CZ75299A3 - Způsob přípravy fluoxetinu - Google Patents

Způsob přípravy fluoxetinu Download PDF

Info

Publication number
CZ75299A3
CZ75299A3 CZ99752A CZ75299A CZ75299A3 CZ 75299 A3 CZ75299 A3 CZ 75299A3 CZ 99752 A CZ99752 A CZ 99752A CZ 75299 A CZ75299 A CZ 75299A CZ 75299 A3 CZ75299 A3 CZ 75299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
amine
phenyl
Prior art date
Application number
CZ99752A
Other languages
English (en)
Inventor
Jószefné Reiter
Zoltán Budai
Gyula Simig
Gábor Blaskó
Tibor Mezei
János Imre
Kálmán Nagy
Lásló Ladányi
Péter Tömpe
Original Assignee
EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS GYOGYSZERGYáR RT. filed Critical EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Publication of CZ75299A3 publication Critical patent/CZ75299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových a zlepšených způsobů pro přípravu fluoxetinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-methyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl) -fenoxy]-propyl}-amin vzorce I
(zde dále označovaný jako fluoxetin) je hodnotným antidepresivem, jehož účinek je zprostředkován selektivní inhibiční aktivitou vychytávání serotoninu (Maďarská patent č. 172 723). V US patentu č. 4 018 895 je popsáno použití fluoxetinu pro terapii deprese.
Podle Maďarského patentu č. 173 723 je fluoxetin připraven následujícím způsobem. Sloučenina 3-dimethylamino-propiofenon je redukována v tetrahydrofuranu s diboranem, takto získaný N,N-dimethyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-amin reaguje s kyselinou chlorovodíkovou a thionylchloridem, N,N-dimethyl-(3fenyl-3-chlor-propyl)-amin-hydrochlorid se potom zahřívá při varu s 4-trifluormethylfenolem v alkalickém mediu po dobu 5 dní. Takto získaný N, N-dimethyl-{ 3-f enyl-3-[4-(trif luormethyl) fenoxy]-propyl}-amin vzorce III • · · · · * • · ·· ···· ·>
• ·
H,C
N-CH3
je potom demethylován ve dvou krocích. V prvním kroku reaguje dimethylaminoderivát vzorce III s bromkyanem a potom je Nmethyl-N-kyan-{3-fenyl-3-[4- (trifluormethyl) -fenoxy]- propyl}amin zahříván za varu s ethyíenglykolem v hydroxidu draselném při 130 °C po dobu 2 hodin. Fluoxetinová baze vzorce I se přečistí pomocí oxalatové soli a nakonec se přemění na fluoxetin hydrochlorid reakcí s plynným chlorovodíkem v etheru. S tímto procesem je spojeno několik nevýhod. Na jedné straně je použit jedovatý materiál škodlivý pro životní prostředí (tj. bromkyan) a na druhé straně syntéza obsahuje mnoho kroků s dlouhou reakční dobou a toto činí celý proces neekonomickým. Celkový zisk je nižší než 20%. Další nevýhodou je, že 4trifluormethyl-fenol je nákladnou sloučeninou, která není snadno dostupná.
Podle maďarského patentu č. 204 769 je fluoxetin vzorce I připraven nejprve z N-benzyl-N-methyl-(2-benzoyl-ethyl)-aminu. Výchozí materiál je hydrogenován za přítomnosti platinovéhopaladiového katalyzátoru na uhlíkovém nosiči v ethylacetátu v autoklávu s plynným vodíkem při 50 °C při tlaku 5 x 105 Pa.
f
Takto selektivně získaný N-methyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)amin je O-arylován 4-chlor-trifuormethylbenzenem, v N-methylpyrrolidonu, za přítomnosti terč.butylátu draselného a jodidu draselného. Takto získaný fluoxetin vzorce I je potom přeměněn na hydrochlorid. Nevýhodou tohoto postupu je to, že N-methyl• · • · · · • · · · · · • · · • · • · • » · ···· 99 · · • · ·
99· 999 ·
·· benzyl-amin použitý jako výchozí materiál je obtížně dostupnou nákladnou substancí. Další nevýhoda spočívá ve skutečnosti, že proces vyžaduje použití speciálního katalyzátoru a přečištění produktu je komplikované. V uvedeném patentu není popsána specifikace a dostupnost katalyzátoru.
