SK29099A3 - Process for the preparation of fluoxetine - Google Patents
Process for the preparation of fluoxetine Download PDFInfo
- Publication number
- SK29099A3 SK29099A3 SK290-99A SK29099A SK29099A3 SK 29099 A3 SK29099 A3 SK 29099A3 SK 29099 A SK29099 A SK 29099A SK 29099 A3 SK29099 A3 SK 29099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- phenyl
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 title description 17
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 title description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QUFZVVNFYXEIAK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QUFZVVNFYXEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- AUXZZUAGZGDPRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-methyl-n-[3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C(=O)OCC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AUXZZUAGZGDPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 7
- -1 3-hydroxy-3-phenyl-propyl Chemical group 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(=O)CBr XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Cl DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQROXDLWVGFPDE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 HQROXDLWVGFPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBQRSEVKSZQWFF-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1C(O)=O GBQRSEVKSZQWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXRCNKKYCNYFF-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WXXRCNKKYCNYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJWFVSHZMXLAP-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 HOJWFVSHZMXLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CDWGDLKZKCYUFO-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 CDWGDLKZKCYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PODSRQPTUWGSQX-UHFFFAOYSA-N [3-[acetyl(methyl)amino]-1-phenylpropyl] methanesulfonate Chemical compound CC(=O)N(C)CCC(OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 PODSRQPTUWGSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DVIBDQWVFHDBOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 DVIBDQWVFHDBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XJAKKLMDUCLYDF-UHFFFAOYSA-N methyl n-methyl-n-[3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C(=O)OC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XJAKKLMDUCLYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Spôsob prípravy fluoxetínu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových a zlepšených spôsobov prípravy fluoxetínu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Doterajší stav techniky
Je známe, že N-metyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amín vzorca I
(tu ďalej označovaný ako fluoxetín) je hodnotným antidepresívom, ktorého účinok je sprostredkovaný selektívnou inhibičnou aktivitou vychytávania serotonínu (maďarský patent č. 172 723). V US patente č. 4 018 895 je opísané použitie fluoxetínu na terapiu depresie.
Podľa maďarského patentu č. 173 723 je fluoxetín pripravený nasledujúcim spôsobom. Zlúčenina 3-dimetylamino-propiofenón je redukovaná v tetrahydrofuráne s dibóranom, takto získaný N,N-dimetyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)amín reaguje s kyselinou chlorovodíkovou a tionylchloridom, N,N-dimetyl-(3fenyI-3-chlór-propyl)-amín-hydrochlorid sa potom zahrieva pri vare s 4trifluórmetylfenolom v alkalickom médiu po dobu 5 dní. Takto získaný N,Ndimetyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amín vzorca 111
je potom demetylovaný v dvoch krokoch. V prvom kroku reaguje dimetylaminoderivát vzorca 111 s brómkyanom a potom je N-metyl-N-kyán-{3-fenyl-3-[4(trifluórmetyl)-fenoxy]- propylj-amín zahrievaný za varu s etylénglykolom v hydroxide draselnom pri 130 °C po dobu 2 hodín. Fluoxetínová báza vzorca l sa prečistí pomocou oxalátovej soli a nakoniec sa premení na fluoxetín hydrochlorid reakciou s plynným chlorovodíkom v étere. S týmto procesom je spojených niekoľko nevýhod. Na jednej strane je použitý jedovatý materiál škodlivý pre životné prostredie (t.j. brómkyán) a na druhej strane syntéza obsahuje mnoho krokov s dlhou reakčnou dobou a toto robí celý proces neekonomickým. Celkový zisk je nižší než 20%. Ďalšou nevýhodou je, že 4-trifluórmetyl-fenol je nákladnou zlúčeninou, ktorá nie je jednoducho dostupná.
Podľa maďarského patentu č. 204 769 je fluoxetín vzorca 1 pripravený najprv z N-benzyl-N-metyl-(2-benzoyl-etyI)-amínu. Východzí materiál je hydrogenovaný za prítomnosti platinovo-paládiového katalyzátora na uhlíkovom nosiči v etylacetáte v autokláve s plynným vodíkom pri 50 °C pri tlaku 5.10s Pa. Takto selektívne získaný N-metyI-(3-hydroxy-3-fenyI-propyl)-amín je O-arylovaný 4chlór-trifuórmetylbenzénom, v N-metyl-pyrrolidóne za prítomnosti terc. butylátu draselného a jodidu draselného. Takto získaný fluoxetín vzorca I je potom premenený na hydrochlorid. Nevýhodou tohto postupu je to, že N-metyl-benzylamín použitý ako východzí materiál je obtiažne dostupnou nákladnou substanciou. Ďalšia nevýhoda spočíva v skutočnosti, že proces vyžaduje použitie špeciálneho katalyzátora a prečistenie produktu je komplikované. V uvedenom patente nie je opísaná špecifikácia a dostupnosť katalyzátora.
