WO2004007450A1 - 新規インドリン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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WO2004007450A1
WO2004007450A1 PCT/JP2003/009012 JP0309012W WO2004007450A1 WO 2004007450 A1 WO2004007450 A1 WO 2004007450A1 JP 0309012 W JP0309012 W JP 0309012W WO 2004007450 A1 WO2004007450 A1 WO 2004007450A1
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dimethyl
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dimethylpropanamide
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Shouji Kamiya
Miho Ikai
Kenji Takahashi
Tadatsugu Tarumi
Masayasu Kasai
Akihisa Yoshimi
Hiroaki Shirahase
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Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to novel indoline compounds and their pharmaceutical uses. More specifically, the present invention relates to a novel indoline compound having a cholesterol acyltransferase (hereinafter referred to as “ACAT”) inhibitory action and an inhibitory action on lipid peroxidation, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of an acyl-enzyme A. .
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • arteriosclerosis is extremely important as a cause of various cardiovascular diseases, and active research is being conducted with the aim of suppressing the progression of atherosclerosis or regressing atherosclerosis.
  • Cholesterol in food is esterified in the small intestinal mucosa and then absorbed as chiromiclone and translocates into the blood. It is known that ACAT plays an important role in the production of cholesterol ester in the small intestinal mucosa. In addition, cholesterol synthesized in the liver is esterified by ACAT and secreted into the blood as very low density lipoprotein (VLDL). Therefore, it is thought that by inhibiting ACAT in the small intestinal mucosa and liver and suppressing esterification of cholesterol, the amount of cholesterol in the blood can be reduced. Drugs that inhibit cholesterol deposition more directly in the arterial wall are expected to be more effective in preventing or treating arteriosclerosis, and are being actively studied, but the ideal drug is still being realized. Not. In the arterial wall, cholesterol is esterified by ACAT of macrophages and smooth muscle cells and accumulated as cholesterol ester.Therefore, inhibition of ACAT in the arterial wall is expected to effectively suppress cholesterol ester accumulation. Is done.
  • ACAT inhibitors inhibit cholesterol absorption in the small intestine, secretion of cholesterol from the liver, and the accumulation of cholesterol in the arterial wall. It is considered to be an effective drug.
  • ACAT inhibitors include, for example, amide and urea derivatives (J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), JP-A-2-117651, JP-A-2-7259, JP-A-41 234839, JP-A-4-327564, JP-A-5-32666, etc.) have been reported.
  • the creation and pharmacological research of these compounds is still not enough.
  • these compounds have a sufficient effect of lowering blood cholesterol and inhibiting cholesterol accumulation in the arterial wall by inhibiting ACAT in suppressing clinical progression and regression of arteriosclerosis.
  • many of the conventional ACAT inhibitors have extremely high fat solubility, and thus often have low oral absorption. If the oral absorption is good, there is a concern that organ damage such as the adrenal gland and the liver may occur.
  • highly lipid-soluble, low-absorbing ACAT inhibitors may cause diarrhea in the clinic.
  • LDL low-density lipoprotein
  • lipid peroxidation in the living body is known to be closely related to the development of arteriosclerosis and ischemic diseases in the brain and cardiovascular system. Therefore, a compound that has both an ACAT inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action can effectively and reliably reduce the accumulation of cholesterol ester in the arterial wall, and also inhibit the lipid peroxidation in vivo. Can prevent and treat various vascular lesions caused by these, and have high utility as pharmaceuticals
  • An object of the present invention is to provide a compound having an ACAT inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action, and a pharmaceutical use thereof (in particular, an ACAT inhibitor and a lipid peroxidation inhibitor).
  • the novel indolin compound of the present invention not only has a strong ACAT inhibitory action, but also has a lipid peroxidation inhibitory action, and has excellent oral absorption.
  • the present inventors have found that they have a strong antihyperlipidemic action and an anti-atherosclerotic action and have completed the present invention.
  • R 1 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 2 is one N 0 2
  • -NH SO 2 R 6 R 6 is an alkyl group, Aryl group or —NHR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, one COR 13 (R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a lower alkoxycarbonyl group)]
  • R 6 is an alkyl group, aryl group or one NHR 7 (R 7 is a hydrogen atom, one COR 13 (R 13 is a hydrogen atom Or a lower alkyl group) or a lower alkoxycarbonyl group)].
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, COR 13 (R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), a lower alkenyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, a cycloalkyl group or a cycloalkyl alkyl group, and R 5 represents an alkyl group , A cycloalkyl group or an aryl group, and R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl group ⁇ or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
  • R 1 and R 3 are the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 2 is - NO 2
  • -NHS 0 2 R 6 [ R 6 represents an alkyl group, an aryl group or one NHR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, one COR 13 (R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a lower alkoxycarbonyl group)], _NHCONH 2 or a NH S 0 2 R 6 [R 6 is alkyl group, Ariru group or - NHR 7 (R 7 is a hydrogen atom, - COR 1 3 (R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a lower Arukokishikaru
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group
  • R 5 is an alkyl group
  • R 2 represents one NH 2 O 6 R 6 [R 6 represents an alkyl group or one NH R 7 (R 7 represents a hydrogen atom)], and R 4 represents hydroxy.
  • the novel indoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1) which is an alkyl group.
  • R 2 is —NH S 0 2 R 6 [R 6 represents an alkyl group or one NH R 7 (R 7 represents a hydrogen atom)] or —NHCONH 2 , 2)
  • R 6 represents an alkyl group or one NH R 7 (R 7 represents a hydrogen atom)] or —NHCONH 2
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • R 2 or one NHCOR 5 is bonded to the 5-position of indolin, and the other is bonded to the 7-position of indoline. Salt.
  • R 2 is bonded to the 5-position of indolin and one NHCOR 5 is bonded to the 7-position of indolin, or the novel indolin compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 3) above.
  • R 2 is bonded to the 5-position of indolin and one NHCOR 5 is bonded to the 7-position of indolin, or the novel indolin compound according to 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
  • R 4 is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl group, and R 12 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; A pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 3 are a lower alkyl group.
  • R 4 is an alkyl group
  • R 12 is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl group, or the novel indrin compound according to the above 10) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
  • R 1 and R 3 are lower alkyl groups, and R 5 is 7.
  • N [5-Methanesulfonylamino_4,6-dimethyl-1- (3-methylbutyl) indolin-1-yl] —2,2-dimethinolepropanamide
  • N (5-methanesulfoninoleamino-1,4,6-dimethyl-11-pentynoleindoline-17-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide.
  • N (5_Methanesulfonylamino-1,4,6-dimethyl-1-octylindolin-17-yl) -1,2,2-dimethylpropaneamide
  • R 2 is one NHSO 2 R 6 (R 6 represents an alkyl group), or the novel indoline compound according to the above 9) or 12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
  • R 2 is one NHS O 2 R 6 [R 6 is one NHR 7 (R 7 is a hydrogen atom)].
  • New indoline Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the general formula (I) is any of the following (1) to (6):
  • An acyl-coenzyme A cholesterol lucyl transferase inhibitor comprising the novel indoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1) to 29).
  • a lipid peroxidation inhibitor or the like comprising the novel indoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of 1) to 29).
  • the lower alkyl group in RR 3 and R 13 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be either linear or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec —Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • the lower alkoxy group in R 1 and R 3 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pliers / reoxy, isopentinoleoxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • a lower alkyl group substituted with NH SO 2 R 6, preferably 1 to 6 carbon atoms may be either linear or branched, e.g., methyl, Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl and the like.
  • One NHSO 2 R 6 substitutes one at a substitutable position of a lower alkyl group.
  • the alkyl group of the alkyl group which may be substituted with a hydroxy group for R 4 Preferably has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinole, sec-butynole, tert-butynole, and pentynole Isopentinole, neopentylhexinole, heptinole, octyl, noninole, desinole, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecinole, nonadecyl, icosyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl Butyl, 1,1-dimethylhexyl, 1,1-dimethylhepty
  • the lower alkenyl group for R 4 preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-buteninole, 2 —Pentul, 3-penteninole, 4-penteninole, 21-hexenyl, 3_hexenyl, 3-methyl_2-butul and the like.
  • the lower alkoxy moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched, and the lower alkyl moiety is
  • the lower alkyl groups described are mentioned, for example, methoxymethyl, methoxethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentynole, methoxyhexyl /, ethoxymethylinole, ethoxyxetinole, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propoxymethyl.
  • Propoxyshethyl isopropoxymethyl, isopropoxyshethyl, butoxymethyl, butoxyshethyl and the like.
  • the alkyl portion of the lower alkylthio portion preferably has 1 to 6 carbon atoms, and may be either linear or branched, and the lower alkyl portion is preferably Examples of the lower alkyl groups described above include, for example, methylthiomethyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, ethylthioethyl, ethylthiopropyl, propylthiomethyl, propylthioethyl, isopropylthiomethyl, and isopropylthiomethyl.
  • the cycloalkyl group for R 4 and R 5 preferably has 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the cycle alkylalkyl group for R 4 preferably has 3 to 8 carbon atoms, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, Cyclopentyl methinole, cyclohexinole methinole, cyclopropynoleethynole, cyclopropion / lepropinole, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl and the like.
  • the alkyl group in R 5 and R 6 preferably has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentylhexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, nonadecyl, 1,1-dimethyl Pill, 1,1-dimethynolebutynole, 1,1-dimethynolehexyl, 1,1-dimethylheptyl, 3,3-dimethylbutyl, 4,4-di
  • the Ariru group in R 5 and R 6, for example, Fuweniru, naphthyl and the like.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group for R 7 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • novel indoline compound of the general formula (I) include, for example, N 1- (5-Methanesulfonylamino-1,6-dimethyl-1-propylindolin-17-inole) 1,2,2-Dimethylpropanamide, N- [5-Methanesulfonylamino-4,6-dimethyl-1-11 (2 —Methylpropyl) indoline-1-yl] — 2,2-Dimethylpropaneamide, N— (1-butyl-1-5-methanesulfonylamino-1,4,6-dimethylindolin-1-yl) 1-2 , 2-Dimethinolepropane amide, N— [5-Methnosolephoninoleamino-4,6-dimethinole-11- (3-methylbutyl) indoline_7-yl] — 2,2-Dimethylpropanamide , N— (5_Methanesulfoninoleamino_
  • 6-dimethylindolin-1-yl) 2,2-dimethylpropanamide
  • Compound (I) may form a pharmaceutically acceptable salt.
  • an acid addition salt can be formed.
  • a salt can be formed with a basic moiety, and a pharmaceutically acceptable salt can be formed.
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • novel indoline compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by any of the following production methods.
  • RR 3 and R 5 have the same meanings as described above, and R "represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group, and R 8 represents an amino protecting group.
  • R 9 represents an alkyl group or ⁇ aryl group
  • R 12 a is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group
  • X is a halogen atom (chlorine atom, bromine atom or Iodine atom), alkanesulfonyloxy (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonoxy, propanesulfoninoleoxy or methanesulfonyloxy, etc.) or arylsulfonyloxy (for example, phenylsulfonyloxy) Xy or tolylsulfonyloxy).
  • Preparation 1, 2 or a R 2 is one N0 NH S 0 2
  • R 9 ( R 9 represents an alkyl or ⁇ aryl group) is a method for producing novel indoline compound (la) and (lb) is .
  • amino protecting group for R 8 examples include formyl, acetyl, monochloroacetinole, dichloroacetinole, trichloroacetinole, trifrenoleoloacetinole, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-2 Tropendinoleoxycanoleponinole, dipheninolemethyloxycanoleboninole, methoxymethylcarbol, methoxymethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-methylsulfonylethyl And tert-butoxycanoleboninole (hereinafter referred to as Boc), benzinole, trimethinolesilyl, trityl and the like.
  • Boc tert-butoxycanoleboninole
  • Compound R 12 a is a hydrogen atom (III) are compounds R 12 a is a hydrogen atom (II) [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778- 782 ( 1981), Robin D. Clark, et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem., 6 (4), 539-543 (1969) Can be produced by reducing to an indoline skeleton and then protecting the amino group.
  • R 12 a is a lower alkyl group compound (III) may be a compound R 12 a is a lower alkyl group from (II) [see Beil 20, 311] is produced through the same process steps as just .
  • Compound (III) in which R 12a is a lower alkoxy lower alkyl group can be produced by the method shown in Production method 1-a.
  • R 12a represents a lower alkoxy lower alkyl group
  • A represents a lower alkylene group
  • Compound (III) in which R 12a is a lower alkoxy lower alkyl group is compound (II a) [Christopher A. Demerson, et al., J. Med. Chem., 19, 391-395 (1976), Gilbverto Spadoni, et al., J. Med. Chem., 41, 3624-3634 (1998)] to reduce to an indoline compound, and protect the amino group to obtain the compound (lib). Can be produced by alkylating a hydroxy group by the method described above.
  • Compound (IV) of Production Method 1 is prepared by introducing a ditro group onto the benzene ring of compound (III) by a method known per se, and reducing the ditro group using a catalyst such as palladium-carbon. can do.
  • Compound (VI) can be produced by reacting compound (IV) with compound (V) or a reactive derivative at the carboxyl group.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, pyridine, water, etc. Or a mixture thereof.
  • triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, etc. Bases can be used.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 160 ° C, preferably from 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 10 hours.
  • Compound (V) is used in the present reaction as a free carboxylic acid or as a reactive derivative thereof, and any embodiment is included in the present reaction. That is, as a free acid or a salt of sodium, potassium, calcium, triethylamine, pyridine or the like, or an acid halide thereof (an acid chloride, an acid promide, etc.), an acid anhydride, a mixed acid anhydride [substituted phosphoric acid (dialkyl Phosphoric acid, etc.), alkyl carbonic acid (monoethyl carbonic acid, etc.), active amides (amides with imidazole, etc.), and esters (cyanomethyl ester, 412-trophenyl ester, etc.) as reactive derivatives in the reaction. Provided.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include N, N, and dicyclohexane.
  • N, N, disubstituted carbodiimides such as hexyl carbodiimide; 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N-cyclohexynole N, monomonorefholi Canolebodiimide compounds such as noethyl canolepoimide, N-cyclohexyl-1-N '-(4-ethylethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N, one-carboni ⁇ diimidazole, N, N, A dehydrating agent such as an azolide compound such as monothionyldiimidazole is used. When these condensing agents are used,
  • Compound (VIII) can be produced by nitrating compound (VI) by a method known per se to obtain compound (VII), and removing the amino-protecting group R 8 of compound (VII). it can.
  • the amino protecting group can be removed by a method known per se.
  • the means for removing the amino group may be, for example, an acid (hydrochloric acid) in the form of formyl, tert-butoxycarbonyl, trityl, etc., depending on the type of the protecting group.
  • a method of treating for example, acetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc., a method of treating with a base (sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc.), and, for example, benzyl
  • a base sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • benzyl In the case of benzyloxycarbonyl or the like, a method such as catalytic reduction using palladium-carbon or the like as a catalyst can be used.
  • Compound (la) can be produced by reacting compound (VII) with compound (IX).
  • the reaction is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction, for example, acetone, dioxane, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, chlorinated ethylene, benzene, toluene, xylene, ethynole acetate, N, N-dimethyl
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, acetone, dioxane, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, chlorinated ethylene, benzene, toluene, xylene, ethynole acetate, N, N-dimethyl
  • a base in norefonoremamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, pyridine, water and the like, and a mixture thereof.
  • the molar ratio of the compound (VIII) to the compound (IX) is not particularly limited, but is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound (VIII). (IX) is preferably used.
  • the base used in this reaction is not particularly limited, but may be an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate bicarbonate, or sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride, etc.
  • Metal hydride or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 100 ° C, preferably from 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 10 hours.
  • Compound (lb) is produced by reducing the nitro group of compound (la) by a method known per se to obtain compound (X), and reacting compound (X) with compound (XI). be able to.
  • the reaction between compound (X) and compound (XI) is a solvent that does not inhibit the reaction, for example, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, toluene, xylene, acetic acid Ethil,
  • the molar ratio of the compound (X) to the compound (XI) is not particularly limited, but 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles of the compound (XI) is added to 1 mole of the compound (X). Preferably, it is used.
  • the base used in this reaction is not particularly limited, but may be an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Inorganic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride or triethylamine, diisopropylethyl And organic bases such as amine.
  • the molar ratio of the compound (X) and the base used is not particularly limited, but it is preferable to use 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol of the base per 1 mol of the compound (X). .
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the used reaction reagents, reaction solvents and the like, but are usually from 130 to 150 ° C and from 30 minutes to 10 hours. (Method 2)
  • R 1 D represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • Production method 2 is a novel indoline compound in which R 2 is —NH SO 2 NHCOR 1D (R 1 () represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group) or —NHSO 2 NH 2
  • Compound (Ic) can be produced by reacting compound (X) with compound (XII).
  • the reaction is carried out in a solvent that does not hinder the reaction, for example, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, chloroethylene, benzene, tonylene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethyl
  • a solvent that does not hinder the reaction for example, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, chloroethylene, benzene, tonylene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethyl
  • the reaction is performed in the presence of a base in norformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, pyridine, water, and the like, and a mixture thereof.
  • the molar ratio of the compound (X) to the compound (XII) is not particularly limited, but is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (XII). ) Is preferably used.
  • the base used in this reaction is not particularly limited, but may be sodium carbonate, Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate and potassium hydrogencarbonate, or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium Examples include alkali metal alcoholates such as tert-butoxide, sodium hydride, hydride hydride, metal hydride compounds such as calcium hydride, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate and potassium hydrogencarbonate, or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium Examples include alkali metal alcoholates such as tert-butoxide, sodium hydride, hydride hydride, metal hydride compounds such as calcium hydride, and organic bases
  • the reaction temperature is usually -10 to 100 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours.
  • Compound (Id) can be produced by hydrolyzing one COR1G group of compound (Ic) by an acidic or alkaline method known per se.
  • RR 3 , R 4a , R 5 and R 12a are each as defined above.
  • Production method 3 is a method for producing a novel indoline compound (Ie) in which R 2 is —NHCONH 2 .
  • Compound (Ie) can be prepared by a general method for synthesizing urea such as addition reaction with isocyanates such as cyanic acid and chlorosulfonyl isocyanate, and condensation reaction with urea [SR Sandler, W. Karo, Organic Functional It can be produced from compound (X) according to Group Preparation, Vol. 2, Academic Press (1971), Chapt. (Method 4)
  • RR 3, R 4 a, R 5, R 8, R 9, R 12 a and X are as defined before SL respectively, R 11 represents an Amino protecting group, and A is lower alkylene Represents a group.
  • R 2 gar NHS 0 2 R 9 (R 9 is shows the alkyl group or Ariru group) is a method for producing a novel in drill down compound is a lower alkyl group substituted with (I f) .
  • ⁇ ⁇ ⁇ (VI VI (RC Fuson. Et al., Org. React., 1, 63 (1969), GA Olah. Et al., “Friedel Crafts and Related Reaction” Vol. 2, 659 (1964)]
  • a compound (XIII) having a halogenomethyl group can be produced, and the halogen atom of the introduced halogenomethyl group can be converted into a cyano group by a method known per se.
  • the cyano group is hydrolyzed to a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, and the obtained carboxyl group or alkoxycarbonyl group is reduced by a method known per se to lead to an alcohol-isomer.
  • halogenating the droxy group compound (XIII) having a halogenoethyl group can be produced.
  • the compound (XIII) having a halogenopropyl group, a halogenobutyl group and the like can be respectively produced.
  • Compound (XIV) can be produced by introducing an amino group into compound (XIII) by a substituent conversion reaction known per se and protecting the amino group.
  • a compound (XIV) in which R 8 and R 11 are both amino protecting groups is obtained.
  • R 8 and R 11 are, for example, formyl, acetyl, monochloroacetylinole, dichloroacetylinole, trichloroacetylinole, trifrenoleoloacetylinole, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, methoxymethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-methylsulfonylaceoxycarbonyl, B oc, benzyl, trimethylsilyl, and trityl, or the like is used,
  • Compound (XVI) can be produced from compound (XIV) by a method similar to the method for producing compound (Ia) from compound (VII) in production method 1 via compound (VIII).
  • Compound (XV II) may be prepared by detached by compound (XV I) per se known methods Amino protecting group R 11 of the.
  • Compound (If) can be produced from compound (XVII) by a method similar to the method of producing compound (lb) by reacting compound (XI) with compound (X) in Production Method 1. .
  • RR 3 , R 4a , R 5 , R 10 , R 12a and A are each as defined above.
  • Procedure 5 to novel indol down a lower alkyl group substituted with R 2 gar NHS 0 2 NHCOR 1Q (R 1 () is a lower alkyl group or a lower grade alkoxy group) or a NH S 0 2 NH 2
  • R 1 () is a lower alkyl group or a lower grade alkoxy group
  • NH S 0 2 NH 2 This is a method for producing the compounds (Ig) and (Ih).
  • Compounds (Ig) and (Ih) can be produced from compound (XVII) by the same method as in Production method 2.
  • Process 6 is a method of producing novel I Ndorin compound is a lower alkyl group substituted with R 2 gar NHCONH 2 a (I i).
  • Compound (I i) can be produced from compound (XV I I) by the same method as in Production method 3.
  • Production method 7 is a method for producing a novel indoline compound (I j) wherein R 2 is —NHSO 2 R 9 (R 9 represents an alkyl group or an aryl group) and R 4 is a hydrogen atom.
  • Compound (XIX) can be produced from compound (VII) by a method similar to the method of producing compound (lb) from compound (la) via production method (X) from compound (la).
  • Compound (I j) can be produced by removing the amino protecting group R 8 of compound (XIX) by a method known per se.
  • Production method 8 is a novel indoline in which R 2 is —NH S 0 2 NHCOR i ° (R 1 ° represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group) or 1 NH SO 2 NH 2 and R 4 is a hydrogen atom.
  • R 2 is —NH S 0 2 NHCOR i ° (R 1 ° represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group) or 1 NH SO 2 NH 2 and R 4 is a hydrogen atom.
  • This is a method for producing the compounds (Ik) and (II).
  • Compound (XX) can be produced from compound (XVIII) by a method similar to the method for producing compound (Ic) from compound (X) in Production Method 2.
  • Compound (I k) may be prepared by the Amino protecting group R 8 of compound (XX) in a manner known per se thus eliminated.
  • Compound (I 1) is —COR 1 of compound (I k). It can be prepared by hydrolyzing a group in a manner known per se in an acidic or alkaline manner. (Method 9)
  • R 4 b is ⁇ alkyl group, a cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, lower alkenyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group Is shown.
  • Production method 9 is a method for producing a novel indoline compound (Ib ') from a compound (Ij).
  • Compound (Ib,) can be produced by a method similar to the method for producing compound (la) by reacting compound (IX) with compound (VIII) in production method 1.
  • Production method 10 is a method for producing novel indulin compounds (Ic ') and (Id') from compound (Ik).
  • Compound (Ic,) can be produced in the same manner as in Production Method 9, by reacting the compound (IX) with the compound (VIII) of Production Method 1 to produce the compound (la).
  • Compound (Id,) is a COR 1 of compound (Ic,). It can be prepared by hydrolyzing the groups in a manner known per se, acidic or alkaline.
  • RR 3 , R 5 , R 9 and R 12a are as defined above, and R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 is one NHSO 2 R 9 (R 9 represents an alkyl group or an aryl group), and R 4 is —COR 13 (R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • Compound (XXII) can be produced from compound (VIII) and compound (XXI) by a method similar to that for producing compound (VI) from compound (IV) in Production Method 1.
  • Compound (Im) can be produced from compound (XXII) by a method similar to the method of producing compound (lb) from compound (la) in production method 1 via compound (X).
  • R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Compound (In) can be produced from compound (Ik) and compound (XXI) in the same manner as in production method 11 to produce compound (VI) from compound (IV) in production method 1. Can be.
  • Compound (Io) can be produced by hydrolyzing one COR 10 group of compound (In) by a method known per se as acidic or alkaline.
  • RR 3, R 4 a, R 5 and A are as defined above, R 14 represents a human de proxy protecting group, R 15 represents a lower alkyl group, and B was or oxygen atom Represents a sulfur atom.
  • Production method 13 is a method for producing a compound (XXVI) which is an intermediate for producing a novel indolin compound (I) in which R 12 is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl group.
  • Examples of the hydroxy-protecting group for R 14 include, for example, methyl ether, isopropyl ether, tert-butynoleatenole, benzyl ether, arylatenole, methoxymethinelenoate, tetrahydrobilaninoleatenoate, p-promophenacyl Ethers and acetals such as aethenole and trimethylsilinoleatenole, formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetate / re, methoxycarbinole, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxyloxy Esters such as carbonyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycanoleponyl, benzoyl, methanesnolefonyl, benzenesnolefonyl, and p
  • the compound (IVa) is obtained by protecting the hydroxy group of the compound (lib) by a method known per se to obtain the compound (Ilia), and then producing the compound (IV) from the compound (III) of Production Method 1. It can be manufactured by the same method as the above method.
  • Compound (XXIV) can be produced from compound (IVa) by a method similar to the method for producing compound (la) from compound (IV) in Production Method 1.
  • Compound (XXV) can be prepared by elimination of human Dorokishi protecting group R 14 of compound (XX IV). The method of elimination of the hydroxy protecting group depends on the type thereof, but can be generally eliminated by a method known per se known in the art.
  • Compound (XXV I) can be obtained by converting the hydroxy group of compound (XXV) to a halogen atom (chlorine, bromine or iodine atom) or an alkane sulfo-loxy (for example, methanesulfonoleoxy, ethanesolephoninoleoxy, propanesolephoninoleoxy, etc.). Or to a leaving group such as tonnolefluoromethanesnorrehoninoleoxy, etc., or arinoresnolehonyloxy (for example, phenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, etc.), and in the presence of a base, to form a lower alcohol or lower alcohol.
  • a halogen atom chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkane sulfo-loxy for example, methanesulfonoleoxy, ethanesolephoninoleoxy, propane
  • the compound (XXV I) wherein one A—B—R 15 of the compound (XXV I) is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl can be produced by a method known per se by reacting with a thiol compound.
  • Compound (XXV I) wherein one A—B—R 15 of compound (XXV I) is a lower alkoxy lower alkyl group is compound (XXV) and R 15 —X (compound (XXV II)) Wherein R 15 and X are as defined above.
  • Compound (XXV I) in which —A—B—R 15 of compound (XXV I) is a lower alkylthio lower alkyl group is obtained by converting the hydroxy group of compound (XXV) into a thiol group by a method known per se. And the compound (XXVII).
  • the compound (XXVI) produced by the production method 13 is used as an intermediate in the production methods 1 to 3 or the production methods 7 to 12 to produce the corresponding novel indoline compounds (I).
  • RR 3 , R 5 , R 12a , R 15 , X, A and B are as defined above, and R 16 represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group.
  • Production method 14 is an intermediate for producing a novel indoline compound (I) in which R 4 is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkylthio lower alkyl group. This is a method for producing a compound (XXXI).
  • Compound (XX IX) can be produced from compound (VIII) and compound (XXV III) in the same manner as in production of compound (la) from compound (VIII) and compound (IX) in Production method 1. it can.
  • compound (XXX) can be produced by removing the hydroxy protecting group R 16 of compound (XX IX) by a method known per se.
  • Compound (XXX) can also be produced from compound (VIII) and compound (XXV III) in which R 16 is a hydrogen atom.
  • Compound (XXXI) can be produced from compound (XXX) by a method similar to that for producing compound (XXVI) from compound (XXV) in Production Method 13.
  • the compound (XXXI) produced by the production method 14 is used as an intermediate in the production method 1-3 or the production method 7-12, and the corresponding novel indoline compound (I) can be produced.
  • R 1 Q is as defined above.
  • Production method 15 is a method for producing the compound (XII) used in Production methods 2, 5, and 8.
  • Compound (XII) can be produced from chlorosulfonyl isocyanate by a method known per se. By reacting with a lower carboxylic acid, compound (XII) in which R 1 Q is a lower alkyl group can be converted to a lower alcohol. By reacting, each of the compounds (XII) in which R 10 is a lower alkoxy group can be produced.
  • R 12 which is substituted on the 5-membered ring of the indolin skeleton of compound (I) is a lower alkyl
  • the carbon atom substituted by R 12 is an asymmetric carbon.
  • compound (I) has stereoisomers based on the asymmetric carbon, and these are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention obtained as described above can be purified by a conventionally known method (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a method known per se.
  • the dose of the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration subject, symptoms, and the like. For example, once oral administration to an adult to a hypercholesterolemia patient, once Amount 0.1 to 5 mg OmgZkg body weight may be administered about 1 to 3 times a day.
  • Example 2 3.2 g of the compound obtained in Example 1 was mixed with methanol-toluene (3: 1). The solution was dissolved in 120 mL of the solution, 0.48 g of 5% palladium on carbon was added, and the mixture was catalytically hydrogenated at room temperature at 2 kgf / cm 2 for 17 hours. After filtering off palladium-carbon and evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (300 mL), washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • chloroform 300 mL
  • the chloroform was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 3 OmL of chloroform.To the mixture was added 3.32 mL of triethylamine, and 1.23 mL of methanesulfoyl chloride was added under ice cooling. Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After addition of 10 OmL of chloroform, the mixture was washed successively with 5% aqueous citric acid, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and then chloroform was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 1 to obtain 3.0 g of crystals of the title compound.
  • the port-form layer was washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate, and then the port-form was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crystalline residue was recrystallized from a mixed solution of formaldehyde diisopropanol and 407 mg of the title compound as crystals.
  • IR V (Nujol) cm— 1 3510, 3364, 1701, 1672, 1654, 1516.
  • Example 1 Dissolve 1.0 g of the compound obtained in Example 1 (1) in 55 mL of acetic acid, and add 3.7 mL of fuming nitric acid while cooling appropriately so that the reaction temperature does not exceed 50 ° C. I got it. After stirring at the same temperature for 30 minutes, add 200 mL of getyl ether, and add ice The mixture was further stirred under cooling for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 10.7 g of 1-acetyl-4,6-dimethyl-5-nitroindolin crystal.
  • the chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain 10.7 g of an oil of N- (1-acetyl-1,4,6-dimethylindoline-5-yl) -1,2,2-dimethyldecaneamide.
  • the obtained oil (10.7 g) was dissolved in acetic acid (5 OmL), fuming nitric acid (1.5 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, 25 OmL of water was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 1 (4) 10.0 g of the compound obtained in Example 1 (4) was dissolved in 5 OmL of concentrated hydrochloric acid, 4.2 g of 35% formalin and 900 mg of zinc chloride were added, and hydrogen chloride gas was added. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours while being introduced. The reaction solution was poured into 20 OmL of ice water, and extracted twice with 150 mL of black hole form. The chloroform layers were combined, washed with 15 OmL of saturated saline, dried over sodium sulfate, and chloroform was distilled off under reduced pressure.
  • N- (1-acetyl-5-chloromethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -12,2-dimethylpropanamide 10 Og was converted to N, N-dimethylformamide 5 OmL.
  • 6.7 g of potassium phthalimid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After 700 mL of ethyl acetate was added, the mixture was washed with 500 mL of water and 30 OmL of saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- (1-acetyl-5-aminomethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) -12,2-dimethylpropaneamide was dissolved in 100 mL of porcine form, and dicarbonate was added. Tert-butyl 6.O g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After washing with saturated saline (10 OmL) and drying over sodium sulfate, chloroform was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography, and N- (1-acetyl-5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-14,6-dimethylindoline-17-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide Crystal 1 1.5 g was obtained.
  • the extract was washed with 70 mL of 5% aqueous solution of citric acid and 70 mL of saturated saline solution in that order, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography, and the obtained oil (1.5 g) was dissolved in chloroform (3 OmL), and thereto was added, under ice-cooling, 0.48 mL of 8M hydrogen chloride in 2-propanol. .
  • the chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain 1.2 g of a powder of the title compound.
  • Example 4 1 N- (1-cyclopentinole _ 5 -methansnolehoninoleamino-4,6-dimethinoleindoline-17-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide
  • Example 6 The same treatment as in Example 6 was carried out using 42 Omg of the compound obtained in (3) to obtain 235 mg of crystals of the title compound.
  • IR v (Nujol) cm— 1 3543, 3226, 3115, 1676, 1657, 1630, 1504.
  • the obtained oil was dissolved in 138 mL of chloroform, and 22 mL of acetic anhydride and 32.6 mL of triethylamine were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 days.
  • the reaction solution was washed successively with 5% aqueous solution of citric acid, water and saturated saline solution (200 mL each), and dried over sodium sulfate.
  • the chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain 18.3 g of an oil of 2-acetoxymethyl-11-acetyl-4,6-dimethylindoline.
  • the obtained oil was dissolved in 20 mL of methanol, and 93 mL of a 1M aqueous solution of lithium hydroxide was added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. It was adjusted to 13114 with 21 hydrochloric acid, and methanol was distilled off under reduced pressure. 10 OmL of getyl ether was added to the obtained residue, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, and 1-acetyl-2-hydroxymethyl-4,6-dimethylindoline 12.18 g Got.
  • the obtained crystals were dissolved in 5 OmL of methylene chloride, 1.94 mL of viva-mouth ylchloride was added, and 4.4 mL of triethylamine was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was washed sequentially with 5% each of 5% aqueous solution of citric acid, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and methylene chloride was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and N- (1-acetyl_2-methoxymethyl-4,6-dimethylindolin-17-yl) -12,2-dimethylpropanamide 4. 87 g were obtained.
  • Example 50 the compound of Example 51 was synthesized.
  • N- [5-((N_tert_butoxycarbonyl) sulfamoylamino_] was treated in the same manner as in Example 50 (10) using 40 Omg of the compound obtained in (2). There were obtained 548 mg of crystals of 1-butyryl-1,4,6-dimethylindolin-7-yl] _2,2-dimethylpropanamide.
  • Example 1 was repeated using 480 mg of 2,4,6_trimethylindole.
  • Example 50 The same treatment as in Example 50 (4) was carried out using 54 mg of the compound obtained in (2) to obtain 1-acetyl-5-promo-1,2,4,6-trimethyl-17. — Obtained 44 O mg of nitroindolin crystals.
  • N- (1-acetyl-2,4,6-trimethyl-5-nitroindolin) was treated in the same manner as in Example 50 (6) using 6.94 g of the compound obtained in (4).
  • One 7-inole)-crystals of 2,2-dimethylpropanamide 6.68 g were obtained.
  • Example 50 The same treatment as in Example 50 (8) was carried out using 70 Omg of the compound obtained in (6) to give N- (2,4,6-trimethyl_5-nitro-2-one). There was obtained 71 Omg of crystals of oral pyrindoline _ 7 -yl) _ 2,2-dimethylpropanamide.
  • Example 53 the compounds of Example 54 and Example 55 were synthesized.
  • Example 54 the compounds of Example 54 and Example 55 were synthesized.
  • Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 14.0 g of an oily substance of 3- (2-methoxethyl) -1,4-dimethylindoline.
  • the obtained oil was dissolved in 5.5 mL of chloroform in form, and 10.7 mL of acetic anhydride and 15.8 mL of triethylamine were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was washed successively with 5% aqueous solution of citric acid, 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and 200 mL of saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the obtained oil was dissolved in 138 mL of chloroform, and 22 mL of acetic anhydride and 32.6 mL of triethylamine were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 days.
  • the reaction solution was sequentially washed with 5% aqueous solution of citric acid, water, and saturated saline solution each at 20 OmL and dried over sodium sulfate.
  • the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 18.3 g of an oil of 2-acetoxymethyl-11-acetyl-1,4,6-dimethylindoline.
  • N- (4 , 6-Dimethyl-5-nitroindolin-17-yl) Dissolve 3.15 g of 1,2,2-dimethylpropaneamide in 30 mL of N, N-dimethylformamide, and in a nitrogen stream, 2.2 mL of diisopropylethylamine and 1.7 mL of 6-bromo-1-hexanol were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 14 hours.
  • Example 5 The same treatment as in Example 5 was carried out using 40 Omg of the compound obtained in (3), to give N- [5- (N-tert-butoxycarponyl) sulfamoylamine. [tert-butyldimethylsilinoleoxyhexyl) -1,4,6-dimethylindoline-17-yl] -1,2,2-dimethylpropanamide 44 Omg was obtained.
  • Example 57 the compound of Example 59 was synthesized.
  • N- [5- (N-tert-butoxycarbonyl) sulfamoylamino-1 was treated in the same manner as in Example 53 (8) using the compound (78 Omg) obtained in (4).
  • 94 Omg of a crystal of 1- (2-ethylthioethyl) -1,4-dimethyl-7-yl] -2,2-dimethylpropanamide was obtained.
  • Example 57 (1) The same treatment as in Example 57 (10) using 1.5 g of the compound obtained in Example 60 (3) and 0.53 mL of methyl iodide gave N- [ 1,42 g of crystals of 4,6-dimethyl-1- (2-methylthioethyl) -5-nitroindoline-17-yl] -2,2-dimethylpropanamide were obtained.
  • Example 53 the compounds of Example 62 and Example 63 were synthesized.
  • Example 6 2 the compounds of Example 62 and Example 63 were synthesized.
  • hepatic A CAT inhibitory action THP-1 cell-derived macrophage foaming inhibitory action
  • mouse hepatic lipid secretion inhibitory action The antioxidant effect and the plasma concentration at the time of oral administration were measured.
  • 0.1 to 1 5M phosphate buffer, microsomal suspension as an enzyme sample, test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) or DMS O solution 3 mu L, the reaction substrate [1 one 14 C] - Oreoiru C o A was added to bring the total volume to 300 / L. After incubation at 37 ° C for 20 minutes, the reaction was stopped by adding a mixture of black form and methanol. Water was added thereto, mixed, and the form layer was collected. After evaporating the solvent to dryness, the residue was redissolved in n-hexane and subjected to thin-layer chromatography using silica gel plate.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMS O solution 3 mu L the reaction substrate [1 one 14 C] - Oreoiru C o A was added to bring the total volume to 300 / L. After incubation at 37 ° C for 20 minutes, the reaction was stopped by adding a mixture of black form and methanol. Water was added thereto
  • Test compound Liver A CAT inhibition rate (%)
  • Test compound Liver Hachicho inhibition rate (%)
  • Example 1 9 (Concentration: 1 0- 6 M) (Concentration: 1 0- 6 M) Example 1 9 7.4 Example 2 2 9 7.9 Example 2 94.8 Example 2 3 96.2 Example 3 89 3 Example 24 9 5.7 Example 4 75.8 Example 2 5 94.3 Example 6 97.4 Example 26 9 5.4 Example 7 95.7 Example 2 7 78.6 Example 8 96 ⁇ 3 Example 2 9 7 9.5 Example 1 0 87.3 Example 3 9 97.0 Example 1 1 97.4 Example 40 9 7.8 Example 1 2 96.4 Example 4 1 97.3 Example 1 3 96.9 Example 4 3 90.9 Example 1 4 90.6 Example 45 97.3 Example 1 5 96.1 Example 46 89.2 Example 1 6 7 1.9 Example 50 8 6.2 Example 1 7 86.4 Example 5 7 94.2 Example 1 8 96.7 Example 5 9 9 8. 1 Example 1 9 93.4 Example 60 97.2 Example 20 95.7 Example 6 1 9 5.4 Example 2 192, 7 Experimental example 2: THP-1 cell-derived macrophage foaming inhibitory effect (cholesterol ester accumulation inhibitory effect)
  • THP-1 (Dainippon Pharmaceutical) cells were subcultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal calf serum (FBS), and the cells from the 6th to 13th generation were used after purchase.
  • FBS containing R PM I - 1 640 medium c cell suspensions prepared suspension was 4 X 1 0 s cells / m L concentration solution was seeded by 1 mL per 2-well microplates, minute I spoon to macrophages As an inducer, phorbol 12-myristate 13-acetate ( ⁇ ) 200 ⁇ M was treated.
  • Acetyl LDL 400 ⁇ g / mL prepared from LDL derived from plasma was separately added to genetic hyperlipidemia heron (KHC heron, Japan Institute of Animal Science and Animal Resources). Further, a test compound and a control solvent which were dissolved in DMS O and diluted with FPM-containing RPMI-1640 medium were applied. After culturing in a carbon dioxide incubator for 3 days, the cells were washed with phosphate buffered saline (pH 7.0), and lipids were extracted with n-hexane / isopropanol ( 3 ; 2). Also, 1M— Cells were lysed with NaOH and the amount of protein was measured.
  • Free cholesterol cholesterol in the lipid-extracted sample was measured according to the method of K unitomo et al. (1989). Cholesterol esters in control cells and cells treated with the test compound were compared, and the inhibition rate of cholesterol ester accumulation by the test compound was calculated. Table 2 shows the results.
  • Test compound Foaming inhibition rate (%) Test compound Foaming inhibition rate (%)
  • Example 4 1 76.5 Example 1 2 77.3 Example 4 3 5 8.7 Example 1 3 95.5 Example 4 5 86.2 Example 1 4 59.0 Example Example 4 6 59.1 Example 1 5 8 4.3 Example 5 0 7 3.6 Example 1 8 93.0 Example 5 1 8 6.0 Example 1 9 7 3.3 Example 5 3 70.0 Example 2 0 7 4.7 Example 5 4 6 4.5 Example 2 1 7 7.1 Example 5 7 7 9.9 Example 2 2 8 7.7 Example 5 9 9 2.1 Example 2 390.5 Experimental example 3: Mouse liver lipid secretion inhibitory effect (Triton WR-13339 method) About 5 weeks old male S1c: ICR mouse (Japan SLC) was used. They were fed only during the interval (9: 0 to 18:00) and were reared for one week.
  • Triton WR-13339 method Mouse liver lipid secretion inhibitory effect
  • Triton WR—1 3 3 hours after administration blood was collected again from the orbital venous plexus. Plasma is separated from the collected blood, plasma TC is measured using a commercial measurement kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the change in blood concentration three hours after administration of Triton WR-133 is calculated, and cholesterol from the liver is calculated. The secretion rate was determined. The secretion rates of the control group and the test compound group were compared, and the secretion inhibition rate by the test compound was calculated. Table 3 shows the results.
  • LD L suspension (0. 5m g protein / m L ) was DMS O or a 0. 5 mL was added dissolved test compound solution 5 // L (final concentration 1 0- 5 M) in DMSO, immediately An aqueous solution of copper sulfate (5 ⁇ L, final concentration: 5 / ⁇ ⁇ ) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 1 hour. After the incubation, 5 ⁇ L of EDTA'2Na solution (final concentration: ImM) was added, and the lipid peroxide concentration in the sample was measured immediately by the Yagi method.
  • the lipid peroxide in the sample is colored by the thioparbituric acid method and is measured as malonaldehyde, and the activity of the test compound is inhibited by malonaldehyde formation (%) [How much malonaldehyde is compared to the control Production inhibited force].
  • Table 4 shows the results. Table 4
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are excellent in A against mammals (humans, rabbits, rabbits, dogs, cats, rabbits, rats, mice, hamsters, etc.). Shows CAT inhibitory action and lipid peroxidation inhibitory action, And is useful as a lipid peroxidation inhibitor. That is, it is useful for prevention and treatment of arteriosclerosis, hyperlipidemia, arteriosclerotic lesions in diabetes, and ischemic diseases such as brain and heart.
  • the present invention is based on Japanese Patent Application No. 2002-208878 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Description

明細書
新規インドリ ン化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規インドリン化合物およびその医薬用途に関する。 より詳細に は、 ァシルーコェンザィム A ： コレステロールァシルトランスフェラーゼ （以 下、 「A C A T」 という） の阻害作用および脂質過酸化の阻害作用を持つ新規 インドリン化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
背景技術
動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知のこと であり、 動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退縮を目指して、 活発な研 究がなされている。
近年、 血液中のコレステロ一/レがコレステロ一ノレエステルとして動脈壁中に 蓄積することが動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにさ れてきた。 従って、 血液中のコレステロール量を低下させることは、 動脈壁中 のコレステロールエステルの蓄積を低減し、 動脈硬化症の進展抑制および退縮 に有効である。 血液中のコレステロール量を低下させる薬剤としてコレステロ ール合成阻害剤や胆汁酸吸収阻害剤などが用いられ、 有効性が認められている ものの、 臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ実現されていな い。
食物中のコレステロールは、 小腸粘膜中でエステル化された後、 カイロミク ロンと して吸収され血液中に移行する。 この小腸粘膜中のコレステロールエス テルの生成に、 A C A Tが重要な役割を演じていることが知られている。 また、 肝臓で合成されたコレステロールは、 A C A Tによりエステル化された後、 超 低比重リポタンパク （V L D L ) として血液中に分泌される。 従って、 小腸粘 膜おょぴ肝臓中の A C A Tを阻害してコレステロールのエステル化を抑制する ことにより、 血液中のコレステロール量を低下させることができると考えられ る。 さらに効果的に動脈硬化を予防ないし治療する薬剤として、 動脈壁中へのコ レステロール沈着をより直接的に阻害する薬剤が期待され、 活発に研究されて いるが、 未だ理想的な薬剤は実現されていない。 動脈壁では、 マクロファージ や平滑筋細胞の A C A Tによりコレステロールがエステル化され、 コレステロ ールエステルとして蓄積されるため、 動脈壁中の A C A Tを阻害することによ りコレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
以上のことから、 A C A T阻害剤は、 小腸でのコレステロールの吸収、 肝臓 からのコレステロールの分泌おょぴ動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制す ることにより、 高脂血症および動脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考え られる。
従来、 かかる A C A T阻害剤として、 例えば、 アミ ドおよび尿素誘導体 （J. Med. Chem. , 29 : 1131 (1986)、 特開平 2—117651 号公報、 特開平 2— 7259 号公報、 特開平 4一 234839 号公報、 特開平 4— 327564 号公報、 特開平 5— 32666号公報等参照） が報告されている。 しかしながら、 これら化合物の創製 および薬理学的研究は未だ十分とは言い難い。 まず、 これらの化合物において その A C A T阻害作用による血液中コレステロール低下作用および動脈壁中コ レステロール蓄積抑制作用が、 臨床における動脈硬化症の進展抑制および退縮 に十分有効であるかどうか未だ明確でない。 また、 従来の A C A T阻害剤の多 くは極めて脂溶性が高いため経口吸収性が低い場合が多く、 経口吸収性が良好 な場合は副腎、 肝臓等の臓器障害を引き起こすことが懸念される。 さらに、 高 脂溶性、 低吸収性の A C A T阻害剤は臨床において下痢を引き起こす怖れがあ る。
一方、 動脈壁中でコレステロールエステノレとして蓄積されるコレステロール の細胞内取り込みには低比重リポタンパク （L D L ) の過酸化変性も重要な役 割を演じている。 さらに、 生体における脂質の過酸化は、 動脈硬化症や脳およ ぴ心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られてい る。 従って、 AC AT阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、 動脈 壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少させる とともに、 生体内の脂質の過酸化をも阻害することにより、 これらに起因する 種々の血管病変を予防および治療することができ、 医薬品としての有用性が高 い
本発明は、 ACAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有する化合物、 お よびその医薬用途 （特に、 AC AT阻害剤、 脂質過酸化阻害剤） の提供を目的 とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明の新規 インドリ ン化合物が、 強い ACAT阻害作用を有するだけでなく、 脂質過酸化 阻害作用も併せ持ち、 優れた経口吸収性を有し、 強い抗高脂血症作用および抗 動脈硬化作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
1) 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
{式中、 R1および R3は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基または低級アルコキシ基を示し、 R2は一 N02、 -NH S O2R6 [R6は アルキル基、 ァリール基または— NHR7 (R7 は水素原子、 一COR13(R13 は水素原子または低級アルキル基を示す） または低級アルコキシカルボニル基 を示す） を示す] 、 一 NHCONH2または一 NH S O2R6 [R6はアルキル基、 ァリール基または一 NHR7 (R7は水素原子、 一 COR 13 (R13は水素原子 または低級アルキル基を示す） または低級アルコキシカルボ二ル基を示す） を 示す] で置換された低級アルキル基を示し、 R4は水素原子、 ヒ ドロキシ基で 置換されていてもよいアルキル基、 一 COR13 (R 13は水素原子または低級ァ ルキル基を示す） 、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級 アルキルチオ低級アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ ル基を示し、 R5はアルキル基、 シクロアルキル基またはァリール基を示し、 R 12は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低 級アルキルチオ低級アルキル基を示す } で表される新規ィンドリン化合物また はその医薬上許容される塩。
2) —般式 （ I ) 中、 R1および R3が同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R2が— NO2、 -NHS 02R6 [R6はアルキル基、 ァリール基または一 NHR7 (R7 は水素原子、 一 C O R 13 (R 13は水素原子または低級アルキル基を示す） または低級アルコキ シカルボ二ル基を示す）を示す] 、 _NHCONH2または一 NH S 02R6[R6 はアルキル基、 ァリール基または— NHR7 (R7 は水素原子、 — COR 1 3 (R 13は水素原子または低級アルキル基を示す） または低級アルコキシカル ボニル基を示す） を示す] で置換された低級アルキル基であり、 R4が水素原 子、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基であり、 そして R5はアルキル基、 シクロアルキル基またはァリール基であり、 そして R12が水素原子である、 上記 1) 記載の新規インドリ ン化合物またはその医 薬上許容される塩。
3) 一般式 （ I ) 中、 R2が一 NH S 02R6[R6はアルキル基または一NH R7 (R7は水素原子を示す） を示す] であり、 R4がヒ ドロキシ基で置換され ていてもよいアルキル基、 — COR13 (R13は水素原子または低級アルキル 基を示す） 、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低級ァ ルキルチオ低級アルキル基であり、 R5がアルキル基であり、 R 12が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級 アルキル基である、 上記 1) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許 容される塩。
4) 一般式 （ I ) 中、 R2がー NH S 02R6[R6はアルキル基または一 NH R7 (R7は水素原子を示す） を示す] または— NHCONH2である、 上記 2) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
5) 一般式 （ I ) 中、 R2または一 NHCOR5がインドリ ンの 5位に結合し、 他方がインドリンの 7位に結合する、 上記 2) 記載の新規インドリン化合物ま たはその医薬上許容される塩。
6) 一般式 （ I ) 中、 R2がインドリ ンの 5位に結合し、 一 NHCOR5がィ ンドリンの 7位に結合する、 上記 3) 記載の新規インドリン化合物またはその 医薬上許容される塩。
7) 一般式 （I ) 中、 R2がインドリ ンの 5位に結合し、 一NHCOR5がィ ンドリ ンの 7位に結合する、 上記 4) 記載の新規インドリ ン化合物またはその 医薬上許容される塩。
8) 一般式 （ I ) 中、 R4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アル キルチオ低級アルキル基であり、 R 12が水素原子または低級アルキル基であ る、 上記 6) 記載の新規インドリ ン化合物またはその医薬上許容される塩。 9) 一般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基である、 上記 8) 記載 の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 0) —般式 （ I ) 中、 R 12がインドリ ンの 2位に結合する、 上記 6) 記 載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 1) 一般式 （ I ) 中、 R4がアルキル基であり、 R 12が低級アルコキシ低 級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、 上記 1 0) 記載 の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 2) 一般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基である、 上記 1 1) 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 3) —般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基であり、 R5がアル キル基である、 上記 7) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容さ れる塩。
1 4) 一般式 （ I ) 中、 R2が— NHS O2R6 (R6はアルキル基を示す） で ある、 上記 1 3) 記載の新規インドリ ン化合物またはその医薬上許容される塩 c 1 5) —般式 （ I ) 中、 R2が一 NHS O2R6 [R6は一 NHR7 (R7は水素 原子を示す） を示す] である、 上記 1 3) 記載の新規インドリ ン化合物または その医薬上許容される塩。
1 6) 一般式 （ I ) 中、 R2が一 NHCONH2である、 上記 1 3) 記載の新 規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 7) 一般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （5) のいずれかである、 上記 2) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) N— ( 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチル一 1—プロピル インドリンー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N- [ 5—メタンスルホニルァミノ _ 4， 6—ジメチル一 1— (2—メ チルプロピル） インドリ ン一 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N— ( 1—ブチル _ 5—メタンスルホニルァミノ一 4, 6 _ジメチルイ ンドリ ン _ 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N— [ 5—メタンスルホニルァミノ _ 4 , 6—ジメチルー 1— (3—メ チルブチル） インドリ ン一 7 _ィル] — 2, 2—ジメチノレプロパンアミ ド、 (5) N— ( 5—メタンスノレホニノレアミノ一 4 , 6—ジメチル一 1—ペンチノレ インドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド。
1 8) —般式 （ I ) の化合物が次の （1) または （2) である、 上記 2) 記 載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) N— ( 5 _メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチル一 1—ォクチル インドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N- ( 1—へキシル一 5 _メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチル インドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド。 1 9) 一般式 （ I ) の化合物が次の （ 1) または （2) である、 上記 2) 記 載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— ( 1—ェチル一 5 _メタンスノレホニノレアミノー 4， 6—ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N- ( 5—メタンスルホ -ルァミノ一 1 , 4， 6—トリメチルインドリ ン _ 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド。
20) —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （6) のいずれかである、 上記 2) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1 ) N— （4， 6—ジメチノレー 1—オタチノレー 5—スノレファモイノレアミ ノィ ンドリン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチノレプロパンアミ ド、
(2) N— (4, 6 _ジメチルー 1—プロピル一 5—スルファモイノレアミ ノィ ンドリン一 7—ィル） 一2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N— (4， 6—ジメチルー 1一ペンチノレ _ 5—スノレファモイノレアミノィ ンドリン一 7—ィル） 一2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N— [4， 6—ジメチル一 1— (2—メチルプロピル） 一 5—スルファ モイルァミノインドリン— 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) N- (1—ブチル一 4, 6—ジメチノレ一 5—スルファモイルァミノイン ドリンー 7—ィル） ー 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(6) N— [4， 6—ジメチルー 1— (3—メチノレブチル） 一 5—スノレファモ ィルァミノインドリン一 7—ィノレ] _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド。
2 1) —般式 （ I ) の化合物が次の （1 ) 〜 （7) のいずれかである、 上記 2) 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) N— （ 7—メタンスルホニルァミノ一 1 , 4， 6—トリメチルインドリ ンー 5—ィル） 一 2, 2_ジメチルゥンデカンアミ ド、
(2) N- ( 7—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインドリン一 5 一ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(3) N— [ 7 - ( 2—プロパンスルホニルァミノ） 一 4， 6—ジメチルイン ドリンー 5—ィル] — 2, 2 _ジメチルゥンデカンアミ ド、
(4) N— [ 7 - ( 2—プロパンスルホニルァミノ） 一4, 6—ジメチルイン ドリン一 5—ィル] 一 2， 2—ジメチルオクタンアミ ド、
(5) N— [4, 6—ジメチル _ 7— （p—トルエン） スルホ -ルァミノイン ドリンー 5—ィル ] — 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(6) N— (4， 6—ジメチル一 7—スルファモイルァミノインドリン一 5 _ ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(7) N- (4, 6—ジメチル一 7—ウレイ ドインドリン _ 5—ィル） 一 2， 2—ジメチルゥンデカンアミ ド。
2 2) —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （5) のいずれかである、 上記 2) 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— (4, 6—ジメチルー 5—ニトロ一 1—ォクチルインドリン一 7— ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N— ( 5—メタンスルホニルアミノメチルー 4 , 6—ジメチル一 1—ォ クチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N— （4， 6—ジメチル _ 1—ォクチルー 5—ウレイ ドインドリン一 7 —ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N- [ 5 - (N—ァセチルスルファモイルァミノ） 一4, 6—ジメチル — 1—ォクチ インドリン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (5) N- [5— (N—メ トキシカルボニルスルファモイルァミノ） 一4， 6 ージメチル一 1—ォクチルインドリン一 7—ィル] 一 2, 2—ジメチノレプロパ ンァミ ド。
23) —般式 （ I ) 中、 R2が一 NHS02R6 (R6はアルキル基を示す） で ある、 上記 9) または 1 2) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許 容される塩。
24) —般式 （ I ) 中、 R2が一 NHS O2R6 [R6は一 NHR7 (R7は水素 原子を示す） を示す] である、 上記 9) または 1 2) 記載の新規インドリン化 合物またはその医薬上許容される塩。
25) —般式 （ I ) の化合物が次の （ 1) 〜 （6) のいずれかである、 上記
2) 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— ( 1—イソプロピル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメ チルインドリ ン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N— [ 1 - (2, 2—ジメチルプロピノレ） 一 5—メタンスルホニルアミ ノー 4, 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル] 一 2 , 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、、
(3) N- ( 1—シクロブチルメチル一 5—メタンスルホニルアミノー 4 , 6 —ジメチルインドリ ン一 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N- ( 1—シクロペンチル _ 5 _メタンスルホニルアミノー 4， 6—ジ メチルインドリ ン一 7—ィル） — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) N- ( 1ーシクロペンチルー 4 , 6—ジメチノレー 5—スルファモイ/レア ミノインドリ ン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(6) N- ( 1—シクロプロピルメチル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルインドリン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド。 26) —般式 （ I ) の化合物が N— [ 5 _メタンスルホニルアミノー 4 , 6 一ジメチルー 1— ( 3—メチル一 2—プテュル） インドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドである、 上記 3) 記載の新規インドリン化合物ま たはその医薬上許容される塩。
27) —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （6) のいずれかである、 上記
3) 記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— [1— (2—エ トキシェチル） 一4, 6—ジメチル一 5—スルファ モイルァミノインドリン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (2) N- [ 1 - (2—エトキシェチル） 一 2, 4, 6—トリメチル一 5—ス ルファモイルァミノインドリ ン一 7 _ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、、 (3) N— [ 1一 （2—メ トキシェチル） 一4, 6—ジメチルー 5—スルファ モイルァミノインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4 ) N— [ 1— (2—メ トキシェチル） ー 2， 4, 6—トリメチルー 5—ス ルファモイノレアミ ノインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、、
( 5 ) N— [ 1 - ( 2—ェチルチオェチノレ） -4， 6—ジメチノレ— 5—スノレファモイ ルァミノインドリ ン- 7-ィル] -2, 2-ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩、
(6) N- [4， 6-ジメチル -1- (2-メチルチオェチル） -5-スノレファモイ ルァミノインドリ ン- 7-ィル] -2, 2-ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩。
28 ) —般式 （ I ) の化合物が次の （ 1) 〜 （4) のいずれかである、 上記 3) 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— ( 2—メ トキシメチル一 4 , 6—ジメチル _ 1—プロピノレ一 5—ス ルファモイルァミ ノインドリ ン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、、
(2) N- ( 2 _エトキシメチル一 4 , 6—ジメチル _ 1—プロピル一 5—ス ルファモイルァミ ノインドリ ン _ 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、、
(3) N— ( 2—メチノレチオメチノレ一 4， 6—ジメチルー 1—プロピノレ一 5— スルファモイルァミノインドリ ン一 7 _ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、、
(4) N- ( 2—ェチルチオメチル一 4 , 6—ジメチル一 1 _プロピノレ一 5— スルファモイルァミノインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド'。
29) —般式 （ I ) の化合物が次の （1) または （2) である、 上記 3) 記 載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1 ) N- [ 1— (2—エトキシェチル） 一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (2) N— [ 1 - (2—メ トキシェチル） 一 5—メタンスノレホニルァミノー 4 , 6—ジメチルインドリン一 7 _ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド。 3 0) 上記 1) 〜2 9) のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはそ の医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
3 1) 上記 1) 〜29) のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはそ の医薬上許容される塩を含有してなるァシルーコェンザィム A ： コレステロ一 ルァシルトランスフェラーゼ阻害剤。
3 2) 上記 1) 〜2 9) のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはそ の医薬上許容される塩を含有してなる脂質過酸化阻害剤等に関する。
発明の実施の形態
本明細書中に用いられている各記号について、 以下に説明する。
R R3および R 13における低級アルキル基としては、 好ましくは炭素数 1〜6であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられる。
R1および R3における低級アルコキシ基としては、 好ましくは炭素数 1〜6 であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチ/レオキシ、 イソペンチノレオキシ、 ネオペンチルォキ シ、 へキシルォキシ等が挙げられる。
R2における— NH S O2R6で置換された低級アルキル基の低級アルキル基 としては、 好ましくは炭素数 1〜6であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれで もよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 1—メチルェチル、 1， 1ージメチルェチル、 2， 2—ジメチルプロピル等が 挙げられる。 一 NHSO2R6は低級アルキル基の置換可能な位置に 1個置換す る。
R4におけるヒ ドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基のアルキル基 としては、 好ましくは炭素数 1 〜 2 0であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれ でもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ プチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチ ルへキシノレ、 へプチノレ、 ォクチル、 ノニノレ、 デシノレ、 ゥンデシル、 ドデシル、 ト リデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシノレ、 ノ ナデシル、 ィコシル、 1 , 1ージメチルプロピル、 1 , 1—ジメチルプチル、 1 , 1 一ジメチルへキシル、 1 , 1ージメチルヘプチル、 3 ， 3—ジメチルブ チル、 4 , 4一ジメチルペンチル等が挙げられる。 ヒ ドロキシ基は低級アルキ ル基の置換可能な位置に 1または 2個置換する。
R 4における低級アルケニル基としては、 好ましくは炭素数 3〜 6であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えば、 2—プロぺニル、 2—ブテ ニル、 3—ブテニノレ、 2—ペンテュル、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 2 一へキセニル、 3 _へキセニル、 3—メチル _ 2—ブテュル等が挙げられる。
R 4および R 1 2における低級アルコキシ低級アルキル基としては、 その低級 アルコキシ部は好ましくは炭素数 1 〜 6であり、 直鎖状または分岐鎖状のいず れでもよく、 低級アルキル部は先に記載した低級アルキル基が挙げられ、 例え ば、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 メ トキシプロピル、 メ トキシプチル、 メ トキシペンチノレ、 メ トキシへキシ^/、 エ トキシメチノレ、 エ トキシェチノレ、 ェ トキシプロピル、 エトキシブチル、 プロポキシメチル、 プロポキシェチル、 ィ ソプロボキシメチル、 イソプロポキシェチル、 ブトキシメチル、 ブトキシェチ ル等が挙げられる。
R および R 1 2における低級アルキルチオ低級アルキル基としては、 その低 級アルキルチオ部のアルキル部は好ましくは炭素数 1〜6であり、 直鎖状また は分岐鎖状のいずれでもよく、 低級アルキル部は先に記載した低級アルキル基 が挙げられ、 例えば、 メチルチオメチル、 メチルチオェチル、 メチルチオプロ ピル、 メチルチオプチル、 ェチルチオェチル、 ェチルチオプロピル、 プロピル チオメチル、 プロピルチオェチル、 イソプロピルチオメチル、 イソプロピルチ ォェチル、 プチノレチオメチノレ、 プチルチオェチノレ、 tert—プチノレチオメチノレ、 tert—プチノレチォェチノレ、 ペンチノレチオメチノレ、 ペンチノレチォェチル、 へキ シルチオメチル等が挙げられる。
R 4および R 5におけるシクロアルキル基としては、 好ましくは炭素数 3〜 8 であり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
R 4におけるシク口アルキルアルキル基としては、 そのシク口アルキル部は 好ましくは炭素数 3〜 8であり、 アルキル部は好ましくは炭素数 1〜3であり、 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 シクロプロピノレエチノレ、 シクロプロピ/レプロピノレ、 シ クロへプチルメチル、 シクロォクチルメチル等が挙げられる。
R 5および R 6におけるアルキル基としては、 好ましくは炭素数 1 〜 2 0であ り、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチルへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ノナデシル、 ィコシル、 1， 1—ジメチルプロ ピル、 1 , 1ージメチノレブチノレ、 1 , 1 一ジメチノレへキシル、 1 , 1 _ジメチ ルヘプチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 4 , 4 _ジメチルペンチル等が挙げら れる。
R 5および R 6におけるァリール基としては、 例えば、 フヱニル、 ナフチル等 が挙げられる。
R 7における低級アルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ ニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボ ニル、 tert—ブトキシカルボニル等が挙げられる。
一般式 （ I ) の新規インドリン化合物の好適な具体例としては、 例えば、 N 一 （ 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6 _ジメチルー 1—プロピルインドリ ン一 7—ィノレ） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [5—メタンスルホ ニルアミノー 4, 6—ジメチルー 1一 （2—メチルプロピル） インドリン一 7 一ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— （ 1一ブチル一 5—メタン スルホニルァミノ一 4, 6—ジメチルインドリ ン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメ チノレプロパンアミ ド、 N— [ 5—メタンスノレホニノレアミノー 4， 6—ジメチノレ 一 1一 （3—メチルブチル） インドリン _ 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロ パンアミ ド、 N— ( 5 _メタンスルホニノレアミノ _ 4， 6—ジメチノレ一 1ーぺ ンチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 5 —メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルー 1ーォクチルインドリ ン一 7 —ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— （ 1 _へキシル_ 5 _メタ ンスルホニルアミノー 4, 6—ジメチルインドリ ン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジ メチルプロパンアミ ド、 N_ ( 1 _ェチル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4，
6—ジメチルインドリ ン一 7 _ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N ― ( 5—メタンスルホニルァミノ一 1 , 4， 6— トリメチルインドリン一 7— ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— (4， 6—ジメチル一 1—ォ クチルー 5—スルファモイルァミノインドリン _ 7—ィル） 一 2, 2—ジメチ ルプロパンアミ ド、 N— (4, 6 _ジメチルー 1—プロピル一 5—スルファモ ィルァミノインドリ ン一 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— (4, 6—ジメチル _ 1一ペンチル一 5—スルファモイルァミノインドリ ン一
7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [4, 6—ジメチルー 1 ― (2—メチルプロ ピル） 一 5—スルファモイルァミノインドリ ン一 7—ィ ル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—プチルー 4， 6—ジメチ ルー 5—スルファモイルァミノインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプ 口パンアミ ド、 N— [4, 6—ジメチル一 1— (3—メチルブチル） 一 5—ス ルファモイルァミノインドリ ン一 7 fル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 7—メタンスルホニルァミノ一 1 , 4, 6 _トリメチルインドリ ン 一 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、 N— (7—メタンスルホ ュルアミノー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥ ンデカンアミ ド、 N— [ 7 - (2—プロパンスルホニルァミノ） 一 4， 6—ジ メチルインドリン一 5—ィル] — 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、 N— [ 7 - ( 2—プロノ ンスルホニルァミノ） 一 4， 6—ジメチルインドリン一 5 一ィル] — 2, 2—ジメチルオクタンアミ ド、 N— [4， 6 _ジメチルー 7 _ (p—トルエン） スルホニルァミノインドリン一 5—ィル] — 2， 2—ジメチ ルゥンデカンアミ ド、 N— (4， 6—ジメチル _ 7—スルファモイルァミノィ ンドリン一 5—ィル） 一 2， 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、 N— (4， 6 - ジメチルー 7—ウレイ ドインドリン一 5 _ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカ ンアミ ド、 N— (4, 6—ジメチルー 5—ニトロ一 1ーォクチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— (5—メタンスルホニル アミノメチル一 4, 6—ジメチル _ 1—ォクチルインドリン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— (4， 6—ジメチル一 1—ォクチルー 5— ウレイ ドインドリン一 7—ィル） _ 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [5— （N—ァセチルスルファモイルァミノ） ー4， 6—ジメチル一 1—ォク チルインドリン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [5— (N—メ トキシカルボニルスルファモイルァミノ） 一4, 6—ジメチル一 1一 ォクチルインドリン一 7—ィル] 一 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— ( 1—イソプロピル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインド リン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [1— (2， 2 - ジメチルプロピル） 一 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルインド リン一 7—ィル] _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—シクロプチ ルメチル一 5 _メタンスノレホニノレアミノ一 4， 6—ジメチノレインドリン一 7— ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—シクロペンチル一 5— メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルインドリン一 7 _ィル） 一 2, 2 —ジメチルプロパンアミ ド、 N— [ 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジ メチル一 1一 （ 3—メチル _ 2—ブテュル） インドリ ン一 7—ィル ] ー 2, 2 ージメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—シクロペンチルー 4 , 6—ジメチノレー
5—スルファモイルァミノインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパ ンアミ ド、 N— ( 1—シクロプロピルメチノレ一 5—メタンス /レホニルァミノー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N_ [1— (2—エ トキシェチル） 一 4， 6—ジメチル一 5—スルファモイノレ ァミノインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [ 1 一 （2—エ トキシェチル） - 2 , 4, 6— ト リメチル一 5—スルファモイノレア ミノインドリ ン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— [ 1— (2—メ トキシェチル） ー4， 6—ジメチル _ 5—スルファモイルァミノイン ドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— [ 1 - (2—メ トキシェチル） 一 2, 4, 6— トリメチルー 5—スルファモイルァミノインド リ ン— 7—ィル] - 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— [ 1— ( 2—ェチル チォェチル） —4, 6-ジメチル- 5-スルファモイルァミノインドリ ン- 7 -ィ ル] - 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩、 N— [4 , 6—ジメチル— 1 - (2-メチルチオェチル） -5—スルファモイルァミ ノインドリ ン- 7-ィル] - 2， 2 -ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩、 N— （ 2—メ トキシメチル一 4 , 6 一ジメチルー 1一プロ ピル— 5—スルファモイルァミ ノィン ドリ ンー 7—ィ ル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 2—ェトキシメチルー 4 , 6ージメチノレー 1一プロピル一 5—スルファモイノレアミノインドリ ン一 7—ィ ル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 2—メチルチオメチルー 4，
6—ジメチノレ一 1—プロピル一 5—スルファモイノレアミノインドリ ンー 7—ィ ル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 2—ェチルチオメチルー 4 , 6—ジメチル一 1一プロピル一 5—スルファモイルァミノインドリ ンー 7—ィ ノレ） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N_ [ 1 - ( 2—エ トキシェチ ル） 一 5—メ タンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルイン ドリ ン一 7—ィ ル] — 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— [ l— ( 2—メ トキシェチ ル） _ 5 _メ タンスルホニルァミノ _ 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィ ル] 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド等、 またはその医薬上許容される塩が 挙げられる。
化合物 （ I ) は、 医薬上許容される塩を形成していてもよい。 化合物 （ I ) が塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、 かかる酸付 加塩を形成するための酸としては、 塩基性部分と塩を形成し得、 かつ医薬上許 容される酸であれば特に制限はない。 かかる酸としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 メタ ンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明の新規インドリン化合物 （ I ) およびその医薬上許容される塩は、 以 下の製法のいずれかの方法により製造することができる。
(製法 1 )
Figure imgf000020_0001
(I I) (I I I)
R5C02H (V) または
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
[式中、 R R3および R5は、 それぞれ前記と同意義であり、 R "は、 アル キル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基または低級アルコキシ 低級アルキル基を示し、 R8はァミノ保護基を示し、 R9はアルキル基またはァ リール基を示し、 R12 aは、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ 低級アルキル基を示し、 そして Xはハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子） 、 アルカンスルホニルォキシ （例えば、 メタンスルホニルォキシ, エタンスルホュスォキシ、 プロパンスルホニノレオキシまたはトリフノレオ口メタ ンスルホニルォキシ等） またはァリ一ルスルホニルォキシ （例えば、 フエニル スルホニルォキシまたはトリルスルホニルォキシ等） 等の脱離基を示す。 ] 製法 1は、 R2が一 N02または一 NH S 02R9 (R9はアルキル基またはァ リール基を示す）である新規インドリン化合物 （ l a) および （ l b) を製造 する方法である。
R8のァミノ保護基としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 モノクロロア セチノレ、 ジクロロアセチノレ、 トリクロロアセチノレ、 ト リ フノレオロアセチノレ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p—二 トロペンジノレオキシカノレポ二ノレ、 ジフエ二ノレメチルォキシカノレボニノレ、 メ トキ シメチルカルボ-ル、 メ トキシメチルォキシカルボニル、 2, 2, 2—トリク ロロェトキシカルボニル、 2—メチルスルホニルェチルォキシカルポニル、 tert—ブトキシカノレボニノレ （以下、 B o c とレヽう） 、 ベンジノレ、 トリメチノレ シリル、 トリチル等が挙げられる。
R12 aが水素原子である化合物 （ I I I ) は、 R 12 aが水素原子である化合 物 （ I I ) [ J. Eric Nordlander, et al.， J. Org. Chem. , 46, 778- 782 (1981) , Robin D. Clark, et al. , Heterocycle, 22， 195-221 (1984) , Vernon H. Brown, et al. , J. Heterocycle. Chem. , 6(4), 539-543 (1969)を参照] を還元してインドリン骨格に導き、 次にアミノ基を 保護して製造することができる。
R 12 aが低級アルキル基である化合物 （ I I I ) は、 R12 aが低級アルキル 基である化合物 （ I I ) [Beil 20, 311 を参照] から上記と同様の工程を経 て製造することができる。
R12 aが低級アルコキシ低級アルキル基である化合物 （ I I I ) は、 製法 1 -aに示す方法により製造することができる。
(製法
Figure imgf000022_0001
[式中、 R R3および R8は、 それぞれ前記と同意義であり、 R12 aは低級 アルコキシ低級アルキル基を、 Aは低級アルキレン基を示す。 ]
R 12aが低級アルコキシ低級アルキル基である化合物 （ I I I ) は、 化合物 ( I I a ) [ Christopher A. Demerson, et al. , J. Med. Chem. , 19, 391-395 (1976), Gilbverto Spadoni, et al. , J. Med. Chem. , 41, 3624-3634 (1998) を参照] を還元してインドリン化合物に導き、 アミノ基 を保護して化合物 （ l i b) を得た後、 次に自体既知の方法にてヒ ドロキシ基 をアルキル化して製造することができる。
製法 1の化合物 （ I V) は、 化合物 （ I I I ) のベンゼン環上に自体既知の 方法にて二トロ基を導入し、 パラジウム一炭素などの触媒を用いて二トロ基の 還元を行うことにより製造することができる。
化合物 （V I ) は、 化合物 （ I V) に化合物 （V) またはカルボキシル基に おける反応性誘導体を反応させて製造することができる。
当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的に はアセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 塩化メ チレン、 塩化エチレン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチ Λ^、 Ν， Ν—ジメチル ホルムアミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。 また、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 炭酸カリウム等 の塩基を使用することができる。
反応温度は通常一 10〜 1 60°C、 好ましくは 0〜 60°Cであり、 反応時間 は通常 30分〜 10時間である。
化合物 （V) は遊離カルボン酸のまま、 またはその反応性誘導体として本反 応に用いられ、 いずれの態様も本反応に包含される。 即ち、 遊離酸あるいはナ トリウム、 カリウム、 カルシウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩として、 あるいはその酸ハライ ド （酸クロライ ド、 酸プロマイ ド等） 、 酸無水物、 混合 酸無水物 [置換リン酸 （ジアルキルリン酸等） 、 アルキル炭酸 （モノェチル炭 酸等） 等] 、 活性アミ ド （イミダゾール等とのアミ ド） 、 エステル （シァノメ チルエステル、 4一二トロフエニルエステル等） 等の反応性誘導体として当該 反応に供される。
また、 この反応において、 化合物 （V) を遊離酸または塩の状態で使用する 場合には、 縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、 縮合剤としては、 例え ば、 N, N， ージシクロへキシルカルボジイミ ド等の N, N， ージ置換カルボ ジイミ ド類； 1 _ェチル一 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド、 N—シクロへキシノレ一 N， 一モノレホリノェチルカノレポジイミ ド、 N—シ クロへキシル一N' - (4ージェチルアミノシクロへキシル） カルボジイミ ド 等のカノレボジイミ ド化合物； N, N， 一カルボニ^^ジイミダゾール、 N, N， 一チォニルジィミダゾールのようなァゾライ ド化合物等の脱水剤等が用いられ る。 これらの縮合剤を用いた場合、 反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進 行すると考えられる。
化合物 （V I I I ) は、 化合物 （V I ) を自体既知の方法にてニトロ化して 化合物 （V I I ) を得、 得られた化合物 （V I I ) のァミノ保護基 R8を脱離 させることにより製造することができる。
ァミノ保護基は、 自体既知の方法によって脱離させることができ、 その脱離 手段としては、 保護基の種類に応じて、 例えば、 ホルミル、 tert—ブトキシ カルボニル、 トリチル等であれば、 酸 （塩酸やトリフルォロ酢酸等） によって 処理する方法、 例えば、 ァセチル、 ジクロロアセチル、 トリフルォロアセチル 等であれば、 塩基 （水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウム、 炭酸ナトリウム、 重 炭酸ナトリウム等） によって処理する方法、 そして例えば、 ベンジル、 ベンジ ルォキシカルボニル等であれば、 パラジウム一炭素等を触媒に用いた接触還元 等の方法が挙げられる。
化合物 （ l a) は、 化合物 （V I I I ) に化合物 （ I X) を反応させること により製造することができる。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 アセ トン、 ジォキサン、 ァセ トニト リル、 テ トラヒ ドロフラン、 クロロホルム、 塩化メチレン、 塩化工チレ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 N, N—ジメチノレホノレムァ ミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 水 等、 およびこれらの混合物中、 塩基の存在下にて行われる。
化合物 （V I I I ) と化合物 （ I X) との使用モル比は、 特に限定はないが、 ィ匕合物 （V I I I ) 1モルに対して、 1〜5モル、 好ましくは 1〜 3モルの化 合物 （ I X) を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リ ゥム等のアル力リ金属炭酸 塩、 もしくは水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム等の水酸化アルカリ金属塩等 の無機塩基、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ウムエトキシド、 カリ ウム一 tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコラ一ト、 水素化ナトリ ウム、 水素 化力リゥム、 水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は通常一 1 0〜 1 00°C、 好ましくは 0〜 60°Cであり、 反応時間 は通常 30分〜 1 0時間である。
化合物 （ l b) は、 化合物 （ l a) のニトロ基を自体既知の方法にて還元し て化合物 （X) を得、 得られた化合物 （X) に化合物 （X I ) を反応させるこ とにより製造することができる。 化合物 （X) と化合物 （X I ) との反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、
N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ピリジン、 水等、 およびこれらの混合物中、 塩基の存在下にて行 われる。
化合物 （X) と化合物 （X I ) との使用モル比は、 特に限定はないが、 化合 物 （X) 1モルに対して、 1〜 5モル、 好ましくは 1〜 3モルの化合物 （X I ) を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸 塩、 もしくは水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩等 の無機塩基、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ウムエ トキシド、 カリ ウム一 tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム、 水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。
化合物 （X) と塩基との使用モル比は、 特に限定はないが、 化合物 （X) 1 モルに対して、 1〜5モル、.好ましくは 1〜3モルの塩基を用いるのが好まし い。
反応温度および反応時間等の反応条件は、 用いられる反応試薬、 反応溶媒等 によって異なるが、 通常、 一 30〜 1 5 0°Cで、 3 0分〜 1 0数時間である。 (製法 2 )
Figure imgf000026_0001
(Id)
[式中、 I 1、 R3、 R4a、 R5および R12aは、 それぞれ前記と同意義であり、 R 1 Dは低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。 ]
製法 2は、 R2が— NH S O2NHCOR1D (R1()は低級アルキル基または低 級アルコキシ基を示す） または— NHSO2NH2である新規インドリン化合物
( I c) および （ I d) を製造する方法である。
化合物 （ I c) は、 化合物 （X) に化合物 （X I I ) を反応させることによ り製造することができる。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 アセ トン、 ジォキサン、 ァセ トニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化工チレ ン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチノレホルムァ ミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 水 等、 およびこれらの混合物中、 塩基の存在下にて行われる。
化合物 （X) と化合物 （X I I ) との使用モル比は、 特に限定はないが、 ィ匕 合物 （X) 1モルに対して、 1〜5モル、 好ましくは 1〜 3モルの化合物 （X I I ) を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリ ウム等のアルカリ金属炭酸 塩、 もしくは水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩等 の無機塩基、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ウムエトキシド、 カリ ウム一 tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、 水素化ナトリ ウム、 水素 化力リゥム、 水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は通常— 10〜 100°C、 好ましくは 0〜60°Cであり、 反応時間 は通常 30分〜 10時間である。
化合物 （ I d) は、 化合物 （ I c) の一 CO R1G基を酸性またはアルカリ性 の自体既知の方法で加水分解することにより製造することができる。
(製法 3 )
Figure imgf000027_0001
[式中、 R R3、 R4 a、 R5および R 12 aは、 それぞれ前記と同意義であ る。 ]
製法 3は、 R2が— NHCONH2である新規インドリン化合物 （ I e) を製 造する方法である。
化合物 （ I e) は、 シアン酸やクロロスルホニルイソシァネート等のイソシ ァネート類との付加反応、 尿素との縮合反応等の一般的な尿素類の合成法 [S. R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparation , Vol.2, Academic Press (1971), Chapt.6] に従い、 化合物 （X) から製造 することができる。 (製法 4)
Figure imgf000028_0001
[式中、 R R3、 R4 a、 R5、 R8、 R9、 R 12 aおよび Xは、 それぞれ前 記と同意義であり、 R11はァミノ保護基を示し、 そして Aは低級アルキレン 基を示す。 ]
製法 4は、 R2がー NHS 02R9 (R9はアルキル基またはァリール基を示 す） で置換された低級アルキル基である新規イン ドリ ン化合物 （ I f ) を製造 する方法である。 ィ匕合物 （V I ) に/ヽロゲノメチノレイ匕 [R. C. Fuson. et al. , Org. React. , 1， 63 (1969) , G. A. Olah. et al. , " Friedel Crafts and Related Reaction" Vol.2, 659 (1964)参照] を行うとハロゲノメチル基を有する化合 物 （X I I I ) を製造することができ、 また、 導入したハロゲノメチル基のハ ロゲン原子を自体既知の方法にてシァノ基に変換した後、 そのシァノ基を加水 分解してカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基とし、 得られたカルボ キシル基またはアルコキシカルボ二ル基を自体既知の方法にて還元してアルコ 一ノレ体に導き、 アルコーノレ体のヒ ドロキシ基をハロゲン化すればハロゲノエチ ル基を有する化合物 （X I I I ) を製造することができる。 さらに、 この工程 を繰り返すことにより、 ハロゲノプロピル基、 ハロゲノブチル基等を有する化 合物 （X I I I ) をそれぞれ製造することができる。
化合物 （X I V) は、 化合物 （X I I I ) に自体既知な置換基変換反応によ つてアミノ基を導入し、 そのアミノ基を保護することにより製造することがで きる。 ここで、 R8および R11 がともにアミノ保護基である化合物 （X I V) が得られる。 R8および R11 として、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 モノクロ ロアセチノレ、 ジクロロアセチノレ、 トリクロロアセチノレ、 ト リ フノレオロアセチノレ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二ノレ、 ベンジルォキシカルボ二ノレ、 p - ニトロべンジルォキシカルボニル、 ジフエニルメチルォキシカルボニル、 メ ト キシメチルカルボニル、 メ トキシメチルォキシカルボニル、 2， 2 , 2—トリ クロ口エトキシカルボニル、 2—メチルスルホニルェチルォキシカルボニル、 B o c、 ベンジル、 トリメチルシリル、 トリチル等が用いられるが、 R8 と R 11とは選択的に脱離可能な異なったァミノ保護基であることが必要である。
化合物 （XV I ) は、 製法 1の化合物 （V I I ) から化合物 （V I I I ) を 経て化合物 （ I a) を製造する方法と同様の方法によって、 化合物 （X I V) から製造することができる。
化合物 （XV I I ) は、 化合物 （XV I ) のァミノ保護基 R11 を自体既知の 方法によって脱離させることにより製造することができる。 化合物 （ I f ) は、 製法 1の化合物 （X) に化合物 （X I ) を反応させて化 合物 （ l b) を製造する方法と同様の方法によって、 化合物 （XV I I ) から 製造することができる。
(製法 5)
Figure imgf000030_0001
[式中、 R R3、 R4 a、 R5、 R10、 R 12 a および Aは、 それぞれ前記と 同意義である。 ]
製法 5は、 R2がー NHS 02NHCOR1Q ( R 1()は低級アルキル基または低 級アルコキシ基を示す） または一 NH S 02NH2で置換された低級アルキル基 である新規インドリ ン化合物 （ I g) および （ I h) を製造する方法である。 化合物 （ I g) および （ I h) は、 製法 2と同様の方法によって、 化合物 (XV I I ) から製造することができる。
(製法 6)
Figure imgf000031_0001
[式中、 R R3、 R4 a、 R5、 R12aおよび A は、 それぞれ前記と同意義 である。 ]
製法 6は、 R2がー NHCONH2で置換された低級アルキル基である新規ィ ンドリン化合物 （ I i ) を製造する方法である。
化合物 （ I i ) は、 製法 3と同様の方法によって、 化合物 （XV I I ) から 製造することができる。
(製法 7 )
Figure imgf000031_0002
[式中、 R1 R3、 R5、 R8、 R9および R12 aは前記と同意義である。 ] 製法 7は、 R2が— NHSO2R9 (R9はアルキル基またはァリール基を示 す） であり、 R4が水素原子である新規インドリン化合物 （ I j ) を製造する 方法である。 化合物 （X I X) は、 製法 1の化合物 （ l a ) から化合物 （X) を経て化合 物 （ l b ) を製造する方法と同様の方法によって化合物 （V I I ) から製造す ることができる。
化合物 （ I j ) は、 化合物 （X I X) のァミノ保護基 R8を自体既知の方法 によって脱離させることによって製造することができる。
(製法 8 )
Figure imgf000032_0001
[式中、 R R3、 R 5、 R8、 R 10および R 12 aは前記と同意義である。 ] 製法 8は、 R2がー NH S 02NHCOR i° ( R 1 °は低級アルキル基または 低級アルコキシ基を示す） または一 NH S O2NH2であり、 R4が水素原子で ある新規インドリン化合物 （ I k) および （ I I ) を製造する方法である。 化合物 （XX) は、 製法 2の化合物 （X) から化合物 （ I c ) を製造する方 法と同様の方法によって化合物 （XV I I I ) から製造することができる。 化合物 （ I k) は、 化合物 （X X) のァミノ保護基 R 8を自体既知の方法に よって脱離させることによって製造することができる。
化合物 （ I 1 ) は、 化合物 （ I k ) の— COR 1。基を酸性またはアルカリ 性の自体既知の方法で加水分解することによって製造することができる。 (製法 9)
Figure imgf000033_0001
(I j ) (I b')
[式中、 R R3、 R5、 R9および R 12 aは前記と同意義であり、 R4 bはァ ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アルケニル基 または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。 ]
製法 9は、 新規インドリン化合物 （ l b ' ) を化合物 （ I j ) から製造する 方法である。
化合物 （ I b， ) は、 製法 1の化合物 （V I I I ) に化合物 （ I X) を反応 させ化合物 （ l a) を製造する方法と同様の方法によって製造することができ る。
(製法 1 0 )
Figure imgf000034_0001
[式中、 I 1、 R 3、 R4 b、 R 5、 R 1。および R 1 2 aは前記と同意義であ る。 ]
製法 1 0は、 新規ィンドリン化合物 （ I c ' ) および （ I d ' ) を化合物 ( I k) から製造する方法である。
化合物 （ I c， ） は、 製法 9と同様に、 製法 1の化合物 （V I I I ) に化合 物 （ I X) を反応させ化合物 （ l a) を製造する方法と同様の方法によって製 造することができる。
化合物 （ I d， ) は、 化合物 （ I c， ） の一 COR 1。基を酸性またはアル カリ性の自体既知の方法で加水分解することによつて製造することができる。
(製法 1 1) i≤兀
Figure imgf000035_0001
(XX I I I ) ( I m)
[式中、 R R3、 R5、 R9および R 12 aは前記と同意義であり、 R13は水 素原子または低級アルキル基を示す。 ]
製法 1 1は、 R2が一 NHS O2R9 (R 9はアルキル基またはァリール基を 示す） であり、 R4がー COR13 (R 13は水素原子または低級アルキル基を 示す。 ） である新規インドリン化合物 （ I m) を製造する方法である。
化合物 （XX I I ) は、 製法 1の化合物 （ I V) から化合物 （V I ) を製造 する方法と同様の方法によって化合物 （V I I I ) と化合物 （XX I ) から製 造することができる。
化合物 （ I m) は、 製法 1の化合物 （ l a) から化合物 （X) を経て化合物 ( l b) を製造する方法と同様の方法によって化合物 （XX I I ) から製造す ることができる。
(製法 1 2)
Figure imgf000036_0001
[式中、 R R3、 R5、 R8、 R10, R12 aおよび R13は前記と同意義であ る。 ]
製法 1 2は、 一般式 （ I ) 中、 R2がー NHS O2NHCOR1 C) (R10は低 級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。 ） または一NH S O 2^^112で あり、 R4 が— COR 13 (R13は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） である新規ィンドリン化合物 （ I n) および （ I o) を製造する方法である。 化合物 （ I n) は、 製法 1 1と同様に、 製法 1の化合物 （ I V) から化合物 (V I ) を製造する方法と同様の方法によって化合物 （I k) と化合物 （XX I ) から製造することができる。
化合物 （ I o) は、 化合物 （ I n) の一 COR 10基を酸性またはアル力リ 性の自体既知の方法で加水分解することによって製造することができる。
(製法 1 3 ) 1) ニトロ基の導入
2) ニトロ基の還元
Figure imgf000037_0001
(l i b) ( I I I a )
Figure imgf000037_0002
[式中、 R R3、 R4 a、 R5および Aは前記と同意義であり、 R14はヒ ド ロキシ保護基を示し、 R 15は低級アルキル基を示し、 そして Bは酸素原子ま たは硫黄原子を示す。 ]
製法 1 3は、 R 12が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチ ォ低級アルキル基である新規インドリ ン化合物 （ I ) を製造するための中間体 である化合物 （XXV I ) を製造する方法である。 R 14におけるヒ ドロキシ保護基としては、 例えば、 メチルエーテル、 イソ プロピルエーテル、 tert—ブチノレエーテノレ、 ベンジルエーテル、 ァリルエーテ ノレ、 メ トキシメチノレエーテル、 テトラヒ ドロビラニノレエーテノレ、 p—プロモフ ェナシルエーテノレ、 トリメチルシリノレエーテノレなどのエーテルおよびァセター ル類、 ホルミル、 ァセチル、 モノクロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリフ ルォロアセチ/レ、 メ トキシカルボ二ノレ、 エ トキシカルボニル、 ベンジルォキシ カルボニル、 p -ニトロべンジルォキシカルボニル、 2， 2, 2-トリクロ口 エトキシカノレポニル、 ベンゾィル、 メタンスノレホニル、 ベンゼンスノレホニル、 p -トノレエンス/レホニノレなどのエステル類等が挙げられる。
化合物 （ I V a) は、 化合物 （ l i b) のヒ ドロキシ基を自体公知の方法に て保護し、 化合物 （ I l i a) を得、 次に製法 1の化合物 （ I I I ) から化合 物 （ I V) を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。
化合物 （XX I V) は、 製法 1の化合物 （ I V) から化合物 （ l a) を製造 する方法と同様の方法によって化合物 （ I V a) から製造することができる。 化合物 （XXV) は、 化合物 （XX I V) のヒ ドロキシ保護基 R14を脱離 させることによって製造することができる。 ヒ ドロキシ保護基の脱離法は、 そ の種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術で知られている自体既知の方 法によって脱離することができる。
化合物 （XXV I ) は、 化合物 （XXV) のヒ ドロキシ基を、 ハロゲン原子 (塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子） またはアルカンスルホ-ルォキシ (例えば、 メタンスノレホニ レオキシ、 エタンスノレホニノレォキシ、 プロパンスノレ ホニノレオキシまたはトノレフルォロメタンスノレホニノレォキシ等） 、 ァリーノレスノレ ホニルォキシ （例えば、 フヱニルスルホニルォキシおよびトリルスルホニルォ キシ等） 等の脱離基に変換し、 塩基の存在下、 低級アルコールまたは低級アル キルチオール化合物と反応させることによる自体既知の方法によって、 化合物 (XXV I ) の一 A— B—R 15が低級アルコキシ低級アルキル基または低級 アルキルチオ低級アルキルである化合物 （XXV I ) を製造することができる。 また、 化合物 （XXV I ) の一 A— B— R 15が低級アルコキシ低級アルキ ル基である化合物 （XXV I ) は、 化合物 （XXV) と R 1 5— X (化合物 (XXV I I ) ) [式中、 R 15および Xは前記と同意義である。 ] を反応さ せることによる自体既知の方法によっても製造することができる。
また、 化合物 （XXV I ) の— A_ B—R 15が低級アルキルチオ低級アル キル基である化合物 （XXV I ) は、 化合物 （XXV) のヒ ドロキシ基を自体 既知の方法にてチオール基に変換し、 化合物 （XXV I I ) を反応させること によっても製造することができる。
製法 1 3で製造される化合物 （XXV I ) は、 製法 1〜3または製法 7〜 1 2で中間体として使用され、 それぞれ対応する新規インドリン化合物 （ I ) を 製造することができる。
(製法 1 4)
Figure imgf000039_0001
[式中、 R R3、 R5、 R12 a、 R15、 X、 Aおよび Bは前記と同意義であ り、 R16は水素原子またはヒ ドロキシ保護基を示す。 ]
製法 1 4は、 R 4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ 低級アルキル基である新規インドリン化合物 （ I ) を製造するための中間体で ある化合物 （XXX I ) を製造する方法である。
化合物 （XX I X) は、 製法 1の化合物 （V I I I ) と化合物 （ I X) から 化合物 （ l a) を製造する方法と同様の方法によって化合物 （V I I I ) と化 合物 （XXV I I I ) から製造することができる。
化合物 （XXX) は、 R16がヒ ドロキシ保護基である場合、 化合物 （XX I X) のヒ ドロキシ保護基 R 16を自体既知の方法によって脱離させることに よって製造することができる。
また、 化合物 （XXX) は、 化合物 （V I I I ) と R16が水素原子である 化合物 （XXV I I I ) から製造することもできる。
化合物 （XXX I ) は、 製法 1 3の化合物 （XXV) から化合物 （XXV I ) を製造する方法と同様の方法によって化合物 （XXX) から製造すること ができる。
製法 1 4で製造される化合物 （XXX I ) は、 製法 1〜3または製法 7〜 1 2で中間体として使用され、 それぞれ対応する新規インドリン化合物 （ I ) を 製造することができる。
(製法 1 5 )
低級カルボン酸
あるいは低級アルコール
ClS02NCO ► R10CONHSO2Cl (XII)
[式中、 R1 Qは前記と同意義である。 ]
製法 1 5は、 製法 2、 5および 8で使用する化合物 （X I I ) を製造する方 法である。
化合物 （X I I ) は、 クロロスルホニルイソシァネートから自体既知の方法 によって製造することができ、 低級カルボン酸と反応させることによって、 R 1 Qが低級アルキル基である化合物 （X I I ) を、 低級アルコールと反応させ ることによって、 R 10が低級アルコキシ基である化合物 （X I I ) をそれぞ れ製造することができる。
化合物 （ I ) のインドリ ン骨格の 5員環部に置換する R 12が低級アルキル 基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基の 場合、 R12が置換する炭素原子は不斉炭素となる。 その場合、 化合物 （ I ) には、 その不斉炭素に基づく立体異性体が存在するが、 それらも本発明に含ま れる。
上記のようにして得られた本発明化合物 （ I ) は、 従来公知の方法 （例えば- クロマトグラフィー、 再結晶等） により精製することができる。
また、 当該化合物 （ I ) は、 自体既知の方法によって、 その医薬上許容され る塩にすることができる。
本発明の化合物 （ I ) およびその医薬上許容される塩の投与量は、 投与対象、 症状、 その他によって異なるが、 例えば、 高コレステロール血症患者に対して、 成人に経口投与する場合、 1回量 0. lmg〜5 OmgZk g体重を 1 日 1〜 3回程度投与すればよい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらによつ て限定されるものではない。
実施例 1
N— (4, 6—ジメチル一 5 _ニトロ一 1ーォクチルインドリン一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
(1) 4, 6—ジメチルインドール 1 60 gを酢酸 80 OmLに溶解し、 氷冷 下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 38 gを 1時間で分割添加し、 同温度で 2時間撹拌した。 反応溶液を氷水 3 L中に注加し、 酢酸ェチル 2 Lを加え、 2 0°C以下で水酸化ナトリゥム水溶液にて中和した後、 水層を塩化ナトリゥムで 飽和した。 酢酸ェチル層を分離し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で酢 酸ェチルを留去した。 得られた残渣をベンゼン 6 00 mLに溶解し、 無水酢酸 1 3 5 gを加え、 室温で 1時間撹拌した後、 析出晶を濾取した。 濾液の溶媒を 減圧下で留去し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した後、 飽和重曹水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 先の結晶と合わせ、 1—ァセチル— 4, 6—ジメチルインドリンの結晶 2 08 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1655, 1595.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.18 (6H， s)， 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8.5Hz), 4.03 (2H， t, J=8.5Hz)， 6.66 (1H， s), 7.89 (1H, s).
(2) (1) で得られた化合物 200 gを酢酸 4 Lに溶解し、 氷冷下で臭素 8 5mLを滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液を氷水 20 L中に注加し た後、 亜硫酸水素ナトリウム 5 gを加え、 30分間撹拌した。 析出晶を濾取し、 クロ口ホルム 2 Lに溶解した後、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 得られた結晶性残渣をメタ ノールで再結晶し、 1—ァセチル _ 5—プロモー 4 , 6—ジメチルインドリン の白色結晶 1 8 5 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1660.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.19 (3H, s)， 2.27 (3H, s)， 2.39 (3H, s), 3.06 (2H， t, J=8.5Hz), 4.03 (2H, t, J=8.5Hz) , 7.99 (1H, s) .
(3) 発煙硝酸 44mL、 酢酸 50 OmLおよび濃硫酸 5 0 OmLの混液に、 一 5〜0°Cにて （2) で得られた化合物 1 8 5 gを 1時間で分割添加し、 氷冷 下で 3時間撹拌した。 反応溶液を氷水 6 L中に注加した後、 析出した結晶を濾 取した。 得られた結晶をクロ口ホルム 3 Lに溶解した後、 水、 飽和食塩水にて 順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 1 ーァセチル一 5—ブロモ _ 4， 6—ジメチルー 7—二トロインドリンの結晶 2 0 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1672, 1654.
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 2.20 (3H, s), 2.35 (3H， s) , 2.45 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=8.5Hz), 4.16 (2H， t， J=8.5Hz).
(4) (3) で得られた化合物 75 gをクロ口ホルム一メタノール （1 : 1) の混液 1 Lに溶解し、 5%パラジウム一炭素 1 0 gを加え、 40°Cにて 2日間 常圧で接触水素添加した。 一部析出する 1—ァセチルー 7 _アミノー 4， 6— ジメチルインドリンの臭素酸塩をパラジウム一炭素と共に濾過し、 得られた固 形物を飽和重曹水にて中和し、 クロ口ホルム 0. 5 Lで抽出した。 濾液は溶媒 を減圧下で留去し、 残渣を同様に飽和重曹水にて中和し、 クロ口ホルム 1しで 抽出した。 先のクロ口ホルム層と合わせ、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 得られた残渣をクロロホ ルム 30 OmLに溶解し、 塩化ピパロイル 2 7. 7 gを加え、 トリェチルアミ ン 2 9. 1 gを 20°C以下で滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 クロ口ホルム 1 Lを加え、 5%クェン酸水、 飽和食塩水各々 500 mLにて順次洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを留去した。 得られた結晶性 残渣に n—へキサン 20 O mLを加え、 撹拌して洗浄した後、 濾取し、 N— ( 1—ァセチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチ ルプロパンアミ ドの結晶 4 9 gを得た。
IR V (Nujol) cnf1 ； 1677， 1639.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.27 (9H， s), 2.17 (6H， s), 2.29 (3H， s), 2.94 (2H， t, J=8.5Hz), 4.09 (2H, t, J=8.5Hz), 6.87 (1H, s) , 9.09 (1H, br-s).
(5) (4) で得られた化合物 1. 9 9 gを酢酸 2 OmLに溶解し、 氷冷下で 発煙硝酸 0. 4 1 mLを滴下した。 50°Cで 4時間撹拌し、 反応液を氷水に注 加した。 析出晶を濾取し、 得られた結晶をクロ口ホルム 3 00 mLに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下でクロロホルムを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 N— (1—ァセチル一4, 6—ジメチルー 5—- トロインド リン _ 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 2. 2 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1670, 1641, 1583, 1528.
!H-N R (CDC13) 6 (ppm) ； 1.27 (9H, s), 2.11 (3H, s)， 2.15 (3H, s), 2.32 (3H, s)， 3.04 (2H, t, J=8.0Hz), 4.16 (2H， t, J=8.0Hz) , 9.07 (1H， br-s).
(6) (5) で得られた化合物 0. 8 gをメタノール 8 niLに溶解し、 4 M水 酸化ナトリウム水溶液 3 m Lを加え、 80°Cで 1 5分間撹拌した。 減圧下で溶 媒を留去した後、 得られた残渣をクロ口ホルム 5 OmLに溶解し、 水、 飽和食 塩水にて順次洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— (4， 6—ジメチル一 5—ニト 口インドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 0. 6 8 gを得 た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 1643, 1597， 1508.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s)， 2.14 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=8.5Hz), 3.67 (2H, t, J=8.5Hz), 4.26 (1H, br), 7.03 (1H, br-s).
(7) (6) で得られた化合物 3. 5 8を；^, N—ジメチルホルムアミ ド 40 mLに溶解し、 窒素気流下、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイルサスべ ンシヨン） 5 76 mgを分割添加した。 室温で 1 0分間撹拌した後、 ヨウ化ォ クチル 2. 6mLを加え、 さらに同温度で 1 7時間撹拌した。 水 1 0 OmLを 加えてジェチルエーテノレ 30 OmLで抽出し、 ジェチルエーテル層を水、 飽和 食塩水にて順次洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物の結晶 3. 2 gを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 1649, 1597, 1560, 1516.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H， br— t), 1.08—1.51 (12H, m) , 1.33 (9H, s), 2.03 (3H, s) , 2.10 (3H, s)， 2.86 (2H， t), 3.23 (2H, br-t), 3.54 (2H, t, J=8.5Hz), 6.74 (1H, br-s).
実施例 2
N- ( 5 _メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチル _ 1ーォクチルインド リン— 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
実施例 1で得られた化合物 3. 2 gをメタノール一トルエン （3 : 1) の混 液 1 20mLに溶解し、 5%パラジウム一炭素 0. 48 gを加え、 室温で、 2 k g f /c m2にて 1 7時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をクロロホルム 300 mLに溶解し、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホル ムを留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム 3 OmLに溶解し、 トリェチルアミ ン 3. 3 2 m Lを加え、 氷冷下でメタンスルホユルクロリ ド 1. 2 3mLを滴 下し、 室温で 3時間撹拌した。 クロ口ホルム 1 0 OmLを加え、 5%クェン酸 水、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で クロロホルムを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 表題化合物の結晶 3. O gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3358, 1665, 1597, 1502.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.18-1.58 (12H， m) , 1.34 (9H, s)， 2.10 (3H, s)， 2.15 (3H， s)， 2.86 (2H， t, J=8.3Hz), 2.97 (3H, s)， 3.15 (2H, br-t), 3.24 (2H, t， J=8.3Hz), 6.10 (1H, br), 6.85 (1H, br-s).
実施例 3
N- [5— (N—ァセチルスルファモイルァミノ） 一4， 6—ジメチルー 1— ォクチルインドリン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
(1 ) 酢酸 2. 0 mLに、 水冷下でクロロスルホニルイソシァネー ト 3. 04 mLを滴下し、 n—へキサンを加えた。 析出晶を濾取し、 ァセチルスルファモ イルク口 リ ドの結晶 5. 3 1 gを得た。
(2) 実施例 1で得られた化合物 3. 0 gをメタノール一 トルエン （3 : 1) の混液 1 1 OmLに溶解し、 5%パラジウム一炭素 0. 45 gを加え、 室温で、 2 k g f /c m2にて 1 7時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をクロ口ホルム 30 OmLに溶解し た。 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロロホ ルムを留去した。 得られた残渣 （N— (5—アミノー 4, 6—ジメチル一 1一 ォクチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド） 2. 6 7 gをクロ口ホルム 27 mLに溶解し、 一 1 0。Cでトリエチルァミン 1. 2 m Lおよび （1) で得られた化合物 2. 25 gを加え、 室温で 30分間撹拌した c 反応液に 10 %クェン酸水を加え、 クロ口ホルム 100 mLで抽出した。 クロ 口ホルム層を飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られた結晶をトルエン 5 OmLで再結 晶し、 表題化合物の結晶 1. 84 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3302, 1701, 1649, 1163.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br_t)， 1.00-1.70 (12H, m) , 1.29 (9H， s), 1.93 (3H, s)， 1.97 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 2.77 (2H, t， J=8.2Hz), 3.14 (2H, t, J=4.5Hz), 3.40 (2H, t, J=8.2Hz), 5.00 (1H, br-s), 6.80 (1H, br— s)， 7.09 (1H, s).
実施例 4
N— [5— (N—メ トキシカルボニルスルファモイルァミノ） 一4， 6—ジメ チル _ 1—ォクチルインドリン一 7 _ィル] _2, 2—ジメチルプロパンアミ K
メタノール 0. 1 3 mLを塩化メチレン 2. 6 mLに加え、 一 20°Cでクロ ロスルホニルイソシァネート 0. 29mLを加え、 一 20°C〜 10°Cで 20分 間撹拌した。 反応液に N— (5—アミノー 4， 6—ジメチル一 1—ォクチルイ ンドリン一 7—ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 6 1 2 m gおよぴト リエチルァミン 0. 46 m Lを加え、 _ 9 °Cでさらに 30分間撹拌した。 反応 液に塩化メチレンを加え、 1 0%クェン酸水、 飽和重曹水および飽和食塩水に て順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で塩化メチレンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合 物の結晶 60 1 m gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3300, 1736， 1655, 1597. JH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 1.00-1.60 (12H, m)， 1.95 (3H, s)， 2.10 (3H, s)， 2.77 (2H， t, J=8.0Hz), 3.15 (2H, br— t), 3.42 (2H, t, J=8.0Hz), 3.78 (3H， s), 6.70 (1H, br-s), 7.03 (1H, br-s), 7.26 (1H, br-s).
実施例 5
N— [5— (N— tert—ブトキシカルポニルスルファモイルァミ ノ） 一 4， 6—ジメチル一 1ーォクチルインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロ パンァミ ド
tert—ブタノール 0. 8 5 m Lを塩化メチレン 1 7 m Lに溶解し、 _ 1 8 °Cでクロロスルホニルイソシァネート 0. 7 7mLを加え、 同温度で 30分 間撹拌した後、 N— (5—アミノー 4, 6—ジメチルー 1一才クチルインド リン一 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 66 gおよぴトリエ チルァミン 1. 24mLを加え、 _ 5°Cでさらに 3 0分間撹拌した。 塩化メチ レン 50mLを加え、 1 0%クェン酸水、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水各々 50 mLにて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で塩化メチレンを 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表 題化合物の結晶 1. 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3371， 3167, 1755， 1728， 1655, 1597.
]H-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.05-1.80 (21H， m) , 1.49 (9H， s)， 1.98 (3H, s)， 2.14 (3H, s)， 2.78 (2H， br-t), 3.17 (2H, br-t), 3.39 (2H, br-t), 6.69 (1H, br-s), 7.16 (2H, br-s). 実施例 6
N- (4, 6—ジメチル一 1—ォクチル一 5—スルファモイルァミ ノインドリ ン— 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
実施例 5で得られた化合物 1. 8 6 gをギ酸 7. 5mLに溶解し、 氷冷下で 8. 5 1 M塩化水素 2—プロパノール溶液 1. 9 8 mLを加え、 同温度で 20 分間撹拌した。 ジェチルエーテル 5 OmLを加え、 析出晶を濾取し、 表題化合 物の結晶 1. 34 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3290, 3225, 3059, 1676, 1508.
'Η -匪 R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.84 (3H, br-t) , 1.00-1.95 (21H, m) , 2.13 (3Η, s), 2.30 (3Η, s) , 2.95—3.50 (4H， m) , 3.81 (2H, br-t), 5.50-9.00 (3H, br) , 8.55 (1H, br- s)， 9.37 (1H, br-s).
実施例 7
N— (4 , 6—ジメチルー 1—ォクチル一 5—ウレイ ドインドリン一 7—ィ ル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
N- ( 5—ァミノ一 4, 6—ジメチル一 1—ォクチルインドリン一 7—ィ ル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 500 m gを塩化メチレン 5. 0 m L に溶解し、 一 60。Cでクロロスルホニルイソシァネート 0 · 1 4 m Lを滴下し、 同温度で 3時間撹拌した後、 6M塩酸 0. 45 mLを加え、 室温で 30分間撹 拌した。 反応溶液に水 5 OmLを加え、 クロ口ホルム 1 0 OmLで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 減圧 下でクロ口ホルムを留去した。 得られた結晶性残渣をクロ口ホルムージイソプ 口ピルエーテルの混液より再結晶し、 表題化合物の結晶 40 7 m gを得た。 IR V (Nujol) cm—1 ； 3510, 3364, 1701， 1672, 1654, 1516.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 1.00-1.60 (12H, m) , 1.41 (9H, s)， 2.04 (3H, s), 2.16 (3H， s), 2.90—3.40 (4H, br), 3.60-4.10 (2H， br) , 4.00-5.60 (3H, br) , 7.10 (1H， s), 9.35 (1H, br).
実施例 8
N— ( 7—メタンスルホニルァミ ノ一 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 5—ィ ル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド
(1 ) 実施例 1 ( 1) で得られた化合物 1 1. 0 gを酢酸 5 5 mLに溶解し、 反応温度が 50°Cを越えないように適時冷却しながら発煙硝酸 3. 7mLを加 えた。 同温度で 3 0分間撹拌した後、 ジェチルエーテル 200 mLを加え、 氷 冷下でさらに 20分間撹拌した。 析出晶を濾取し、 1 _ァセチルー 4, 6—ジ メチルー 5—二トロインドリ ンの結晶 1 0. 7 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1663， 1520.
-腿 (CDC13) 6 (ppm) ； 2.17 (3H， s)， 2.24 (3H， s) , 2.30 (3H， s)， 3.08 (2H， t, J=8.5Hz), 4.12 (2H, t, J=8.5Hz), 8.00 (1H， s) .
(2) 1 0%パラジウム一炭素 1. 4 gをメタノール 30 OmLに懸濁させた 後、 （ 1 ) で得られた化合物 1 0. 3 gを加え、 40°C、 4 k g f Z c m2で 4時間接触水素添加した。 析出した結晶をクロ口ホルムに溶解した後、 パラジ ゥムー炭素を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣にクロ口ホルム 50 m lを加え、 飽和重曹水 1 2 5 mL、 飽和食塩水 1 00 mLにて順次洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 1一ァセチ ル一 5—ァミノ一 4, 6—ジメチルインドリ ンの結晶 8. 74 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1626.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.06 (3H, s) , 2.16 (6H， s), 3.03 (2H， t, J=8.5Hz), 3.42 (2H, br-s), 3.97 (2H, t, J=8.5Hz), 7.87 (1H， s) .
(3) (2) で得られた化合物 5. 0 gをクロ口ホルム 5 OmLに懸濁させ、 氷冷下でトリェチルァミン 4. 4mLおよび 2， 2—ジメチルゥンデカノィル クロリ ド 6. 4 gを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 5 OmLを加え、 5%クェン酸水 1 0 OmL、 飽和食塩水 50 m Lにて順次洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 N— ( 1— ァセチル一 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥン デカンアミ ドの油状物 1 0. 7 gを得た。 得られた油状物 1 0. 7 gを酢酸 5 OmLに溶解し、 氷冷下で発煙硝酸 1. 5 mLを加えた後、 室温で 1時間撹拌 した。 反応終了後、 水 2 5 OmLを加え、 3 0分間撹拌した。 析出晶を濾取後、 結晶をクロロホルム 1 0 OmLに溶解し、 飽和重曹水 1 0 OmL、 飽和食塩水 5 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを 留去した。 得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル 5 OmLを加えて濾 取し、 N— (1—ァセチル一 4, 6—ジメチルー 7—ニトロインドリン一 5— ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ドの結晶 8. 7 3 gを得た。
IR (Nujol) cm—1 ； 1659, 1532.
-腿 R (CDC13) 6 (ppm) ； 0.81-0.93 (3H, m)， 1.18-1.72 (22H, m) , 2.08 (6Η， s), 2.21 (3Η, s) , 3.04 (2Η， t, J=8. ΟΗζ), 4.14 (2Η, t, J=8.0Hz), 7.21 (1Η， br- s).
(4) 1 0 %パラジウム一炭素 1. 2 gをメタノール 25 OmLに懸濁させ、 (3) で得られた化合物 8. 7 3 gを加え、 40°C、 4 k g f ノ c m2で 24 時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下でメタノールを留 去した。 得られた残渣にクロ口ホルム 5 OmLを加え、 飽和重曹水 5 0mL、 飽和食塩水 5 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロ 口ホルムを留去した。 得られた結晶性残渣にジィソプロピルエーテル 4 OmL を加えて濾取し、 N— ( 1—ァセチルー 7—アミノー 4， 6—ジメチルインド リン _ 5—ィル） — 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ドの結晶 7. 4 9 gを得 た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1643, 1620, 1589, 1512.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.93 (3H, m)， 1.19-1.64 (22H, m) , 2.00 (6H, s), 2.21 (3H， s)， 2.92 (2H， t， J=8.0Hz), 4.03 (2H, t, J=8.0Hz), 4.20-4.90 (2H， br) , 6.93 (1H, br-s) .
(5) (4) で得られた化合物 1. 0 gを塩化メチレン 1 OmLに溶解し、 氷 冷下でトリェチルァミン 0. 3 7 mLおよびメタンスルホユルクロリ ド 0. 2 mLを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 2 OmLを加え、 5 %クェン酸水 2 OtnL、 飽和食塩水 2 OmLにて順次洗浄した後、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 N— ( 1—ァセチル— 7—メタン スノレホニルァミノー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィノレ） 一 2, 2—ジメ チルゥンデカンアミ ドの粉末 1. 1 6 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651, 1645, 1634, 1155. Ή-NMR (CDCI3) S (ppm) ； 0.81-0.93 (3H， m) , 1.18—1.70 (22H, m) , 2.08 (3H， s)， 2.33 (6H, s), 2.79 (3H, s)， 3.04 (2H, t, J=7.5Hz), 4.15 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H， br-s), 8.77-8.92 (1H， br) .
(6) (5) で得られた化合物 1. 04 gをメタノール 1 OmLに懸濁させ、 室温で水酸化ナトリウム 0. 42 gの水 2. 5mLの溶液を加え、 窒素雰囲気 下で 1 8時間還流した。 放冷後、 メタノールを留去し、 酢酸ェチル 5 0 mLを 加え、 5%クェン酸水 50mL、 飽和重曹水 50m L、 飽和食塩水 5 0 m Lに て順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した 得られた残渣を酢酸ェチル 1 OmLに加熱溶解した後、 n—へキサン 1 OmL を加え、 冷凍庫で 1時間静置晶祈させ、 析出晶を濾取し、 表題化合物の結晶 7 6 7 m gを得た。
IR V (Nujol) cnf1 ； 1636, 1609, 1508, 1151.
- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.94 (3H, m)， 1.17-1.64 (22H, ra) , 1.98 (3Η， s)， 2.02 (3Η, s)， 2.90-3.00 (5H， m) , 3.45 (2H, t, J=8.0Hz)， 3.60-4.40 (1H, br) , 6.99 (2H, br-s).
実施例 9
N- ( 7—メタンスルホエルアミノー 1 , 4, 6—トリメチルインドリン一 5 —ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド
(1) N- ( 1—ァセチル _ 7—アミノー 4 , 6—ジメチルインドリン一 5— ィル） 一 2， 2—ジメチノレゥンデカンアミ ド 5. 0 gをクロロホノレム 50 mL に溶解し、 室温で二炭酸ジ一 tert—ブチル 5. 3 gを加え、 同温度で 1 7時 間撹拌した。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 得られた残渣をカラムクロマト グラフィ一で精製し、 N_ ( 1—ァセチル _ 7—tert—ブトキシカルボ-ル ァミノ一 4， 6—ジメチルインドリン一 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデ カンアミ ドの粉末 6. 2 2 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.93 (3H, m) , 1.07-1.77 (31H, m) , 2.04 (3Η， s)， 2.13 (3Η, s), 2.30 (3Η， s), 3.00 (2Η， t, J=7.5Hz), 4.11 (2H, t, J=7.5Hz), 6.91 (1H, br— s)， 8.20 (1H， br— s).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 6. 2 2 gをメタノール 6 OmLに溶解し、 室 温で水酸化ナトリウム 2. 4 gの水 1 5 mLの溶液を加え、 窒素雰囲気下で 1. 5時間還流した。 放冷後メタノールを留去し、 得られた残渣にクロ口ホルム 1 O OmLを加え、 5%クェン酸水 8 OmL、 飽和重曹水 3 OmL、 飽和食塩水 3 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロ口ホル ムを留去した。 得られた結晶性残渣に n—へキサン 3 OmLを加えて濾取し、 N- ( 7—tert—プトキシカルボニルァミノ一 4， 6—ジメチルインドリン — 5—ィル） _ 2， 2—ジメチルゥンデカンアミ ドの結晶 4. 8 1 gを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 1672, 1639, 1543, 1514.
ト NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.94 (3H, m)， 1.29-1.77 (31H, m) , 1.95 (3Η, s)， 2.01 (3Η， s), 2.50—4.60 (1Η， br), 2.96 (2Η, t, J=8.0Hz), 3.58 (2H, t， J=8.0Hz), 6.13 (1H， br-s) , 6.88 (1H, br-s).
(3) (2) で得られた化合物 2. O 3 gをアセトン 2 OmLに溶解し、 窒素 雰囲気下、 室温で炭酸カリウム 1. 1 8 gおよびヨウ化メチル 0. 4mLをカロ え、 同温度で 2時間撹拌した。 5 %クェン酸水 1 OmLを加え、 アセトンを減 圧下で留去した。 得られた残渣に酢酸ェチル 50 mLを加え、 5%クェン酸水 2 0mL、 飽和食塩水 2 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一で 精製し、 N— ( 7—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1 , 4, 6—トリメ チルインドリン一 5—ィル） 一 2, 2 _ジメチルゥンデカンアミ ドの結晶 1. 2 5 gを得た。
IR V (Nujol) cm"' ； 1672, 1639, 1603, 1520.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80-0.93 (3H, m) , 1.28-1.64 (31H, m) , 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s) , 2.82 (2H, t, J=8.0Hz), 2.89 (3H, s), 3.33 (2H， t, J=8.0Hz), 5.96 (1H, br-s), 6.82 (1H, br-s).
(4) (3) で得られた化合物 1. 2 3 gをギ酸 6mLに溶解し、 窒素雰囲気 下、 氷冷下で 8. 5 1 M塩化水素 2—プロパノール溶液 1. 5 tnLを加え、 同 温度で 1 5分間撹拌した。 飽和重曹水で中和した後、 クロ口ホルム 50mLで 抽出して飽和食塩水 2 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 下でクロロホルムを留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一で精 製した。 得られた結晶性残渣に n—へキサンを加えて濾取し、 N— (7—アミ ノ一 1, 4， 6— トリメチルインドリン一 5—ィル） 一 2， 2—ジメチルゥン デカンアミ ドの結晶 7 1 3 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1641, 1522.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80-0.93 (3H, m) , 1.17-1.66 (22H, m)， 2.01 (6H, s)， 2.75—2.99 (4H, m)， 2.79 (3H, s), 3.37 (2H, t,
J=7.5Hz), 6.80 (1H, br-s) .
(5) (4) で得られた化合物 70 3m gを塩化メチレン 7 m Lに溶解し、 窒 素雰囲気下、 氷冷下でメタンスルホユルク口リ ド 0. 1 8mLおよびトリエチ ルァミン 1. OmLを加え、 同温度で 1 0分間撹拌した。 反応液にクロ口ホル ム 30mLを加え、 5%クェン酸水 3 OmLにて 2回、 飽和食塩水 2 OmLに て順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物の結晶 5 1 Omg を得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1641, 1528, 1148.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.94 (3H， ra) , 1.20-1.72 (22H, m) , 2.01 (3H, s)， 2.13 (3H， s), 2.82—3.03 (2H, m) , 2.97 (3H, s)， 3.02 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=7.5Hz), 6.13 (1H, br-s), 6.80 (1H, br-s). 実施例 1 0
N— ( 5—メタンスルホニルアミノメチルー 4， 6—ジメチルー 1ーォクチル インドリン— 7 _ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
( 1 ) 実施例 1 (4) で得られた化合物 1 0. 0 gを濃塩酸 5 OmLに溶解し、 3 5%ホルマリン 4. 2 gおよび塩化亜鉛 9 00 m gを加え、 塩化水素ガスを 導入しながら 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷水 20 OmLに注加し、 クロ口ホルム 1 50 mLで 2回抽出した。 クロ口ホルム層を合わせて飽和食塩 水 1 5 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下でクロロホル ムを留去した。 得られた N— ( 1 _ァセチルー 5—クロロメチルー 4 , 6—ジ メチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1 0. O g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 OmLに懸濁させ、 フタルイミ ドカリウム 6. 7 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 酢酸ェチル 700 mLを加え、 水 500 mL, 飽和食塩水 30 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶液を濃縮した。 析出晶を濾取し、 N— （1ーァセチル _ 4， 6—ジ メチノレー 5—フタノレイミ ドメチ 7レインドリン _ 7 _ィル） _ 2， 2—ジメチノレ プロパンアミ ド 1 2. 4 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1770, 1708, 1674, 1647.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.25 (9H, s)， 2.23 (3H, s), 2.28 (3H， s)， 2.36 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, br) , 3.90-4.30 (2H， br) , 4.98 (2H， s)， 7.50—7.90 (4H, m) , 9.13 (1H, br— s).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 1 2. 0 gをメタノール 1 O O mLおよびクロ 口ホルム 50 mLの混液に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 2. l gを加え、 3時 間還流した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム 2 0 OmL に溶解した。 飽和重曹水 1 00mL、 飽和食塩水 1 0 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを留去した。 得られた N 一 （ 1ーァセチル _ 5—アミノメチルー 4 , 6—ジメチルインドリン一 7—ィ ル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ドをク口口ホルム 1 00 mLに溶解し、 二炭酸ジ— tert—ブチル 6. O gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 飽和食塩 水 1 0 OmLにて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下でクロロホル ムを留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— （1 —ァセチルー 5—tert—ブトキシカルボニルァミ ノメチル一 4， 6—ジメチ ルインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 1 1. 5 gを得た。
IR v (Nujol) cm—1 ； 1678, 1645, 1514.
'H-N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.27 (9H， s)， 1.44 (9H, s), 2.19 (3H， s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H， s), 2.80-3.30 (2H， br) , 3.90-4.30 (2H, br), 4.36 (2H, s), 4.40 (1H, br) , 9.12 (1H, br-s).
(3) (2) で得られた化合物 1 1. 5 gをメタノール 20 OmLに溶解し、 2. 4 2M水酸化ナトリウム水溶液 60 mLを加え、 50°Cで 1 5時間撹拌し た。 減圧下でメタノールを留去した後、 残渣をクロ口ホルム 200 mLに溶解 し、 水 1 0 OmL、 飽和食塩水 1 0 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムで 乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを留去した。 得られた N— ( 5 -tert- プトキシカルボニルァミノメチル一 4 , 6—ジメチルインドリン _ 7—ィノレ） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドを N， N—ジメチルホルムアミ ド 50 mL に溶解し、 ヨウ化ォクチル 1 1. 4 gおよび炭酸カリウム 6. 6 gを加え、 4 0°Cで 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチル 300 mLを加え、 水 1 00 m L、 飽和 食塩水 1 0 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で酢 酸ェチルを留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 N 一 ( 5— tert—プトキシカルボニルァミノメチル一 4 , 6—ジメチル一 1— ォクチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 7. 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1695, 1674, 1649， 1541.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H， br— t), 1.10-1.90 (12H, m) , 1.34 (9H， s), 1.44 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H， s)， 2.83 (2H, t， J=8.5Hz), 3.13 (2H， t, J=7.1Hz), 3.42 (2H， t, J=8.5Hz), 4.26 (2H, s), 4.30 (1H, br-s), 6.80 (1H, br-s).
(4) (3) で得られた化合物 4. 0 gをクロ口ホルム 1 0 OmLに溶解し、 氷冷下で 8 M塩化水素 2—プロパノール溶液 1 l mLを加え、 室温で 1時間撹 拌した。 飽和重曹水 7 OmL、 飽和食塩水 7 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 得られた溶液に氷冷下でメタンスルホエルクロリ ド 9 3 9 m gおよびトリェチルァミン 830 m gを加え、 同温度で 30分間撹拌した。 5 %クェン酸水 70 mL、 飽和食塩水 70 mLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 減圧下でクロ口ホルムを留去した。 得られた残渣をカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 得られた油状物 1. 5 gをクロ口ホルム 3 OmL に溶解し、 氷冷下で 8M塩化水素の 2—プロパノール溶液 0. 48mLを加え た。 減圧下でクロ口ホルムを留去し、 表題化合物の粉末 1. 2 gを得た。
IR V (Nujol) cnf1 ； 1666.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.79 (3H， br-t), 1.10—1.90 (12H， m) , 1.34 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s)， 2.60-3.20 (4H, m) , 2.89 (3H, s)， 3.40-4.20 (3H， br) , 4.29 (2H， s)， 4.98 (1H, br- s), 9.34 (1H, br-s).
実施例 1〜 1 0に準じて、 実施例 1 1〜4 5の化合物を合成した。
実施例 1 1
N- ( 5—メタンスノレホニノレアミノ一 4， 6—ジメチノレ一 1—ペンチノレイ ン ド リ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3203， 1666, 1510.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br-t), 1.10-1.80 (6H， m)， 1.33 (9H， s), 2.10 (3H, s)， 2.15 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (3H, s)， 3.18 (2H， t, J=8.0Hz), 3.45 (2H， t, J=8.4Hz), 6.04 (1H, br-s), 6.83 (1H， br-s).
実施例 1 2
N— （ 1一プチル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3124, 1652, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.93 (3H, br-t), 1.10—1.70 (4H， m) , 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s) , 2.14 (3H, s)， 2.83 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz), 6.09 (1H, br-s), 6.84 (1H, br- s) .
実施例 1 3
N— [ 5—メタンスルホニノレアミノ一 4， 6—ジメチノレ一 1— (3—メチノレブ チル） インドリン一 7—ィル] 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3205, 1666， 1504.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.92 (6H， d, J=6.0Hz) , 1.20-1.60 (3H， m), 1.34 (9H， s)， 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s)， 2.81 (2H， t, J=8.3Hz), 2.96 (3H， s), 3.19 (2H, br-t), 3.43 (2H, t, J=8.3Hz), 6.15 (1H, br-s), 6.86 (1H, br-s).
実施例 1 4
N- ( 5—メタンスルホニノレアミノー 4 , 6—ジメチノレ一 1一プロピノレインド リン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3205, 1662， 1506.
JH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.80 (2H, m), 1.34 (9H, s)， 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.81 (2H, t， J=8.4Hz), 2.95 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44 (2H, t, J=8.4Hz), 6.23 (1H, br-s), 6.88 (1H， br-s) .
実施例 1 5
N- [ 5 _メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメチルー 1一 （2—メチルプ 口ピル） インドリ ン一 7—ィル] _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3269， 1658， 1596.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.93 (6H， d, J=6.4Hz), 1.20-1.60 (1H， m), 1.34 (9H， s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H， s)， 2.82 (2H， t, J=8.4Hz), 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=6.4Hz), 3.41 (2H， t, J=8.4Hz), 6.27 (1H, br-s), 6.81 (1H, br-s).
実施例 1 6 N— （ 1—ェチルー 5—メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3197, 1664, 1506.
— NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.94 (3H, t, J=7. OHz) , 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s)， 2.77 (2H, br— t), 2.88 (3H, s)， 3.19 (2H, br-t), 3.37 (2H, br-t), 8.52 (1H, br-s), 8.67 (1H, br-s). 実施例 1 7
N— （4， 6—ジメチルー 1一プロピル一 5—スルファモイルァミノインドリ ン— 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3448， 3336, 3240, 3163, 2501, 1674, 1340, 1180, 1163.
'Η -丽 R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.86 (3H, t, J=7.4Hz) , 1.30 (9H, s) , 1.50-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s)， 2.90-3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br-t), 5.00—8.00 (3H, br)， 8.53 (1H, br-s), 9.32 (1H, br-s) .
実施例 1 8
N— (4, 6—ジメチル _ 1一ペンチノレ一 5—スノレファモイノレアミノイン ドリ ン— 7—ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3589, 3471， 3340, 3230, 3138, 2528， 1672, 1340, 1186, 1164.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.85 (3H, t, J=5.7Hz), 1.00-2.00 (6H， m), 1.30 (9H， s)， 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90—3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H， br-t), 5.00-8.00 (3H, br) , 8.54 (1H, br-s), 9.32 (1H, br-s).
実施例 1 9
N- (1一ブチル一 4， 6—ジメチルー 5—スルファモイルァミノインドリン — 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 IR v (Nujol) cm—1 ； 3456, 3340, 3244, 3136, 2732, 2522, 1674, 1627, 1377， 1338， 1180, 1163.
-丽 (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 0.90-2.00 (4H, m) , 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90—3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br-t), 4.20-8.20 (3H, br), 8.55 (1H, br-s), 9.33 (1H, br-s).
実施例 20
N— [ 1 - (3—メチルブチル） 一 4， 6—ジメチルー 5—スルファモイノレア ミノインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3233, 3105, 2472, 2362, 1672, 1629, 1165.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.85 (6H, d, J=5.0Hz)， 1.30 (9H, s), 1.30 - 1.80 (3H， m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s)， 2.90—3.40 (4H， m) , 3.60-4.00 (2H, br) , 5.00-8.50 (3H, br) , 8.54 (1H, br-s), 9.30 (1H, br-s) .
実施例 2 1
N- [ 1 - ( 2 _メチルプロピル） - 4 , 6—ジメチルー 5—スルファモイル ァミノインドリ ン _ 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 IR V (Nujol) cm—1 ； 3608， 3446, 3342, 3249, 3141, 2729, 2567, 2526, 1668, 1627, 1377, 1338, 1180, 1163.
Ή-NMR (DMS0 - d6) 6 (ppm) ； 0.98 (6H, d， J=5. OHz), 1.29 (9H， s), 1.80-2.50 (1H， ra), 2.12 (3H, s)， 2.29 (3H, s) , 2.80—3.40 (4H， m)， 3.60-3.90 (2H, br) , 5.00-8.00 (3H, br) , 8.48 (1H, br-s), 9.27 (1H, br-s) .
実施例 22
N— ( 1 _へキシルー 5 _メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインド リ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3360， 1665. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.16-1.69 (8H, m) , 1.33 (9H, s)， 2.10 (3H, s), 2.14 (3H， s), 2.73-3.55 (6H, m) , 2.97 (3H， s), 6.09 (1H, br-s), 6.83 (1H, br-s).
実施例 23
N— [4, 6—ジメチルー 7— （ 2—プロパンスルホニルァミノ） インドリ ン 一 5—ィル] — 2， 2—ジメチルゥンデカンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 1647, 1142.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.80-0.95 (3H， m) , 1.00-1.80 (28H, m) , 2.03 (3H, s)， 2.14 (3H， s), 3.00-3.80 (5H, m) , 3.50—7.50 (2H, br), 8.95 (1H, br-s), 9.29 (1H， br-s).
実施例 24
N— [4, 6—ジメチルー 7— (2—プロパンスルホニルァミノ） インドリ ン ー 5—ィル] ー 2， 2—ジメチルオクタンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 1643， 1620.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80—0.95 (3H, m) , 1.00—1.80 (16H, m) , 1.40 (6Η, d, J=7.0Hz), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.60-3.80 (6H, m), 6.70-7.10 (1H， br) , 6.98 (1H, br-s).
実施例 25
N- [4, 6—ジメチルー 7— (p—トルエン） スルホニルァミノインドリ ン — 5—ィル] — 2， 2—ジメチルゥンデカンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 1639, 1165.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0.94 (3H, m) , 1.20-1.80 (22Η, m) , 1.46 (3Η, s)， 1.94 (3Η, s), 2.38 (3H, s)， 2.60-4.20 (2H, br), 2.88 (2H, t, J=8.0Hz) , 3.34 (2H, t， J=8.0Hz), 6.86 (1H, br-s), 7.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H， d, J=8.0Hz) .
実施例 26
N— (4, 6—ジメチル一 7—スルファモイルァミノインドリ ン一 5—ィル） - 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1645, 1159.
!H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m) , 1.10 - 1.80 (22Η, m) , 2.03 (3H, s)， 2.15 (3H， s) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.20-7.80 (4H, br) , 3.60-3.80 (2H, m) , 8.80-9.00 (2H， br-s).
実施例 2 7
N- (4， 6—ジメチルー 7—ウレイ ドインドリン一 5—ィル） 一 2， 2—ジ メチルゥンデカンァミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 1670, 1638.
^-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m) , 1.10-1.80 (22Η, m) , 1.72 (3Η, s), 1.88 (3Η, s), 2.80-3.80 (5H, m) , 5.06 (2H, br-s), 6.70-6.90 (1H， br), 7.35 (1H， br-s).
実施例 28
N- [4, 6—ジメチルー 7 _ ( 2—プロパンスルホニルァミノ） インドリン — 5—ィル] —シクロへキサンカルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3330, 3204, 1649, 1512, 1377, 1145， 1136.
•H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.20-2.50 (11H, m)， 1.40 (6H, d, J=6.8Hz), 1.96 (6H， s)， 2.91 (2H， t, J=8.2Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8Hz), 3.49 (2H， t, J=8.2Hz), 4.74 (1H， br) , 6.64 (1H, br) , 7.26 (1H, br).
実施例 2 9
N- [4, 6—ジメチル _ 7— ( 1—オクタンスルホニルァミノ） インドリン 一 5 _ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3327, 3165, 1632， 1607, 1510.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 1.10-1.60 (12H, m) , 1.36 (9H, s), 1.96 (3H, s)， 2.03 (3H， s), 2.70—3.20 (4H, m)， 3.43 (2H， t, J=8.1Hz), 4.80 (1H, br) , 6.83 (1H， br) , 7.00 (1H, br) . 実施例 30
N— [4， 6—ジメチル一 7— （ 2—プロパンスノレホニノレアミノ） インドリン — 5—ィル] 一べンズアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 1645, 1528， 1138.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.31 (6H， d, J=6.5Hz), 1.98 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 2.80-3.70 (5H, m)， 4.80—5.20 (1H， br), 7.40—7.70 (3H, m), 7.80—8, 10 (2H， m)， 8.42 (1H, br - s)， 9.53 (1H, br-s). 実施例 3 1
N- ( 5—メタンスルホニルァミノ一 1 , 4, 6— トリメチルインドリ ン一 7 一ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3193， 1662， 1506.
'H-NMR (DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.20 (9H， s) , 1.98 (3H, s)， 2.12 (3H, s), 2.60-3.00 (2H, m) , 2.80 (3H， s)， 2.87 (3H, s)， 3,26 (2H, br- t), 8.53 (1H, s)， 8.67 (1H， s).
実施例 3 2
N- ( 1—プチル _ 5 _メタンスルホ-ルアミノー 4， 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3184, 3099, 1690, 1510, 1329, 1180， 1155. !H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.96 (3H, br - 1)， 1.10-2.30 (5H, m)， 1.44 (9H, s), 2.18 (3H， s)， 2.21 (3H， s), 2.90—3.40 (4H, m) , 3.02 (3H, s), 3.50-4.20 (2H， m)， 7.34 (1H, br-s) , 9.59 (1H, br-s) . 実施例 3 3
N— [ 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルー 1— (2—メチルプ 口ピル） インドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 IR V (Nujol) cm—1 ； 3236, 3032, 1692, 1506， 1321， 1175, 1155.
'H-NMR (CDC13) S (ppm) ； 0.95-1.35 (6H, m) , 1.43 (9Η, s), 1.60- 2.00 (1Η, br), 2.10-2.55 (1H, m)， 2.16 (3H, s) , 2.19 (3H， s), 2.85-3.40 (4H, m) , 3.01 (3H， s), 3.60-4.30 (2H, m) , 7.50 (1H, br- s)， 9.66 (1H， br-s).
実施例 34
N— ( 5—メタンスノレホニルァミノー 4， 6—ジメチル _ 1一ペンチルインド リン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm-1 ； 3211， 3148, 1670, 1508, 1325, 1157.
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.91 (3H, br-t), 1.20-2.40 (7H, m) , 1.44 (9H， s)， 2.18 (3H, s), 2.21 (3H， s), 2.90—3.40 (4H， m) , 3.02 (3H, s), 3.60-4.20 (2H, m) , 7.36 (1H, br-s), 9.58 (1H, br-s).
実施例 3 5
N— [ 5—メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメチル一 1一 （3—メチルプ チル） インドリ ン— 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 IR V (Nujol) cm—1 ； 3219, 3080, 1686, 1666, 1506, 1325， 1157.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.94 (6H, d, J=5.7Hz)， 1.20-2.40 (4H, m), 1.43 (9H， s) , 2.18 (3H, s), 2.26 (3H， s)， 2.90—3.40 (4H, m) ,
3.03 (3H, s), 3.60-4.20 (2H, m)， 7.12 (1H， br-s), 9.52 (1H, br-s) . 実施例 36
N— ( 1 _ブチル一 5—メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） _ 2, 2—ジメチルブタンアミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3360, 3202, 1661， 1504， 1377, 1321, 1151.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.70—1.10 (6H, m)， 1.10—1.90 (6H, m) , 1.29 (6H, s), 2.11 (3H， s)， 2.13 (3H, s), 2.84 (2H， t, J=8.4Hz), 2.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.8Hz), 3.44 (2H， t， J=8.4Hz), 6.16 (1H, br-s), 6.85 (1H, br-s).
実施例 3 7
N— （ 1—プチル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2—メチルプロパンアミ ド IR v (Nujol) cm"1 ； 3263, 1657, 1520, 1377, 1310, 1155, 1144.
•H-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ； 0.77-1, 90 (7H, m) , 1.10 (6H， d, J=6.6Hz), 1.90—2.35 (1H, m) , 2.00 (3H, s)， 2.11 (3H， s), 2.40— 3.60 (6H， m), 2.89 (3H, s), 8.51 (1H, br-s), 8.93 (1H, br-s).
実施例 38
N- ( 1一イソプロピル一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3176, 1656.
'H-N R (CDC13) 5 (ppm) ； 1.03 (6H， d, J=6.6Hz), 1.21 (9H, s)， 2.00 (3H， s)， 2.12 (3H， s) , 2.76 (2H, br_t)， 2.89 (3H, s)， 3.37 (2H, br-t), 4.00-4.20 (1H, m) , 8.53 (1H, br-s), 8.70 (1H, br-s) . 実施例 39
N— [ 1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 5—メタンスノレホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2 _ジメチノレプロパンアミ ド塩酸 塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3348， 2467， 2361, 1668, 1319, 1184, 1150.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.21 (9H, s), 1.48 (9H, s)， 1.50—1.70 (1H, br), 2.16 (3H， s), 2.26 (3H, s), 3.03 (5H， br-s), 3.10—3.40 (2H， m), 3.80-4.30 (2H, m) , 7.27 (1H， br-s), 9.50-7.70 (1H, br) . 実施例 40
N— ( 1—シクロブチルメチルー 5—メタンスルホニルアミノー 4， 6—ジメ チルインドリン一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 3205, 1662.
!H-NMR (DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.21 (9H, s), 1.50-2.10 (7H, m) , 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s) , 2.75 (2H, br - 1), 2.88 (3H, s)， 3.10-3.60 (4H, m), 8.52 (1H, br-s), 8.63 (1H， br-s).
実施例 4 1 N- ( 1—シクロペンチノレ _ 5—メタンスノレホニノレアミノー 4 , 6—ジメチノレ インドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 3219, 1647.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 1.21 (9H, s), 1.30-1.80 (8H, m) , 1.98 (3H， s)， 2.10 (3H, s), 2.70 (2H, br— 1)， 2.77 (3H, s), 3.37 (2H, br-t), 4.20-4.60 (1H， m) , 8.51 (1H， br- s)， 8.68 (1H, br-s) .
実施例 4 2
N- ( 1—シクロプロピルメチルー 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジ メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 3258， 1655.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.10-1.10 (5H， m)， 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.10 (3H， s)， 2.78 (2H， t, J-8.1Hz), 2.78 (3H, s), 3.48 (2H, d, J=6.5Hz), 3.07 (2H， t, J=8.1Hz), 8.52 (1H， br-s), 8.68 (1H, br-s). '
実施例 4 3
N— ( 1—シクロペンチル一 4 , 6—ジメチル _ 5—スルファモイルァミノィ ンドリ ン一 7—ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3200, 2480, 1705， 1665, 1502, 1335, 1151. Ή-NMR (DMS0 - d6) 6 (ppm) ； 1.28 (9H, s), 1.37 - 1.85 (8H, m) , 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s)， 3.00-4.00 (3H, br) , 3.11 (2H， br-t) , 3.78 (2H, br-t), 6.70-7.00 (1H, br) , 8.50 (1H， br-s), 9.23 (1H, br-s). 実施例 44
N— [5— (N—ァセチルスルファモイルァミノ） 一4， 6—ジメチノレ一 1— プロピルインドリ ン一 7 _ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 3350， 3080, 1699, 1639， 1514, 1344, 1231, 1159.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.82 (3H， t, J=7.1Hz), 1.21 (9H， s)， 1.92 (6H, s), 1.46 (2H, sextet, J=8.1Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=8.3Hz)， 3.08 (2H, t, J=8.3Hz), 3.28-3.39 (2H， m) , 8.67 (1H, br-s), 9.26 (1H， br- s), 11.29 (1H, br-s).
実施例 4 5
N- [ 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチル一 1— (3—メチルー 2—ブテニ^^) インドリン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド IR V (Nujol) cm—1 ； 3130, 1641, 1600.
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.19 (9H， s), 1.61 (3H, s)， 1.65 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 2.10 (3H, s)， 2.74 (2H， br-t), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, br-t), 3.78 (2H, d, J=6.3Hz), 5.00-5.30 (1H, m) , 8.53 (1H, br-s) , 8.69 (1H, br-s).
実施例 4 6
N- [ 1— (2—エ トキシェチノレ） 一4， 6—ジメチノレ _ 5—スノレファモイノレ ァミノインドリン一 7—ィル] 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド塩酸塩 ( 1) N— (4, 6—ジメチル一 5—ニトロインドリン一 7 _ィル） 一 2, 2 —ジメチルプロパンアミ ド 80 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 8. 0 mLに溶解し、 窒素気流下、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 9 3mL、 プロ モェチルェチルエーテル 0. 6 2mLを加え、 1 00°Cにて 1 6時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N_ [ 1 - (2—ェトキシェチ ル） 一4, 6—ジメチル一 5—ニトロインドリン一 7—ィル] — 2， 2—ジメ チルプロパンァミ ドの結晶 8 20 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3279, 1651， 1593， 1512.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (3H， t, J=6.8Hz), 1.31 (9H， s), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.70-3.00 (2H， m) , 3.40-3.70 (8H, m) , 7.97 (1H, br-s). (2) ( 1 ) で得られた化合物 8 0 O m gをメタノール 1 6 mLに溶解し、
5 %パラジウム一炭素 200 m gを加え、 3 5°C、 3 k g f Z c m 2にて 1 1 時間接触水素添加した。 パラジウム—炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得られた結晶性残渣にジェチルエーテル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N— [5—アミノー 1— (2—エトキシェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 5 7 Omgを得た。 IR V (Nujol) cm—1 ； 3273， 1651， 1504, 1481.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (3H， t, J=7.0Hz)， 1.34 (9H， s), 1.90 (3H, s)， 2.03 (3H， s)， 2.70-3.00 (2H， m) , 3.00-3.70 (10H, m) , 7.45 (1H, br-s).
(3) tert—ブタノール 0. 2 3mLを塩化メチレン 4mLに溶解し、 _ 1 0°Cにてクロロスルホニルイソシァネート 0. 2 1 mLを滴下し、 同温度にて 20分間撹拌した。 （2) で得られた化合物 40 Omg、 トリェチルァミン 0· 3 3mLを加え、 同温度にて 1 5分間撹拌した、 反応液に酢酸ェチル 5 0 m L を加え、 5%クェン酸水、 5 %重曹水、 飽和食塩水各々 50 mLにて順次洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N— [5— （Ν— tert—ブ トキシカルボニル） スルファモイルァミノ一 1一 （2—エトキシェチル） 一4,
6—ジメチルインドリン一 7—ィル ] _ 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 44 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3263， 3103， 1728, 1660, 1597.
!H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.13 (3H, t, J=7. OHz), 1.31 (9H， s), 1.49 (9H， s)， 2.03 (3H， s), 2.15 (3H, s)， 2.70—3.00 (2H， m) , 3.30-3.70 (8H, m) , 6.47 (1H, br-s), 6.50-8.40 (1H， br) , 7.80 (1H， br-s).
(4) (3) で得られた化合物 42 Om gを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 2 3 5mgを得た。 IR v (Nujol) cm—1 ； 3543, 3226, 3115, 1676， 1657, 1630, 1504.
]H-NMR (DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (9H, s), 2.11 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 3.05—3.15 (2H， m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.44 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50-5.00 (1H， br) , 3.66 (2H, br-t), 3.78 (2H, br-t), 6.50-7.50 (2H， br) , 8.46 (1H, br-s), 9.15 (1H， br-s). 実施例 4 7
N— [ 1— ( 2—メ トキシェチル） 一 4， 6—ジメチル一 5—スルファモイル ァミノインドリ ン一 7—ィル] ― 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 IR V (Nujol) cm"1 ； 3363, 3136, 1680, 1628, 1504, 1339, 1178， 1161, 1126.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.25 (9H, s)， 2.10 (3H, s)， 2.24 (3H, s)， 2.96-3.11 (2H, m) , 3.27 (3H, s), 3.20-4.40 (8H, m) , 6.50-7.10 (1H, br), 8.30-8.50 (1H， br), 8.90-9.10 (1H, m) .
実施例 48
N- [1— (2—エ トキシェチル） _ 5—メタンスルホニルァミノ _ 4 , 6 - ジメチルインドリ ン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm— 1 ； 3350, 3200, 1663, 1506, 1317, 1190， 1151, 1123, 1109.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (3H, t， J=7.1Hz), 1.32 (9H, s), 2.10 (3H， s)， 2.19 (3H, s)， 2.88 (2H, t, J=8.6Hz), 2.98 (3H， s), 3.49 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50 (2H， t, J=8.6Hz), 3.47-3.60 (4H, m) , 5.70-5.90 (1H, m), 7.87 (1H, br-s).
実施例 4 9
N- [1— (2—メ トキシェチル） 一 5 _メタンスルホ -ルァミノ _ 4， 6 - ジメチルインドリ ン一 7 _ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm -1 ； 3360， 3200, 1662, 1600, 1505, 1318, 1190, 1151, 1114. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.31 (9H, s) , 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s)， 2.88 (2H, t, J=8.8Hz), 2.98 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.43-3.62 (6H, m), 5.78—6.00 (1H, m) , 7.73 (1H, br_s) ·
実施例 50
N- ( 2—メ トキシメチルー 4 , 6—ジメチノレ _ 1—プロピノレー 5—スルファ モイルァミノインドリン一 7—ィル） — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸 塩
(1) 2—ヒ ドロキシメチルー 4, 6—ジメチルインドール 1 4. 5 gを酢酸 14 5mLに溶解し、 1 0°Cにてシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 1. 6 gを 分割添加し、 同温度にて 1時間撹拌した。 水酸化ナトリ ウム 1 0 1 gの水 40 OmL溶液を滴下し、 酢酸ェチル 1 Lで抽出した。 水、 飽和食塩水各々 5 00 mLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 2—ヒ ドロキシメチル _ 4 , 6—ジメチルインドリンの油状物 1 3. 8 gを得 た。 得られた油状物をクロ口ホルム 1 38 mLに溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 2 2mL、 トリェチルァミン 3 2. 6 mLを加え、 室温にて 2日間撹拌した。 反 応液を 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 200 mLにて順次洗浄し、 硫酸 ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 2—ァセトキシメチル 一 1—ァセチルー 4, 6—ジメチルインドリンの油状物 1 8. 3 gを得た。 得 られた油状物をメタノール 20 OmLに溶解し、 氷冷下、 1M水酸化リチウム 水溶液 93 mLを加え、 同温度にて 30分間撹拌した。 21 塩酸にて13114に 調整し、 減圧下メタノールを留去した。 得られた残渣にジェチルエーテル 1 0 OmLを加え、 氷冷下 3 0分撹拌した後、 析出晶を濾取し、 1一ァセチルー 2 ーヒ ドロキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン 1 2. 1 8 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3327, 1626， 1589.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.50—2.20 (1H， br), 2.19 (3H， s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.30-2.80 (1H, m) , 3.00-3.40 (1H, m) , 3.65 (2H, d, J=6.4Hz)， 4.50-5.20 (1H， br) , 6.20-8.00 (1H, br), 6.70 (1H, s).
(2) (1) で得られた化合物 8. 34 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 8 3mLに溶解し、 窒素気流下、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイルサス ペンション） 1. 39 gを分割添加した。 室温にて 1 0分間撹拌した後、 ヨウ ィヒメチル 1 1. 8 mLを加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。 酢酸ェチル 500 mLを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 50 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1ーァセチル一 2—メ トキシメ チル一 4， 6—ジメチルインドリンの結晶 3. 9 5 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1660, 1597.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.20 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.70—2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m) , 3.25-3.35 (1H, m)， 3.34 (3H， s)， 3.40-3.65 (1H, m) , 4.54, 4.98 (1H, br— s, br— s), 6.69 (1H， s), 6.60-6.90, 7.70-7.90 (1H, br, br) .
(3) (2) で得られた化合物 4. 1 7 gをクロ口ホルム 6 OmLに溶解し、 氷冷下臭素 1. O mLを滴下し、 同温度にて 2 0分間撹拌した。 反応溶液を 5 %亜硫酸水素ナトリウム水、 5%重曹水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 1—ァセ チノレ _ 5—ブロモ一 2—メ トキシメチル一 4， 6—ジメチノレインドリン 5. 2 1 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1662, 1585.
]H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.31 (6H, s), 2.40 (3H, s), 2.70-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m) , 3.25-3.35 (1H, m) , 3.34 (3H, s), 3.35-3.50 (1H, m) , 4.50-4.60, 4.80-5.10 (1H, br, br) , 6.70—7.00， 7.80-8.00 (1H, br, br) .
(4) (3) で得られた化合物 5. 2 1 gを酢酸 5 2mLに溶解し、 1 5°Cに て濃硫酸 1. 78mL、 発煙硝酸 1. 1 2mLを加え、 同温度にて 20分間撹 拌した。 反応溶液を氷水 30 OmL中に注加後、 析出した結晶を濾取した。 得 られた結晶をクロ口ホルム 1 0 OmLに溶解した後、 5%重曹水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 1一ァセチルー 5—ブロモ一 2—メ トキシメチルー 4, 6—ジメチル一 7—二 トロインドリンの結晶 5. 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm'1 ； 1672, 1537.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.29 (3H, s)， 2.37 (3H， s)， 2.49 (3H, s)， 2.82 (1H, d, J=16.1Hz), 3.30 (1H, dd, J=16.1, 8.6Hz), 3.35- 3.45 (1H， m)， 3.39 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.8, 6.8Hz), 4.55- 4.65 (1H， m).
(5) (4 ) で得られた化合物 5. 9 gをメタノール 1 8 5 mL に溶解し、 5%パラジウム一炭素 1. 7 8 gを加え、 3 5°C， 3 k g f / c m2にて 1 6 時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得られた結晶性残渣に酢酸ェチル 5 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 1一 ァセチルー 2—メ トキシメチル一 4 , 6—ジメチルインドリン臭化水素酸塩の 結晶 4. 9 5 gを得た。 得られた結晶を塩化メチレン 5 OmLに溶解し、 ビバ 口イルクロ リ ド 1. 94mLを加え、 トリェチルァミン 4. 4 mLを氷冷下に て滴下し、 同温度にて 1時間撹拌した。 反応液を 5%クェン酸水、 水、 飽和食 塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下塩化メチ レンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 N— (1—ァセチル _ 2—メ トキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 4. 8 7 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3253, 1739， 1676, 1647, 1589.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (9H, s) , 2.17 (3H， s), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s)， 2.54 (1H, d, J=15.6Hz), 3.18 (1H, dd, J=15.6, 8.0 Hz), 3.29 (3H， s), 3.30-3.37 (2H, m) , 4.55—4.65 (1H， m) , 6.88 (1H， s)， 8.93 (1H, s). (6) (5) で得られた化合物 1. 5 gを酢酸 7. 5mLに溶解し、 1 5°Cに て濃硫酸 0. 4 8mL、 発煙硝酸 0. 28mLを加え、 同温度にて 20分間撹 拌した。 反応溶液を氷水 1 5 OmL中に注加後、 析出した結晶を濾取した。 得 られた結晶をクロ口ホルム 5 0 mL に溶解した後、 5 %重曹水、 飽和食塩水 各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホル ムを留去し、 N— ( 1 _ァセチルー 2—メ トキシメチルー 4, 6—ジメチルー 5—-トロインドリ ン一 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 1. 44 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3253, 1684, 1649, 1585, 1520.
— NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (9H, s), 2.13 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 2.41 (3H， s)， 2.62 (1H， d, J=16.1Hz), 3.26 (1H, dd, J=16.1, 8.3Hz), 3.30 (3H, s)， 3.30—3.40 (2H, m) , 4.65-4.70 (1H, m) , 8.92 (1H， s).
(7) (6) で得られた化合物 1. 44 gをエタノール 1 4. 4mLに溶解し、 2M水酸化ナトリウム水溶液 4. 7 7mLを加え、 60 °Cにて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣を酢酸ェチル 5 OmLに溶解し、 飽和 重曹水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄した後、 硫酸ナトリ ウムで乾燥 し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた結晶性残渣にジイソプロピルエー テル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N_ (2—メ トキシメチルー 4, 6—ジメチル一 5 _ニトロインドリン一 7 _ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパ ンァミ ドの結晶 1. 26 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3369, 3282, 1639, 1600， 1518.
JH - NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s), 2.13 (3H， s)， 2.15 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=16.1, 6.4Hz), 3.12 (1H, dd, J=16.1, 9.5Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.40 (3H， s)， 4.10-4.20 (1H, m)， 4.74 (1H, br- s), 6.99 (1H, s).
(8) (7) で得られた化合物 1. 25 8を1^， N—ジメチルホルムアミ ド 6. 2 5 mLに溶解し、 窒素気流下、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 9 5mL、 ヨウ化プロピル 0. 73mLを加え、 90°Cにて 1 4時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル 50 m Lを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 50mLに て順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 N— (2—メ トキシメチル _ 4， 6—ジメチ ル一 5—ニ トロ一 1一プロピノレインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチノレプ 口パンァミ ドの結晶 840 m gを得た。
IR V (Nujol) cnT1 ； 3279, 1647, 1591, 1508.
'H-NMR (CDC13) S (ppm) ； 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s), 1.40—1.60 (2H， m)， 2.02 (3H， s), 2.10 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=16.6, 5.6Hz), 3.00—3.10 (1H， m) , 3.12 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.38 (3H， s), 3.47 (1H, dd, J=9.3, 5.1Hz), 3.85-3.90 (1H, m) , 6.76 (1H, s).
(9) (8) で得られた化合物 8 3 Omgをメタノール 1 6. 6mLに溶解し、 5 %パラジウム一炭素 1 70 m gを加え、 30°C、 3 k g f /c m2にて 1 1 時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N— (5—アミノー 2—メ トキシメチル一 4, 6—ジメチル _ 1—プ 口ピルインドリ ン一 7 _ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 5 9 0 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3265， 1652, 1508.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.83 (3H， t, J=7.4Hz), 1.34 (9H， s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.91 (3H, s)， 2.04 (3H, s), 2.62 (1H, dd, J=16.1, 3.9Hz)， 2.75—2.85 (1H, m) , 2.90—3.00 (1H, m) , 3.15—3.25 (2H， m), 3.32 (2H, br-s), 3.36 (3H, s), 3.38-3.44 (1H， m) , 3.55- 3.65 (1H, m), 6.94 (1H, s).
( 1 0 ) tert—ブタノール 0. 2 9 5 mLを塩化メチレン 7. 2mLに溶解 し、 一 1 0°Cにてクロロスルホニルイソシァネート 0. 2 7 mLを滴下し、 同 温度にて 2 0分間撹拌した。 （9) で得られた化合物 54 Omgの塩化メチレ ン 7. 2mL溶液、 トリェチルァミン 0. 43 mLを加え、 同温度にて 1 5分 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 OmLを加え、 5%クェン酸水、 5%重曹 水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 N— [ 5— (N— tert—ブトキシカルボニル） スルファモイル アミノー 2—メ トキシメチルー 4， 6—ジメチル一 1—プロピルインドリ ン一 7_ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 5 6 0 m gを得た。
IR V (Nujol) era—1 ； 3285, 1728， 1654, 1597.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.83 (3H, d, J=7.4Hz)， 1.33 (9H, s)， 1.40-1.60 (2H, m), 1.50 (9H， s)， 2.08 (3H, s) , 2.17 (3H, s), 2.61 (1H, dd， J=16.3， 6.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m) , 3.13 (1H, dd, J=16.3, 10.2Hz), 3.25-3.30 (1H， m) , 3.30-3.35 (1H, m) , 3.37 (3H， s)， 3.47 (1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 3.75-3.85 (1H, m)， 6.45 (1H, s), 6.84 (1H, s)， 7.52 (1H， br-s).
(1 1) ( 1 0) で得られた化合物 5 5 O m gをギ酸 2. 2 mLに溶解し、 氷 冷下 8. 7M塩化水素 2 _プロパノール溶液 0. 3 8 mLを加え、 同温度にて 20分間撹拌した。 ジェチルエーテル 5 OmLを加え、 析出晶を濾取し、 表題 化合物の結晶 3 30 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3321， 3204， 1649, 1527.
'H-NMR (DMS0 - d6) 8 (ppm) ； 0.80 (3H, t， J=7.3Hz), 1.26 (9H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.09 (3H, s)， 2.20 (3H, s), 2.60—2.80 (1H， m) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.20-3.35 (2H, ra) , 3.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.50-4.50 (4H, m) , 8.20-8.50 (1H, br) , 9.00-9.40 (1H, br). 実施例 50に準じて、 実施例 5 1の化合物を合成した。
実施例 5 1 N— ( 2—エトキシメチル _ 4， 6—ジメチルー 1一プロピル一 5—スルファ モイルァミノインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸 塩
IR V (Nujol) cm— 1 ； 3322， 3197， 2789, 2716， 1652， 1532, 1323, 1218, 1197， 1155, 1123.
'H-NMR (DMS0 - d6) 6 (ppm) ； 0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 1.14 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (9H， s), 1.45—1.65 (2H, m) , 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.63—2.78 (1H, m) , 2.99 (0.5H, dd, J=10.3, 5.9Hz)， 3.02 (0.5H， dd, J=10.3, 6.4Hz), 3.20-3.35 (2H, m) , 3.50 (2H， d, J=7.1Hz), 3.50 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50-4.60 (3H, br) , 6.60-7.00 (1H, br) , 8.20-8.45 (1H, br), 9.05-9.40 (1H, m) .
実施例 5 2
N- ( 1—プチリルー 4， 6—ジメチル一 5—スルファモイルァミノインドリ ンー 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
( 1) N— (4, 6—ジメチルー 5 _ニトロインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2 ージメチルプロパンアミ ド 1. 0 gをクロロホルム 1 OmLに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 0. 6 9 m L、 ブチリルクロリ ド 0. 5 2 mLを加え、 同温 度にて 1 5分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 5%クェン 酸水、 水、 飽和食塩水各々 1 00 mLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 N— (1—ブチリル一 4, 6—ジメチルー 5—ニトロ インドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 0. 94 g を得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3194, 1670, 1645, 1583, 1529.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (9H, s)， 1.50-2.00 (2H, m)， 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.52 (2H, t， J=7.7 Hz), 2.90-3.20 (2H, m) , 4.16 (2H, br - 1)， 9.05 (1H， b-s). (2) ( 1) で得られた化合物 0. 9 gをメタノール 2 OmLに溶解し、 5% パラジウム一炭素 200 m gを加え、 3 5°C、 3 k g f ノ c m 2にて 1 1時間 接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得 られた結晶性残渣にジェチルエーテル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N- (5—アミノー 1—プチリル一 4， 6—ジメチルインドリ ン _ 7—ィル） - 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 0. 79 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3356, 3192, 1676， 1626, 1593.
JH-匿 (CDC13) 6 (ppm) ； 1.02 (3H， t, J=7.3Hz), 1.28 (9H， s), 1.50-2.00 (2H， in), 1.97 (3H， s), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.80-3.20 (2H, m) , 3.57 (2H, br-s), 3.80-4.20 (2H, m) , 9.37 (1H, br-s).
(3) (2) で得られた化合物 40 Omgを用いて、 実施例 50 ( 1 0) と同 様に処理することにより、 N— [5— （N_tert_ブトキシカルボニル） ス ルファモイルァミノ _ 1ーブチリル一 4， 6—ジメチルイン ドリ ン _ 7—ィ ル] _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 54 8 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3283, 3141, 1741， 1720, 1676, 1625, 1583. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 1.26 (9H, s)， 1.51 (9H, s), 1.50-1.90 (2H， m) , 2.19 (3H, s), 2.29 (3H， s)， 2.45- 2.55 (2H, m)， 2.70—2.90, 3.10—3.40 (2H， br, br) , 3.95—4.10, 4, 15— 4.30 (2H, br, br) , 6.60 (1H, br-s), 7.50-7.80 (1H, s), 9.19 (1H， s).
(4) (3) で得られた化合物 1. 3 6 gを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 6 1 8 m gを得た。
IR V (Nujol) cnf1 ； 3315, 3217， 1666， 1627, 1583.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.96 (3H， t, J=7.3Hz), 1.17 (9H， s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (3H, s)， 2.24 (3H, s) , 2.45—2.60 (2H, m) , 2.75-3.20 (2H, br) , 3.80 - 4.10, 4.20-4.40 (2H, br, br) , 6.72 (2H， s), 8.36 (1H, br-s), 9.07 (1H， s) .
実施例 5 3
N— ( 2 , 4 , 6—トリメチル一 1一プロピル一 5—スルファモイルアミノィ ンドリン一 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
( 1 ) 2 , 4 , 6 _ ト リメチルイン ドール 4 8 0 m gを用いて、 実施例 1
( 1 ) と同様に処理することにより、 1ーァセチル _ 2， 4， 6—トリメチル インドリンの結晶 5 2 0 m gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 1653, 1593.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.28 (3H, d, J=6.4Hz), 2. 19 (3H, s), 2.30 (6H， s)， 2.40—3.40 (2H, m) , 4.52 (1H， br) , 6.83 (1H, s), 7.81 (1H, s).
( 2 ) ( 1 ) で得られた化合物 8. 3 gを用いて、 実施例 5 0 ( 3 ) と同様に 処理することにより、 1—ァセチルー 5 _プロモ— 2， 4， 6 _トリメチルイ ンドリ ン 1 0. 8 5 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3651, 1655.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.29 (3H, d， J=6.4Hz), 2.30 (6H, s)， 2.41 (3H, s)， 2.47-3.48 (2H, m) , 4.54 (1H, br) , 7.95 (1H, s) .
( 3 ) ( 2) で得られた化合物 5 4 O m gを用いて、 実施例 5 0 ( 4) と同様 に処理することにより、 1一ァセチルー 5—プロモ一 2 , 4， 6 _ トリメチル 一 7—ニトロインドリ ンの結晶 4 4 O m gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 1676， 1533.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.37 (3H, d, J=6.6Hz)， 2.23 (3H， s), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H， s), 2.48—3.54 (2H， m) , 4.48-4.64 (1H， ra) .
(4 ) ( 3 ) で得られた化合物 1. O gを用いて、 実施例 5 0 ( 5 ) と同様に 処理することにより、 N— ( 1 —ァセチルー 2， 4 , 6—トリメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 9 5 1 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3242, 1645. ^-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 1.27 (3H, d， J=6.6Hz), 1.27 (9H, s)， 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s)， 2.35—3.45 (2H， m) , 4.44-4.59 (1H, m)， 6.88 (1H, s)， 8.98 (1H, br) .
(5) (4) で得られた化合物 6. 94 gを用いて、 実施例 50 (6) と同様 に処理することにより、 N— (1—ァセチルー 2, 4， 6 _トリメチルー 5— ニトロインドリン一 7—ィノレ） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 6. 68 gを得た。
(6) (5) で得られた化合物 3. O gを用いて、 実施例 50 (7) と同様に 処理することにより、 N— (2, 4, 6—トリメチルー 5—ニトロインドリン 一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 2. 5 6 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3269, 1643, 1519.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.29 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (9H， s)， 2.11 (3H， s)， 2.12 (3H, s)， 2.33 (3H， s), 2.40-3.40 (2H, m) , 4.40-4.60 (1H, m), 4.58 (1H, s)， 7.03 (1H, s), 8.97 (1H, s).
(7) (6) で得られた化合物 70 Omgを用いて、 実施例 50 (8) と同様 に処理することにより、 N— (2, 4， 6—トリメチル _ 5—二トロ一 1ープ 口ピルインドリン _ 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 7 1 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3274, 1651, 1593, 1512.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H， t, J=7.3Hz), 1.26 (3H, d, J=6.1Hz), 1.34 (9H, s)， 1.40-1.65 (2H, m) , 2.03 (3H， s), 2.10 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J=16.1, 7.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m) , 3.16 (1H, dd, J=16.1, 9.5Hz), 3.35-3.45 (1H， m)， 3.75—3.85 (1H， m) , 6.73 (1H， s).
(8) ( 7) で得られた化合物 6 8 6 m gをメタノール 1 5 mLに溶解し、 5 %パラジウム一炭素 1 7 0 m gを加え、 30°C、 3 k g f Z c m2にて 1 1 時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得られた結晶性残渣にジィソプロピルエーテル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N— (5—ァミノ— 2, 4， 6— ト リメチル一 1 _プロピルインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 5 1 3 m gを得た。 tert—ブタノール 0. 1 8 m Lを塩化メチレン 1. 8 mLに溶解し、 ー 1 0°Cにてクロロスルホニルイソシァネート 0. 1 6mLを滴下し、 同温度にて 20分間撹拌した。 先の結晶 50 Omg、 トリェチルァミン 0. 2 6mLを加 え、 同温度にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 OmLを加え、 5%ク ェン酸水、 5%重曹水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 N— [ 5— （N— tert—ブトキシカルボ二 ル） スルファモイルァミノ— 2, 4 , 6— ト リメチル _ 1—プロピルインドリ ン一 7—ィル] _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 6 80 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3283, 3233, 1726, 1651, 1514.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.79 (3H, t, J=7.1Hz), 1.19 (3H， d, J=6.4Hz), 1.22 (9H, s), 1.30—1, 50 (2H, m) , 1.43 (9H, s), 1.95 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.25-2.35 (1H, m) , 2.85—2.95 (1H, m) , 3.00—3.15 (1H, m)， 3.20-3.40 (1H, m) , 3.60-3.75 (1H, br) , 8.65 (1H， s) , 9.11 (1H, s), 10.77 (1H, br- s) .
(9) (8) で得られた化合物 66 Omgを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 3 84 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3204, 1666, 1504.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.83 (3H， t, J=7.1Hz), 1.29 (9H， s), 1.39 (3H, d， J=6.1Hz), 1.50—1.90 (2H, m) , 2.12 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 2.65-2.80 (1H， m) , 2.95—3.05 (1H, m) , 3.20—3.30 (1H, m)， 3.35-4.00 (2H, m) , 4.15—4.40 (1H, br), 6.50—7.50 (2H， br) , 8.49 (1H, br-s), 9.30—9.70 (1H, br) .
実施例 5 3に準じて、 実施例 54および実施例 5 5の化合物を合成した。 実施例 54
N— [ 1— (2—ェトキシェチノレ） 一 2, 4， 6— ト リ メチノレー 5—スノレファ モイルァミノインドリ ン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸 IR V (Nujol) cm— 1 ； 3366, 3279， 1655, 1626, 1522, 1329， 1194, 1157.
'H-NMR (DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.12 (3H， t, J=7.1Hz), 1.26 (9H， s), 1.34 (3H, d, J=5.9Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H， s)， 2.50-2.69 (1H, m), 3.16-3.28 (1H, m) , 3.28-3.72 (7H， m) , 3.72-4.60 (2H, br), 6.40-7.20 (1H, br) , 8.25-8.50 (1H， br) , 9.10-9.35 (1H, m) .
実施例 5 5
N— [ 1— ( 2—メ トキシェチル） 一 2, 4， 6— トリメチル一 5—スルファ モイルァミノインドリ ン— 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド塩酸 ¾
IR V (Nujol) cm-1 ； 3339, 3258, 3180， 3040, 1653, 1624, 1528, 1339， 1165.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.25 (9H， s), 1.34 (3H， d, J=6.1Hz), 2.10 (3H, s)， 2.22 (3H, s), 2.50-2.69 (1H, m) , 3.15-3.70 (6H, m)， 3.26 (3H, s) , 3.40-4.70 (2H， br) , 6.20-7.20 (1H， br) , 8.25-8.50 (1H, br), 9.10-9.35 (1H, m) .
実施例 5 6
N- [ 3— （ 2—メ トキシェチル） 一 4， 6—ジメチル一 1—プロピル一 5 - スルファモイルァミノインドリ ン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンァ ミ ド塩酸塩
( 1) 4， 6—ジメチルトリプトフォール 1 6. 5 3 gを酢酸 8 3 mLに溶解 し、 1 0°Cにてシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 0. 7 gを分割添加し、 同温 度にて 1時間攪拌した。 水酸化ナトリウム 60 gの水 20 OmL溶液を滴下し、 酢酸ェチル 1 Lで抽出した。 水、 飽和食塩水各々 5 0 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 3— (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリンの結晶 1 6. 34 gを得た。 得られ た結晶 1 6. 3 4 gをテトラヒ ドロフラン 1 6 O mLに溶解し、 二炭酸ジ一 1: 1:—ブチル2 2. 3 9 gを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 減圧下テトラ ヒ ドロフランを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 1 — tert—ブトキシカルボニル一 3— ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4 , 6—ジメチルインドリン 22. 1 4 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3439, 1739, 1705, 1596.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.56 (9H, s)， 1.37 (1H, br-s), 1.65- 1, 77 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m) , 2.25 (3H, s)， 2.29 (3H， s), 3.30-3.40 (1H, m), 3.70-3.80 (2H, m) , 3.80-3.95 (2H, m) , 6.60 (1H, s)， 7.10-7.70 (1H, br).
(2) (1) で得られた化合物 22. l g、 ヨウ化メチル 9. 4 7 しを1^, N-ジメチルホルムアミ ド 1 1 O mLに溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリ ウム
(6 0%オイルサスペンション） 3. 9 2 gを分割添加した。 同温度にて 30 分間撹拌し、 酢酸ェチル 500 mLを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水 各々 50 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 酢酸ェ チルを留去し、 1 —tert—ブトキシカルボ二ルー 3 _ ( 2—メ トキシェチ ル） 一 4 , 6—ジメチルインドリン 2 2. 8 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1741， 1705.
JH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.57 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m) , 1.90- 2.00 (1H, m), 2.24 (3H, s)， 2.29 (3H， s), 3.25-3.35 (1H, m) , 3.34 (3H， s)， 3.35-3.45 (2H， m) , 3.80-3.90 (2H， m) , 6.60 (1H, s), 7.10-7.70 (1H, br) .
(3) (2) で得られた化合物 22. 7 gをギ酸 7 2mLに溶解し、 氷冷下 8. 7M塩化水素 2—プロパノール溶液 29 mLを加え、 同温度にて 1 5分間撹拌 した。 n—へキサンージイソプロピルエーテル （5— 1) 混液 50 OmLを加 え、 油状物を分離した。 得られた油状物を水 50 OmLに溶解し、 重曹で中和 した。 酢酸ェチル 500 mLで抽出し、 水、 飽和食塩水各々 500 mLにて順 次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 3— （2 ーメ トキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリンの油状物 1 4. 0 gを得た。 得られた油状物をクロ口ホルム 1 5 5mLに溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 1 0. 7mL、 トリェチルァミン 1 5. 8 mLを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応液を 5%クェン酸水、 5%重曹水、 飽和食塩水各々 200 mLにて順次洗浄 し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1一ァセチルー 3— (2 —メ トキシェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリ ンの油状物 1 9. 7 gを得た。 IR V (Nujol) cm-1 ； 1662， 1593.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.60-1.75 (1H, m) , 1.85 - 2.00 (1H, m) , 2.22 (3H, s)， 2.25 (3H, s), 2.31 (3H， s), 3.20—3.35 (1H, m) , 3.32 (3H， s), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.85-3.95 (1H, m) , 3.95-4.05 (1H, m)， 6.68 (1H, s), 7.89 (1H, s).
(4) (3) で得られた化合物 1 9. 6 gを用いて、 実施例 5 0 (3) と同様 に処理することにより、 1—ァセチル— 5—ブロモー 3— (2—メ トキシェチ ル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 26. 7 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1645, 1581.
•H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.60 - 1.75 (1H, m) , 1.85-1.95 (1H， m) , 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s)， 2.40 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35-3.50 (3H， m), 3.90—4.10 (2H, m), 8.00 (1H, s).
(5) (4) で得られた化合物 26. 6 gを用いて、 実施例 5 0 (4) と同様 に処理することにより、 1—ァセチル一 5—ブロモー 3— (2—メ トキシェチ ル） 一 4, 6—ジメチルー 7_ニトロインドリンの結晶 1 9. 4 gを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 1737, 1681， 1533. Ή-NMR (CDCI3) S (ppm) ； 1.65—1.75 (1H, m) , 1.80—1.90 (1H, m) , 2.23 (3H， s), 2.39 (3H， s), 2.48 (3H, s), 3.25—3.45 (3H， m) , 3.30 (3H, s), 4.10-4.20 (2H， m) .
(6) (5) で得られた化合物 1 0 gを用いて、 実施例 50 (5) と同様に処 理することにより、 N— [ 1—ァセチルー 3— (2—メ トキシェチル） 一4,
6—ジメチルインドリン _ 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 9. 09 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3234, 1668, 1641, 1585.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.27 (9H， s)， 1,65—1.80 (1H, m) , 1.85- 1.95 (1H, m), 2.18 (3H, s)， 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.15—3.25 (1H, ra), 3.29 (3H, s)， 3.30-3.35 (1H, m) , 3.35-3.45 (1H， m) , 4.05-4.15 (2H, m) , 6.88 (1H, s)， 9.07 (1H, br-s) .
(7) (6) で得られた化合物 9. O gを用いて、 実施例 50 (6) と同様に 処理することにより、 N— [ 1—ァセチルー 3— (2—メ トキシェチル） 一 4, 6—ジメチル一 5 _ニトロインドリン _ 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパ ンァミ ドの結晶 1 0. 9 6 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3219, 1683， 1649, 1583， 1529.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.27 (9H， s)， 1.70 - 1.80 (1H， m) , 1.85- 1.95 (1H, m)， 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.31 (3H， s), 3.20—3.35 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3.45 (1H， m) , 4.05—4.25 (2H, m) , 9.09 (1H, br-s).
(8) (7) で得られた化合物 9. 3 gを用いて、 実施例 50 (7) と同様に 処理することにより、 N— [3— （2—メ トキシェチル） _4， 6—ジメチル 一 5—ニトロインドリン _ 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結 晶 6. 08 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3420， 3282, 1647, 1610， 1595.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m) , 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s)， 3.34 (3H, s), 3.35—3.50 (4H, m)， 3.69 (1H, d, J=9.5Hz), 4.49 (1H， br— s), 7.03 (1H, br— s).
(9) (8) で得られた化合物 1. 5 gを用いて、 実施例 50 (8) と同様に 処理することにより、 N— [3— (2—メ トキシェチル） 一4, 6—ジメチル — 5—二トロ一 1一プロピルインドリ ン一 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロ ノ ンァミ ドの結晶 1. 44 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3271, 1651, 1591, 1514.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s), 1.45-1.60 (2H， m), 1.65—1.75 (1H, m)， 1.75—1.85 (1H， m) , 2.03 (3H, s)， 2.17 (3H, s), 3.05—3.15 (1H, m) , 3.25—3.50 (5H, m) , 3.33 (3H, s), 3.52 (1H， t, J=9.3Hz) , 6.76 (1H, br-s) .
(1 0) (9) で得られた化合物 1. 4 gを用いて、 実施例 5 0 (9) と同様 に処理することにより、 N— [5—ァミノ一 3— （2—メ トキシェチル） _4， 6—ジメチル一 1—プロピルインドリ ン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロ パンアミ ド 1. 3 gを得た。
'H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 0.89 (3H, t， J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m)， 1.50-2.00 (2H, m) , 1.60-1.70 (1H， m) , 1.80- 1.90 (1H, m), 1.93 (3H, s), 2.10 (3H, s)， 2.75-2.85 (1H， m) , 3.10-3.20 (1H, m), 3.20—3.30 (2H， m) , 3.35 (3H， s), 3.35—3.50 (3H, m), 6.93 (1H, br-s).
(1 1) ( 1 0) で得られた化合物 1. 25 gを用いて、 実施例 50 (1 0) と同様に処理することにより、 N— [ 5 - (N— tert—ブトキシカルボ二 ノレ） スルファモイノレアミノ一 3— （2—メ トキシェチル） 一4, 6—ジメチル 一 1—プロピルインドリ ン一 7—イ^ — 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド 1. 77 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3294, 1728, 1655, 1595.
Ή-NMR (CDC13) 8 (ppm) ； 0.90 (3H, t, J=7.3Hz)， 1.33 (9H， s), 1.40-1.80 (4H, m), 1.50 (9H, s)， 2.09 (3H， s), 2.24 (3H, s) ,
2.95-3.05 (1H, m) , 3.20-3.50 (6H, ra) , 3.33 (3H, s), 6.47 (1H， s), 6.87 (1H, s).
(1 2) ( 1 1) で得られた化合物 1. 7 gを用いて、 実施例 6と同様に処理 することにより、 表題化合物の結晶 1. 0 8 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3280, 3093, 1678.
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm) ； 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m)， 1.90-2.00 (1H, m) , 2.12 (3H, s)， 2.31 (3H, s),
3.00-3.10 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m) , 3.27 (3H, s), 3.30-3.80 (5H, m), 6.50-7.50 (2H, m) , 8.45 (1H, br-s), 9.16 (1H, br— s) .
実施例 5 7
N— (4, 6—ジメチル一 2—メチルチオメチル— 1—プロピル一 5—スルフ ァモイルァミノインドリン _ 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩 酸塩
(1) 4， 6—ジメチル一 2—ヒ ドロキシメチノレインドール 1 4. 5 gを酢酸 1 4 5mLに溶解し、 1 0°Cにてシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 1. 6 gを 分割添加し、 同温度にて 1時間撹拌した。 水酸化ナトリウム 1 0 1 gの水 40 OmL溶液を滴下し、 酢酸ェチル 1 Lで抽出した。 水、 飽和食塩水各々 500 mLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 2—ヒ ドロキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドリンの油状物 1 3. 8 gを得 た。 得られた油状物をクロ口ホルム 1 38 mLに溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 2 2mL、 トリェチルァミン 32. 6mLを加え、 室温にて 2日間撹拌した。 反 応液を 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 20 OmLにて順次洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 2—ァセトキシメチル 一 1—ァセチル一 4, 6—ジメチルインドリンの油状物 1 8. 3 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.00 (3H, s)， 2.19 (3H, s), 2.31 (3H， s)， 2.36 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=16.0Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.0, 8.6Hz), 3.80-4.30 (2H, m) , 4.40-5.20 (1H, m) , 6.69 (1H， s), 7.40- 8.00 (1H, br) .
(2) ( 1) で得られた化合物 7. 4 3 gを用いて、 実施例 50 (3) と同様 に処理することにより、 2—ァセトキシメチル一 1—ァセチル一 5—ブロモ一 4 , 6—ジメチルインドリン 9. 46 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1747, 1660, 1651.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.95 (0.9H, br-s), 2.06 (2.1H, br-s), 2.31 (3H, s)， 2.35 (3H, s)， 2.41 (3H, s)， 2.70—2.90 (1H， m)， 3.10-3.30 (1H, m), 3.90 (0.6H, br-s), 4.19 (1.4H, br-s), 4.62 (0.7H, br-s), 4.90-5.20 (0.3H, br) , 6.80-7.00 (0.3H, br), 7.91 (0.7H, br-s).
(3) (2) で得られた化合物 9. 34 gを用いて、 実施例 50 (4) と同様 に処理することにより、 2—ァセトキシメチル— 1—ァセチルー 5—ブロモー 4， 6—ジメチル一 7—ニトロインドリンの結晶 1 0. 04 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1744, 1672, 1537.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.09 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.81 (1H, d, J=16.1Hz), 3.31 (1H, dd, J=16.1, 8.6Hz), 4.00 (1H, dd, J=11.5, 7.1Hz), 4,26 (1H, dd, J=11.5， 6.8Hz), 4.70—4.80 (1H, m) .
(4) (3) で得られた化合物 1 0. O gを用いて、 実施例 50 (5) と同様 に処理することにより、 N— ( 2—ァセトキシメチルー 1一ァセチルー 4 , 6 —ジメチルインドリン一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 7. 7 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3265, 1740, 1674, 1639, 1587.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H， s), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=15.9Hz), 3.25 (1H, dd, J=15.9, 8.3Hz), 4.00—4.15 (2H， m)， 4.60—4.70 (1H， m) , 6.90 (1H, s), 8.84 (1H, br-s) .
(5) (4) で得られた化合物 7. 7 gを用いて、 実施例 5 0 (6) と同様に 処理することにより、 N— (2—ァセトキシメチル一 1 _ァセチルー 4, 6— ジメチル _ 5—ニトロインドリン一 7—ィル） _ 2, 2—ジメチルプロパンァ ミ ドの結晶 7. 9 2 gを得た。
IR V (Nujol) cm— 1 ； 3284, 1735， 1685， 1639, 1585.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (9H, s) , 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s)， 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=15.9Hz) , 3.34 (1H, dd, J=15.9, 8.0Hz), 4.12 (2H， d, J=6.3Hz), 4.65—4.75 (1H, m)， 8.82 (1H, b-s).
(6) (5) で得られた化合物 7. 8 7 gをメタノール 79 mLに溶解し、 氷 冷下、 1M水酸化リチウム水溶液 2 9. 1 mLを加え、 同温度にて 30分間撹 拌した。 反応液にクロ口ホルム 30 OmLを加え、 1 0%クェン酸水、 飽和重 曹水、 飽和食塩水各々 30 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した c 減圧下クロ口ホルムを留去し、 N— ( 2—ヒ ドロキシメチル一 4 , 6—ジメチ ル一 5—ニトロインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの 結晶 5. 7 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3273, 1651， 1597, 1515.
!H—NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.36 (9H， s), 2.14 (3H， s), 2.15 (3H, s), 2.40-2.50 (1H， m) , 2.80 (1H, dd, J=16.1, 5.6Hz), 3.12 (1H， dd, J=16.1， 9.5Hz), 3.50-3.60 (1H, m)， 3.68 (1H， dt, J=ll.2, 4.2Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.70 (1H, br-s), 7.12 (1H, br-s) .
(7) (6) で得られた化合物 5. 34 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 6mLに溶解し、 窒素気流下、 ジイソプロピルェチルァミン 8. 48 mL, ョ ゥ化プロピル 6. 48mLを加え'、 1 1 0 °Cにて 1 3時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル 200 mLを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 200m Lにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N— (2— ヒ ドロキシメチノレー 4 , 6—ジメチ — 5—二 トロ一 1一プロ ピルインドリ ン — 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 7 2 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3307, 1739, 1651， 1591, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), 1.40-1.55 (2H， m)， 2.07 (3H, s)， 2.12 (3H, s)， 2.76 (1H, dd, J=16.1, 4.4Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.40-3.50 (1H, m)， 3.70-3.90 (2H， m)， 6.94 (1H, b - s).
(8) (7) で得られた化合物 3. 7 gをクロ口ホルム 3 7mLに溶解し、 氷 冷下、 メタンスルホユルクロ リ ド 1. 5 7mL、 トリェチルァミン 2. 84m Lを加え、 同温度にて 30分間撹拌した。 反応液を 1 0%クェン酸水、 飽和重 曹水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下クロ口ホルムを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 N— ( 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 4 , 6—ジメ チル一 5—二トロ _ 1一プロピルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチル プロパンアミ ドの油状物 1. 8 2 gを得た。 得られた油状物を N, N_ジメチ ルホルムアミ ド 3 6 mLに溶解し、 チォ酢酸力リ ウム 9 4 2 m gを加え、 7 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 20 OmLを加え、 水、 飽和食 塩水各々 20 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下酢酸 ェチルを留去し、 N— ( 2—ァセチルチオメチル _ 4 , 6—ジメチル _ 5—二 トロー 1一プロピルインドリ ン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 3 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3319, 1695, 1651, 1593, 1512.
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.87 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.34 (9H， s)， 1.40-1.60 (2H, m) , 2.03 (3H， s)， 2.10 (3H, s), 2.37 (3H， s), 2.55 (1H, dd, J=16.4, 4.9Hz), 2.85 (1H, dd, J=13.7, 7.8Hz) , 3.00-3.10 (1H, m), 3.20 (1H， dd, J=16.4, 10.0Hz) , 3.24 (1H, dd, J=13.7, 4.1Hz), 3.30-3.40 (1H, m)， 3.80—3.90 (1H， m) , 6.76 (1H, br-s).
(9) (8) で得られた化合物 6 9 Omgをメタノール 20. 7mLに溶解し、 氷冷下、 1M水酸化ナトリウム水溶液 1. 9 6mLを加え、 同温度にて 1時間 撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 水、 飽和食塩水各々 1 00 mLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 N- (2—メルカプトメチルー 4, 6—ジメチル一 5—二トロ一 1—プロピル インドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 5 70 m gを得た c IR V (Nujol) cm'1 ； 3288， 1651, 1593, 1516.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s)， 1.40-1.65 (2H, m) , 1.50 - 1.80 (1H, br), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H， s), 2.60-2.75 (2H, m) , 2.79 (1H, dd, J=16.6, 5.2Hz), 2.90-3.00 (1H， m)， 3.21 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.30-3.40 (1H, m) , 3.85—3.95 (1H， m), 6.77 (1H, br-s).
( 1 0) (9) で得られた化合物 5 50 m gを N, N-ジメチルホルムアミ ド 5. 5mLに溶解し、 窒素気流下、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 3 2 m L、 ヨウ化メチル 0. 1 2mLを加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル 5 OmLを加え、 水、 飽和食塩水各々 5 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナ トリ ウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 N_ (4, 6—ジメチル一 2—メチルチオメチルー 5—二トロー 1—プロピルインドリン一 7—ィノレ） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 5 30 m gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3304, 1651, 1593, 1514.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.87 (3H, t, J=7.3Hz)， 1.34 (9H， s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.16 (3H, s)， 2.57 (1H, dd, J=12.7, 8.6Hz)， 2.70-2.80 (2H, m) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.23 (1H， dd, J=16.4, 9.7Hz)， 3.35-3.45 (1H， m) , 3.80—3.90 (1H, m), 6.77 (1H， br-s).
(1 1) (1 0) で得られた化合物 52 Omgを用いて、 実施例 5 3 (8) と 同様に処理することにより、 N— [ 5 - (N— tert—ブトキシカルボ-ル） スノレファモイノレアミノー 4， 6ージメチノレー 2—メチノレチオメチノレー 1一プロ ピルインドリ ン一 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド 4 30mgを 得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3242, 1728， 1651, 1597, 1514.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.85 (3H， t, J=7.3Hz), 1.33 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.70 - 1.90 (2H, m)， 2.09 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 2.19 (3H， s)， 2.55 (1H, dd, J=12.7, 8.8Hz)， 2.69 (1H, dd, J=16.4, 4.9Hz), 2.75 (1H， dd, J=12.7， 4.2Hz), 2.90—3.00 (1H, m) , 3.20— 3.35 (2H, m), 3.70—3.80 (1H, m) , 6.53 (1H, s)， 6.89 (1H, s), 7.85-8.15 (1H, br) .
( 1 2) (1 1) で得られた化合物 4 1 Omgを用いて、 実施例 6と同様に処 理することにより、 表題化合物の結晶 3 2 7 mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3155, 1657， 1504, 1344, 1194, 1161.
]H-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.81 (3H, t， J=7.3Hz), 1.26 (9H， s)， 1.42-1.70 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s)， 2.21 (3H， s), 2.57 (1H， dd, J=13.7, 8.8Hz), 2.73-2.87 (1H, m) , 2.89-3.06 (2H, m) , 3.20-4.40 (2H， br) , 3.22-3.37 (2H, m) , 4.00-4.15 (1H, m) , 5.80- 7.40 (1H, m), 8.20—8.40 (1H, br), 9.00—9.20 (1H, br) .
実施例 58
N- [ 1 - ( 6—ヒ ドロキシへキシノレ） 一4, 6—ジメチノレー 5—スルファモ ィルァミノインドリン _ 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩 ( 1) N- (4， 6—ジメチルー 5—ニトロインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2 —ジメチルプロパンアミ ド 3. 1 5 gをN， N—ジメチルホルムアミ ド 3 0 m Lに溶解し、 窒素気流下、 ジイソプロピルェチルァミン 2. 2mL、 6—ブロ モー 1—へキサノール 1. 7mLを加え、 1 00°Cにて 1 4時間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチル 20 OmLを加え、 5%クェン酸水、 水、 飽和食塩水各々 1 O OmLにて順次洗浄し， 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下酢酸ェチルを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N_ [1— (6—ヒ ドロキシへキシル） 一 4， 6—ジメチル一 5—ニトロインドリ ンー 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 1. 6 gを得た。 >H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.25-1.45 (4H, ra) , 1.33 (9Η, s), 1.45- 1.60 (4Η, m), 2.02 (3H, s)， 2.11 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=9.0Hz), 3.24 (2H， t, J=7.6Hz), 3.54 (2H， t, J=8.8Hz)， 3.60—3.70 (2H, m)， 6.83 (1H, s).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 1. 5 7 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 mLに溶解し、 イミダゾール 6 0 0 m g、 tert—ブチルジメチルシリルクロ リ ド 6 64mgを加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 2 0 OmLを加え、 水、 飽和食塩水各々 1 0 OmLにて順次洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 N— [ 1— （ 6—tert—ブチルジメチル シリルォキシへキシル） 一4， 6—ジメチルー 5—ニトロインドリン一 7—ィ ル ] ー 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 8 9 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3290, 1647, 1593， 1508.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.05 (6H, s)， 0.85 (9H, s), 1.10-1.70 (8H, m)， 1.29 (9H, s)， 1.98 (3H， s)， 2.06 (3H, s)， 2.70—3.00 (2H， m), 3.10-3.30 (2H, m)， 3.30-3.70 (4H, m) , 6.70 (1H, s).
(3) (2) で得られた化合物 1. 8 5 gをメタノール 4 O mLに溶解し、 5 %パラジウム一炭素 3 70 m gを加え、 3 5°C、 3 k g f Zc m2にて 1 1 時間接触水素添加した。 パラジウム一炭素を濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 得られた結晶性残渣にジェチルエーテル 2 OmLを加え、 撹拌洗浄後、 濾取し、 N - ( 5—アミノー 1一 （ 6— tert—ブチルジメチルシリルォキシへキシ ノレ） 一4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパン アミ ドの結晶 1. 6 0 gを得た。 IR v (Nujol) cm-1 ； 3284, 1657， 1506.
JH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.05 (6H， s)， 0.90 (9H， s), 1.10-1.70 (8H， m), 1.35 (9H, s), 1.93 (3H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.70-3.10 (4H, m), 3.00-3.80 (2H， br) , 3.20-3.50 (2H, m) , 3.50-3.70 (2H, m) , 6.92 (1H, s).
(4) (3) で得られた化合物 40 Omgを用いて、 実施例 5と同様に処理す ることにより、 N— [5— (N— tert—プトキシカルポニル） スルファモイ ルァミノー 1一 （ 6—tert—ブチルジメチルシリノレオキシへキシル） 一 4， 6 _ジメチ インドリン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 44 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3371, 3184, 1755， 1657, 1512.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.04 (6H, s), 0.81 (9H, s)， 1.20-1.45 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.40—1.70 (4H, m) , 1.52 (9H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.17 (3H, s)， 2.83 (2H, t, J=8.3Hz), 3.16 (2H, t, J=7.6Hz), 3.40-3.50 (2H, m) , 3.58 (2H, t, J=6.6Hz), 6.46 (1H， s), 6.92 (1H, s). 7.70-7.80 (1H, br) .
(5) (4) で得られた化合物 1. 3 5 gを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 6 50 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3379, 3244, 3117, 1703, 1682, 1508.
^- MR (DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.20-1.40 (4H, m) , 1.28 (9Η, s), 1.50-1.60 (2Η, in), 1.60-1.75 (2H, br) , 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05-3.25 (4H, m) , 3.30—4.30 (1H, br)， 3.70—3.85 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.70-7.00 (2H， br) , 8.19 (1H, s)， 8.53 (1H， s), 9.24 (1H， s).
実施例 57に準じて、 実施例 5 9の化合物を合成した。
実施例 5 9
N— ( 2—ェチルチオメチルー 4 , 6—ジメチル一 1—プロピル一 5 _スルフ ァモイルァミノインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチノレプロパンアミ ド塩 酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3146, 3063, 1651, 1504, 1339, 1192， 1159.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 (9H, s)， 1.40—1.70 (2H, m) , 2.08 (3H, s), 2.21 (3H， s)， 2.50-2.70 (1H, m) , 2.61 (2H, q, J=7.3Hz), 2.70-2.90 (1H， m)， 2.90-3.10 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m) , 3.40-4.40 (1H, br) , 4.00- 4.20 (1H, ra), 6.50-7.50 (2H, br), 8.30 (1H, br - s)， 9.08 (1H, br- s).
実施例 60
N- [ 1— ( 2—ェチルチオェチノレ） - 4 6—ジメチノレ一 5—スノレファモイ ルァミノインドリ ン一 7—ィル] — 2， 2 ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
( 1) 実施例 1 (6) で得られた化合物 8 O g、 2—ブロモエタノーノレ 5. 8mLを用いて、 実施例 50 (8) と同様に処理することにより、 N— [ 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4, 6—ジメチル一 5—ニトロインドリン一 7— ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 6. 2 1 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3346, 3233, 1641， 1587, 1506.
Ή-NMR (薦0 - d6) 6 (ppm) ； 1.21 (9H， s)， 1.87 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=8.8Hz), 3.30—3.40 (2H, m) , 3.50—3.60 (2H, br) , 4.65 (2H， t, J=8.8Hz)， 4.79 (1H, t, J=4.9Hz), 8.85 (1H, s).
(2) ( 1) で得られた化合物 6. 2 1 gを用いて、 実施例 5 7 (8) と同様 に処理することにより、 N_ [1— ( 2—ァセチルチオェチル） _4, 6—ジ メチルー 5—二トロインドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 6. 53 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3267, 1703, 1645, 1589， 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.32 (9H， s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H， s), 2.35 (3H, s), 2.94 (2H， t, J=9.0Hz), 2.97 (2H， t， J=7.8Hz), 3.35-3.45 (2H， m)， 3.63 (2H, t, J=9.0Hz), 7.07 (1H, s).
(3) (2) で得られた化合物 6. 5 gを用いて、 実施例 5 7 (9) と同様に 処理することにより、 N— [ 1— (2—メルカプトェチル） 一4, 6—ジメチ ル一 5—二トロインドリン一 7—ィル] _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの 結晶 5 · 54 gを得た。
IR V (Nujol) cm-1 ； 3279， 1645, 1593, 1506.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.36 (9H， s)， 1.43 (1H, t, J=7.0Hz), 2.02 (3H, s), 2.11 (3H， s) , 2.67 (2H， q, J=7.0Hz), 2.94 (2H， t, J=9.0Hz)， 3.50 (2H, t, J=7.3Hz), 3.57 (2H， t, J=9.0Hz), 6.97 (1H, s).
(4) (3) で得られた化合物 1. 5 g、 ヨウ化工チル 0. 6 5 m Lを用いて、 実施例 5 7 ( 1 0) と同様に処理することにより、 N— [1一 （2—ェチルチ ォェチル） _ 4， 6—ジメチル一 5—ニトロインドリン一 7—ィル] 一 2， 2 ージメチルプロパンアミ ドの結晶 1. 4 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3277, 1645, 1591, 1510.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.25 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s)， 2.11 (3H, s)， 2.55 (2H, q, J=7.4Hz), 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t， J=9.0Hz), 3.51 (2H， t, J=7.3Hz), 3.60 (2H， t, J=9.0 Hz), 7.00 (1H, s).
(5) (4) で得られた化合物 7 8 Omgを用いて、 実施例 5 3 (8) と同様 に処理することにより、 N— [5— （N— tert—ブトキシカルボニル） スル ファモイルァミノ一 1一 （2—ェチルチオェチル） 一4, 6—ジメチルー 7— ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 94 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3346, 1732, 1653, 1518.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.24 (3H， t, J=7.3Hz), 1.35 (9H， s), 1.50 (9H， s)， 2.06 (3H, s)， 2.18 (3H， s), 2.54 (2H, q, J=7.3Hz)， 2.65 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H， t, J=8.8Hz), 3.43 (2H， t, J=7.6Hz), 3.52 (2H, t, J=8.8Hz), 6.56 (1H, s), 7.08 (1H， br-s), 7.90-8.05 (1H, br).
(6) (5) で得られた化合物 9 2 Omgを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 68 0 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3558, 3483, 3246, 3163, 1665, 1630， 1504.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (9H, s), 2.09 (3H， s), 2.24 (3H, s)， 2.53 (2H， q, J=7.3 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.06 (2H, br-t), 3.30-3.40 (2H, m) , 3.40-4.20 (2H， br), 3.70 (2H, t, J=7.8Hz), 6.30-7.20 (1H, br) , 8.39 (1H, s), 9.05 (1H, s). 実施例 6 1
N— [4， 6—ジメチノレ一 1— (2—メチルチオェチル） _ 5—スルファモイ ルァミノインドリン一 7—^ Tル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
(1) 実施例 60 (3) で得られた化合物 1. 5 g、 ヨウ化メチル 0. 5 3m Lを用いて、 実施例 5 7 (1 0) と同様に処理することにより、 N— [4， 6 —ジメチル一 1— (2—メチルチオェチル） — 5—ニトロインドリン一 7—ィ ル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 1. 42 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3280， 1732， 1647, 1593, 1516.
!H-NMR (CDC13) S (ppm) ； 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H， s), 2.13 (3H， s), 2.66 (2H, t， J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=8.8Hz), 3.52 (2H, t, J=7.3Hz), 3.61 (2H, t, J=8.8Hz), 6.98 (1H, s).
(2) ( 1) で得られた化合物 1. O gを用いて、 実施例 5 3 (8) と同様に 処理することにより、 N— [5— （N— tert—ブトキシカルボニル） スルフ ァモイルァミノ一 4, 6—ジメチル一 1— (2—メチルチオェチル） インドリ ン一 7—ィル ] _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの結晶 1. 25 gを得た。 IR V (Nujol) cnT1 ； 3254, 1728, 1651, 1599, 1508.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s)， 1.50 (9H， s), 2.05 (3H， s), 2.11 (3H, s)， 2.17 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J=7.6Hz), 2.86 (2H, t, J=8.6Hz), 3.44 (2H， t, J=7.6Hz) , 3.51 (2H, t, J=8.6Hz), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, br-s), 7.90-8.15 (1H, br) .
(3) (2) で得られた化合物 1. 2 2 gを用いて、 実施例 6と同様に処理す ることにより、 表題化合物の結晶 9 1 5mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3257， 3143, 1674, 1487.
!H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.26 (9H， s) , 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H， s), 2.23 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m) , 3.02 (2H, br-t), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-4.20 (2H, br) , 3.68 (2H, t, J=8.0Hz), 6.50-7.00 (1H, br), 8.35 (1H， s)， 9.00 (1H, s) .
実施例 5 3に準じて、 実施例 6 2および実施例 6 3の化合物を合成した。 実施例 6 2
N- (2—プチノレ一 1， 4， 6— ト リメチノレ一 5—スノレファモイルァミノイン ドリンー 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3361, 3275, 3138, 1672.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.89 (3H, br-t), 1.26 (9H, s), 1.30— 1.40 (4H, m), 1.50—1.65 (1H, br) , 1.85—2.00 (1H, br) , 2.10 (3H, s)， 2.25 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m) , 2.83 (3H, s), 3.40-4.00 (3H, m)， 3.27 (1H, dd, J=15.6, 7.1Hz), 6.40-7.20 (1H, br) , 8.44 (1H, br-s), 9.24 (1H, br-s).
実施例 6 3
N- (2—ブチル一4, 6—ジメチノレ一 5—スルファモイノレアミノインドリン — 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
IR V (Nujol) cm-1 ； 3337, 3271, 1638.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br-t), 1.35 (9H， s), 1.50- 1.70 (6H, m), 2.02 (3H, s) , 2.06 (3H, s)， 2.59 (1H, dd, J=15.4, 8.3Hz)， 3.12 (1H， dd, J=15.6， 8.6Hz), 3.15—3.35 (2H, br) , 3.75— 3.85 (1H, m)， 3.90—4.30 (1H, br) , 7.07 (1H, br-s). 次に、 本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、 以下のようにして 肝 A CAT阻害作用、 THP— 1細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用、 マ ウス肝脂質分泌阻害作用、 i n v i t r o L D L過酸化阻害作用および経 口投与時の血漿中濃度を測定した。
実験例 1 ：肝 A CAT阻害作用
体重 2〜2. 5 k gの雄性日本白色ゥサギに、 高コレステロール飼料 （コレ ステロール 1 %を添加した飼料、 日本クレア） を 1 日 1 00 gずつ与え、 4週 間飼育した後、 麻酔下に放血屠殺し肝臓を摘出した。 肝臓をホモジネートした 後、 4°C、 1 0， 000 r pmで 1 5分間遠心分離した。 得られた上清をさら 〖こ 4°C、 4 1， 000 r pmで 60分間遠心分離し、 ミクロゾーム分画を得た。 0. 1 5Mリン酸緩衝液に、 酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、 ジメチル スルホキシド （DMSO) または DMS Oに溶解した被験化合物溶液 3 μ L、 反応基質となる [ 1一14 C] —ォレオイル C o Aを加え、 全量を 3 00 / Lと した。 37 °Cで 20分間インキュベーションした後、 クロ口ホルム一メタノー ル混液を加え、 反応を停止させた。 これに水を加えて混合し、 クロ口ホルム層 を分取し、 溶媒を蒸発乾固させた後、 n—へキサンに再溶解し、 シリカゲルプ レートを用いて薄層クロマトグラフィ一を行った。 シリカゲルプレート上のォ レイン酸コレステリルのスポットをかき取り、 液体シンチレーションカウンタ 一で定量した。 被験化合物の肝 A CAT阻害活性をォレイン酸コレステリル生 成阻害率 （％) [対照と比較してどれだけォレイン酸コレステリル生成が阻害 されたか] で表した。 結果を表 1に示す。
被検化合物 肝 A CAT阻害率（％) 被検化合物 肝 じ八丁阻害率（％)
(濃度： 1 0— 6M) (濃度： 1 0— 6M) 実施例 1 9 7. 4 実施例 2 2 9 7. 9 実施例 2 94. 8 実施例 2 3 96. 2 実施例 3 89. 3 実施例 24 9 5. 7 実施例 4 75. 8 実施例 2 5 94. 3 実施例 6 97. 4 実施例 26 9 5. 4 実施例 7 95. 7 実施例 2 7 78. 6 実施例 8 96 · 3 実施例 2 9 7 9. 5 実施例 1 0 87. 3 実施例 3 9 9 7. 0 実施例 1 1 97. 4 実施例 40 9 7. 8 実施例 1 2 96. 4 実施例 4 1 9 7. 3 実施例 1 3 96. 9 実施例 4 3 90. 9 実施例 1 4 90. 6 実施例 45 9 7. 3 実施例 1 5 96. 1 実施例 46 8 9. 2 実施例 1 6 7 1. 9 実施例 50 8 6. 2 実施例 1 7 86. 4 実施例 5 7 94. 2 実施例 1 8 96. 7 実施例 5 9 9 8. 1 実施例 1 9 93. 4 実施例 60 9 7. 2 実施例 20 95. 7 実施例 6 1 9 5. 4 実施例 2 1 92 , 7 実験例 2 ： THP— 1細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用 （コレステロ一 ルエステル蓄積阻害作用）
THP- 1 (大日本製薬） 細胞を 1 0%ゥシ胎児血清 （F B S) 含有 R PM 1 - 1 640培地で継代培養し、 購入後 6〜 1 3代の細胞を使用した。 F B S 含有 R PM I - 1 640培地に懸濁し 4 X 1 0 scells/m L濃度液を作製した c 細胞懸濁液を 1 2穴マイクロプレートに 1 mLずつ播種し、 マクロファージへ の分ィ匕誘導剤として phorbol 12-myristate 13— acetate (ΡΜΑ) 200 η Mを処置した。 次いで別途遺伝的高脂血症ゥサギ （KHCゥサギ、 日本医科学 動物資材研究所） 血漿由来 LD Lから調製した Acetyl LDL 40 0 μ g/ mLを添加した。 さらに DMS Oに溶解し、 F B S含有 R PM I— 1 640培 地で希釈した被験化合物および対照溶媒を適用した。 3日間炭酸ガスインキュ ベータ内で培養した後、 細胞をリン酸緩衝生理食塩液 （pH 7. 0) で洗浄し、 n—へキサン/イソプロパノール （ 3 ； 2) で脂質を抽出した。 また、 1M— N a OHで細胞を溶解し、 タンパク質量を測定した。 脂質抽出サンプル中の遊 離コレステロ一ノレおょぴコレステロ一ノレエステノレを K u n i t o m oらの方法 ( 1 9 8 3 ) に従って測定した。 対照細胞中と被験化合物処理細胞中のコレス テロールエステルを比較し、 被験化合物によるコレステロールエステル蓄積阻 害率を算出した。 結果を表 2に示す。
表 2
被検化合物 泡沫化阻害率 （％) 被検化合物 泡沫化阻害率 (%)
(濃度： 1 0一6 M) (濃度： 1 0一 6M) 実施例 2 9 2. 1 実施例 2 4 9 0. 5 実施例 6 9 1 . 2 実施例 2 5 8 9. 4 実施例 7 9 0. 9 実施例 2 6 7 5. 3 実施例 8 8 9. 2 実施例 3 9 7 8. 7 実施例 9 7 0. 9 実施例 4 0 8 0. 7 実施例 1 1 9 5. 2 実施例 4 1 7 6. 5 実施例 1 2 7 7. 3 実施例 4 3 5 8. 7 実施例 1 3 9 5. 5 実施例 4 5 8 6. 2 実施例 1 4 5 9. 0 実施例 4 6 5 9. 1 実施例 1 5 8 4. 3 実施例 5 0 7 3. 6 実施例 1 8 9 3. 0 実施例 5 1 8 6. 0 実施例 1 9 7 3. 3 実施例 5 3 7 0. 0 実施例 2 0 7 4. 7 実施例 5 4 6 4. 5 実施例 2 1 7 7. 1 実施例 5 7 7 9. 9 実施例 2 2 8 7. 7 実施例 5 9 9 2. 1 実施例 2 3 9 0. 5 実験例 3 ：マウス肝脂質分泌阻害作用 （T r i t o n WR— 1 3 3 9法） 約 5週齢の雄性 S 1 c ： I C Rマウス （日本 S L C) を昱間 （9 ： 0 0〜 1 8 : 0 0) のみ給餌し、 1週間予備飼育した。 この間水道水は夜間も自由に摂 取させた。 体重の平均および標準偏差がほぼ等しくなるように 1群 6匹として 対照群と被験化合物群とに割り付けた。 眼窩静脈叢からガラスキヤピラリーを 用いて麻酔下に約 8 0 μ L採血し、 採血 3 0分後に予め 5 %アラビアゴム溶液 に懸濁した被験化合物を 1 OmgZk gの用量で経口投与した。 投与 3 0分後 に予め生理食塩液で調製した T r i t o n WR— 1 3 3 9 6 0 m g /m L 溶液を 5 m L/ k gの用量で尾静脈内に投与した。 T r i t o n WR— 1 3 3 9投与 3時間後に再び眼窩静脈叢から採血した。 採取血液から血漿を分離し、 血漿中 TCを市販測定キット （和光純薬） を用いて測定し、 T r i t o n W R— 1 3 39投与後 3時間の血中濃度変化を算出し、 肝臓からのコレステロ一 ル分泌速度とした。 対照群と被験化合物群の分泌速度を比較し、 被験化合物に よる分泌阻害率を算出した。 結果を表 3に示す。
表 3
被験化合物 コレステロール分泌阻害率 （％)
1 Omg/k g/d a y
実施例 2 3 9. 0
実施例 1 1 40. 7
実施例 1 2 4 9. 8
実施例 1 3 5 3. 9
実施例 1 4 4 1. 7
実施例 1 5 42. 0
実施例 1 6 40. 9
実施例 1 7 44. 4
実施例 1 8 4 1. 4
実施例 22 3 9. 9
実施例 3 9 5 7. 7
実施例 4 1 58. 5
実施例 45 54. 8 実験例 4 ： i n v i t r o LD L過酸化阻害作用
体重約 3 k gの KHCゥサギ耳介動脈から採血し、 常法に従い LD Lを分離 した。 LD L懸濁液 （0. 5m g protein/m L) 0. 5 mLに DMS Oま たは DMSOに溶解した被験化合物溶液 5 // L (終濃度 1 0— 5M) を添加し、 直ちに硫酸銅水溶液 5 μ L (終濃度 5 / Μ) を加え、 3 7°Cで 1時間インキュ ベーシヨ ンした。 インキュベーショ ン終了後、 EDTA ' 2 N a溶液 5 μ Ι (終濃度 I mM) を加え、 直ちに試料中の過酸化脂質濃度を八木法により測定 した。 すなわち、 試料中の過酸化脂質をチォパルビツール酸法で発色させマロ ンジアルデヒ ドとして測定し、 被験化合物の活性をマロンジアルデヒ ド生成阻 害率 （％) [対照と比較してどれだけマロンジアルデヒ ド生成が阻害された 力 ] で表した。 結果を表 4に示す。 表 4
被験化合物 LDL過酸化阻害率 （％)
(濃度： 1 0 M
実施例 2 8 1. 9
実施例 1 1 7 7. 2
実施例 1 2 6 8. 5
実施例 1 3 7 7. 1
実施例 1 4 6 8. 8
実施例 1 5 6 9. 5
実施例 1 6 5 9. 5
実施例 2 2 7 9 · 0
P r o b u c o l 3 3. 8
実験例 5 ：経口投与実験
体重 200〜2 50 gの SD系雄性ラットに 5 %アラビアゴム溶液に懸濁さ せた被験化合物 1 Omg/k gを強制経口投与した。 投与 0. 5、 1、 3、 5 および 8時間後に無麻酔下に採血し、 常法によりへパリン加血漿を分離した。 これらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグラフ装置を用いて測定 し、 最高血中濃度を求めた。 結果を表 5に示す。
表 5
被験化合物 最高血中濃度 g / m L)
実施例 1 1 1. 9 8
実施例 1 2 3. 0 5
実施例 1 3 1. 3 6
実施例 1 4 2. 3 0
実施例 1 5 1. 6 8
実施例 1 6 2. 9 0
実施例 22 1. 1 2
実施例 4 1 2. 0 3
実施例 5 3 1. 3 1
産業上の利用可能性
本発明化合物 （ I ) およびその医薬上許容される塩は、 哺乳動物 （ヒ ト、 ゥ シ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラッ ト、 マウス、 ハムスター等） に対して、 優れた A CAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示し、 AC AT阻害剤お よび脂質過酸化阻害剤として有用である。 即ち、 動脈硬化症、 高脂血症、 糖尿 病における動脈硬化性病変、 脳および心臓等の虚血性疾患等の予防および治療 に有用である。 本発明は、 日本に出願された特願 2002-208878を基礎としており. その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000103_0001
{式中、 R1および R3は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基または低級アルコキシ基を示し、 R2は一 NO2、 一 NHS O2R6 [R6は アルキル基、 ァリール基または一 NHR7 (R7は水素原子、 — COR13(R13 は水素原子または低級アルキルを示す） または低級アルコキシカルボ二ル基を 示す） を示す] 、 一 NHCONH2または一 NH S 02R6 [R6はアルキル基、 ァリール基または一NHR7 (R7は水素原子、 一COR13 (R13は水素原子 または低級アルキルを示す） または低級アルコキシカルボ二ル基を示す） を示 す] で置換された低級アルキル基を示し、 R4は水素原子、 ヒ ドロキシ基で置 換されていてもよいアルキル基、 —COR13 (R13は水素原子または低級ァ ルキルを示す） 、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルキルチオ低級アルキル基、 シク口アルキル基またはシク口アルキルアルキル 基を示し、 R5はアルキル基、 シクロアルキル基またはァリール基を示し、 R 12は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低級 アルキルチオ低級アルキル基を示す } で表される新規ィンドリン化合物または その医薬上許容される塩。
2. 一般式 （ I ) 中、 R1および R3が同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R2が— NO2、 -NHS O2R6 [R6はアルキル基、 ァリール基または一 NHR7 (R7は水素原子、 ― COR 1 3 (R 13は水素原子または低級アルキルを示す） または低級アルコキ シカルボ二ル基を示す） を示す] 、 一NHC ONH2または _NH S O2R6[R 6はアルキル基、 ァリール基または一NHR7(R7は水素原子、 _ COR 1 3 (R 13は水素原子または低級アルキルを示す） または低級アルコキシカルボ 二ル基を示す） を示す] で置換された低級アルキル基であり、 R4が水素原子, アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基であり、 そし て R5はアルキル基、 シクロアルキル基またはァリール基であり、 そして R 12 が水素原子である、 請求項 1記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許 容される塩。
3. —般式 （ I ) 中、 R2がー NH S 02R6[R6はアルキル基または一 NH R7 (R7は水素原子を示す） を示す] であり、 R4がヒ ドロキシ基で置換され ていてもよいアルキル基、 一 C OR 13 (R 13は水素原子または低級アルキル を示す） 、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基または低級アル キルチオ低級アルキル基であり、 R5がアルキル基であり、 R12が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級ァルキル基または低級アルキルチオ低級 アルキル基である、 請求項 1記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許 容される塩。
4. 一般式 （ I ) 中、 R2がー NH S 02R6[R6はアルキル基または一 NH R7 (R7は水素原子を示す） を示す] または— NHCONH2である、 請求項 2記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
5. —般式 （ I ) 中、 R2または一 NH CO R5がインドリ ンの 5位に結合し、 他方がィンドリ ンの 7位に結合する、 請求項 2記載の新規ィンドリ ン化合物ま たはその医薬上許容される塩。
6. —般式 （ I ) 中、 R2がインドリ ンの 5位に結合し、 一 NHCOR5がィ ンドリンの 7位に結合する、 請求項 3記載の新規ィンドリン化合物またはその 医薬上許容される塩。
7. 一般式 （ I ) 中、 R2がインドリ ンの 5位に結合し、 一 NHCOR5がィ ンドリンの 7位に結合する、 請求項 4記載の新規インドリン化合物またはその 医薬上許容される塩。
8. —般式 （ I ) 中、 R4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アル キルチオ低級アルキル基であり、 R 12が水素原子または低級アルキル基であ る、 請求項 6記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
9. 一般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基である、 請求項 8記載 の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 0. 一般式 （ I ) 中、 R 12がインドリンの 2位に結合する、 請求項 6記 載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 1. 一般式 （ I ) 中、 R4がアルキル基であり、 R 12が低級アルコキシ低 級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、 請求項 1 0記載 の新規ィンドリ ン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 2. —般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基である、 請求項 1 1 記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 3. —般式 （ I ) 中、 R1および R3が低級アルキル基であり、 R5がアル キル基である、 請求項 7記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容さ れる塩。
1 4. 一般式 （ I ) 中、 R2が— NHS 02R6 (R6はアルキル基を示す） で ある、 請求項 1 3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 5. 一般式 （ I ) 中、 R2がー NHS 02R6 [R6は _NHR7 (R7は水素 原子を示す） を示す] である、 請求項 1 3記載の新規インドリ ン化合物または その医薬上許容される塩。
1 6. —般式 （ I ) 中、 R2が— NHCONH2である、 請求項 1 3記載の新 規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
1 7. 一般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （5) のいずれかである、 請求 項 2記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) N— ( 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルー 1—プロピル インドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (2) N— [ 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルー 1— (2—メ チルプロピ インドリン _ 7—ィル] 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) Ν- ( 1一ブチル一 5 _メタンスルホニルァミノ _ 4, 6 _ジメチルイ ンドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) Ν- [ 5—メタンスルホ -ルァミノ一 4 , 6—ジメチル一 1— (3—メ チルブチル） インドリ ン _ 7—ィル] - 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) Ν- ( 5—メタンスルホ -ルァミノ一 4， 6—ジメチルー 1—ペンチル インドリ ン一 7—ィル） — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド。
1 8. —般式 （ I ) の化合物が^の （1) または （2) である、 請求項 2記 載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) Ν— ( 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6 _ジメチルー 1—ォクチル インドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) Ν— ( 1—へキシルー 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチル インドリ ン一 7 _ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド。
1 9. —般式 （ I ) の化合物が次の （1) または （2) である、 請求項 2記 載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) Ν- ( 1ーェチルー 5—メタンスルホニルアミノー 4， 6—ジメチルイ ンドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) Ν- ( 5—メタンスルホニルァミノ一 1， 4, 6—トリメチルインドリ ン一 7—ィル） - 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド。
20. —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （6) のいずれかである、 請求 項 2記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1 ) Ν— (4， 6 _ジメチルー 1—ォクチル一 5—スルファモイルァミノィ ンドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) Ν- (4, 6—ジメチノレ一 1一プロピノレ一 5—スルファモイルアミ ノィ ンドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) Ν— (4, 6—ジメチノレ一 1—ペンチノレ一 5—スルファモイルアミノィ ンドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N— [4， 6—ジメチルー 1一 （2—メチルプロピル） 一 5—スルファ モイルァミノインドリン一 7 _ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) N- ( 1一プチルー 4， 6—ジメチル一 5—スルファモイルァミノイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(6) N- [4， 6—ジメチルー 1一 （3—メチルプチル） 一 5—スルファモ ィルァミノインドリン一 7 _ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド。
2 1. —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （7) のいずれかである、 請求 項 2記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— ( 7—メタンスルホニルァミノ一 1 , 4， 6— トリメチルインドリ ン— 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(2) N— ( 7—メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメチルインドリン一 5 一ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(3) N- [7— （ 2 _プロパンスルホニルァミノ） 一4, 6—ジメチルイン ドリン一 5—ィル] — 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(4) N— [7— ( 2—プロパンスルホニルァミノ） 一4， 6—ジメチルイン ドリン一 5—ィル] — 2, 2—ジメチルオクタンアミ ド、
(5) N— [4, 6—ジメチル一 7— (p—トルエン） スルホニルァミノイン ドリンー 5—ィル] —.2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(6) N— (4， 6—ジメチノレー 7—スノレファモイノレアミノインドリン一 5— ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド、
(7) N- (4, 6—ジメチル一 7—ウレイ ドインドリン一 5—ィル） 一 2, 2—ジメチルゥンデカンアミ ド。
2 2. —般式 （ I ) の化合物が次の （ 1 ) 〜 （5) のいずれかである、 請求 項 2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
( 1) N- (4， 6—ジメチルー 5—ニトロ一 1—ォクチルインドリン一 7— ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (2) N- ( 5—メタンスルホ-ルアミノメチルー 4， 6—ジメチル一 1ーォ クチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N— (4， 6—ジメチル _ 1ーォクチルー 5—ウレイ ドインドリン一 7 —ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N- [5— (N—ァセチルスルファモイルァミノ） 一 4, 6—ジメチル 一 1—ォクチノレインドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
(5) N— [5— (N—メ トキシカルボニルスルファモイルァミノ） 一4, 6 —ジメチルー 1—ォクチルインドリ ン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチノレプロパ ンァミ ド。
23. —般式 （ I ) 中、 R2がー NHS02R6 (R6はアルキル基を示す） で ある、 請求項 9または 1 2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容 される塩。 '
24. —般式 （ I ) 中、 R2が一 NHS02R6 [R6は— NHR7 (R7は水素 原子を示す） を示す] である、 請求項 9または 1 2記載の新規インドリン化合 物またはその医薬上許容される塩。
25. —般式 （ I ) の化合物が次の （ 1) 〜 （6) のいずれかである、 請求 項 2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— ( 1—イソプロピル一 5—メタンスルホニルアミノー 4 , 6—ジメ チルインドリン— 7 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
( 2 ) N- [ 1 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） _ 5 _メタンスルホニルアミ ノー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル ] _ 2 , 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、、
(3) N- ( 1—シクロプチルメチルー 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6 ージメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (4) N— ( 1—シクロペンチノレ _ 5—メタンスノレホニノレアミノー 4 , 6—ジ メチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) N- ( 1—シクロペンチルー 4 , 6—ジメチル一 5—スルファモイルァ ミノインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (6) N— （ 1ーシクロプロピルメチルー 5—メタンスルホニルァミ ノ一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド。
26. —般式 （ I ) の化合物が N— [ 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6 —ジメチルー 1— ( 3—メチル— 2—ブテュル） インドリ ン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドである、 請求項 3記載の新規インドリン化合物ま たはその医薬上許容される塩。
27. —般式 （ I ) の化合物が次の （1) 〜 （6) のいずれかである、 請求 項 3記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N_ [ 1— (2—エ トキシェチノレ） 一 4, 6 _ジメチノレ _ 5—スルファ モイルァミノインドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N— [ 1— (2—エトキシェチル） 一 2, 4, 6—トリメチル一 5—ス ルファモイルァミノインドリ ン一 7 _ィル] _ 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド'、
(3) N— [ 1— (2—メ トキシェチル） 一4， 6—ジメチル _ 5—スルファ モイルァミノインドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N- [ 1 - (2—メ トキシェチル） 一 2, 4， 6—トリメチルー 5—ス ルファモイルァミノインドリ ン _ 7 _ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、、
(5) N— [ 1— (2-ェチルチオェチル） -4， 6—ジメチル -5-スルファモイ ルァミノインドリ ン- 7-ィル] -2, 2-ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩、
(6) N- [4， 6—ジメチノレ— 1— (2—メチルチオェチル） —5—スルファモイ ルァミ ノインドリ ン- 7-ィル] -2， 2-ジメチルプロパンァミ ド塩酸塩。
28. —般式 （ I ) の化合物が次の （ 1) 〜 （4) のいずれかである、 請求 項 3記載の新規ィンドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) N— (2—メ トキシメチルー 4, 6—ジメチル一 1—プロピル一 5—ス ルファモイルァミ ノインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、、
(2) N— （ 2—エトキシメチル一 4 , 6—ジメチルー 1一プロピノレ一 5—ス ルファモイノレアミ ノインドリ ン一 7—ィノレ） 一 2, 2—ジメチ /レプロパンアミ ド、、
(3) Ν- ( 2—メチルチオメチルー 4 , 6—ジメチル一 1—プロピル _ 5— スルファモイルァミノインドリン一 7—ィノレ） 一 2, 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、、
(4) Ν- ( 2—ェチルチオメチルー 4， 6—ジメチルー 1—プロピル一 5— スルファモイルァミノインドリ ン _ 7—ィノレ） 一 2, 2—ジメチルプロパンァ ミ ド-。
29. —般式 （ I ) の化合物が次の （1) または （2) である、 請求項 3記 載の新規ィンドリ ン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) Ν— [ 1 - (2—エトキシェチル） 一 5—メタンスルホニルァミノ一 4 , 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (2) Ν— [ 1— (2—メ トキシェチル） 一 5—メタンスルホニルァミノ一 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7 _ィル] _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド。
30. 請求項 1〜2 9のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその 医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
3 1. 請求項 1〜 2 9のいずれかに記載の新規ィンドリン化合物またはその 医薬上許容される塩を含有してなるァシル一コェンザィム Α ： コレステロール ァシルトランスフェラーゼ阻害剤。
32. 請求項 1〜2 9のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその 医薬上許容される塩を含有してなる脂質過酸化阻害剤。
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