HU226690B1 - Process for producing fluoxetin - Google Patents

Process for producing fluoxetin Download PDF

Info

Publication number
HU226690B1
HU226690B1 HU9602469A HUP9602469A HU226690B1 HU 226690 B1 HU226690 B1 HU 226690B1 HU 9602469 A HU9602469 A HU 9602469A HU P9602469 A HUP9602469 A HU P9602469A HU 226690 B1 HU226690 B1 HU 226690B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
reaction
amine
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9602469A
Other languages
English (en)
Inventor
Zoltan Dr Budai
Jozsefne Dr Reiter
Janos Imre
Gyula Dr Simig
Gabor Dr Blasko
Kalman Dr Nagy
Tibor Dr Mezei
Laszlo Dr Ladanyi
Peter Dr Toempe
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority to HU9602469A priority Critical patent/HU226690B1/hu
Publication of HU9602469D0 publication Critical patent/HU9602469D0/hu
Priority to SK290-99A priority patent/SK29099A3/sk
Priority to PCT/HU1997/000050 priority patent/WO1998011054A1/en
Priority to EP97943082A priority patent/EP0929514A1/en
Priority to AU44689/97A priority patent/AU4468997A/en
Priority to PL97332141A priority patent/PL332141A1/xx
Priority to CZ99752A priority patent/CZ75299A3/cs
Publication of HUP9602469A2 publication Critical patent/HUP9602469A2/hu
Publication of HUP9602469A3 publication Critical patent/HUP9602469A3/hu
Publication of HU226690B1 publication Critical patent/HU226690B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új és javított eljárás fluoxetin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.
Ismeretes, hogy az (I) képletű N-metil-{3-fenil-3[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin (a továbbiakban „fluoxetin) értékes antidepresszív hatóanyag, amely hatását szelektív szerotonin-újrafelvételt gátló aktivitása révén fejti ki (173 723 Isz. magyar szabadalmi leírás). A 4 018 895 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fluoxetin depresszió kezelésére történő alkalmazása került ismertetésre.
A 173 723 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint az (I) képletű fluoxetint a következőképpen állítják elő. A 3-dimetil-amino-propiofenont tetrahidrofurános oldatban diboránnal redukálják, a kapott N,N-dimetil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amint sósavval és tionil-kloriddal kezelik, majd az ily módon nyert N,N-dimetil-(3-fenil-3klór-propil)-amin-hidrokloridot 4-(trifluor-metil)-fenollal, lúgos közegben, 5 napon át forralják. A keletkező (III) képletű N,N-dimetil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metll)-fenoxi]propil)-amint két lépésben demetilezik. Az első lépésben a (III) képletű dimetil-amino-származékot cianogén-bromiddal reagáltatják, majd a keletkező N-metilN-ciano-{3-fenil-3-[(4-trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amint kálium-hidroxiddal etilénglikolban 20 órán át 130 °C-on forralják. A kapott (I) képletű fluoxetinbázist oxalátsón keresztül tisztítják, végül éteres oldatban hidrogén-klorld-gázzal történő reagáltatással az (I) képletű fluoxetin hidroklorídjává alakítják. Az eljárás hátránya egyrészről, hogy környezetkárosító, mérgező anyagok (pl. cianogén-bromid) alkalmazására van szükség, másrészről a hosszú reakcióidőt igénylő többlépéses reakciók az eljárást gazdaságtalanná teszik. Az összkitermelés a 20%-ot sem éri el. Az eljárás további hátránya, hogy a felhasznált 4-(trifluor-metil)-fenol költséges, nehezen előállítható vegyület.
A 204 769 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint az (I) képletű fluoxetint N-benzil-N-metil-(2-benzoil-etil)aminból kiindulva állítják elő. A kiindulási anyagot etilacetátban szénhordozóra felvitt platina-palládium katalizátor jelenlétében autoklávban hidrogéngázzal 50 °C-on 5χ105 Pa nyomáson hidrogénezik. A kapott N-metil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amint N-metil-pirrolidonban kálium-tercier-butilát és kálium-jodid jelenlétében 4-klór-(trifluor-metil)-benzollal 80 °C-on szelektíven O-arilezik. A kapott (I) képletű fluoxetint ezután sósavas sóvá alakítják. Az eljárás hátránya, hogy a szintézisnél kiindulási anyagként felhasznált N-metilbenzil-amin nehezen hozzáférhető, igen költséges anyag. További hátrány, hogy az eljárás speciális katalizátor alkalmazását igényli, és a termék tisztítása bonyolult. A szabadalmi leírásban a katalizátor specifikációját és hozzáférhetőségét nem közük.
A 207 035 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint N-metil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amint dimetil-szulfoxidban kis fölöslegben alkalmazott nátrium-amiddal reagáltatnak, majd a homogén reakcióelegyhez 60-80 °C-on 4-klór-(trifluor-metil)-benzol kis fölöslegét vagy annak dimetil-szulfoxidos oldatát csepegtetik. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyből a dimetil-szulfoxidot vagy az oldószer egy részét vákuumban kidesztillálják, a reakcióelegyet vízre öntik, a kapott (I) képletű fluoxetint extrahálják, hidrokloriddá alakítják, majd a sót átkristályosítják.
Az eljárás több hátrányt mutat. A reakció során vízmentes közeget kell alkalmazni. További hátrány, hogy a kapott reakcióelegyből a feldolgozás során a hőre bomlékony dimetil-szulfoxid vákuumdesztillációval történő eltávolítására van szükség, és ez a feldolgozást rendkívül nehézkessé teszi. Ezenkívül a kapott termék nem kielégítő tisztaságú, ezért átkristályosításra van szükség.
A fenti hátrányok kiküszöbölésére hivatott a P 92 02128 sz. magyar közzétett szabadalmi bejelentés. Az eljárás szerint N-metil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)amint dimetil-szulfoxidban, 30% feleslegben alkalmazott nátrium-hidroxiddal 1 órán át 100 °C-on reagáltatnak, majd a reakcióelegyhez 4-klór-(trifluor-metil)-benzolt csepegtetnek, és a reakciót 100-120 °C-on további 10-20 órán át végzett melegítéssel teszik teljessé. Az eljárás komoly hátránya a viszonylag hosszú reakcióidő. További hátrány, hogy a magasabb hőmérsékleten erősen bomlékony dimetil-szulfoxid alkalmazása a reakcióelegy feldolgozását igen nehézkessé teszi.
Az 556 009 sz. spanyol szabadalmi leírás szerint az (I) képletű fluoxetint oly módon állítják elő, hogy 4-(trifluor-metil)-fenolt mólekvivalens N-etoxi-karbonil-Nmetil-(3-fenil-3-metánszulfonil-oxi-propil)-aminnal vagy N-acetil-N-metil-(3-fenil-3-metánszulfonil-oxi-propil)aminnal alkálifém-hidroxid jelenlétében, alkoholos közegben 60-100 °C-on reagáltatnak. A kapott termékből a védőcsoportot 3-6 N töménységű ásványi savval (pl. sósav, kénsav, hidrogén-bromid) etil-alkoholos vagy vizes közegben, vagy vizes etil-alkoholban hasítják le. A reakciót az oldószer forráspontján hajtják végre. A kapott olajos (I) képletű fluoxetinbázist szilikagéloszlopon tisztítják. Az eljárás több hátrányt mutat. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(trifluor-metil)-fenol nehezen beszerezhető, drága és egészségkárosító vegyület. További hátrány, hogy a kiindulási anyagként felhasznált propil-amin-származékra két védőcsoportot kell felvinni. A kívánt (I) képletű vegyület szennyezett, olajos formában keletkezik, amelynek szilikagéloszlopon történő tisztítására van szükség. Az eljárás reprodukciója során azt találtuk, hogy az N-metil-N-etoxikarbonil-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-propil]-amin 4 N sósavval történő hidrolízise kevés, nagyon szennyezett (I) képletű vegyület mellett zömmel kiindulási anyagot eredményez. Az eljárás ipari méretekben történő megvalósításra gyakorlatilag nem alkalmas.
A 380 924 sz. európai közrebocsátási irat szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állítják elő, hogy benzoil-ecetsav-etil-észtert metil-alkoholos közegben nátrium-borohidriddel redukálnak, a kapott 3-hidroxi-3-fenil-propionsav-etil-észtert alkoholos közegben metilaminnal reagáltatják, a keletkező N-metil-(3-hidroxi-3fenil-propionsavamid)-ot tetrahidrofurános közegben trifenil-foszfin és azodikarbonsav jelenlétében 4-(trifiuormetil)-klór-benzollal O-arilezik. A kapott reakcíóterméket feldolgozás után tetrahidrofurános közegben lítium-alumínium-hidriddel (I) képletű fluoxetinbázissá redukálják,
HU 226 690 Β1 amelyből ismert módon sót képeznek. Az eljárás a felhasznált toxikus, tűzveszélyes és környezetszennyező anyagok miatt ipari méretekben történő gyártásra nem alkalmas. További hátrány, hogy a kapott termék nem kielégítő tisztasága miatt bonyolult, költséges és jelentős veszteséggel járó tisztításra szórni.
A T/63144 sz. magyar közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint az (I) képletű vegyületet és savaddíciós sóit új közbenső termékeken keresztül állítják elő. Az eljárás szerint az ismert módon előállított (IV) képletű N,N-dimetil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amint inért oldószerben (pl. toluolban) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatják. Savmegkötő szerként pl. nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb. alkalmaznak. Ily módon a (VI) képletű vegyületet kapják. Ha a reakciót az első lépésben savmegkötő szer nélkül végzik, úgy a (Vili) képletű N,N-dimetil-3-[fenil-3-(etoxi-karbonil-oxi)propilj-amin közbenső terméken keresztül két lépésben jutnak el a kívánt (VI) képletű karbamátszármazékhoz. A (VI) képletű karbamátszármazékot lúgos-vizes etil-alkoholban forralva a (VII) képletű N-metil-(3-hidroxi-3-fenil)-propil-amint nyerik, amelyből ismert módon Ν,Ν-dimetil-acetamidban nátrium-hidriddel nátriumsót képeznek, majd a nátriumsót 4-klór-(trifluor-metil)-benzollal O-arilezik. A hidroklorid előállítását toluolos közegben hidrogéngázzal végzik. A nyers (I) képletű hidrokloridot forró vízből történő átkristályosítással tisztítják, a forró vizes oldatot adott esetben csontszénnel kezelik. Figyelemre méltó, hogy a közrebocsátási iratban külön megemlítik, hogy a (II) képletű N-metil-Netoxi-karbonil-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-propiljamln a lúgos hidrolízisnél alkalmazott körülmények között 130 °C hőmérsékletig stabil, és az alkalikus behatásnak ellenáll.
Az eljárás több hátrányt mutat. A hidroxilcsoportra az alkoxi-karbonil-csoportot külön rá kell vinni, majd el kell távolítani. Az eljárás tehát sok lépésből áll. A kitermelés gyenge. További hátrány, hogy szennyezett termék keletkezik, amely további tisztításra szorul.
Figyelemreméltó, hogy a T/63 144 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés kitanítása szerint a (II) képletű N-metil-N-etoxi-karbonil-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin - a (VI) képletű vegyülettel ellentétben - a lúgos hidrolízis körülményeinek ellenáll, és 130 °C hőmérsékletig lúgos hidrolízissel szemben stabil.
A 617 006 sz. európai közrebocsátási irat szerint N-benzil-N-metil-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amint dimetilacetamidban 4-klór-(trifluor-metil)-benzollal reagáltatnak, a kapott N-benzil-N-metil-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-propil]-amint klór-hangyasav-metil-észterrel reagáltatják, majd a keletkező N-metil-N-metoxikarbonil-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil)-fenoxi-propil]-amint metil-alkoholos közegben nátrium-hidroxiddal az (I) képletű fluoxetinné hidrolizálják, amelyből ismert módon oxalátot képeznek. Az eljárás hátránya, hogy két védőcsoportot alkalmaz az eljárás során. A két védőcsoport eltávolítása és a lúgos-metil-alkoholos közegben végzett hidrolízis miatt erősen szennyezett (I) képletű bázist nyernek, amelyet az oxalátsón keresztül tisztítanak; ennek során az oxálsavas sót bázissá alakítják, és a bázisból képezik a hidrokloridot.
A Robertson és munkatársai által leírt eljárás szerint [J. Labelled Compd. Radiopharm. 24, 1937 (1987)] N,N-dimetil-(3-hidroxi-3-fenil)-propil-amint 4-klór-(trifluor-metil)-benzollal étereznek, majd a kapott dimetilszármazékot a mérgező cianogén-bromid helyett a kevésbé toxikus klór-hangyasav-fenil-észterrel demetilezik. Az eljárás során azonban erősen szennyezett terméket kapnak, amelyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítanak. Az eljárás költséges, és ipari méretekben történő megvalósításra nem alkalmas.
Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari méretekben kedvezően elvégezhető eljárás kidolgozása az egyre szigorodó gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő, nagy tisztaságú (I) képletű fluoxetin előállítására.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti eljárás segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű N-metil{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, a (III) képletű N,N-dimetil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin és klór-hangyasav-etil-észter reakciója, majd a kapott (II) képletű N-metil-N-etoxi-karbonil-{3-fenil-3-[(4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin hidrolízise és dekarboxilezése, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá történő átalakítása útján, oly módon, hogy a (III) képletű vegyület és a klór-hangyasav-etil-észter reakcióját toluolban vagy xilolban, vagy ezek elegyében, 90 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el; a reakcióelegyből a szennyezéseket és melléktermékeket híg savval történő kezeléssel eltávolítjuk; a (II) képletű uretánszármazékot tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, és a (II) képletű uretánszármazék izolálása nélkül alkálifém-hidroxiddal, a reakcióelegy forráspontján, víz és adott esetben n-butil-alkohol jelenlétében reagáltatjuk, a szervetlen vegyületeket eltávolítjuk, majd a kapott (I) képletű bázist kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű vegyület előállításánál a szennyezések nagy része egyrészről a (III) képletű vegyület bomlása, másrészről a (II) képletű vegyület lúgos hidrolízise és dekarboxilezése során keletkezik.
Találmányunk lényeges elemeit az alábbiakban foglaljuk össze:
- az acilezést toluolos vagy xilolos közegben végezzük el;
- a (II) képletű közbenső terméket nem izoláljuk;
- az acilezési reakcióelegyből a szennyezéseket és a melléktermékeket híg savas kirázással eltávolítjuk;
- a (II) képletű uretánszármazék hidrolízisét ugyanebben a reakcióelegyben, víz és adott esetben n-butanol hozzáadása mellett, a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
HU 226 690 Β1
A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott reakcióvezetés segítségével a szennyezések képződéséhez vezető mellékreakciókat visszaszorítjuk.
Azt találtuk, hogy amennyiben a (lll) képletű vegyület és a klór-hangyasav-etil-észter reakcióját az e célra általában alkalmazott benzol helyett toluolban vagy xilolban, 90 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el, és a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet híg savval kezeljük, úgy a szennyezések a vizes-savas fázisba kerülnek át, és szerves fázisként a (II) képletű vegyület szennyezésektől mentes oldatát nyerjük. A (II) képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem a toluolos vagy xilolos oldatban közvetlenül hidrolizáljuk.
A (lll) képletű vegyület és a klór-hangyasav-etilészter reakcióját toluolos vagy xilolos közegben 80-90 °C-on végezzük el. Előnyösen 80 °C és 85 °C-os közötti hőmérsékleten dolgozunk. Reakcióközegként az ο-, m- és p-xilolok elegyéből álló ipari xilol is alkalmazható. A xilol különböző izomerjei a reakciót nem befolyásolják, ezért az izomerelegyből álló ipari xilol eredményesen alkalmazható a tiszta xilolizomerek helyett. A reakciót a metil-klorid-gázfejlődés abbamaradásáig végezzük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vizes savval extraháljuk. E célra előnyösen híg sósavat alkalmazhatunk. A kiindulási (lll) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva előnyösen 0,75-0,85 mól, különösen előnyösen 0,80 mól híg ásványi savat, különösen előnyösen híg sósavat alkalmazhatunk. A szennyezéseket a vizes-savas fázis tartalmazza, amelyet a felső szerves oldószeres fázistól egyszerűen elválaszthatunk. A szerves oldószeres fázis a (II) képletű vegyület szennyezésektől mentes tiszta oldata, amely tisztítás és a (II) képletű vegyület izolálása nélkül közvetlenül használható fel a lúgos hidrolízishez.
Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy a (II) képletű vegyület alkálifém-hidroxidokkal toluolos vagy xilolos közegben kis mennyiségű víz jelenlétében tiszta (I) képletű vegyület keletkezése közben hidrolizálható. Ez a felismerés meglepő, mert az irodalomból ismert, hogy a trifluor-metil-csoport lúgos közegben karboxilcsoporttá hidrolizál. Igy a J. Org. Chem 26, 2707 (1961) közlemény szerint 2-(trif!uor-metil)-4-nitroklór-benzol vizes kálium-hidroxiddal történő melegítésekor egyetlen termékként 5-nitro-szalicilsav keletkezik. A J. Am. Chem. Soc. 79, 1745 (1957) közlemény szerint 6-(trifluor-metil)-2-indol-karbonsav vagy a megfelelő metil-észter és nátrium-hidroxid-oldat melegítésekor 2,6-indol-dikarbonsav keletkezik. A megfelelő 4-(trifluor-metil)-izomer nátrium-hidroxidos kezelésekor hasonlóképpen 2,4-indol-dikarbonsavat nyernek. A J. Am. Chem. Soc. 69, 2346 (1947) közlemény szerint p-(trifluor-metil)-fenol nátrium-hidroxidos kezelés hatására p-hidroxi-benzoesavvá alakul át. A közlemény összefoglalásában a szerzők megállapítják, hogy o- és p-(trifluor-metil)-fenolok vizes alkálifém-hidroxidok hatására könnyen bomlanak. Fentiek alapján nem volt előre látható, hogy a (II) képletű vegyület toluolos vagy xilolos oldatban végzett alkálifém-hidroxidos kezelésekor a trifluor-metil-csoport nem károsodik, hanem szennyezésektől mentes, nagy tisztaságú (I) képletű vegyület keletkezik.
A (II) képletű vegyület hidrolízise metil-alkoholos vagy etil-alkoholos közegben igen hosszú, kb. 30 órás reakcióidőt igényel. A reakcióidő etilénglikolos közegben kb. 12-15 órára csökkenthető, azonban a termék minősége még többszöri tisztítás után sem felel meg a szigorú gyógyszeripari követelményeknek. A hosszú reakcióidő és az erélyes körülmények hatására másodlagos és harmadlagos bomlástermékek képződnek, amelyeknek a kémiai-fizikai tulajdonságai a kívánt vegyületéhez nagyon hasonlóak, ezért eltávolításuk nehézkes.
Azt találtuk, hogy amennyiben a (II) képletű vegyület toluolos vagy xilolos közegben történő alkálifém-hidroxidos hidrolízisét kis mennyiségű víz jelenlétében végezzük el, a reakció 2-10 óra alatt teljessé válik, és mellék-, illetve bomlástermékek nem, vagy csak minimális mennyiségben keletkeznek. A reakció során 1 mól (II) képletű uretánra vonatkoztatva 20-40 ml különösen előnyösen 30 ml - vizet alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozhatóságát kedvezően befolyásolhatjuk oly módon, hogy a hidrolízist a víz mennyiségével azonos mennyiségű n-butil-alkohol jelenlétében hajtjuk végre. Ez esetben a reakcióelegy jobban szűrhető, és a vizes extrakciónál nem képződik nehezen megbontható emulzió.
Az eljárás során előnyösen járunk el oly módon, hogy a (lll) képletű vegyület és klór-hangyasav-etilészter toluolos vagy xilolos közegben végzett reakciója, majd a reakcióelegy híg vizes savval történő extrakciója és a vizes-savas fázis elválasztása során nyert szerves oldószeres fázist víz és n-butil-alkohol jelenlétében alkálifém-hidroxiddal kezeljük. Alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy ezek elegye alkalmazható. A reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük el. A reakcióidő 2-4 óra.
A reakcióelegyből a szervetlen vegyületek (az alkalmazott alkálifém-hidroxidok és a sók keveréke) szűréssel vagy centrifugálással könnyen eltávolíthatók. A kívánt (I) képletű vegyületet tartalmazó szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az (I) képletű bázist az oldat bepárlásával izoláljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a toluolos vagy xilolos oldatból a kívánt ásványi sav szerves oldószeres oldatának hozzáadásával a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sót közvetlenül kicsapjuk. Az eljárás különösen előnyös foganatosftási módja szerint a hidrokloridot a toluolos vagy xilolos oldatból hidrogén-kloridos etil-acetáttal közvetlenül csapjuk le. A fenti módszerrel további tisztítás nélkül gyógyszerkönyvi minőségű (I) képletű vegyületet kapunk.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket, karbonátot, hidrogén-karbonátot, szulfátot, acetátot, fumarátot, maleátot, citrátot és az aszkorbinátot említjük meg. Gyógyászati célokra különösen az (I) képletű vegyület hidrokloridja alkalmazható.
HU 226 690 Β1
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze:
- az eljárás a (II) képletű uretán izolálása nélkül végezhető el, tehát „egykészülékes eljárás”:
- a (III) képletű vegyület demetilezése során csupán minimális mennyiségű melléktermék keletkezik;
- a reakció során kis mennyiségben keletkező melléktermékek egyszerűen eltávolfthatók;
- a reakció során keletkező szervetlen sók a reakcióelegyből szűréssel vagy centrifugálással egyszerűen eltávolfthatók;
- a kívánt (I) képletű vegyület hidrokloridja a reakcióközegként felhasznált vízzel nem elegyedő szerves oldószerekből, többek között a sósavas etil-acetát hatására, ipari méretekben történő gyártás esetén is nagy tisztaságban, jól szűrhető formában válik ki;
- a környezetszennyező és mérgező kiindulási anyagok alkalmazását elkerüljük;
- jó termeléssel a gyógyszerkönyvi követelményeket kielégítő minőségű terméket nyerünk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
N-Metil-{3-fanil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}amin
22,1 g (0,0683 mól) N,N-dimetil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amint 75 ml xilolban oldunk. E célra a kereskedelemben beszerezhető ο-, m- és p-xilol elegyet alkalmazzuk, amely kb. 20 tömeg% o-xilolból, kb. 60 tömeg% m-xilolból és kb. 20 tömeg% p-xilolból áll. Az oldathoz keverés közben 80-85 ’C hőmérsékleten 22,4 g (0,203 mól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml xilollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten a metil-kloridgázfejlődés megszűnéséig keverjük.
A reakcióelegyet ezután további 25 ml xilollal hígítjuk, majd 5 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyével extraháljuk. Az alsó savas-vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 10 ml n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A xilolos fázist elválasztjuk és friss xilollal 140 ml-re hígítjuk. Az oldat gázkromatográfiás meghatározás szerint 22,4 g N-metil-N-etoxi-karbonil-{3-fenil3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amint (uretán) tartalmaz.
A xilolos oldathoz 27,32 g (0,683 mól) nátrium-hidroxidot, 1,85 ml vizet és 1,85 ml n-butil-alkoholt adunk. A reakcióelegyet erős keverés közben forraljuk. A reakcióidő 3,5 óra. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon (futtatóelegy: metilalkohol:diklór-metán:ammónium-hidroxid=9:1:1; szorbens: szilikagél; előhívás: UV fény; jód, Dragendorffreagens).