Podľa maďarského patentu č. 207 035 reaguje N-metyl-(3-hydroxy-3fenyl-propyl)amín v dimetylsulfoxide s malým nadbytkom amidu sodného a potom je do homogénnej reakčnej zmesi pri 60 - 80 °C pridaný malý nadbytok 4chlór-trifluórmetyl-benzénu alebo jeho roztoku vytvoreného s dimetylsulfoxidom. Po skončení reakcie sa dimetylsulfoxid alebo časť rozpúšťadla oddestiluje vo vákuu, reakčná zmes sa naleje do vody, takto získaný fluoxetín vzorca I sa extrahuje, premení sa na hydrochlorid a soľ sa rekryštalizuje.
Tento postup má niekoľko nevýhod. Reakcia musí byť uskutočnená v bezvodnom médiu. Ďalej, vzhľadom na spracovanie reakčnej zmesi s dimetylsulfoxidom, ktorý je citlivý na tepelný rozklad, musí byť dimetylsulfoxid odstránený destiláciou vo vákuu a tento krok robí spracovanie veľmi obtiažnym. Ďalšou nevýhodou je nedostatočná čistota produktu a z tohto dôvodu musí byť vykonaná rekryštalizácia.
Predmetom maďarskej zverejnenej patentovej prihlášky č. P 92 02128 je eliminácia vyššie uvedených nevýhod. Podľa tejto zverejnenej patentovej prihlášky reaguje N-metyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-amin s 30% nadbytkom hydroxidu sodného v dimetylsulfoxide pri 100 °C po dobu jednej hodiny a potom sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridá 4-chlór-trifluórometyl-benzén a reakcia sa dokončí zahrievaním pri 100 - 120 °C po dobu 10 - 20 hodín. Závažná nevýhoda tohto postupu spočíva v tom, že proces trvá relatívne dlhú reakčnú dobu. Ďalšou nevýhodou je, že je použitý dimetylsulfoxid, ktorý sa značne rozkladá pri vysokej teplote a vďaka tomu je vykonanie reakcie obtiažne.
Podľa španielskeho patentu č. 556 009 je fluoxetín vzorca 1 pripravený reakciou 4-trifluórmetylfenolu s molárne ekvivalentným množstvom NetoxykarbonyI-N-metyl-(3-fenyl-3-metánsulfonyl-propyl)-amínu alebo N-acetylN-metyl-(3-fenyl-3-metánsulfonyloxy-propyl)-amínu za prítomnosti alkalického hydroxidu v alkohole ako médiu pri 60 - 100 °C. Chrániaca skupina sa odstráni reakciou s 3 - 6 N anorganickou kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, bromovodikom) v etanole alebo vo vodnom médiu alebo vo vodnom etanole. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote varu reakčnej zmesi, Olejová fluoxetínová báza vzorca 1, ktorá je takto získaná, sa prečistí na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý. S týmto postupom je spojených niekoľko nevýhod. 4- trifluórmetylfenol použitý ako východzí materiál je obtiažne dostupná, nákladná substancia, ktorá je zdraviu škodlivá. Ďalšou nevýhodou je skutočnosť, že do propylamínového derivátu sú vložené dve ochranné skupiny. Požadovaná zlúčenina vzorca 1 je získaná ako kontaminovaný olej, ktorý musí byť prečistený na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý. Pri opakovaní postupu podľa španielskeho patentu č. 556 009 bolo zistené, že hydrolýza N-metyl-N-etoxykarbonyl-{3fenyl-3-[4-trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amínu s 4N kyselinou chlorovodíkovou vedie ku vzniku zmesi malého množstva silne kontaminovanej zlúčeniny vzorca I a nezreagovaného východzieho materiálu, ako hlavnej zlúčeniny. Tento postup je prakticky nevhodný na priemyselnú výrobu.
Podľa EP-A-380 924 je zlúčenina vzorca I pripravená redukciou etylbenzoylacetátu v metanole ako médiu pomocou borohydridu sodného, reakciou etyl3-hydroxy-3-fenyl-propionátu v alkoholickom médiu s metylamínom a 0aryláciou N-metyl-(3-hydroxy-3-fenyl-amidu kyseliny propiónovej v tetrahydrofuráne, za prítomnosti trifenylfosfínu a azodikarboxylovej kyseliny s 4trifluórmetyl-chlór-benzénom. Reakčná zmes sa spracuje, redukuje sa na fluoxetínovú bázu vzorca I hydridom lítnohlinitým v tetrahydrofuráne a potom sa soľ vytvorí známym spôsobom. Postup vyžaduje použitie toxických horľavých materiálov škodlivých pre životné prostredie a z tohto dôvodu nie je postup vhodný na priemyselnú produkciu. Ďalšou nevýhodou je, že získaný produkt nemá dostatočnú čistotu a preto je nutné komplikované nákladné prečistenie, ktoré spôsobuje významné straty.
Podľa maďarskej zverejnenej patentovej prihlášky č. T/63 144 je fluoxetin vzorca I a jeho adičné soli s kyselinou pripravený pomocou nových medziproduktov. Podľa tohto spôsobu reaguje N,N-dimetyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)amin vzorca IV
pripravený známym spôsobom s etylchlórformiatom v inertnom rozpúšťadle (napríklad v toluéne) pri refluxe. Ako prostriedok viažuci kyselinu sa pridá napríklad uhličitan sodný, hydrogén uhličitan sodný a podobne. Tak sa získa zlúčenina vzorca VI
(VI)
Pokiaľ je reakcia vykonaná za neprítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu, tak je požadovaný karbamátový derivát vzorca VI tvorený prostredníctvom N,Ndimetyl-3-{fenyl-3-(etoxykarbonyloxy)-propyl}-aminu ako medziproduktu vzorca VIII
H,C
N—CH, (VIII) //
O-COOR v dvoch krokoch. Karbamátový derivát vzorca VI sa zahrieva za varu vo vodnom alkalickom etanole za zisku N-metyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-amínu vzorca Vil
(VII)
Z tejto zlúčeniny je známym spôsobom vytvorená sodná soľ v N,Ndimetylacetamidu s hydridom sodným a potom je získaná sodná soľ O-arylovaná s 4-chlor-trifluórmetyl-benzénom. Hydrochlorid vznikne v toluéne ako médiu s plynným chlorovodíkom. Surový fluoxetín-hydrochlorid sa prečistí rekryštalizáciou z horúcej vody a horúci vodný roztok je prípadne spracovaný s aktívnym uhlím. Pozoruhodné je, že vo zverejnenej patentovej prihláške je špecificky uvedené, že N-metyl-N-etoxykarbonyl-{ 3-fény 1-3-(4-( t rifluórmetyl )-fenoxy]propyl}-amín vzorca II \
N—CO-C,H /
(II) // v
je stabilný do 130 °C pri podmienkach alkalickej hydrolýzy a zlúčenina vzorca 11 je rezistentná voči spracovaniu s alkalickými činidlami.
Vyššie uvedený postup má niekoľko nevýhod. Alkoxy-karbonylová skupina sa zavádza na hydroxyskupinu a potom musí byť táto skupina odstránená. Postup obsahuje mnoho krokov. Zisk je nízky. Okrem toho sa získa kontaminovaný produkt, ktorý musí byť prečistený.
Je pozoruhodné, že - oproti zlúčenine vzorca IV - N-metyl-Netoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amín vzorca II je rezistentný na reakčné podmienky alkalickej hydrolýzy a je stabilný do teploty 130 °C.
Podľa EP-A-617 006 reaguje N-benzyl-N-metyl-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-amín s 4-chIor-trifluórmetyl-benzénom v dimetylacetamide. Získaný Nbenzyl-N-metyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl }-amin reaguje s metylchlórformiatom a potom je takto získaný N-metyl-N-metoxykarbonyl-{ 3fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amín hydrolyzovaný na fluoxetín vzorca I v metanole pomocou hydroxidu sodného. Fluoxetínová báza sa premení na oxalát známym spôsobom. Nevýhodou tohto postupu je to, že je nutné použiť dve ochranné skupiny. Odstránenie dvoch ochranných skupín a hydrolýza uskutočnená v alkalickom - metanolickom médiu vedie k zisku silne kontaminovanej bázy vzorca I, ktorá je prečistená cez oxalátovú soľ; ako posledný krok sa uskutoční premena oxalátovej soli na bázu a tvorba hydrochloridu z voľnej bázy.
Podľa postupu, ktorý opísal Robertson et al., (J. Labelled Comp. Radiopharm. 24: 1937 (1987)), je N,N-dimetyl-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-amín éterifikovaný s 4-chlor-trifluórmetylbenzénom a potom je takto získaný dimetyl- derivát demetylovaný pomocou menej toxického fenyl-chlor- formiatu namiesto jedovatého brómkyánu. Avšak, týmto postupom sa získa silne kontaminovaný produkt, ktorý musí byť prečistený HPLC. Postup je nákladný a nevhodný na priemyselnú výrobu.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je eliminácia nevýhod známych postupov a vypracovanie spôsobov priemyselnej prípravy fluoxetinu vzorca 1, ktorý má vysokú čistotu a splňuje prísne požiadavky liekopisu.
Vyššie uvedený predmet sa docieli spôsobom podľa predkladaného vynálezu.
Vynález poskytuje spôsob prípravy N-metyl-[3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-propyl]-amínu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinou, ktorý obsahuje reakciu N,N-dimetyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-propyl}-amínu vzorca III a etylchlórformiatu a hydrolýzu a dekarboxyláciu N-metyl-N-etoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4-(tnfluórmetyl)-fenoxy]-propyl} amínu vzorca II a pokiaľ je to žiaduce, tak tvorbu soli, ktorá spočíva v uskutočnení reakcie zlúčeniny vzorca III a etylchlórformiatu v toluéne alebo xyléne alebo ich zmesi pri teplote nižšej než 90 °C; odstránenie kontaminujúcich zlúčenín a vedľajších produktov z reakčnej zmesi reakciou s riedenou kyselinou; separáciu organickej fázy, ktorá obsahuje uretánový derivát vzorca II a reakciu uvedenej organickej fázy, bez izolácie uretánového derivátu vzorca II, s hydroxidom alkalického kovu pri teplote varu reakčnej zmesi za prítomnosti vody a voliteľne n-butanolu; odstránenie anorganických zlúčenín; a pokiaľ je to žiaduce, premenu takto získanej bázy vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Predkladaný vynález je založený na zistení, že počas prípravy zlúčeniny vzorca 1 je väčšina kontaminujúcich zložiek tvorená počas demetylácie zlúčeniny vzorca III na jednej strane a počas alkalickej hydrolýzy a dekarboxylácie zlúčeniny vzorca II na strane druhej.
Základné prvky predkladaného vynálezu môžu byť zhrnuté nasledujúcim spôsobom:
- acylácia je vykonaná v toluéne a xyléne ako médiu;
- medziprodukt vzorca II nie je izolovaný;
- z reakčnej zmesi je veľká väčšina kontaminujúcich zložiek a vedľajších produktov odstránená extrakciou riedenou kyselinou;
- hydrolýza uretánového derivátu vzorca II je uskutočnená za prítomnosti vody a voliteľne n-butanolu, v rovnakej reakčnej zmesi, pri teplote varu reakčnej zmesi.
V spôsobe podľa predkladaného vynálezu sú potlačené vedľajšie reakcie vedúce k tvorbe kontaminujúcich zlúčenín.
Bolo zistené, že pri uskutočnení reakcie zlúčeniny vzorca III a etylchlórformiatu miesto doteraz používaného benzénu v toluénu alebo xylénu, pri teplote nižšej než 90 °C, a pri spracovaní reakčnej zmesi po dokončení reakcie riedenou kyselinou, sú kontaminujúce zložky prevedené do fázy voda-kyselina a tak sa získa organická fáza roztoku zlúčeniny vzorca II bez kontaminujúcich zložiek. Zlúčenina vzorca II nie je izolovaná, ale je priamo hydrolyzovaná v roztoku toluénu alebo xylénu.
Reakcia zlúčeniny vzorca III a etylchlórformiatu je uskutočnená v toluéne alebo xyléne pri 80 - 90 °C. Výhodne môže byť uskutočnená pri 80 - 85 °C. Ako reakčné médium môže byť použitý priemyselný xylén skladajúci sa zo zmesi o-, m- a p-xylénu. Izoméry xylénu neovplyvňujú reakciu a z toho dôvodu môžu byť čisté izoméry xylénu úspešne nahradené priemyselným xylénom skladajúcim sa zo zmesi izomérov. Reakcia pokračuje, dokiaľ nie je ukončený vývoj plynného metylchloridu.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes extrahuje vodným roztokom kyseliny. Na tento účel môže byť výhodne použitá zriedená kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použije 0,75 - 0,85 mol - najlepšie 0,8 mol - riedenej anorganickej kyseliny, najmä zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, vzhľadom k 1 molu východzieho materiálu vzorca III. Vo vodnej kyselinovej fáze sú prítomné kontaminujúce zložky, ktoré môžu byť jednoducho separované z hornej organickej vrstvy. Organická vrstva je číry roztok zlúčeniny vzorca II neobsahujúci kontaminujúce zložky a môže byť priamo použitá na alkalickú hydrolýzu bez izolácie zlúčeniny vzorca II.
Predkladaný vynález je založený na ďalšom zistení, že zlúčenina vzorca II môže byť hydrolyzovaná hydroxidom alkalického kovu v toluéne alebo xyléne ako médiu za prítomnosti malého množstva vody počas veľmi krátkej reakčnej doby za zisku zlúčeniny vzorca 1. Toto zistenie je o to viac prekvapivé, že podľa doterajších znalostí je trifluórometylová skupina hydrolyzovaná v alkalickom médiu na karboxyskupinu. Podľa J. Org. Chem. 26. 2707 (1961) je pri zahrievaní 2-trifluórmetyl-4-nitro-chIór-benzénu s hydroxidom draselným tvorená kyselina 5-nitro-salicylová, ako jediný reakčný produkt. Ďalej je v J. Am. Chem. Soc. 79, 1745 (1957) opísané, že pri zahrievaní 6-trifluórmetyl-2-indol-karboxylovej kyseliny alebo jej metyl esteru s roztokom hydroxidu sodného sa tvorí 2,6-indoldikarboxylová kyselina. Pri reakcii zodpovedajúceho 4-trifluórmetyl izoméru s hydroxidom sodný sa podobným spôsobom získa 2,4-indol-dikarboxylová kyselina. Podľa J. Am. Chem. Soc. 69: 2346 (1947) vzniká pri reakcii ptrifluórmetylfenolu a hydroxidu sodného kyselina p-hydroxybenzoová. V zhrnutí tohto článku autori uvádzajú, že o- a p-trifluórmetylfenoly podliehajú jednoducho rozkladu pôsobením roztoku hydroxidu alkalického kovu. Podľa vyššie uvedeného stavu techniky nebolo možné predpokladať, že pri spracovaní zlúčeniny vzorca II v toluéne alebo xyléne s hydroxidom alkalického kovu nebude trifluórmetylová skupina vstupovať do reakcie, a že bude získaná vysoko čistá zlúčenina vzorca I bez kontaminujúcich zložiek.
Hydrolýza zlúčeniny vzorca II v metanole alebo etanole ako médiu je veľmi náročná na čas a trvá približne 30 hodín Reakčná doba môže byť skrátená na približne 12 - 15 hodín, ak je reakcia vykonaná v etylénglykole, ale v tom prípade nesplňuje kvalita produktu prísne požiadavky liekopisu ani po opakovanom prečistení Dlhá reakčná doba a niektoré reakčné podmienky spôsobujú tvorbu sekundárnych a terciálnych rozkladných produktov majúcich veľmi podobné fyzikálne vlastnosti, ako požadovaná zlúčenina vzorca 1 a z tohto dôvodu môžu byť tieto kontaminujúce zložky odstránené iba s veľkými ťažkosťami.
Bolo zistené, že pri vykonaní alkalickej hydrolýzy zlúčeniny vzorca II v toluéne alebo xyléne ako médiu za prítomnosti malého množstva vody je reakcia dokončená v počas 2-10 hodín a počas rovnakej doby nie sú vedľajšie produkty a produkty rozkladu tvorené vôbec alebo sú tvorené iba v minimálnom množstve. Reakcia je vykonaná za prítomnosti 20 - 40 ml - výhodne 30 ml - vody, počítané na 1 mol uretánového derivátu vzorca II. Vývoj reakčnej zmesi môže byť uľahčený uskutočnením hydrolýzy v prítomnosti n-butanolu, ktorý je pridaný v rovnakom množstve ako voda V tomto prípade je ľahšia filtrácia reakčnej zmesi a v priebehu extrakcie vodou sa netvorí žiadna obtiažne rozložiteľná emulzia.
Výhodne je možné uskutočniť reakciu organickej fázy - získanej reakciou zlúčeniny vzorca IIT s etylchlórformiatom v toluéne alebo xyléne ako médiu, extrakciou reakčnej zmesi za použitia vodou riedenej kyseliny a separáciou vodnej acidickej fázy - s hydroxidom alkalického kovu za prítomnosti vody a nbutanolu. Ako hydroxid alkalického kovu môže byť použitý hydroxid -sodný, hydroxid draselný alebo ich zmes. Reakcia je uskutočnená pri teplote varu reakčnej zmesi. Reakčná doba je 2-4 hodiny.
Anorganické zlúčeniny (zmes použitých hydroxidov alkalických kovov a solí) môžu byť jednoducho odstránené z reakčnej zmesi filtráciou alebo centrifugáciou. Organická fáza obsahujúca zlúčeninu vzorca I sa premyje vodou, suší sa a báza vzorca I sa izoluje odparením roztoku. Tiež je možné uskutočniť priame vyzrážanie farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou z roztoku xylénu alebo toluénu tak, že sa do roztoku pridá požadovaná anorganická kyselina s organickým rozpúšťadlom. Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu podľa predkladaného vynálezu sa hydrochlorid zlúčeniny vzorca I priamo vyzráža z roztoku toluénu alebo xylénu etylacetátom obsahujúcim kyselinu chlorovodíkovú. Týmto spôsobom sa priamo získa, bez ďalšieho prečistenia, zlúčenina vzorca l s čistotou odpovedajúcou liekopisu
Farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou zlúčeniny vzorca 1 môže byť vytvorená s anorganickými alebo organickými kyselinami (napríklad halogenovodíky, uhličitan, hydrogénuhličitan, síran, acetát, fumarát, maleát, citrát, askorbát, atd’.). Na farmaceutické účely je najmä výhodný hydrochlorid zlúčeniny vzorca I.
Výhody spôsobu podľa predkladaného vynálezu môžu byť zhrnuté nasledovne:
- spôsob je uskutočnený bez izolácie uretánu vzorca II (v jednej nádobe);
- v priebehu demetylácie zlúčeniny vzorca III je tvorené len minimálne množstvo vedľajších produktov;
- vedľajšie produkty tvorené v malom množstve v priebehu reakcie môžu byť jednoducho odstránené;
- pri použitých reakčných podmienkach prebieha hydrolýza a dekarboxylácia veľmi rýchle - v dôsledku toho je reakčná doba o mnoho kratšia a vedľajšie reakcie sú potlačené;
- anorganické soli vytvorené v priebehu reakcie môžu byť jednoducho odstránené z reakčnej zmesi filtráciou alebo centrifugáciou;
- požadovaná zlúčenina vzorca I sa zráža z organických rozpúšťadiel nemiesiteľných s vodou ako je výhodne hydrochlorid v čistej forme, ktorá môže byť jednoducho odfiltrovaná i pri priemyselnej výrobe;
- je eliminované použitie východzích materiálov škodlivých pre zdravie a životné prostredie;
- vysoko kvalitný produkt splňujúci požiadavky liekopisu je získaný s dobrým výťažkom.
Ďalšie podrobnosti predkladaného vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: N-metyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl }amin
22,1 g (0,0683 mol) N,N-dimetyl--{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]propyljamín sa rozpustí v 75 ml xylénu. Na tento účel je použitá komerčne dostupná zmes o-, m- a -p xylénu, ktorá obsahuje približne 20 % hmotnostných oxylénu, približne 60 % hmotnostných m-xylénu a približne 20 % hmotnostných p13 xylénu. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridá pri 80 - 85 °C za miešania roztok 22,4 g (0,203 mol) etylchlórformiatu a 20 ml xylénu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote, dokiaľ nie je ukončený vývoj plynného metylchloridu.
Reakčná zmes sa riedi 25 ml xylénu a potom sa extrahuje zmesou 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml vody. Spodná fáza voda - kyselina sa separuje, organická vrstva sa premyje 10 ml roztoku N hydroxidu sodného. Xylénová fáza sa separuje a riedi sa čerstvým xylénom na objem 140 ml. Podľa plynovej chromatografíe roztok obsahuje N-metyl-N-etoxykarbonyl-{ 3fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl} -am í n (uretán).
Do roztoku xylénu sa pridá 27,32 g (0,683 mol) hydroxidu sodného, 1,85 ml vody a 1,85 ml n-butanolu. Reakčná zmes sa zahreje na var za dôkladného miešania. Výsledok reakcie je detekovaný chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). (EluČné činidlo: 9:1:1 zmes metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho; absorbent: silikagél; vývoj: UV svetlo, jód, Dragendorffovo činidlo.
Po dokončení reakcie je reakčná zmes ochladená na 25 °C, je filtrovaná vo vákuu cez filtračnú nálievku s fritou a vyzrážaný produkt sa premyje xylénom. Organická fáza sa trikrát premyje 40 ml vody vždy na pH 4 a suší sa za použitia bezvodého síranu horečnatého. Roztok xylénu sa okyslí vypočítaným množstvom chlorovodíka v etylacetáte (obsah chlorovodíka okolo 10-20 %), vyzrážané kryštály sa filtrujú a sušia sa na konštantnú hmotnosť. Tak sa získa 17,06 g Nmetyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amín hydrochlorid vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 83,95%.
Čistota (TLC): maximálne 1 cudzia škvrna (maximálne 1% nečistôt).
TT: 1 55 - 158 °C.
Obsah (vztiahnuté na bázu): 98,5 - 101,5%.
HPLC obsah: 98,5-101,5%
HPLC nečistoty:
- celkom max. 1,5%.
- nečistoty neznámeho pôvodu, každá maximálne 0,1%.
- nečistoty známeho pôvodu (meziprodukty, produkty rozkladu), každá maximálne 0,3%.
Produkt splňuje požiadavky BP a USP.
Príklad 2: N-metyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl }-amín
87,4 g (0,27 mol) N,N-dimetyl-(3-fenyl-3-(4-trifluórmetyl)-fenoxy)propyl)-amínu a 300 ml toluénu sa vnesie do pristroja vybaveného miešadlom. Do roztoku sa za zahrievania a miešania pri teplote 80 °C po kvapkách pridá roztok 89,7 g (0,81 mol) etylchlórformiatu a 68 ml toluénu. Teplota reakčnej zmesi je približne 80 - 82 °C. Zahrievanie a miešanie pokračuje, pokiaľ nie je ukončený vývoj metylchloridu. Reakčná zmes sa riedi 100 ml toluénu a potom sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridá zmes 20,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 80 ml vody. Vrstvy sa separujú. Organická fáza obsahuje 92,7 g (90 %). Zlúčenina získaná spôsobom podľa vyššie uvedeného odstavca sa hydrolyzuje zmesou 45 g hydroxidu draselného a 65,2 g hydroxidu sodného a pridá sa 7,66 ml vody a 7,66 ml n-butanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu za miešania po dobu 8 hodín, čim sa zníži teplota varu zo 110 °C na 106 °C (vonkajšia teplota 134 - 136 °C). Reakčná zmes sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 1. Takto sa získa 65,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme hydrochloridu, zisk 78%. Čistota produktu je rovnaká ako u produktu získaného v príklade
1.
Príklad 3:
Postup je rovnaký ako v príklade 2 s tou výnimkou, že hydrolýza N-metylN-etoxykarbonyl-{3-fenyl-3-[4-trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amínu je vykonaná s 97,2 g hydroxidu sodného, za pridania 7,66 ml vody a 7,66 ml n-butanolu. Reakčná doba je 8 hodín.
Takto sa získa 74 g N-metyl-{3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy] propyl}-amín hydrochloridu, zisk 88 %. Čistota produktu je rovnaká, ako u pro duktu získaného v príklade 2.
Claims (8)
1. Spôsob prípravy N-metyl-[3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl]-aminu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami zahrnujúci reakciu N,N-dimetyl-{ 3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl }-amínu vzorca III cf3 (m) a etylchlórformiatu a hydrolýzu a dekarboxyláciu N-metyl-N-etoxykarbonyl{ 3-fenyl-3-[4-trifluórmetyl)-fenoxy]-propyl}-amínu vzorca II
O a pokiaľ je to žiaduce, tak tvorbu soli, vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčeniny vzorca III a etylchlórformiatu sa vykonáva v toluéne alebo xyléne alebo ich zmesi pri teplote nižšej než 90 °C; postup ďalej zahrnuje odstránenie kontaminujúcich zlúčenín a vedľajších produktov z reakčnej zmesi reakciou so zriedenou kyselinou; separáciu organickej fázy, ktorá obsahuje uretánový derivát vzorca II a reakciu uvedenej organickej fázy, bez izolácie uretánového derivátu vzorca II, s hydroxidom alkalického kovu pri teplote varu reakčnej zmesi za prítomnosti vody a voliteľne n-butanolu; odstránenie anorganických zlúčenín; a pokiaľ je to žiaduce, premenu takto získanej bázy vzorca 1 na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčeniny vzorca III a etylchlórformiatu je vykonaná pri 80 až 90 °C, výhodne pri teplote 80 °C až 85 °C.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že do reakčnej zmesi, ktorá obsahuje uretánový derivát vzorca II, sa pridáva anorganická kyselina v množstve 0,75 až 0,85 mol.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie 0,8 mol zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, vztiahnuté k 1 molu zlúčeniny vzorca 111.
5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že do organickej fázy, ktorá obsahuje uretánový derivát vzorca II, sa pridá hydroxid sodný a/alebo hydroxid draselný.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije 1:99 až 99:1 zmesi hydroxidu draselného a hydroxidu sodného.
7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza zlúčeniny vzorca II sa vykonáva v prítomnosti 20 až 40 ml vody, vztiahnuté k 1 molu zlúčeniny vzorca II.
8. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza zlúčeniny vzorca II sa vykonáva v prítomnosti 20 až 40 ml n-butanolu, vztiahnuté k 1 molu zlúčeniny vzorca II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602469A HU226690B1 (en) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Process for producing fluoxetin |
| PCT/HU1997/000050 WO1998011054A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Process for the preparation of fluoxetine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK29099A3 true SK29099A3 (en) | 1999-08-06 |
Family
ID=89994255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK290-99A SK29099A3 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Process for the preparation of fluoxetine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0929514A1 (sk) |
| AU (1) | AU4468997A (sk) |
| CZ (1) | CZ75299A3 (sk) |
| HU (1) | HU226690B1 (sk) |
| PL (1) | PL332141A1 (sk) |
| SK (1) | SK29099A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998011054A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6846957B2 (en) | 2002-11-22 | 2005-01-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| IL99316A (en) * | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
-
1996
- 1996-09-10 HU HU9602469A patent/HU226690B1/hu unknown
-
1997
- 1997-09-10 EP EP97943082A patent/EP0929514A1/en not_active Withdrawn
- 1997-09-10 AU AU44689/97A patent/AU4468997A/en not_active Abandoned
- 1997-09-10 CZ CZ99752A patent/CZ75299A3/cs unknown
- 1997-09-10 PL PL97332141A patent/PL332141A1/xx unknown
- 1997-09-10 WO PCT/HU1997/000050 patent/WO1998011054A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 SK SK290-99A patent/SK29099A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9602469A2 (hu) | 1998-09-28 |
| HU226690B1 (en) | 2009-06-29 |
| HU9602469D0 (en) | 1996-10-28 |
| PL332141A1 (en) | 1999-08-30 |
| AU4468997A (en) | 1998-04-02 |
| WO1998011054A1 (en) | 1998-03-19 |
| CZ75299A3 (cs) | 1999-09-15 |
| EP0929514A1 (en) | 1999-07-21 |
| HUP9602469A3 (en) | 1999-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US6822119B1 (en) | Process for the preparation of tolterodine | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| US10836730B2 (en) | Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| EP0690835B1 (en) | Formylation process for aromatic aldehydes | |
| US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| EP0440887A1 (en) | Improvement in the total synthesis of Erbstatin analogs | |
| RU2173679C2 (ru) | Способ получения флуоксетина | |
| JP2003212861A (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| EP1367052A2 (en) | Intermediate for the preparation of carvedilol | |
| JP3799637B2 (ja) | メタンスルホン酸エステル類の製造法 | |
| JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| JP3144921B2 (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JP3112995B2 (ja) | ビフェニル化合物の製造法 | |
| JP2577454B2 (ja) | 新規な２ーメチルー４ーフルオローフエノール類及びそれらの製造法 | |
| JP3144920B2 (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 | |
| FR2614619A1 (fr) | Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine | |
| US20010007909A1 (en) | Preparation of tris (trimethylsilyl) silylethyl esters | |
| JP2005298495A (ja) | １，１−ジ置換エチレンジアミンの製造法 | |
| AU2002321696A1 (en) | Process for the preparation of tolterodine | |
| CA2120863A1 (en) | Production of dobutamine compounds |