JP2804284B2 - ４―アミノ―３―ヒドロキシカルボン酸類の立体選択的合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、レニン等の酸性プロテアーゼ類の阻害活性
に優れた化合物を製造するための有用な光学活性合成中
間体の製造法に関する。

（従来の技術） レニン等の酸性プロテアーゼ類の阻害剤は、その立体
構造が活性の強さに重要な影響を及ぼし、特に、その重
要構成成分である（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン酸（以下、スタチンと呼称）
又は（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシペンタン酸（以下、シクロスタチンと呼
称）の類縁化合物においては、（3S,4S）の立体を有す
るものが阻害活性が強く、医薬品として好ましいことが
知られている。

かかる光学活性な化合物の合成は、β−ケトエステル
化合物類の還元により達成されるが、かかるβ−ケトエ
ステル化合物類を還元する方法としては、従来、例え
ば、キャストロ等［B.Castro et al.,J.C.S.Perkin I,1
895（1986）］の方法、リッチ等［D.H.Rich et al.,J.O
rg.Chem.,53,869−873（1988）］の方法及びシュウダ等
［P.F.Schuda et al.,J.Org.Chem.,53,873−875（198
8）］の方法が知られている。

しかしながら、これらの方法は、阻害活性が弱く医薬
品として好ましくない立体配位を有する化合物が多く生
成し、ジアステレオマーの分離という煩雑な作業を要
し、又多工程を要するものであるか、或いは収率が実用
に適さないものである。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、光学活性なスタチン及びシクロスタチ
ン類縁体の合成について、永年に亘り鋭意研究を行なっ
た結果、光学活性なβ−ケトエステル化合物を基質とし
て、不斉水素化遷移金属触媒を用いて接触還元反応を行
なった場合に、合成中間体として、上記の好ましい立体
配位を有する光学活性なスタチン及びシクロスタチン類
縁体が、優れた立体選択性で、かつ高収率で得られるこ
と及び用いる触媒が再生使用可能であること等を見出
し、本発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規な 一般式 ［式中、R¹は、保護されていてもよいアミノ基又はモノ
若しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、R²は、保
護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよ
いカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基、低級アルキル基或いは置換した低級アル
キル基［該置換基は、保護されていてもよいアミノ基、
モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基を有
していてもよいアリール基又は炭素数３乃至３個のシク
ロアルキル基である。］を示し、R³は、保護されていて
もよいカルボキシ基、保護されていてもよいチオカルボ
キシ基、保護されていてもよいカルバモイル基又はモノ
若しくはジ低級アルキル置換カルバモイル基を示し、＊
は不斉炭素原子を示す。］で表わされる光学活性な４−
アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸類の立体選択的合成
法は、 一般式 ［式中、R¹、R²、R³及び＊は、前記と同意義を示す。］
で表わされる光学活性なβ−ケトカルボン酸誘導体又は
その塩を、不斉水素化遷移金属触媒の存在下に、還元す
ることを特徴とする。

上記一般式において、 R¹及びR²の定義における「保護されていてもよいアミ
ノ基」とは、下記の保護基が１又は２個アミノ基を保護
している基を示し、該保護基としては、通常アミノ基の
保護基として使用するものであれば、特に限定はない
が、好適には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロ
イル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロ
イル、ミリストイル、トリデカノイル、パルミトイル、
ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲン化脂肪族アシル基、
メトキシアセチルのような低級アルコキシ脂肪族アシル
基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽
和脂肪族アシル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α
−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボ
ニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル
のようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6−ト
リメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アル
キル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような
低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ
ールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾ
イルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカル
ボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化
アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエオキシカルボニルのようなハロ
ゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級ア
ルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよう
なアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニ
トロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキル
オキシカルボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフ
ェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、
フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のア
リール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等のシ
リル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェ
ニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチル
ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメ
チルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフ
ェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニ
トロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジ
ル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニ
ルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロ
ニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３
個のアリール基で置換された低級アルキル基等のアラル
キル基又はN,N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデ
ン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデ
ン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニ
ルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
フェニルメチレンのようなシッフ塩基を形成する置換さ
れたメチレン基であり、更に好適には、脂肪族アシル基
又は芳香族アシル基である。

R¹及びR²の定義における「モノ若しくはジ低級アルキ
ル置換アミン基」の「低級アルキル基」、R²及びR³の定
義における「モノ若しくはジ低級アルキル置換カルバモ
イル基」の「低級アルキル基」、R²の定義における「低
級アルキル基」及びR²の定義における「置換低級アルキ
ル基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−
ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチル
ブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルの
ような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
示し、好適には炭素数１乃至４個のアルキル基である。

尚、R²の定義における「低級アルキル基」としては、
イソブチル基が最も好適である。

R²及びR³の定義における「保護されていてもよいカル
ボキシ基」又はR³の定義における「保護されていてもよ
いチオカルボキシ基」の保護基としては、例えば、前記
低級アルキル基；トリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメ
チル、フルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、2,2−ジ
ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−ト
リクロロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、２−
トリフルオロメチルブチル、４−トリフルオロメチルペ
ンチル、３−トリフルオロメチルペンチル、２−トリフ
ルオロメチルペンチル、3,3−ビス（トリフルオロメチ
ル）ブチル等の炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖
ハロゲン化アルキル基のようなハロゲノ低級アルキル基
又は前記アラルキル基のような反応における保護基を挙
げることができ、好適には低級アルキル基である。

R²及びR³の定義における「保護されていてもよいカル
バモイル基」の保護基としては、例えば、前記「保護さ
れていてもよいアミノ基」の保護基と同様の基を挙げる
事ができ、好適には、脂肪族アシル基又は芳香族アシル
基である。

R²の定義における「置換基を有していてもよいアリー
ル基」とは、下記の置換基が環上に、１乃至４個置換し
ていてもよいアリール基を示し、アリール基としては、
例えばフェニル、ナフチルのような炭素数６乃至10個の
芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニ
ル基である。該環上の置換基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシのよう
な炭素数１乃至６個の低級アルコキシ基；アミノ基；ニ
トロ基；シアノ基；前記低級アルキル、前記ハロゲノ低
級アルキル若しくは前記アラルキルで置換されていても
よいカルボキシ基；カルバモイル基；弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子；前記低
級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキル基；前記脂肪
族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
プロピレンジオキシのような炭素数１乃至４個のアルキ
レンジオキシ基を挙げることができ、好適には、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基
又はハロゲン原子である。

「置換されていてもよいアリール基」としては、好適
には、フェニル、ナフチルのようなアリール基;2−メト
キシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニル、
３−プロポキシフェニル、４−プロポキシフェニル、3,
5−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,
6−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3,
5−ジプロポキシフェニル、2,5−ジプロポキシフェニ
ル、2,6−ジエトキシフェニル、2,4−ジエトキシフェニ
ル、2,3,6−トリメトキシフェニル、2,3,4−トリメトキ
シフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2,5,6−ト
リメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、
2,3,6−トリプロポキシフェニル、2,3,4−トリプロポキ
シフェニル、3,4,5−トリプロポキシフェニル、2,5,6−
トリエトキシフェニル、2,4,6−トリエトキシフェニル
のようなハロゲン原子で置換されたアリール基;2−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフ
ェニル、４−ブロモフェニル、3,5−ジフルオロフェニ
ル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジブロモフェニ
ル、2,5−ジブロモフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニ
ル、2,3,4−トリフルオロフェニル、3,4,5−トリフルオ
ロフェニル、2,5,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−ト
リフルオロフェニル、2,3,6−トリブロモフェニル、2,
3,4−トリブロモフェニル、3,4,5−トリブロモフェニ
ル、2,5,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリクロロフ
ェニルのようなハロゲン原子で置換されたアリール基;2
−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ト
リクロロメチルフェニル、３−ジクロロエチルフェニ
ル、４−トリクロロメチルフェニル、２−トリブロモメ
チルフェニル、３−ジブロモメチルフェニル、４−ジブ
ロモメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフ
ェニル、2,5−ビストリフルオロメチルフェニル、2,6−
ビストリフルオロメチルフェニル、2,4−ビストリフル
オロメチルフェニル、3,5−ビストリブロモメチルフェ
ニル、2,5−ビスジブロモメチルフェニル、2,6−ビスジ
クロロメチルメチルフェニル、2,4−ビスジクロロメチ
ルフェニル、2,3,6−トリストリフルオロメチルフェニ
ル、2,3,4−トリストリフルオロメチルフェニル、3,4,5
−トリストリフルオロメチルフェニル、2,5,6−トリス
トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリストリフル
オロメチルフェニル、2,3,6−トリストリブロモメチル
フェニル、2,3,4−トリスジブロモメチルフェニル、3,
4,5−トリストリブロモメチルフェニル、2,5,6−トリス
ジクロロメチルメチルフェニル、2,4,6−トリスジクロ
ロメチルフェニルのようなハロゲノ低級アルキル基で置
換されたアリール基;2−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３
−プロピルフェニル、４−エチルフェニル、２−ブチル
フェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニ
ル、3,5−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、
2,6−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,5
−ジブチルフェニル、2,5−ジペンチルフェニル、2,6−
ジプロピルメチルフェニル、2,4−ジプロピルフェニ
ル、2,3,6−トリメチルフェニル、2,3,4−トリメチルフ
ェニル、3,4,5−トリメチルフェニル、2,5,6−トリメチ
ルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,3,6−トリ
ブチルフェニル、2,3,4−トリペンチルフェニル、3,4,5
−トリブチルフェニル、2,5,6−トリプロピルメチルフ
ェニル、2,4,6−トリプロピルフェニルのような低級ア
ルキル基で置換されたアリール基;2−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−エ
トキシフェニル、２−ブトキシフェニル、３−ペントキ
シフェニル、４−ペントキシフェニル、3,5−ジメトキ
シフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキ
シフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジブトキ
シフェニル、2,5−ジペントキシフェニル、2,6−ジプロ
ポキシメトキシフェニル、2,4−ジプロポキシフェニ
ル、2,3,6−トリメトキシフェニル、2,3,4−トリメトキ
シフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2,5,6−ト
リメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、
2,3,6−トリブトキシフェニル、2,3,4−トリペントキシ
フェニル、3,4,5−トリブトキシフェニル、2,5,6−トリ
プロポキシフェニル、2,4,6−トリプロポキシフェニル
のような低級アルコキシ基で置換されたアリール基;2−
アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェ
ニル、3,4−ジアミノフェニル、2,5−ジアミノフェニ
ル、2,6−ジアミノフェニル、2,4−ジアミノフェニルの
ようなアミノ基で置換されたアリール基;2−ニトロフェ
ニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5
−ジニトロフェニル、2,5−ジニトロフェニル、2,6−ジ
ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニルのようなニト
ロ基で置換されたアリール基;2−ジアノフェニル、３−
シアノフェニル、４−シアノフェニル、3,5−ジシアノ
フェニル、2,4−ジシアノフェニル、2,6−ジシアノフェ
ニル、2,4−ジシアノフェニルのようなシアノ基で置換
されたアリール基;2−アセチルフェニル、３−アセチル
フェニル、４−アセチルフェニル、3,5−ジアセチルフ
ェニル、2,5−ジアセチルフェニル、2,6−ジアセチルフ
ェニル、2,4−ジアセチルフェニル、2,3,6−トリプロピ
オニルフェニルのような脂肪族アシル基で置換されたア
リール基;2−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェ
ニル、４−カルボキシフェニルのようなカルボキシ基で
置換されたアリール基;2−カルバモイルフェニル、３−
カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、3,
5−ジカルバモイルフェニル、2,5−ジカルバモイルフェ
ニル、2,6−ジカルバモイルフェニル、2,4−ジカルバモ
イルフェニルのようなカルバモイル基で置換されたアリ
ール基;3,4−メチレンジオキシフェニルのようなアルキ
レンジオキシ基で置換されたアリール基を挙げることが
できる。

R²の定義における「炭素数３乃至８個のシクロアルキ
ル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルのような３乃至８員環状飽和炭化水素基を示し、好
適には５乃至７員環状飽和炭化水素基である。

本発明の反応基質である化合物（Ｉ）は、塩の形で本
発明の基質として使用することができるが、そのような
塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩又はカ
ルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素
酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリール
スルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及び
グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩
を挙げることができる。

本発明の方法に使用される「不斉水素化遷移金属触
媒」としては、その触媒の分子内に、不斉炭素原子を有
する水素化触媒であれば、特に、限定はないが、例え
ば、ルテニウムを遷移金属として有する、 一般式 Ru（X¹）_２（binap）、 ［Ru（X¹）_２（binap）］⁺Y^-又は Ru₂（X²）_４（binap）_２・Ｚ ［式中、Ruはルテニウム原子を示し、X¹は、前記ハロゲ
ン原子又は前記脂肪族アシル基が酸素原子と結合した脂
肪族アシルオキシ基を示し、好適には、塩素原子、アセ
トキシ基又はトリフルオロアセトキシ基であり、X²は、
前記ハロゲン原子を示し、好適には塩素原子であり、 binapとは、 一般式 を有する基（式中、R⁴は、前記置換基を有していてもよ
いアリール基、前記低級アルキル基、前記ハロゲノ低級
アルキル基又は置換されていてもよい炭素数３乃至８個
のシクロアルキル基を示す。） を示し、分子不斉を有するものである。

Y^-は、過塩素酸イオン、トリフロオロホウ素イオンの
ような酸性アニオンを示し、Ｚは、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンのような第三級の有機アミ
ン化合物を示す。］を有する不斉水素化触媒を挙げるこ
とができる。

R⁴は定義における「置換されていてもよい炭素数３乃
至８個のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の
環上に、前記「置換されていてもよいアリール基」にお
いて記載した置換基より選択される置換基が１乃至４個
有していてもよいシクロアルキル基を示す。

本発明は、化合物（Ｉ）を溶媒に溶かし、凍結脱気さ
せ、この溶液に不斉水素化遷移金属触媒を加え、更にこ
の溶液を凍結脱気した後、オートクレーブ中で、高圧水
素ガス雰囲気にて撹拌下、接触還元することにより達成
される。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；エーテル、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類及びこれら
の混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、アルコ
ール類又はアルコール類と上記他の溶媒との混合溶媒で
ある。

使用される不斉水素化遷移金属触媒としては、前記定
義された化合物であれば特に限定はないが、好適には、
前記式（III）及び（IV）において （１） R⁴が、置換基を有していてもよいアリール基で
ある化合物 （２） R⁴が、フェニル又はトリルである化合物を挙げ
ることができる。

不斉水素化遷移金属触媒の量は、多量に使用しても問
題はないが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物に対し
て1/100〜1/500モルを用いることによって実施される。

尚、本発明化合物（II）の３位の立体配位は、原料化
合物（Ｉ）の４位炭素の不斉及び不斉水素化遷移金属触
媒の不斉によって、選択的に決定される。例えば、（4
S）の原料化合物（Ｉ）を用いて、（3S,4S）の本発明化
合物（II）を合成するためには、（Ｒ）−binap（III）
を用い、（3R,4S）体を合成するためには、（Ｓ）−bin
ap（IV）を用いれば良い。

反応圧力は、通常、０〜200気圧で行なわれるが、好
適には50〜100気圧である。

反応温度は、通常０℃乃至100℃で行なわれるが、好
適には、10℃乃至40℃である。

反応時間は、主に反応圧力、反応温度、原料化合物、
及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常２時
間乃至60時間である。

反応終了後、目的化合物（II）は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。

本発明の方法の原料化合物であるβ−ケトカルボン酸
誘導体（Ｉ）は、種々の常法により容易に合成できる。
例えば、Ｎ−保護アミノ酸をイミダゾリドとし、次いで
酢酸エステルのリチウムエノレート［例えば、ジョーリ
ー等の方法（Tetrahedron Lett.,28,2837（1987）］や
マロン酸モノエステルのマグネシウムエノレートと反応
させる方法［例えば、梅沢等の方法（J.Antibiot.,36,1
15（1973））］や、Ｎ−保護アミノアルデヒドと酢酸エ
ステルのリチウムエノレートや酢酸エステルと臭化亜鉛
との反応によって得られるβ−ヒドロキシカルボン酸誘
導体の酸化によって合成できる。

一方、不斉水素化遷移金属触媒は、例えば、野依ら
［J.Org.Chem.,51,629（1986）、J.Am.Chem.Soc.,108,7
117−7119（1986）及びJ.Am.Chem.Soc.,109,5856（198
7）］の方法に従って、原料として光学活性なルテニウ
ム化合物を用い、有機酸塩をメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類の溶媒中で、20乃
至110℃の温度で、３乃至15時間反応させた後、溶媒を
留去して、エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類又はメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールの
ようなアルコール類の溶媒で抽出後、乾固することによ
り得ることができ、更に、再結晶することにより、精製
品を得ることができる。

反応終了後、保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。

アミノ基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基
を使用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するこ
とにより除去する。反応溶媒は反応を阻害しないもので
あれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が好適である。反応温度及び反
応時間は特に限定はないが、通常室温で10乃至18時間反
応させる。

アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する
置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在
下に酸又は塩基で処理することにより除去することがで
きる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が
用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与
えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施
される。尚、塩基による加水分解では異性化が起こるこ
とがある。使用される溶媒としては通常の加水分解反応
に使用されるものであれば特に限定はなく、水又は水と
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなア
ルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適
である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩
基等によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制す
るために、通常は０℃乃至150℃で、１乃至10時間であ
る。

アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基である場合には、白金若しくはパラジ
ウム炭素のような触媒を使用して、常温で接触還元を行
ない、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が
好適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適にはパラジウム炭
素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸
化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧力は、
特に限定はないが、通常１乃至10気圧で行なわれる。反
応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等によ
り異なるが、通常、０℃乃至100℃、５分乃至24時間実
施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適に
は、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好
適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙
げることができる。使用される酸化剤としては、通常、
酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好
適には過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウ
ムセリウムナイトレイト（CAN）、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）が用いられる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等
により異なるが、通常、０℃乃至150℃で、10分乃至24
時間実施される。

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基で
ある場合は、通常前記アミノ基の保護基が脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
ある場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理する
ことにより脱離させることができる。尚、アリルオキシ
カルボニルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニル
ホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用し
て除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施すること
ができる。

尚、上記のようなアミノ基の保護基を除去する操作に
よって、カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基が
同時に除去されることもある。

次に、カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基と
して、低級アルキル基を使用した場合には、酸又は塩基
で処理することにより除去することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基
としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであ
れば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は
濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。尚、塩
基による加水分解では異性化が起こることがある。使用
される溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるも
のであれば特に限定はなく、水又は水とメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類若し
くはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。反応温
度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によって異
なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常
は０℃乃至150℃で、１乃至10時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がジフェ
ニルメチルのようなジアリール置換メチル基である場合
には、通常酸性条件下で除去する。使用される反応溶媒
としてはアニソールのような芳香族炭化水素類がよく、
酸としてはトリフルオロ酢酸のようなフッ素置換有機酸
が用いられる。反応温度及び反応時間は出発物質等によ
って異なるが、通常は室温で30分乃至10時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がアラル
キル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合には、通
常還元剤と接触させることにより除去することができ
る。還元剤としては、カルボキシ基の保護基がハロゲノ
低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であ
り、アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白
金のような触媒を用い、接触還元を行なうか、又は硫化
カリウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物
を用いて実施される。反応は溶媒の存在下に行なわれ、
使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶
媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時
間は出発物質及び用いる還元剤等によって異なるが、通
常は０℃乃至室温付近で、５分乃至12時間である。

尚、上記のようなカルボキシ基又はチオカルボキシ基
の保護基を除去する操作によって、アミノ基の保護基が
同時に除去されることもある。

上記のアミノ基の保護基の除去反応及びカルボキシ基
又はチオカルボキシ基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。

以下に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体
的に説明する。

実施例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3S,4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸 エチ
ルエステル 無水エタノール4ml中に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（4S）−４−アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルペンタン酸 エチルエステル2.00g（5.96ミリモル）
を溶解し、凍結脱気を３回行った。アルゴンガス雰囲気
下、RuBr₂［（Ｒ）−binap］10.4mg（1.18×10^-5モル）
を加え、更に凍結脱気を３回繰り返し、この溶液をカニ
ューラを用い、ステンレス・スチール・オートクレーブ
に移し、水素圧を100気圧かけ、室温にて60時間撹拌し
た。60時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトクラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
4）にて精製を行い、標記化合物1.97g（98％）を白色結
晶として得た。

融点:88.0〜89.0℃ ［α］_D:−36.9゜（Ｃ＝1.0、メタノール、20℃） 元素分析値:C₁₈H₂₇NO₅として 計算値:C:64.07,H:8.07,N:4.15 実測値:C:63.88,H:7.99,N:4.18 質量分析 m/e:338（M⁺＋１） 実施例２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3S,4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸 エチル
エステル 無水エタノール2ml中に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（4S）−４−アミノ−６−メチル−３−オキソ
ヘプタン酸 エチルエステル500mg（1.66ミリモル）を
溶解して凍結脱気を３回行った。アルゴンガス雰囲気
下、RuBr₂［（Ｒ）−binap］3.6mg（4.10×10^-6モル）
を加え、更に凍結脱気を３回繰り返し、この溶液をカニ
ューラを用い、ステンレス・スチール・オートクレーブ
に移し、水素圧を100気圧かけ、室温にて60時間撹拌し
た。60時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
4）にて精製を行い、標記化合物360mg（72％）を無色油
状物質として得た。

［α］_D:−38.0゜（Ｃ＝1.0、メタノール、20℃） 元素分析値:C₁₅H₂₉NO₅として 計算値:C:59.38,H:9.63,N:4.62 実測値:C:59.27,H:9.48,N:4.59 質量分析 m/e:304（M⁺＋１） 実施例３ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3R,4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸 エチ
ルエステル 無水エタノール2ml中に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（4S）−４−アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルペンタン酸 エチルエステル100mgを溶解し、凍結脱
気を３回行った。アルゴンガス雰囲気下、RuBr
₂［（Ｓ）−binap］1mg（1.14×10^-6モル）を加え、更
に凍結脱気を３回繰り返し、この溶液をカニューラを用
い、ステンレス・スチール・オートクレーブに移し、水
素圧を100気圧かけ、室温にて40時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:5）にて精製を行い、
標記化合物46mg（46％）及び（3S,4S）体を4mg（４％）
得た。

参考例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（4S）−４−アミノ
−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸 エチルエステ
ル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン10.00g（37.7ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
20ml中に溶かした溶液をN,N−カルボジイミダゾール6.7
2g（41.4ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30ml中に
溶かした溶液に滴加し、室温にて30分間撹拌した。この
溶液をマロン酸モノエチルと金属マグネシウムより調整
したマロン酸モノエチルのマグネシウムエノレートの無
水テトラヒドロフラン溶液に滴下し、ジメチルスルホキ
シド80mlを添加した。この反応液を室温にて４時間撹拌
後、反応混合物を1N−塩酸にて酸性とし、更に30分間撹
拌した。次いでジエチルエーテルにて抽出を行い、有機
層を水、飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:6）にて精製し、ｎ−ヘキサンにて
再結晶を行い、標記化合物9.80g（78％）を白色針状結
晶として得た。

融点:64.0〜65.0℃ ［α］_D:−58.5゜（Ｃ＝1.0、メタノール、20℃） 元素分析値:C₁₈H₂₅NO₅として 計算値:C:64.46,H:7.51,N:4.18 実測値:C:64.21,H:7.31,N:4.14 質量分析 m/e:335（M⁺） 参考例２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（4S）−４−アミノ
−６−メチル−３−オキソヘプタン酸 エチルエステル 参考例１と同様に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−ロイシン10.00g（43.2モル）を用い、標記化合物
9.20g（70.7％）を白色結晶として得た。

融点:41.0〜42.5℃ ［α］_D:−57.3゜（Ｃ＝1.0、メタノール、20℃） 元素分析値:C₁₅H₂₇NO₅として 計算値:C:59.78,H:9.03,N:4.65 実測値:C:59.54,H:9.08,N:4.46 質量分析 m/e:273（M⁺−28） 参考例３ RuBr₂〔（Ｒ）−binap〕の合成 Ru（OAc）_２［（Ｒ）−binap］802mg（9.53×10^-4モ
ル）をデカスした無水塩化メチレン5mlに溶解し、この
溶液に1.9N−臭化水素／メタノール溶液1.05mlを加え、
室温にて30分間撹拌し、その後、溶媒を減圧留去し、残
渣を一晩減圧下乾燥し、標記化合物を茶褐色物質として
得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｃ 229/34 231/18 231/18 233/18 233/18 233/47 233/47 235/06 235/06 237/06 237/06 271/16 271/16 271/22 271/22 327/06 327/06 327/22 327/22 // Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ (72)発明者 西 剛秀 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭63−310847（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 229/22,227/32,229/24,229/26,22 9/32,229/34,231/18,233/18,233/47,235 /06, 237/06,271/16,271/22,327/06,327/22 B01J 31/24 C07B 53/00,61/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は、保護されたアミノ基を示し、R²は保護さ
   れていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカ
   ルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキニル置換カル
   バモイル基、低級アルキル基或は置換低級アルキル基
   （該置換基は、保護されていてもよいアミノ基、モノ若
   しくはジ低級アルキニル置換アミノ基、置換基を有して
   いてもよいアリール基又は炭素数３乃至８個のシクロア
   ルキル基である。）を示し、R³は、保護されていてもよ
   いカルボキシ基、保護されていてもよいチオカルボキシ
   基、保護されていてもよいカルバモイル基又はモノ若し
   くはジ低級アルキニル置換カルバモイル基を示し、＊は
   不斉炭素原子を示す。］ で表される光学活性なβ−ケトカルボン酸誘導体又はそ
   の塩を、ルテニウム−ホスフィン錯体触媒の存在下に還
   元することを特徴とする 一般式 （式中、R¹、R²、R³及び＊は、前記と同意義を示す。）
   で表される光学活性な４−アミノ−３−ヒドロキシカル
   ボン酸類の立体選択的合成法。