JP3006769B2 - ２―置換―３―アミノカルボニルプロピオン酸の立体選択的製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 （産業上の利用分野） 本発明は、レニン等の酸性プロテアーゼに対して優れ
た阻害活性を有する化合物の合成において、有用となる
光学活性な合成中間体の製造法に関する。

（従来の技術） レニン等の酸性プロテアーゼに対する阻害剤は、その
立法構造が活性の強さに重要な影響を及ぼし、特に、そ
の重要構成成分である（2R）−２−置換−３−アミノカ
ルボニルプロピオン酸の類縁化合物においては、（2R）
の絶対配位を有するものが阻害活性が強く、医療品とし
ては好ましいことが知られている。

従来、かかる不斉化合物を合成する方法としては、例
えば、エバンス等の不斉アルキル化反応を利用した方法
［特開昭63−63649号公報］の方法が知られているが、
多工程を要するものである。

一方、ラセミ化合物の合成法としては、例えば、飯塚
等の方法［J.Med.Chem.,31,701（1988）］が知られてい
るが、エナンチオマーの分離という煩雑な作業を要し、
多くの場合に分離が極めて困難であり、実用に適さない
ものである。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、光学活性な２−置換−３−アミノカル
ボニルプロピオン酸類の合成について、永年に亘り鋭意
研究を行なった結果、α，β−不飽和カルボン酸類を基
質として、不斉水素化遷移金属触媒を用いて、接触還元
反応を行なった場合に、上記の好ましい絶対配位を有す
る、不斉な２−置換−３−アミノカルボニルプロピオン
酸類が、優れた立法選択性で、かつ高収率で得られるこ
と及び用いる触媒が再生使用可能であること等を見い出
し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明の一般式 ［式中、R¹は、置換されていてもよいアリール基を示
し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子、低級アル
キル基、置換された低級アルキル基（該置換基として
は、保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキル置換アミノ基、保護されていてもよい水酸
基、置換されていてもよいアリール基若しくは置換され
ていてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示
す。）、置換されていてもよい炭素数３乃至８個のシク
ロアルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、或いはR²
及びR³が一緒になって、炭素数２乃至６個のアルキレン
基又は酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断され
た炭素数２乃至６個のアルキレン基を示し、R⁴は、水素
原子又は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示
す。］で表わされる、新規な２−置換−３−アミノカル
ボニルプロピオン酸の立法選択的製法は、一般式 （式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、前記と同意義を示す。）
で表わされるα，β−不飽和カルボン酸誘導体を、不斉
水素化遷移金属触媒の存在下に還元することを特徴とす
る。

上記一般式（Ｉ）及び（II）において、 R¹、R²及びR³の定義における「置換されていてもよい
アリール基」とは、アリール基の環上に、１乃至４個の
下記より選択される置換基を有していてもよいアリール
基を示す。アリール基としては、例えばフェニル、ナフ
チルのような炭素数６乃至10個の芳香族炭化水素基を挙
げることができ、好適にはフェニル基、１−ナフチル及
び２−ナフチル基である。該環上の置換基としては、ア
ミノ基；ニトロ基；シアノ基；後記低級アルキル又は後
記ハロゲノ低級アルキル基で置換されていてもよいカル
ボキシ基；カルバモイル基；弗素、塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子；後記低級アルキル基；メトキシ、
エトキシ、プロポキシのような低級アルコキシ基；トリ
フルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチ
ル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチ
ル、クロロメチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチ
ル、２−フルオロエチル、2,2−ジブロモエチル、2,2,2
−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ｎ
−トリフルオロプロピル、２−トリフルオロメチルブチ
ル、４−トリフルオロメチルペンチル、３−トリフルオ
ロメチルペンチル、２−トリフルオロメチルペンチル、
3,3−トリフルオロジメチルブチル等の炭素数１乃至６
個の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノ低級アルキル基；前
記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至４個の
アルキレンジオキシ基を挙げることができ、好適には、
低級アルキル基、ハロゲン原子又はハロゲノ低級アルキ
ル基である。

「置換されていてもよいアリール基」の具体例として
は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルの
ようなアリール基;2−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブ
ロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、3,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニ
ル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニ
ル、3,5−ジブロモフェニル、2,5−ジブロモフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,3,
6−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニ
ル、3,4,5−トリフルオロフェニル、2,5,6−トリフルオ
ロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,3,6−ト
リブロモフェニル、2,3,4−トリブロモフェニル、3,4,5
−トリブロモフェニル、2,5,6−トリクロロフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニルのようなハロゲン原子で置
換されたアリール基;2−トリフルオロメチルフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメ
チルフェニル、２−トリクロロメチルフェニル、３−ジ
クロロメチルフェニル、４−トリクロロメチルフェニ
ル、２−トリブロモメチルフェニル、３−ジブロモメチ
ルフェニル、４−ジブロモメチルフェニル、3,5−ビス
トリフルオロメチルフェニル、2,5−ビストリフルオロ
メチルフェニル、2,6−ビストリフルオロメチルフェニ
ル、2,4−ビストリフルオロメチルフェニル、3,5−ビス
トリブロモメチルフェニル、2,5−ビスジブロモメチル
フェニル、2,6−ビスジクロロメチルメチルフェニル、
2,4−ビスジクロロメチルフェニル、2,3,6−トリストリ
フルオロメチルフェニル、2,3,4−トリストリフルオロ
メチルフェニル、3,4,5−トリストリフルオロメチルフ
ェニル、2,5,6−トリストリフルオロメチルフェニル、
2,4,6−トリストリフルオロメチルフェニル、2,3,6−ト
リストリブロモメチルフェニル、2,3,4−トリスジブロ
モメチルフェニル、3,4,5−トリストリブロモメチルフ
ェニル、2,5,6−トリスジクロロメチルメチルフェニ
ル、2,4,6−トリスジクロロメチルフェニルのようなハ
ロゲノ低級アルキル基で置換されたアリール基;2−メチ
ルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、２−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−
エチルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ペンチルフ
ェニル、４−ペンチルフェニル、3,5−ジメチルフェニ
ル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、
2,4−ジメチルフェニル、3,5−ジブチルフェニル、2,5
−ジペンチルフェニル、2,6−ジプロピルメチルフェニ
ル、2,4−ジプロピルフェニル、2,3,6−トリメチルフェ
ニル、2,3,4−トリメチルフェニル、3,4,5−トリメチル
フェニル、2,5,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメ
チルフェニル、2,3,6−トリブチルフェニル、2,3,4−ト
リペンチルフェニル、3,4,5−トリブチルフェニル、2,
5,6−トリプロピルメチルフェニル、2,4,6−トリプロピ
ルフェニルのような低級アルキル基で置換されたアリー
ル基;2−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−プロ
ポキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブトキシ
フェニル、３−ペントキシフェニル、４−ペントキシフ
ェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフ
ェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフ
ェニル、3,5−ジブトキシフェニル、2,5−ジペントキシ
フェニル、2,6−ジプロポキシメトキシフェニル、2,4−
ジプロポキシフェニル、2,3,6−トリメトキシフェニ
ル、2,3,4−トリメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキ
シフェニル、2,5,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−ト
リメトキシフェニル、2,3,6−トリブトキシフェニル、
2,3,4−トリペントキシフェニル、3,4,5−トリブトキシ
フェニル、2,5,6−トリプロポキシフェニル、2,4,6−ト
リプロポキシフェニルのような低級アルコキシ基で置換
されたアリール基;2−アミノフェニル、３−アミノフェ
ニル、４−アミノフェニル、3,5−ジアミノフェニル、
2,5−ジアミノフェニル、2,6−ジアミノフェニル、2,4
−ジアミノフェニルのようなアミノ基で置換されたアリ
ール基;2−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−
ニトロフェニル、3,5−ジニトロフェニル、2,5−ジニト
ロフェニル、2,6−ジニトロフェニル、2,4−ジニトロフ
ェニルのようなニトロ基で置換されたアリール基;2−シ
アノフェニル、４−シアノフェニル、４−シアノフェニ
ル、3,5−ジシアノフェニル、2,5−ジシアノフェニル、
2,6−ジシアノフェニル、2,4−ジシアノフェニルのよう
なシアノ基で置換されたアリール基;2−アセチルフェニ
ル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、3,
5−ジアセチルフェニル、2,5−ジアセチルフェニル、2,
6−ジアセチルフェニル、2,4−ジアセチルフェニル、2,
3,6−トリプロピオニルフェニルのような脂肪族アシル
基で置換されたアリール基;2−カルボキシフェニル、３
−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニルのよう
なカルボキシ基で置換されたアリール基;2−カルバモイ
ルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモ
イルフェニル、3,5−ジカルバモイルフェニル、2,5−ジ
カルバモイルフェニル、2,6−ジカルバモイルフェニ
ル、2,4−ジカルバモイルフェニルのようなカルバモイ
ル基で置換されたアリール基;3,4−メチレンジオキシフ
ェニルのようなアルキレンジオキシ基で置換されたアリ
ール基を挙げることができる。

R²、R³及びR⁴の定義における「低級アルキル基」と
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル,n−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−
メチルペンチル、２−メチルペンチル、3,3−ジメチル
ブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、
1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジ
メチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐
鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個のアル
キル基である。

R²及びR³の定義における「保護されていてもよいアミ
ノ基」の「保護基」及び「アミノ基の保護基」とは、下
記の保護基群より選択される１又は２個の保護基を示
し、該保護基としては、通常アミノ基の保護基として使
用するものであれば限定はないが、好適には、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、ウラロイル、ミリストイル、ト
リデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのようなア
ルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのよう
なハロゲン化脂肪族アシル基、メトキシアセチルのよう
な低級アルコキシ脂肪族アシル基、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和脂肪族アシル基等の脂
肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフ
トイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベン
ゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ
ールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、４
−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニ
ル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリー
ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等
の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１
乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイ
ソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリ
イソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル
基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ
ル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプ
ロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換さ
れたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基又はベンジ
ル、フェネチル、２−フェニルプロピル、α−ナフチル
メチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−
アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置
換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、2,4,6
−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、
４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニ
ルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、
４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノ
ベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス
（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シア
ノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基
で置換された低級アルキル基等のアラルキル基であり、
更に好適には、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基であ
る。

R²及びR³の定義における「モノ若しくはジ低級アルキ
ル置換アミノ基」とは、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブ
チルアミノのような炭素数１乃至６個のアルキル基がモ
ノ若しくはジ置換したアミノ基を挙げることができ、好
適には、炭素数１乃至４個のアルキル基がモノ若しくは
ジ置換したアミノ基である。

R²及びR³の定義における「保護されていてもよい水酸
基」の保護基としては、例えば、前記脂肪族アシル基；
前記芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−イル、
３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピ
ラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン
−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラヒ
ドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル、
テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒド
ロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；前記シリ
ル基；メトキシメチル、1,1−ジメチル−１−メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルの
ような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシ
メチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル
基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−ク
ロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシ
メチル等のアルコキシメチル基;1−エトキシエチル、１
−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキ
シ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2
−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、２−
（フェニルゼレニル）エチルのようなアリールゼレニル
化エチル基等の置換エチル基；前記アラルキル基；前記
アルコキシカルボニル基；前記アルケニルオキシカルボ
ニル基；前記アラルキルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができる。

R²及びR³の定義における「置換されていてもよい炭素
数３乃至８個のシクロアルキル基」とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルのような３乃至８員飽
和環状炭化水素基（好適には５乃至７員飽和環状炭化水
素基）の環上に、前記「置換されていてもよいアリール
基」において記載した置換基より選択される置換基が１
乃至４個置換していてもよい基を示す。

R²及びR³が一緒になって示す「炭素数２乃至６個のア
ルキレン基」とは、例えばエチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンのような炭素数２乃至６個のアルキ
レン基を挙げることができ、好適にはエチレン、トリメ
チレン又はテトラメチレンである。

R²及びR³が一緒になって示す「酸素原子、硫黄原子若
しくは窒素原子で中断された炭素数２乃至６個のアルキ
レン基」とは、例えばメチレンオキシメチレン、メチレ
ンアミノメチレン、メチレンチオメチレン、エチレンオ
キシメチレン、エチレンアミノメチレン、エチレンチオ
メチレン、トリメチレンオキシメチレン、トリメチレン
アミノメチレン、トリメチレンチオメチレン、エチレン
オキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレンチ
オエチレン、テトラメチレンオキシメチレン、テトラメ
チレンアミノメチレン、テトラメチレンチオメチレン、
トリメチレンオキシエチレン、トリメチレンアミノエチ
レン、トリメチレンチオエチレン、ペンタメチレンオキ
シメチレン、ペンタメチレンアミノメチレン、ペンタメ
チレンチオメチレン、テトラメチレンオキシエチレン、
テトラメチレンアミノエチレン、テトラメチレンチオエ
チレン、トリメチレンオキシトリメチレン、トリメチレ
ンアミノトリメチレン、トリメチレンチオトリメチレン
のような酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断さ
れた炭素数２乃至６個のアルキレン基を挙げることがで
き、更に、このアルキレン基には、前記低級アルキル基
が置換していてもよく、この結果、R²及びR³が、隣接す
る窒素原子と一緒になって、例えば、ピペラジニル、モ
ルホリノ、2,6−ジメチルモノホリノ、２−メチルモノ
ホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピ
ペリジノ、ピロリジノのような飽和複素環基を示す。

本発明の方法に使用される「不斉水素化遷移金属触
媒」としては、その触媒の分子内に、不斉炭素原子を有
する水素化触媒であれば、特に、限定はないが、例え
ば、ルテニウムを遷移金属として有する、 一般式 Ru（X¹）_２（binap）、 ［Ru（X¹）_２（binap）］⁺Y^-又は Ru₂（X²）_４（binap）_２・Ｚ ［式中、Ruはルテニウム原子を示し、X¹は、塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子又はアセトキシ、トリフ
ルオロアセトキシのようなハロゲン化されていてもよい
脂肪族アシルオキシ基を示し、X²は、X¹におけるハロゲ
ン原子と同様の基を示し、 binapとは、 一般式 を有する基（式中、R⁶は、置換されていてもよいアリー
ル基、置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の低級
アルキル基又は置換されていてもよい炭素数３乃至８個
のシクロアルキル基を示す。）を示し、分子不斉を有す
るものである。

Y^-は、過塩素酸イオン、トリフルオロホウ素イオンの
ような酸性アニオンを示し、Ｚは、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンのような第三級の有機アミ
ン化合物を示す。］を有する不斉水素化触媒をあげるこ
とができる。

本発明は、化合物（Ｉ）を溶媒に溶かし、凍結脱気さ
せ、この溶液に不斉水素化遷移金属触媒を加え、更にこ
の溶液を凍結脱気した後、オートクレーブ中で、水素ガ
ス雰囲気下にて攪拌し、接触還元することにより達成さ
れる。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、エーテル、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類及びこれら
の混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、アルコ
ール類又はアルコール類と上記他の溶媒との混合溶媒で
ある。

使用される不斉水素化遷移金属触媒としては、前記定
義された化合物であれば特に限定はないが、好適には、
前記式（III）及び（IV）に於いて （１）R⁶が、置換されていてもよいアリール基である化
合物 （２）R⁶が、フェニル又はトリルである化合物を挙げる
ことができる。

不斉水素化遷移金属触媒の量は、多量に使用しても問
題はないが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物に対し
て1/100〜1/1000モルを用いることによって実施され
る。

尚、本発明化合物（II）の２位の立体配位は、不斉水
素化遷移金属触媒の不斉によって、選択的に決定され
る。例えば、原料化合物（Ｉ）を用いて、（2R）の本発
明化合物（II）を合成するためには、（Ｓ）−binap（I
V）を用いれば良い。

反応圧力は、通常、０〜200気圧で行なわれるが、好
適には１〜50気圧である。

反応温度は、通常０℃乃至200℃で行なわれるが、好
適には、20℃乃至100℃である。

反応時間は、主に、反応圧力、反応温度、原料化合物
及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常12時
間乃至200時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（II）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

本発明の方法の原料化合物であるα，β−不飽和カル
ボン酸類（Ｉ）は、公知化合物（特開昭61−186366号公
報記載）であるが、例えば、ホーニング等の方法［E.C.
Horning,J.Am.Chem.Soc.,74,5147（1952）］準じて容易
に合成できる。

一方、不斉水素化遷移金属触媒は、例えば、野依ら
［J.Org.Chem.,51,629（1986）、J.Am.Chem.Soc.,108,7
117−7119（1986）及びJ.Am.Chem.Soc.,109,5856（198
7）］の方法に従って、原料として光学活性なルテニウ
ム化合物を用い、有機酸塩をメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類の溶媒中で、20〜
110℃の温度で３〜15時間反応させた後、溶媒を留去し
て、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類
又はメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのような
アルコール類の溶媒で抽出後、乾固することにより得る
ことができ、更に、再結晶することにより、精製品を得
ることができる。

反応終了後、保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基として、トリ低級
アルキルシリル基を使用した場合には、通常弗化テトラ
ブチルアンモニウムのような弗素アニオンを生成する化
合物で処理することにより除去する。反応溶媒は反応を
阻害しないものであれば特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応温度及び反応時間は特に限定はないが、通常室
温で10乃至18時間反応させる。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基が、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である
場合には、水性溶媒の存在下に酸又は塩基で処理するこ
とにより除去することができる。酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア
−メタノールを用いて実施される。尚、塩基による加水
分解では異性化が起こることがある。使用される溶媒と
しては通常の加水分解反応に使用されるものであれば特
に限定はなく、水又は水とメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールのようなアルコール類若しくはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有
機溶媒との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時
間は出発物質及び用いる塩基等によって異なり特に限定
はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至15
0℃で、１乃至10時間である。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基が、アラルキル基
又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、白
金若しくはパラジウム炭素のような触媒を使用して、常
温で接触還元を行ない、除去する方法又は酸化剤を用い
て除去する方法が好適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適にはパラジウム炭
素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸
化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧力は、
特に限定はないが、通常１乃至10気圧で行なわれる。反
応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等によ
り異なるが、通常、０℃乃至100℃で、５分乃至24時間
実施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適に
は、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好
適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭水
素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙
げることができる。使用される酸化剤としては、通常、
酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好
適には過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウ
ムセリウムナイトレイト（CAN）、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）が用いられる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等
により異なるが、通常、０℃乃至150℃で、10分乃至24
時間実施される。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基がアルケニルオキ
シカルボニル基である場合は、通常前記アミノ基の保護
基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にし
て塩基と処理することにより脱離させることができる。
尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジウム
及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカ
ルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少
なく実施することができる。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換された
エチル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理するこ
とにより除去することができる。使用される酸として
は、好適には塩酸、酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸又は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応
時間は出発物質及び用いる酸の種類等によって異なる
が、通常は０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

上記のアミノ基及び／又は水酸基の保護基の除去反応
は、順不同で希望する除去反応を順次実施することがで
きる。

以下に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体
的に説明する。

尚、以下の実施例において、鏡像体過剰率は、本不斉
水素化反応により合成したカルボン酸をメチルエステル
とした後、光学異性体分離カラム（CHIRALCEL OC）に付
し、ヘキサン:2−プロパノールを用い、UV波長254nmで
検出することにより決定した。

実施例１ ２−（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル−３−モルホリノ
カルボニルプロピオン酸 メチルエステル Ｅ−２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モノホリ
ノカルボニル）プロピオン酸100mg（0.31ミリモル）
を、無水メタノール2ml中に溶解し、凍結脱気を３回行
なった。アルゴンガス雰囲気下、Ru（OAc）_２［（Ｓ）
−binap］2mg（2.38×10^-6モル）を加え、更に凍結脱気
を３回繰り返し、この溶液をカニュラーを用い、ステン
レス・スチール・オートクレーブに移し、水素圧を４気
圧かけ、50℃にて48時間攪拌した。48時間後、溶媒を減
圧留去し、残渣をジアゾメタン−エーテル溶液にてメチ
ル化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン＝4:1）にて精製し、標記光学活性化
合物を、無水アモルファスとして57mg（54％）得た。

従来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

マススペクトル（m/e）:341（Ｍ）⁺,129. t_R値（カラム:CHIRALCEL OC（Daicel） 溶媒：ヘキサン:2−プロパノール＝50:50 溶出速度:1.5ml/min）： （2R）体:12.93min. （2S）体:20.70min. 実施例２ ２−（Ｒ）−ベンジル−３−モルホリノカルボニルプロ
ピオン酸 メチルエステル Ｅ−２−ベンジリデン−３−（モノホリノカルボニ
ル）プロピオン酸200mg（0.73ミリモル）を、無水メタ
ノール3ml中に溶解し、凍結脱気を３回行なった。アル
ゴンガス雰囲気下、Ru（OAc）_２［（Ｓ）−binap］2mg
（2.38×10^-6モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り返
し、この溶液をカニュラーを用い、ステンレス・スチー
ル・オートクレーブに移し、水素圧を２気圧かけ、50℃
にて48時間攪拌した。48時間後、溶媒を減圧留去し、残
渣をジアゾメタン−エーテル溶液にてメチル化した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキ
サン＝4:1）にて精製し、標記光学活性化合物を、白色
結晶として127mg（60％）得た。

従来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

融点:66−68℃ マススペクトル（m/e）:291（Ｍ）⁺,129. t_R値（カラム:CHIRALCEL OC（Daicel） 溶媒：ヘキサン:2−プロパノール＝30:70 溶出速度:1.0ml/min）： （2R）体:11.90min. （2S）体:15.60min. 実施例３ ２−（Ｒ）−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノカル
ボニルプロピオン酸 Ｅ−２−ベンジリデン−３−（モノホリノカルボニ
ル）プロピオン酸200mg（0.64ミリモル）を、無水メタ
ノール3ml中に溶解し、凍結脱気を３回行なった。アル
ゴンガス雰囲気下、Ru（OAc）_２［（Ｓ）−binap］2mg
（2.38×10^-6モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り返
し、この溶液をカニュラーを用い、ステンレス・スチー
ル・オートクレーブに移し、水素圧を２気圧かけ、50℃
にて48時間攪拌した。48時間後、溶媒を減圧留去し、精
製し、標記光学活性化合物を、121mg（60％）得た。

従来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

融点:119−121℃ マススペクトル（m/e）:311（Ｍ）⁺,120,91. 参考例１ （Ｅ）−２−（１−ナフチルメチレン）−３−モノホリ
ノカルボニルプロピオン酸 コハク酸ジエチル16.15g（92.7ミリモル）及び１−ナ
フトアルデヒド14.50g（92.8ミリモル）を無水エタノー
ル160ml中に溶解し、氷冷下に50％水素ナトリウム5.35g
を加え、30分間加熱還流した。更に、１規定水酸化ナト
リウム水溶液115mlを加え、１時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去後、水を加えてエーテル抽出を行なった。水
層を濃塩酸にて酸性とした後、エーテルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し
た。残渣にベンゼンを加え、析出結晶を瀘取し、２−
（１−ナフチルメチレン）コハク酸15.3gを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸14.0gに無水
酢酸150mlを加え、60℃にて１時間加熱した。溶媒を減
圧留去後、残渣にベンゼン：ヘキサン＝1:1の混合溶液
を加え、析出結晶を瀘取し、２−（１−ナフチルメチレ
ン）無水コハク酸8.78gを得た。

次いで、この２−（１−ナフチルメチレン）無水コハ
ク酸5.00g（21.0ミリモル）をメチレンクロリド150ml中
に溶解し、モルホリン2.56ml（21.2ミリモル）を加え、
室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢
酸エチル：ベンゼン：ヘキサン＝1:1:1の混合溶媒にて
結晶化を行ない、更に、酢酸エチルにて再結晶を行な
い、標記化合物を白色結晶として、5.93g（87％）を得
た。

融点:145−147℃ 元素分析値:C19H19NO4として 計算値C:70.14,H:5.89,N:4.31. 実測値C:69.40,H:6.08,N:4.42. 質量分析スペクトル（m/e）:325（Ｍ＋）,238,165. 参考例２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−モルホリノカルボニル
プロピオン酸 前記ホーニング等の方法に準じて、（Ｅ）−ベンジリ
デン無水コハク酸を合成した。

この（Ｅ）−ベンジリデン無水コハク酸568mg（3.02
ミリモル）をメチレンクロリド15ml中に溶解し、更に、
モルホリン0.4ml（3.31ミリモル）を加え、室温にて１
時間攪拌後、２時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、
１規定塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢
酸エチルにて再結晶し、標記化合物を白色結晶として65
0mg（78％）得た。

融点:123−124℃ 元素分析値:C15H17NO4として 計算値C:65.44,H:6.22,N:5.09. 実測値C:65.07,H:6.27,N:5.21. 質量分析スペクトル（m/e）:275（Ｍ＋）,188,116. 参考例３ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−ベンジメチルアミノカ
ルボニルプロピオン酸 （Ｅ）−ベンジリデン無水コハク酸3.0g（15.9ミリモ
ル）をメチレンクロリド90ml中に溶解し、更に、ベンジ
ルメチルアミン3.1ml（23.9ミリモル）を加え、室温に
て１時間攪拌後、２時間加熱還流した。酢酸エチルを加
え、２規定塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣
をイソプロピルエーテルにて再結晶し、標記化合物を白
色結晶として3.1g（63％）得た。

融点:115−117℃ 元素分析値:C19H19NO3として 計算値C:73.77,H:6.19,N:4.53. 実測値C:73.90,H:6.29,N:4.51. 質量分析スペクトル（m/e）:308（Ｍ＋）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石原 貞夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小林 赳夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平１−272562（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、 R¹は、置換されていてもよいアリール基（ただし、置換
   及び無置換の１−ナフチル基を除く）を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
   ル基、置換された低級アルキル基（該置換基としては、
   保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ低級ア
   ルキル置換アミノ基、保護されていてもよい水酸基、置
   換されてもよいアリール基若しくは置換されていてもよ
   い炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示す。）、置
   換されていてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル
   基又はアミノ基の保護基を示すか、或いはR²及びR³が一
   緒になって、炭素数２乃至６個のアルキレン基又は酸素
   原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断された炭素数２
   乃至６個のアルキレン基を示し、 R⁴は、水素原子又は低級アルキル基を示す。］ で表わされる、α，β−不飽和カルボン酸誘導体を、不
   斉水素化遷移金属触媒の存在下に還元することを特徴と
   する 一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴は、前記と同意義を示し、＊は
   不斉炭素原子を示す。）で表わされる光学活性な２−置
   換−３−アミノカルボニルプロピオン酸の立体選択的製
   法。
2. 【請求項２】一般式 ［式中、 R¹は、置換されていてもよいアリール基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
   ル基、置換された低級アルキル基（該置換基としては、
   保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ低級ア
   ルキル置換アミノ基、保護されていてもよい水酸基、置
   換されていてもよいアリール基若しくは置換されていて
   もよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示
   す。）、置換されていてもよい炭素数３乃至８個のシク
   ロアルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、或いはR²
   及びR³が一緒になって、炭素数２乃至６個のアルキレン
   基又は酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断され
   た炭素数２乃至６個のアルキレン基を示し、 R⁴は、水素原子又は低級アルキル基を示す。］ で表わされる、α，β−不飽和カルボン酸誘導体を、ル
   テニウムを遷移金属触媒として有する不斉水素化遷移金
   属触媒の存在下に還元することを特徴とする 一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴は、前記と同意義を示し、＊は
   不斉炭素原子を示す。）で表わされる光学活性な２−置
   換−３−アミノカルボニルプロピオン酸の立体選択的製
   法。