JPH032151A - ５―アミノ―４―ヒドロキシ吉草酸誘導体の立体選択的合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 （産業上の利用分野） 本発明は、優れたレニン阻害活性等の酸性プロテアーゼ
阻害活性を有する化合物の有用な光学活性の合成中間体
の製造法に関する。

（従来の技術） レニン阻害剤等の酸性プロテアーゼ阻害剤は、その立体
構造が活性の強さに重要な影響を及ぼし、特に、その重
要構成成分である（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７−メチルオクタン酸又は（４Ｓ、５Ｓ）−
５−アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシヘキ
サン酸の類縁化合物においては、（４Ｓ　、　５Ｓ）の
立体を有するものが阻害活性が強く、医療品としては好
ましいことが知られている。

従来、かかる光学活性な化合物を合成する方法としては
、例えば、スゼルケ等［Ｍ、５ｚｅｌｋｅ　ｅｔ　ａｌ
、。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ　４５６６５（１９８２）］の
方法、リッチ等［Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

２４、４４０１（１９８３）］の方法、エバンス等［Ｂ
、Ｅ、Ｅｖａｎｓｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、、　４７．３０１６（１９８２）］の方法やクライ
ンマン等［Ｅ、Ｆ、Ｋｌｅｉｒ＋ｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、
、　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　這ユ４８２８（１９８６）］の方法が知
られていた。

しかしながら、これらの方法は、ジアステレオマーの分
離という煩雑な作業を要し、又、多工程を要するもので
あるか、或いは収率が実用に適さないものである。

（当該発明か解決しようとする課題） 本発明者等は、光学活性な５−アミノ−４−ヒドロキシ
吉草酸誘導体の合成について、永年に亘り鋭意研究を行
なった結果、光学活性なγ−ケトエステル化合物を基質
として、不斉水素化遷移金属触媒を用いて、接触還元反
応を行なった場合に、上記のように、合成中間体として
は好ましい立体配位を有する光学活性な５−アミノ−４
−ヒドロキシ吉Ｘ酸誘導体が、優れた立体選択性かつ高
収率で得られること及び用いる触媒が再生使用可能であ
ること等を見い出し　本発明を６成した 〔構成〕 本発明の一般式 ［式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基
の保護基又は保護されていてもよいアミノ酸のアシル残
基を示し、 Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３は、
保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていても
よいカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル置換
カルバモイル基、低級アルキル基或いは置換低級アルキ
ル基（該置換基は、保護されていてもよいアミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基を有し
ていてもよいフェニル基若しくはナフチル基又は炭素数
３乃至８個のシクロアルキル基である。）を示し、Ｒ４
は、水素原子、炭素数３乃至８個のシクロアルキル基、
置換された炭素数３乃至８個のシクロアルキル基（該置
換基は、保護されていてもよい水酸基、保護されていて
もよいアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミ
ノ基、置換基を有していてもよいフェニル基又は炭素数
３乃至８個のシクロアルキル基である。）、低級アルキ
ル基或いは置換低級アルキル基（該置換基は、保護され
ていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、
モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基を有
していてもよいフェニル基又は炭素数３乃至８個のシク
ロアルキル基である。）を示し、 Ｒ５は、保護されていてもよいカルボキシ基、保護され
ていてもよいチオカルボキシ基、保護されていてもよい
カルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す（尚、Ｒ
４が水素原子以外の基を示す場合には、Ｒ４の結合する
炭素原子も不斉炭素原子を示す。）。］で表わされる新
規な５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の立体選
択的合成法は、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び＊は、前記
と同意義を示す。）で表わされる光学活性なγ−ケトカ
ルボン酸誘導体又はその塩を、不斉水素化遷移金属触媒
の存在下に、還元することを特徴とす上記一般式におい
て、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義における「低級アルキ
ル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブ
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−
ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、■、３−ジ
メチルブチル、２，３−ジメチルブチルのような炭素数
１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適に
は炭素数１乃至４個のアルキル基である。尚、Ｒ３の定
義における「低級アルキル基」としては、イソブチル基
が最も好適である。

Ｒ１の定義における「アミノ基の保護基」及びＲ２及び
Ｒ４の定義における［保護されていてもよいアミノ基］
の「保護基」とは、下記の保護基群より選択される１又
は２個の保護基を示し、該保護基としては、通常アミノ
基の保護基として使用するものであれば限定はないが、
好適には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、インブチリル、ペンタノイル、ピバロイル
、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル
、ミリストイル、トリデカノイル、バルミトイル、ステ
アロイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチルのようなハロゲン化脂肪族アシル基、メト
キシアセチルのような低級アルコキシ脂肪族アシル基、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和脂
肪族アシル基等の脂肪族アシル基：ベンゾイル、α−ナ
フトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル
基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのよ
うなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−ト
リメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アル
キル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような
低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ
ールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾ
イルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカル
ボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化
アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、２，２．２−トリクロ自エトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような
ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低
級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基
；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルの
ようなアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカ、ルボニル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキ
シ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、メチ
ルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのよ
うなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリ
ル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピル
シリル、フエニルジイソプロピルシリルのような１乃至
２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル
基等のシリル基又はベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチ
ルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１
乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４
−メチルベンジル、２．４．６−トリメチルベンジル、
３，４．５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメ・チル、２−ニ
トロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェ
ニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環
が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級
アルキル基等のアラルキル基であり、更に好適には、脂
肪族アシル基又は芳香族アシル基である。

Ｒ１の定義における「保護されていてもよいアミノ酸の
アシル残基」とは、保護されていてもよい１乃至２個の
アミノ酸のＣ末端が結合に関与する基を示し、該保護と
しては、通常のペプチド合成の際に行なわれる保護と同
様の保護を示し、例えば、アミノ基の保護（ベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基
、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアルキルオキシカル
ボニル基等）、カルボキシ基の保護（ベンジルのような
アラルキル基、ｔ−ブチルのようなアルキル基等）メル
カプト基の保護（アセチルのような脂肪族アシル基等）
、水酸基の保護（アセチルのような脂肪族アシル基、ベ
ンジルのようなアラルキル基等）等を示す。

又、斯かる「保護されていてもよいアミノ酸のアシル残
基」の具体的な例としては、例えば、Ｌ−ヒスチジル、
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル、Ｌ−ロイシル
、Ｌ−フェニルアラニル、３−（２−ピリジル）−Ｌ−
アラニルを挙げることができる。

Ｒ３及びＲ５の定義における「保護されていてもよいカ
ルボキシ基」又はＲ５の定義における「保護されていて
もよいチオカルボキシ基」の保護基としては、例えば、
前記低級アルキル基；トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロ
ロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモ
エチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，
２−ジブロモエチル、２，２．２−トリフルオロエチル
、２，２，２−トリクロロエチル、ｎ−トリフルオロプ
ロピル、２−トリフルオロメチルブチル、４−トリフル
オロメチルペンチル、３−トリフルオロメチルペンチル
、２−トリフルオロメチルペンチル、３．３−トリフル
オロジメチルブチル等の炭素数１乃至６個の直鎖若しく
は分枝鎖ハロゲン化アルキル基のようなハロゲノ低級ア
ルキル基又は前記アラルキル基を挙げることができ、好
適には低級アルキル基である。

Ｒ３及びＲ５の定義における「保護されていてもよいカ
ルバモイル基」の保護基としては、例えば、前記「アミ
ノ基の保護基」と同様の基を拳げる事ができ、好適には
、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基である。

Ｒ３及びＲ５の定義における「モノ若しくはジ低級アル
キル置換カルバモイル基」とは、メチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモ
イルのような炭素数１乃至６個のアルキル基がモノ若し
くはジ置換したカルバモイル基を挙げることができ、好
適には、炭素数１乃至４個のアルキル基がモノ若しくは
ジ置換したカルバモイル基である。

Ｒ３及びＲ４の定義における「モノ若しくはジ低級アル
キル置換アミノ基」とは、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノのような炭素数１乃至６個のアルキル基が
モノ若しくはジ置換したアミノ基を挙げることができ、
好適には、炭素数１乃至４個のアルキル基がモノ若しく
はジ置換したアミノ基である。

Ｒ３及びＲ４の定義における「置換基を有していてもよ
いフェニル基若しくはナフチル基」の置換基としては、
例えば、メトキシ、エトキシプロポキシのような低級ア
ルコキシ基；弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン
原子；前記低級アルキル基又は前記ハロゲノ低級アルキ
ル基をあげることができ、好適には、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子である。

Ｒ３及びＲ４の定義における［炭素数３乃至８個のシク
ロアルキル基」及びＲ４の定義における「置換された炭
素数３乃至８個のシクロアルキル基」の「炭素数３乃至
８個のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルのような３乃至８員飽和環状炭
化水素基を示し、好適には５乃至７員飽和環状炭化水素
基である。

Ｒ４の定義における「保護されていてもよい水酸基」の
保護基としては、例えば、前記脂肪族アシル基；前記芳
香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブ
ロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−
２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−
イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチ
オピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラ
ヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフラ
ニル又はテトラヒドロチオフラニル基：前記シリル基マ
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基、２−メトキシエ１〜キシメ
チルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基
、２，２．２−Ｉ−リクロロエトキシメチル、ビス（２
−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコ
キシメチル等のアルコキシメチル基；１−エトキシエチ
ル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロ
ポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２
，２．２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル
基、２−（フェニルゼレニル）エチルのようなアリール
ゼレニル化エチル基等の置換エチル基；前記アラルキル
基；前記アルコキシカルボニル基；前記アルケニルオキ
シカルボニル基；前記アラルキルオキシカルボニル基を
挙げることができる。

本発明の反応基質である化合物（Ｉ）は、塩の形で本発
明の基質として使用することができるが、そのような塩
としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩又はカル
シウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩の
ような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホ
ン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、・蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげ
ることができる。

本発明の方法に使用される「不斉水素化遷移金属触媒」
としては、その触媒の分子内に、不斉炭素原子を有する
水素化触媒であれば、特に、限定はないが、例えば、ル
テニウムを遷移金属として有する、 一般式　Ｒｕ　（Ｘ　’　）２　（ｂｉｎａｐ）、［Ｒ
ｕ（Ｘ’）２（ｂｉｎａｐ）］”　Ｙ−又はＲｕ２（Ｘ
’）Ｊｂｉｎａｐ）２　・Ｚ［式中、Ｒｕはルテニウム
原子を示し、Ｘｌは、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子又はアセトキシ、トリフルオロアセトキシのよう
なハロゲン化されていてもよい脂肪族アシルオキシ基を
示し、Ｘ２は、Ｘｌにおけるハロゲン原子と同様の基ｂ
ｉｎａｐとは、 を有する基（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の低
級アルキル基又は置換されていてもよい炭素数３乃至８
個のシクロアルキル基を示す。）を示し、分子不斉を有
するものである。

Ｙ〜は、過塩素酸イオン、トリフルオロホウ素イオンの
ような酸性アニオンを示し１．２は、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジンのような第三級の有機ア
ミン化合物を示す。］を有する不斉水素化触媒をあげる
ことができる。

Ｒ６の定義における「置換されていてもよいアリール基
」とは、アリール基の環上に、１乃至４個の下記より選
択される置換基を有していてもよいアリール基を示す。

アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルのよう
な炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を挙げること
ができ、好適にはフェニル基である。該環上の置換基と
しては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；前記低級アル
キル、前記ハロゲノ低級アルキル又は前記アラルキルで
置換されていてもよいカルボキシ基；カルバモイル基；
前記ハロゲン原子；前記低級アルキル基；前記低級アル
コキシ基；前記ハロゲノ低級アルキル基；前記脂肪族ア
シル基及びメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロ
ピレンジオキシのような炭素数１乃至４個のアルキレン
ジオキシ基を挙げることができ、好適には、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子又はハロゲノ低級アルキル基である
。

「置換されていてもよいアリール基」としては、好適に
は、フェニル、ナフチルのようなアリール基；２−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフ
ェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェ
ニル、２，５−ジフルオロフェニル、２．６−ジフルオ
ロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジ
ブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−
ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３
．ロートリフルオロフェニル、２，３，４−　トリフル
オロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２
．５．ロートリフルオロフェニル、２，４．ロートリフ
ルオロフェニル、２，３，６−トリブロモフェニル、２
，３，４−トリブロモフェニル、３，４．５−トリブロ
モフェニル、２．５，６−トリクロロフエニル、２，４
，６−トリクロロフエニルのようなハロゲン原子で置換
されたアリール基；２−トリフルオロメチルフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメ
チルフェニル、２−トリクロロメチルフェニル、３−ジ
クロロメチルフェニル、４−トリクロロメチルフェニル
、２−トリブロモメチルフェニル、３−ジブロモメチル
フェニル、４−ジブロモメチルフェニル、３，５−ビス
トリフルオロメチルフェニル、２，５−ビストリフルオ
ロメチルフェニル、２，６−ビストリフルオロメチルフ
ェニル、２，４−ビストリフルオロメチルフェニル、３
，５−ビストリブロモメチルフェニル、２，５−ビスジ
ブロモメチルフェニル、２，６−ビスジクロロメチルメ
チルフェニル、２，４−ビスジクロロメチルフェニル、
２，３，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２．
３．４−トリストリフルオロメチルフェニル、３，４゜
５−トリストリフルオロメチルフェニル、２，５．６−
トリストリフルオロメチルフェニル、２，４．６−トリ
ストリフルオロメチルフェニル、２，３，６−トリスト
リブロモメチルフェニル、２，３，４−トリスジブロモ
メチルフェニル、３，４．５−トリストリブロモメチル
フェニル、２，５．６−トリスジクロロメチルメチルフ
エニル、２，４．６−トリスジクロロメチルフエニルの
ようなハロゲノ低級アルキル基で置換されたアリール基
；２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチ
ルフェニル、２−エチルフェニル、３−プロピルフェニ
ル、４−エチルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ペ
ンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、３，５−ジメ
チルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジ
メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−
ジブチルフェニル、２，５−シペンチルフェニル、２，
６−ジプロピルメチルフェニル、２，４−ジプロピルフ
ェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，３．４
−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニ
ル、２，５゜６−トリメチルフェニル、２，４，６−ト
リメチルフェニル、２，３．６−トリブチルフェニル、
２，３，４−トリペンチルフェニル、３，４．５−トリ
ブチルフェニル、２，５゜６−トリプロビルメチルフエ
ニル、２，４，６−トリプロビルフエニルのような低級
アルキル基で置換されたアリール基；２−メトキシフェ
ニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
Ｚ−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−
エトキシフェニル、２−ブトキシフェニル、３−ペント
キシフェニル、４−ペントキシフェニル、３，５−ジブ
トキシフェニル、２．５−ジメトキシフェニル、２，６
−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、
３，５−ジブトキシフェニル、２，５−ジニトロフェニ
ル、２，６−ジプロポキシメトキシフェニル、２，４−
ジプロポキシフェニル、２，３．６−トリメトキシフェ
ニル、２，３．４−　トリメトキシフェニル、３，４．
５−１−ジメトキシフェニル、２．５，６−トリメトキ
シフェニル、２，４．６−トリメトキシフェニル、２，
３，６−トリブトキシフェニル、２，３゜４−トリペン
トキシフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、
２，５．６−トリプロポキシフエニル、２，４゜６−ト
リプロポキシフエニルのような低級アルコキシ基で置換
されたアリール基；２−アミノフェニル、３−アミノフ
ェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジアミノフェニ
ル、２，５−ジアミノフェニル、２，６−ジアミノフェ
ニル、２，４−ジアミノフェニルのようなアミノ基で置
換されたアリール基；２−ニトロフェニル、３−ニトロ
フェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェ
ニル、２．５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフ
ェニル、２，４−ジニトロフェニルのようなニトロ基で
置換されたアリール基；２−シアノフェニル、３−シア
ノフェニル、４−シアノフェニル、３゜５−ジシアノフ
ェニル、２，５−ジシアノフェニル、２゜６−ジシアノ
フェニル、２，４−ジシアノフェニルのようなシアノ基
で置換されたアリール基；２−アセチルフェニル、３−
アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，５−ジ
アセチルフェニル、２，５−ジアセチルフェニル、２２
，６−ジアセチルフェニル、２，４−ジアセチルフェニ
ル、２，３，６−トリプロピオニルフエニルのような脂
肪族アシル基で置換されたアリール基；２−カルボキシ
フェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフ
ェニルのようなカルボキシ基で置換されたアリール基；
２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル
、４−カルバモイルフェニル、３，５−ジカルバモイル
フェニル、２，５−ジカルバモイルフェニル、２，６−
ジカルバモイルフエニル、２．４−ジカルバモイルフェ
ニルのようなカルバモイル基で置換されたアリール基；
３，４−メチレンジオキシフェニルのようなアルキレン
ジオキシ基で置換されたアリール基を拳げることかでき
る。

Ｒ６の定義における「置換されていてもよい直鎖若しく
は分枝鎖の低級アルキル基」とは、前記低級アルキル基
又は前記ハロゲノ低級アルキル基を示し、好適にはハロ
ゲン化されていてもよい炭素数１乃至４個の直鎖若しく
は分枝鎖アルキル基である。更に、好適には、炭素数１
乃至４個のアルキル基である。

Ｒ６の定義における「置換されていてもよい炭素数３乃
至８個のシクロアルキル基」とは、前記「炭素数３乃至
８個のシクロアルキル基」の環上に、前記［置換されて
いてもよいアリール基］において記載した置換基より選
択される置換基が１本発明は、化合物（Ｉ）を溶媒に溶
かし、凍結脱気させ、この溶液に不斉水素化遷移金属触
媒を加え、更にこの溶液を凍結脱気した後、オートクレ
ーブ中で、高圧水素ガス雰囲気下にて攪拌し、接触還元
することにより達成される。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類ニジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類及びこれらの
混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、アルコー
ル類又はアルコール類と上記他の溶媒との混合溶媒であ
る。

使用される不斉水素化遷移金属触媒としては、前記定義
された化合物であれば特に限定はないが、好適には、前
記式（ＩＩＩ）及び（■ｖ）に於いて（１）Ｒ６が、置
換されていてもよいアリール基である化合物 （２）Ｒ６が、フェニル又はトリルである化合物を挙げ
ることができる 不斉水素化遷移金属触媒の量は、多量に使用しても問題
はないが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物に対して
１／１００〜１／１０００モルを用いることによって実
施される。

尚、本発明化合物（ＩＩ）の４位の立体配位は、原料化
合物（Ｉ）の５位炭素の不斉及び不斉水素化遷移金属触
媒の不斉によって、選択的に決定される（Ｒ４が水素原
子以外の基を示す場合においても、Ｒ４の立体配位は、
本発明化合物（ＩＩ）の４位の立体配位の決定について
、殆ど影響を与えない。）。

例えば、（５Ｓ）の原料化合物（Ｉ）を用いて、（４Ｓ
、５Ｓ）の本発明化合物（ＩＩ）を合成するためには。

（Ｒ）　−ｂｉｎａｐ　（ＩＶ）を用いれば良い。

反応圧力は、通常、０〜２００気圧で行なわれるが、好
適には５０〜１００気圧である。

反応温度は、通常０℃乃至２００℃で行なわれるが、好
適には、２０℃乃至１００℃である。

反応時間は、主に、反応圧力、反応温度、原料化合物及
び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常２４時
間乃至２００時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

又、一般式　　　Ｒ３ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び木は、前記と同意
義を示す。）を有するレニン阻害剤の合成中間体（Ｖ）
は、得られた（ＩＩ）をベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類等を溶媒として、酢酸などを触媒として加熱
することにより容易に合成することができる。

本発明の方法の原料化合物であるγ−ケトカルボン酸誘
導体（Ｉ）は、種々の常法（［Ｅ、Ｆ、クラインマン等
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５１．４８２８　（１９
８６）］、［Ｚ、吉田等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、、　２６．５５５９　（１９８５）］等）に準
じて容易に合成できる。例えば、 （ａ）Ｎ−保護アミノアルデヒドとプロピオール酸エス
テルのリチウム塩との反応によって生成したヒドロキシ
アセチレニックエステルの三重結合を還元した後、ＦＣ
Ｃのようなピリジン−クロム酸系酸化剤等の酸化剤によ
って酸化する方法や、（ｂ）Ｎ−保護アミノ酸を酸クロ
リドや活性エステルとした後、γ−ハロプロピオン酸エ
ステルの亜鉛−銅錯体試薬と反応させる方法等によって
合成できる。

一方、不斉水素化遷移金Ｒ触媒は、例えば、野依ら［Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒ＋＋、、　５１．６２９　（１
９８６）、Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０８．７１１７−７１１９
　（１９８６）及びＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０９．５８５６　（１９８
７）］の方法に従って、原料として光学活性なルテニウ
ム化合物を用い、有機酸塩をメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類の溶媒中で、２０
〜１１０℃の温度で３〜１５時間反応させた後、溶媒を
留去して、エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類又はメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールの
ようなアルコール類の溶媒で抽出後、乾固することによ
り得ることができ、更に、再結晶することにより、精製
品を得ることができる。

反応終了後、保護基の除去はその種類によって異なるが
、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以
下の様に実施される。

アミノ基、水酸基及び／又はカルバモイル基の保護基と
して、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合には、
通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素アニオ
ンを生成する化合物で処理することにより除去する。反
応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限定はな
いが、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

アミノ基、水酸基及び／又はカルバモイル基の保護基が
、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシップ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合には、水性溶媒の存在下に酸又は塩基で処理
することにより除去することができる。酸としては、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基として
は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特
に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アン
モニア−メタノールを用いて実施される。尚、塩基によ
る加水分解では異性化が起こることがある。使用される
溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるものであ
れば特に限定はなく、水又は水とメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツールのようなアルコール類若しくはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のよ
うな有機溶媒との混合溶媒が好適である。

反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によ
って異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために
、通常は０℃乃至１５０℃で、１乃至１０時間である。

アミノ基、水酸基及び／又はカルバモイル基の保護基が
、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基であ
る場合には、白金若しくはパラジウム炭素のような触媒
を使用して、常温で接触還元を行ない、除去する方法又
は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツールのようなアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル
のようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用さ
れるものであれば、特に限定はないが、好適にはパラジ
ウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧
力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわ
れる。反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種
類等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃で、５分
乃至２４時間実施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には
、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好適
には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及び
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げる
ことができる。使用される酸化剤としては、通常、酸化
に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適に
は過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセ
リウムナイトレイ）−（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用い
られる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分乃至
２４時間実施される。

アミノ基、水酸基及び／又はカルバモイル基の呆護基が
アルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常前記
アミノ基の保護基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
は低級アルコキシカルボニル基である場合の除去反応の
条件と同様にして塩基と処理することにより脱離させる
ことができる。

尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジウム
及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカ
ルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少
な〈実施することができる。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又
は酢酸等である。

使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用い
る酸の種類等によって異なるが、通常は０℃乃至５０℃
で、１０分乃至１８時間である。

尚、上記のようなアミノ基、水酸基及び／又はカルバモ
イル基の保護基を除去する操作によって、カルボキシ基
又はチオカルボキシ基の保護基が同時に除去されること
もある。

次に、カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基とし
て、低級アルキル基を使用した場合には、酸又は塩基で
処理することにより除去することができる。酸としては
、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基と
しては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃
アンモニア−メタノールを用いて実施される。

尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある
。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用さ
れるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール
類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。

反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によ
って異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために
、通常は０℃乃至１５０℃で、１乃至１０時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がジフェニ
ルメチルのようなジアリール置換メチル基である場合に
は、通常酸性条件下で除去する。

使用される反応溶媒としてはアニソールのような芳香族
炭化水素類がよく、酸としてはトリフルオロ酢酸のよう
なフッ素置換有機酸が用いられる。

反応温度及び反応時間は出発物質等によって異なるが、
通常は室温で３０分乃至１０時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がアラルキ
ル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合には、通常
還元剤と接触させることにより除去することができる。

還元剤としては、カルボキシ基の保護基がハロゲノ低級
アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、
アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白金の
ような触媒を用い、接触還元を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて実施される。反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用
される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる還元剤等によって異なるが、通常は
０℃乃至室温付近で、５分乃至１２時間である。

尚、上記のようなカルボキシ基又はチオカルボキシ基の
保護基を除去する操作によって、アミノ基、水酸基及び
／又はカルバモイル基の保護基が同時に除去されること
もある。

上記のアミノ基、水酸基及び／又はカルバモイル基の保
護基の除去反応及びカルボキシ基又はチオカルボキシ基
の保護基の除去反応は、順不同で希望する除去反応を順
次実施することができる。

以下に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体的
に説明する。

無水エタノール２　ｍｌ中に、（５Ｓ）−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニＪレノアミノ−７−メチル−４−オキソ
オクタン酸　エチルエステル２７０　ｍｇ（０，８６ミ
リモル）を溶解し、凍結脱気を３回行なった。アルゴン
ガス雰囲気下、ＲｕＢｒ２　［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］１
　ｍｇ（１，１４Ｘ１０−６モル）を加え、更に凍結脱
気を３回繰り返し、この溶液をカニュラーを用い、ステ
ンレス・スチール・オートクレーブに移し、水素圧を１
００気圧かけ、１００℃にて１６８時間攪拌した。１６
８時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１＝
４）にて精製し、さらにトルエン５　ｍｌに溶解した後
、酢酸０．１ｍｌを加え、２時間加熱還流を行なった。

２時間後、溶媒を減圧留去した後、残渣を中圧シリカゲ
ル力ラムグロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：ジエチル
エーテル＝２：１）にて、精製し、標記化合物を極性の
小さい化合物として１８９　ｍｇ（８１，５％）、（４
Ｒ，５Ｓ）体を極性の大きい化合物として、２９　ｍｇ
（１２，５％）得た。

［（４Ｓ　、　５Ｓ）　−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−７−メチル−γ−オクタノラクトン］ 融点７６〜７８℃ ［ＣＬ］ｏ”　　３３．４　（ｃ”１．００．メタノー
ル）元素分析値：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４として計算値Ｃ：
６１．９７．　Ｈ：９，２９．　Ｎ：５．１６゜実測値
Ｃ：６１．６２．　Ｈ：９，１２．　Ｎ：５．１５質量
分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　２７１（Ｍ”）、　１８
６．１３０゜［（４Ｓ　、　５Ｓ）　−５−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−７−メチル−γ−オクタノラ
クトン］ 融点１１５〜１１７℃ ［α］。”　　−４６，０（ｃ＝１．００．メタノール
）元素分析値：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４として計算値Ｃ：６
１．９７．　Ｈ：９．２９．　Ｎ：５．１６゜実測値Ｃ
：６１．７０．　Ｈ：９，１６．　Ｎ：５．１１質量分
析スペクトル（ｍ／ｅ）：　２７１（Ｍ”）、　１８６
．１３０゜無水エタノール２．５　ｍｌ中に、（５Ｓ）
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル ソヘキサン酸エチルエステル３７０　ｍｇ（１．０４ミ
リモル）を溶解し、凍結脱気を３回行なった。アルゴン
ガス雰囲気下、ＲｕＢｒ２　（（Ｒ）−ｂｉｎａｐ〕１
　ｍｇ（１，１４Ｘ１０−６モル）を加え、更に凍結脱
気を３回繰り返し、この溶液をカニュラーを用い、ステ
ンレス・スチール・オートクレーブに移し、水素圧を１
００気圧かけ、１００℃にて１６８時間攪拌した。１６
８時間後、溶媒を減圧留去し、残液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製し、さらにトルエン５　ｍｌに溶解した後
、酢酸０．１　ｍｌを加え、２時間加熱還流を行なった
。２時間後１、溶媒を減圧留去した後、残渣を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝２：　ｉ）にて精涙し、標記化合物を極
性の小さい化合物として１９１　ｍｇ（５９，０％）、
（４Ｒ，５Ｓ）体を極性の大きい化合物として、２０　
ｍｇ（６，２％）得た。

［（４Ｓ、５Ｓ）体］ 融点６２〜６５℃ ［α］ｏ′Ｌ０−２８．８　（ｃ＝１．００．メタノー
ル）元素分析値：Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４として計算値Ｃ：
６５．５７．　Ｈ：９．３９．　Ｎ：４．５０゜実測値
Ｃ：６５，３７．　Ｈ：９．３１．　Ｎ：４．４９質量
分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　３１１（Ｍつ、　２２６
．１７０゜［（４Ｒ，５Ｓ）体］ 融点９７〜９９℃ ［ｃｚ］ｏ”　　−４２，２（ｃ＝１．ｏｏ、メタノー
ル）元素分析値：　Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４として計算値Ｃ
：６５．５７．　Ｈ：９．３９．　Ｎ：４．５０゜実測
値Ｃ：６５．５１．　Ｈ：９．４０．　Ｎ：４．６１質
量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　３１１（Ｍ”）、　２
２６．１７０゜参考例１ クラインマン等［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５１．４
８２８　（１９８６）に記載］の方法によって得られる
、（５Ｒ３、５Ｓ）　−５−（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ−４−ヒドロキシ−７−メチルオクタン酸　エ
チルエステル１．８１　ｇ（５，７０ミルモル）を塩化
メチレン５０ｍ１中に溶解し、ピリジニウムクロロクロ
メート（ＦＣＣ）２．４６　ｇ（１１，４ミリモル）及
びモレキュラーレーブス３人、４．９２　ｇを加え、室
温にて一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾
液を減圧濃縮後、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて
精製し、標記化合物を無色油状物として、１．４６　ｇ
（８１％）を得た。

［ｃｚ］ｎ”　　−４４，７（ｃ＝１．５８．メタノー
ル）元素分析値：Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ５として計算値：　
Ｃ；６０，９３．　Ｈ；９．２７．　Ｎ；４．４４実測
値：　Ｃ；６０．９７．　Ｈ；９．０２．　Ｎ；４，２
７質量分析（ｍ／ｅ）：　３１６（Ｍ”＋１）、　２１
４．１８６．１３０．８６゜化合物を無色油状物として
３．６５　ｇ（８７％）得た。

［ｃｚ］Ｄ”　　−２８，４（ｃ＝１．６１．メタノー
ル）元素分析値：Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ５として計算値：　
Ｃ；６４．２０．　Ｈ；９．３６．　Ｎ；３．９４実測
値：　Ｃ；６４．０２．　Ｈ；９．１０．　Ｎ；３．９
３質量分析（ｍ／ｅ）：　３５６（Ｍ”＋１）、　１７
０．１２６．５７特許出願人　　　　三共株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、水素原子、低級アルキル基、アミノ
   基の保護基又は保護されていてもよいアミノ酸のアシル
   残基を示し、 Ｒ＾２は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３
   は、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されてい
   てもよいカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
   置換カルバモイル基、低級アルキル基或いは置換低級ア
   ルキル基（該置換基は、保護されていてもよいアミノ基
   、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基を
   有していてもよいフェニル基若しくはナフチル基又は炭
   素数３乃至８個のシクロアルキル基である。）を示し、
   Ｒ＾４は、水素原子、炭素数３乃至８個のシクロアルキ
   ル基、置換された炭素数３乃至８個のシクロアルキル基
   （該置換基は、保護されていてもよい水酸基、保護され
   ていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置
   換アミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基又は
   炭素数３乃至８個のシクロアルキル基である。）、低級
   アルキル基或いは置換低級アルキル基（該置換基は、保
   護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミ
   ノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換
   基を有していてもよいフェニル基又は炭素数３乃至８個
   のシクロアルキル基である。）を示し、 Ｒ＾５は、保護されていてもよいカルボキシ基、保護さ
   れていてもよいチオカルボキシ基、保護されていてもよ
   いカルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキル置換
   カルバモイル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す（尚、
   Ｒ＾４が水素原子以外の基を示す場合には、Ｒ＾４の結
   合する炭素原子も不斉炭素原子を示す。）。］で表わさ
   れる光学活性なγ−ケトカルボン酸誘導体又はその塩を
   、不斉水素化遷移金属触媒の存在下に、還元することを
   特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   ＊は、前記と同意義を示す。）で表わされる光学活性な
   ５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の立体選択的
   合成法。