结构的取代基，有利于调整分子形状的结构，增加受体/配体的互补性；其次，螺环的引入增加分子的Fsp3值，可能改善改化合物溶解度等物理特性，进而更有利于成药，例如：Johansson et al.在对MCHr1拮抗剂优化的过程中，以不同的螺环取代吗啉环，提高了化合物的代谢稳定性(J.Med.Chem.,2016,59:2497-2511)；再次，因为螺环具有立体特性，引入螺环可以施加构象限制，取代可旋转的键并保持官能团的有利方向，从而提高化合物的活性(J.Med.Chem.,2019,62:1781-1792)。因此，含螺环结构的化合物，可改善化合物的效价、选择性、理化特性和药代动力学特性(J.Med.Chem.,2021,64:150-183)。目前，螺环骨架已存在于大量的候选化合物以及批准上市的药物中。例如，盐酸丁螺环酮片(Buspironehydrochloride)是一种新型抗焦虑药物，它主要是通过激活脑内五羟色胺(5-HT)1A受体而改变焦虑情绪(Biochem Pharmacol.2020,175:113870)。因此，开发新的含有螺环的茚并多环类结构单元的潜在药物结构是未来含茚药物研究的重点发展方向。本发明利用的芳基腙与芳基炔丙醇衍生物反应，得到新颖的含螺环的茚并多环类结构，提供一种潜在药物的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，采用的原料容易获得，能够一步合成茚并多环类化合物化合物，并且收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，包括：
在铑催化剂、添加剂和碱的作用下，N-Boc-芳基腙类化合物与炔丙基单氟炔类化合物在溶剂中进行环合反应，反应结束之后经过后处理得到所述的茚并多环类化合物；
所述的N-Boc-芳基腙类化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003599514380000021
所述的炔丙基单氟炔类化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003599514380000022
所述的茚并多环类化合物的结构如(III)所示：
Figure BDA0003599514380000023
R1选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、C1～C4烷酰基、三氟乙酰基或苯基；
R2选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素。
作为优选，所述的R1选自H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、乙酰基、三氟乙酰基或苯基。
作为优选，所述的R2选自H、甲基、叔丁基、甲氧基或F。
作为优选，所述的铑催化剂为[Cp*RhCl2]2。
作为优选，所述的添加剂为醋酸银、碳酸银、醋酸锌等。
作为优选，所述的碱为醋酸钠、醋酸铯、醋酸锂。
作为优选，所述的溶剂为甲醇。
作为优选，所述的环合反应的温度为70～90℃，时间为20～30小时。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用的原料容易获得，能够通过一步反应获得含螺环的茚并多环类化合物，并且操作和后处理简单，并且收率较高。
附图说明
图1为化合物3b的单晶图谱。
具体实施方式
实施例1～11
向装有磁力搅拌子的25mL密封管中加入N-Boc-芳基腙类化合物1a(0.1mmol,1.0equiv.)、炔丙基单氟炔2a(0.15mmol,1.5equiv.),[Cp*RhCl2]2(5mol％)、碱(8.2mg,0.1mmol,1.0equiv.)、添加剂(25.0mg,0.15mmol,1.5equiv.)和溶剂(1.0mL)。密封管用氮气保护并在80℃的油浴中搅拌24h。然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，得到的混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，减压浓缩，然后用柱层析得到目标产物茚并多环类化合物。
反应式如下：
Figure BDA0003599514380000031
Figure BDA0003599514380000041
实施例12～19
向装有磁力搅拌子的25mL密封管中加入N-Boc-芳基腙类化合物1(0.1mmol,1.0equiv.)、炔丙基单氟炔2(0.15mmol,1.5equiv.),[Cp*RhCl2]2(5mol％)、NaOAc(8.2mg,0.1mmol,1.0equiv.)、AgOAc(25.0mg,0.15mmol,1.5equiv.)和CH3OH(1.0mL)。密封管用氮气保护并在80℃的油浴中搅拌24h。然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，得到的混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，减压浓缩，然后用柱层析得到目标产物茚并多环类化合物3。
反应式如下：
Figure BDA0003599514380000042
得到的产物结构、收率和表征数据如下：
化合物3a：
Figure BDA0003599514380000043
收率：71％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.69(m,1H),7.68–7.61(m,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),5.55(s,1H),2.77–2.41(m,5H),2.31(s,1H),1.79(s,3H),1.25(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ159.4,156.8,155.9,152.5,145.8,137.4,136.3,127.9,126.7,125.9,125.5,123.0,122.0,119.8,80.1,69.6,52.3,29.8,29.2,28.1,21.1,17.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C25H29N2O2 +389.2224,found 389.2227.
化合物3b
Figure BDA0003599514380000051
收率：32％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.69(m,1H),7.69–7.60(m,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(s,1H),2.65(s,7H),2.45(dd,J＝18.6,9.9Hz,1H),2.38–2.29(m,1H),1.89(s,3H),1.19(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,157.1,155.7,148.0,146.3,138.2,136.4,135.2,129.1,128.2,126.9,126.1,122.1,119.9,117.8,80.1,70.9,52.4,30.0,29.2,28.2,19.3,18.5,18.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N2O2 +403.2381,found403.2384。单晶图谱见图1。
化合物3c
Figure BDA0003599514380000052
收率：72％yield；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.67(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.54(s,1H),3.86(s,3H),2.73–2.50(m,5H),2.30(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),1.77(s,3H),1.26(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ160.7,159.8,156.8,156.0,145.4,144.3,138.8,136.1,126.7,125.9,123.5,122.1,119.7,109.4,107.1,80.1,69.1,55.6,52.4,29.7,29.2,28.1,21.3,17.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N2O3 +419.2330,found 419.2318。
化合物3d
Figure BDA0003599514380000061
收率：39％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H),7.65(dd,J＝11.6,6.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),5.58(s,1H),2.73–2.60(m,4H),2.52(dd,J＝18.7,9.9Hz,1H),2.38–2.26(m,1H),1.81(s,3H),1.22(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,156.5,156.0,144.9,138.2,135.6,130.2(q,JC-F＝31Hz),129.3,128.3,126.9,126.3,124.4(q,JC-F＝271Hz),123.5(q,JC-F＝2Hz),122.4(q,JC-F＝4Hz),122.2,119.8,80.4,69.9,52.4,29.7,29.2,27.9,20.7,17.6；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C26H28F3N2O2 +457.2098,found 457.2101。
化合物3e
Figure BDA0003599514380000062
收率：67％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.48(m,4H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),5.54(s,1H),2.78–2.50(m,5H),2.49(s,3H),2.34–2.25(m,1H),1.79(s,3H),1.25(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3,157.1,155.9,152.4,145.7,137.5,135.8,133.5,127.9,127.2,125.4,123.1,123.0,120.0,119.4,80.1,69.6,52.2,29.9,29.3,28.1,21.8,21.1,17.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N2O2 +403.2381,found 403.2381。
化合物3f
Figure BDA0003599514380000063
化合物：53％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.48(m,3H),7.41(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),5.55(s,1H),2.79–2.50(m,5H),2.33–2.24(m,1H),1.78(s,3H),1.27(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,160.9,159.3(d,JC-F＝7Hz),158.9(d,JC-F＝4Hz),154.2(d,JC-F＝347Hz),144.9,137.1,132.2(d,JC-F＝3Hz),127.9,125.6,123.0,120.2(d,JC-F＝8Hz),119.7,113.1(d,JC-F＝23Hz),110.2(d,JC-F＝23Hz),80.2,69.5,52.5,29.8,29.3,28.1,21.0,17.6；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C25H28FN2O2 +407.2130,found 407.2130。
化合物3g
Figure BDA0003599514380000071
收率：66％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),5.53(s,1H),2.71–2.55(m,5H),2.32(d,J＝7.8Hz,1H),1.80(s,3H),1.44(s,9H),1.24(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,156.5,155.9,152.5,149.4,145.7,137.5,133.7,127.8,125.4,123.7,123.0,119.7,119.2,80.0,70.0,52.5,35.0,31.7,30.1,29.5,28.1,21.2,17.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C29H37N2O2 +445.2850,found 445.2851。
化合物3h
Figure BDA0003599514380000072
收率：30％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.21(dd,J＝15.6,7.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,1H),2.87(s,3H),2.75(d,J＝7.9Hz,1H),2.69–2.48(m,4H),2.29(d,J＝10.0Hz,1H),1.79(s,3H),1.25(s,9H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,157.5,155.9,152.6,146.7,137.6,136.0,130.0,129.2,127.8,126.1,125.2,123.1,121.6,119.7,68.4,51.2,30.2,29.4,28.1,23.6,21.4,17.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C26H31N2O2 +403.2381,found 403.2381。

Claims (8)

1.一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
在铑催化剂、添加剂和碱的作用下，N-Boc-芳基腙类化合物与炔丙基单氟炔类化合物在溶剂中进行环合反应，反应结束之后经过后处理得到所述的茚并多环类化合物；
所述的N-Boc-芳基腙类化合物的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003599514370000011
所述的炔丙基单氟炔类化合物的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003599514370000012
所述的茚并多环类化合物的结构如(III)所示：
Figure FDA0003599514370000013
R1选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤素、C1～C4烷酰基、三氟乙酰基或苯基；
R2选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1选自H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、乙酰基、三氟乙酰基或苯基。
3.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R2选自H、甲基、叔丁基、甲氧基或F。
4.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的铑催化剂为[Cp*RhCl2]2。
5.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为醋酸银、碳酸银或醋酸锌。
6.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为醋酸钠、醋酸铯或醋酸锂。
7.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇。
8.根据权利要求1所述的含螺环的茚并多环类化合物的制备方法，其特征在于，所述的环合反应的温度为70～90℃，时间为20～30小时。
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CN106478501A (zh) * 2016-09-27 2017-03-08 浙江大学 一种2,3,4‑三取代的喹啉氮氧类化合物的制备方法

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