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 25 ’C-ra hűtjük, vákuumban zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és a kiváló csapadékot xilollal mossuk. A szerves fázist pH=7 értékig 3*40 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A xilolos oldatot számított mennyiségű sósavas etil-acetáttal (sósavtartalom: kb. 10-20%) megsavanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 17,06 g N-metil-{3-fenil-3[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 83,95%.
VRK tisztaság: max. 1 idegen folt (max. 1% szennyezés).
Op.: 155-158 ’C.
Tartalom (bázis alapján): 98,5-101,5%.
HPLC-tartalom: 98,5-101,5%.
HPLC-szennyezések:
- összesen max. 1,5%;
- ismeretlen eredetű szennyezés egyenként max. 0,1%;
- ismert eredetű szennyezés (előző fázis, bomlástermékek) egyenként max. 0,3%.
A termék megfelel a BP- és USP-követelményeknek.
2. példa
N-Metil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}amln
87,4 g (0,27 mól) N,N-dimetil-{3-fenil-3-[4-(trifluormetil)-fenoxi]-propil}-amint és 300 ml toluolt keverővei ellátott készülékbe bemérünk. A keverés és fűtés elindítása után 80 ’C-on 89,7 g (0,81 mól) klór-hangyasavetil-észter 68 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegy hőmérséklete 80-82 ’C. A keverést és melegítést a metil-klorid-gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet további 100 ml toluollal hígítjuk, majd 20,6 ml tömény sósav és 80 ml víz elegyét adjuk hozzá keverés közben 5 perc alatt. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázis 92,7 g (90%) N-metil-N-etoxi-karbonil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil)-amint tartalmaz.
Az előző bekezdés szerint kapott vegyület hidrolízisét 45 g kálium-hidroxid és 65,2 g nátrium-hidroxid elegyével végezzük el, miközben 7,66 ml vizet és 7,66 ml n-butil-alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet erős keverés közben 8 órán át forraljuk, miközben a forráspont 110 ’C-ról 106 ’C-ra csökken (külső hőmérséklet: 134-136 ’C). A reakcióelegyet a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 65,6 g cím szerinti vegyületet (hidroklorid) kapunk, termelés: 78%. A termék minősége az 1. példa szerint előállított vegyületével megegyezik.
3. példa
A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az N-metil-N-etoxi-karbonil{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin hidrolízisét 97,2 g nátrium-hidroxiddal, 7,66 ml víz és 7,66 ml n-butil-alkohol hozzáadása mellett végezzük el. A reakcióidő 8 óra. Ilyen módon 74 g N-metil-{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin-hidrokloridot kapunk, termelés 88%. A termék minősége a 2. példa szerint előállított vegyületével megegyezik.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű N-metil-{3-fenil-3-[4-(trifluormetil)-fenoxi]-propil}-amin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, a (III) képletű Ν,Ν-dimetil{3-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil}-amin és klórhangyasav-etil-észter reakciója, majd a kapott (II) képletű N-metil-N-etoxi-karbonil-{3-fenil-3-[(4-(trifluor-metil)fenoxi]-propil}-amin hidrolízise és dekarboxilezése, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá történő átalakítása útján, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület és a klórhangyasav-etil-észter reakcióját toluolban vagy xilolban vagy ezek elegyében, 90 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el; a reakcióelegyből a szennyezéseket és melléktermékeket híg savval történő kezeléssel eltávolítjuk; a (II) képletű uretánszármazékot tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, és a (II) képletű uretánszármazék izolálása nélkül alkálifém-hidroxiddal, a reakcióelegy forráspontján, víz és adott esetben n-butil-alkohol jelenlétében reagáltatjuk, a szervetlen vegyületeket eltávolítjuk, majd a kapott (I) képletű bázist kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ili) képletű vegyület és a klór-hangyasav-etilészter reakcióját 80-90 °C-on, előnyösen 80 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű uretánszármazékot tartalmazó reakcióelegyhez a kiindulási (III) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 0,75-0,85 mól ásványi savat adunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva 0,8 mól híg sósavat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű uretánszármazékot tartalmazó szerves fázishoz nátrium-hidroxidot és/vagy kálium-hidroxidot adunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kálium-hidroxid és nátrium-hidroxid 1:99-99:1 tömegarányú elegyét alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület hidrolízisét 1 mól (II) képletű vegyületre vonatkoztatva 20-40 ml víz jelenlétében végezzük el.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület hidrolízisét 1 mól (II) képletű vegyületre vonatkoztatva 20-40 ml n-butanol jelenlétében végezzük el.
HU9602469A 1996-09-10 1996-09-10 Process for producing fluoxetin HU226690B1 (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602469A HU226690B1 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Process for producing fluoxetin
SK290-99A SK29099A3 (en) 1996-09-10 1997-09-10 Process for the preparation of fluoxetine
PCT/HU1997/000050 WO1998011054A1 (en) 1996-09-10 1997-09-10 Process for the preparation of fluoxetine
EP97943082A EP0929514A1 (en) 1996-09-10 1997-09-10 Process for the preparation of fluoxetine
AU44689/97A AU4468997A (en) 1996-09-10 1997-09-10 Process for the preparation of fluoxetine
PL97332141A PL332141A1 (en) 1996-09-10 1997-09-10 Method of obtaining fluoxetin
CZ99752A CZ75299A3 (cs) 1996-09-10 1997-09-10 Způsob přípravy fluoxetinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602469A HU226690B1 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Process for producing fluoxetin

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9602469D0 HU9602469D0 (en) 1996-10-28
HUP9602469A2 HUP9602469A2 (hu) 1998-09-28
HUP9602469A3 HUP9602469A3 (en) 1999-06-28
HU226690B1 true HU226690B1 (en) 2009-06-29

Family

ID=89994255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602469A HU226690B1 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Process for producing fluoxetin

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0929514A1 (hu)
AU (1) AU4468997A (hu)
CZ (1) CZ75299A3 (hu)
HU (1) HU226690B1 (hu)
PL (1) PL332141A1 (hu)
SK (1) SK29099A3 (hu)
WO (1) WO1998011054A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
US6313350B1 (en) 2001-01-31 2001-11-06 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6258853B1 (en) 2001-01-31 2001-07-10 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310251B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310250B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form A of fluoxetine hydrochloride
US6846957B2 (en) 2002-11-22 2005-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
IL99316A (en) * 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
US5618968A (en) * 1993-02-05 1997-04-08 Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ75299A3 (cs) 1999-09-15
HU9602469D0 (en) 1996-10-28
HUP9602469A3 (en) 1999-06-28
HUP9602469A2 (hu) 1998-09-28
WO1998011054A1 (en) 1998-03-19
PL332141A1 (en) 1999-08-30
SK29099A3 (en) 1999-08-06
AU4468997A (en) 1998-04-02
EP0929514A1 (en) 1999-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9611242B2 (en) Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9024046B2 (en) Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
US9193703B2 (en) Process for preparation of dronedarone by mesylation
US9701654B2 (en) Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
US10836730B2 (en) Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
WO2013014478A1 (en) Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US9056813B2 (en) Process for preparation of fingolimod
Freedman et al. The Mitsunobu reaction of some indan amino alcohols
HU226690B1 (en) Process for producing fluoxetin
HU222341B1 (hu) Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
JPH1135501A (ja) ベンゼン誘導体の製造工程
US6846957B2 (en) Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor
JP4286524B2 (ja) ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。
RU2173679C2 (ru) Способ получения флуоксетина
US9643914B2 (en) Fingolimod hydrochloride process
JP3046463B2 (ja) ２−アミノ−５，６−ジメトキシ−テトラリンの製造方法
US20060069272A1 (en) Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
WO1998015516A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate
JP2009215198A (ja) 光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法
JPH10265433A (ja) フェニルプロピオン酸誘導体の製造法
JP4212466B2 (ja) アラルキルアミン誘導体の製造方法
JP2000344722A (ja) ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
JP4000278B2 (ja) ω−ブロモアルキルマロン酸及びω−ブロモアルキルカルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU