TWI285196B - A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof - Google Patents

A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof Download PDF

Info

Publication number
TWI285196B
TWI285196B TW092119477A TW92119477A TWI285196B TW I285196 B TWI285196 B TW I285196B TW 092119477 A TW092119477 A TW 092119477A TW 92119477 A TW92119477 A TW 92119477A TW I285196 B TWI285196 B TW I285196B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
dimethyl
porphyrin
dimethylpropanamide
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW092119477A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200407304A (en
Inventor
Shouji Kamiya
Miho Ikai
Kenji Takahashi
Tadatsugu Tarumi
Masayasu Kasai
Original Assignee
Kyoto Pharma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto Pharma Ind filed Critical Kyoto Pharma Ind
Publication of TW200407304A publication Critical patent/TW200407304A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI285196B publication Critical patent/TWI285196B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1285196 玖、發明說明： (發明所屬之技術領域） 本發明爲有關新穎吲哚啉化合物及其 ，係有關醯基輔助酶A ;膽固醇醯基轉 AC AT)有抑制作用及脂質過氧化抑制作 合物或其醫藥容許鹽。 (先前技術） 動脈硬化症係種種循環器疾病之要因 所周知，因而對抑制動脈硬化進展或以 標，有積極的硏究。 近年，引起粥狀動脈硬化症的主要原 皮細胞下的泡沬細胞累積膽固醇酯。因 固醇量可有效降低動脈壁中膽固醇酯之 制動脈硬化症之進展’。降低血液中膽固 如膽固醇合成抑制劑及膽汁酸吸收抑制 有效、臨床效果明確、副作用少之理想 食物中膽固醇在小腸黏膜中酯化後， 轉移到血液中。已知小腸黏膜膽固醇酯 演著重要角色。再者，肝臟合成之膽固 ，超低比重脂蛋白（V L D L )分泌至血液中 及肝臟中抑制AC AT，抑制膽固醇酯化 膽固醇量降低。 作爲動脈硬化有效預防〜治療的藥劑 制動脈壁中膽固醇沈澱的藥劑，雖有廣 醫藥用途。詳言之 移酶（以下簡稱爲 用之新穎吲哚啉化 而極其重要乃爲眾 減輕動脈硬化爲目 因之一爲如血管內 此，降低血液中膽 累積，而可有效抑 醇量之藥劑可使用 劑等，但具被確認 藥劑尙未成事實。 由乳糜微粒吸收， 之生成中ACAT扮 醇經ACAT酯化後 。因此在小腸黏膜 ，應可以使血液中 ，更期待可直接抑 泛性硏究，但尙無 -6- 1285196 亦可抑制活體內脂質過氧化，對因之而起的各種血管病變 的預防與治療時，可極富醫藥品的實用性。 本發明目的爲提供具有AC AT抑制作用及脂質過氧化抑 制作用化合物，及其醫藥用途（特指，A C A T抑制劑、脂質 過氧化抑制劑）。 (發明內容） 本發明者爲達成上述目的致力硏究結果，發現本發明新 穎吲哚啉化合物具有強力AC AT抑制作用，並有脂質過氧 化抑制作用’優良經口吸收性，有優異抗高脂血症作用及 抗動脈硬化作用，因而完成本發明。 本發明爲提供： 1 )如一般式（I)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽
>-r5 {式中，R1及R3'爲相同或不同，各爲氫、低烷基或低烷氧 基，R2 爲-N02、-NHS02R6[R6 爲烷基、芳基或-NHR7(R7 爲 氫、-COR13(R13爲氫或低烷基）或低烷氧羰基）]、-NHCONH2 或-NHS02R6[R6爲烷基、芳基或-NHR7(R7爲氫、- C〇R13(R|3 爲氫或低烷基）或低烷氧羰基）]取代之低烷基，R4爲氫、可 被羥基取代之烷基、-COR 13 (R 13爲氫或低烷基）、低烯基、 低烷氧低烷基、低烷硫低烷基、環烷基或環烷基烷基，R5 爲烷基、環烷基或芳基，R 12爲氫、低烷基、低烷氧低烷基 -8- 1285196 或低烷硫低烷基}， 2 )如上述1 )之新穎巧丨噪啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中’ R1及R3爲相同或不同，各爲氫、低烷基或低 烷氧基，R2爲-N〇2、-NHS02R6[r6爲烷基、芳基或-nhrW 爲氫、-cor13(r13爲氫或低烷基）或低烷氧羰基）]、_NHCONH2 或4：^02116[116爲烷基、芳基或-1^117(117爲氫、<011丨3(1113 爲氫或低烷基）或低烷氧羰基）]取代之低烷基，R4爲氫、烷 基、環烷基或環烷基烷基，R5爲烷基、環烷基或芳基，R 1 2 爲氣’ 3 )如上述1 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R2爲-NHS02R6[R6爲烷基或_NHR7(R7爲氫）]， R4爲可被羥基取代之烷基、-C 0 R 1 3 ( R 1 3爲氫或低烷基）、低 烯基、低烷氧低烷基或低烷硫低烷基，R5爲烷基，R 12爲 氫、低烷基、烷氧低烷基或低院硫低烷基， 4 )如上述2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R2爲-NHS02R6[R6爲烷基或-NHR7(R7爲氫）]或 -nhconh2， 5 )如上述2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R2或-NHC OR5在吲哚啉之5位結合，另一個在 吲哚啉之7位結合， 6 )如上述3 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R2在吲哚啉5位結合，-N H C 0 R5在吲哚啉7位 結合， 7 )如上述4 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 -9- 1285196 般式（I)中，R2在吲哚啉5位結合，-N H C 0 R 5在吲哚啉7位 結合， 8 )如上述6)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R4爲低烷氧低烷基或低烷硫低烷基，R 1 2爲氫 或低烷基， 9 )如上述8 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R1及R3爲低烷基，
1 〇)如上述6)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R 12之吲哚啉2位結合， 1 1 )如上述1 0 )之新穎卿哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中 一般式（I)中’ R4爲院基，R12爲低烷氧低烷基或低烷硫低 烷基， 1 2 )如上述1 1)之新穎呵哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中 一般式（I)中，R1及R3爲低烷基，
1 3 )如上述7)之新穎问丨哄啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)中，R1及R3爲低烷基，R5爲院基， 1 4 )如上述1 3 )之新穎卩引哄啉化合物或宜醫藥容許鹽，宜中 一般式（I)中’ R2爲-NHS02R6[R6爲燒基]， 1 5 )如上述1 3 )之新穎阿哄啉化合物或其醫藥容許鹽，其中 —般式（I)中 ’ R-爲-NHS〇2R [R6 爲 _nhr7(r7 爲氫）]， 1 6)如上述1 3 )之新颖卩引膝啉化合物或宜醫藥容許鹽，宜中 一般式（I)中，R2 爲-NHCONH2， 1 7)如上述2)之新穎卩引膝啉化合物或其醫藥容許鹽，宜中一 般式（I)爲選自如下（1)〜（5)化合物： -10- 1285196 (1)Ν-(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2_ 二甲基丙醯胺， (2 ) N - [ 5 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基· 1 - ( 2 -甲基丙基）㈣哚啉-7 -基]-2，2 -二甲基丙醯胺， (3川-(1-丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2- 二甲基丙醯胺， (4) N-[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(3-甲基丁基）π弓丨哚啉- 7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) Ν-(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-戊基吲哚啉基）·2,2_ 二甲基丙醯胺。 1 8 )如上述2)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1 )〜（2 )化合物： (1)1^-(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (2川-(1-己基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-.7-基）-2,2-二甲基丙醯胺。 1 9)如上述2)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1 )〜（2 )化合物： (1 ) Ν - ( 1 -乙基-5 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺， (2川-(5-甲磺醯胺基-1，4,6-三甲基吲哚啡-7_基）_2,2-二甲 基丙醯胺。 2 〇)如上述2)之新穎阿哚琳化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1 )〜（6 )化合物： 1285196 (1川-(4,6-二甲基-1-辛基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2- 二甲基丙醯胺， (2) N-(4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (3) !^-(4,6-二甲基-1-戊基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (4) N-[4,6-二甲基-1-(2-甲基丙基）-5-胺磺醯胺基吲哚啉- 7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) N-(1-丁基- 4,6 - __•甲基-5-胺礦酸胺基D引卩朵琳-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (6) N-[4,6-二甲基-1-(3-甲基丁基）-5-胺磺醯胺基吲哚啉- 7-基]-2,2-二甲基丙醯胺。 2 1)如上述2)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1)〜（7)化合物： (1)1^(7-甲磺醯胺基-1，4,6-三甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲 基十一烷醯胺， (2 )N-( 7-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基 十一烷醯胺， (3) 1[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉-5-基]-2,2-二甲 基院醯胺， (4) 1[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉-5-基]-2,2-二甲 基辛醯胺， (5 )N-[4，6-二甲基- 7-(對甲苯基）磺醯胺基吲哚啉-5-基]-2， 2 -二甲基十一院醯胺， 1285196 (6)N-(4,6 - 一*甲基-7-胺石與&:胺基D弓丨卩朵琳其 κι 垫）_2,2 -二甲基 十一烷醯胺， 甲基十一烷醯 (7 ) N - (4，6 -二甲基-7 -脲吲哚 胺。 2 2 )如上述2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許臨，其中 般式（I)化合物爲選自如下（1)〜（5)化合物： (1)Ν-(4,6-二甲基-5-硝基-1-辛基吲哚啉-7•基一甲 丙醯胺，
(2)N-(5-甲磺醯胺甲基-4,6-二甲基-丨_辛基吲哚啉基） 2,2-二甲基丙醯胺， (3)N-(4,6-二甲基-1-午基-5-脈D弓丨哄琳-7-基）2 醯胺， (4 ) N - [ 5 - (N -乙醯胺磺酿胺基）-4，6 -二甲基_ 1 ·辛基问丨卩朵琳 基]-2,2 -二甲基丙醯胺，
(5 ) N - [ 5 - (N -甲氧羰胺磺醯胺基）-4，6 -二甲基—1 _辛基卩引哚啉 -7 -基]-2,2 -二甲基丙醯胺。 2 3 )如上述9)〜1 2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽， 其中一般式⑴中，R2爲-NHS02R6(R6爲烷基）， 2 4 )如上述9 )〜1 2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽 其中一般式⑴中，R2爲-nhso2R6[r6爲- NHR7(R7爲氫）] 2 5 )如上述2 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1)〜（6)化合物： (1 ) N - ( 1 -異丙基-5 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 _基）_ 2，2 -二甲基丙醯胺， -13- 1285196 (2) Ν-[1-(2,2 - —*甲基丙基）-5-甲礦醒胺基-4,6 - _^•甲基D弓丨口朵 啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (3) N- (1-環丁甲基-5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (4) N-(1-環戊基-5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2-二甲基丙醯胺，
(5) N-(1-環戊基- 4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2, 2-二甲基丙醯胺， (6) N-(1-環丙基甲基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉- 7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺。 2 6)如上述3)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲N-[5-甲磺醯胺基-4,6_二甲基-1-(3-甲基 -2-丁烯基）口弓丨哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， 2 7)如上述3)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1)〜（6)化合物：
(1) ^[1-(2-乙氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-[1-(2-乙氧乙基）-2,4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (3) ^[1-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (4) Ν-[1-(2-甲氧乙基）-2,4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) Ν-[1-(2-乙硫乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉- 7- -14- 1285196 基]-2,2·二甲基丙醯胺鹽酸鹽， (6 ) Ν ·[ 4，6 -二甲基-1 - (2 -甲硫乙基）-5 -胺磺醯胺基吲哚啉-7 -基]-2，2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽。 2 8 )如上述3 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1 )〜（4 )化合物： (1) Ν-(2-甲氧甲基-4,6-二甲基-1-丙基-5·胺磺醯胺基吲哚 啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-(2-乙氧甲基- 4,6 - 一甲基-1-丙基-5-胺擴醒胺基D引口朵 啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (3 )Ν-(2-甲硫甲基-4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲睬 啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (4)Ν-(2-乙硫甲基- 4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚 啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺。 2 9)如上述3 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，其中一 般式（I)化合物爲選自如下（1)〜（2)化合物： (1川-[1-(2-乙氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (2)Ν-[1-(2-甲氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基卜2,2-二甲基丙醯胺。 3 0)—種醫藥組成物，係含如上述υ〜29)之新穎吲哚啉化 合物或其醫藥容許鹽， 3 1 ) —種醯基輔助酶Α膽固醇醯基轉移酶抑制劑，係含如上 述1 )〜2 9 )之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽， 3 2 ) ~種脂質過氧化抑制劑，係含如上述1 )〜2 9 )之新穎吲 -15- 1285196 口朵啉化合物或其醫藥容許鹽。 (實施方式） 本說明書中所用各記號之說明如下。 R1、R3及R13中低烷基，宜爲Cl-6直鏈或分岐鏈烷基， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。 R1及R3中低烷氧基，宜爲Cu直鏈或分岐鏈烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新 戊氧基、己氧基等。 R2中-NHS02R6之已取代低烷基之低烷基，宜爲Cl_6直 鏈或分岐鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2,2-二甲丙基等。 -NHS02R6爲低烷基可能取代位置之1個取代基。 R4中可有羥基取代之烷基中烷基，宜爲Chu直鏈或分 岐鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基 、庚基、辛基、壬基、癸基、~ί--院基、十二院基、十三 烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九 烷基、二十烷基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲 基戊基等。羥基爲在低烷基之可取代位置有1或2個取代。 R4中低烯基宜爲C3_6直鏈或分岐鏈烯基，例如2-丙烯基 、2 -丁儲基、3 -丁嫌基、2 -戊燃基、3 -戊燒基、4 -戊燒基、 1285196 2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-丁烯基等。 R4及R 12之低烷氧低烷基中，其低烷氧基部份宜爲如上 述Ci-6直鏈或分岐鏈之低院基，例如，甲氧甲基、甲氧乙 基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、乙氧甲 基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙 基、異丙氧甲基、異丙氧乙基、丁氧甲基、丁氧乙基等。 R4及R 12之低烷硫低烷基中，其低烷硫基部份之烷基部 份宜爲如上述C i -6直鏈或分岐鏈低烷基，例如，甲硫甲基 、甲硫乙基、甲硫丙基、甲硫丁基、乙硫乙基、乙硫丙基 、丙硫甲基、丙硫乙基、異丙硫甲基、異丙硫乙基、丁硫 甲基、丁硫乙基、第三丁硫甲基、第三丁硫乙基、戊硫甲 基、戊硫乙基、己硫甲基等。 R4及R5之環烷基宜爲C3.8環烷基，例如，環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 R4之環烷基烷基中，其環烷基宜爲C3_8，烷基部份宜爲 C!-3，例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環庚基甲基、環辛 基甲基％=。 R5及R6之烷基宜爲Ci-2〇直鏈或分岐鏈者，例如，甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基 、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十 五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、1,1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，卜二甲基己基、1,1-二甲 -17- 1285196 基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基戊基等。 R5及R6之芳基爲例如苯基、萘基等。 R7之低烷氧羰基爲例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧幾基 、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧碳基、 第Ξ 丁氧羰基等。 〜般式（I)新穎吲哚啉化合物之較佳具體例爲例如’ N - ( 5 _ 甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2 -二甲基丙 醯胺、N-[5-甲磺醯胺基-4,6 -二甲基-1-(2 -甲基丙基）㈣瞬啉 -基]-2,2 -二甲基丙醯胺、N-(l -丁基-5-甲磺醯胺基_4,6_ 二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺、N - [ 5 -甲磺醯胺基 -4,6-二甲基- -甲基丁基）[1¾丨哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯 胺、1(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-丁基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-(5-甲磺醯胺基-4,6 -二甲基-1-辛基吲哚 啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-(l-己基-5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺、N-(l -乙基-5 -甲磺 醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-(5-甲磺醯胺基-1，4，6 -三甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺 、N-(4,6-二甲基-1-辛基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N - ( 4，6 -二甲基-1 -丙基-5 -胺磺醯胺基吲哚 啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺、N-(4,6-二甲基-1-戊基-5-胺磺 醯胺基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺、N - [ 4，6 -二甲基-1 -(2 -甲基丙基）-5 -胺磺醯胺基吲哚啉-7 _基卜2,2 _二甲基丙醒 胺、N-(l-丁基- 4,6-二甲基_5._胺磺醯胺基吲哚啉基卜2,2-二甲基丙醯胺、N-[4,6-二甲基-丨-㈠-甲基丁基）_5_胺磺醯胺 •18- 1285196 基吲哚啉-7-基卜2,2-二甲基丙醯胺、N-(7-甲磺醯胺基-1， 4,6-三甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十一烷醯胺、N-(7-甲 磺醯胺基-4，6-二甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十一烷醯胺 、N-[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉-5-基]-2,2-二甲 基十一烷醯胺、N-[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉- 5-基]-2,2-二甲基辛醯胺、N-[4,6-二甲基-7-(對甲苯基）磺醯
胺基吲哚啉-5-基]-2,2-二甲基十一烷醯胺、N-(4,6-二甲基 -7-胺磺醯胺基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十一烷醯胺、N-(4, 6 -二甲基-7 -十一烷吲哚啉-5 -基）-2,2 -二甲基十一烷醯胺、 N-(4,6-二甲基-5-硝基-1-辛基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二甲基丙 醯胺、N-(5-甲磺醯胺甲基-4，6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基） -2,2-二甲基丙醯胺、1^-(4,6-二甲基-1-辛基-5-脲吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、Ν·[5-(Ν-乙醯胺磺醯胺基）-4,6-二 甲基-1-辛基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺、>^[5-(1甲 氧羰胺磺醯胺基）-4，6 -二甲基_ 1-辛基吲陕啉-7 -基]-2，2 -二
甲基丙醯胺、Ν-(卜異丙基-5-甲磺醯胺基-4,6 -二甲基D引嗯 啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺、N-[l-(2,2 -二甲基丙基）-5 -甲 磺醯胺基-4，6-二甲基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺、 N - (1 -環丁甲基-5 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2， 2 -二甲基丙醯胺、N - ( 1 -環戊基-5 -甲磺醯胺基-4,6 -二甲基吲 哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-[5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲 基-1-(3 -甲基-2-丁烯基）卩弓丨哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺、 N-(環戊基- 4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺、N-(l-環丙基甲基-5·甲磺醯胺基-4,6-二甲基 -19- 1285196 吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-[l-(2-乙氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺、 N-[l-(2-乙氧乙基）-2,4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺、1[1-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2，2-二甲基丙醯胺、N-[ 1-(2-甲氧 乙基）-2,4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲 基丙醯胺、N-[ 1-(2-乙硫乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲 哚啉-7-基]-2,2·二甲基丙醯胺鹽酸鹽、N-[4,6-二甲基-1-(2-甲硫乙基）-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2，2-二甲基丙醯胺 鹽酸鹽、N-(2-甲氧甲基-4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基 吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、1(2-乙氧甲基-4,6-二甲 基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2，2·二甲基丙醯胺、 N-(2-甲硫甲基- 4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉_7-基）-2,2-二甲基丙醯胺、N-(2-乙硫甲基-4,6-二甲基-1-丙基 -5-胺磺醯胺基吲哚啉基）-2,2-二甲基丙醯胺、 乙氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6 -二甲基吲哚啉-7-基]-2,2 -二 甲基丙醯胺、N-[l-(2-甲氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基 吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺等，或其醫藥容許鹽。 化合物（I)可作成醫藥容許鹽。當化合物（ί)有鹼性基之場 合可形成酸加成鹽，此酸加成鹽可由鹼性基鹽化而得，所 得醫藥容許酸並無特限。如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無 機酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸 、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。 本發明新穎吲哚啉化合物⑴及其醫藥容許鹽可依如下製 -20- 1285196 法製備。 (製法1)
R12a (I I) ——（III)
R1
硝基
還原
[式中，R1、R3及R6及定義如上，R4a爲烷基、環烷基、環烷 基烷基或低烷氧低烷基，R8爲胺基保護基，R9爲烷基或芳基 ，：R12a爲氫、低烷基或低烷氧低烷基，X爲如鹵原子（Cl、Br 或I)、烷磺醯氧基（例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧 -21- 1285196 基或三氟甲磺醯氧基等）或芳磺醯氧基（例如，苯磺醯氧基 或甲苯磺醯氧基等）等之脫離基]。 製法1爲製造R2爲4〇2或->1^02119(119爲烷基或芳基） 之新穎吲哚啉化合物（I a)及（I b )之方法。 R8之胺基保護基爲例如甲醯基、乙醯基、單氯乙醯基、 二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧羰基、乙氧 羰基、苄氧羰基、對硝苄氧羰基、二苯甲氧羰基、甲氧甲 羰基、甲氧甲氧羰基、2,2，2 -三氯乙氧羰基、2 -甲磺醯乙氧 羰基、第三丁氧羰基（以下稱爲Boc)、苄基.、三甲矽烷基、 三苯甲基等。 R12a爲氫之化合物（III)可令R12a爲氫之化合物（II)[參照 J. Eric Nordlander，et al，J. 〇rg. Chem., 46, 778-782(1981), Robin D. Clark et al.，Heterocycle，22，195-221(1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem·，6(4)， 5 3 9- 5 4 3 ( 1 6 9 6)]進行還原以引入吲哚啉骨架，再令胺基预保 護來製造。 R 12 a爲低烷基之化合物（111)可令R 12 a爲低烷基之化合物 (II)[參照Beil 20，311]依上述工程來製造。 R 1 2 d爲低院氧低院基之化合物（111)可依製法1 - a之方法 來製造。 -22- 1285196 (製法1 -a)
A — OH i)還原 (I I a) 羧基之烷基化 2)胺基之保難 ► R3-
(III) [式中，R1、R3及R8之定義如上，R12a爲低院氧低院基，A 爲低伸院基。] R12a爲低烷氧低烷基之化合物（III)爲令化合物（Ila)[參 見 Christopher A. Demerson，e t a 1 . , J. Med. Chem.，19， 391-395(1976)，Gibver to Spado ni, et al·，J· Med. Chem.， 41，3 624 -3 6 3 4 ( 1 9 9 8 )]還原引至吲哚啉化合物，得胺基被保 護之化合物（11 b )後，依已知方法將羥基預烷化來製造。 製法1之化合物（IV)爲令化合物（UI)之苯環上，依已知 方法引入硝基，使用P d - C等觸媒令硝基還原來製造。 化合物（VI)爲令化合物（IV)與化合物（¥)或其羧基反應性 衍生物反應來製造。 反應通常於惰性溶劑中進行。惰性溶劑之具體例爲丙酮
酸紳等驗。 〇〜6 〇 °C，反應時間通 反應溫度通常爲-1 0〜-6 0 °c，宜爲 -23- 1285196 常爲3 0分〜1 0小時。 化合物（V)可使用游離羧酸或其反應性衍生物於本反應 ，本反應亦包含此形態。也即以游離酸或如鈉、鉀、鈣、 三乙胺、吡啶等鹽；或以其醯鹵（醯氯、醯溴等）、酐、混 合酐[已取代磷酸（二烷磷酸等）、烷碳酸（單乙碳酸等）等]、 活性醯胺（咪唑等醯胺）、酯（氰甲酸乙酯、4-硝苯酯等）等反 應性衍生物供該反應。 此反應中，當化合物（V)使用游離酸或鹽時，可宜於縮合 劑存在下來進行反應，縮合可用如Ν，Ν’-二環己基碳化二亞 胺等Ν，Ν’-二取代碳化二亞胺類；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基） 碳化二亞胺、Ν-環己基-Ν’-嗎啉乙基碳化二亞胺、Ν-環己 基(4-二乙胺環己基）碳化二亞胺等碳化二亞胺化合物 ;N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亞磺醯基二咪唑等咪唑化合物等 脫水劑等。當使用縮合劑時，反應則使用羧酸之反應性衍 生物來進行。 化合物（V111)爲令化合物（v I)依已知方法硝化得化合物 (VII)，將所得化合物（VII)之胺基保護基R8離去來製造。 胺基保護基可依已知方法離去，此等離去法視保護基種 類而定，例如，甲醯基、第三丁氧羰基、三苯甲基等，可 處理以（鹽酸及三氟乙酸等），例如，乙醯基、二氯乙醯基 、三氟乙醯基等，可處理以鹼（氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、重碳酸鉀等）；當爲如苄基、苄氧羰基等時，使用p d - C 等觸媒接觸還原等方法來進行。 化合物（la)可令化合物（VIII)與化合物（IX)反應來製造。 -24- 1285196 該反應可於對反應無不良影響之溶劑，例如丙酮、二噚 烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、 甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲 基乙醯胺、二甲亞颯、吡Π定、水等，或其混合物中，於驗 存在下進行。 化合物（V 111)與化合物（I X)之使用莫耳比例無特限，通常 對莫耳化合物（VIII)，可使用1〜5莫耳，宜爲1〜3莫耳之 化合物（IX)。 本反應所使用鹼並無特限，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸鹽，及氫氧化鈉、氫氧化鉀等 鹼金屬氫氧化物之無機鹼，甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁 氧化鉀等鹼金屬烷氧化物，NaH、KH、氫化鈉之金屬氫化 物或三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼。 反應溫度通常爲-1 0〜-1 0 0 °C，宜爲0〜6 0 °C，反應時間 通常爲3 0分〜1 〇小時。 化合物（lb)爲令化合物（la)之硝基依已知方法還原而得 化合物（X)，將所得化合物（X)與化合物（XI)反應來製造。 化合物（X)與化合物（XI)之反應可於對反應無不良影響 之溶劑’例如丙酮、二噚烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二 氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碾、吡啶、水 等，或其混合物中，於鹼之存在下進行。 化合物（X)對化合物（X I)之使用莫耳比例無特限，通常對 莫耳化合物（X)，可使用1〜5莫耳，宜爲1〜3莫耳之化合 -25- 1285196 物（XI)。 本反應所使用鹼並無特限，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸鹽，及氫氧化鈉、氫氧化鉀等 鹼金屬氫氧化物之無機鹼，甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁 氧化鉀等鹼金屬烷氧化物，NaH、KH、氫化鈉之金屬氫化 物或三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼。 化合物（X)對鹼之使用莫耳比例無特限，通常對莫耳化合 物（X)，可使用1〜5莫耳，宜爲1〜3莫耳之鹼。 反應溫度及反應時間等反應條件可視所用反應試劑、反 應溶劑％而異，通常爲-3 0〜1 5 0 °C，進行3 0分〜1 0數小時。 (製法2)
[式中，R1、R3、R4a、R5及R12a之定義如上，R1G爲低烷 基或低院氧基。] 製法2爲製造R2爲-1^3 02>^€：0111()(111()爲低烷基或低烷 氧基）或-NHS02NH2之新穎吲哚啉化合物（Ic)及（Id)之方法。 -26- 1285196 化合物（Ic)爲令化合物（X)與化合物（XII)反應來製造。 該反應可於對反應無不良影響之溶劑，例如丙酮、二噚 烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、 甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲 基乙醯胺、二甲亞颯、吡啶、水等，或其混合物中，於鹼 存在下進行。 化合物（X)對化合物（XII)之使用莫耳比例無特限，通常對 莫耳化合物（X)，可使用1〜5莫耳，宜爲1〜3莫耳之化合
本反應所使用鹼並無特限，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸鹽，及氫氧化鈉、氫氧化鉀等 鹼金屬氫氧化物之無機鹼，甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁 氧化鉀等鹼金屬烷氧化物，NaH、KH、氫化鈉之金屬氫化 物或三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼。 應溫度通常爲-1 0〜-1 〇 〇 °C，宜爲〇〜6 0 °C，反應時間通 常爲30分〜10小時。 化合物（Id)爲令化合物（Ic)之-COR1G基以已知之酸性或 H 鹼性方法水解來製造。 (製法3)
[式中，R1、R3、R4a、：R5 及 R 之定義如上。] -27- 1285196 製法3爲製造R2爲-HNCONH2之新穎吲哚啉化合物（Ie；) 之方法。 化合物（Ie)爲令氰酸與異氰酸氯磺醯酯等異氰酸鹽類進 行加成反應，依合成尿素之縮合反應等一般尿素類之方法 [S. R. Sandler，W. Karo, f, Organic Functional Group Preparation", V o 1. 2，Academic Press(1971)，Chap. 6]，由 化合物（X)來製造。 (製法4)
R4a-X (IX) R11
-28- 1285196 [式中，Rl、R3、R“、R5、、r9、R12a 及 χ 之定義如上 ，R 1 1爲胺基保護基，A爲低伸院基。] 製法4爲製造R2爲-NHS〇2R9(R9爲烷基或芳基）取代之低 院基之新穎阿_啉化合物（I f)之方法。 將化合物（VI)鹵甲基化[參見R. C· Fuson· et al·，〇rg. React·，1, 63(1969), G. A. Olah. et al.3 M Friedel Crafts and Related Reaction ”vol. 2，659(1964)]以製造有鹵甲基 之化合物（XIII)，將所引入鹵甲基之鹵原子依已知方法轉爲 氰基後，將此氰基水解得羧基或烷氧羰基，將所得羧基或 烷氧羰基依已知方法還原引入醇體，將醇體之羥基預鹵化 以製造有鹵乙基之化合物（XIII)。依此工程各可製造有鹵丙 基、鹵丁基等之化合物（XIII)。 化合物（XIV)爲令化合物（XIII)以已知方法之取代基變換 反應來引入胺基，此胺基可預以保護來製造。可得R8及 R11爲胺基保護基之化合物（XIV)。R8及R11可用如甲醯基 、乙醯基、單氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟 乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、對硝苄氧羰基 、二苯甲氧羰基、甲氧甲羰基、甲氧甲氧羰基、2，2,2-三氯 乙氧羰基、2-甲磺醯乙氧羰基、Boc、苄基、三甲矽烷基、 三苯甲基等，R8及R1 1必須爲可選擇性脫離之不同胺基保 護基。 化合物（XVI)可依製法1中由化合物（VII)〜化合物（VIII) 而製造化合物（la)之方法來進行，由化合物（XIV)來製造。 化合物（XVII)爲令化合物（XVI)之胺基保護基R11依已知 -29- 1285196 方法離去來製造。 化合物（I f)可依製法1中化合物（X)與化合物（X I)反應而製 造化合物（lb)之方法來進行，由化合物（XVII)來製造。 (製法5)
[式中，R1、R3、R4a、R5、R1。、1112&及 A 之定義如上。] 製法5爲製造R2爲-NHSCUNHCOR^R^爲低烷基或低烷 氧基）或-N H S02NH2之已取代低烷基之新穎吲哚啉化合物
dg)及（Ih)之方法。 化合物（I g )及（I h )可依製法2之方法，由化合物（X V 11)來 製造。 (製法6)
-30- 1285196 [式中，R1、R3、R“、R5、及A之定義如上。] 製法6爲製造r2爲_NHC〇nH2之已取代低烷基之新穎吲 哚啉化合物（Ii)之方法。 化5物（I i)司依製法3之方法，由化合物（X V丨〗）來製造。 (製法7)
[式中，Rl、R3、R5、R8、R9 及 R12a 之定義 上。]
製法7爲製造R2爲-NHS〇2R9(R9爲烷基或芳基），R4爲 氫之新穎呵卩$啉化合物（I j)之方法。 化合物（XIX)可依製法1中自化合物（la)、經化合物（χ) 以製造化合物（lb)之方法，自化合物（VII)來製造。 化合物（Ij)可令化合物（XIX)之胺基保護基R8依已知方 法離去來製造。 -31- 1285196 (製法8 )
[式中，R1、R3、R5、R8、R1G及R12a之定義如上。] 製法8爲製造R2爲-NHS02NHC0R1()(R1()爲低烷基或低烷 氧基）或-NHS02NH2, R4爲氫之新穎吲哚啉化合物（Ik)及（Π) 之方法。 化合物（XX)可依製法2中自化合物（X)以製造化合物（Ic) 之方法，自化合物（XV III)來製造。 化合物（Ik)可令化合物（XX)之胺基保護基R8依已知方法 離去來製造。 化合物（II)爲令化合物（Ik)之-COR1G基以已知之酸性或 鹼性方法水解來製造。 (製法9)
[式中，R1、R3、R5、及R12a之定義如上，爲烷基、 -32- 1285196 環院基、環院基烷基、低烯基或低烷氧低烷基。] 製法9爲自化合物（Ij)以製造新穎吲哚啉化合物（It)，）之 方法。 化合物（lb J可依製法i中由化合物（νιπ)與化合物（ιχ)反 應以製造化合物（I a)之方法來製造。 (製法10)
製法10爲自化合物（Ik)以製造新穎吲哚啉化合物（Ic，）及 (Id1)之方法。 化合物（I 〇可依製法9中，由化合物（V 111)與化合物（〗X ) 反應以製造化合物（la)之方法來製造。 化合物（I cT )爲令化合物（I c 1)之-C 0 R 1 G基以已知之酸性或 鹼性方法水解來製造。 -33- 1285196 (製法1 1)
Rl2a Rl3C02H(XXi)或其在 p 羧基之反應性衍生物
>-R50'
[式中，R1、R3、R5、R9及R12a之定義如上，R13爲氫或低 烷基。] 製法11爲製造R2爲-NHS〇2R9(R9爲烷基或芳基），R4爲 -C OR13 (R13爲氫或低烷基。）之新穎吲哚啉化合物（Im)之方 法。 化合物（XXII)可依製法1中自化合物（IV)之製造化合物 (VI)之方法，由化合物（νπι)及化合物（χχί)來製造。 化合物（Im)可依製法1中自化合物（Ia)，經化合物（X)以 製造化合物（lb)之方法，自化合物（XXII)來製造。 -34- 1285196 (製法1 2 )
[式中，R1、R3、R5、R8、R1Q、R12a 及 Rl3 之定義如上。] 製法12爲製造一般式（I)中，R2爲-nhsc^nhcor'rm 爲低院基或低院氧基。）或-NHS02NH2，R4爲_c〇RI3(R13 爲氫或低烷基。）之新穎吲哚啉化合物（111)及（10)之方法。 化合物（In)可依製法1中，自化合物（IV)以製造化合物（VI) 之方法’自化合物（Ik)及化合物（XXI)來製造。 化口物（1 〇 )爲令化合物（1 n)之-c 〇 R 1G基以已知之酸性或 鹼性方法水解來製造。 -35- 1285196 (製法1
Rl r% 1
2)硝基之還原 A—OR14 l)硝基之導入 R5CO〇H (V) Rl
R3
、R5及A之定義如上，R 爲羥基保護 基^ R15爲低院基^ B爲氧原子或硫原子。] 製法1 3爲製造R 12爲低烷氧低烷基或低烷硫低烷基之新 穎吲哚啉化合物（I)中間體化合物（XX VI)之方法。 R 1 4中羥基保護基爲例如，甲醚、異丙醚、第三丁醚、苄 醚、烯丙醚、甲氧甲醚、四氫吡喃醚、對-溴苯甲醯甲醚、 -36- 1285196 三甲矽烷醚等醚及醛類、甲醯基、乙醯基、單氯乙醯基、 二氯乙_基、三氟乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰 基、對-硝苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苄醯基、甲磺 醯基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基等酯類等。 化合物（IVa)焉將化合物（IIb)之羥基以已知方法保護得 化合物（Ilia) ’再依製法i自化合物（111)來製造化合物（Iv) 之方法來製造。
化合物（XXIV)可依製法丨中自化合物（IV)製造化合物（u) 之方法，由化合物（IVa)來製造。 化合物（XXV)爲令化合物（χχιν)之羥基保護基Ri4離去 來製造。羥基保護基之離去法可視其種類而異，依習用技 術之已知方法而離去。 化合物（XXVI)爲令化合物（XXV)之羥基與鹵原子（氯、溴 或碘）或烷磺醯氧基（例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙 磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基等）、芳磺醯氧基（例如，苯磺 醯氧基及甲苯磺醯氧基等）等離去基變換，於鹼存在下，以 已知方法與低級醇或低烷硫醇化合物反應，來製造化合物 f (XX VI)之- A-B-R15爲低烷氧低烷基或低烷硫低烷基化合物 (XXVI) 。 又，化合物（XXVI)之-A-B-R15爲低烷氧低烷基或低烷硫 低烷基化合物（XXVI)，可令化合物（XXV)與Rl5-X[化合物 (XXVII) ][式中，11|5之定義如上。]反應，以已知方法來製 造。 化合物（XX VI)之-A-B-R15爲低烷硫低烷基之化合物 (XXVI)爲令化合物（XXV)之羥基以已知方法轉爲硫醇，與 -37- 1285196 化合物（XXVII)反應來製造。 製法1 3所製造化合物（XXVI)，可使用製法1〜3或製 7〜1 2用中間體，而製造相對應之新穎吲哚啉化合物（1)。 (製法14)
(VIII) (XXIX)
(XXX) (XXXI) [式中，R1、R3、R5、R12a、Ri5、X、A 及 B 之定義如上， R 16爲氫或羥基保護基。] 製法1 4爲製造R4爲低烷氧低烷基或低烷硫低烷基之新 穎吲哚啉化合物（I)中間體化合物（XXXI)之方法。 化合物（XXIX)可依製法1中自化合物（VIII)及化合物（IX) 以製造化合物（la)之方法，由化合物（VIII)及化合物 (XXVIII)來製造。 當化合物（XXX)之R16爲羥基保護基時，化合物（XXIX) 羥基保護基R 16可依已知方法離去來製造。 化合物（XXX)可由化合物（νιπ)與R16爲氫之化合物 (XXVIII)而製造。 化合物（XXXI)可依製法13中由化合物（XXV)以製造化合 -38- 1285196 物（XXVI)之方法，由化合物（XXX)來製造。 製法14所製造化合物（XXXI)，可使用製法1〜3或製法 7〜1 2之中間體，而製造相對之新穎吲哚啉化合物（I)。 (製法1 5) 低羧酸或低烷醇 C1S02NC0 ---> R10CONHS〇2 (XII) [式中，R1G之定義如上。] 製法15爲製法2、5及8所使用化合物（XII)之製造方法。 化合物（X11)爲自異氰酸氯磺醯酯，依已知方法，與低級 羧酸反應而製造R1G爲低烷基之化合物（XII)，與低級醇反 應而製造R1()爲低烷氧基之化合物（XII)。 化合物（I)之吲哚啉架構之5員環位取代以R12爲低級烷 基、低烷氧低烷基或低烷硫低烷基之場合，R 1 2之取代碳原 子爲不對稱碳原子。此時，化合物（1)亦含因不對稱碳原子 之立體異構物，亦包含於本發明中。 依上所得本發明化合物（I)，可以習知方法（例如，層析、 再結晶等）精製。 且該化合物（I)，可依本身已知方法，製得醫藥容許鹽。 本發明化合物（I)及其醫藥容許鹽之投與量因投與對象、 症狀及其他狀況而異，例如，對於高膽固醇血症患者，經 口投與時，以每次0.1毫克〜50毫克/公斤體重之量每曰1 〜3回的程度投與成人。 實施例 以下所舉貫施例詳細說明本發明，但本發明並不在此限。 -39- 1285196 實施例1 N-(4,6-二甲基-5-硝基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙 醯胺 (1) 將4,6-二甲基吲哚160克溶在乙酸8 0 0毫升，於冰冷 下將氰硼氫化鈉1 3 8克於1小時內分次加入，同溫度下攪 拌2小時。將反應溶液加入冰水3 L中，再加入乙酸乙酯 2L，於20°(：以下以氫氧化鈉水溶液中和後，將水層以氯化 銨飽和。分離乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，減壓下除去乙 酸乙酯。將所得殘渣溶於苯600毫升，加入乙酐1 3 5克， 於室溫下攪拌1小時後，濾取析出晶體。減壓蒸除濾液溶 劑後，將殘渣溶在氯仿，依次以飽和重碳酸鈉溶液、飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，與先前結晶 結合得1-乙醯基-4,6-二甲基吲哚啉結晶208克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 1655, 159.5. ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.18 (6Η, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8. 5Hz), 4.03 (2H, t, J=8.5Hz), 6.66 (1H, s), 7.89 (1H, s). (2) 將（1)中所得化合物200克溶在乙酸4L，於冰冷下滴入 溴85毫升，室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液加入冰水20L 中，加入次硫酸氫鈉5克，攪拌3 0分鐘。將濾取析出晶體 溶在氯仿2 L後依次以水、飽和食鹽水洗淨’以硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除氯仿，將所得結晶性殘渣溶在甲醇後再結晶得 1-乙醯基-5-溴-4，6-二甲基吲哚啉白色結晶1 85克。 IR v (Nujol) cm~l ； 1660. MMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=8.5Hz), 4·03 (2H, t, J=8.5Hz), 7·99 (1H, s)· -40- 1285196 (3)於發煙硝酸44毫升、乙酸500毫升及濃硫酸500毫升 之混液中，於_5〜0°C下將（2)所得化合物185克於1小時內 分次加入後，於冰冷下攪拌3小時。將反應溶液加入冰水 6 L中後，濾取析出結晶。將所得結晶溶在氯仿3 L後’依 次以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿 得1-乙醯基-5-溴-4,6-二甲基-7-硝吲哚啉結晶209克。 IR v (Nujol) cm*·1 ； 1672, 1654.
JH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.20 (3Η, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=8-5Hz), 4.16 (2H, t, J=8. 5Hz). (4)將（3)中所得化合物75克溶在氯仿-甲醇（1:1)混液1L 中，加入5%Pd-C 10克，於40°C及常壓下，在2日中加入 接觸氫。將析出之1-乙醯基-7-胺基·4,6-二甲基吲哚啉之氫 溴酸鹽與P d - C共同過濾，將所得固體以飽和重碳酸鈉溶液 中和，以氯仿0.5 L萃取。減壓蒸除濾液之溶劑，殘渣同樣 以飽和重碳酸鈉溶液中和，以氯仿1 L萃取。結合先前之氯 仿層，以飽和食鹽水洗淨’以硫酸鈉乾燥’減壓蒸除氯仿
。將所得殘渣溶在氯仿3 0 0毫升’加入新戊醯氯2 7 · 7克’ 於20°C以下滴加三乙胺29·1克，室溫下攪拌1小時。加入 氯仿1 L，依次以5 %檸檬酸溶液、飽和食鹽水各5 0 0毫升 洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將所得結晶性殘渣 加入正己烷2 0 0毫升，攪拌，洗淨後，濾得Ν - (1 -乙醯基-4，6 - 二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺結晶4 9克。 IR ν (Nujol) cm·"1 ； 1677, 1639. -NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1·27 (9H，s), 2·17 (6H, s)，2·29 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=8. 5Hz), 4.09 (2H, t, Τ=8·5Ηζ), 6.87 (1H, s), 9.09 (1H, br-s). (5 )將（4 )中所得化合物1 · 9 9克溶在乙酸2 0毫升，於冰冷 -41- 1285196 下滴加發煙硝酸0.41毫升。於50°C下攪拌4小時，將反應 液加入冰水中。濾取析出結晶，將所得結晶溶在氯仿3 0 0 毫升，依次以飽和重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，以 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，將所得殘渣以矽膠柱層析純 化得1(1-乙醯基-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉-7-基）-2,2-二甲 基丙醯胺2.2克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 1670, 1641, 1583, 1528. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1. 27 (9Η, s), 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=8.0Hz), 4.16 (2H, t, J=8.0Hz), 9.0 7 ( 1 H , br-s)。 (6) 將（5)中所得化合物〇·8克溶在甲醇8毫升，加入4M 氫氧化鈉水溶液3毫升，於8 (TC下攪拌1 5分鐘。減壓蒸 除溶劑後，將所得殘渣溶在氯仿5 0毫升，依次以水、飽和 食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將所得殘渣以矽膠柱層析 純化得N - (4,6 -二甲基-5 -硝吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯 胺0.68克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 1643，1597，1508· JH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.35 (9Η, s), 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=8.5Hz), .3.67 (2H, t3 J=8.5Hz), 4.26 (1H, br), 7.03 (1H, br-s). (7) 將（6)中所得化合物3.5克溶在N，N-二甲基甲醯胺40 毫升’於氮氣及冰冷下分次加入N aH ( 6 0 %油中）5 7 6毫克。 室溫下攪拌1 G分鐘後，加入辛基碘2.6毫升，再於同溫度 下攪拌1 7小時。加入水1 〇 〇毫升後以乙醚3 0 0毫升萃取， 將乙醚層依次以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。 -42- 1285196 將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得標題化合物結晶3.2克。 IR v (Nujol) cm·1 ; 1649, 1597，1560, 1516. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3Η, br-t), L08-L51 (1211, m), 1.33 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3： 23 (2H, br-t), 3.54 (2H, t, J=8,5Hz), 6.74 (1H, br~s)· 實施例2 N-(5-甲磺醯胺基-4，6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺
將實施例1所得化合物3.2克溶在甲醇-甲苯（3:1)混液 120毫升，加入50%Pd-C 0.48克，於室溫及2kgf/cm2下， 於1 7小時內加入接觸氫。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑後， 將所得殘渣溶在氯仿3 00毫升，以飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，將所得殘渣溶在氯仿3 0毫升， 加入三乙胺3 .3 2毫升，於冰冷下滴加甲磺醯氯1 .2 3毫升， 室溫下攪拌3小時。加入氯仿1 00毫升，依次以5 %檸檬酸 溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除
氯仿。將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得標題化合物結晶 3.0 克。 IR v (Nujol) cuf1 ; 3358， 1665， 1597， 1502· 】H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0·88 (3H，br -1)，1.18-1.58 (12H, m)， 1.34 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=8.3Hz), 2.97 (3H, s), 3.15 (2H, br-t), 3.24 (2H, t, J=8. 3Hz), 6.10 (ih, br), 6. 85 (1H, br-s). 實施例3 N-[ 5-(N-乙醯胺磺醯胺基）-4，6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基] -2，2 -二甲基丙醯胺 -43- 1285196 (1 )於乙酸2.0鼋升中’冰冷下滴加異氰酸氯磺醯酯3 . 〇 i 毫升’加入正己光。濾取析出結晶，得乙醯胺磺醯氯結晶 5.31 克。 (2 )將貫施例1中所得化合物3 . 〇克溶在甲醇-甲苯（3 :丨）混 液1 1 〇鼋升，加入5 % P d - C 〇 . 4 5克，於室溫及2 k g f / c m 2下 ’於1 7小時內加入接觸氫。濾除p d _ c，減壓蒸除溶劑後 ’將所得殘渣溶在氯仿3 0 0毫升，以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除氯仿。將所得殘渣（N 5 _胺基-4，6 -二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺）2.67克溶 在氯仿27毫升，於-10 °C下加入三乙胺1.2毫升及（1)中所 得化合物2.25克，室溫下攪拌30分鐘。反應液加入5%檸 檬酸溶液，以氯仿1 0 0毫升萃取。將氯仿依次以飽和重碳 酸鈉溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 氯仿。將所得殘渣以矽膠柱層析純化。將所得結晶於甲苯 50毫升再結晶得標題化合物結晶1.84克。 IR v (Nujol) cm*·1 ； 3302, 1701, 1649, 1163. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3Η, br-t), L 00-1.70 (12H, m), 1.29 (9H, s)y 1,93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=8. 2Hz), 3.14 (2H, t, J=4.5Hz), 3.40 (2H, t, J=8. 2Hz), 5.00 (1H, br-s), 6.80 (1H, br~s), 7.09 (1H, s). 實施例4 N-[5-(N-甲氧羰胺磺醯胺基）-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉- 7-基]-2,2-二甲基丙醯胺 於甲醇〇 . 1 3毫升加入二氯甲烷2 · 6毫升，於-2 0 °C下加入 異氰酸氯磺醯酯0.2 9毫升，於-2 0 °C〜1 〇 °C下攪拌2 0分鐘 -44- 1285196 。於反應液中加入N - ( 5 -胺基-4，6 -二甲基-1 -辛基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺612毫克及三乙胺0.46毫升，於-9 °C 下攪拌3 0分鐘。於反應液中加入二氯甲烷，依次以1 〇 %檸 檬酸溶液、飽和重碳酸鈉溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除二氯甲烷。將所得殘渣以矽膠柱層析 純化得標題化合物結晶6 0 1毫克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3300, 1736, 1655， 1597· ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0,87 (3Η, br-t), 1. 〇〇-L 60 (12Η, m), 1·95 (3H，S)，2·10 (3H，s), 2.77 (2H，t，J=8.0Hz)，3.15 (2H，br- · t), 3.42 (2H, t, J=8.0Hz), 3.78 (3H, s), 6.70 (1H, br-s), 7.03 (1H, br-s), 7.26 (1H, br-s). 實施例5 Ν-[5-(Ν·第三丁氧羰胺磺醯胺基）-4,6-二甲基-卜辛基吲哚 啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺
將第三丁醇0 . 8 5毫升溶在二氯甲烷1 7毫升，於-1 8。(：下 加入異氰酸氯磺醯酯〇. 7 7毫升，同溫度下攪拌3 〇分鐘後 ，加入N-(5-胺基-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7_基）-2,2-二 甲基丙醯胺1 .66克及三乙胺1·24毫升，於它下攪拌30 分鐘。加入二氯甲烷5 0毫升，依次以1 〇 %檸檬酸溶液、飽 和重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各5 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除二氯甲烷。將所得殘渣以矽膠柱層析純化 得標題化合物結晶1 . 9克。 IR v (Nujol) cur1 ; 3371，3167，1755，1728，1655，1597· ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.05-1.80 (21H, m), 1.49 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.78 (2H, br~t), 3.17 (2H, br-t), 3.39 (2H, br-t), 6.69 (1H, br-s), 7. 16 (2H, br-s). -45- 1285196 實施例6 N-(4,6-二甲基-1-辛基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 將實施例5所得化合物1 · 8 6克溶在甲酸7 · 5毫升，於冰 冷下加入8 . 5 1 Μ氯化氫2 -丙醇溶液1 · 9 8毫升，同溫度下攪 拌2 0分鐘。加入乙醚5 0毫升，濾取析出結晶得標題化合 物結晶1 . 3 4克。 IR ν (Nujol) cm-1 ； 3290, 3225, 3059, 1676, 1508. W-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ; 0.84 (3H，br-1), 1·〇〇-1.95 (21H, m), 2· 13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.95-3.50 (4H, m), 3.81 (2H, br-t), 5.50-9.00 (3H, br), 8.55 (1H, br-s), 9.37 (1H, br-s). 實施例7 ' N-(4,6 - 一甲基-1-半基-5-脈卩引卩朵啉-7-基）-2，2 -二甲基丙醯 胺鹽酸鹽 將N-(5-胺基-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲 基丙醯胺5 0 0毫克溶在二氯甲烷5 · 0毫升，於-6 0 °C下滴加 異氰酸氯磺醯酯〇 · 1 4毫升，同溫度下攪拌3小時後，加入 6M鹽酸0.45毫升，室溫下攪拌30分鐘。反應溶液中加入 5 0毫升，以氯仿1 0 0毫升萃取。氯仿層以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除氯仿。將所得結晶性殘渣以 氯仿-異丙醚混液再結晶得標題化合物結晶407毫克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 3510, 3364, 1701, 1672, 1654, 1516. ^I-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 〇v87 (3H, br-t), 1.00-1.60 (12H, m), L41 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, br), 3.60-4.10 (2H, br), 4.00-5.60 (3H, br), 7.10 (1H, s), 9.35 (1H, br) · -46- 1285196 實施例8 N - ( 7 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基吲哚啉-5 -基）-2,2 -二甲基十 一院醒胺 (1 )將實施例1 ( 1 )中所得化合物1 i . 0克溶在乙酸5 5毫升 ’反應溫度在低於5 0 °C，適時冷卻下加入發煙硝酸3.7毫 升。同溫度下攪拌30分鐘後，加入乙醚200毫升，冰冷下 攪拌20分鐘。濾取析出結晶得丨_乙醯基-4,6_二甲基-5-硝 吲哚啉結晶1 0.7克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 1663, 1520. · 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 2.17 (3Η, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=8.5Hz), 4,12 (2H, t, J=8. 5Hz), 8.00 (1H, s). (2) 將10%Pd-C 1.4克溶在甲醇3 0 0毫升，加入（1)中所得 化合物1 0.3克，於40 °C及4kg f/cm2下，在4小時內加入 接觸氫。將析出結晶溶在氯仿後，濾除Pd-C，減壓濃縮濾 液。將所得殘渣加以氯仿5 0毫升，依次以飽和重碳酸鈉溶 液1 2 5毫升、飽和食鹽水1 〇 〇毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除氯仿得1-乙醯基-5-胺基-4,6-二甲基吲哚啉結晶 8.74 克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 1626. JH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.06 (3Η, s), 2.16 (6H, s), 3.03 (2H, t, J=8,5Hz), 3.42 (2H, br-s), 3.97 (2H, t, J=8.5Hz), 7.87 (1H, s). (3) 將（2)所得化合物5.0克溶在氯仿50毫升，於冰冷下加 入三乙胺4.4毫升及2,2-二甲基十一烷醯氯6.4克，室溫下 攪拌3 0分鐘。將反應液加入氯仿5 0毫升，依次以5 %檸檬 酸溶液1 〇 〇毫升、飽和食鹽水5 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥 -47- 1285196 ，減壓蒸除氯仿得N-(卜乙醯基- 4,6-二甲基吲哚啉-5-基）-2，2-二甲基十一烷醯胺油狀物10.7克。將所得油狀物10.7 克溶在乙酸5 0毫升，冰冷下加入發煙硝酸1 . 5毫升後，於 室溫下攪拌1小時。反應終了後，加入水2 5 0毫升，攪拌 3 〇分鐘。濾取析出結晶，將結晶溶在氯仿1 00毫升，以飽 和重碳酸鈉溶液1 0 0毫升、飽和食鹽水5 0毫升洗淨，以硫 酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將所得結晶性殘渣加入異丙醚 50毫升，過濾得N-(l-乙醯基- 4,6-二甲基-7-硝吲哚啉- 5-基）-2,2-二甲基十一烷醯胺結晶8.73克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 1659, 1532, ⑴一NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0·81 -0·93 (3H，m), 1·18-1·72 (22H, m)， 2.08 (6Η, s), 2.21 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=8.0Hz), 4.14 (2H, t, J=8. 0Hz), 7.21 (1H, br-s). (4) 將10% Pd-C 1.2克溶在甲醇2 5 0毫升，加入（3)所得化 合物8·73克，於4(TC及4kgf/cm2下，在24小時內加入接 觸氫。濾除Pd-C，減壓蒸除甲醇。將所得殘渣加以氯仿50 毫升，以飽和重碳酸鈉溶液5 0毫升、飽和食鹽水5 0毫升 洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將所得結晶性殘渣 加入異丙醚40毫升後濾取，得N-(l-乙醯基-7-胺基-4,6-二甲基吲哚啉-5 -基）-2，2 -二甲基十一烷醯胺結晶7.4 9克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 1643, 1620, 1589, 1512. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81-0,93 (3Η, m), 1.19-1.64, (22H, m), 2.00 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=8.0Hz), 4.03 (2H, t, J=8,0Hz), 4·20-4·90 (2H，br), 6.93 (1H，br-s)· (5) 將（4)所得化合物1.6克溶在二氯甲烷10毫升，冰冷下 -48- 1285196 加入三乙胺0.37毫升及甲磺醯氯0.2毫升，室溫下攪拌1 小時。將反應液加入氯仿2 0毫升，依次以5 °/〇檸檬酸溶液 2 0毫升、飽和食鹽水2 0毫升洗淨後’以硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑得N-(l-乙醯基-7-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚 啉-5-基）-2,2-二甲基十一烷醯胺粉末1.16克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 1651, 1645, 1634, 1155. MMR (CDC1S) δ (ppm) ； 0.81-0.93 (3Η, m), 1.18-1.70 (22H, m), 2.08 (3H，s), 2·33 (6H，s)，2·79 :(3H，s)，3. 04 (2H，t, J=7.5Hz), 4.15 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H3 br~s) , 8.77-8,92.. (1H, br). (6)將（5)所得化合物1.04克溶在甲醇10毫升，於室溫下 加入氫氧化鈉0.42克之水溶液2.5毫升，於氮氣下回流18 小時。冷卻後，蒸除甲醇，加入乙酸乙酯5 0毫升，依次以 5 %檸檬酸溶液50毫升、飽和重碳酸鈉溶液50毫升、飽和 食鹽水5 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除乙酸乙酯 。將所得殘渣加熱溶在乙酸乙酯1 〇毫升後’加入正己烷 1 〇毫升，於冷凍庫靜置1小時析出結晶，濾取析出結晶， 得標題化合物結晶7 67毫克。 IR v (Nujol) cuf1 ; 1636，1609，1508, 1151· 'H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 0.81-0.94 (3Η, m), 1. 17-1.64 (22H, m), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2. 90-3. 00 (5H, m), 3.45 (2H, t, J=8.0Hz), 3.60-4.40 (1H, br), 6.99 (2H, br-s). 實施例9 N-(7-甲磺醯胺基-1,4,6-三甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十 〜烷醯胺 (1)將N-(l-乙醯基-7-胺基-4,6-二甲基吲哚啉-5-基）-2,2- -49- 1285196 二甲基十一烷醯胺5.0克溶在氯仿5 0毫升，於室溫下加入 二碳酸二第三丁酯5 . 3克，同溫度下攪拌1 7小時。減壓蒸 除氯仿，將所得殘渣以柱層析純化得N-(l-乙醯基-7-第三 丁氧羰胺基-4,6-二甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十一烷醯 胺粉末6.2 2克。 XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 0.81-0.93 (3H, m), 1.07-1.77 (31H, m), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7. 5Hz), 4·11 (2H, t，J=7. 5Hz)，6· 91 (1H, br-s)，8.20 (1H，br—s). (2)將（1)所得化合物6.22克溶在甲醇60毫升，室溫下加 入氫氧化鈉2.4克水溶液1 5毫升，於氮氣下回流1 · 5小時 。冷卻後蒸除甲醇，將所得殘渣加入氯仿1 0 0毫升，依次 以5 %檸檬酸溶液8 0毫升、飽和重碳酸鈉溶液3 0毫升、飽 和食鹽水3 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將 所得結晶性殘渣加入正己烷3 0毫升濾取，得N - ( 7 -第三丁 氧羰胺基-4，6 -二甲基吲哚啉-5 -基）-2，2 -二甲基十一烷醯胺 結晶4.8 1克。 IR v (Nujol) cnf】；1672，1639，1543, 1514· xH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.81-0.94 (3Η, m), 1. 29-1. 77 (31H, m), 1·95 (3H，s), 2·01 (3H, s)，2·50 - 4·60 (1H, br), 2·96 (2H, t, J=8.0Hz), 3.58 (2H3 t, J=8. OHz), 6.13 (1H, br-s), 6,88 (1H, br-s). (3 )將（2 )所得化合物2 · 0 3克溶在丙酮2 0毫升，於氮氣及 室溫下加入碳酸鉀1 . 1 8克及甲基碘〇 · 4毫升，同溫度攪拌 2小時。加入5 %檸檬酸溶液1 〇毫升，減壓蒸除丙酮。將 所得殘渣加入乙酸乙酯5 0毫升，依次以5 %檸檬酸水2 0毫 升、飽和食鹽水2 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除乙 -50- 1285196 酸乙酯。將所得殘渣以柱層析純化得N-( 7-第三丁氧羰胺基 -1，4,6-二甲基D弓丨D朵啉-5-基）-2,2 -一甲基十一院醯胺結晶 1.25 克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 1672，1639，1603，1520· 】H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0. 80-0.93 (3H, m)，1.28-1.64 (31H，m), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=8.0Hz), 2.89 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=8.0Hz), 5.96 (1H, br-s), 6.82 (1H, br-s). (4)將（3)所得化合物1 .23克溶在甲酸6毫升，於氮氣及冰 冷下加入8.51 M HC 1/2-丙醇溶液1.5毫升，於同溫度下攪 拌1 5分鐘。以飽和重碳酸鈉溶液中和，以氯仿5 0毫升萃 取，以飽和食鹽水20毫升洗淨，於硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除氯仿。將所得殘渣以柱層析純化，將所得結晶性殘渣加 入正己烷濾取得Ν-(7-胺基-1，4,6-三甲基吲哚啉-5-基）-2,2- 二甲基十一烷醯胺結晶7 1 3毫克。 IR ν (Nujol) cm**1 ； 1641, 1522. ]H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80-0.93 (3Η, m), L 17-1. 66 (22H, m), 2.01 (6H, s), 2.75-2.99 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=7.5Hz), 6.80 (1H, br-s). (5 )將（4 )所得化合物7 0 3毫克溶在二氯甲烷7毫升，於氮 氣及冰冷下加入甲磺醯氯0. 1 8毫升及三乙胺1 .0毫升，於 同溫度下攪拌1 〇分鐘。反應液中加入氯仿3 0毫升，依次 以5 %檸檬酸溶液30毫升（2回）、及飽和食鹽水20毫升洗 淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得殘渣以柱層析 純化，得標題化合物結晶5 1 0毫克。 1285196 IR v (Nujol) cnf1 ; 1641，1528，1Η8· ]H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 〇. 81-0. 94 (3H, m), 1.20-1.72 (22H, m), 2.01 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.82-3.03 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=7.5Hz), 6.13 (1H, br-s), 6.80 (1H, br~s). 實施例1 〇 N-(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉-'基卜2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1 )將實施例1 (4 )所得化合物1 〇 · 〇克溶在濃鹽酸5 〇毫升 ，加入3 5 %福馬林4 · 2克及氯化鋅9 0 0毫克，注入氯化氫 氣後於5 0 °C下攪拌2小時。反應溶液中加入冰水2 Ό 0毫升 ’以氯仿1 5 0毫升萃取2次。結合氯仿層並以飽和食鹽水 1 5 0毫升洗淨’以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將所得n - (1 -乙醢基-5-氯甲基-4,6-二甲基吲哚琳-7 -基）-2,2-二甲基丙醯 胺1〇.〇克溶在N，N-二甲基甲醯胺50毫升，加入酞醯亞胺 鉀6 · 7克，於室溫攪拌2 0小時。加入乙酸乙酯7 0 0毫升， 以水5 0 0毫升，及飽和食鹽水3 0 0毫升洗淨，以硫酸鈉乾 燥，減壓濃縮。濾取析出結晶，得N-(l-乙醯基- 4,6-二甲基 -5 -酞醯亞胺甲吲哚啉-7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺12.4克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 17703 1708，1674, 1647. !H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ； L 25 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, br), 3.90-4.30 (2H, br), 4.98 (2H, s), 7.50-7.90 (4H, m), 9. 13 (1H, br-s). (2)將（1)所得化合物12.0克溶在甲醇100毫升及氯仿50 毫升，加入肼-水合物2. 1克，回流3小時。減壓蒸除溶劑 ，將所得殘油溶在氯仿2 0 0毫升。依次以飽和重碳酸鈉溶 -52- 1285196 液1 〇〇毫升、飽和食鹽水1 00毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥， 減壓蒸除氯仿。將所得N-(l-乙醯基-5-胺甲基-4,6-二甲基 吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺溶在氯仿1〇〇毫升，加入 二碳酸二第三丁酯6.0克，於室溫下攪拌1小時。以飽和 食鹽水1 00毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將 所得殘渣以柱層析純化，得N-(l-乙醯基-5-第三丁氧羰胺 甲基-4，6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺結晶1 1 .5
克。· IR v (Nujol) cm—1 ; 1678, 1645，1514· 'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.27 (9Η, s), 1·44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80-3·30 (2H, br), 3/90-4.30 (2H, br), 4. 36 (2H； s), 4.40 (1H, br), 9.12 (1H, br-s). (3)將（2)所得化合物1 1.5克溶在甲醇200毫升，加入2.42M 氫氧化鈉水溶液6 0毫升，於5 0 °C下攪拌1 5小時。減壓蒸 除甲醇後，將殘渣溶在氯仿200毫升，以水1〇〇毫升、飽和 食鹽水1 00毫升以洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。 將所得N-(5-第三丁氧羰胺甲基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-φ 2，2-二甲基丙醯胺溶在N，N-二甲基甲醯胺50毫升，加入辛 基碘1 1.4克及碳酸鉀6.6克，於40 °C下攪拌15小時。力口 入乙酸乙酯3 00毫升，依次以水100毫升、飽和食鹽水100 毫升洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除乙酸乙酯。將所得殘 渣以柱層析純化，得N-(5-第三丁氧羰胺甲基-4,6-二甲基 -1-辛基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺結晶7.9克。 -53- 1285196 IR v (Nujol) cnf1 ; 1695，1674，1649, 1541· lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.10-1.90 (12H, m), 1.34 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2. 16 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.5Hz), 3.13 (2H, t, J=7. 1Hz), 3.42 (2H, t, J=8.5Hz), 4.26 (2H, s), 4.30 (1H, br*~s), 6.80 (1H, br~s)· (4)將（3)所得化合物4.0克溶在氯仿100毫升，於冰冷卻 下加入8M HC1/2-丙醇溶液1 1毫升，於室溫下攪拌1小時 。依次以飽和重碳酸鈉溶液7 0毫升、飽和食鹽水7 0毫升 洗淨，以硫酸鈉乾燥。將所得溶液於冰冷卻下加入甲磺醯 氯9 3 9毫克及三乙胺8 3 0毫克，於同溫下攪拌3 0分鐘。依 次以5%檸檬酸溶液70毫升、飽和食鹽水70毫升洗淨，以 硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氯仿。將所得殘渣以柱層析純化， 將所得油狀物1 . 5克溶在氯仿3 0毫升，於冰冷卻下加入8 Μ H C 1/2-丙醇溶液0.48毫升。減壓蒸除氯仿，得標題化合物 粉末1 . 2克。 IR ν (Nujol) cm’1 ; 1666· W-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0·79 (3H, br -1), 1·1〇 -1·90 (12H, m), 1.34 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m), 2.89 (3H，s〉，3· 40-4·20 (3H, br), 4· 29 (2H, s), 4,98 (1H, br-s)，9· 34 (1H, br-s)· 依實施例1〜1 〇之方法，可合成實施例Π〜4 5之化合物。 實施例1 1 N-(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-丁基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺 -54- 1285196 IR v (Nujol) cm'1 ； 3203, 1666, 1510. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br~t), L 10-1.80 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8. 4Hz), 2.97 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz), 6.04 (1H, br-s), 6.83 (1H, br-s). 實施例1 2 N-(l-丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺
IR v (Nujol) cnf1 ; 3124， 1652， 1506· !H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.93 (3Η, br-t), 1. 10-L 70 (4H, m), L33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz), 6.09 (1H, br-s), 6.84 (1H, br-s). 實施例1 3 N-[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基_1-(3-甲基丁基）嘲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm^1 ； 3205, 1666, 1504.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.92 (6H, d, J-6. 0Hz), L 20~1. 60 (3H, m), 1.34 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=8. 3Hz), 2.96 (3H, s), 3.19 (2H, br-t), 3.43 (2H, t, J=8. 3Hz), 6.15 (1H, br-s), 6.86 (1H, br-s). 實施例1 4 N - ( 5 -甲磺醯胺基-4，6 -二甲基-1 -丙基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二 甲基丙醯胺 -55- 1285196 IR v (Nujol) cm'1 ； 3205, 1662, 1506. 'H-NMR (CDC1S) δ (ppm) ； 0.90 (3H, t, J=7. 2Hz), 1.30-1.80 (2H, m), L34 (9H, s), 2. 07 (3H, s), 2.10 (3H, s),.2.81 (2H, t, 2.95 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44 (2H, t, J=8.4Hz), 6.23 (1H, br-s), 6.88 (1H, br-s). 實施例1 5 N-[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(2-甲基丙基）阿哚啉-7-基] -2,2 -二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm"1 ； 3269, 1658, 1596. ]H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 0.93 (6Η, d, J=6. 4Hz), 1.20-1.60 (1H, m), 1.34 (9H, s) , 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=8.4Hz), 2.96 (3H, s), 3· 01 (2H, d, J=6,4Hz), 3.41 (2H, t, J=8.4Hz), 6.27 (1H, br-s), 6.81 (1H, br-s). 實施例1 6 N-(l -乙基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2 -二 甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cnf1 ; 3197， 1664, 1506· ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.94 (3Η, t, J=7.0Hz)3 L 21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,77 (2H, br-t), 2.88 (3H, s), 3.19 (2H, br—t〉，3·37 (2H, br_t), 8·52 (1H, br-s), 8.67 (1H, br-s〉· 實施例1 7 N-(4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm'1 ； 3448, 3336, 3240, 3163, 2501, 1674, 1340, 1180, 1163· -56- 1285196 W-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ; 0·86 (3H, t，J=7.4Hz>，1·30 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s)s 2.90-3. 40 (4H, m), 3.60- 4.00 (2H, br-t), 5.00-8.00 (3H, br), 8.53 (1H, br-s), 9.32 (1H, br-s), 實施例1 8 N-(4,6-二甲基-1-戊基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cuT1 ; 3589，3471，3340, 3230，3138，2528, 1672, 1340, 1186, 1164. 'H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； 0.85 (3H, t, J=5.7Hz), 1.00-2.00 (6H, m), 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60- 4.00 (2H, br-t), 5.00-8.00 (3H, br), 8.54 (1H, br-s), 9.32 (1H, br-s)·· 實施例1 9 Ν·(1-丁基- 4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cnf1 ; 3456，3340, 3244，3136，2732, 2522，1674, 1627，1377, 1338, 1180，1163· 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t) , 0.90-2.00 (4H, m), 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60- 4.00 (2H, br-t), 4.20-8.20 (3H, br), 8.55 (1H, br-s), 9,33 (1H, br-s). 實施例2 0 N-[ 1-(3-甲基丁基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 -57- 1285196 IR v (Nujol) cm"1 ； 3233, 3105, 2472, 2362, 1672, 1629, 1165. m-NMR (DMS〇-ds) S (ppm) ; 0-85 (6H, d, J=5.0Hz)，’1.30 (·9Η, s), 1.30-L.80 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60- 4.00 (2H, br), 5.00-8.50 (3H, br), 8. 54 (1H, br-s), 9.30 (1H, br-s〉· 實施例2 1 N - [ 1 - ( 2 -甲基丙基）-4，6 -二甲基-5 -胺磺醯胺基吲哚啉-7 -基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm-1 ； 3608, 3446, 3342, 3249, 3141, 2729, 2567, 2526, 1668， 1627, 1377, 1338， 1180， 1163· !H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； 0.98 (6H, d, J=5.0Hz)? L 29 (9H, s), L 80-2. 50 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2·29 (3H, s), 2.80-3.40 (4H, m), 3.60- 3.90 (2H, br), 5.00-8.00 (3H, br), 8.48 (1H, br-s), 9.27 (1H, br-s〉· 實施例2 2 N-(l -己基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二 甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cuf1 ; 3360，1665· 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0·88 (3Η，br -1), 1·16 -1·69 (8Η，m)， 1.33 (9Η, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.73-3.55 (6H, m), 2.97 (3H, s), 6.09 (1H, br-s) , 6·83 (1H, br—s). < 實施例2 3 N-[4,6-二甲基- 7-(2-丙磺醯胺基）D弓丨哚啉-5-基]-2,2-二甲基 十一烷醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cnf1 ; 1647, 1142· !H-NMR (DMS0~d6) 5 (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.80 (28H, m), 2.03 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.00-3.80 (5H, m), 3.50-7.50 (2H, br), 8, 95 (1H, br-s), 9·29 (1H, br-s). •58- 1285196 實施例2 4 N-[4,6-二甲基- 7- (2-丙磺醯胺基）D弓丨哚啉-5-基]-2,2-二甲基 --院醯胺 IR v (Nujol) cm^1 ； 1643, 1620. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0,80-0.95 (3Η, m), 1.00-1.80 (16H, m), 1.40 (6H, d, J=7. 0Hz), 1.97 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,60-3.80 (6H, m), 6.70-7.10 (1H, br), 6. 98 (1H, br-s). 實施例2 5 N-[4，6-二甲基- 7-(對甲苯基）磺醯胺基吲哚啉-5-基]-2,2-二 | 甲基十一烷醯胺 IR v (Nujol) cm"1 ； 1639, 1165. lH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.81-0. 94 (3Η, m), 1.20-1.80 (22H, m), 1.46 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.60-4.20 (2H, br), 2.88 (2H, t, J=8.0Hz), 3.34 (2H, t, J=8.0Hz>, 6.86 (1H, br-s), 7.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0Hz). 實施例2 6 N-(4,6-二甲基-7-胺磺醯胺基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲基十 -烷醯胺鹽酸_ · IR v (Nujol) cm'1 ； 1645, 1159. 'H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.80 (22H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-7,80 (4H, br), 3.60—3.80 (2H, m), 8· 80-9.00 (2H, br-s〉， 實施例2 7 N-(4,6-二甲基-7-脲吲哚啉-5-基）-2，2-二甲基十一烷醯胺 IR v (Nujol) cm'1 ； 1670, 1638. -59- 1285196 lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.80 (22H, m), L72 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.80-3.80 (5H, m), 5.06 (2H, br~s), 6.70-6.90 (1H, br), 7.35 (1H, br-s). 實施例2 8 N - [ 4，6 -二甲基-7 - ( 2 -丙磺醯胺基）阿哚啉-5 -基]環己羧醯胺 IR v (Nujol) cm"1 ； 3330, 3204, 1649, 1512, 1377, 1145, 1136. 'H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 1· 20-2· 50 (11Η, m), 1,40 (6H, d, J=6.8Hz), 1.96 (6H, s), 2.91 (2H, t, J=8.2Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8Hz), 3.49 (2H, t, J=S. 2Hz), 4.74 (1H, br), 6.64 <1H, br), 7. 26 (1H, br)· 實施例2 9 N-[4,6-二甲基- 7-(1-辛磺醯胺基）口弓丨哚啉-5-基]-2,2-二甲基 丙醯胺 IR v (Nujol〉cnf1 ; 3327, 3165, 1632，1607，1510· 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ； 0.87 (3Η, br-t), L 10-1. 60 (12H,. m), 1.36 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.70-3. 20 (4H, m), 3.43 (2H, t, J=8. 1Hz), 4.80 (1H, br), 6.83 (1H, br), 7.00 (1H, br). 實施例3 0 N-[4,6-二甲基- 7-(2-丙磺醯胺基）时哚啉-5-基]-苄醯胺 IR r (Nujol) cm"1 ； 1645, 1528, 1138. -NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ; 1·31 (6H, d, J=6-5Hz), 1·98 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.80-3.70 (5H, m), 4.80-5.20 (1H, br), 7.40-7.70 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.42 (1H, br-s), 9.53 (1H, br-s). 實施例3 1 N-(5-甲磺醯胺基-1,4,6-三甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙 醯胺 -60- 1285196 IR v (Nujol) cm-1 ； 3193, 1662, 1506. 'H-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm) ； 1.20 (9H, s), 1. 98 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.60-3.00 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3,26 (2H, br- t) , 8.53 (1H, s), 8.67 (1H, s). 實施例3 2 N-(l-丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2，2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm'1 ； 3184, 3099, 1690, 1510, 1329, 1180, 1155. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0,96 (3Η, br-1), 1.10-2. 30 (5Η, m), 1.44 (9H, s), 2. 18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.50-4.20 (2H, m), 7.34 (1H, br-s), 9.59 (1H, br~s). 實施例3 3 N-[5_甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(2-甲基丙基）吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm"1 ； 3236, 3032, 1692, 1506, 1321, 1175, 1155, lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.95-1.35 (6H3 m), 1.43 (9H, s), 1.60- 2.00 (1H, br), 2.10-2.55 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85-3.40 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.60-4.30 (2H, m), 7.50 (1H, br- s)，9. 66 (1H，br-s). 實施例3 4 N-(5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基-1-丁基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm，1 ; 3211，3148，1670，1508，1325, 1157· 'H-NMR (CDCI3) 8 (ppm) ; 0·91 (3Η, br-1〉，1·20-2·40 (7Η, m)， 1.44 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.60-4. 20 (2H, m), 7.36 (1H, br~s), 9.58 (1H, br-s). -61- 1285196 實施例3 5 N-[5 -甲礦釀胺基-4,6 - 一^甲基-1-(3 -甲基丁基）D弓丨卩朵琳-7-基] -2,2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR ν (Nujol) cm"1 ； 3219, 3080,' 1686, 1666,. 1506, 1325, 1157. lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.94 (6Η, d, J=5. 7Hz), 1.20-2.40 (4H, m), 1.43 (9H, s), 2*18 (3.H, s), 2.26 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3· 03 (3H, s), 3.60-4.20 (2H, m), 7.12 (1H, br-s), 9.52 (1H, br-s). 實施例3 6 N-(l-丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2，2-二 甲基丁醯胺 IR v (Nujol) cm"1 ； 3360, 3202, 1661, 1504, 1377, 1321, 1151. ^-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (6H, m), L29 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=8.4Hz), 2· 96 (3H, s), 3. 18 (2H, t, J=6.8Hz), 3.44 (2H, t, J=8.4Hz), 6.16 (1H, br-s), 6·85 (1H, br_s)· 實施例3 7 ^(1-丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2-甲基 丙醯胺 IR v (Nujol) cnf1 ; 3263，1657，1520，1377，1310，1155，1144· ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm). ； 0.77-1.90 (7Ha m), 1· 10 (6H, d， J=6.6Hz), 1.90-2.35 (1H, m)； 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.40-3.60 (6H, m), 2.89 (3H, s), 8.51 (1H, br-s), 8.93 (1H, br-s). 實施例3 8 異丙基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7 -基）-2,2-二甲基丙醯胺 -62- 1285196 IR v (Nujol) cm'1 ； 3176, 1656. !H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 1.03 (6H, d, J=6. 6Hz), L 21 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.76 (2H3 br-t), 2. 89 (3H, s), 3.37 (2H, br-t), 4.00-4.20 (1H, m), 8.53 (1H, br-s), 8.70 (1H, br-s). 實施例3 9 N-[ 1-(2，2-二甲基丙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cnf1 ; 3348，2467, 2361，1668，1319, 1184，1150. ZH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； L21 (9Η, s), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (1H, br), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.03 (5H, br-s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.80-4.30 (2H, m), 7.27 (1H, br-s), 9, 50-7. 70 (1H, br). 實施例4 0 N-( 1-環丁基甲基-5-甲磺醯胺基-4，6-二甲基吲哚啉-7-基）- 2，2 -二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm-1 ； 3205, 1662. ]H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； L 21 (9H, s), 1.50-2.10 (7H, m), 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.75 (2H, br-t), 2.88 (3H, s), 3.10-3.60 (4H, m), 8.52 (1H, br-s), 8.63 (1H, br-s). 實施例4 1 N-(l-環戊基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7·基）-2,2- 二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm'1 ； 3219, 1647. 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.21 (9H, s), 1. 30-L 80 (8H, m), 1.98 (3H, s)3 2.10 (3H, s), 2.70 (2H, br-t), 2.77 (3H, s), 3.37 (2H, br-t), 4.20-4.60 (1H, m), 8. 51 (1H, br-s), 8.68 (1H, br-s). 實施例4 2 N-(l-環丙基甲基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）- -63- 1285196 2,2-二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm~j ； 3258, 1655. 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.10-1.10 (5H, m), 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2. 10 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=8,lHz), 2.78 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=6.5Hz), 3·07 (2H, t, J=8.1Hz), 8·52 (1H, br - s)，8·68 (1H, bn), 實施例43 N-(l-環戊基- 4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm"1 ； 3200, 2480, 1705, 1665, 1502, 1335, 1151. W-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ; 1· 28 (9H, s), 1:37-1.85 (8H, m), 2· 13 (3H, s), 2.27 (3H, s) , 3.00-4.00 (3H, br), 3.11 (2H, br-t), 3.78 (2H, br-t), 6.70-7.00 (1H, br), 8.50 (1H, br-s), 9,23 (1H, br-s). 實施例4 4 N-[5-(N-乙醯胺磺醯胺基）-4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm-1 ; 3350, 3080, 1699, 1639, 1514, 1344, 1231, 1159. 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21 (9H, s), 1.92 (6H, s), 1.46 (2H, sextet, J=8. 1Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=8.3Hz), 3.08 (2H, t, J=8,3Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 8.67 (1H, br-s), 9·26 (1H, br-s), 11·29 (1H, br—s): 實施例4 5 N-[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(3-甲基-2 -丁 j：希基）卩彳丨B朵啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺 -64- 1285196 IR v (Nujol) cm'1 ； 3130, 1641, 1600. ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.19 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.74 (2H, br~t), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, br-t), 3.78 (2H, d, J=6. 3Hz), 5.00-5.30 (1H, m), 8.53 (1H, br-s), 8·69 (1H, br—s). 實施例46 N-[l-(2-乙氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽
(1)將N-(4,6 -二甲基-5-硝吲哚啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺 800毫克溶在N，N-二甲基甲醯胺8.0毫升，於氮氣下，加 入一異丙基乙胺〇·93鼋升、漠乙醚0.62毫升，於1〇〇 °C下 攪拌1 6小時。反應液中加入乙酸乙酯1 〇 〇毫升，依次淸洗 以5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉 乾燥。將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得N-[1-(2-乙氧乙 基）-4,6· 一甲基-5-硝D弓丨卩朵啉-7-基]-2,2 -二甲基丙釀胺結晶 820毫克。
IR v (Nujol) cm-1 ； 3279, 1651, 1593, 1512. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (3Η, ΐ, J=6. 8Hz), 1. 31 (9Η, s), 2.01 (3Η, s), 2.10 (3H, s), 2. 70-3.00 (2H, m), 3.40-3.70 (8H, m), 7.97 (1H, br-s). (2 )將（1)所得化合物8 0 0毫克溶在甲醇6毫升，加入 5%Pd-C 200毫克，於35°C及3kgf/cm2下，加入接觸氫1 1 小時。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣加入 乙醚20毫升，攪拌洗淨後，濾取，得N-[5-胺基-1-(2-乙氧 乙基）-4,6-二甲基吲哚啉-7-基]-2，2-二甲基丙醯胺之結晶 5 7 0毫克。 -65- 1285196 IR v (Nujol) cnf1 ; 3273, 1651， 1504， 1481· iH — NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (3H, t, J=7,0Hz), 1.34 (9H, s), 1.90 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.00-3.70 (10H, m), 7. 45 (1H, br-s) · · (3 )將第三丁醇0.2 3毫升溶在二氯甲烷4毫升醇，於-1 0 °C 下滴加入異氰酸氯磺醯酯0.21毫升，於同溫度下攪拌20 分鐘。加入（2)所得化合物400毫克、三乙胺0.33毫升，於 同溫度下攪拌1 5分鐘，反應液中加入乙酸乙酯5 0毫升， 依次淸洗以5%檸檬酸溶液、5%重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水 各5 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得殘渣以 矽膠柱層析純化，得N-[ 5-(N-第三丁氧羰基）胺磺醯胺基 -1-(2-乙氧乙基）-4,6-二甲基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯 胺4 4 0毫克。 IR v (Nujol) cm~l ； 3263, 3103, 1728, 1660, 1597. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； L 13 (3H, t, J=7. 0Hz), 1.31 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.30-3.70 (8H, m), 6.47 (1H, br~s), 6.50-8.40 (1H, br), 7.80 br-s). (4)使用（3)所得化合物420毫克，依實施例6之方法可得 標題化合物結晶2 3 5毫克。 TR v (Nujol) cm**1 ； 3543, 3226, 3115, 1676, 1657, 1630, 1504. 屮一NMR (DMS〇-d6) δ .(ppm) ; 1·12 (3H, t, J二7·1Ηζ), 1·26 (9H, s), 2.11 (3Η, s), 2·26 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, y 3.44 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50-5.00 (1H, br), 3.66 (2H, br-t), 78 (2H, br-t), 6.50-7.50 (2H, br), 8.46 (1H, br-s), 9.15 (1H, br-s). -66- 1285196 實施例47 N-[1-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm'1 ； 3363, 3136, 1680, 1628, 1504, 13.39, 1178, 1161, 1126· ifl-NMR (DMS0-ds) δ (ppm) ; 1·25 (9H, s)，2·10 (3H, s〉，2·24 (3H, s), 2.96-3.11 (2H, m), 3· 27 (3H, s), 3.20-4.40 (8H, m), 6.50-7.10 (1H, br), 8, 30-8.50 (1H, br), 8.90-9.10 (1H, m). 實施例4 8 N-[l-(2-乙氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm"1 ； 3350, 3200, 1663, 1506, 1317, 1190, 1151, 1123, 1109· %-NMR (CDC1$) δ (ppm) ; 1·16 (3H, t，J=7.1Hz), 1·32 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.19. (3H, s), 2.88 (2H, t, J=8.6Hz), 2.98 (3H, s), 3.49 (2H, q, J=7. 1Hz), 3.50 (2H, t, J=8. 6Hz), 3.47-3. 60 (4H, m), 5. 70-5. 90 (1H, m), 7. 87 (1H, br-s). 實施例4 9 N-[l-(2-甲氧乙基）-5-甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm**1 ； 3360, 3200, 1662, 1600, 1505, 1318, 1190, 1151, 1114. ^-NMR (CDC1S) δ (ppm) ； 1.31 (9Η, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=8：8Hz), 2.98 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3.43-3. 62 (6H, m), 5. 78-6.00 (1H, m), 7.7.3 (1H, br-s). -67- 1285196 實施例5 Ο Ν-(2-甲氧甲基-4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基）-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1) 將2 -羥甲基-4，6 -二甲基吲哚1 4.5克溶在乙酸1 4 5毫升 ’於1 〇 °C下分批加入氰硼氫化鈉1 1 . 6克，於同溫下攪拌1 小時。滴加入氫氧化鈉1 Ο 1克之水4 0 0毫升溶液，以乙酸 乙酯1 L萃取。依次淸洗以水、飽和食鹽水各5 0 0毫升，以 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得2 -羥甲基-4，6 -二甲基 吲哚啉之油狀物1 3 . 8克。將所得油狀物溶在氯仿1 3 8毫升 ，於冰冷卻下加入乙酐22毫升、三乙胺32.6毫升，於室 溫下攪拌2天。反應液依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、水、飽 和食鹽水各2 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，得 2-乙醯氧甲基-1-乙醯基-4,6-二甲基吲哚啉之油狀物18.3 克。將所得油狀物溶在甲醇200毫升，於冰冷卻下加入1 Μ 氫氧化鋰水溶液93毫升，於同溫下攪拌30分鐘。以2Μ 鹽酸調至ρΗ4，減壓蒸除甲醇。將所得殘渣加入乙醚10.0 毫升，於冰冷卻下攪拌3 0分，濾取析出結晶，得1 -乙醯基 -2 -羥甲基-4,6 -二甲基吲哚啉12.18克。 IR ν (Nujol) cm·*1 ； 3327, 1626, 1589. -NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1·50-2.20 (1H，br), 2·19 (3H, s), 2·31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2, 30-2.80 (1H, m), 3.00-3.40 (1H, m), 3.65 (2H, d, J=6.4Hz), 4.50-5.20 (1H, br), 6.20-8,00 (1H, br), 6.70 (1H，s” (2) 將（1)所得化合物8·34克溶在N，N-二甲基甲醯胺83毫 升，於氮氣及冰冷卻下分批加入N a Η ( 6 0 %油中）1 · 3 9克。於 •68- 1285196 室溫下攪拌1 〇分鐘後，加入甲基碘11 · 8毫升，於8 0 °C下 攪拌2小時。加入乙酸乙酯5 00毫升，依次淸洗以5%檸檬 酸溶液、水、飽和食鹽水各5 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除乙酸乙酯，將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得1 -乙 醯基-2-甲氧甲基-4,6-二甲基吲哚啉之結晶3.95克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 1660, 1597. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.20 (3Η, s), 2.31 (6H, s), 2.70-2,90 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.25-3. 35 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.65 (1H, m), 4· 54, 4.98 (1H, br-s, br-s), 6.69 (1H, s), 6.60-6.90, 7,70-7.90 (1H, br, br). (3) 將（2)所得化合物4.17克溶在氯仿60毫升，‘冰冷下滴 加入溴1 . 〇毫升，於同溫下攪拌2 0分鐘。反應溶液依次淸 洗以5°/。次硫酸氫鈉水、5%重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各 50毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，得1-乙醯基- 5- 溴-2-甲氧甲基-4,6 -二甲基吲哚啉5.21克。 IR v (Nujol) cm**1 ； 1662, 1585. 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.31 (6Η, s), 2,40 (3H, s), 2.70-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, in), 3.25-3.35 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3· 35-3· 50 (1H，m), 4· 50-4· 60，4· 80-5· 10 (1H, br, br), 6· 70-7· 00, 7,80-8.00 (1H, br, br). (4) 將（3)所得化合物5.21克溶在乙酸52毫升，於15°C下 加入濃硫酸1 . 7 8毫升、發煙硝酸1 . 1 2毫升，於同溫下攪拌 20分鐘。反應溶液注至冰水3 0 0毫升中，濾集結晶。將所 得結晶溶在氯仿1 〇〇毫升，依次淸洗以5%重碳酸鈉溶液、 飽和食鹽水，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，得1 -乙醯基 -5-溴-2-甲氧甲基-4,6-二甲基-7-硝吲哚啉結晶5.9克。 -69- 1285196 IR v (Nujol) cnf1 ; 1672， 1537· -丽R (CDC13) δ (ppm) ; 2·29 (3H, s), 2·37 (3H, s), 2,49 (3H， s), 2.82 (1H, d, J=16. 1Hz), 3.30 (1H, dd, J=16. 1, 8. 6Hz), 3.35-3,45 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.8, 6. 8Hz), 4.55-4.65 (1H, m).
(5) 將（4)所得化合物5.9克溶在甲醇1 85毫升，加入5%Pd-C 1 ·78克，於35°C及3kgf/cm2下，在16小時加入接觸氫， 濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣加入乙酸乙 酯50毫升，攪拌洗淨濾取，得1-乙醯基-2-甲氧甲基-4,6-二甲基吲哚啉氫溴酸鹽結晶4.9 5克。將所得結晶溶在二氯 甲烷5 0毫升，加入特戊醯氯1 . 9 4毫升，於冰冷卻下滴加 入三乙胺4 · 4毫升，於同溫下攪拌1小時。反應液依次淸 洗以5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸 鈉乾燥，減壓蒸除二氯甲烷。將所得殘渣以矽膠柱層析純 化，得N-(l-乙醯基-2-甲氧甲基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基） -2,2 -二甲基丙醯胺4.87克。 IR v (Nujol) cm-1 ; 3253, 1739, 1676, 1647, 1589. ZH-NMR (CDC1S) δ (ppm) ； 1.26 (9Η, s), 2*17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.54 (1H, d, J=15.6Hz), 3.18 (1H, dd, J=15. 6, 8.0 Hz), 3· 29 (3H, s), 3· 30-3.37 (2H, m), 4, 55-4·65 (1H，m), 6· 88 (1H, s), 8·93 (1H, s)· (6) 將（5)所得化合物1.5克溶在乙酸7.5毫升，於15°C下 加入濃硫酸6 · 4 8毫升、發煙硝酸〇 . 2 8毫升，於同溫下攪拌 2 〇分鐘。反應溶液注至冰水1 5 0毫升中，濾集結晶。將所 得結晶溶在氯仿5 0毫升，依次淸洗以5 %重碳酸鈉溶液、 飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿，得 -70- 1285196 N-(l -乙醯基-2-甲氧甲基-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉-7-基）-2， 2 -二甲基丙醯胺結晶1 . 4 4克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3253, 1684, 1649, 1585, 1520. 屮一NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 1.26 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (1H, d, J=16. 1Hz), 3,26 (1H, dd, J=16. 1, 8.3Hz), 3,30 (3H, s) f 3.30-3.40 (2H, m), . 4.65-4. 70 (1H, m), 8.92 (1H, s).
(7)將（6 )所得化合物1 · 4 4克溶在乙醇1 4.4毫升，加入2 M
氫氧化鈉水溶液4·7毫升，於6(TC下攪拌1小時。減壓蒸 除溶劑後，將所得殘渣溶在乙酸乙酯5 0毫升，依次淸洗以 5 %重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉乾燥 ，減壓蒸除乙酸乙酯。將所得結晶性殘渣加入異丙醚2 0毫 升，攪拌洗淨後過濾，得N - ( 2 -甲氧甲基-4，6 -二甲基-5 -硝 口弓丨卩朵啉-7 -基）-2，2 - 一甲基丙醯胺結晶1 . 2 6克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 3369, .3282, 1639, 1600, 1518.
屮―NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1.35 (9H，s), 2·13 (3H, s), 2·15 (3H, s〉，2·74 (1H, dd, J=16.1, 6·4Ηζ), 3·12 (1H, dd, Τ=16·1, 9·5Ηζ), 3. 35-3.45 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.74 (1H, br-s) 9 6.99 (1H, s). (8)將（7)所得化合物1 .25克溶在N，N-二甲基甲醯胺6.25 毫升，於氮氣下加入二異丙基乙胺0.95毫升、丙基碘0.73 毫升，於9 0 °C下攪拌1 4小時。反應液加入乙酸乙酯5 0毫 升，依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各5 0毫 升，以硫酸鈉乾燥。將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得N-(2-甲氧甲基-4,6-二甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2 -二 甲基丙醯胺結晶8 4 0毫克。 -71- 1285196 IR v (Nujol) cm'1 ； 3279, 1647, 1591, 1508. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0. 85 (3H, t, J-7. 3Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.02 (3H,*s), 2.10 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=16.6, 5.6Hz) , 3.00-3,10 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=9. 3, 5.1Hz), 3. 85-3,90 (1H, m), 6.76 (1H, s). (9)將（8)所得化合物8 3 0毫克溶在甲醇16.6毫升，加入 5%Pd-C 170毫克，於3(TC及3kgf/cm2，在1 1小時加入接
觸氫。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣加入 二異丙醚20毫升，攪拌洗淨後過濾，得N-(5-胺基-2-甲氧 甲基- 4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺結 晶5 9 0毫克。 IR v (Nujol) cm·1 ； 3265, 1652, 1508. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.83 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.62 (1H, dd,
J=16.1, 3·9Ηζ), 2·75-2.85 (1H, m), 2·90-3·00 (1H, m), 3·15-3·25 (2H, m), 3.32 (2H, br-s), 3.36 (3H, s), 3.38-3.44 (1H, m), 3,55-3. 65 (1H, m), 6. 94 (1H, s). (10)將第三丁醇0.295毫升溶在二氯甲烷7.2毫升，於-10°C 下滴加入異氰酸氯磺醯酯〇 · 2 7毫升，於同溫下攪拌2 0分 鐘。加入（9 )所得化合物5 4 0毫克之二氯甲烷7.2毫升溶液 ，加入三乙胺0.43毫升，於同溫下攬拌15分鐘。反應液 中加入乙酸乙酯5 0毫升’依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、5 % 重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得N - [ 5 - (N -第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-2-甲氧甲基-4,6-二甲基-1-丙基 -72- 1285196 吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺5 6 0毫克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 3285, 1728, 1654, 1597. ^—NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0·83 (3H，d，J=7,4Hz), 1.33 (9H，s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J=16.3, 6,1Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=16. 3, 10.2Hz), 3,25-3.30 (1H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=9. 5, 5.4Hz), 3. 75-3.85 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6. 84 (1H, s), 7.52 (1H, br-s).
(1 1)將（10)所得化合物5 5 0毫克溶在甲酸2.2毫升，冰冷 下加入8.7M HC1/2-丙醇溶液0·38毫升，於同溫下攪拌20 分鐘。加入乙醚，濾取析出結晶，得標題化合物之結晶3 3 0 毫克。 IR ν (Nujol) cnT1 ; 3321, 3204, 1649，1527· !H-NMR (DMS〇-de) .5 (ppm) ； 0.80 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (9H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.60-2.80 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.50-4,50 (4H, m), 8.20-8.50 (1H, br), 9.00-9.40 (1H, br).
依實施例5 0之方法可合成實施例5 1之化合物。 實施例5 1 N-(2-乙氧甲基- 4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基）-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm"1 ； 3322, 3197, 2789, 2716, 1652, 1532, 1323, 1218, 1197, 1155, 1123. 'H-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm) ； 0.82 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.14 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.26 (9H, s), L 45-1. 65 (2H, m), 2.12 (3H, s) , 2.21 (3H, s), 2.63-2.78 (1H, m), 2.99 (0. 5H, dd, J=10.3, 5.9Hz), 3.02 (0. 5H, -73- 1285196 dd, J=l〇. 3, 6.4Hz), 3.20-3.35 (2H, m), 3.50 (2H, d, J=7. 1Hz), 3.50 (2H, q, J=7. 1Hz), 3.50-4.60 (3H, br), 6.60-7.00 (1H, br), 8.20-8.45 (1H, br), 9. 05-9. 40 (1H, ra). 實施例5 2 Ν-(1·丁醯基-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7 -基）-2,2-二甲基丙醯胺 (1 )將N - (4，6 -二甲基-5 -硝吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺 1 . 〇克溶在氯仿1 〇毫升，於冰冷下加入三乙胺〇 · 6 9毫升、 丁醯氯0.5 2毫升，於同溫下攪拌1 5分鐘。反應液中加入 乙酸乙酯1 00毫升，依次淸洗以5%檸檬酸溶液、水、飽和 食鹽水各1.00毫升，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸除乙酸乙酯。· 將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得N-(l-丁醯基- 4,6-二甲基 -5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺之結晶0.94 克。 IR v (Nujol) cm—1 ; 3194，1670, 1645, 1583，1529， !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, ,s), 2.15 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2·90-3·20 (2H, m), 4·16 (2H, br-1), 9. 05 (1H, b-s)·
(2)將（1)所得化合物0.9克溶在甲醇20毫升，加入5%Pd-C 2 00毫克，於30°C及3kgf/cm2，在1 1小時加入接觸氫。濾 除Pd-C，減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣加入乙醚20 毫升，攪拌洗淨後過濾，得N-(5-胺基-1-丁醯基-4,6-二甲 基B弓丨卩朵琳-7-基）-2,2 - 一甲基丙釀胺結晶0.79克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3356, 3192, 1676, 1626, 1593. -74- 1285196 % - NMR (CDC13) δ (PPm) ; 1·02 (3H, t，J=7.3Hz), 1.28 (9H，s)， 1.50-2.00 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=6. 8 Hz), 2.80-3.20 (2H, m), 3.57 (2H, br~s), 3.80-4.20 (2H, m), 9.37 (1H, br~s)· (3)將（2)所得化合物400毫克，依實施例50(10)之方法處 理，可得N-[5-(N-第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-1-丁醯基-4,6- 二甲基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺結晶5 4 8毫克。 IR v (Nujol) cm-1 ; 3283, 3141, 1741, 1720, 1676, 1625, 1583.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ; L02 (3Η, t, J=7.6Hz), 1.26 (9Η, s), L51(9H, s), 1.50-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m) , 2.70-2.90, 3.10-3.40 (2H, br, br), 3,95-4.10, 4.15-4·30 (2H, br, br), 6·60 (1H, br—s), 7·50-7·80 (1H, s), 9·19 (1H， s)· (4)將（3 )所得化合物1 . 3 6克，依實施例6之方法處理，可 得標題化合物結晶6 1 8毫克。 IR v (Nujol) cm—1 ; 3315, 3217，1666/ 1627, 1583.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45-2. 60 (2H, m), 2.75-3.20 (2H, br), 3. 80-4. 10, 4-20-4.40 (2H, br, br), 6.72 (2H, s), 8. 36 (1H, br-s), 9.07 (1H, s). 實施例5 3 N-(2,4,6-三甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1)使用2,4,6-三甲基吲哚4 8 0毫克，依實施例1(1)之方 法處理，可得1-乙醯基-2，4,6-三甲基吲哚啉結晶5 20毫克。 IR v (Nujol) cuT! ; 1653，1593· -75- 1285196 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.28 (3H, d, J=6.4Hz), 2.19 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.40-3.40 (2H, m), 4.52 (1H, br), 6.83 (1H, s), 7.81 (1H, s). (2 )將（1 )所得化合物8.3克，依實施例5 0 (3 )之方法處理， 可得1-乙醯基-5-溴-2,4,6 -三甲基吲哚啉10.85克。 IR v (Nujol) cm**1 ; 3651, 1655. lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.47-3.48 (2H, m), 4.54 (1H, br), 7.95 (1H, s). (3) 將（2)所得化合物540毫克，依實施例50(4)之方法處 理，可得1 -乙醯基-5 -溴-2，4，6 -三甲基-7 -硝吲哚啉結晶4 4 0 毫克。 IR v (Nujol) cdT1 ; 1676, 1533， ^-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 1.37 (3Η, d, J=6,6Hz), 2·23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2. 48-3,54 (2H, m), 4.48-4.64 (1H, m). (4) 將（3)所得化合物1.0克，依實施例50(5)之方法處理， 可得N-(l -乙醯基-2,4,6 -三甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙 醯胺9 5 1毫克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3242, 1645. 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), L 27 (9H, s), 2,18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.35-3.45 (2H, m), 4-44-4.59 (1H, m), 6.88 (1H, s), 8.98 (1H, br), (5) 將（4)所得化合物6.94克，依實施例50(6)之方法處理 ，可得N-(l -乙醯基- 2,4,6 -三甲基-5-硝吲哚啉-7 -基）-2,2- 二甲基丙醯胺結晶6.6 8克。 (6) 將（5)所得化合物3.0克，依實施例50(7)之方法處理’ 可得N-(2,4,6-三甲基-5-硝吲哚啉_7_基）-2,2 -二甲基丙醯胺 -76- 1285196 2.56 克。 IR v (Nujol) cm^1 ； 3269, 1643, 1519. 屮―NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.29 (3H, d, J=6. 6Hz), 1.27 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2· 4〇-3· 40 (2H, m), 4·40-4· 60 (1H, m), 4.58 (1H, s), 7·03 (1H, s) , 8·97 (1H, s)· (7)將（6 )所得化合物7 0 0毫克，依實施例5 0 ( 8 )之方法處 理，可得N-(2,4,6-三甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2- 二甲基丙醯胺結晶710毫克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3274, 1651, 1593, 1512, 屮 一 NMR (CDC13) δ (ppm).； 0.88 (3H, t, J=7. 3Hz), L 26 (3H, d, J=6. 1Hz), 1.34 (9H, s), 1· 40-1.65 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2. 10 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J=16.1, 7.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=16. 1, 9. 5Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 6.73 (1H, s) · (8 )將（7 )所得化合物6 8 6毫克溶在甲醇1 5毫升，加入5 % Pd-C 170毫克，於30°C及3kgf/cm2下，在11小時加入接 觸氫。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑後’將所得結晶性殘渣加 入二異丙醚2 0毫升，攪拌洗淨後過濾，得N - ( 5 -胺基-2，4，6 -三甲基-1 -丙基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺結晶5 1 3毫 克。將第三丁醇0.18毫升溶在二氯甲烷1.8毫升，於-10 °C下 滴加入異氰酸氯磺醯酯0. 1 6毫升，於同溫下攪拌2 0分鐘 。加入先前之結晶5 00毫克、三乙胺〇 . 2 6毫升，於同溫下 攪拌1小時。反應液加入乙酸乙酯5 〇毫升’依次淸洗以 5%檸檬酸溶液、5%重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各50毫升 ，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’將所得殘渣以矽膠柱層 -77- 1285196 析純化，得N-[5-(N-第三丁氧羰基）胺磺醯胺基- 2,4，6-三甲 基-1-丙基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺680毫克。 IR v (Nujol) cm~l ； 32S3, 3233, 1726, 1651, 1514. ^-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.79 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 1.22 (9H, s), L 30-L 50 (2H, m), L 43 (9H, s), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, br), 8.65 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.77 (1H, br-s). (9)將（8)所得化合物660毫克，依實施例6之方法處理， 可得標題化合物結晶3 8 4毫克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 3204, 1666，1504· !H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.83 (3H, t, J=7. 1Hz), 1. 29 (9H, s), 1.39 (3H, d, J=6. 1Hz), 1.50-1.90 (2H； m), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.65-2.80 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.35-4.00 (2H, m), 4. 15-4. 40 (1H, br), 6.50-7.50 (2H, br), 8.49 (1H, br-s), 9.30-9.70 (1H, br). 依實施例5 3之方法，可合成實施例5 4及實施例5 5之化 合物。 實施例5 4 N - [ 1 - ( 2 -乙氧乙基）-2，4，6 -三甲基-5 -胺磺醯胺基吲哚啉-7 -基]-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm-1 ； 3366, 3279, 1655, 1626, 1522, 1329, 1194, 1157. 'H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； 1.12 (3H, t, J=7. 1Hz), L 26 (9H, s), 1·34 (3H, d, J=5.9Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.50-2.69 (1H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.28-3.72 (7H, m), 3.72-4.60 (2H, br), 6.40-7.20 (1H, br), 8.25-8.50 (1H, br), 9. 10~9. 35 (1H, m). -78- 1285196 實施例5 5 N-[l-(2-甲氧乙基）-2,4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cmM ； 3339, 3258, 3180, 3040, 1653, 1624, 1528, 1339, 1165.
!H-NMR (DMS〇-de) δ (ppm) ； 1.25 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6. 1Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2,50-2.69 (1H, m), 3.15-3.70 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.40-4,70 (2H, br), 6.20-7.20 (1H, br),. .8· 25-8· 50 (1H, br), 9.10-9.35 (1H, m). 實施例5 6 N-[3-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲哚 啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽
(1)將4,6-二甲基色醇16.53克溶在乙酸83毫升，於10°C 下將氰硼氫化鈉1 〇 · 7克分次加入，同溫度下攪拌1小時。 滴加入氫氧化鈉6 0克之水2 0 0毫升溶液，以乙酸乙酯1 L 萃取。依次淸洗以水、飽和食鹽水各5 00毫升，以硫酸鈉 乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得3-(2-羥乙基）-4,6-二甲基吲 哚啉結晶1 6.3 4克。將所得結晶1 6 · 3 4克溶在四氫呋喃1 6 0 毫升，加入二碳酸二第三丁酯22.39克，於室溫下攪拌2 小時。減壓蒸除四氫呋喃，將所得殘渣以矽膠柱層析純化 ，得1-第三丁羰基- 3- (2 -羥乙基）-4,6 -二甲基吲哚啉22.14 克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3439, 1739, 1705, 1596. ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.56 (9Η, s), L 37 (1H, br-s), 1.65-I.77 (1H, m)*, 1.85-L95 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.30-3.40 (1H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 6.60 (1H, s)，. 7·1〇-7·70 (1H, br)， -79- 1285196 (2)^(1)所|^化合物22.1克、甲基碘9.47毫升溶在1\1,]^-二甲基甲醯胺lio毫升，於冰冷下分次加入NaH(6〇%油中） 3.92克。同溫度下攪拌30分鐘’加入乙酸乙酯5〇〇毫升， 依次淸洗以5%檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各5〇〇毫升， 以硫酸納乾媒。減壓蒸除乙酸乙酯，得1 _第二丁氧鑛其 -3-(2_甲氧乙基）-4,6 -二甲基吲哚_ 22.8克。 IR v (Nujol) cm"1 ; 1741, 1705. $-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1·57 (9H, s), 1·60-1·70 (1H, m), 1.90- 2.00 (1H, in), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3,45 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.60 . (1H, s), 7·10-7.70 (1H, br). (3 )將（2 )所得化合物2 2 · 7克溶在甲酸7 2毫升，於冰冷下 加入8.7MHC1/2-丙醇溶液29毫升，同溫度下攪拌15分鐘 。加入正己烷-異丙醚（5 : 1 )混液5 0 0毫升，分離油狀物。將 所得油狀物溶在水5 00毫升，以重曹中和。以乙酸乙酯5〇〇 毫升萃取，依次淸洗以水、飽和食鹽水各5 0 0毫升，以硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得3-(2-甲氧乙基）-4,6-二 甲基吲哚啉油狀物1 4 · 0克。將所得油狀物溶在氯仿i 5 5毫 升，於冰冷下加入乙酐10.7毫升、三乙胺15.8毫升，於室 溫下攪拌1小時。反應液依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、5 % 重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各2 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除氯仿，將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得1 -乙醯 基-3-(2 -甲氧乙基）-4,6 -二甲基卩弓丨哚啉油狀物19.7克。 IR V (Nujol) cm-1 ； 1662, 1593· -80- 1285196 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1.60-1· 75 (1H，m〉，1· 85-2· 00 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3.20-3.35 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3. 35-3. 45 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, ni), 3.95~4·05 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7.89 (1H, s). (4) 將（3)所得化合物19.6克，依實施例50(3)之方法處理 ，可得1 -乙醯基-5 -溴-3 - (2 -甲氧乙基）-4，6 -二甲基吲哚啉 26.7 克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 1645, 1581. ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ； 1.60-L75 (1Η, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35-3.50 (3H, m), 3.90-4*10 (2H, m), 8.00 (1H, s). (5) 將（4)所得化合物26.6克，依實施例50(4)之方法處理 ，可得1-乙醯基-5-溴-3-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-7-硝吲 哚啉結晶1 9.4克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 1737, 1681，1533· 'H-NMR (CDCl；) δ (ppm) ； L 65-1.75 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.25-3.45 (3H, m), 3.30 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m). (6) 將（5)所得化合物10克，依實施例50(5)之方法處理’ 可得N-[l -乙醯基- 3- (2 -甲氧乙基）-4,6 -二甲基吲哚啉·7 -基] -2,2-二甲基丙醯胺9.09克。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3234, 1668, 1641, 1585. 4-臟R (CDC13) δ (ppm) ; 1.27 (9H，s), 1·65-1·80 (1H，m), 1·85- L95 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,15-3.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3, 30-3. 35 (1H, m), 3,35-3.45 (1H, in), 4.05-4.15 (2H, m), 6.88 (1H, s), 9.07 (1Ή, br-s). (7) 將（6)所得化合物9.0克，依實施例50(6)之方法處理’ -81- 1285196 可得N-[l-乙醯基- 3-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉 -7-基]-2,2:二甲基丙-胺結-晶10.96克。 IR v (Nujol) cm·1 ； 3219, 1683, 1649, 1583, 1529. 'H-NMR (CDC13) δ (ρριη)Λ ； 1.27 (9Η, s), 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85- 1.95 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2V22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3,20-3,35 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3· 45 (1H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 9.09 (1H, br-s). (8) 將（7)所得化合物9.3克，依實施例50(7)之方法處理’ 可得N-[3-(2 -甲氧乙基）-4,6 -二甲基-5-硝吲哚啉-7 -基]_2, 2-二甲基丙醯胺結晶6.08克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3420, 3282，1647, 1610，1595· ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.35 (9Η, s), 1.70-1-90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3· 34 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.69 (1H3 d, J=9.5Hz), 4.49 (1H, br-s), 7.03 (1H, br-s). (9) 將（8)所得化合物1.5克，依實施例50(8)之方法處理， 可得N-[3-(2-甲氧乙基）-4,6-二甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉 -7 -基]-2,2 -二甲基丙醯胺結晶1.44克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 3271, 1651, 1591, 1514. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0,91 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s)3 L45-L60 (2H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.75-1. 85 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2· 17 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, m), 3.25-3. 50 (5H, m), 3.33 (3H, s), 3.5*2 (1H, t, J=9.3Hz), 6.76 (1H, br-s). (10) 將（9)所得化合物1 .4克，依實施例50(9)之方法處理 ，可得N - [ 5 -胺基-3 - (2 -甲氧乙基）-4,6 -二甲基-1 —丙基吲口朵 啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺1.3克。 -82- 1285196 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), L45-1.60 (2H, m), 1.50-2. 00 (2H, m), 1.60-L 70 (1H, m), L 80- 1.90 (1H, m), 1.93 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.75-2. 85 (1H, m), 3. 10-3.20 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3. 35-3.50 (3H, m), 6·93 (1H，br-s). (1 1)將（10)所得化合物1.25克，依實施例50( 10)之方法處 理，可得N-[5-(N-第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-3-(2-甲氧乙 基）-4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺 1.77 克。 IR v (Nujol) ; 3294，1728, 1655, 1595· ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.90 (3Η, t, J=7. 3Hz), 1.33 (9H, s), 1·40 -1·80 (4H, m), 1.50 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2·24 (3H, s), 2·95-3.05 (1H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 3.33 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.87 (1Ή/ s).. (12)將（1 1)所得化合物1.7克，依實施例6之方法處理， 可得標題化合物結晶1 . 0 8克。 IR v (Nujol) cm^1 ； 3280, 3093, 1678. XH-NMR (DMS〇-de) 5 (ppm) ； 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), L 90-2.00 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2·31 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, ra), 3.27 (3H, s), 3.30-3,80 (5H, in), 6.50-7-50 (2H, m), 8.45 (1H, br-s), 9.16 (1H, br-s), 實施例5 7 N-(4,6-二甲基-2-甲硫甲基-1-丙基-5-胺擴醯胺基Π弓丨B朶琳 -7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1)將4,6-二甲基-2-羥甲基吲哚14.5克溶在乙酸145毫升 ，於1 0 °C下將氰硼化鈉1 1 ·6克分次加入，同溫度下攪拌1 -83- 1285196 小時。滴加入氫氧化鈉1 ο 1克之水4 Ο 〇毫升溶液’以乙酸 乙酯1 L萃取。依次淸洗以水、飽和食鹽水各5 0 0毫升，以 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得2-羥甲基-4,6-二甲基 吲哚啉油狀物1 3 · 8克。將所得油狀物溶在氯仿1 3 8毫升， 於冰冷下加乙酐2 2毫升、三乙胺3 2 · 6毫升，於室溫下攪 拌2天。反應液依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽 水各2 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿’得2 -乙醯 氧甲基-1 -乙醯基-4，6 -二甲基吲哚啉之油狀物1 8 · 3克。 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.00 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2. 31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=16· OHz), 3. 15 (1H, dd, J=16. 0, 8,6Hz), 3.80-4.30 (2H, m), 4.40-5.20 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.40-8.00 (1H, br). (2)將（1)所得化合物7.43克，依實施例50(3)之方法處理 ，可得2-乙醯氧甲基-1-乙醯基-5-溴-4,6-二甲基吲哚啉9.46 克。
IR v (Nujol) cm-1 ； 1747, 1660, 165L $-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1·95 (0·9Η, br-s), 2,06 (2·1Η, br-s), 2,31 (3Η, s)，.2.35 (3Η, s)，2,41 (3Η, s), 2·70 - 2·90 (1Η, m), 3.10-3,30 (1H, m), 3.90 (0.6H, br~s), 4.19 (L 4H, br~s), 4.62 (0. 7H, br-s), 4.90-5.20 (0. 3H, br), 6.80-7,00 (〇· 3H, br), 7.91 (0-7H, br~s). (3 )將（2 )所得化合物9 · 3 4克，依實施例5 0 (4)之方法處理 ，可得2 -乙醯氧甲基-1 -乙醯基-5 -溴-4，6 -二甲基-7 -硝吲哚 啉結晶1 04克。 -84- 1285196 IR v (Nujol〉cuT1 ; 1744, 1672，1537· ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.09 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.81 (1H, d, J-16. 1Hz), 3.31 (1H, dd, J=16. 1, 8.6Hz), 4.00 (1H, dd, J=11.5, 7.1Hz), 4,26 (1H, dd, J=ll. 5, 6. 8Hz), 4. 70-4.80 (1H, m). (4)將（3)所得化合物10.0克，依實施例50(5)之方法處理 ，可得N-(2-乙醯氧甲基-1-乙醯基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基） -2,2-二甲基丙醯胺7.7克。
IR v (Nujol) cmM ； 3265, 1740, 1674, 1639, 1587. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1,26 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2. 19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=15.9Hz), 3.25 (1H, dd, J=15.9, 8.3Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4. 60-4. 70 (1H, m), 6.90 (1H, s), 8.84 (1H, br-s). (5)將（4)所得化合物7.7克，依實施例50(6)之方法處理 可得N-(2-乙醯氧甲基-1-乙醯基- 4,6-二甲基-5-硝吲哚啉 -7-基）-2,2-二甲基丙醯胺7.7克。
IR v (Nujol) cm-1 ； 3284, 1735, 1685, 1639, 1585. JH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.26 (9Η3 s), L 99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (ih, d, J=15,9Hz), 3.34 (1H, dd, J=15,9, 8.0Hz), 4.12 (2H, d, J=6.3Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 8· 82 (1H, b-s) · (6 )將（5 )所得化合物7 . 8 7克溶在甲醇7 9毫升，於冰冷下 加入1 Μ氫氧化鋰水溶液2 9 · 1毫升，同溫下攪拌3 〇分鐘。 反應液中加入氯仿3 0 0毫升，依次淸洗以丨〇 %檸檬酸溶液 、飽和重碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各3 0 0毫升，以硫酸鈉 乾燥。減壓蒸除氯仿’得Ν-(2-羥甲基-4,6-二甲基_5_硝吲 -85- 1285196 哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺結晶5.7克。 IR V (Nujol) cm~l ; 3273, 1651, 1597, 1515. ' !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.36 (9Η, s)3 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=16. 1, 5.6Hz), 3.12 (1H, dd, J=16, l, 9.5Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3. 68 (1H, dt, J=11, 2, 4. 2Hz), 4·05-4·15 (1H, m), 4· 70 (1H, br-s)，7,12 (1H, br-s)· (7)將（6)所得化合物5.34克溶在N，N -二甲基甲醯胺26毫 升，於氮氣下加入二異丙基乙胺8.48毫升、丙基碘6.48 毫升，於1 1 0 °C下攪拌1 3小時。反應液中加入乙酸乙酯2 0 0 毫升，依次淸洗以5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各2 0 0 毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，將所得殘渣以 矽膠柱層析純化，得N - ( 2 -羥甲基-4，6 -二甲基-5 -硝基-1 -丙 基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺3.72克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3307, 1739， 1651, 1591, 1506· 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.85 (3Η, t, J=7. 3Hz), 1.35 (9H, s)3 L 40-1.55 (2H, m), 2. 07 (3H, s), 2·12 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=16. 1, 4.4Hz), 2.85-3,00 (2H, m), 3· 10-3. 30 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70-3. 90 (2H, m), 6·94 (1H, b-s). (8 )將（6 )所得化合物3 . 7克溶在氯仿3 7毫升，冰冷下加入 甲磺醯氯1.57毫升、三乙胺2.84毫升，同溫下攪拌30分 鐘。反應液依次淸洗以1 0 %檸檬酸溶液、飽和重碳酸鈉溶 液、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除氯仿 。將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得得N-(2-甲磺醯氧甲基 -4,6-二甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯 胺油狀物1 .82克。將所得油狀物溶在N，N-二甲基甲醯胺 3 6毫升，加入硫乙酸鉀942毫克，於7 0 °C下攪拌1小時。 -86- 1285196 反應液中加入乙酸乙酯200毫升’依次淸洗以水、飽和食 鹽水各2 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯’得 N-(2-乙醯硫甲基-4,6-二甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7 -基） -2,2-二甲基丙醯胺1.39克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 3319, 1695， 1651, 1593， 1512·
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0· 87 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2^37 (3H, s), 2-55 (lH，d.d，J=16.4，4.9Hz)，2,85(lH，dd，J=13.7,7.8Hz)，3.〇〇-3.1〇 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=16.4, 10.0Hz), 3.24 (1H, dd, J=13. 7, 4·1Ηζ), 3·30-3·40 (1H，m), 3·80-3·90 (1H, m), 6.76 (1H, br-s)· (9)將（8)所得化合物690毫克溶在甲醇20.7毫升，冰冷T 加入1 Μ氫氧化鈉水溶液1.96毫升，同溫下攪拌1小時。 反應液中加入乙酸乙酯1 0 0毫升，依次淸洗以水、飽和食 鹽水各1 0 0毫升，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得 Ν-(2-硫氫甲基-4,6-二甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7-基）_2,
2-二甲基丙醯胺5 70毫克。 IR ν (Nujol) cm"1 ； 3288, 1651, 1593, 1516. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.86 (3Η, t, J=7.3Hz)t 1.34 (9H, s), 1,40-1.65 (2H, m), 1.50-1.80 (1H, br), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J=16. 6, 5.2Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.30-3. 40 (1H, m), 3.85-3,95 (1H, m), 6.77 (1H, br~s). (1 〇 )將（9 )所得化合物5 5 0毫克溶在N，N -二甲基甲醯胺5 · 5 毫升，於氮氣下加入二異丙基乙胺〇·32毫升、甲基碘〇·12 毫升，於室溫下攪拌3 0分鐘。反應液中加入乙酸乙酯5 0 毫升’依次淸洗以水、飽和食鹽水各5 0毫升，以硫酸鈉乾 -87- 1285196 燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得N-(4,6-二甲基-2-甲硫甲基-5-硝基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺5 3 0毫克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 3304, 1651, 1593, 1514. !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2*12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J=12.7, 8.6Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3. 23 (1H, dd, J=16.4, 9. 7Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.80-3,90 (1H, m), 6.77 (1H, br—s). (11) 將（10)所得化合物5 2 0毫克，依實施例53(8)之方法 處理，可得心[5-(1第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-4,6-二甲基 -2-甲硫甲基-1-丙基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺430毫 克。 IR v (Nujol) cm·1 ； 3242, 1728, 1651, 1597, 1514. JH-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.70-1,90 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2^19 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J=12. 7, 8.8Hz), 2.69* (1H, dd, J=16.4, 4,9Hz), 2. 75 (1H, dd, J=12. 7, 4. 2Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.20- 3,35 (2H, m), 3. 70-3. 80 (1H, m), 6. 53 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.85-8.15 (1H, br). (12) 將（1 1)所得化合物410毫克，依實施例6之方法處理 ，可得標題化合物結晶3 2 7毫克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3155, 1657，1504, 1344，1194, 1161· 屮―NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ; 〇,81 (3H, t, 丁=7.3取），1·26 (9H, s), 1.42-1.70 (2Η, m), 2/08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J=13.7, 8.8Hz), 2. 73-2.87 (1H, m), 2.89-3.06 (2H, m), 3,20-4.40 (2H, br), 3.22-3. 37 (2H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.80-7,40 (1H, m), 8.20-8.40 (1H, br), 9.00-9. 20 (1H, br). -88- 1285196 實施例5 8 N-[ 1 - (6-羥己基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基]-2,2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1 )將N-(4,6-二甲基-5-硝吲哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺 3.15克溶在N，N-二甲基甲醯胺30毫升，於氮氣下加入二 異丙基乙胺2.2毫升、6_溴-1-己醇1.7毫升，於100 °C下攪 拌1 4小時。反應液中加入乙酸乙酯2 0 0毫升，依次淸洗以 5 %檸檬酸溶液、水、飽和食鹽水各1 〇 〇毫升。以硫酸鈉乾 燥，減壓蒸除乙酸乙酯。將所得殘渣以矽膠柱層析純化， 得N-[ 1 - (6-羥己基）-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉-7-基]-2，2-二 甲基丙醯胺結晶1 .6克。 !H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； L 25-L 45 (4H, m), 1.33 (9H, s), 1.45-1.60 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=9. 0Hz), 3.24 (2H, t, J=7.6Hz), 3.54 (2H, t, J=8.8Hz), 3, 60-3. 70 (2H, m), 6.83 (1H, s). (2)將（1)所得化合物1.57克溶在N，N-二甲基甲醯胺8毫 升，加入咪唑600毫克、第三丁二甲矽烷氯664毫克，於 室溫下攪拌〇. 5小時。反應液中加入乙酸乙酯2 0 0毫升， 依次淸洗以、水、飽和食鹽水各1 00毫升，以硫酸鈉乾燥 ，減壓蒸除乙酸乙酯。將所得殘渣以矽膠柱層析純化，得 N-[l -(6-第三丁二甲矽烷氧己基）-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉- 7 -基]-2,2 -二甲基丙醯胺1.89克。 IR v (Nujol) cuT1 ; 3290，1647，1593，1508· 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.05 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1· 10-1. 70 (8H, m), 1.29 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3. 30-3.70 (4H, m), 6.70 (1H, s). -89- 1285196 (3)將（2)所得化合物1.85克溶在甲醇40毫升，加入5%Pd-C 3 7 0毫克，於3 5 °C及3 k g f / c m 2下，在1 1小時內加入接觸 氫。濾除P d - C，減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣加入乙 醚20毫升，.攪拌洗淨後濾取，得N-[5-胺基-:^(6-第三丁二 甲矽烷氧己基）-4,6-二甲基吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙酶 胺結晶1 . 6 0克。 IR v (Nujol) cm'1 ； 3284, 1657, 1506. r ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), L 10-1. 70 (8H, m), 1.35 (9H, s), L 93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2. 70-3. 10 (4H, m), 3.00-3.80 (2H, br), 3.20-3.50 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6·92 (1H, s). (4 )將（3 )所得化合物4 0 0毫克，依實施例5之方法處理， 可得N-[5-(N -第三丁氧鑛基）胺磺醯胺基-1-(6-第三丁二甲 石夕院氧己基）-4,6 - 一甲基阿卩朵琳-7-基]-2,2 - 一甲基丙釀胺 440毫克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3371，3184，1755, 1657, 1512· lH-NMR (CDCl^) δ (ppm) ； 0.04 (6Η, s), 0.81 (9H, s), 1.20-1.45 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.40-L70 (4H, m), 1.52 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.3Hz) , 3.16 (2H, t, J=7. 6Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3. 58 (2H, t, J=6,6Hz), 6.46 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.70-7. 80 (1H, br). (5)將（4)所得化合物1 .35克，依實施例6之方法處理，可 得標題化合物結晶6 5 0毫克。 IR v (Nujol) cut1 ; 3379, 3244，3117，1703，1682，1508· 1285196 'H-NMR (DMS0-d5) δ (ppm) ； 1.20-1.40 (4H, m), 1.28 (9H, s), 1.50-L60 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, br), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05-3.25 (4H, m), 3.30-4.30 (1H, br), 3.70-3. 85 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.70-7.00 (2H, br), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.24 (1H, s). 依實施例5 7之方法，可合成實施例5 9化合物。 實施例5 9 N-(2 -乙硫甲基- 4,6-二甲基-1-丙基-5-胺礦釀胺基D弓丨卩朵琳_ 7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm·1 ； 3146, 3063, 1651, 1504, 1339, 1192, 1159. 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0·81 (3H, t, J=7.2Hz), 1；20 (3H, t, J=7.3Hz), L25 (9H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2. 50-2.70 (1Ή, m), 2.61 (2H, q, J=7.3Hz), 2.70-2. 90 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m) , 3.20-3.40. (2H, m), 3.40-4.40 (1H, br), 4.00-4.20 (1H, m), 6.50-7. 50 (2H, br), 8.30 (1H, br-s), 9.08 (1H, br- s). 實施例60 N-[ 1-(2-乙硫乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基] -2,2 -二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1)將實施例1(6)所得化合物8.0克、2-溴乙醇5.8毫升， 依實施例50(8)之方法處理，可得N-[l-(2-羥乙基）-4,6-二 甲基-5 -硝吲哚啉-7 -基]-2，2 -二甲基丙醯胺結晶6 · 2 1克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 3346，3233，1641, 1587，1506· ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； L21 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=8,8Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3,50-3·60 (2H, br) 3 4.65 (2H, t, J=8.8Hz), 4.79 (1H, t, J=4.9Hz), 8.85 (1H, s). 1285196 (2)將（1)所得化合物6.21克’依實施例57(8)之方法處理 ，可得N-[l-(2-乙醯硫乙基）-4,6-二甲基-5-硝吲哚啉-7-基] -2，2-二甲基丙醯胺結晶6.53克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3267，1703, 1645, 1589，1506. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.32 (9Η, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=9.0Hz), 2.97 (2H, t, J=7· 8Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=9.0Hz), 7.07 (1H, s). (3 )將（2 )所得化合物6.5克，依實施例5 7 ( 9 )之方法處理， 可得N-[l-(2-乙硫乙基）-4,6 - 一甲基-5-硝D引卩朵琳-7-基]-2， 2 -二甲基丙醯胺結晶5 · 5 4克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 3279， 1645， 1593, 1506· 'H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 1.36 (9Η, s), 1.43 (1H, t, J=7. 0Hz), 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.67 (2H, q, J=7.0Hz), 2.94 (2H, t, J=9.0Hz), 3.50 (2H, t, J=7.3Hz), 3.57 (2H, t, J=9. 0Hz), 6,97 (1H,
sK (4) 將（3)所得化合物1 .5克、乙基碘0.65毫升’依實施例 5 7(10)之方法處理，可得Ν-Π-(2-乙硫乙基）-4,6-二甲基- 5-硝吲哚啉-7 -基]-2，2 -二甲基丙醯胺結晶1 · 4克。 IR v (Nujol) cnT1 ; 3277, 1645，1591，1510, 'H-NMR (CDC1,) 5 (ppm) ； 1.25 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2, 11 (3H, s), 2·55 (2H, q, J=7.4Hz), 2·68 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=9.0Hz), 3.51 (2H, t, J=7.3Hz), 3.60 (2H, t, J=9;0 Hz), 7,00 (1H, s). (5) 將（4)所得化合物780毫克，依實施例53(8)之方法處 理，可得N-[5-(N-第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-1-(2-乙硫乙 基）-4,6-二甲基-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺結晶9 4 0毫克。 -92- 1285196 IR v (Nujol) cm"1 ； 3346, 1732, 1653, 1518. 'H-NMR (CDC13) 8 (ppm) ； 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), L50 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.54 (2H, q, J=7. 3Hz), 2.65 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.87 (2H, t, J=8. 8Hz), 3· 43 (2H, t, J=7. 6Hz), 3.52 (2H, t, J=8. 8Hz), 6.56 (1H, s), 7.08 (1H, br-s), 7.90-8.05 (1H, br). (6)將（5)所得化合物92 0毫克，依實施例6之方法處理， 可得標題化合物結晶680毫克。 IR v (Nujol) cnf1 ; 3558, 3483, 3246, 3163, 1665，1630, 1504· ^-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ； L 16 (3H, t, J=7.3Hz), L27 (9H, s),
2.09 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=7. 3 Hz), 2.70-2.80 (2H m), 3.06 (2H, br-t), 3.30-3.40 (2H, m), 3；40~4.20 (2H, br), 3.70 (2H, t, J=7.8Hz), 6.30-7.20 (1H, br), 8.39 (1H, s), 9.05 (1H, s). 實施例6 1 N-[4,6-二甲基-1-(2-甲硫乙基）-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基] -2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽 (1)將實施例60(3)所得化合物1.5克、甲基碘0.53毫升， 依實施例57(10)之方法處理，可得N-[4,6-二甲基-1-(2-甲 硫乙基）-5-硝吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺結晶1.42克。 IR v (Nujol) cm-1 ； 3280, 1732, 1647, 1593, 1516. 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1. 36 (9Η, s) , 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=8,8Hz), 3.52 (2H, t, J=7.3Hz), 3.61 (2H, t, J=8.8Hz), 6.98 (1H, s). (2 )將（1 )所得化合物1 · 〇克，依實施例5 3 ( 8 )之方法處理， 可得^[5-(『第三丁氧羰基）胺磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(2-甲硫乙基）呵哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺結晶1 .25克。 •93- 1285196 IR v (Nujol) cuf1 ; 3254，1728, 1651, 1599，1508. !H—NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1·35 (9H，s), 1·50 (9H, s)，2·05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.86 (2H, t, J=8.6Hz), 3.44 (2H, t3 J=7.6Hz), 3.51 (2H, t, J=8. 6Hz), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, br-s), 7, 90-8.15 (1H, br). (3)將（2)所得化合物1 .22克，依實施例6之方法處理，可 得標題化合物結晶9 1 5毫克。 依實施例5 3之方法，可合成實施例6 2及實施例6 3之化 合物。 實施例6 2 N-(2-丁基-1，4,6-三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2- 二甲基丙醯胺鹽酸鹽 IR v (Nujol) cm"1 ； 3361, 3275, 3138, 1672. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.89 (3Η, br-t), 1.26 (9H, s), 1.30- 1.40 (4H, m), L50-L65 (1H, br), 1.85-2.00 (1H, br), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.40-4.00 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J=15.6, 7.1Hz), 6.40-7.20 (1H, br), 8.44 (1H, br~s), 9.24 (1H, br-s). 實施例6 3 N-(2-丁基- 4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺 IR v (Nujol) cm'1 ； 3337, 3271, 1638. % - NMR (CDCI3) 5 (ppm) ; 0·91 (3Ι·Ι, br-t), 1.35 (9Η, s)， 1·50— 1.70 (6Η, m), 2.02 (3Η, s), 2,06 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J=15.4, 8.3Hz), 3.12 (1H, dd, J=15. 6, 8.6Hz), 3.15-3.35 (2H, br), 3.75- 3.85 (1H, m), 3.90-4.30 (1H, br), 7.07 (1H, br-s). -94- 1285196 爲闡明本發明化合物之優異性質，測定如下肝A C A T抑 制作用、源自ΤΗΡ-1細胞之巨噬細胞泡沬化抑制作用、小 白鼠肝脂質分泌抑制作用、活體外L D L過氧化抑制作用及 經口投與時血液中濃度。 實驗例1 :肝ACAT抑制作用 使用體重2〜2.5公斤雄性日本白兔，每日給高膽固醇飼 料（飼料添加1%膽固醇，日本克力亞）1〇〇克，飼育4週後 ，於麻醉下放血殺死取出肝藏。將肝臟均質化後，於4 °C 及1 0,0 00rpm下高速離心15分鐘。將所得上淸液於4°C及 4 1，000rpm下高速離心60分鐘，得微粒體層。於0.15M磷 酸緩衝液中，加入酶樣本之微粒體懸浮液、二甲亞碾I ( D M S Ο ) 或有被驗化合物之DMSO溶液3微升，加入反應基質及 [1-14C]-油醯CoA，至總體積3 0 0微升。於37t下培養20 分鐘後，加入氯仿-甲醇混液中止反應。加入水來混合，收 集氯仿層，蒸除溶劑至乾燥後，再溶解於正己烷，以矽膠 板以薄層層析。收集矽膠板上之油酸膽固醇酯之點，以液 體閃爍計定量。被驗化合物之肝AC AT抑制活性以油酸膽 固醇酯生成抑制率（％)[與對照組比較之油酸膽固醇酯生成 抑制率]來表示。結果列於表1。 -95- 1285196 被驗化合物 肝AC AT抑制率 (%)(濃度：i〇_6m) 被驗化合物 肝ACAT抑芾ij率 (%)(濃度：1(Γ6Μ) 實施例1 97.4 實施例22 97.9 實施例2 94.8 實施例2 3 96.2 實施例3 89.3 實施例24 95.7 實施例4 75.8 實施例2 5 94.3 實施例6 97.4 實施例26 95.4 實施例7 95.7 實施例2 7 78.6 實施例8 96.3 實施例2 9 79.5 實施例1 〇 87.3 實施例3 9 97.0 實施例1 1 97.4 實施例40 97.8 實施例1 2 96.4 實施例4 1 97.3 實施例1 3 96.9 實施例4 3 90.9 實施例1 4 90.6 實施例4 5 97.3 實施例1 5 96.1 實施例46 89.2 實施例1 6 7 1.9 實施例5 0 8 6.2 實施例1 7 86.4 實施例5 7 94.2 實施例1 8 96.7 實施例5 9 98.1 實施例1 9 93.4 實施例60 97.2 實施例2 0 95.7 實施例6 1 95.4 實施例2 1 92.7 實驗例2 :源自ΤΗΡ- 1細胞之巨噬細胞泡沬化抑制作用（膽 固醇酯累積作用） -96- 1285196 將ΤΗΡ-l (大日本製藥）細胞於含10%小牛胎兒血淸（FBS)之 RPMI- 1 640培養基中培養，使用購入後6〜13代之細胞。 以含FBS之RPMI- 1 640培養基製得4xl05細胞/毫升。將細 胞懸浮液1毫升播種至1 2穴微平板，作爲往巨噬細胞分化 誘導劑處置phorbol 12-十四酸酯13-乙酸酯（PMA)200nM。 次加入另途從遺傳性高脂血症兔（KHC兔，日本醫科學動物 資材硏究所）血漿由來LpL調製之乙醯基LDL 400微克/毫 升。更適用溶在DMS0之以含有FBS之RPMI-1640培養基 稀釋之被驗化合物及對照溶劑。於C02培養箱中培養3曰 後，將細胞以磷酸緩衝生理食鹽液（ρΗ7· 6)洗淨，以正己烷 /異丙醇（3:2)以萃取脂質。以1“4&0«[溶解細胞，測定蛋 白質量。脂質萃取樣本中游離膽固醇及膽固醇酯可用 K u n i t 〇 m 〇之方法（1 9 8 3 )來測定。將對照細胞中與處理以被 驗化合物細胞以膽固醇酯比較，可算出被驗化合物膽固醇 酯累積抑制率。結果示於表2。 1285196 表2 被驗化合物 泡沬化抑制率（％) (濃度：1(Γ6Μ) 被驗化合物 泡沬化抑制率（％) (濃度：ι〇·6μ) 實施例2 92.1 實施例24 90.5 實施例6 9 1.2 實施例2 5 89.4 實施例7 90.9 實施例2 6 75.3 實施例8 89.2 實施例3 9 78.7 實施例9 70.9 實施例4 0 80.7 實施例π 95.2 實施例4 1 76.5 實施例1 2 77.3 實施例4 3 58.7 實施例1 3 95.5 實施例4 5 86.2 實施例1 4 59.0 實施例4 6 59.1 實施例1 5 84.3 實施例5 0 73.6 實施例1 8 93.0 實施例5 1 86.0 實施例1 9 73.3 實施例5 3 70.0 實施例2 0 74.7 實施例5 4 64.5 實施例2 1 77. 1 實施例5 7 79.9 實施例22 87.7 實施例5 9 92.1 實施例2 3 90.5 實驗例3:小白鼠肝脂質分泌抑制作用（Triton WR-13 39法） 將約5週齡之雄性SIC:ICR小白鼠（日本SLC)只在白天 (9: 00〜18:00)給餌，預備飼育1週。其間自來水則夜間也 自由攝取。使體重之平均及標準偏差大致相等地分1組6 隻之對照組及被驗化合物組。使用玻璃毛細管麻醉後，自眼 -98- 1285196 窩靜脈叢取約8 0微升之血，採血3 0分後，將懸浮於5 %阿 拉伯樹膠溶液之被驗化合物以1 〇毫克/公斤之用量經口投 與。投與30分後，將以生理食鹽液調製之Triton WR-13 39 60毫克/毫升溶液以5毫升/公斤之用量自尾靜脈內投與。 Triton WR- 1 3 3 9投與3小時後，自眼窩靜脈叢採血。自所 採取血液分離血漿，血漿中TC可用市售測定組（和光純藥） 測定，算出Triton WR- 1 3 3 9投與後3小時血中濃度之變化 ，得肝臟膽固醇分泌速度。將對照組與被驗化合物組之分 泌速度作比較，可算出被驗化合物之分泌抑制率。 結果示於表3。 表3 被驗化合物 膽固醇分泌抑制率（％) 1 〇毫克/公斤/曰 竇 :施例 2 39.0 實 施 例 11 40.7 實 施 例 12 49.8 實 施 例 13 53.9 實 施 例 14 4 1.7 實 施 例 15 42.0 實 施 例 16 40.9 實 施 例 17 44.4 實 施 例 18 4 1.4 實 施 例 22 39.9 實 施 例 39 57.7 實 施 例 41 58.5 實 施 例 45 54.8 -99- 1285196 實驗例4 :活體外L D L過氧化抑制作用 從體重約3公斤之KHC兔耳介動脈採血，依常法分離 LDL。於LDL懸浮液（0.5毫克蛋白質/毫升）〇.5毫升中加入 D M S 0或溶在D M S Ο之被驗化合物溶5微升（終濃度1 0 ·5 Μ) ’加入硫酸銅水溶液5微升（終濃度5μΜ)，於37°C下培養 1小時。培養終了後，加入EDTA.2Na溶液5微升（終濃度 1 mM)，立即將試料中之過氧化脂質濃度依八木法測定。也 即將試料中之過氧化脂質以硫代巴比妥酸法發色，當作丙 二酸酐測定，將被驗化合物之活性以丙二酸酐生成抑制率 (%)[與對照比較有多少丙二酸酐生成被抑制]來表示。結果 示於表4。 表4 被驗化合物 LDL過氧化抑制率（％)(濃度：丨 實施例2 8 1 .9 實施例1 1 77.2 實施例1 2 68.5 實施例1 3 77.1 實施例1 4 68.8 實施例1 5 69.5 實施例1 6 59.5 實施例22 79.0 丙丁酚 33.8 實驗例5 :經口投與實驗 將體重20 0〜250克之SD系雄性大鼠強制經口投與以5% 阿拉伯樹膠溶液懸浮之被驗化合物1 〇毫克/公斤*。〇 . 5 、1、3、5及8小時後於無麻醉下採血，依常法分離肝素 加血漿。血漿中被驗化合物之濃度以高速液體層$ &丨則$ -100- 1285196 求出最高血中濃度。結果示於表 表5 被驗化合物 ---_最高血中濃度（微克/毫升） 實施例1 1 ..___ 1.98 實施例1 2 _ 3.05 實施例1 3 1.36 實施例1 4 ^_ 2.30 實施例1 5 1.68 實施例1 6 2.90 實施例22 1.12 實施例4 1 2.03 實施例5 3 1.3 1 % 產業上利用可能性 本發明化合物（I)及其醫藥容許鹽，對哺乳動物（人、牛、 馬、狗、猫、兔子、大鼠、小白鼠、倉鼠等），有優異AC AT 抑制作用及脂質過氧化抑制作用，可作爲AC AT抑制劑及 脂質過氧化抑制劑。可用以預防及治療動脈硬化症、高脂f 血症、糖尿病及動脈硬化性病變、腦及心臟之缺血性疾病。 本發明爲基於日本申請之特願2002-208878,本說明書亦 包含其內容。 (圖式簡單說明）無 -101-

Claims (1)

  1. 年月日修(更)正本 4^42,.23_:一 第9 21 1 9 4 7 7 5虎「新穎U引哚啉化合物及其醫藥用途」專利申請案 l _ (20〇6年12月28日修正） 拾、申請專利範圍： 1· 一種如下式（I)之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽，
    >12 (I) {式中，R1及R3爲相同或不同，各爲氫、Cm烷基或Cm 烷氧基，R2爲-N〇2、->^802116[1^6爲Cl 2()烷基、苯基或 萘基或-nhr7(r7爲氫、-cor^rh爲氫或Ci_6烷基）或 C!-6 烷氧羰基）]、->111(：0>1112或_>}11802116[1^6爲 d-20 垸 基、苯基或萘基或-NHR7(R7爲氫、- c〇R13(r13爲氫或Cl6 院基）或Ci-6院氧羰基）]取代之Ci6院基，R4爲氫、可被 經基取代之Cuo烷基、-COR13(r13爲氫或Ci6烷基）、 C3-6儲基、Cu院氧Cu烷基、Cl-6烷硫Ci6烷基、c3-8 環院基或c3_8環烷基Cl.3烷基，尺5爲Cl.2G烷基、C3-8 環烷基或苯基或萘基’ R12爲氫、Cl 6烷基、Ci 6烷氧 Ci-6院基或Ci.6院硫Ci-6院基}。 2 ·如申請專利範圍第1項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其式（I)中’ R1及R3爲相同或不同，各爲氫、Cl_6 院基或 C1 ·6 院氧基 ’ R 爲-N〇2、-NHS〇2R6[r6 爲 C 1 20 院基、本基或萘基或-NHR7(R7爲氫、_c〇r13(r13爲氫或 Ci-6 院基）或 cle6 院氧幾基）]、_nhconh2 或-NHS〇2R6[R6 1285196 爲Cmo烷基、苯基或萘基或-NHR7(R7爲氫、_c〇ri3(r13 爲氫或Cu烷基）或Ci-6烷氧羰基）]取代之Ci_6《完基，R4 爲氫、Ch2G烷基、C3_8環烷基或C3.8環烷基d.3院基， 尺5爲Cuo烷基、（：3_8環烷基或苯基或萘基，Rl2爲氫。 3 ·如申請專利範圍第1項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R2爲以11802116[116爲Ch2()垸基或 •NHR7(R7爲氫）]，R4爲可被羥基取代之〇："〇烷基、 -COR13(R13爲氫或Cu烷基）、C3_6烯基、Cl_6烷氧Ch 烷基或Cb6烷硫Cm烷基，尺5爲Cmo烷基，R12爲氫、 Ci-6院基、Ci-6烷氧Ci-6院基或Ci-6院硫Cu垸基。 4 .如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R2爲-1^802116[116爲C"。院基或 -NHR7(R7 爲氫）]或-NHCONH2。 5 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R2或-NHC OR5在吲哚啉之5位結合， 另一個在吲哚啉之7位結合。 6 ·如申請專利範圍第3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R2在吲哚啉5位結合，-NHC OR5在吲 哚啉7位結合。 7 _如申請專利範圍第4項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式⑴中，R2在吲哚啉5位結合，-NHCOR5在吲 哚啉7位結合。 8 .如申請專利範圍第6項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式⑴中，R4爲Ci-6烷氧Cu烷基或d_6烷硫 1285196 Cu烷基，R12爲氫或c1-6烷基。 9 ·如申請專利範圍第8項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R1及尺3爲Cu烷基。 1 0 ·如申請專利範圍第6項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R 1 2之吲哚啉2位結合。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥 容許鹽，其式（I)中，114爲烷基，1112爲Ci 6院氧 Ci-6院基或C1<>6院硫Ci_6院基。 1 2 ·如申§靑專利範圍第1 1項之新穎u引喚啉化合物或宜醫藥 容許鹽，其式（I)中，R1及尺3爲Cu烷基。 1 3 ·如申請專利範圍第7項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其式（I)中，R1及R3爲Cu烷基，R5爲Cl-2()烷基 〇 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥 容許鹽，其式（I)中，R2爲-1^302尺6[116爲C"。烷基]。 i 5 .如申請專利範圍第丨3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其式（I)中，R2 爲-NHS02R6[R6 爲-NHR7(R7 爲氫）]。 i 6 •如申請專利範圍第丨3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥 容許鹽，其式（I)中，R2爲-NHCONH2。 1 7 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（5)化合物： (1) Ν-(5_甲磺醯胺基- 4,6-二甲基-1-丙基吲哚啉-7-基）-2, 2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-[5·甲磺醯胺基-4,6_二甲基-1-(2-甲基丙基）吲哚啉 -3- 1285196 -7-基]·2,2-二甲基丙醯胺， (3)Ν-(1_丁基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺， (4 )Ν_[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-(3-甲基丁基）吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5 )Ν· (5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-戊基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺。
    1 8 .如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（2)化合物： (1) ^(5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉-7-基）-2, 2·二甲基丙醯胺， (2) Ν-(1-己基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2-二甲基丙醯胺。 1 9 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（2)化合物：
    (1) 1(1-乙基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-(5-甲磺醯胺基_ι，4,6-三甲基吲哚啉-7-基）-2,2-二 甲基丙醯胺。 20·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（6)化合物： (1) Ν-(4,6-二甲基-1·辛基-5_胺磺醯胺基吲哚啉-7_基）-2, 2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-(4,6-二甲基-1·丙基-5_胺磺醯胺基吲哚啉-7_基）_2, -4- 1285196 2_二甲基丙醯胺， (3) N-(4,6-二甲基-1-戊基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7_基）一2 2-二甲基丙醯胺， (4) N-[4,6-二甲基-1-(2-甲基丙基）-5·胺磺醯胺基卩引卩朵b林 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) 1^-(1-丁基-4 5 6 -二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉_7_基）2 2-二甲基丙醯胺， (6) N-[4,6-二甲基-1-(3-甲基丁基）-5-胺磺醯胺基卩引卩朵_ -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺。 2 1 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥@ 許鹽，其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（7)化合物： (1) Ν-(7·甲磺醯胺基-1，4,6-三甲基吲哚啉-5-基）_2,2-二 甲基院醯胺， (2) N-(7-甲磺醯胺基·4,6-二甲基吲哚啉-5-基）-2,2-二甲 基"f 院醯胺， (3) >^[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉-5-基]-2,2-二 甲基十一烷醯胺， (4) N-[7-(2-丙磺醯胺基）-4,6-二甲基吲哚啉-5-基]-2,2-二 甲基辛醯胺， (5) N-[4,6-二甲基-7-(對甲苯基）磺醯胺基吲哚啉-5 -基]_ 2,2-二甲基~|——烷醯胺， (6) N-(4,6 -二甲基-7 -胺擴醯胺基吲哚啉-5 -基）-2,2 -二甲 基十一烷醯胺， (7) Ν-(4,6·二甲基-7-脲吲哚啉_5·基）-2,2_二甲基"f 院 -5- 1285196 醯胺。 2 2 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（5)化合物： (1) Ν-(4,6-二甲基-5-硝基-1-辛基吲哚啉-7-基）_2,2-二甲 基丙醯胺， (2) N-(5-甲磺醯胺甲基-4,6-二甲基-l_辛基吲哚啉-7-基）- 2.2- 一甲基丙醯胺， (3) N-(4,6-二甲基-1-辛基-5-脲吲哚啉-7-基）·2,2-二甲基 丙醯胺， · (4) Ν-[5-(Ν-乙醯胺磺醯胺基）-4,6-二甲基-1-辛基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) 1[5-(心甲氧羰胺磺醯胺基）-4,6-二甲基-1-辛基吲哚 啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺。 2 3 ·如申請專利範圍第9至1 2項中任一項之新穎吲哚啉化合 物或其醫藥容許鹽，其中式（I)中，R2爲-NHS02R6(R6爲 C 1 - 2 G 院基）。 24 ·如申請專利範圍第9至1 2項中任一項之新穎吲哚啉化合 拳 物或其醫藥容許鹽’其中式（I)中，R2爲_NHS02R6[R6爲 -NHR7(R7 爲氫）]。 2 5 ·如申請專利範圍第2項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲選自如下（i)〜（6)化合物： (1) N-(l-異丙基-5-甲磺醯胺基_4,6-二甲基吲哚啉-7_基）_ 2.2- 二甲基丙醯胺， (2) Ν-[1-(2,2-二甲基丙基）-5-甲磺醯胺基·4,6•二甲基吲 -6- 1285196 哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (3川-(1-環丁甲基-5-甲磺醯胺基-4,6_二甲基吲哚啉-7-基）_2,2-二甲基丙醯胺， (4) N-(1-環戊基-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉-7-基） -2,2-二甲基丙醯胺， (5) >^(1-環戊基-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉-7-基） -2,2-二甲基丙醯胺， (6) N-(1_環丙基甲基-5_甲磺醯胺基- 4,6-二甲基吲哚啉 -7-基）-2,2-二甲基丙醯胺。 2 6 .如申請專利範圍第3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲N-[5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基 -1-(3-甲基-2-丁烯基）吲哚啉-7-基]-2,2-二甲基丙醯胺。 2 7 ·如申請專利範圍第3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（6)化合物： 氧乙基）-4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基]·2,2-二甲基丙醯胺， (2) 1[1-(2-乙氧乙基）_2,4,6-三甲基-5_胺磺醯胺基吲哚 淋-7-基卜2,2-二甲基丙醯胺， (3) 1[1-(2-甲氧乙基）_4,6-二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基]-2,2·二甲基丙醯胺， (4) 1[1-(2-甲氧乙基）-2,4,6_三甲基-5-胺磺醯胺基吲哚 11 林·7·基]-2,2-二甲基丙醯胺， (5) 1^[1-(2-乙硫乙基）-4,6_二甲基-5-胺磺醯胺基吲哚啉 1285196 (6)Ν·[4,6-二甲基甲硫乙基）_5_胺磺醯胺基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽。 2 8 ·如申請專利範圍第3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽’其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（4)化合物： (1) Ν-(2-甲氧甲基·4,6-二甲基丙基-5_胺磺醯胺基吲 哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺， (2) 1^-(2-乙氧甲基-4,6-一甲基-1-丙基-5-胺擴釀胺基口引 哚啉-7_基）-2,2 -二甲基丙醯胺， (3) N-(2-甲硫甲基-4,6_二甲基_;ι_丙基-5_胺磺醯胺基吲 哚啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺， (4) N-(2-乙硫甲基- 4,6-二甲基-1-丙基-5-胺磺醯胺基吲 哚啉-7-基）-2,2-二甲基丙醯胺。 2 9.如申請專利範圍第3項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容 許鹽，其中式（I)化合物爲選自如下（1)〜（2)化合物： (1) 〜[1-(2-乙氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚啉 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺， (2) Ν-[1-(2-甲氧乙基）-5-甲磺醯胺基-4,6-二甲基吲哚H林 -7-基]-2,2-二甲基丙醯胺。 30. —種醯基輔助酶A膽固醇醯基轉移酶抑制劑，係含如串 請專利範圍第1〜29項中任一項之新穎吲哚啉化合物或 其醫藥容許鹽。 3 1 · —種脂質過氧化抑制劑，係含如申請專利範圍第1〜2 9 項中任一項之新穎吲哚啉化合物或其醫藥容許鹽。 -8-
TW092119477A 2002-07-17 2003-07-17 A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof TWI285196B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002208878 2002-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200407304A TW200407304A (en) 2004-05-16
TWI285196B true TWI285196B (en) 2007-08-11

Family

ID=30112861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092119477A TWI285196B (en) 2002-07-17 2003-07-17 A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7429612B2 (zh)
EP (1) EP1541553B1 (zh)
JP (1) JP4485357B2 (zh)
CN (1) CN100349868C (zh)
AT (1) ATE469884T1 (zh)
AU (1) AU2003252638B8 (zh)
BR (1) BR0312734A (zh)
CA (1) CA2492669A1 (zh)
CO (1) CO5690574A2 (zh)
DE (1) DE60332851D1 (zh)
DK (1) DK1541553T3 (zh)
HK (1) HK1083839A1 (zh)
IL (1) IL166313A0 (zh)
MX (1) MXPA05000749A (zh)
NO (1) NO20050834L (zh)
NZ (1) NZ538226A (zh)
PL (1) PL374919A1 (zh)
RS (1) RS20050127A (zh)
RU (1) RU2318808C2 (zh)
TW (1) TWI285196B (zh)
WO (1) WO2004007450A1 (zh)
ZA (1) ZA200501297B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011076931A1 (de) 2011-06-03 2012-12-06 Basf Se Wässrige Lösung, enthaltend Acrylsäure und deren konjugierte Base
JP2018052818A (ja) * 2015-01-28 2018-04-05 武田薬品工業株式会社 スルホンアミド化合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013404A (en) * 1970-12-06 1977-03-22 American Cyanamid Company Method of dyeing hair with indolines, indoles and indazoles
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US5166429A (en) * 1988-01-20 1992-11-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
US5227492A (en) 1988-01-20 1993-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
CN1021819C (zh) * 1988-01-20 1993-08-18 山之内制药株式会社 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法
JPH02117651A (ja) 1988-01-20 1990-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジウレア誘導体及びその製造法
JPH0753714B2 (ja) 1988-07-12 1995-06-07 武田薬品工業株式会社 Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
US5258405A (en) * 1990-03-12 1993-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
EP0447116B1 (en) 1990-03-12 1994-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Urea derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0466568A (ja) 1990-06-29 1992-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 中枢性抗酸化剤化合物
US5143919A (en) * 1990-08-17 1992-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use
US5256782A (en) * 1990-08-17 1993-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives which are intermediates
JP3086295B2 (ja) 1990-08-17 2000-09-11 武田薬品工業株式会社 チエノピリジン誘導体、その製造法およびａｃａｔ阻害剤
FR2673625B1 (fr) 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2121391A1 (en) 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
JPH08208602A (ja) 1994-10-18 1996-08-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd インドロイルグアニジン誘導体
CA2160600A1 (en) 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
US5767129A (en) * 1995-08-24 1998-06-16 Warner-Lambert Company Substituted quinolines and isoquinolines as calcium channel blockers, their preparation and the use thereof
DE69617731T2 (de) * 1995-10-05 2002-08-08 Kyoto Pharma Ind Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung
US5994040A (en) * 1996-03-04 1999-11-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Processing composition for silver halide photographic light-sensitive material, developer and processing method using the same
JP2002047269A (ja) * 2000-08-01 2002-02-12 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体
JP2002302481A (ja) * 2001-02-02 2002-10-18 Sankyo Co Ltd インドリン誘導体と製造法
EP1631546A1 (en) 2003-04-25 2006-03-08 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE469884T1 (de) 2010-06-15
CN100349868C (zh) 2007-11-21
EP1541553B1 (en) 2010-06-02
DE60332851D1 (de) 2010-07-15
DK1541553T3 (da) 2010-09-20
EP1541553A4 (en) 2007-04-11
CA2492669A1 (en) 2004-01-22
RS20050127A (en) 2007-06-04
NZ538226A (en) 2006-08-31
JP4485357B2 (ja) 2010-06-23
ZA200501297B (en) 2006-10-25
IL166313A0 (en) 2006-01-15
RU2318808C2 (ru) 2008-03-10
TW200407304A (en) 2004-05-16
EP1541553A1 (en) 2005-06-15
BR0312734A (pt) 2005-04-26
AU2003252638B2 (en) 2009-02-05
US20060128787A1 (en) 2006-06-15
AU2003252638A1 (en) 2004-02-02
RU2005104238A (ru) 2005-08-27
CN1681781A (zh) 2005-10-12
MXPA05000749A (es) 2005-04-28
NO20050834L (no) 2005-04-15
JPWO2004007450A1 (ja) 2005-11-10
WO2004007450A1 (ja) 2004-01-22
US7429612B2 (en) 2008-09-30
PL374919A1 (en) 2005-11-14
HK1083839A1 (en) 2006-07-14
CO5690574A2 (es) 2006-10-31
AU2003252638B8 (en) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
ES2219703T3 (es) Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina.
US20060160875A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1992018504A1 (fr) DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE ET AGENT ANTI-INFLAMMATOIRECONTENANT CE DERIVE
EP2655335A1 (en) Novel imidazole-2-benzamide compounds useful for the treatment of osteoarthritis
PL186869B1 (pl) Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
JP2016505010A (ja) 二環式ピリミジン化合物
ES2286230T3 (es) Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, medicamento que contiene el compuesto como principio activo intermedio para el compuesto y procedimiento para producirlos.
EP2158194B1 (fr) Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2000514074A (ja) 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体
TWI259085B (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
EP1355887A1 (fr) Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
TWI285196B (en) A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
KR20060120648A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
WO2016161445A1 (en) Hydrogen sulfide precursors and conjugates thereof
JP2980749B2 (ja) フラン誘導体
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
JP2002539209A (ja) アデノシンデアミナーゼ阻害剤としての新規複素環式化合物
JPH0641068A (ja) インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物
JPH0629264B2 (ja) ２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン
EP0373061A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL199752B1 (pl) Związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowych
KR20050023428A (ko) 신규 인돌린 화합물 및 그것의 의약 용도
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees