JPWO2004007450A1 - 新規インドリン化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
近年、血液中のコレステロールがコレステロールエステルとして動脈壁中に蓄積することが動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされてきた。従って、血液中のコレステロール量を低下させることは、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積を低減し、動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。血液中のコレステロール量を低下させる薬剤としてコレステロール合成阻害剤や胆汁酸吸収阻害剤などが用いられ、有効性が認められているものの、臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ実現されていない。
食物中のコレステロールは、小腸粘膜中でエステル化された後、カイロミクロンとして吸収され血液中に移行する。この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生成に、ACATが重要な役割を演じていることが知られている。また、肝臓で合成されたコレステロールは、ACATによりエステル化された後、超低比重リポタンパク(VLDL)として血液中に分泌される。従って、小腸粘膜および肝臓中のACATを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、血液中のコレステロール量を低下させることができると考えられる。
さらに効果的に動脈硬化を予防ないし治療する薬剤として、動脈壁中へのコレステロール沈着をより直接的に阻害する薬剤が期待され、活発に研究されているが、未だ理想的な薬剤は実現されていない。動脈壁では、マクロファージや平滑筋細胞のACATによりコレステロールがエステル化され、コレステロールエステルとして蓄積されるため、動脈壁中のACATを阻害することによりコレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
以上のことから、ACAT阻害剤は、小腸でのコレステロールの吸収、肝臓からのコレステロールの分泌および動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高脂血症および動脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
従来、かかるACAT阻害剤として、例えば、アミドおよび尿素誘導体(J.Med.Chem.,29:1131(1986)、特開平2−117651号公報、特開平2−7259号公報、特開平4−234839号公報、特開平4−327564号公報、特開平5−32666号公報等参照)が報告されている。しかしながら、これら化合物の創製および薬理学的研究は未だ十分とは言い難い。まず、これらの化合物においてそのACAT阻害作用による血液中コレステロール低下作用および動脈壁中コレステロール蓄積抑制作用が、臨床における動脈硬化症の進展抑制および退縮に十分有効であるかどうか未だ明確でない。また、従来のACAT阻害剤の多くは極めて脂溶性が高いため経口吸収性が低い場合が多く、経口吸収性が良好な場合は副腎、肝臓等の臓器障害を引き起こすことが懸念される。さらに、高脂溶性、低吸収性のACAT阻害剤は臨床において下痢を引き起こす怖れがある。
一方、動脈壁中でコレステロールエステルとして蓄積されるコレステロールの細胞内取り込みには低比重リポタンパク(LDL)の過酸化変性も重要な役割を演じている。さらに、生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳および心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られている。
従って、ACAT阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少させるとともに、生体内の脂質の過酸化をも阻害することにより、これらに起因する種々の血管病変を予防および治療することができ、医薬品としての有用性が高い。
本発明は、ACAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有する化合物、およびその医薬用途(特に、ACAT阻害剤、脂質過酸化阻害剤)の提供を目的とする。
即ち、本発明は、
1) 一般式(I)
{式中、R1およびR3は同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、R2は−NO2、−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]、−NHCONH2または−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]で置換された低級アルキル基を示し、R4は水素原子、ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示し、R5はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示し、R12は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基を示す}で表される新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
2) 一般式(I)中、R1およびR3が同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R2が−NO2、−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]、−NHCONH2または−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]で置換された低級アルキル基であり、R4が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基であり、そしてR5はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基であり、そしてR12が水素原子である、上記1)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
3) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6はアルキル基または−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]であり、R4がヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基、−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す)、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基であり、R5がアルキル基であり、R12が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、上記1)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
4) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6はアルキル基または−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]または−NHCONH2である、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
5) 一般式(I)中、R2または−NHCOR5がインドリンの5位に結合し、他方がインドリンの7位に結合する、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
6) 一般式(I)中、R2がインドリンの5位に結合し、−NHCOR5がインドリンの7位に結合する、上記3)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
7) 一般式(I)中、R2がインドリンの5位に結合し、−NHCOR5がインドリンの7位に結合する、上記4)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
8) 一般式(I)中、R4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基であり、R12が水素原子または低級アルキル基である、上記6)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
9) 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基である、上記8)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
10) 一般式(I)中、R12がインドリンの2位に結合する、上記6)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
11) 一般式(I)中、R4がアルキル基であり、R12が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、上記10)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
12) 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基である、上記11)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
13) 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基であり、R5がアルキル基である、上記7)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
14) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6(R6はアルキル基を示す)である、上記13)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
15) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6は−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]である、上記13)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
16) 一般式(I)中、R2が−NHCONH2である、上記13)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
17) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(5)のいずれかである、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(1−ブチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−ペンチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。
18) 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(1−ヘキシル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。
19) 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(1−エチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(5−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。
20) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(4,6−ジメチル−1−ペンチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(1−ブチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(6)N−[4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。
21) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(7)のいずれかである、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(7−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(2)N−(7−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(3)N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(4)N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルオクタンアミド、
(5)N−[4,6−ジメチル−7−(p−トルエン)スルホニルアミノインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(6)N−(4,6−ジメチル−7−スルファモイルアミノインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(7)N−(4,6−ジメチル−7−ウレイドインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド。
22) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(5)のいずれかである、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(5−メタンスルホニルアミノメチル−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−ウレイドインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[5−(N−アセチルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−[5−(N−メトキシカルボニルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。
23) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6(R6はアルキル基を示す)である、上記9)または12)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
24) 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6は−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]である、上記9)または12)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
25) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、上記2)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(1−イソプロピル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(1−シクロブチルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−(1−シクロペンチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(1−シクロペンチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(6)N−(1−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。
26) 一般式(I)の化合物がN−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチル−2−ブテニル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドである、上記3)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
27) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、上記3)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−[1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2−エトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−[1−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[1−(2−メトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−[1−(2−エチルチオエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩、
(6)N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルチオエチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩。
28) 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(4)のいずれかである、上記3)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(2−エトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(2−メチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−(2−エチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。
29) 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、上記3)記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−[1−(2−エトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2−メトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。
30) 上記1)〜29)のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
31) 上記1)〜29)のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなるアシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
32) 上記1)〜29)のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる脂質過酸化阻害剤等に関する。
R1、R3およびR13における低級アルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
R1およびR3における低級アルコキシ基としては、好ましくは炭素数1〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
R2における−NHSO2R6で置換された低級アルキル基の低級アルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、2,2−ジメチルプロピル等が挙げられる。−NHSO2R6は低級アルキル基の置換可能な位置に1個置換する。
R4におけるヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、好ましくは炭素数1〜20であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、イコシル、1,1−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,1−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルヘプチル、3,3−ジメチルブチル、4,4−ジメチルペンチル等が挙げられる。ヒドロキシ基は低級アルキル基の置換可能な位置に1または2個置換する。
R4における低級アルケニル基としては、好ましくは炭素数3〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
R4およびR12における低級アルコキシ低級アルキル基としては、その低級アルコキシ部は好ましくは炭素数1〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、低級アルキル部は先に記載した低級アルキル基が挙げられ、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル等が挙げられる。
R4およびR12における低級アルキルチオ低級アルキル基としては、その低級アルキルチオ部のアルキル部は好ましくは炭素数1〜6であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、低級アルキル部は先に記載した低級アルキル基が挙げられ、例えば、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、プロピルチオメチル、プロピルチオエチル、イソプロピルチオメチル、イソプロピルチオエチル、ブチルチオメチル、ブチルチオエチル、tert−ブチルチオメチル、tert−ブチルチオエチル、ペンチルチオメチル、ペンチルチオエチル、ヘキシルチオメチル等が挙げられる。
R4およびR5におけるシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3〜8であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
R4におけるシクロアルキルアルキル基としては、そのシクロアルキル部は好ましくは炭素数3〜8であり、アルキル部は好ましくは炭素数1〜3であり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。
R5およびR6におけるアルキル基としては、好ましくは炭素数1〜20であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、イコシル、1,1−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,1−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルヘプチル、3,3−ジメチルブチル、4,4−ジメチルペンチル等が挙げられる。
R5およびR6におけるアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
R7における低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
一般式(I)の新規インドリン化合物の好適な具体例としては、例えば、N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−ブチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−ペンチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−ヘキシル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−エチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(5−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(4,6−ジメチル−1−ペンチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−ブチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(7−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−(7−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルオクタンアミド、N−[4,6−ジメチル−7−(p−トルエン)スルホニルアミノインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−(4,6−ジメチル−7−スルファモイルアミノインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−(4,6−ジメチル−7−ウレイドインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、N−(4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(5−メタンスルホニルアミノメチル−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−ウレイドインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[5−(N−アセチルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[5−(N−メトキシカルボニルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−イソプロピル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−シクロブチルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−シクロペンチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチル−2−ブテニル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−シクロペンチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(1−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−エトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−メトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−エチルチオエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩、N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルチオエチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩、N−(2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(2−エトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(2−メチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−(2−エチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−エトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−[1−(2−メトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド等、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
化合物(I)は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。化合物(I)が塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明の新規インドリン化合物(I)およびその医薬上許容される塩は、以下の製法のいずれかの方法により製造することができる。
(製法1)
[式中、R1、R3およびR5は、それぞれ前記と同意義であり、R4aは、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示し、R8はアミノ保護基を示し、R9はアルキル基またはアリール基を示し、R12aは、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示し、そしてXはハロゲン原子(塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子)、アルカンスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニスオキシ、プロパンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等)またはアリールスルホニルオキシ(例えば、フェニルスルホニルオキシまたはトリルスルホニルオキシ等)等の脱離基を示す。]
製法1は、R2が−NO2または−NHSO2R9(R9はアルキル基またはアリール基を示す)である新規インドリン化合物(Ia)および(Ib)を製造する方法である。
R8のアミノ保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(以下、Bocという)、ベンジル、トリメチルシリル、トリチル等が挙げられる。
R12aが水素原子である化合物(III)は、R12aが水素原子である化合物(II)[J.Eric Nordlander,et al.,J.Org.Chem.,46,778−782(1981),Robin D.Clark,et al.,Heterocycle,22,195−221(1984),Vernon H.Brown,et al.,J.Heterocycle.Chem.,6(4),539−543(1969)を参照]を還元してインドリン骨格に導き、次にアミノ基を保護して製造することができる。
R12aが低級アルキル基である化合物(III)は、R12aが低級アルキル基である化合物(II)[Beil20,311を参照]から上記と同様の工程を経て製造することができる。
R12aが低級アルコキシ低級アルキル基である化合物(III)は、製法1−aに示す方法により製造することができる。
(製法1−a)
[式中、R1、R3およびR8は、それぞれ前記と同意義であり、R12aは低級アルコキシ低級アルキル基を、Aは低級アルキレン基を示す。]
R12aが低級アルコキシ低級アルキル基である化合物(III)は、化合物(IIa)[Christopher A.Demerson,et al.,J.Med.Chem.,19,391−395(1976),Gilbverto Spadoni,et al.,J.Med.Chem.,41,3624−3634(1998)を参照]を還元してインドリン化合物に導き、アミノ基を保護して化合物(IIb)を得た後、次に自体既知の方法にてヒドロキシ基をアルキル化して製造することができる。
製法1の化合物(IV)は、化合物(III)のベンゼン環上に自体既知の方法にてニトロ基を導入し、パラジウム−炭素などの触媒を用いてニトロ基の還元を行うことにより製造することができる。
化合物(VI)は、化合物(IV)に化合物(V)またはカルボキシル基における反応性誘導体を反応させて製造することができる。
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−10〜160℃、好ましくは0〜60℃であり、反応時間は通常30分〜10時間である。
化合物(V)は遊離カルボン酸のまま、またはその反応性誘導体として本反応に用いられ、いずれの態様も本反応に包含される。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるいはその酸ハライド(酸クロライド、酸ブロマイド等)、酸無水物、混合酸無水物[置換リン酸(ジアルキルリン酸等)、アルキル炭酸(モノエチル炭酸等)等]、活性アミド(イミダゾール等とのアミド)、エステル(シアノメチルエステル、4−ニトロフェニルエステル等)等の反応性誘導体として当該反応に供される。
また、この反応において、化合物(V)を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のN,N’−ジ置換カルボジイミド類;1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミド化合物;N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
化合物(VIII)は、化合物(VI)を自体既知の方法にてニトロ化して化合物(VII)を得、得られた化合物(VII)のアミノ保護基R8を脱離させることにより製造することができる。
アミノ保護基は、自体既知の方法によって脱離させることができ、その脱離手段としては、保護基の種類に応じて、例えば、ホルミル、tert−ブトキシカルボニル、トリチル等であれば、酸(塩酸やトリフルオロ酢酸等)によって処理する方法、例えば、アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等であれば、塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等)によって処理する方法、そして例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル等であれば、パラジウム−炭素等を触媒に用いた接触還元等の方法が挙げられる。
化合物(Ia)は、化合物(VIII)に化合物(IX)を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、およびこれらの混合物中、塩基の存在下にて行われる。
化合物(VIII)と化合物(IX)との使用モル比は、特に限定はないが、化合物(VIII)1モルに対して、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの化合物(IX)を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は通常−10〜100℃、好ましくは0〜60℃であり、反応時間は通常30分〜10時間である。
化合物(Ib)は、化合物(Ia)のニトロ基を自体既知の方法にて還元して化合物(X)を得、得られた化合物(X)に化合物(XI)を反応させることにより製造することができる。
化合物(X)と化合物(XI)との反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、およびこれらの混合物中、塩基の存在下にて行われる。
化合物(X)と化合物(XI)との使用モル比は、特に限定はないが、化合物(X)1モルに対して、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの化合物(XI)を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
化合物(X)と塩基との使用モル比は、特に限定はないが、化合物(X)1モルに対して、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの塩基を用いるのが好ましい。
反応温度および反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−30〜150℃で、30分〜10数時間である。
(製法2)
[式中、R1、R3、R4a、R5およびR12aは、それぞれ前記と同意義であり、R10は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。]
製法2は、R2が−NHSO2NHCOR10(R10は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す)または−NHSO2NH2である新規インドリン化合物(Ic)および(Id)を製造する方法である。
化合物(Ic)は、化合物(X)に化合物(XII)を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、反応を阻害しない溶媒、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、およびこれらの混合物中、塩基の存在下にて行われる。
化合物(X)と化合物(XII)との使用モル比は、特に限定はないが、化合物(X)1モルに対して、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの化合物(XII)を用いるのが好ましい。
本反応において使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属化合物またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は通常−10〜100℃、好ましくは0〜60℃であり、反応時間は通常30分〜10時間である。
化合物(Id)は、化合物(Ic)の−COR10基を酸性またはアルカリ性の自体既知の方法で加水分解することにより製造することができる。
(製法3)
[式中、R1、R3、R4a、R5およびR12aは、それぞれ前記と同意義である。]
製法3は、R2が−NHCONH2である新規インドリン化合物(Ie)を製造する方法である。
化合物(Ie)は、シアン酸やクロロスルホニルイソシアネート等のイソシアネート類との付加反応、尿素との縮合反応等の一般的な尿素類の合成法[S.R.Sandler,W.Karo,“Organic Functional Group Preparation”,Vol.2,Academic Press(1971),Chapt.6]に従い、化合物(X)から製造することができる。
(製法4)
[式中、R1、R3、R4a、R5、R8、R9、R12aおよびXは、それぞれ前記と同意義であり、R11はアミノ保護基を示し、そしてAは低級アルキレン基を示す。]
製法4は、R2が−NHSO2R9(R9はアルキル基またはアリール基を示す)で置換された低級アルキル基である新規インドリン化合物(If)を製造する方法である。
化合物(VI)にハロゲノメチル化[R.C.Fuson.et al.,Org.React.,1,63(1969),G.A.Olah.et al.,“Friedel Crafts and Related Reaction”Vol.2,659(1964)参照]を行うとハロゲノメチル基を有する化合物(XIII)を製造することができ、また、導入したハロゲノメチル基のハロゲン原子を自体既知の方法にてシアノ基に変換した後、そのシアノ基を加水分解してカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基とし、得られたカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を自体既知の方法にて還元してアルコール体に導き、アルコール体のヒドロキシ基をハロゲン化すればハロゲノエチル基を有する化合物(XIII)を製造することができる。さらに、この工程を繰り返すことにより、ハロゲノプロピル基、ハロゲノブチル基等を有する化合物(XIII)をそれぞれ製造することができる。
化合物(XIV)は、化合物(XIII)に自体既知な置換基変換反応によってアミノ基を導入し、そのアミノ基を保護することにより製造することができる。ここで、R8およびR11がともにアミノ保護基である化合物(XIV)が得られる。R8およびR11として、例えば、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、Boc、ベンジル、トリメチルシリル、トリチル等が用いられるが、R8とR11とは選択的に脱離可能な異なったアミノ保護基であることが必要である。
化合物(XVI)は、製法1の化合物(VII)から化合物(VIII)を経て化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって、化合物(XIV)から製造することができる。
化合物(XVII)は、化合物(XVI)のアミノ保護基R11を自体既知の方法によって脱離させることにより製造することができる。
化合物(If)は、製法1の化合物(X)に化合物(XI)を反応させて化合物(Ib)を製造する方法と同様の方法によって、化合物(XVII)から製造することができる。
(製法5)
[式中、R1、R3、R4a、R5、R10、R12aおよびAは、それぞれ前記と同意義である。]
製法5は、R2が−NHSO2NHCOR10(R10は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す)または−NHSO2NH2で置換された低級アルキル基である新規インドリン化合物(Ig)および(Ih)を製造する方法である。
化合物(Ig)および(Ih)は、製法2と同様の方法によって、化合物(XVII)から製造することができる。
(製法6)
[式中、R1、R3、R4a、R5、R12aおよびAは、それぞれ前記と同意義である。]
製法6は、R2が−NHCONH2で置換された低級アルキル基である新規インドリン化合物(Ii)を製造する方法である。
化合物(Ii)は、製法3と同様の方法によって、化合物(XVII)から製造することができる。
(製法7)
[式中、R1、R3、R5、R8、R9およびR12aは前記と同意義である。]
製法7は、R2が−NHSO2R9(R9はアルキル基またはアリール基を示す)であり、R4が水素原子である新規インドリン化合物(Ij)を製造する方法である。
化合物(XIX)は、製法1の化合物(Ia)から化合物(X)を経て化合物(Ib)を製造する方法と同様の方法によって化合物(VII)から製造することができる。
化合物(Ij)は、化合物(XIX)のアミノ保護基R8を自体既知の方法によって脱離させることによって製造することができる。
(製法8)
[式中、R1、R3、R5、R8、R10およびR12aは前記と同意義である。]
製法8は、R2が−NHSO2NHCOR10(R10は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す)または−NHSO2NH2であり、R4が水素原子である新規インドリン化合物(Ik)および(Il)を製造する方法である。
化合物(XX)は、製法2の化合物(X)から化合物(Ic)を製造する方法と同様の方法によって化合物(XVIII)から製造することができる。
化合物(Ik)は、化合物(XX)のアミノ保護基R8を自体既知の方法によって脱離させることによって製造することができる。
化合物(Il)は、化合物(Ik)の−COR10基を酸性またはアルカリ性の自体既知の方法で加水分解することによって製造することができる。
(製法9)
[式中、R1、R3、R5、R9およびR12aは前記と同意義であり、R4bはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。]
製法9は、新規インドリン化合物(Ib’)を化合物(Ij)から製造する方法である。
化合物(Ib’)は、製法1の化合物(VIII)に化合物(IX)を反応させ化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。
(製法10)
[式中、R1、R3、R4b、R5、R10およびR12aは前記と同意義である。]
製法10は、新規インドリン化合物(Ic’)および(Id’)を化合物(Ik)から製造する方法である。
化合物(Ic’)は、製法9と同様に、製法1の化合物(VIII)に化合物(IX)を反応させ化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。
化合物(Id’)は、化合物(Ic’)の−COR10基を酸性またはアルカリ性の自体既知の方法で加水分解することによって製造することができる。
(製法11)
[式中、R1、R3、R5、R9およびR12aは前記と同意義であり、R13は水素原子または低級アルキル基を示す。]
製法11は、R2が−NHSO2R9(R9はアルキル基またはアリール基を示す)であり、R4が−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す。)である新規インドリン化合物(Im)を製造する方法である。
化合物(XXII)は、製法1の化合物(IV)から化合物(VI)を製造する方法と同様の方法によって化合物(VIII)と化合物(XXI)から製造することができる。
化合物(Im)は、製法1の化合物(Ia)から化合物(X)を経て化合物(Ib)を製造する方法と同様の方法によって化合物(XXII)から製造することができる。
(製法12)
[式中、R1、R3、R5、R8、R10、R12aおよびR13は前記と同意義である。]
製法12は、一般式(I)中、R2が−NHSO2NHCOR10(R10は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。)または−NHSO2NH2であり、R4が−COR13(R13は水素原子または低級アルキル基を示す。)である新規インドリン化合物(In)および(Io)を製造する方法である。
化合物(In)は、製法11と同様に、製法1の化合物(IV)から化合物(VI)を製造する方法と同様の方法によって化合物(Ik)と化合物(XXI)から製造することができる。
化合物(Io)は、化合物(In)の−COR10基を酸性またはアルカリ性の自体既知の方法で加水分解することによって製造することができる。
(製法13)
[式中、R1、R3、R4a、R5およびAは前記と同意義であり、R14はヒドロキシ保護基を示し、R15は低級アルキル基を示し、そしてBは酸素原子または硫黄原子を示す。]
製法13は、R12が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である新規インドリン化合物(I)を製造するための中間体である化合物(XXVI)を製造する方法である。
R14におけるヒドロキシ保護基としては、例えば、メチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、p−ブロモフェナシルエーテル、トリメチルシリルエーテルなどのエーテルおよびアセタール類、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなどのエステル類等が挙げられる。
化合物(IVa)は、化合物(IIb)のヒドロキシ基を自体公知の方法にて保護し、化合物(IIIa)を得、次に製法1の化合物(III)から化合物(IV)を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。
化合物(XXIV)は、製法1の化合物(IV)から化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって化合物(IVa)から製造することができる。
化合物(XXV)は、化合物(XXIV)のヒドロキシ保護基R14を脱離させることによって製造することができる。ヒドロキシ保護基の脱離法は、その種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている自体既知の方法によって脱離することができる。
化合物(XXVI)は、化合物(XXV)のヒドロキシ基を、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子)またはアルカンスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシまたはトルフルオロメタンスルホニルオキシ等)、アリールスルホニルオキシ(例えば、フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシ等)等の脱離基に変換し、塩基の存在下、低級アルコールまたは低級アルキルチオール化合物と反応させることによる自体既知の方法によって、化合物(XXVI)の−A−B−R15が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキルである化合物(XXVI)を製造することができる。
また、化合物(XXVI)の−A−B−R15が低級アルコキシ低級アルキル基である化合物(XXVI)は、化合物(XXV)とR15−X(化合物(XXVII))[式中、R15およびXは前記と同意義である。]を反応させることによる自体既知の方法によっても製造することができる。
また、化合物(XXVI)の−A−B−R15が低級アルキルチオ低級アルキル基である化合物(XXVI)は、化合物(XXV)のヒドロキシ基を自体既知の方法にてチオール基に変換し、化合物(XXVII)を反応させることによっても製造することができる。
製法13で製造される化合物(XXVI)は、製法1〜3または製法7〜12で中間体として使用され、それぞれ対応する新規インドリン化合物(I)を製造することができる。
(製法14)
[式中、R1、R3、R5、R12a、R15、X、AおよびBは前記と同意義であり、R16は水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。]
製法14は、R4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である新規インドリン化合物(I)を製造するための中間体である化合物(XXXI)を製造する方法である。
化合物(XXIX)は、製法1の化合物(VIII)と化合物(IX)から化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法によって化合物(VIII)と化合物(XXVIII)から製造することができる。
化合物(XXX)は、R16がヒドロキシ保護基である場合、化合物(XXIX)のヒドロキシ保護基R16を自体既知の方法によって脱離させることによって製造することができる。
また、化合物(XXX)は、化合物(VIII)とR16が水素原子である化合物(XXVIII)から製造することもできる。
化合物(XXXI)は、製法13の化合物(XXV)から化合物(XXVI)を製造する方法と同様の方法によって化合物(XXX)から製造することができる。
製法14で製造される化合物(XXXI)は、製法1〜3または製法7〜12で中間体として使用され、それぞれ対応する新規インドリン化合物(I)を製造することができる。
(製法15)
[式中、R10は前記と同意義である。]
製法15は、製法2、5および8で使用する化合物(XII)を製造する方法である。
化合物(XII)は、クロロスルホニルイソシアネートから自体既知の方法によって製造することができ、低級カルボン酸と反応させることによって、R10が低級アルキル基である化合物(XII)を、低級アルコールと反応させることによって、R10が低級アルコキシ基である化合物(XII)をそれぞれ製造することができる。
化合物(I)のインドリン骨格の5員環部に置換するR12が低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基の場合、R12が置換する炭素原子は不斉炭素となる。その場合、化合物(I)には、その不斉炭素に基づく立体異性体が存在するが、それらも本発明に含まれる。
上記のようにして得られた本発明化合物(I)は、従来公知の方法(例えば、クロマトグラフィー、再結晶等)により精製することができる。
また、当該化合物(I)は、自体既知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明の化合物(I)およびその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、例えば、高コレステロール血症患者に対して、成人に経口投与する場合、1回量0.1mg〜50mg/kg体重を1日1〜3回程度投与すればよい。
(1)4,6−ジメチルインドール160gを酢酸800mLに溶解し、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム138gを1時間で分割添加し、同温度で2時間撹拌した。反応溶液を氷水3L中に注加し、酢酸エチル2Lを加え、20℃以下で水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、水層を塩化ナトリウムで飽和した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をベンゼン600mLに溶解し、無水酢酸135gを加え、室温で1時間撹拌した後、析出晶を濾取した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、先の結晶と合わせ、1−アセチル−4,6−ジメチルインドリンの結晶208gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1655,1595.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.18(6H,s),2.30(3H,s),3.00(2H,t,J=8.5Hz),4.03(2H,t,J=8.5Hz),6.66(1H,s),7.89(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物200gを酢酸4Lに溶解し、氷冷下で臭素85mLを滴下し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を氷水20L中に注加した後、亜硫酸水素ナトリウム5gを加え、30分間撹拌した。析出晶を濾取し、クロロホルム2Lに溶解した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた結晶性残渣をメタノールで再結晶し、1−アセチル−5−ブロモ−4,6−ジメチルインドリンの白色結晶185gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1660.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.19(3H,s),2.27(3H,s),2.39(3H,s),3.06(2H,t,J=8.5Hz),4.03(2H,t,J=8.5Hz),7.99(1H,s).
(3)発煙硝酸44mL、酢酸500mLおよび濃硫酸500mLの混液に、−5〜0℃にて(2)で得られた化合物185gを1時間で分割添加し、氷冷下で3時間撹拌した。反応溶液を氷水6L中に注加した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム3Lに溶解した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、1−アセチル−5−ブロモ−4,6−ジメチル−7−ニトロインドリンの結晶209gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1672,1654.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.20(3H,s),2.35(3H,s),2.45(3H,s),3.12(2H,t,J=8.5Hz),4.16(2H,t,J=8.5Hz).
(4)(3)で得られた化合物75gをクロロホルム−メタノール(1:1)の混液1Lに溶解し、5%パラジウム−炭素10gを加え、40℃にて2日間常圧で接触水素添加した。一部析出する1−アセチル−7−アミノ−4,6−ジメチルインドリンの臭素酸塩をパラジウム−炭素と共に濾過し、得られた固形物を飽和重曹水にて中和し、クロロホルム0.5Lで抽出した。濾液は溶媒を減圧下で留去し、残渣を同様に飽和重曹水にて中和し、クロロホルム1Lで抽出した。先のクロロホルム層と合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣をクロロホルム300mLに溶解し、塩化ピバロイル27.7gを加え、トリエチルアミン29.1gを20℃以下で滴下し、室温で1時間撹拌した。クロロホルム1Lを加え、5%クエン酸水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた結晶性残渣にn−ヘキサン200mLを加え、撹拌して洗浄した後、濾取し、N−(1−アセチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶49gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1677,1639.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(9H,s),2.17(6H,s),2.29(3H,s),2.94(2H,t,J=8.5Hz),4.09(2H,t,J=8.5Hz),6.87(1H,s),9.09(1H,br−s).
(5)(4)で得られた化合物1.99gを酢酸20mLに溶解し、氷冷下で発煙硝酸0.41mLを滴下した。50℃で4時間撹拌し、反応液を氷水に注加した。析出晶を濾取し、得られた結晶をクロロホルム300mLに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(1−アセチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド2.2gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1670,1641,1583,1528.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(9H,s),2.11(3H,s),2.15(3H,s),2.32(3H,s),3.04(2H,t,J=8.0Hz),4.16(2H,t,J=8.0Hz),9.07(1H,br−s).
(6)(5)で得られた化合物0.8gをメタノール8mLに溶解し、4M水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、80℃で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム50mLに溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド0.68gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1643,1597,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.35(9H,s),2.14(3H,s),2.16(3H,s),3.01(2H,t,J=8.5Hz),3.67(2H,t,J=8.5Hz),4.26(1H,br),7.03(1H,br−s).
(7)(6)で得られた化合物3.5gをN,N−ジメチルホルムアミド40mLに溶解し、窒素気流下、氷冷下で水素化ナトリウム(60%オイルサスペンション)576mgを分割添加した。室温で10分間撹拌した後、ヨウ化オクチル2.6mLを加え、さらに同温度で17時間撹拌した。水100mLを加えてジエチルエーテル300mLで抽出し、ジエチルエーテル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の結晶3.2gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1649,1597,1560,1516.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.08−1.51(12H,m),1.33(9H,s),2.03(3H,s),2.10(3H,s),2.86(2H,t),3.23(2H,br−t),3.54(2H,t,J=8.5Hz),6.74(1H,br−s).
実施例1で得られた化合物3.2gをメタノール−トルエン(3:1)の混液120mLに溶解し、5%パラジウム−炭素0.48gを加え、室温で、2kgf/cm2にて17時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム300mLに溶解し、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた残渣をクロロホルム30mLに溶解し、トリエチルアミン3.32mLを加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド1.23mLを滴下し、室温で3時間撹拌した。クロロホルム100mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の結晶3.0gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3358,1665,1597,1502.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.18−1.58(12H,m),1.34(9H,s),2.10(3H,s),2.15(3H,s),2.86(2H,t,J=8.3Hz),2.97(3H,s),3.15(2H,br−t),3.24(2H,t,J=8.3Hz),6.10(1H,br),6.85(1H,br−s).
(1)酢酸2.0mLに、氷冷下でクロロスルホニルイソシアネート3.04mLを滴下し、n−ヘキサンを加えた。析出晶を濾取し、アセチルスルファモイルクロリドの結晶5.31gを得た。
(2)実施例1で得られた化合物3.0gをメタノール−トルエン(3:1)の混液110mLに溶解し、5%パラジウム−炭素0.45gを加え、室温で、2kgf/cm2にて17時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム300mLに溶解した。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣(N−(5−アミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)2.67gをクロロホルム27mLに溶解し、−10℃でトリエチルアミン1.2mLおよび(1)で得られた化合物2.25gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に10%クエン酸水を加え、クロロホルム100mLで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をトルエン50mLで再結晶し、表題化合物の結晶1.84gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3302,1701,1649,1163.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.00−1.70(12H,m),1.29(9H,s),1.93(3H,s),1.97(3H,s),2.08(3H,s),2.77(2H,t,J=8.2Hz),3.14(2H,t,J=4.5Hz),3.40(2H,t,J=8.2Hz),5.00(1H,br−s),6.80(1H,br−s),7.09(1H,s).
メタノール0.13mLを塩化メチレン2.6mLに加え、−20℃でクロロスルホニルイソシアネート0.29mLを加え、−20℃〜10℃で20分間撹拌した。反応液にN−(5−アミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド612mgおよびトリエチルアミン0.46mLを加え、−9℃でさらに30分間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、10%クエン酸水、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の結晶601mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3300,1736,1655,1597.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.87(3H,br−t),1.00−1.60(12H,m),1.95(3H,s),2.10(3H,s),2.77(2H,t,J=8.0Hz),3.15(2H,br−t),3.42(2H,t,J=8.0Hz),3.78(3H,s),6.70(1H,br−s),7.03(1H,br−s),7.26(1H,br−s).
tert−ブタノール0.85mLを塩化メチレン17mLに溶解し、−18℃でクロロスルホニルイソシアネート0.77mLを加え、同温度で30分間撹拌した後、N−(5−アミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド1.66gおよびトリエチルアミン1.24mLを加え、−5℃でさらに30分間撹拌した。塩化メチレン50mLを加え、10%クエン酸水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水各々50mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の結晶1.9gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3371,3167,1755,1728,1655,1597.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.05−1.80(21H,m),1.49(9H,s),1.98(3H,s),2.14(3H,s),2.78(2H,br−t),3.17(2H,br−t),3.39(2H,br−t),6.69(1H,br−s),7.16(2H,br−s).
実施例5で得られた化合物1.86gをギ酸7.5mLに溶解し、氷冷下で8.51M塩化水素2−プロパノール溶液1.98mLを加え、同温度で20分間撹拌した。ジエチルエーテル50mLを加え、析出晶を濾取し、表題化合物の結晶1.34gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3290,3225,3059,1676,1508.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.84(3H,br−t),1.00−1.95(21H,m),2.13(3H,s),2.30(3H,s),2.95−3.50(4H,m),3.81(2H,br−t),5.50−9.00(3H,br),8.55(1H,br−s),9.37(1H,br−s).
N−(5−アミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド500mgを塩化メチレン5.0mLに溶解し、−60℃でクロロスルホニルイソシアネート0.14mLを滴下し、同温度で3時間撹拌した後、6M塩酸0.45mLを加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水50mLを加え、クロロホルム100mLで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた結晶性残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルの混液より再結晶し、表題化合物の結晶407mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3510,3364,1701,1672,1654,1516.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.87(3H,br−t),1.00−1.60(12H,m),1.41(9H,s)2.04(3H,s),2.16(3H,s),2.90−3.40(4H,br),3.60−4.10(2H,br),4.00−5.60(3H,br),7.10(1H,s),9.35(1H,br).
(1)実施例1(1)で得られた化合物11.0gを酢酸55mLに溶解し、反応温度が50℃を越えないように適時冷却しながら発煙硝酸3.7mLを加えた。同温度で30分間撹拌した後、ジエチルエーテル200mLを加え、氷冷下でさらに20分間撹拌した。析出晶を濾取し、1−アセチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリンの結晶10.7gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1663,1520.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),3.08(2H,t,J=8.5Hz),4.12(2H,t,J=8.5Hz),8.00(1H,s).
(2)10%パラジウム−炭素1.4gをメタノール300mLに懸濁させた後、(1)で得られた化合物10.3gを加え、40℃、4kgf/cm2で4時間接触水素添加した。析出した結晶をクロロホルムに溶解した後、パラジウム−炭素を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にクロロホルム50mlを加え、飽和重曹水125mL、飽和食塩水100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、1−アセチル−5−アミノ−4,6−ジメチルインドリンの結晶8.74gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1626.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.06(3H,s),2.16(6H,s),3.03(2H,t,J=8.5Hz),3.42(2H,br−s),3.97(2H,t,J=8.5Hz),7.87(1H,s).
(3)(2)で得られた化合物5.0gをクロロホルム50mLに懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン4.4mLおよび2,2−ジメチルウンデカノイルクロリド6.4gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液にクロロホルム50mLを加え、5%クエン酸水100mL、飽和食塩水50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、N−(1−アセチル−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの油状物10.7gを得た。得られた油状物10.7gを酢酸50mLに溶解し、氷冷下で発煙硝酸1.5mLを加えた後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、水250mLを加え、30分間撹拌した。析出晶を濾取後、結晶をクロロホルム100mLに溶解し、飽和重曹水100mL、飽和食塩水50mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル50mLを加えて濾取し、N−(1−アセチル−4,6−ジメチル−7−ニトロインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの結晶8.73gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1659,1532.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.93(3H,m),1.18−1.72(22H,m),2.08(6H,s),2.21(3H,s),3.04(2H,t,J=8.0Hz),4.14(2H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,br−s).
(4)10%パラジウム−炭素1.2gをメタノール250mLに懸濁させ、(3)で得られた化合物8.73gを加え、40℃、4kgf/cm2で24時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下でメタノールを留去した。得られた残渣にクロロホルム50mLを加え、飽和重曹水50mL、飽和食塩水50mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル40mLを加えて濾取し、N−(1−アセチル−7−アミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの結晶7.49gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1643,1620,1589,1512.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.93(3H,m),1.19−1.64(22H,m),2.00(6H,s),2.21(3H,s),2.92(2H,t,J=8.0Hz),4.03(2H,t,J=8.0Hz),4.20−4.90(2H,br),6.93(1H,br−s).
(5)(4)で得られた化合物1.0gを塩化メチレン10mLに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.37mLおよびメタンスルホニルクロリド0.2mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にクロロホルム20mLを加え、5%クエン酸水20mL、飽和食塩水20mLにて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、N−(1−アセチル−7−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの粉末1.16gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1651,1645,1634,1155.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.93(3H,m),1.18−1.70(22H,m),2.08(3H,s),2.33(6H,s),2.79(3H,s),3.04(2H,t,J=7.5Hz),4.15(2H,t,J=7.5Hz),6.96(1H,br−s),8.77−8.92(1H,br).
(6)(5)で得られた化合物1.04gをメタノール10mLに懸濁させ、室温で水酸化ナトリウム0.42gの水2.5mLの溶液を加え、窒素雰囲気下で18時間還流した。放冷後、メタノールを留去し、酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水50mL、飽和重曹水50mL、飽和食塩水50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣を酢酸エチル10mLに加熱溶解した後、n−ヘキサン10mLを加え、冷凍庫で1時間静置晶析させ、析出晶を濾取し、表題化合物の結晶767mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1636,1609,1508,1151.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.94(3H,m),1.17−1.64(22H,m),1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.90−3.00(5H,m),3.45(2H,t,J=8.0Hz),3.60−4.40(1H,br),6.99(2H,br−s).
(1)N−(1−アセチル−7−アミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド5.0gをクロロホルム50mLに溶解し、室温で二炭酸ジ−tert−ブチル5.3gを加え、同温度で17時間撹拌した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(1−アセチル−7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの粉末6.22gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.93(3H,m),1.07−1.77(31H,m),2.04(3H,s),2.13(3H,s),2.30(3H,s),3.00(2H,t,J=7.5Hz),4.11(2H,t,J=7.5Hz),6.91(1H,br−s),8.20(1H,br−s).
(2)(1)で得られた化合物6.22gをメタノール60mLに溶解し、室温で水酸化ナトリウム2.4gの水15mLの溶液を加え、窒素雰囲気下で1.5時間還流した。放冷後メタノールを留去し、得られた残渣にクロロホルム100mLを加え、5%クエン酸水80mL、飽和重曹水30mL、飽和食塩水30mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた結晶性残渣にn−ヘキサン30mLを加えて濾取し、N−(7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの結晶4.81gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1672,1639,1543,1514.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.94(3H,m),1.29−1.77(31H,m),1.95(3H,s),2.01(3H,s),2.50−4.60(1H,br),2.96(2H,t,J=8.0Hz),3.58(2H,t,J=8.0Hz),6.13(1H,br−s),6.88(1H,br−s).
(3)(2)で得られた化合物2.03gをアセトン20mLに溶解し、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム1.18gおよびヨウ化メチル0.4mLを加え、同温度で2時間撹拌した。5%クエン酸水10mLを加え、アセトンを減圧下で留去した。得られた残渣に酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水20mL、飽和食塩水20mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの結晶1.25gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1672,1639,1603,1520.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.80−0.93(3H,m),1.28−1.64(31H,m),1.96(3H,s),1.98(3H,s),2.82(2H,t,J=8.0Hz),2.89(3H,s),3.33(2H,t,J=8.0Hz),5.96(1H,br−s),6.82(1H,br−s).
(4)(3)で得られた化合物1.23gをギ酸6mLに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下で8.51M塩化水素2−プロパノール溶液1.5mLを加え、同温度で15分間撹拌した。飽和重曹水で中和した後、クロロホルム50mLで抽出して飽和食塩水20mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶性残渣にn−ヘキサンを加えて濾取し、N−(7−アミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミドの結晶713mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1641,1522.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.80−0.93(3H,m),1.17−1.66(22H,m),2.01(6H,s),2.75−2.99(4H,m),2.79(3H,s),3.37(2H,t,J=7.5Hz),6.80(1H,br−s).
(5)(4)で得られた化合物703mgを塩化メチレン7mLに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下でメタンスルホニルクロリド0.18mLおよびトリエチルアミン1.0mLを加え、同温度で10分間撹拌した。反応液にクロロホルム30mLを加え、5%クエン酸水30mLにて2回、飽和食塩水20mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の結晶510mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1641,1528,1148.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.94(3H,m),1.20−1.72(22H,m),2.01(3H,s),2.13(3H,s),2.82−3.03(2H,m),2.97(3H,s),3.02(3H,s),3.43(2H,t,J=7.5Hz),6.13(1H,br−s),6.80(1H,br−s).
(1)実施例1(4)で得られた化合物10.0gを濃塩酸50mLに溶解し、35%ホルマリン4.2gおよび塩化亜鉛900mgを加え、塩化水素ガスを導入しながら50℃で2時間撹拌した。反応溶液を氷水200mLに注加し、クロロホルム150mLで2回抽出した。クロロホルム層を合わせて飽和食塩水150mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られたN−(1−アセチル−5−クロロメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド10.0gをN,N−ジメチルホルムアミド50mLに懸濁させ、フタルイミドカリウム6.7gを加え、室温で20時間撹拌した。酢酸エチル700mLを加え、水500mL、飽和食塩水300mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶液を濃縮した。析出晶を濾取し、N−(1−アセチル−4,6−ジメチル−5−フタルイミドメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド12.4gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1770,1708,1674,1647.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.25(9H,s),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.36(3H,s),2.80−3.30(2H,br),3.90−4.30(2H,br),4.98(2H,s),7.50−7.90(4H,m),9.13(1H,br−s).
(2)(1)で得られた化合物12.0gをメタノール100mLおよびクロロホルム50mLの混液に溶解し、ヒドラジン一水和物2.1gを加え、3時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム200mLに溶解した。飽和重曹水100mL、飽和食塩水100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られたN−(1−アセチル−5−アミノメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドをクロロホルム100mLに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル6.0gを加え、室温で1時間撹拌した。飽和食塩水100mLにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(1−アセチル−5−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶11.5gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1678,1645,1514.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(9H,s),1.44(9H,s),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.80−3.30(2H,br),3.90−4.30(2H,br),4.36(2H,s),4.40(1H,br),9.12(1H,br−s).
(3)(2)で得られた化合物11.5gをメタノール200mLに溶解し、2.42M水酸化ナトリウム水溶液60mLを加え、50℃で15時間撹拌した。減圧下でメタノールを留去した後、残渣をクロロホルム200mLに溶解し、水100mL、飽和食塩水100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られたN−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドをN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、ヨウ化オクチル11.4gおよび炭酸カリウム6.6gを加え、40℃で15時間撹拌した。酢酸エチル300mLを加え、水100mL、飽和食塩水100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶7.9gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1695,1674,1649,1541.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.10−1.90(12H,m),1.34(9H,s),1.44(9H,s),2.08(3H,s),2.16(3H,s),2.83(2H,t,J=8.5Hz),3.13(2H,t,J=7.1Hz),3.42(2H,t,J=8.5Hz),4.26(2H,s),4.30(1H,br−s),6.80(1H,br−s).
(4)(3)で得られた化合物4.0gをクロロホルム100mLに溶解し、氷冷下で8M塩化水素2−プロパノール溶液11mLを加え、室温で1時間撹拌した。飽和重曹水70mL、飽和食塩水70mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液に氷冷下でメタンスルホニルクロリド939mgおよびトリエチルアミン830mgを加え、同温度で30分間撹拌した。5%クエン酸水70mL、飽和食塩水70mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた油状物1.5gをクロロホルム30mLに溶解し、氷冷下で8M塩化水素の2−プロパノール溶液0.48mLを加えた。減圧下でクロロホルムを留去し、表題化合物の粉末1.2gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1666.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.79(3H,br−t),1.10−1.90(12H,m),1.34(9H,s),2.18(3H,s),2.29(3H,s),2.60−3.20(4H,m),2.89(3H,s),3.40−4.20(3H,br),4.29(2H,s),4.98(1H,br−s),9.34(1H,br−s).
実施例1〜10に準じて、実施例11〜45の化合物を合成した。
IR ν(Nujol)cm−1;3203,1666,1510.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.90(3H,br−t),1.10−1.80(6H,m),1.33(9H,s),2.10(3H,s),2.15(3H,s),2.83(2H,t,J=8.4Hz),2.97(3H,s),3.18(2H,t,J=8.0Hz),3.45(2H,t,J=8.4Hz),6.04(1H,br−s),6.83(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3124,1652,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.93(3H,br−t),1.10−1.70(4H,m),1.33(9H,s),2.10(3H,s),2.14(3H,s),2.83(2H,t,J=8.4Hz),2.97(3H,s),3.18(2H,t,J=8.0Hz),3.45(2H,t,J=8.4Hz),6.09(1H,br−s),6.84(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3205,1666,1504.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.92(6H,d,J=6.0Hz),1.20−1.60(3H,m),1.34(9H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),2.81(2H,t,J=8.3Hz),2.96(3H,s),3.19(2H,br−t),3.43(2H,t,J=8.3Hz),6.15(1H,br−s),6.86(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3205,1662,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.30−1.80(2H,m),1.34(9H,s),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.81(2H,t,J=8.4Hz),2.95(3H,s),3.14(2H,t,J=7.2Hz),3.44(2H,t,J=8.4Hz),6.23(1H,br−s),6.88(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3269,1658,1596.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.93(6H,d,J=6.4Hz),1.20−1.60(1H,m),1.34(9H,s),2.06(3H,s),2.09(3H,s),2.82(2H,t,J=8.4Hz),2.96(3H,s),3.01(2H,d,J=6.4Hz),3.41(2H,t,J=8.4Hz),6.27(1H,br−s),6.81(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3197,1664,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.21(9H,s),1.99(3H,s),2.11(3H,s),2.77(2H,br−t),2.88(3H,s),3.19(2H,br−t),3.37(2H,br−t),8.52(1H,br−s),8.67(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3448,3336,3240,3163,2501,1674,1340,1180,1163.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.30(9H,s),1.50−2.00(2H,m),2.14(3H,s),2.30(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.60−4.00(2H,br−t),5.00−8.00(3H,br),8.53(1H,br−s),9.32(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3589,3471,3340,3230,3138,2528,1672,1340,1186,1164.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.85(3H,t,J=5.7Hz),1.00−2.00(6H,m),1.30(9H,s),2.14(3H,s),2.30(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.60−4.00(2H,br−t),5.00−8.00(3H,br),8.54(1H,br−s),9.32(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3456,3340,3244,3136,2732,2522,1674,1627,1377,1338,1180,1163.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.87(3H,br−t),0.90−2.00(4H,m),1.30(9H,s),2.14(3H,s),2.30(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.60−4.00(2H,br−t),4.20−8.20(3H,br),8.55(1H,br−s),9.33(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3233,3105,2472,2362,1672,1629,1165.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.85(6H,d,J=5.0Hz),1.30(9H,s),1.30−1.80(3H,m),2.14(3H,s),2.30(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.60−4.00(2H,br),5.00−8.50(3H,br),8.54(1H,br−s),9.30(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3608,3446,3342,3249,3141,2729,2567,2526,1668,1627,1377,1338,1180,1163.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.98(6H,d,J=5.0Hz),1.29(9H,s),1.80−2.50(1H,m),2.12(3H,s),2.29(3H,s),2.80−3.40(4H,m),3.60−3.90(2H,br),5.00−8.00(3H,br),8.48(1H,br−s),9.27(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3360,1665.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,br−t),1.16−1.69(8H,m),1.33(9H,s),2.10(3H,s),2.14(3H,s),2.73−3.55(6H,m),2.97(3H,s),6.09(1H,br−s),6.83(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;1647,1142.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.80−0.95(3H,m),1.00−1.80(28H,m),2.03(3H,s),2.14(3H,s),3.00−3.80(5H,m),3.50−7.50(2H,br),8.95(1H,br−s),9.29(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;1643,1620.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.80−0.95(3H,m),1.00−1.80(16H,m),1.40(6H,d,J=7.0Hz),1.97(3H,s),2.00(3H,s),2.60−3.80(6H,m),6.70−7.10(1H,br),6.98(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;1639,1165.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.81−0.94(3H,m),1.20−1.80(22H,m),1.46(3H,s),1.94(3H,s),2.38(3H,s),2.60−4.20(2H,br),2.88(2H,t,J=8.0Hz),3.34(2H,t,J=8.0Hz),6.86(1H,br−s),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.64(2H,d,J=8.0Hz).
IR ν(Nujol)cm−1;1645,1159.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.80−0.95(3H,m),1.10−1.80(22H,m),2.03(3H,s),2.15(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.20−7.80(4H,br),3.60−3.80(2H,m),8.80−9.00(2H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;1670,1638.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.80−0.95(3H,m),1.10−1.80(22H,m),1.72(3H,s),1.88(3H,s),2.80−3.80(5H,m),5.06(2H,br−s),6.70−6.90(1H,br),7.35(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3330,3204,1649,1512,1377,1145,1136.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.20−2.50(11H,m),1.40(6H,d,J=6.8Hz),1.96(6H,s),2.91(2H,t,J=8.2Hz),3.25(1H,septet,J=6.8Hz),3.49(2H,t,J=8.2Hz),4.74(1H,br),6.64(1H,br),7.26(1H,br).
IR ν(Nujol)cm−1;3327,3165,1632,1607,1510.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.87(3H,br−t),1.10−1.60(12H,m),1.36(9H,s),1.96(3H,s),2.03(3H,s),2.70−3.20(4H,m),3.43(2H,t,J=8.1Hz),4.80(1H,br),6.83(1H,br),7.00(1H,br).
IR ν(Nujol)cm−1;1645,1528,1138.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.31(6H,d,J=6.5Hz),1.98(3H,s),2.10(3H,s),2.80−3.70(5H,m),4.80−5.20(1H,br),7.40−7.70(3H,m),7.80−8.10(2H,m),8.42(1H,br−s),9.53(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3193,1662,1506.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.20(9H,s),1.98(3H,s),2.12(3H,s),2.60−3.00(2H,m),2.80(3H,s),2.87(3H,s),3,26(2H,br−t),8.53(1H,s),8.67(1H,s).
IR ν(Nujol)cm−1;3184,3099,1690,1510,1329,1180,1155.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.96(3H,br−t),1.10−2.30(5H,m),1.44(9H,s),2.18(3H,s),2.21(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.02(3H,s),3.50−4.20(2H,m),7.34(1H,br−s),9.59(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3236,3032,1692,1506,1321,1175,1155.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.95−1.35(6H,m),1.43(9H,s),1.60−2.00(1H,br),2.10−2.55(1H,m),2.16(3H,s),2.19(3H,s),2.85−3.40(4H,m),3.01(3H,s),3.60−4.30(2H,m),7.50(1H,br−s),9.66(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3211,3148,1670,1508,1325,1157.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.91(3H,br−t),1.20−2.40(7H,m),1.44(9H,s),2.18(3H,s),2.21(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.02(3H,s),3.60−4.20(2H,m),7.36(1H,br−s),9.58(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3219,3080,1686,1666,1506,1325,1157.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.94(6H,d,J=5.7Hz),1.20−2.40(4H,m),1.43(9H,s),2.18(3H,s),2.26(3H,s),2.90−3.40(4H,m),3.03(3H,s),3.60−4.20(2H,m),7.12(1H,br−s),9.52(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3360,3202,1661,1504,1377,1321,1151.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.70−1.10(6H,m),1.10−1.90(6H,m),1.29(6H,s),2.11(3H,s),2.13(3H,s),2.84(2H,t,J=8.4Hz),2.96(3H,s),3.18(2H,t,J=6.8Hz),3.44(2H,t,J=8.4Hz),6.16(1H,br−s),6.85(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3263,1657,1520,1377,1310,1155,1144.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.77−1.90(7H,m),1.10(6H,d,J=6.6Hz),1.90−2.35(1H,m),2.00(3H,s),2.11(3H,s),2.40−3.60(6H,m),2.89(3H,s),8.51(1H,br−s),8.93(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3176,1656.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.21(9H,s),2.00(3H,s),2.12(3H,s),2.76(2H,br−t),2.89(3H,s),3.37(2H,br−t),4.00−4.20(1H,m),8.53(1H,br−s),8.70(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3348,2467,2361,1668,1319,1184,1150.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.21(9H,s),1.48(9H,s),1.50−1.70(1H,br),2.16(3H,s),2.26(3H,s),3.03(5H,br−s),3.10−3.40(2H,m),3.80−4.30(2H,m),7.27(1H,br−s),9.50−7.70(1H,br).
IR ν(Nujol)cm−1;3205,1662.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.21(9H,s),1.50−2.10(7H,m),1.99(3H,s),2.11(3H,s),2.75(2H,br−t),2.88(3H,s),3.10−3.60(4H,m),8.52(1H,br−s),8.63(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3219,1647.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.21(9H,s),1.30−1.80(8H,m),1.98(3H,s),2.10(3H,s),2.70(2H,br−t),2.77(3H,s),3.37(2H,br−t),4.20−4.60(1H,m),8.51(1H,br−s),8.68(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3258,1655.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.10−1.10(5H,m),1.21(9H,s),1.99(3H,s),2.10(3H,s),2.78(2H,t,J=8.1Hz),2.78(3H,s),3.48(2H,d,J=6.5Hz),3.07(2H,t,J=8.1Hz),8.52(1H,br−s),8.68(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3200,2480,1705,1665,1502,1335,1151.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.28(9H,s),1.37−1.85(8H,m),2.13(3H,s),2.27(3H,s),3.00−4.00(3H,br),3.11(2H,br−t),3.78(2H,br−t),6.70−7.00(1H,br),8.50(1H,br−s),9.23(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3350,3080,1699,1639,1514,1344,1231,1159.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.82(3H,t,J=7.1Hz),1.21(9H,s),1.92(6H,s),1.46(2H,sextet,J=8.1Hz),2.04(3H,s),2.77(2H,t,J=8.3Hz),3.08(2H,t,J=8.3Hz),3.28−3.39(2H,m),8.67(1H,br−s),9.26(1H,br−s),11.29(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3130,1641,1600.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.19(9H,s),1.61(3H,s),1.65(3H,s),2.00(3H,s),2.10(3H,s),2.74(2H,br−t),2.89(3H,s),3.34(2H,br−t),3.78(2H,d,J=6.3Hz),5.00−5.30(1H,m),8.53(1H,br−s),8.69(1H,br−s).
(1)N−(4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド800mgをN,N−ジメチルホルムアミド8.0mLに溶解し、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン0.93mL、ブロモエチルエチルエーテル0.62mLを加え、100℃にて16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶820mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3279,1651,1593,1512.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.16(3H,t,J=6.8Hz),1.31(9H,s),2.01(3H,s),2.10(3H,s),2.70−3.00(2H,m),3.40−3.70(8H,m),7.97(1H,br−s).
(2)(1)で得られた化合物800mgをメタノール16mLに溶解し、5%パラジウム−炭素200mgを加え、35℃、3kgf/cm2にて11時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣にジエチルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−[5−アミノ−1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶570mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3273,1651,1504,1481.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.34(9H,s),1.90(3H,s),2.03(3H,s),2.70−3.00(2H,m),3.00−3.70(10H,m),7.45(1H,br−s).
(3)tert−ブタノール0.23mLを塩化メチレン4mLに溶解し、−10℃にてクロロスルホニルイソシアネート0.21mLを滴下し、同温度にて20分間撹拌した。(2)で得られた化合物400mg、トリエチルアミン0.33mLを加え、同温度にて15分間撹拌した、反応液に酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水、5%重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド440mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3263,3103,1728,1660,1597.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.31(9H,s),1.49(9H,s),2.03(3H,s),2.15(3H,s),2.70−3.00(2H,m),3.30−3.70(8H,m),6.47(1H,br−s),6.50−8.40(1H,br),7.80(1H,br−s).
(4)(3)で得られた化合物420mgを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶235mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3543,3226,3115,1676,1657,1630,1504.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.26(9H,s),2.11(3H,s),2.26(3H,s),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.40(2H,m),3.44(2H,q,J=7.1Hz),3.50−5.00(1H,br),3.66(2H,br−t),3.78(2H,br−t),6.50−7.50(2H,br),8.46(1H,br−s),9.15(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3363,3136,1680,1628,1504,1339,1178,1161,1126.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.25(9H,s),2.10(3H,s),2.24(3H,s),2.96−3.11(2H,m),3.27(3H,s),3.20−4.40(8H,m),6.50−7.10(1H,br),8.30−8.50(1H,br),8.90−9.10(1H,m).
IR ν(Nujol)cm−1;3350,3200,1663,1506,1317,1190,1151,1123,1109.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.32(9H,s),2.10(3H,s),2.19(3H,s),2.88(2H,t,J=8.6Hz),2.98(3H,s),3.49(2H,q,J=7.1Hz),3.50(2H,t,J=8.6Hz),3.47−3.60(4H,m),5.70−5.90(1H,m),7.87(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3360,3200,1662,1600,1505,1318,1190,1151,1114.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.31(9H,s),2.09(3H,s),2.17(3H,s),2.88(2H,t,J=8.8Hz),2.98(3H,s),3.36(3H,s),3.43−3.62(6H,m),5.78−6.00(1H,m),7.73(1H,br−s).
(1)2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルインドール14.5gを酢酸145mLに溶解し、10℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム11.6gを分割添加し、同温度にて1時間撹拌した。水酸化ナトリウム101gの水400mL溶液を滴下し、酢酸エチル1Lで抽出した。水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルインドリンの油状物13.8gを得た。得られた油状物をクロロホルム138mLに溶解し、氷冷下、無水酢酸22mL、トリエチルアミン32.6mLを加え、室温にて2日間撹拌した。反応液を5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々200mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、2−アセトキシメチル−1−アセチル−4,6−ジメチルインドリンの油状物18.3gを得た。得られた油状物をメタノール200mLに溶解し、氷冷下、1M水酸化リチウム水溶液93mLを加え、同温度にて30分間撹拌した。2M塩酸にてpH4に調整し、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣にジエチルエーテル100mLを加え、氷冷下30分撹拌した後、析出晶を濾取し、1−アセチル−2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルインドリン12.18gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3327,1626,1589.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.50−2.20(1H,br),2.19(3H,s),2.31(3H,s),2.40(3H,s),2.30−2.80(1H,m),3.00−3.40(1H,m),3.65(2H,d,J=6.4Hz),4.50−5.20(1H,br),6.20−8.00(1H,br),6.70(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物8.34gをN,N−ジメチルホルムアミド83mLに溶解し、窒素気流下、氷冷下で水素化ナトリウム(60%オイルサスペンション)1.39gを分割添加した。室温にて10分間撹拌した後、ヨウ化メチル11.8mLを加え、80℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル500mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1−アセチル−2−メトキシメチル−4,6−ジメチルインドリンの結晶3.95gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1660,1597.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.20(3H,s),2.31(6H,s),2.70−2.90(1H,m),3.00−3.20(1H,m),3.25−3.35(1H,m),3.34(3H,s),3.40−3.65(1H,m),4.54,4.98(1H,br−s,br−s),6.69(1H,s),6.60−6.90,7.70−7.90(1H,br,br).
(3)(2)で得られた化合物4.17gをクロロホルム60mLに溶解し、氷冷下臭素1.0mLを滴下し、同温度にて20分間撹拌した。反応溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水、5%重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、1−アセチル−5−ブロモ−2−メトキシメチル−4,6−ジメチルインドリン5.21gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1662,1585.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.31(6H,s),2.40(3H,s),2.70−3.00(1H,m),3.10−3.25(1H,m),3.25−3.35(1H,m),3.34(3H,s),3.35−3.50(1H,m),4.50−4.60,4.80−5.10(1H,br,br),6.70−7.00,7.80−8.00(1H,br,br).
(4)(3)で得られた化合物5.21gを酢酸52mLに溶解し、15℃にて濃硫酸1.78mL、発煙硝酸1.12mLを加え、同温度にて20分間撹拌した。反応溶液を氷水300mL中に注加後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム100mLに溶解した後、5%重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、1−アセチル−5−ブロモ−2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−7−ニトロインドリンの結晶5.9gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1672,1537.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.29(3H,s),2.37(3H,s),2.49(3H,s),2.82(1H,d,J=16.1Hz),3.30(1H,dd,J=16.1,8.6Hz),3.35−3.45(1H,m),3.39(3H,s),3.49(1H,dd,J=9.8,6.8Hz),4.55−4.65(1H,m).
(5)(4)で得られた化合物5.9gをメタノール185mLに溶解し、5%パラジウム−炭素1.78gを加え、35℃,3kgf/cm2にて16時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣に酢酸エチル50mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、1−アセチル−2−メトキシメチル−4,6−ジメチルインドリン臭化水素酸塩の結晶4.95gを得た。得られた結晶を塩化メチレン50mLに溶解し、ピバロイルクロリド1.94mLを加え、トリエチルアミン4.4mLを氷冷下にて滴下し、同温度にて1時間撹拌した。反応液を5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−(1−アセチル−2−メトキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド4.87gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3253,1739,1676,1647,1589.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.26(9H,s),2.17(3H,s),2.19(3H,s),2.38(3H,s),2.54(1H,d,J=15.6Hz),3.18(1H,dd,J=15.6,8.0Hz),3.29(3H,s),3.30−3.37(2H,m),4.55−4.65(1H,m),6.88(1H,s),8.93(1H,s).
(6)(5)で得られた化合物1.5gを酢酸7.5mLに溶解し、15℃にて濃硫酸0.48mL、発煙硝酸0.28mLを加え、同温度にて20分間撹拌した。反応溶液を氷水150mL中に注加後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム50mLに溶解した後、5%重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、N−(1−アセチル−2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.44gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3253,1684,1649,1585,1520.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.26(9H,s),2.13(3H,s),2.16(3H,s),2.41(3H,s),2.62(1H,d,J=16.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.1,8.3Hz),3.30(3H,s),3.30−3.40(2H,m),4.65−4.70(1H,m),8.92(1H,s).
(7)(6)で得られた化合物1.44gをエタノール14.4mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液4.77mLを加え、60℃にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチル50mLに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−(2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.26gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3369,3282,1639,1600,1518.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.35(9H,s),2.13(3H,s),2.15(3H,s),2.74(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),3.12(1H,dd,J=16.1,9.5Hz),3.35−3.45(2H,m),3.40(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.74(1H,br−s),6.99(1H,s).
(8)(7)で得られた化合物1.25gをN,N−ジメチルホルムアミド6.25mLに溶解し、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン0.95mL、ヨウ化プロピル0.73mLを加え、90℃にて14時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−(2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶840mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3279,1647,1591,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.40−1.60(2H,m),2.02(3H,s),2.10(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.6,5.6Hz),3.00−3.10(1H,m),3.12(1H,dd,J=16.6,10.0Hz),3.35−3.45(2H,m),3.38(3H,s),3.47(1H,dd,J=9.3,5.1Hz),3.85−3.90(1H,m),6.76(1H,s).
(9)(8)で得られた化合物830mgをメタノール16.6mLに溶解し、5%パラジウム−炭素170mgを加え、30℃、3kgf/cm2にて11時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−(5−アミノ−2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶590mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3265,1652,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.34(9H,s),1.40−1.55(2H,m),1.91(3H,s),2.04(3H,s),2.62(1H,dd,J=16.1,3.9Hz),2.75−2.85(1H,m),2.90−3.00(1H,m),3.15−3.25(2H,m),3.32(2H,br−s),3.36(3H,s),3.38−3.44(1H,m),3.55−3.65(1H,m),6.94(1H,s).
(10)tert−ブタノール0.295mLを塩化メチレン7.2mLに溶解し、−10℃にてクロロスルホニルイソシアネート0.27mLを滴下し、同温度にて20分間撹拌した。(9)で得られた化合物540mgの塩化メチレン7.2mL溶液、トリエチルアミン0.43mLを加え、同温度にて15分間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水、5%重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド560mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3285,1728,1654,1597.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.83(3H,d,J=7.4Hz),1.33(9H,s),1.40−1.60(2H,m),1.50(9H,s),2.08(3H,s),2.17(3H,s),2.61(1H,dd,J=16.3,6.1Hz),2.95−3.05(1H,m),3.13(1H,dd,J=16.3,10.2Hz),3.25−3.30(1H,m),3.30−3.35(1H,m),3.37(3H,s),3.47(1H,dd,J=9.5,5.4Hz),3.75−3.85(1H,m),6.45(1H,s),6.84(1H,s),7.52(1H,br−s).
(11)(10)で得られた化合物550mgをギ酸2.2mLに溶解し、氷冷下8.7M塩化水素2−プロパノール溶液0.38mLを加え、同温度にて20分間撹拌した。ジエチルエーテル50mLを加え、析出晶を濾取し、表題化合物の結晶330mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3321,3204,1649,1527.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.80(3H,t,J=7.3Hz),1.26(9H,s),1.40−1.70(2H,m),2.09(3H,s),2.20(3H,s),2.60−2.80(1H,m),2.95−3.05(1H,m),3.20−3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.40−3.55(2H,m),3.50−4.50(4H,m),8.20−8.50(1H,br),9.00−9.40(1H,br).
実施例50に準じて、実施例51の化合物を合成した。
IR ν(Nujol)cm−1;3322,3197,2789,2716,1652,1532,1323,1218,1197,1155,1123.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.82(3H,t,J=7.1Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.26(9H,s),1.45−1.65(2H,m),2.12(3H,s),2.21(3H,s),2.63−2.78(1H,m),2.99(0.5H,dd,J=10.3,5.9Hz),3.02(0.5H,dd,J=10.3,6.4Hz),3.20−3.35(2H,m),3.50(2H,d,J=7.1Hz),3.50(2H,q,J=7.1Hz),3.50−4.60(3H,br),6.60−7.00(1H,br),8.20−8.45(1H,br),9.05−9.40(1H,m).
(1)N−(4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド1.0gをクロロホルム10mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.69mL、ブチリルクロリド0.52mLを加え、同温度にて15分間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−(1−ブチリル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶0.94gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3194,1670,1645,1583,1529.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.03(3H,t,J=7.2Hz),1.27(9H,s),1.50−2.00(2H,m),2.10(3H,s),2.15(3H,s),2.52(2H,t,J=7.7Hz),2.90−3.20(2H,m),4.16(2H,br−t),9.05(1H,b−s).
(2)(1)で得られた化合物0.9gをメタノール20mLに溶解し、5%パラジウム−炭素200mgを加え、35℃、3kgf/cm2にて11時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣にジエチルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−(5−アミノ−1−ブチリル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶0.79gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3356,3192,1676,1626,1593.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.28(9H,s),1.50−2.00(2H,m),1.97(3H,s),2.05(3H,s),2.48(2H,t,J=6.8Hz),2.80−3.20(2H,m),3.57(2H,br−s),3.80−4.20(2H,m),9.37(1H,br−s).
(3)(2)で得られた化合物400mgを用いて、実施例50(10)と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−1−ブチリル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶548mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3283,3141,1741,1720,1676,1625,1583.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.02(3H,t,J=7.6Hz),1.26(9H,s),1.51(9H,s),1.50−1.90(2H,m),2.19(3H,s),2.29(3H,s),2.45−2.55(2H,m),2.70−2.90,3.10−3.40(2H,br,br),3.95−4.10,4.15−4.30(2H,br,br),6.60(1H,br−s),7.50−7.80(1H,s),9.19(1H,s).
(4)(3)で得られた化合物1.36gを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶618mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3315,3217,1666,1627,1583.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.17(9H,s),1.55−1.70(2H,m),2.12(3H,s),2.24(3H,s),2.45−2.60(2H,m),2.75−3.20(2H,br),3.80−4.10,4.20−4.40(2H,br,br),6.72(2H,s),8.36(1H,br−s),9.07(1H,s).
(1)2,4,6−トリメチルインドール480mgを用いて、実施例1(1)と同様に処理することにより、1−アセチル−2,4,6−トリメチルインドリンの結晶520mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1653,1593.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.19(3H,s),2.30(6H,s),2.40−3.40(2H,m),4.52(1H,br),6.83(1H,s),7.81(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物8.3gを用いて、実施例50(3)と同様に処理することにより、1−アセチル−5−ブロモ−2,4,6−トリメチルインドリン10.85gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3651,1655.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.30(6H,s),2.41(3H,s),2.47−3.48(2H,m),4.54(1H,br),7.95(1H,s).
(3)(2)で得られた化合物540mgを用いて、実施例50(4)と同様に処理することにより、1−アセチル−5−ブロモ−2,4,6−トリメチル−7−ニトロインドリンの結晶440mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1676,1533.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.37(3H,d,J=6.6Hz),2.23(3H,s),2.36(3H,s),2.48(3H,s),2.48−3.54(2H,m),4.48−4.64(1H,m).
(4)(3)で得られた化合物1.0gを用いて、実施例50(5)と同様に処理することにより、N−(1−アセチル−2,4,6−トリメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド951mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3242,1645.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.27(9H,s),2.18(6H,s),2.30(3H,s),2.35−3.45(2H,m),4.44−4.59(1H,m),6.88(1H,s),8.98(1H,br).
(5)(4)で得られた化合物6.94gを用いて、実施例50(6)と同様に処理することにより、N−(1−アセチル−2,4,6−トリメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶6.68gを得た。
(6)(5)で得られた化合物3.0gを用いて、実施例50(7)と同様に処理することにより、N−(2,4,6−トリメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド2.56gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3269,1643,1519.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.29(3H,d,J=6.6Hz),1.27(9H,s),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.33(3H,s),2.40−3.40(2H,m),4.40−4.60(1H,m),4.58(1H,s),7.03(1H,s),8.97(1H,s).
(7)(6)で得られた化合物700mgを用いて、実施例50(8)と同様に処理することにより、N−(2,4,6−トリメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶710mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3274,1651,1593,1512.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,d,J=6.1Hz),1.34(9H,s),1.40−1.65(2H,m),2.03(3H,s),2.10(3H,s),2.44(1H,dd,J=16.1,7.1Hz),2.95−3.05(1H,m),3.16(1H,dd,J=16.1,9.5Hz),3.35−3.45(1H,m),3.75−3.85(1H,m),6.73(1H,s).
(8)(7)で得られた化合物686mgをメタノール15mLに溶解し、5%パラジウム−炭素170mgを加え、30℃、3kgf/cm2にて11時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣にジイソプロピルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−(5−アミノ−2,4,6−トリメチル−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶513mgを得た。tert−ブタノール0.18mLを塩化メチレン1.8mLに溶解し、−10℃にてクロロスルホニルイソシアネート0.16mLを滴下し、同温度にて20分間撹拌した。先の結晶500mg、トリエチルアミン0.26mLを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mLを加え、5%クエン酸水、5%重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−2,4,6−トリメチル−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド680mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3283,3233,1726,1651,1514.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.79(3H,t,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),1.22(9H,s),1.30−1.50(2H,m),1.43(9H,s),1.95(3H,s),2.05(3H,s),2.25−2.35(1H,m),2.85−2.95(1H,m),3.00−3.15(1H,m),3.20−3.40(1H,m),3.60−3.75(1H,br),8.65(1H,s),9.11(1H,s),10.77(1H,br−s).
(9)(8)で得られた化合物660mgを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶384mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3204,1666,1504.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.83(3H,t,J=7.1Hz),1.29(9H,s),1.39(3H,d,J=6.1Hz),1.50−1.90(2H,m),2.12(3H,s),2.26(3H,s),2.65−2.80(1H,m),2.95−3.05(1H,m),3.20−3.30(1H,m),3.35−4.00(2H,m),4.15−4.40(1H,br),6.50−7.50(2H,br),8.49(1H,br−s),9.30−9.70(1H,br).
実施例53に準じて、実施例54および実施例55の化合物を合成した。
IR ν(Nujol)cm−1;3366,3279,1655,1626,1522,1329,1194,1157.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.26(9H,s),1.34(3H,d,J=5.9Hz),2.10(3H,s),2.22(3H,s),2.50−2.69(1H,m),3.16−3.28(1H,m),3.28−3.72(7H,m),3.72−4.60(2H,br),6.40−7.20(1H,br),8.25−8.50(1H,br),9.10−9.35(1H,m).
IR ν(Nujol)cm−1;3339,3258,3180,3040,1653,1624,1528,1339,1165.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.25(9H,s),1.34(3H,d,J=6.1Hz),2.10(3H,s),2.22(3H,s),2.50−2.69(1H,m),3.15−3.70(6H,m),3.26(3H,s),3.40−4.70(2H,br),6.20−7.20(1H,br),8.25−8.50(1H,br),9.10−9.35(1H,m).
(1)4,6−ジメチルトリプトフォール16.53gを酢酸83mLに溶解し、10℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム10.7gを分割添加し、同温度にて1時間攪拌した。水酸化ナトリウム60gの水200mL溶液を滴下し、酢酸エチル1Lで抽出した。水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、3−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチルインドリンの結晶16.34gを得た。得られた結晶16.34gをテトラヒドロフラン160mLに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル22.39gを加え、室温にて2時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1−tert−ブトキシカルボニル−3−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン22.14gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3439,1739,1705,1596.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.56(9H,s),1.37(1H,br−s),1.65−1.77(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.25(3H,s),2.29(3H,s),3.30−3.40(1H,m),3.70−3.80(2H,m),3.80−3.95(2H,m),6.60(1H,s),7.10−7.70(1H,br).
(2)(1)で得られた化合物22.1g、ヨウ化メチル9.47mLをN,N−ジメチルホルムアミド110mLに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイルサスペンション)3.92gを分割添加した。同温度にて30分間撹拌し、酢酸エチル500mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、酢酸エチルを留去し、1−tert−ブトキシカルボニル−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン22.8gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1741,1705.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.57(9H,s),1.60−1.70(1H,m),1.90−2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.29(3H,s),3.25−3.35(1H,m),3.34(3H,s),3.35−3.45(2H,m),3.80−3.90(2H,m),6.60(1H,s),7.10−7.70(1H,br).
(3)(2)で得られた化合物22.7gをギ酸72mLに溶解し、氷冷下8.7M塩化水素2−プロパノール溶液29mLを加え、同温度にて15分間撹拌した。n−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル(5−1)混液500mLを加え、油状物を分離した。得られた油状物を水500mLに溶解し、重曹で中和した。酢酸エチル500mLで抽出し、水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリンの油状物14.0gを得た。得られた油状物をクロロホルム155mLに溶解し、氷冷下、無水酢酸10.7mL、トリエチルアミン15.8mLを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を5%クエン酸水、5%重曹水、飽和食塩水各々200mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1−アセチル−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリンの油状物19.7gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1662,1593.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.60−1.75(1H,m),1.85−2.00(1H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),3.20−3.35(1H,m),3.32(3H,s),3.35−3.45(2H,m),3.85−3.95(1H,m),3.95−4.05(1H,m),6.68(1H,s),7.89(1H,s).
(4)(3)で得られた化合物19.6gを用いて、実施例50(3)と同様に処理することにより、1−アセチル−5−ブロモ−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン26.7gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1645,1581.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.60−1.75(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.21(3H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),3.32(3H,s),3.35−3.50(3H,m),3.90−4.10(2H,m),8.00(1H,s).
(5)(4)で得られた化合物26.6gを用いて、実施例50(4)と同様に処理することにより、1−アセチル−5−ブロモ−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−7−ニトロインドリンの結晶19.4gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1737,1681,1533.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.65−1.75(1H,m),1.80−1.90(1H,m),2.23(3H,s),2.39(3H,s),2.48(3H,s),3.25−3.45(3H,m),3.30(3H,s),4.10−4.20(2H,m).
(6)(5)で得られた化合物10gを用いて、実施例50(5)と同様に処理することにより、N−[1−アセチル−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド9.09gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3234,1668,1641,1585.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(9H,s),1.65−1.80(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.18(3H,s),2.21(3H,s),2.28(3H,s),3.15−3.25(1H,m),3.29(3H,s),3.30−3.35(1H,m),3.35−3.45(1H,m),4.05−4.15(2H,m),6.88(1H,s),9.07(1H,br−s).
(7)(6)で得られた化合物9.0gを用いて、実施例50(6)と同様に処理することにより、N−[1−アセチル−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶10.96gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3219,1683,1649,1583,1529.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.27(9H,s),1.70−1.80(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.11(3H,s),2.22(3H,s),2.31(3H,s),3.20−3.35(2H,m),3.28(3H,s),3.40−3.45(1H,m),4.05−4.25(2H,m),9.09(1H,br−s).
(8)(7)で得られた化合物9.3gを用いて、実施例50(7)と同様に処理することにより、N−[3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶6.08gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3420,3282,1647,1610,1595.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.35(9H,s),1.70−1.90(2H,m),2.14(3H,s),2.22(3H,s),3.34(3H,s),3.35−3.50(4H,m),3.69(1H,d,J=9.5Hz),4.49(1H,br−s),7.03(1H,br−s).
(9)(8)で得られた化合物1.5gを用いて、実施例50(8)と同様に処理することにより、N−[3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.44gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3271,1651,1591,1514.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.45−1.60(2H,m),1.65−1.75(1H,m),1.75−1.85(1H,m),2.03(3H,s),2.17(3H,s),3.05−3.15(1H,m),3.25−3.50(5H,m),3.33(3H,s),3.52(1H,t,J=9.3Hz),6.76(1H,br−s).
(10)(9)で得られた化合物1.4gを用いて、実施例50(9)と同様に処理することにより、N−[5−アミノ−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド1.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.45−1.60(2H,m),1.50−2.00(2H,m),1.60−1.70(1H,m),1.80−1.90(1H,m),1.93(3H,s),2.10(3H,s),2.75−2.85(1H,m),3.10−3.20(1H,m),3.20−3.30(2H,m),3.35(3H,s),3.35−3.50(3H,m),6.93(1H,br−s).
(11)(10)で得られた化合物1.25gを用いて、実施例50(10)と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−3−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド1.77gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3294,1728,1655,1595.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.33(9H,s),1.40−1.80(4H,m),1.50(9H,s),2.09(3H,s),2.24(3H,s),2.95−3.05(1H,m),3.20−3.50(6H,m),3.33(3H,s),6.47(1H,s),6.87(1H,s).
(12)(11)で得られた化合物1.7gを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶1.08gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3280,3093,1678.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.27(9H,s),1.60−1.80(3H,m),1.90−2.00(1H,m),2.12(3H,s),2.31(3H,s),3.00−3.10(1H,m),3.20−3.30(1H,m),3.27(3H,s),3.30−3.80(5H,m),6.50−7.50(2H,m),8.45(1H,br−s),9.16(1H,br−s).
(1)4,6−ジメチル−2−ヒドロキシメチルインドール14.5gを酢酸145mLに溶解し、10℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム11.6gを分割添加し、同温度にて1時間撹拌した。水酸化ナトリウム101gの水400mL溶液を滴下し、酢酸エチル1Lで抽出した。水、飽和食塩水各々500mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルインドリンの油状物13.8gを得た。得られた油状物をクロロホルム138mLに溶解し、氷冷下、無水酢酸22mL、トリエチルアミン32.6mLを加え、室温にて2日間撹拌した。反応液を5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々200mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、2−アセトキシメチル−1−アセチル−4,6−ジメチルインドリンの油状物18.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.00(3H,s),2.19(3H,s),2.31(3H,s),2.36(3H,s),2.70(1H,d,J=16.0Hz),3.15(1H,dd,J=16.0,8.6Hz),3.80−4.30(2H,m),4.40−5.20(1H,m),6.69(1H,s),7.40−8.00(1H,br).
(2)(1)で得られた化合物7.43gを用いて、実施例50(3)と同様に処理することにより、2−アセトキシメチル−1−アセチル−5−ブロモ−4,6−ジメチルインドリン9.46gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1747,1660,1651.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.95(0.9H,br−s),2.06(2.1H,br−s),2.31(3H,s),2.35(3H,s),2.41(3H,s),2.70−2.90(1H,m),3.10−3.30(1H,m),3.90(0.6H,br−s),4.19(1.4H,br−s),4.62(0.7H,br−s),4.90−5.20(0.3H,br),6.80−7.00(0.3H,br),7.91(0.7H,br−s).
(3)(2)で得られた化合物9.34gを用いて、実施例50(4)と同様に処理することにより、2−アセトキシメチル−1−アセチル−5−ブロモ−4,6−ジメチル−7−ニトロインドリンの結晶10.04gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;1744,1672,1537.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.09(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.50(3H,s),2.81(1H,d,J=16.1Hz),3.31(1H,dd,J=16.1,8.6Hz),4.00(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),4,26(1H,dd,J=11.5,6.8Hz),4.70−4.80(1H,m).
(4)(3)で得られた化合物10.0gを用いて、実施例50(5)と同様に処理することにより、N−(2−アセトキシメチル−1−アセチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド7.7gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3265,1740,1674,1639,1587.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.26(9H,s),2.01(3H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.38(3H,s),2.65(1H,d,J=15.9Hz),3.25(1H,dd,J=15.9,8.3Hz),4.00−4.15(2H,m),4.60−4.70(1H,m),6.90(1H,s),8.84(1H,br−s).
(5)(4)で得られた化合物7.7gを用いて、実施例50(6)と同様に処理することにより、N−(2−アセトキシメチル−1−アセチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶7.92gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3284,1735,1685,1639,1585.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.26(9H,s),1.99(3H,s),2.12(3H,s),2.18(3H,s),2.41(3H,s),2.65(1H,d,J=15.9Hz),3.34(1H,dd,J=15.9,8.0Hz),4.12(2H,d,J=6.3Hz),4.65−4.75(1H,m),8.82(1H,b−s).
(6)(5)で得られた化合物7.87gをメタノール79mLに溶解し、氷冷下、1M水酸化リチウム水溶液29.1mLを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応液にクロロホルム300mLを加え、10%クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水各々300mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、N−(2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶5.7gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3273,1651,1597,1515.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.36(9H,s),2.14(3H,s),2.15(3H,s),2.40−2.50(1H,m),2.80(1H,dd,J=16.1,5.6Hz),3.12(1H,dd,J=16.1,9.5Hz),3.50−3.60(1H,m),3.68(1H,dt,J=11.2,4.2Hz),4.05−4.15(1H,m),4.70(1H,br−s),7.12(1H,br−s).
(7)(6)で得られた化合物5.34gをN,N−ジメチルホルムアミド26mLに溶解し、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン8.48mL、ヨウ化プロピル6.48mLを加え、110℃にて13時間撹拌した。反応液に酢酸エチル200mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々200mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−(2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド3.72gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3307,1739,1651,1591,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.40−1.55(2H,m),2.07(3H,s),2.12(3H,s),2.76(1H,dd,J=16.1,4.4Hz),2.85−3.00(2H,m),3.10−3.30(2H,m),3.40−3.50(1H,m),3.70−3.90(2H,m),6.94(1H,b−s).
(8)(7)で得られた化合物3.7gをクロロホルム37mLに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1.57mL、トリエチルアミン2.84mLを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応液を10%クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下クロロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−(2−メタンスルホニルオキシメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの油状物1.82gを得た。得られた油状物をN,N−ジメチルホルムアミド36mLに溶解し、チオ酢酸カリウム942mgを加え、70℃にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル200mLを加え、水、飽和食塩水各々200mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、N−(2−アセチルチオメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド1.39gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3319,1695,1651,1593,1512.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.40−1.60(2H,m),2.03(3H,s),2.10(3H,s),2.37(3H,s),2.55(1H,dd,J=16.4,4.9Hz),2.85(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),3.00−3.10(1H,m),3.20(1H,dd,J=16.4,10.0Hz),3.24(1H,dd,J=13.7,4.1Hz),3.30−3.40(1H,m),3.80−3.90(1H,m),6.76(1H,br−s).
(9)(8)で得られた化合物690mgをメタノール20.7mLに溶解し、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液1.96mLを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mLを加え、水、飽和食塩水各々100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、N−(2−メルカプトメチル−4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド570mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3288,1651,1593,1516.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.40−1.65(2H,m),1.50−1.80(1H,br),2.04(3H,s),2.12(3H,s),2.60−2.75(2H,m),2.79(1H,dd,J=16.6,5.2Hz),2.90−3.00(1H,m),3.21(1H,dd,J=16.6,10.0Hz),3.30−3.40(1H,m),3.85−3.95(1H,m),6.77(1H,br−s).
(10)(9)で得られた化合物550mgをN,N−ジメチルホルムアミド5.5mLに溶解し、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン0.32mL、ヨウ化メチル0.12mLを加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mLを加え、水、飽和食塩水各々50mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、N−(4,6−ジメチル−2−メチルチオメチル−5−ニトロ−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド530mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3304,1651,1593,1514.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.40−1.60(2H,m),2.02(3H,s),2.12(3H,s),2.16(3H,s),2.57(1H,dd,J=12.7,8.6Hz),2.70−2.80(2H,m),2.95−3.05(1H,m),3.23(1H,dd,J=16.4,9.7Hz),3.35−3.45(1H,m),3.80−3.90(1H,m),6.77(1H,br−s).
(11)(10)で得られた化合物520mgを用いて、実施例53(8)と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−4,6−ジメチル−2−メチルチオメチル−1−プロピルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド430mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3242,1728,1651,1597,1514.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.33(9H,s),1.50(9H,s),1.70−1.90(2H,m),2.09(3H,s),2.16(3H,s),2.19(3H,s),2.55(1H,dd,J=12.7,8.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.4,4.9Hz),2.75(1H,dd,J=12.7,4.2Hz),2.90−3.00(1H,m),3.20−3.35(2H,m),3.70−3.80(1H,m),6.53(1H,s),6.89(1H,s),7.85−8.15(1H,br).
(12)(11)で得られた化合物410mgを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶327mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3155,1657,1504,1344,1194,1161.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.26(9H,s),1.42−1.70(2H,m),2.08(3H,s),2.14(3H,s),2.21(3H,s),2.57(1H,dd,J=13.7,8.8Hz),2.73−2.87(1H,m),2.89−3.06(2H,m),3.20−4.40(2H,br),3.22−3.37(2H,m),4.00−4.15(1H,m),5.80−7.40(1H,m),8.20−8.40(1H,br),9.00−9.20(1H,br).
(1)N−(4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド3.15gをN,N−ジメチルホルムアミド30mLに溶解し、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン2.2mL、6−ブロモ−1−ヘキサノール1.7mLを加え、100℃にて14時間撹拌した。反応液に酢酸エチル200mLを加え、5%クエン酸水、水、飽和食塩水各々100mLにて順次洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[1−(6−ヒドロキシヘキシル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.25−1.45(4H,m),1.33(9H,s),1.45−1.60(4H,m),2.02(3H,s),2.11(3H,s),2.90(2H,t,J=9.0Hz),3.24(2H,t,J=7.6Hz),3.54(2H,t,J=8.8Hz),3.60−3.70(2H,m),6.83(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物1.57gをN,N−ジメチルホルムアミド8mLに溶解し、イミダゾール600mg、tert−ブチルジメチルシリルクロリド664mgを加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル200mLを加え、水、飽和食塩水各々100mLにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシヘキシル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド1.89gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3290,1647,1593,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.05(6H,s),0.85(9H,s),1.10−1.70(8H,m),1.29(9H,s),1.98(3H,s),2.06(3H,s),2.70−3.00(2H,m),3.10−3.30(2H,m),3.30−3.70(4H,m),6.70(1H,s).
(3)(2)で得られた化合物1.85gをメタノール40mLに溶解し、5%パラジウム−炭素370mgを加え、35℃、3kgf/cm2にて11時間接触水素添加した。パラジウム−炭素を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶性残渣にジエチルエーテル20mLを加え、撹拌洗浄後、濾取し、N−(5−アミノ−1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシヘキシル)−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.60gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3284,1657,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.05(6H,s),0.90(9H,s),1.10−1.70(8H,m),1.35(9H,s),1.93(3H,s),2.06(3H,s),2.70−3.10(4H,m),3.00−3.80(2H,br),3.20−3.50(2H,m),3.50−3.70(2H,m),6.92(1H,s).
(4)(3)で得られた化合物400mgを用いて、実施例5と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシヘキシル)−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド440mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3371,3184,1755,1657,1512.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.04(6H,s),0.81(9H,s),1.20−1.45(4H,m),1.38(9H,s),1.40−1.70(4H,m),1.52(9H,s),2.06(3H,s),2.17(3H,s),2.83(2H,t,J=8.3Hz),3.16(2H,t,J=7.6Hz),3.40−3.50(2H,m),3.58(2H,t,J=6.6Hz),6.46(1H,s),6.92(1H,s).7.70−7.80(1H,br).
(5)(4)で得られた化合物1.35gを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶650mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3379,3244,3117,1703,1682,1508.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.20−1.40(4H,m),1.28(9H,s),1.50−1.60(2H,m),1.60−1.75(2H,br),2.13(3H,s),2.28(3H,s),3.05−3.25(4H,m),3.30−4.30(1H,br),3.70−3.85(2H,m),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.70−7.00(2H,br),8.19(1H,s),8.53(1H,s),9.24(1H,s).
実施例57に準じて、実施例59の化合物を合成した。
IR ν(Nujol)cm−1;3146,3063,1651,1504,1339,1192,1159.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);0.81(3H,t,J=7.2Hz),1.20(3H,t,J=7.3Hz),1.25(9H,s),1.40−1.70(2H,m),2.08(3H,s),2.21(3H,s),2.50−2.70(1H,m),2.61(2H,q,J=7.3Hz),2.70−2.90(1H,m),2.90−3.10(2H,m),3.20−3.40(2H,m),3.40−4.40(1H,br),4.00−4.20(1H,m),6.50−7.50(2H,br),8.30(1H,br−s),9.08(1H,br−s).
(1)実施例1(6)で得られた化合物8.0g、2−ブロモエタノール5.8mLを用いて、実施例50(8)と同様に処理することにより、N−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶6.21gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3346,3233,1641,1587,1506.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.21(9H,s),1.87(3H,s),2.04(3H,s),2.89(2H,t,J=8.8Hz),3.30−3.40(2H,m),3.50−3.60(2H,br),4.65(2H,t,J=8.8Hz),4.79(1H,t,J=4.9Hz),8.85(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物6.21gを用いて、実施例57(8)と同様に処理することにより、N−[1−(2−アセチルチオエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶6.53gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3267,1703,1645,1589,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.32(9H,s),2.05(3H,s),2.12(3H,s),2.35(3H,s),2.94(2H,t,J=9.0Hz),2.97(2H,t,J=7.8Hz),3.35−3.45(2H,m),3.63(2H,t,J=9.0Hz),7.07(1H,s).
(3)(2)で得られた化合物6.5gを用いて、実施例57(9)と同様に処理することにより、N−[1−(2−メルカプトエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶5.54gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3279,1645,1593,1506.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.36(9H,s),1.43(1H,t,J=7.0Hz),2.02(3H,s),2.11(3H,s),2.67(2H,q,J=7.0Hz),2.94(2H,t,J=9.0Hz),3.50(2H,t,J=7.3Hz),3.57(2H,t,J=9.0Hz),6.97(1H,s).
(4)(3)で得られた化合物1.5g、ヨウ化エチル0.65mLを用いて、実施例57(10)と同様に処理することにより、N−[1−(2−エチルチオエチル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.4gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3277,1645,1591,1510.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.36(9H,s),2.03(3H,s),2.11(3H,s),2.55(2H,q,J=7.4Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=9.0Hz),3.51(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,t,J=9.0Hz),7.00(1H,s).
(5)(4)で得られた化合物780mgを用いて、実施例53(8)と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−1−(2−エチルチオエチル)−4,6−ジメチル−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶940mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3346,1732,1653,1518.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.50(9H,s),2.06(3H,s),2.18(3H,s),2.54(2H,q,J=7.3Hz),2.65(2H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=8.8Hz),3.43(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,t,J=8.8Hz),6.56(1H,s),7.08(1H,br−s),7.90−8.05(1H,br).
(6)(5)で得られた化合物920mgを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶680mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3558,3483,3246,3163,1665,1630,1504.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.27(9H,s),2.09(3H,s),2.24(3H,s),2.53(2H,q,J=7.3Hz),2.70−2.80(2H,m),3.06(2H,br−t),3.30−3.40(2H,m),3.40−4.20(2H,br),3.70(2H,t,J=7.8Hz),6.30−7.20(1H,br),8.39(1H,s),9.05(1H,s).
(1)実施例60(3)で得られた化合物1.5g、ヨウ化メチル0.53mLを用いて、実施例57(10)と同様に処理することにより、N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルチオエチル)−5−ニトロインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.42gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3280,1732,1647,1593,1516.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.36(9H,s),2.03(3H,s),2.11(3H,s),2.13(3H,s),2.66(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=8.8Hz),3.52(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,t,J=8.8Hz),6.98(1H,s).
(2)(1)で得られた化合物1.0gを用いて、実施例53(8)と同様に処理することにより、N−[5−(N−tert−ブトキシカルボニル)スルファモイルアミノ−4,6−ジメチル−1−(2−メチルチオエチル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの結晶1.25gを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3254,1728,1651,1599,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.35(9H,s),1.50(9H,s),2.05(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.62(2H,t,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=8.6Hz),3.44(2H,t,J=7.6Hz),3.51(2H,t,J=8.6Hz),6.60(1H,s),7.12(1H,br−s),7.90−8.15(1H,br).
(3)(2)で得られた化合物1.22gを用いて、実施例6と同様に処理することにより、表題化合物の結晶915mgを得た。
IR ν(Nujol)cm−1;3257,3143,1674,1487.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.26(9H,s),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.23(3H,s),2.65−2.75(2H,m),3.02(2H,br−t),3.30−3.40(2H,m),3.40−4.20(2H,br),3.68(2H,t,J=8.0Hz),6.50−7.00(1H,br),8.35(1H,s),9.00(1H,s).
実施例53に準じて、実施例62および実施例63の化合物を合成した。
IR ν(Nujol)cm−1;3361,3275,3138,1672.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.89(3H,br−t),1.26(9H,s),1.30−1.40(4H,m),1.50−1.65(1H,br),1.85−2.00(1H,br),2.10(3H,s),2.25(3H,s),2.70−2.90(1H,m),2.83(3H,s),3.40−4.00(3H,m),3.27(1H,dd,J=15.6,7.1Hz),6.40−7.20(1H,br),8.44(1H,br−s),9.24(1H,br−s).
IR ν(Nujol)cm−1;3337,3271,1638.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);0.91(3H,br−t),1.35(9H,s),1.50−1.70(6H,m),2.02(3H,s),2.06(3H,s),2.59(1H,dd,J=15.4,8.3Hz),3.12(1H,dd,J=15.6,8.6Hz),3.15−3.35(2H,br),3.75−3.85(1H,m),3.90−4.30(1H,br),7.07(1H,br−s).
次に、本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、以下のようにして肝ACAT阻害作用、THP−1細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用、マウス肝脂質分泌阻害作用、in vitro LDL過酸化阻害作用および経口投与時の血漿中濃度を測定した。
実験例1:肝ACAT阻害作用
体重2〜2.5kgの雄性日本白色ウサギに、高コレステロール飼料(コレステロール1%を添加した飼料、日本クレア)を1日100gずつ与え、4週間飼育した後、麻酔下に放血屠殺し肝臓を摘出した。肝臓をホモジネートした後、4℃、10,000rpmで15分間遠心分離した。得られた上清をさらに4℃、41,000rpmで60分間遠心分離し、ミクロゾーム分画を得た。0.15Mリン酸緩衝液に、酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはDMSOに溶解した被験化合物溶液3μL、反応基質となる[1−14C]−オレオイルCoAを加え、全量を300μLとした。37℃で20分間インキュベーションした後、クロロホルム−メタノール混液を加え、反応を停止させた。これに水を加えて混合し、クロロホルム層を分取し、溶媒を蒸発乾固させた後、n−ヘキサンに再溶解し、シリカゲルプレートを用いて薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲルプレート上のオレイン酸コレステリルのスポットをかき取り、液体シンチレーションカウンターで定量した。被験化合物の肝ACAT阻害活性をオレイン酸コレステリル生成阻害率(%)[対照と比較してどれだけオレイン酸コレステリル生成が阻害されたか]で表した。結果を表1に示す。
実験例2:THP−1細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用(コレステロールエステル蓄積阻害作用)
THP−1(大日本製薬)細胞を10%ウシ胎児血清(FBS)含有RPMI−1640培地で継代培養し、購入後6〜13代の細胞を使用した。FBS含有RPMI−1640培地に懸濁し4×105cells/mL濃度液を作製した。細胞懸濁液を12穴マイクロプレートに1mLずつ播種し、マクロファージへの分化誘導剤としてphorbol 12−myristate 13−acetate(PMA)200nMを処置した。次いで別途遺伝的高脂血症ウサギ(KHCウサギ、日本医科学動物資材研究所)血漿由来LDLから調製したAcetyl LDL 400μg/mLを添加した。さらにDMSOに溶解し、FBS含有RPMI−1640培地で希釈した被験化合物および対照溶媒を適用した。3日間炭酸ガスインキュベータ内で培養した後、細胞をリン酸緩衝生理食塩液(pH7.0)で洗浄し、n−ヘキサン/イソプロパノール(3:2)で脂質を抽出した。また、1M−NaOHで細胞を溶解し、タンパク質量を測定した。脂質抽出サンプル中の遊離コレステロールおよびコレステロールエステルをKunitomoらの方法(1983)に従って測定した。対照細胞中と被験化合物処理細胞中のコレステロールエステルを比較し、被験化合物によるコレステロールエステル蓄積阻害率を算出した。結果を表2に示す。
実験例3:マウス肝脂質分泌阻害作用(Triton WR−1339法)
約5週齢の雄性Slc:ICRマウス(日本SLC)を昼間(9:00〜18:00)のみ給餌し、1週間予備飼育した。この間水道水は夜間も自由に摂取させた。体重の平均および標準偏差がほぼ等しくなるように1群6匹として対照群と被験化合物群とに割り付けた。眼窩静脈叢からガラスキャピラリーを用いて麻酔下に約80μL採血し、採血30分後に予め5%アラビアゴム溶液に懸濁した被験化合物を10mg/kgの用量で経口投与した。投与30分後に予め生理食塩液で調製したTriton WR−1339 60mg/mL溶液を5mL/kgの用量で尾静脈内に投与した。Triton WR−1339投与3時間後に再び眼窩静脈叢から採血した。採取血液から血漿を分離し、血漿中TCを市販測定キット(和光純薬)を用いて測定し、Triton WR−1339投与後3時間の血中濃度変化を算出し、肝臓からのコレステロール分泌速度とした。対照群と被験化合物群の分泌速度を比較し、被験化合物による分泌阻害率を算出した。結果を表3に示す。
実験例4:in vitro LDL過酸化阻害作用
体重約3kgのKHCウサギ耳介動脈から採血し、常法に従いLDLを分離した。LDL懸濁液(0.5mg protein/mL)0.5mLにDMSOまたはDMSOに溶解した被験化合物溶液5μL(終濃度10−5M)を添加し、直ちに硫酸銅水溶液5μL(終濃度5μM)を加え、37℃で1時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、EDTA・2Na溶液5μL(終濃度1mM)を加え、直ちに試料中の過酸化脂質濃度を八木法により測定した。すなわち、試料中の過酸化脂質をチオバルビツール酸法で発色させマロンジアルデヒドとして測定し、被験化合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率(%)[対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害されたか]で表した。結果を表4に示す。
実験例5:経口投与実験
体重200〜250gのSD系雄性ラットに5%アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物10mg/kgを強制経口投与した。投与0.5、1、3、5および8時間後に無麻酔下に採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。これらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグラフ装置を用いて測定し、最高血中濃度を求めた。結果を表5に示す。
本発明は、日本に出願された特願2002−208878を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (32)
- 一般式(I)
{式中、R1およびR3は同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、R2は−NO2、−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]、−NHCONH2または−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]で置換された低級アルキル基を示し、R4は水素原子、ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示し、R5はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示し、R12は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基を示す}で表される新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。 - 一般式(I)中、R1およびR3が同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R2が−NO2、−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]、−NHCONH2または−NHSO2R6[R6はアルキル基、アリール基または−NHR7(R7は水素原子、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)または低級アルコキシカルボニル基を示す)を示す]で置換された低級アルキル基であり、R4が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基であり、そしてR5はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基であり、そしてR12が水素原子である、請求項1記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6はアルキル基または−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]であり、R4がヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基、−COR13(R13は水素原子または低級アルキルを示す)、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基であり、R5がアルキル基であり、R12が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、請求項1記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6はアルキル基または−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]または−NHCONH2である、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2または−NHCOR5がインドリンの5位に結合し、他方がインドリンの7位に結合する、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2がインドリンの5位に結合し、−NHCOR5がインドリンの7位に結合する、請求項3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2がインドリンの5位に結合し、−NHCOR5がインドリンの7位に結合する、請求項4記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R4が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基であり、R12が水素原子または低級アルキル基である、請求項6記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基である、請求項8記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R12がインドリンの2位に結合する、請求項6記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R4がアルキル基であり、R12が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である、請求項10記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基である、請求項11記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R1およびR3が低級アルキル基であり、R5がアルキル基である、請求項7記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6(R6はアルキル基を示す)である、請求項13記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6は−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]である、請求項13記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHCONH2である、請求項13記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(5)のいずれかである、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−プロピルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(1−ブチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−ペンチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(1−ヘキシル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(1−エチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(5−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(4,6−ジメチル−1−ペンチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(1−ブチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(6)N−[4,6−ジメチル−1−(3−メチルブチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(7)のいずれかである、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(7−メタンスルホニルアミノ−1,4,6−トリメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(2)N−(7−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(3)N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(4)N−[7−(2−プロパンスルホニルアミノ)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルオクタンアミド、
(5)N−[4,6−ジメチル−7−(p−トルエン)スルホニルアミノインドリン−5−イル]−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(6)N−(4,6−ジメチル−7−スルファモイルアミノインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド、
(7)N−(4,6−ジメチル−7−ウレイドインドリン−5−イル)−2,2−ジメチルウンデカンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(5)のいずれかである、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(5−メタンスルホニルアミノメチル−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(4,6−ジメチル−1−オクチル−5−ウレイドインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[5−(N−アセチルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
(5)N−[5−(N−メトキシカルボニルスルファモイルアミノ)−4,6−ジメチル−1−オクチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6(R6はアルキル基を示す)である、請求項9または12記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)中、R2が−NHSO2R6[R6は−NHR7(R7は水素原子を示す)を示す]である、請求項9または12記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、請求項2記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(1−イソプロピル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(1−シクロブチルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−(1−シクロペンチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−(1−シクロペンチル−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(6)N−(1−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物がN−[5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−1−(3−メチル−2−ブテニル)インドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミドである、請求項3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(6)のいずれかである、請求項3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−[1−(2−エトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2−エトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−[1−(2−メトキシエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−[1−(2−メトキシエチル)−2,4,6−トリメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(5)N−[1−(2−エチルチオエチル)−4,6−ジメチル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩、
(6)N−[4,6−ジメチル−1−(2−メチルチオエチル)−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)〜(4)のいずれかである、請求項3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−(2−メトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−(2−エトキシメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(3)N−(2−メチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(4)N−(2−エチルチオメチル−4,6−ジメチル−1−プロピル−5−スルファモイルアミノインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 一般式(I)の化合物が次の(1)または(2)である、請求項3記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩。
(1)N−[1−(2−エトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、
(2)N−[1−(2−メトキシエチル)−5−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチルインドリン−7−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 請求項1〜29のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなるアシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の新規インドリン化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる脂質過酸化阻害剤。
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