Podle maďarského patentu č. 207 035 reaguje N-methyl-(3hydroxy-3-fenyl-propyl)amin v dimethylsulfoxidu s malým nadbytkem amidu sodného a potom je do homogenní reakční směsi při 60 - 80 °C přidán malý nadbytek 4-chlor-trifluormethylbenzenu nebo jeho roztoku vytvořeného s dimethylsulfoxidem. Po skončení reakce se dimethylsulfoxid nebo část rozpouštědla oddestiluje ve vakuu, reakční směs se nalije do vody, takto získaný fluoxetin vzorce I se extrahuje, přemění se na hydrochlorid a sůl se rekrystalizuje.
Tento postup má několik nevýhod. Reakce musí být provedena v bezvodém mediu. Dále, vzhledem ke zpracování reakční směsi s dimethylsulfoxidem, který je citlivý na tepelný rozklad, musí být dimethylsulfoxid odstraněn destilací ve vakuu a tento krok činí zpracování velmi obtížným. Další nevýhodou je nedostatečná čistota produktu a z tohoto důvodu musí být provedena rekrystalizace.
Předmětem maďarské zveřejněné patentové přihlášky č. P 92 02128 je eliminace výše uvedených nevýhod. Podle této zveřejněné patentové přihlášky reaguje N-methyl-(3-hydroxy-3fenyl-propyl)-amin s 30% nadbytkem hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu při 100 °C po dobu jedné hodiny a potom se do reakční směsi po kapkách přidá 4-chlor-trifluromethyl-benzen a reakce se dokončí zahříváním při 100 - 120 °C po dobu 10 - 20 hodin. Závažná nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že proces trvá relativně dlouhou reakční dobu. Další nevýhodou je, že je použit dimethylsulfoxid, který se značně rozkládá při vysoké teplotě a díky tomu je provedení reakce obtížné.
·
Podle španělského patentu č. 556 009 je fluoxetin vzorce I připraven reakcí 4-trifluormethylfenolu s molárně ekvivalentním množstvím N-ethoxykarbonyl-N-methyl-(3-fenyl-3-methansulfonylpropyl)-aminu nebo N-acetyl-N-methyl-(3-fenyl-3methansulfonyloxy-propyl)-aminu za přítomnosti alkalického hydroxidu v alkoholu jako mediu při 60 - 100 °C. Chránící skupina se odstraní reakcí s 3 - 6 N anorganickou kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, bromovodíkem) v ethanolu nebo ve vodném mediu nebo ve vodném ethanolu. Reakce se provádí při teplotě varu reakční směsi. Olejová fluoxetinová baze vzorce I, která je takto získána, se přečistí na koloně obsahující oxid křemičitý. S tímto postupem je spojeno několik nevýhod. 4- trifluormethylfenol použitý jako výchozí materiál je obtížně dostupná, nákladná substance, která je zdraví škodlivá. Další nevýhodou je skutečnost, že do propylaminového derivátu jsou vloženy dvě ochranné skupiny. Požadovaná sloučenina vzorce I je získána jako kontaminovaný olej, který musí být přečištěn na koloně obsahující oxid křemičitý. Při opakování postupu podle španělského patentu č. 556 009 bylo zjištěno, že hydrolýza N-methyl-N-ethoxykarbonyl{3-fenyl-3-[4-trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-aminu s 4N kyselinou chlorovodíkovou vede ke vzniku směsi malého množství silně kontaminované sloučeniny vzorce I a nezreagovaného výchozího materiálu jako hlavní sloučeniny. Tento postup je prakticky nevhodný pro průmyslovou výrobu.
Podle EP-A-380 924 je sloučenina vzorce I připravena redukcí ethylbenzoylacetátu v methanolu jako mediu pomocí borohydridu sodného, reakcí ethyl-3-hydroxy-3-fenyl-propionatu v alkoholickém mediu s methylaminem a O-arylací N-methyl-(3hydroxy-3-fenyl-amidu kyseliny propionové v tetrahydrofuranu, za přítomnosti trifenylfosfinu a azodikarboxylové kyseliny s 4trifluormethyl-chlor-benzenem. Reakční směs se zpracuje, redukuje se na fluoxetinovou bázi vzorce I hydridem lithnohlinítým v tetrahydrofuranu a potom se sůl vytvoří známým způsobem. Postup vyžaduje použití toxických hořlavých materiálů ·· ···· • « • · · škodlivých pro životní prostředí a z tohoto důvodu není postup vhodný pro průmyslovou produkci. Další nevýhodou je, že získaný produkt nemá dostatečnou čistotu a proto je nutná komplikované nákladné přečištění, které způsobuje významné ztráty.
Podle maďarské zveřejněné patentové přihlášky č. T/63144 je fluoxetin vzorce I a jeho adiční soli s kyselinou připraven pomocí nových meziproduktů. Podle tohoto způsobu reaguje N,Ndimethyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-amin vzorce IV h3c 3 \
N“CH3
připravený známým způsobem s ethylchlorformiatem v inertním rozpouštědle (například v toluenu) při refluxu. Jako prostředek vázající kyselinu se přidá například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a podobně. Tak se ziská sloučenina vzorce VI
n-coor
0—COOR
Pokud je reakce provedena za nepřítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, tak je požadovaný karbamatový derivát vzorce VI tvořen prostřednictvím N,N-dimethyl-3-{fenyl-3• · · · ····
-(ethoxykarbonyloxy)-propyl}-aminu jako meziproduktu vzorce VIII
ve dvou krocích. Karbamatový derivát vzorce VI se zahřívá za varu ve vodném alkalickém ethanolu za zisku N-methyl-(3hydroxy-3-fenyl-propyl)-aminu vzorce VII
Z této sloučeniny je známým způsobem vytvořena sodná sůl v N,Ndimethylacetamidu s hydridem sodným a potom je získaná sodná sůl O-arylována s 4-chlor-trifluormethyl-benzenem. Hydrochlorid vznikne v toluenu jako mediu s plynným chlorovodíkem. Surový fluoxetin-hydrochlorid se přečistí rekrystalizací z horké vody a horký vodný roztok je případně zpracován s aktivním uhlím. Pozoruhodné je, že v otevřené patentové přihlášce je specificky uvedeno, že N-methyl-N-ethoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4(trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-amin vzorce II • · • · · · • · · ·
je stabilní do 130 °C při podmínkách alkalické hydrolýzy a sloučenina vzorce II je resistentní vůči zpracování s alkalickými činidly.
Výše uvedený postup má několik nevýhod. Alkoxy-karbonylová skupina se zavádí na hydroxyskupinu a potom musí být tato skupina odstraněna. Postup obsahuje mnoho kroků. Zisk je nízký Kromě toho se získá kontaminovaný produkt, který musí být přečištěn.
Je pozoruhodné, že - oproti sloučenině vzorce IV - N-methyl N-ethoxykárbonyl-{3-fenyl-3-[4- (trifluormethyl) -fenoxy]-propyl} amin vzorce II je resistentní na reakční podmínky alkalické hydrolýzy a je stabilní do teploty 130 °C.
Podle EP-A-617 006 reaguje N-benzyl-N-methyl-(3-hydroxy-3fenyl-propyl)-amin s 4-chlor-trifluormethyl-benzenem v dimethylacetamidu. Získaný N-benzyl-N-methyl-{3-fenyl-3-[4-(trif luormethyl)-fenoxy]-propyl}-amin reaguje s methylchlorformiatem a potom je takto získaný N-methyl-Nmethoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)-fenoxy]propyl}-amin hydrolyzován na fluoxetin vzorce I v methanolu pomocí hydroxidu sodného. Fluoxetinová baze se přemění na • · • · · ·
oxalát známým, způsobem. Nevýhodou tohoto postupu je to, že je nutné použít dvě ochranné skupiny. Odstranění dvou ochranných skupin a hydrolýza provedená v alkalickém-methanolickém mediu vede k zisku silně kontaminované baze vzorce I, která je přečištěna přes oxalatovou sůl; jako poslední krok se provede přeměna oxalátové soli na bázi a tvorba hydrochloridu z volné báze.
Podle postupu, který popsal Robertson et al., (J. Labelled Comp. Radiopharm. 24: 1937 (1987)), je N,N-dimethyl-(3-hydroxy3-fenyl-propyl)-amin etherifikován s 4-chlortrifluormethylbenzenem a potom je takto získaný dimethylderivát demethylován pomocí méně toxického fenyl-chlorformiatu místo jedovatého bromkyanu. Nicméně, tímto postupem se získá silně kontaminovaný produkt, který musí být přečištěn HPLC. Postup je nákladný a nevhodný pro průmyslovou výrobu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je eliminace nevýhod známých postupů a vypracování způsobů pro průmyslovou přípravu fluoxetinu vzorce I, který má vysokou čistotu a splňuje přísné požadavky lékopisu.
Výše uvedený předmět se docílí způsobem podle předkládaného vynálezu.
Vynález poskytuje postup pro přípravu N-methyl-[3-fenyl-3[4-(trifluormethyl)-fenoxy]-propyl]-aminu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, který obsahuje reakci N, N-dimethyl-{3-fenyl-3-[4-(trif luormethyl) fenoxy]-propyl}-aminu vzorce III a ethylchlorformiatu a hydrolýzu a dekarboxylaci N-methyl-N-ethoxykarbonyl-{3-fenyl-3[4-(trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-aminu vzorce II a pokud je to žádoucí, tak tvorbu soli, která spočívá v provedení reakce
sloučeniny vzorce III a ethylchlorformiatu v toluenu nebo xylenu nebo jejich směsi při teplotě nižší než 90 °C; odstranění kontaminujících sloučenin a vedlejších produktů z reakční směsi reakcí s ředěnou kyselinou; separaci organické fáze, která obsahuje urethanový derivát vzorce II a reakci uvedené organické fáze, bez izolace urethanového derivátu vzorce II, s hydroxidem alkalického kovu při teplotě varu reakční směsi za přítomnosti vody a volitelně n-butanolu; odstranění anorganických sloučenin; a pokud je to žádoucí, přeměnu takto získané baze vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Předkládaný vynález je založen na zjištění, že v průběhu přípravy sloučeniny vzorce I je většina kontaminujících složek tvořena v průběhu demethylace sloučeniny vzorce III na jedné straně a v průběhu alkalické hydrolýzy a dekarboxylace sloučeniny vzorce II na straně druhé.
Základní prvky předkládaného vynálezu mohou být shrnuty následujícím způsobem:
- acylace je provedena v toluenu a xylenu jako mediu;
- meziprodukt vzorce II není izolován;
- z reakční směsi je velká většina kontaminujících složek a vedlejších produktů odstraněna extrakcí ředěnou kyselinou;
- hydrolýza urethanového derivátu vzorce II je provedena za přítomnosti vody a volitelně n-butanolu, ve stejné reakční směsi, při teplotě varu reakční směsi.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu jsou potlačeny vedlejší reakce vedoucí ke tvorbě kontaminujících sloučenin.
Bylo zjištěno, že při provedení reakce sloučeniny vzorce III a ethylchlorformiatu místo doposud používaného benzenu v toluenu nebo xylenu, při teplotě nižší než 90 °C, a při zpracování reakční směsi po dokončení reakce ředěnou kyselinou, • 0
9 jsou kontaminující složky převedeny do fáze voda-kyselina a tak se získá organická fáze roztoku sloučeniny vzorce II bez kontaminujících složek. Sloučenina vzorce II není izolována, ale je přímo hydrolyzována v roztoku toluenu nebo xylenu.
Reakce sloučeniny vzorce III a ethylchlorformiatu je provedena v toluenu nebo xylenu při 80 - 90 °C. Výhodně může být provedena při 80 - 85 °C. Jako reakční medium může být použit průmyslový xylen skládající se ze směsi o-, m- a pxylenu. Izomery xylenu neovlivňují reakci a z toho důvodu mohou být čisté izomery xylenu úspěšně nahrazeny průmyslovým xylenem skládajícím se ze směsi izomerů. Reakce pokračuje, dokud není ukončen vývoj plynného methylchloridu.
Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje vodným roztokem kyseliny. Pro tento účel může být výhodně použita zředěná kyselina chlorovodíková. Výhodně se použije 0,75 - 0,85 mol nejlépe 0,8 mol - ředěné anorganické kyseliny, zejména zředěné kyseliny chlorovodíkové, vzhledem k 1 molu výchozího materiálu vzorce III. Ve vodné kyselinové fázi jsou přítomné kontaminující složky, které mohou být jednoduše separovány z horní organické vrstvy. Organická vrstva je čirý roztok sloučeniny vzorce II neobsahující kontaminující složky a může být přímo použita pro alkalickou hydrolýzu bez izolace sloučeniny vzorce II.
Předkládaný vynález je založen na dalším zjištění, že sloučenina vzorce II může být hydrolyzována hydroxidem alkalického kovu v toluenu nebo xylenu jako mediu za přítomnosti malého množství vody během velmi krátké reakční doby za zisku sloučeniny vzorce I. Toto zjištění je o to více překvapivé, že podle dřívějších znalostí je trifluoromethylová skupina hydrolyzována v alkalickém mediu na karboxyskupinu. Podle J. Org. Chem. 26: 2707 (1961) je při zahřívání 2trifluormethyl-4-nitro-chlor-benzenu s hydroxidem draselným tvořena kyselina 5-nitro-salicylová jako jediný reakční • ·
produkt. Dále je v J. Am. Chem. Soc. 79, 1745 (1957) popsáno, že při zahřívání 6-trifluormethyl-2-indol-karboxylové kyseliny nebo jejího methyl esteru s roztokem hydroxidu sodného se tvoří 2,6-indol-dikarboxylová kyselina. Při reakci odpovídajícího 4trífluormethyl izomerů s hydroxidem sodný se podobným způsobem získá 2,4-indol-dikarboxylová kyselina. Podle J. Am. Chem. Soc. 69: 2346 (1947) vzniká při reakci p-trifluormethylfenolu a hydroxidu sodného kyselina p-hydroxybenzoová. Ve shrnutí tohoto článku autoři uvádějí, že o- a p-trifluormethylfenoly podléhají snadno rozkladu působením roztoku hydroxidu alkalického kovu. Podle výše uvedeného stavu techniky nebylo možné předpokládat, že při zpracování sloučeniny vzorce II v toluenu nebo xylenu s hydroxidem alkalického kovu nebude trifluormethylová skupina vstupovat do reakce, a že bude získána vysoce čistá sloučenina vzorce I prostá kontaminujících složek.
Hydrolýza sloučeniny vzorce II v methanolu nebo éthanoiu jako mediu je velmi náročná na čas a trvá přibližně 30 hodin. Reakční doba může být zkrácena na přibližně 12 - 15 hodin, jeli reakce provedena v ethylenglykolu, ale v tom případě nesplňuje kvalita produktu přísné požadavky lékopisu ani po opakovaném přečištění. Dlouhá reakční doba a některé reakční podmínky způsobují tvorbu sekundárních a terciálních rozkladných produktů majících velmi podobné fyzikální vlastnosti jako požadovaná sloučenina vzorce I a z tohoto důvodu mohou být tyto kontaminující složky odstraněny pouze s velkými obtížemi.
Bylo zjištěno, že při provedení alkalické hydrolýzy sloučeniny vzorce II v toluenu nebo xylenu jako mediu za přítomnosti malého množství vody je reakce dokončena v průběhu 2-10 hodin a během stejné doby nejsou vedlejší produkty a produkty rozkladu tvořeny vůbec nebo jsou tvořeny pouze v minimálním množství. Reakce je provedena za přítomnosti 20 - 40 ml - výhodně 30 ml - vody, počítáno na 1 mol uretanového derivátu vzorce II. Vývoj reakční směsi může být usnadněn
provedením hydrolýzy v přítomnosti n-butanolu, který je přidán ve stejném množství jako voda. V tomto případě je snadnější filtrace reakční směsi a v průběhu extrakce vodou se netvoří žádná obtížně rozložitelná emulse.
Výhodně je možné provést reakci organické fáze - získané reakcí sloučeniny vzorce III s ethylchlorformiatem v toluenu nebo xylenu jako mediu, extrakcí reakční směsi za použití vodou ředěné kyseliny a separací vodné acidické fáze - s hydroxidem alkalického kovu za přítomnosti vody a n-butanolu. Jako hydroxid alkalického kovu může být použit hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo jejich směs. Reakce je provedena při teplotě varu reakční směsi. Reakční doba je 2 - 4 hodiny.
Anorganické sloučeniny (směs použitých hydroxidů alkalických kovů a solí) mohou být snadno odstraněny z reakční směsi filtrací nebo centrifugací. Organická fáze obsahující sloučeninu vzorce I se promyje vodou, suší se a baze vzorce I se izoluje odpařením roztoku. Také je možné provést přímé vysrážení farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou z roztoku xylenu nebo toluenu tak, že se do roztoku přidá požadovaná anorganická kyselina s organickým rozpouštědlem. Podle výhodného provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se hydrochlorid sloučeniny vzorce I přímo vysráží z roztoku toluenu nebo xylenu ethylacetátem obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou. Tímto způsobem se přímo získá, bez dalšího přečištění, sloučenina vzorce I v čistotě odpovídající lékopisu.
Farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce I může být vytvořena s anorganickými nebo organickými kyselinami (například halogenovodiky, uhličitan, hydrogenuhličitan, síran, acetát, fumarát, maleát, citrát, askorbát, atd.). Pro farmaceutické účely je zejména výhodný hydrochlorid sloučeniny vzorce I.
♦ • ·
Výhody způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být shrnuty následovně:
- způsob je proveden bez izolace urethanu vzorce II (v jedné nádobě);
- v průběhu demethylace sloučeniny vzorce III je tvořeno pouze minimální množství vedlejších produktů;
- vedlejší produkty tvořené v malém množství v průběhu reakce mohou být snadno odstraněny;
- za použitých reakčních podmínek probíhá hydrolýza a dekarboxylace velmi rychle - v důsledku toho je reakční doba o mnoho kratší a vedlejší reakce jsou potlačeny;
- anorganické soli vytvořené v průběhu reakce mohou být snadno odstraněny z reakční směsi filtrací nebo centrifugací;
- požadovaná sloučenina vzorce I se sráží z organických rozpouštědel nemísitelných s vodou jako je výhodně hydrochlorid v čisté formě, která může být snadno odfiltrována i při průmyslové výrobě;
- je eliminováno použití výchozích materiálů škodlivých pro zdraví a životní prostředí;
- vysoce kvalitní produkt splňující požadavky lékopisu je získán s dobrým výtěžkem.
Další podrobnosti předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: N-methyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)-fenoxy]propyl}amin
22,1 g (0,0683 mol) N,N-dimethyl—{3-fenyl-3-[4(trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}amin se rozpustí v 75 ml xylenu. Pro tento účel je použita komerčně dostupná směs o-, m- a —p xylenu, která obsahuje přibližně 20% hmotnostních oxylenu, přibližně 60% hmotnostních m-xylenu a přibližně 20% φφφφ * φ · φ · φ φ ♦ hmotnostních p-xylenu. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá při 80 - 85 °C za míšení roztok 22,4 g (0,203 mol) ethylchlorformiatu a 20 ml xylenu. Reakční směs se mísí při této teplotě, dokud není ukončen vývoj plynného methylchloridu.
Reakční směs se ředí 25 ml xylenu a potom se extrahuje směsí 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody. Spodní fáze voda-kyselina se separuje, organická vrstva se promyje 10 ml roztoku N hydroxidu sodného. Xylenová fáze se separuje a ředí se čerstvým xylenem na objem 140 ml. Podle plynové chromatografie roztok obsahuje N-methyl-N-ethoxykarbonyl-{3fenyl-3-[4- (trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-amin (urethan) .
Do roztoku xylenu se přidá 27,32 g (0,683 mol) hydroxidu sodného, 1,85 ml vody a 1,85 ml n-butanolu. Reakční směs se zahřeje na var za důkladného míchání. Výsledek reakce je detekován chromatografií na tenké vrstvě (TLC). (Eluční činidlo: 9:1:1 směs methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného; absorbent: silikagel; vývoj: UV světlo, jod, Dragendorffovo činidlo.
Po dokončení reakce je reakční směs ochlazena na 25 °C, je filtrována ve vakuu přes filtrační nálevku s fritou a vysrážený produkt se promyje xylenem. Organická fáze se třikrát promyje 40 ml vody vždy na pH 4 a suší se za použití bezvodého síranu hořečnatého. Roztok xylenu se okyselí vypočítaným množstvím chlorovodíku v ethýlacetátu (obsah chlorvodíku okolo 10 - 20%), vysrážené krystaly se filtrují a suší se na konstantní hmotnost. Tak se získá 17,06 g N-methyl-{3-fenyl-3-[4(trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-amin hydrochlorid ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 83,95%.
Čistota (TLC): maximálně 1 cizí skvrna (maximálně 1% nečistot). TT: 155 - 158 °C.
Obsah (vztaženo k bázi): 98,5 - 101,5%.
·· ·« ♦·♦·
HPLC obsah: 98,5 - 101,5%.
HPLC nečistoty:
- celkem max. 1,5%.
- nečistoty neznámého původu, každá maximálně 0,1%.
- nečistoty známého původu (meziprodukty, produkty rozkladu), každá maximálně 0,3%.
Produkt splňuje požadavky BP a USP.
Příklad 2: N-methyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)-fenoxy]propyl}-amin
87,4 g (0,27 mol) N,N-dimethyl-(3-fenyl-3-(4trifluormethyl)-fenoxy)-propyl)-aminu a 300 ml toluenu se vnese do přístroje vybaveného míchadlem. Do roztoku se za zahřívání a míchání při teplotě 80 °C po kapkách přidá roztok 89,7 g (0,81 mol) ethylchlorformiatu a 68 ml toluenu. Teplota reakční směsi je přibližně 80 - 82 °C. Zahřívání a míchání pokračuje, dokud není ukončen vývoj methylchloridu. Reakční směs se ředí 100 ml toluenu a potom se po kapkách v průběhu 5 minut přidá směs 20,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 80 ml vody. Vrstvy se separují. Organická fáze obsahuje 92,7 g (90%) Sloučenina získaná způsobem podle výše uvedeného odstavce se hydrolyzuje směsí 45 g hydroxidu draselného a 65,2 g hydroxidu sodného a přidá se 7,66 ml vody a 7,66 ml n-butanolu. Reakční směs se zahřívá při teplotě varu za míchání po dobu 8 hodin, čímž se sníží teplota varu ze 110 °C na 106 °C (zevní teplota 134 - 136 °C). Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Takto se získá 65,6 g požadované sloučeniny ve formě hydrochloridu, zisk 78%. Čistota produktu je stejná jako u produktu získaného v příkladu 1.
Příklad 3:
Postup je stejný jako v příkladu 2 s tou výjimkou, že hydrolýza N-methyl-N-ethoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4trifluormethyl)-fenoxy]-propyl}-aminu je provedena s 97,2 g
hydroxidu sodného, za přidání 7,66 ml vody a 7,66 ml nbutanolu. Reakční doba je 8 hodin.
Takto se získá 74 g N-methyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluořmethyl) f enoxy]-propyl}-amin hydrochloridu, zisk 88%. Čistota produktu je stejná jako u produktu získaného v příkladu 2.

Claims (8)

1. Způsob přípravy N-methyl-[3-fenyl-3-[4-(trif luormethyl f enoxy]-propyl]-aminu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnující reakci N,N-dimethyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl) fenoxy]-propyl}-aminu vzorce III
CF, tu a ethylchlorformiatu a hydrolýzu a dekarboxylaci N-methyl-Nethoxykarbonyl-{3-f enyl-3-[4-trif luormethyl) -f enoxyj-propyl}aminu vzorce II
H,C \
N—CO2C2H, // w
0« ··*·
00 ····
0 · a pokud je to žádoucí, tak tvorbu soli, vyznačuj ící se t í m, že reakce sloučeniny vzorce III a z
ethylchlorformiatu se provádí v toluenu nebo xylenu nebo jejich směsi při teplotě nižšítnež 90 °C; postup dále zahrnuje odstranění kontaminujících sloučenin a vedlejších produktů z reakční směsi reakcí se zředěnou kyselinou; separaci organické fáze, která obsahuje urethanový derivát vzorce II a reakci uvedené organické fáze, bez izolace urethanového derivátu vzorce II, s hydroxidem alkalického kovu při teplotě varu reakční směsi za přítomnosti vody a volitelně n-butanolu; odstranění anorganických sloučenin; a pokud je to žádoucí, přeměnu takto získané báze vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že /
reakce sloučeniny vzorce III a ethylchlorformiatu je provedena při 80 až 90 °C, výhodně při teplotě 80 °C až 85 °C.
»· ···· ·♦ ···· ·» »
·.
·· »· • ♦ · * » · •«· ·· změněná strana
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že do reakční směsi, která obsahuje urethanový derivát vzorce II se přidává anorganická kyselina v množství 0,75 až 0,85 mol.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití 0,8 mol zředěné kyseliny chlorovodíkové, vztaženo k 1 mol/ sloučeniny vzorce III.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že do organické fáze, která obsahuje urethanový derivát vzorce II, se přidá hydroxid sodný a/nebo hydroxid draselný.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije 1:99 až 99:1 směsi hydroxidu draselného a hydroxidu sodného.
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že hydrolýza sloučeniny vzorce II se provádí v přítomnosti 20 až 40 ml vody, vztaženo k 1 mol}/’sloučeniny vzorce II.
8. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že hydrolýza sloučeniny vzorce II se provádí v přítomnosti 20 až 40 ml n-butanolu, vztaženo k 1 mol)/ sloučeniny vzorce II.
CZ99752A 1996-09-10 1997-09-10 Způsob přípravy fluoxetinu CZ75299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602469A HU226690B1 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Process for producing fluoxetin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ75299A3 true CZ75299A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=89994255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99752A CZ75299A3 (cs) 1996-09-10 1997-09-10 Způsob přípravy fluoxetinu

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0929514A1 (cs)
AU (1) AU4468997A (cs)
CZ (1) CZ75299A3 (cs)
HU (1) HU226690B1 (cs)
PL (1) PL332141A1 (cs)
SK (1) SK29099A3 (cs)
WO (1) WO1998011054A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
US6258853B1 (en) 2001-01-31 2001-07-10 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6313350B1 (en) 2001-01-31 2001-11-06 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310250B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form A of fluoxetine hydrochloride
US6310251B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6846957B2 (en) 2002-11-22 2005-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
IL99316A (en) * 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
US5618968A (en) * 1993-02-05 1997-04-08 Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998011054A1 (en) 1998-03-19
PL332141A1 (en) 1999-08-30
HUP9602469A3 (en) 1999-06-28
SK29099A3 (en) 1999-08-06
AU4468997A (en) 1998-04-02
EP0929514A1 (en) 1999-07-21
HU9602469D0 (en) 1996-10-28
HUP9602469A2 (hu) 1998-09-28
HU226690B1 (en) 2009-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6822119B1 (en) Process for the preparation of tolterodine
US10836730B2 (en) Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
KR101308258B1 (ko) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CZ75299A3 (cs) Způsob přípravy fluoxetinu
JP2016026158A (ja) 塩酸リトドリンの調製方法
WO2007069266A2 (en) A novel process for the synthesis of bisodprolol and its intermediate
EP0690835B1 (en) Formylation process for aromatic aldehydes
JPH04210947A (ja) エルブスタチン類似体の全合成における改良
US6846957B2 (en) Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor
EP1464638A1 (en) Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives
RU2173679C2 (ru) Способ получения флуоксетина
JP2003212861A (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
EP2956438B1 (fr) Procede de synthese de 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol et de ses sels et compose 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle
JP3799637B2 (ja) メタンスルホン酸エステル類の製造法
JP4829418B2 (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
JP2008007503A (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法
JP3144921B2 (ja) ベンジルエステル誘導体及びその製造方法
EP0850217B1 (en) Process for the preparation of arylalkynyl-n-hydroxyurea derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
JP3144920B2 (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用
EP0321349A1 (fr) Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine
EP2551269A1 (en) Process for the preparation of varenicline
HU207709B (en) Process for producing n-/n-propyl/-n-/2-/2,4,6-trichloro-phenoxy/-ethyl/-amine
JP3112995B2 (ja) ビフェニル化合物の製造法
JPH06279391A (ja) Ｎ，ｏ−ジメチルヒドロキシカルバミン酸エステ ルの回収方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic