ES2219703T3 - Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina. - Google Patents
Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO DERIVADO DE LA BENZAZEPINA DE FORMULA (1), EN DONDE R 1 CORRESPONDE A H O A UN HALOGENO, A CORRESPONDE A UN ALQUILENO INFERIOR, R 2 Y R SUP,3 PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES Y CADA H, ALCOXI INFERIOR O ALQUILO INFERIOR TIENEN OPCIONALMENTE UN ALCOXI INFERIOR SUSTITUYENTE, ETC., O R 2 Y R 3 SE PUEDEN COMBINAR CONJUNTAMENTE CON EL NITROGENO AL QUE SE UNEN PARA FORMAR UN GRUPO HETEROCICLICO SATURADO DE 5 A 7 MIEMBROS QUE PUEDE SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UN ALQUILO INFERIOR, ETC., R 4 CORRESPONDE A H, UN ALQUILO INFERIOR, OH, ETC., R 5 CORRESPONDE A - NHR 6 (R 6 ES UN ALQUILO INFERIOR) O PIRR OLIDINIL, O UNA SAL DE LOS ANTERIORES, QUE MUESTRAN UNA ACTIVIDAD ANTI-VASOPRESINA, UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LA OXITOCINA Y UNA ACTIVIDAD AGONISTICA DE LA VASOPRESINA EXCELENTES Y SE EMPLEAN COMO ANTAGONISTA DE LA VASOPRESINA, COMO AGENTE AGONISTA DE LA VASOPRESINA Y COMO ANTAGONISTA DE LA OXITOCINA.
Description
Derivados de benzazepina agonistas de la
vasopresina.
La presente invención se refiere a derivados de
benzazepina novedosos que tienen actividades antagónica de
vasopresina, agonística de vasopresina y antagónica de oxitocina y
son útiles como medicamentos.
Se conocían algunos derivados de benzazepina
análogos a los compuestos de la presente invención por tener
actividades antagónica de vasopresina o antagónica de oxitocina. Por
ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.258.510 (=WO
91/05549), y WO 94/01113 que los compuestos de benzazepina de la
siguiente fórmula tienen actividades antagónica de vasopresina o
antagónica de oxitocina y adicionalmente son útiles como medicamento
para el tratamiento de las cataratas.
donde R^{1} es H, halógeno,
alquilo inferior, amino, alquilamino, etc., R^{2} es H, halógeno,
alcoxi inferior, OH, etc., R^{3} es -NR^{4}R^{5} (R^{4} es
H, alquilo, etc., R^{5} es benzoilo sustituido o no sustituido,
fenilalcoxi-carbonilo, alcanoílo, piridilcarbonilo,
etc.) o -CONR^{11}R^{12}, y W es -(CH_{2})_{p}- (p es
3-5) o -CH=CH-(CH_{2})_{q}- (q es
1-3) que puede tener 1-3
sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo,
alcoxicarbonilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilalcoxi, sulfoximino,
-O-A-CO-NR^{82}R^{83}
(siendo A alquileno, R^{82}, siendo R^{83} H, alquilo,
hidroxialquilo, piridilalquilo, etc., o combinarse junto con el
átomo de nitrógeno para formar grupos heterocíclicos),
-(CO)_{n}-NR^{14}R^{15}, etc. No
obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los
compuestos de la presente invención en las clases de sustituyentes
de las posiciones 1 y 5, y adicionalmente en que los compuestos de
la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de
vasopresina.
También se describe en la Patente de los Estados
Unidos Núm. 5.244.898 (= Patente Europea 0514667) que los compuestos
de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad antagónica
de vasopresina.
donde R^{1} es H, halógeno, OH,
alcanoiloxi, amino-alcoxi, etc., R^{2} es H,
alquilo, halógeno, alcoxi, R^{3} es benzoilamino sustituido,
R^{4} es H, -NR^{6}R^{7} (siendo R^{6}, R^{7} H, alquilo,
etc.), alqueniloxi,
-O-A-CO-NR^{8}R^{9}
(siendo A alquileno, siendo R^{8}, R^{9} H, alquilo, se
combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar grupos
heterocíclicos), -A-CONR^{11}R^{12} (siendo A
alquileno, y siendo R^{11}, R^{12} H, alquilo, piperidinilo que
tiene opcionalmente un sustituyente fenilalquilo, etc., o se
combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar grupos
heterocíclicos),
-O-A-CO-NR^{23}R^{24},
etc., y R^{5} es H u OH. No obstante, estos compuestos son
diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases
de los sustituyentes de la posición 1 y además en que los
compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad
agonística de
vasopresina.
En WO 94/08582 se describe también que los mismos
compuestos de benzazepina o muy próximos a los de la Patente de los
Estados Unidos Núm. 5.244.898 anterior tienen actividades
antagónica de vasopresina y antagónica de oxitocina, pero estos
compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la
presente invención en las clases de los sustituyentes de la posición
1, y además en que los compuestos de la presente invención tienen
adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
En
JP-A-5-320135 se
describe adicionalmente que los compuestos de benzazepina de la
siguiente fórmula tienen actividades antagónicas de
vasopresina.
donde R es formilo o
=CR^{1}R^{2} (R^{1}, R^{2}: siendo uno H, siendo otro
alcoxi, alcoxicarbonilo, fenilo), y R^{3} es H o alquilo. No
obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los
compuestos de la presente invención en las clases de sustituyentes
de las posiciones 1 y 5, y además en que los compuestos de la
presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de
vasopresina.
En WO 94/20473 se describe adicionalmente que los
compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad
antagónica de vasopresina.
donde L_{1} es alquileno, R^{1}
es -COOH, -CONR^{6}R^{7} (siendo R^{6}, R^{7} H, alquilo,
alquilo sustituido con piridilo), o un grupo
-CO-heterocíclico. No obstante, estos compuestos
conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención
en las clases de los sustituyentes de la posición 1 y además en que
los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente
actividad agonística de
vasopresina.
Además, en EP 0620216 A1 se describe que los
compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad
antagónica de vasopresina.
donde R^{1} es H o alquilo,
R^{2} es H, alquilo, halógeno, alcoxi, etc., cada uno de R^{3}
y R^{4} es H, alquilo, se combinan entre sí para formar =O,
R^{5} es H, halógeno, NO_{2}, OH, alquilo, etc., R^{6} es H,
alquilo, o acilo, A es 6 (siendo R^{10} H, siendo
R^{11} H, OH, alquilamino, alquilo, alquilo sustituido con acilo)
o -CR^{12}=CH-(siendo R^{12} alquilo, alquilo sustituido con
acilo), etc., X^{1}, X^{2} son CH o N e Y es fenilo o naftilo
sustituido o no sustituido. No obstante, estos compuestos conocidos
son diferentes de los compuestos de la presente invención en las
clases de sustituyentes de las posiciones 1 y 5, y además en que los
compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad
agonística de
vasopresina.
Además, en WO 95/18105 se describe que los
compuestos de la siguiente fórmula tienen actividades antagónica
y/o agonística de vasopresina y antagónica y/o agonística de
oxitocina.
donde cada uno de R^{1} y R^{2}
es H, halógeno, alquilo, alcoxi, CF_{3}, R^{3} es alquilo,
cicloalquilo, fenilo, etc., R^{4} es -N_{3},
-NHN(CH_{3})_{2}, -NR^{7}R^{8}, etc., R^{5}
es H, o el mismo que R^{6}, R^{6} es halógeno, alquilo,
CF_{3}, CN, NO_{2}, -COR^{9}R^{11}, etc., X es -SO_{2}- o
-CH_{2}-, y m es 1, 2, 3 ó 4. No obstante, estos compuestos
conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención
en la estructura anular básica, esto es, el anillo de indol frente
al anillo de
benzazepina.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un derivado de benzazepina novedoso que nunca ha sido
descrito en la literatura, y tiene la siguiente fórmula [1]:
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un átomo de
halógeno,
A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden
combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede
estar interrumpido o no con otro átomo nitrógeno o un átomo de
oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo
amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de
halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde
R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un
grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo
pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar el derivado de
benzazepina del la fórmula [1] anterior.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un antagonista de vasopresina y un antagonista de
oxitocina que contenga como ingrediente activo el derivado de
benzazepina de fórmula [1].
Los autores de la presente invención han
estudiado intensivamente y han encontrado que los compuestos de
fórmula [1] y una sal de los mismos tienen actividades antagónicas
de vasopresina excelentes, actividades agonísticas de vasopresina
excelentes y actividades antagónicas de oxitocina excelentes, y que
son útiles como antagonista de vasopresina, agonista de vasopresina
y antagonista de oxitocina.
El antagonista de vasopresina que contiene como
ingrediente activo el compuesto de fórmula [1] de la presente
invención o una sal del mismo muestra excelentes actividades
antagónicas de vasopresina, por ejemplo, actividad vasodilatadora,
actividad hipotensora, actividad inhibidora de la liberación de
sacáridos en el hígado, actividad inhibidora del crecimiento de las
células del mesangio, actividad hidrodiurética, actividad
inhibidora de la aglutinación de plaquetas, actividad inhibidora
del vómito, actividad promotora de la excreción de urea, actividad
inhibidora de la secreción de factor VIII, actividad promotora de
la función cardíaca, actividad inhibidora de la constricción de las
células del mesangio, actividad inhibidora de la producción de
sacáridos en el hígado, actividad inhibidora de la secreción de
aldosterona, actividad inhibidora de la producción de endotelina,
actividad reguladora de la secreción de renina, actividad
reguladora de la memoria, actividad termorreguladora, actividad
reguladora de la producción de prostaglandina, y por tanto, es útil
como vasodilatador, agente hipotensor, hidrodiurético, inhibidor de
la aglutinación de plaquetas, promotor de la excreción de urea,
agente para la insuficiencia cardíaca, agente para la insuficiencia
renal, etc., y puede ser utilizado en la profilaxis o el
tratamiento de la hipertensión, el edema, la ascitis, la
insuficiencia cardíaca, los trastornos de la función renal, el
síndrome de parasecreción de vasopresina, el síndrome de secreción
inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), la cirrosis hepática,
la hiponatremia, la hipocalemia, la diabetes, los trastornos
circulatorios, las enfermedades por movimiento, el trastorno del
metabolismo hídrico, la insuficiencia renal, diversas enfermedades
relacionadas con la isquemia, y similares.
El agonista de vasopresina que contiene como
ingrediente activo el compuesto [1] de la presente invención o una
sal del mismo también muestra actividades agonísticas de
vasopresina, por ejemplo, efectos sobre diferentes trastornos
urinarios, poliuria o trastornos hemostáticos, y por tanto, es útil
en la profilaxis o el tratamiento de la polaquisuria, la diabetes
insipidus, la incontinencia urinaria, la enuresis, especialmente la
enuresis nocturna, la hemorragia espontánea, la hemofilia, la
enfermedad de von Willebrand, la uremia, la disfunción de las
plaquetas congénita y adquirida, los desarreglos hemostáticos
causados por procedimientos quirúrgicos o el trauma accidental, o
la cirrosis hepática.
Además, el antagonista de oxitocina que contiene
como ingrediente activo los compuestos [1] de la presente invención
o una sal del mismo también muestra actividades antagónicas de
oxitocina, por ejemplo, efecto inhibidor de la constricción de la
musculatura lisa uterina, efecto inhibidor sobre la secreción de
leche, efecto inhibidor sobre la síntesis y secreción de
prostaglandina, y actividad vasodilatadora, y por tanto, es útil en
la protección o el tratamiento de las enfermedades asociadas con la
oxitocina, especialmente la liberación prematura, la dismenorrea,
la endometritis, o para detener la preparación del parto para un
alumbramiento por Cesárea.
Específicamente, el derivado de benzazepina
ópticamente activo [1] de la presente invención muestra actividades
agonísticas de vasopresina especialmente excelentes, y es
característico por su excelente eficacia de migración en el flujo
sanguíneo, absorbabilidad y solubilidad.
Además, los compuestos de la presente invención y
las sales de los mismos son característicos por sus menores efectos
secundarios, y por su acción prolongada durante un largo período en
el organismo.
Adicionalmente, un derivado de benzazepina
ópticamente activo de fórmula [1-i]:
donde R^{1} y A se definen como
antes, R^{14} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilsulfonilo
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el
anillo de fenilo, o un grupo de fórmula: 10 (R^{4}
y R^{5} se definen como antes), y R es un grupo hidroxi o un grupo
de fórmula: -NR^{2}R^{3} (R^{2} y R^{3} se definen como
antes), siempre que cuando R sea un grupo de fórmula:
-NR^{2}R^{3}, R^{14} no debe ser un grupo de fórmula:
11 (R^{4} y R^{5} se definen como antes), es un
intermedio muy importante para preparar los compuestos ópticamente
activos de fórmula
[1].
En cada grupo en la fórmula [1] anterior se
incluyen específicamente los siguientes grupos.
En el átomo de "halógeno" se incluyen un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo.
En el "grupo alquileno inferior" se incluye
un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
trimetileno, 2-metiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno y similares.
En el grupo "alcoxi inferior" se incluye un
grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y
similares.
En el "grupo alquilo inferior que tiene
opcionalmente un sustituyente alcoxi" se incluye un grupo
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a
3 grupos alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
hexilo, metoximetilo, 3-metoxipropilo, etoximetilo,
2-metoxietilo, 3-etoxipropilo,
4-etoxibutilo, 5-isopropoxipentilo,
6-propoxihexilo,
1,1-dimetil-2-butoxietilo,
2-metil-3-t-butoxipropilo,
2-pentiloxietilo, hexiloximetilo, y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con
hidroxi" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está
sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
5,5,4-trihidroxipentilo,
5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo,
1-hidroxiisopropilo,
2-metil-3-hidroxipropilo,
y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con
amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior"
se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con un
grupo amino que está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, aminometilo,
2-aminoetilo, 1-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo, 6-aminohexilo,
1,1-dimetil-2-aminoetilo,
2-metil-3-aminopropilo,
metilaminometilo, 1-etilaminoetilo,
2-propilaminoetilo,
3-isopropilaminopropilo,
4-butil-aminobutilo,
5-pentilaminopentilo,
6-hexilaminohexilo, dimetilaminometilo,
2-dietilaminoetilo,
2-dimetil-aminoetilo,
(N-etil-N-propilamino)metilo,
2-(N-metil-N-hexilamino)etilo,
y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con
carbamoilo" se incluye un grupo carbamoilalquilo donde el
radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo,
1-carbamoiletilo,
3-carbamoilpropilo,
4-carbamoilbutilo,
5-carbamoilpentilo,
6-carbamoilhexilo,
1,1-dimetil-2-carbamoiletilo,
2-metil-3-carbamoilpropilo,
y similares.
En el grupo "fenoxialquilo inferior" se
incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 2
grupos fenoxi, por ejemplo, fenoximetilo,
2-fenoxietilo, 1-fenoxietilo,
3-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo,
5-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo,
1,1-dimetil-2-fenoxietilo,
2-metil-3-fenoxipropilo,
difenoxi-metilo, 2,2-difenoxietilo,
y similares.
En el "grupo piridilalquilo inferior" se
incluye un grupo piridilalquilo donde el radical alquilo es un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
(4-piridil)metilo,
1-(3-piridil)etilo,
2-(2-piridil)etilo,
3-(2-piridil)propilo,
4-(3-piridil)butilo,
5-(4-piridil)pentilo,
6-(2-piridil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(3-piridil)etilo,
2-metil-3-(4-piridil)propilo,
y similares.
En el "grupo imidazolilalquilo inferior" se
incluye un grupo imidazolilalquilo donde el radical alquilo es un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
(2-imidazolil)metilo,
1-(4-imidazolil)etilo,
2-(5-imidazolil)etilo,
3-(1-imidazolil)propilo,
4-(1-imidazolil)butilo,
5-(2-imidazolil)pentilo,
6-(1-imidazolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(4-imidazolil)etilo,
2-metil-3-(5-imidazolil)propilo,
y similares.
En el "grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo inferior" se incluye un
grupo imidazolilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 3
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, imidazolilo,
1-metilimidazolilo,
2-etilimidazolilo,
4-propilimidazolilo,
5-butilimidazolilo,
1-pentilimidazolilo,
2-hexilimidazolilo,
1,5-dimetilimidazolilo,
1,4,5-trimetilimidazolilo, y similares.
En el "grupo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros que está formado combinando R^{2} y R^{3} con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, y puede estar interrumpido o no
por otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno" se incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino,
homopiperazinilo, y similares.
En el grupo "alquilo inferior" se incluye un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
hexilo, y similares.
En el "grupo fenilalquilo inferior" se
incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 2
grupos fenilo, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo,
1-feniletilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo,
6-fenilhexilo,
1,1-dimetil-2-feniletilo,
3-metil-3-fenilpropilo,
difenilmetilo, 2,2-difeniletilo, y similares.
En el "grupo fenilsulfonilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el anillo de
fenilo" se incluye un grupo fenilsulfonilo que tiene
opcionalmente de 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
fenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo,
3-metilfenilsulfonilo,
4-metilfenilsulfonilo,
2-etilfenilsulfonilo,
3-propilfenilsulfonilo,
4-butilfenilsulfonilo,
2-pentilfenilsulfonilo,
3-hexilfenilsulfonilo,
2,3-dimetilfenilsulfonilo,
2,4,6-trimetilfenilsulfonilo, y similares.
En el "grupo heterocíclico que está sustituido
con un grupo alquilo inferior o un grupo fenilalquilo inferior
anteriormente mencionado" se incluyen los grupos heterocíclicos
anteriormente mencionados que están sustituidos con 1 a 3 grupos
seleccionados entre un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo
de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y que está sustituido con 1 a 2 grupos fenilo, por
ejemplo, 4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetil-piperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
1-metilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-etil-homopiperazinilo,
4-metilhomopiperazinilo,
4-hexil-piperazinilo,
4-difenilmetilpiperazinilo,
4-bencil-piperazinilo,
3-metil-4-bencilpiperazinilo,
3-(2-feniletil)pirrolidinilo,
2-(1-feniletil)pirrolidinilo,
4-(3-fenilpropil)piperidinilo,
3-(4-fenilbutil)morfolino,
3-(5-fenilpentil)piperidinilo,
4-(6-fenilhexil)-piperazinilo, y
similares.
En el "grupo alcanoílo inferior" se incluye
un grupo alcanoílo de cadena lineal o de cadena ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo,
t-butilcarbonilo, hexanoílo, y similares.
En el "grupo amino que tiene opcionalmente un
sustituyente alcanoílo inferior" se incluye un grupo amino que
tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, amino, formilamino, acetilamino,
propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pentanoilamino,
t-butilcarbonilamino, hexanoilamino, y
similares.
Entre los derivados de benzazepina de fórmula [1]
de la presente invención se incluyen especialmente los siguientes
compuestos.
(1) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un átomo de hidrógeno, R^{4} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi,
un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
(2) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto
(1) anterior, o una sal del mismo.
(3) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(4) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se
han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(5) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(6) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se
han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(7) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que
se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(8) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el
compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(9) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(10) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son ambos un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(11) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(12) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(13) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(14) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(15) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto
(1) anterior, o una sal del mismo.
(16) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo piridilo, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el
compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(17) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo
piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5}
son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o
una sal del mismo.
(18) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo
imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(19) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo imidazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(20) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(21) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(22) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(23) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto
(1) anterior, o una sal del mismo.
(24) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo piridilo, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(25) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(26) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(27) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(28) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el
compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(29) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto
(1) anterior, o una sal del mismo.
(30) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y
R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el
compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(31) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en
el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(32) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5}
son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o
una sal del mismo.
(33) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(34) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo
imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(35) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(36) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo,
y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el
compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(37) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en
el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(38) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5}
son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o
una sal del mismo.
(39) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(40) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo
imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(41) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4}
y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(42) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilo, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(43) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(44) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(45) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(46) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un
grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han
definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(47) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un
grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(48) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un
grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(49) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un
grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(50) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(51) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo
imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1)
anterior, o una sal del mismo.
(52) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo imidazolilo que
tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(53) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(54) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(55) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
son diferentes, y son un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(56) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3}
se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que
puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un
átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar
sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del
mismo.
(57) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (1) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(58) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (2) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(59) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (3) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(60) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (4) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(61) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (5) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(62) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (6) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(63) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (7) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(64) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (8) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(65) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (9) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(66) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (10) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(67) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (11) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(68) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (12) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(69) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (13) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(70) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (14) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(71) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (15) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(72) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (16) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(73) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (17) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(74) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (18) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(75) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (19) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(76) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (20) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(77) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (21) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(78) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (22) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(79) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (23) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(80) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (24) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(81) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (25) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(82) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (26) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(83) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (27) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(84) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (28) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(85) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (29) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(86) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (30) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(87) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (31) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(88) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (32) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(89) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (33) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(90) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (34) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(91) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (35) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(92) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (36) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(93) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (37) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(94) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (38) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(95) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (39) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(96) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (40) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(97) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (41) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(98) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (42) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(99) El derivado de benzazepina de la fórmula [1]
anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos
que se han definido en el compuesto (43) anterior, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(100) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (44) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(101) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (45) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(102) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (46) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(103) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (47) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(104) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (48) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(105) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (49) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(106) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (50) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(107) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (51) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(108) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (52) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(109) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (53) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(110) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (54) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(111) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (55) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(112) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (56) anterior, y R^{5}
es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(113) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(114) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (2) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(115) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (3) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(116) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (4) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(117) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (5) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(118) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (6) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(119) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (7) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(120) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (8) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(121) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (9) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(122) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (10) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(123) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (11) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(124) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (12) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(125) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (13) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(126) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (14) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(127) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (15) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(128) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (16) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(129) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (17) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(130) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (18) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(131) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (19) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(132) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (20) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(133) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (21) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(134) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (22) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(135) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (23) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(136) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (24) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(137) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (25) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(138) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (26) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(139) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (27) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(140) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (28) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(141) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (29) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(142) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (30) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(143) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (31) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(144) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (32) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(145) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (33) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(146) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (34) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(147) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (35) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(148) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (36) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(149) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (37) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(150) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (38) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(151) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (39) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(152) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (40) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(153) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (41) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(154) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (42) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(155) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (43) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(156) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (44) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(157) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (45) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(158) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (46) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(159) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (47) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(160) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (48) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(161) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (49) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(162) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (50) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(163) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (51) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(164) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (52) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(165) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (53) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(166) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (54) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(167) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (55) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(168) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (56) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(169) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (57) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(170) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (58) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(171) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (59) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(172) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (60) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(173) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (61) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(174) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (62) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(175) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (63) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(176) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (64) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(177) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (65) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(178) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (66) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(179) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (67) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(180) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (68) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(181) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (69) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(182) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (70) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(183) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (71) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(184) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (72) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(185) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (73) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(186) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (74) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(187) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (75) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(188) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (76) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(189) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (77) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(190) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (78) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(191) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (79) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(192) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (80) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(193) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (81) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(194) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (82) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(195) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (83) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(196) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (84) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(197) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (85) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(198) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (86) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(199) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (87) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(200) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (88) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(201) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (89) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(202) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (90) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(203) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (91) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(204) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (92) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(205) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (93) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(206) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (94) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(207) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (95) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(208) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (96) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(209) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (97) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(210) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (98) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(211) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (99) anterior, y R^{1}
es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(212) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (100) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(213) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (101) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(214) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (102) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(215) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (103) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(216) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (104) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(217) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (105) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(218) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (106) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(219) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (107) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(220) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (108) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(221) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (109) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(222) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (110) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(223) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (111) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(224) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (112) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(225) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (169) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(226) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (170) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(227) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (171) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(228) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (172) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(229) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (173) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(230) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (174) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(231) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (175) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(232) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (176) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(233) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (177) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(234) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (178) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(235) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (179) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(236) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (180) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(237) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (181) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(238) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (182) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(239) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (183) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(240) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (184) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(241) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (185) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(242) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (186) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(243) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (187) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(244) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (188) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(245) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (189) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(246) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (190) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(247) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (191) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(248) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (192) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(249) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (193) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(250) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (194) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(251) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (195) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(252) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (196) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(253) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (197) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(254) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (198) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(255) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (199) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(256) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (200) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(257) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (201) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(258) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (202) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(259) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (203) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(260) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (204) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(261) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (205) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(262) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (206) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(263) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (207) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(264) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (208) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(265) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (209) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(266) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (210) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(267) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (211) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(268) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (212) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(269) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (213) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(270) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (214) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(271) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (215) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(272) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (216) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(273) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (217) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(274) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (218) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(275) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (219) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(276) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (220) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(277) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (221) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(278) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (222) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(279) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (223) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(280) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (224) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(281)
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-
pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(282)
5-[(4-Metil-1-piperazinil)carbonilmetil-1-[4-(1-
pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(283)
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(4-4-n-propilamino-2-metilbenzoil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(284) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son ambos un grupo tiazolilo, R^{4} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un
sustituyente alcanoil C_{1}-C_{6}, un grupo
nitro, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un grupo de fórmula:
NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
(285) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son ambos un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(286) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo
tiazolilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido
en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(287) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo tiazolilo, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(288) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo tiazolilo, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(289) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(290) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(291) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(292) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4}
y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(293) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo
piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en
el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(294) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo
piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5}
son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior,
o una sal del mismo.
(295) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo
imidazolilalquilo C_{1}-C_{6} que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(296) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo
imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(297) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo
fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5}
son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior,
o una sal del mismo.
(298) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(299) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(300) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(301) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(302) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(303) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilo, y R^{4} y
R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284)
anterior, o una sal del mismo.
(304) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(305) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(306) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y
R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos
que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del
mismo.
(307) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(308) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (285) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(309) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (286) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(310) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (287) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(311) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (288) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(312) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (289) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(313) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (290) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(314) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (291) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(315) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (292) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(316) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (293) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(317) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (294) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(318) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (295) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(319) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (296) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(320) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (297) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(321) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (298) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(322) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (299) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(323) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (300) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(324) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (301) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(325) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (302) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(326) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (303) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(327) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (304) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(328) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (305) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(329) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (306) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(330) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (464) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(331) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (465) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(332) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (466) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(333) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (467) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(334) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (288) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(335) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (289) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(336) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (290) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(337) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (291) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(338) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (292) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(339) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (293) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(340) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (294) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(341) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (295) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(342) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (296) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(343) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (297) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(344) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (298) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(345) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (299) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(346) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (300) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(347) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (301) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(348) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (302) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(349) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (303) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(350) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (304) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(351) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (305) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(352) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (306) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(353) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (307) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(354) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (308) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(355) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (309) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(356) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (310) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(357) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (311) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(358) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (312) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(359) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (313) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(360) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (314) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(361) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (315) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(362) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (316) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(363) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (317) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(364) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (318) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(365) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (319) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(366) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (320) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(367) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (321) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(368) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (322) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(369) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (323) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(370) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (324) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(371) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (325) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(372) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (326) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(373) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (327) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(374) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (328) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(375) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido en el compuesto (329) anterior, y
R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(376) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (352) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(377) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (353) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(378) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (354) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(379) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (355) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(380) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (356) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(381) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (357) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(382) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (358) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(383) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (359) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(384) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (360) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(385) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (361) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(386) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (362) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(387) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (363) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(388) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (364) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(389) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (365) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(390) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (366) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(391) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (367) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(392) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (368) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(393) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (369) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(394) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (370) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(395) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (371) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(396) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (372) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(397) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (373) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(398) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (374) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(399) El derivado de benzazepina de la fórmula
[1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los
mismos que se han definido en el compuesto (375) anterior, y
R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
Entre los derivados de benzazepina de la presente
invención, el compuesto preferible es el compuesto de fórmula [1]
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3}
se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede
estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de halógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, R^{5} es un grupo
pirrolidinilo.
Por otra parte, entre los derivados de
benzazepina de la presente invención, el compuesto preferible
adicionalmente es un compuesto de benzazepina opcionalmente activo
de fórmula [1], esto es un compuesto de benzazepina de fórmula
[1b]:
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido antes, y
especialmente un derivado de benzazepina ópticamente activo de
fórmula [1b] donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{5} es un grupo
pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{2} y
R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros
que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un
átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar
sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo
C_{1}-C_{6}.
Los derivados de benzazepina de la presente
invención pueden ser preparados mediante los siguientes
procedimientos.
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido
antes.
El procedimiento del Esquema de Reacción 1 se
lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto benzoheterocíclico de
fórmula [2] y un compuesto ácido carboxílico de fórmula [3] mediante
una reacción para producir el enlace amido convencional. La reacción
que produce el enlace amido se puede llevar a cabo en las
condiciones para la reacción de producción del enlace amido
convencional, por ejemplo,
(a) el procedimiento del anhídrido de ácido
mixto, esto es un procedimiento en el que se hace reaccionar el
compuesto ácido carboxílico [3] con un éster halocarbonato de
alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto y el producto
resultante se hace reaccionar con el compuesto amina [2],
(b) el procedimiento del éster activado, esto es
un procedimiento en el que se convierte el compuesto ácido
carboxílico [3] en un éster activado tal como éster
p-nitrofenílico, éster de
N-hidroxisuccinimida, éster de
1-hidroxibenzotriazol, etc., y se hace reaccionar el
producto resultante con el compuesto amina [2],
(c) el procedimiento de la carbodiimida, esto es
un procedimiento en el que se condensa el compuesto ácido
carboxílico [3] y el compuesto amina [2] en presencia de un agente
activador tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol,
etc.,
(d) otros procedimientos, esto es un
procedimiento en el que se convierte el compuesto ácido carboxílico
[3] en un anhídrido carboxílico tratándolo con un agente
deshidratante tal como anhídrido acético, y se hace reaccionar el
producto resultante con el compuesto amina [2]; un procedimiento en
el que se hace reaccionar un éster del compuesto ácido carboxílico
[3] con un alcohol inferior y el compuesto amina [2] a una elevada
temperatura a alta presión; un procedimiento en el que se hace
reaccionar un compuesto haluro de ácido del compuesto ácido
carboxílico [3], esto es un haluro de ácido carboxílico, con el
compuesto amina [2], y similares.
El anhídrido de ácido mixto utilizado en el
procedimiento del anhídrido de ácido mixto (a) anterior se obtiene
mediante la conocida reacción de Schötten-Baumann, y
el producto de reacción se utiliza sin aislarlo de la mezcla de
reacción para la reacción con el compuesto amina [2] para dar el
compuesto [1] deseado de la presente invención. La reacción de
Schötten-Baumann se lleva a cabo usualmente en
presencia de un compuesto alcalino. El compuesto alcalino es
cualquiera de los compuestos convencionales utilizados para la
reacción de Schötten-Baumann y se incluyen, por
ejemplo, compuestos alcalinos orgánicos tales como trietilamina,
trimetilamina, piridina, dimetilanilina,
1-metil-pirrolidona,
N-metilmorfolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]-noneno-5
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno-7
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
(DABCO), etc., y compuestos alcalinos inorgánicos tales como
carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. La reacción se lleva a
cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 50ºC,
durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 horas,
preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 2 horas.
La reacción entre el anhídrido de ácido mixto
obtenido de este modo y el compuesto amina [2] se lleva a cabo
usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de 10ºC a aproximadamente 50ºC,
durante 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente
durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas. El procedimiento del
anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo usualmente en un
disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los disolventes
convencionales que se utilizan usualmente en el procedimiento del
anhídrido de ácido mixto y se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados (v.g. cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.),
hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
p-clorobenceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g.
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, etc.), ésteres (v.g. acetato de metilo, acetato de
etilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g.
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, triamida hexametil-fosfórica, etc.), o
una mezcla de estos disolventes. Entre los ésteres halocarbonato de
alquilo utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto
se incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, bromoformiato de
metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo,
cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloílo, y similares. En
dicho procedimiento, el compuesto ácido carboxílico [3], el éster
halocarbonato de alquilo y el compuesto amina [2] se utilizan
usualmente cada uno en una cantidad equimolar, pero
preferiblemente, el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto
ácido carboxílico [3] se utilizan cada uno en una cantidad de
aproximadamente 1 a 1,5 moles, por 1 mol del compuesto amina
[2].
Entre los otros procedimientos (d) anteriores, en
el caso del procedimiento en el que se hace reaccionar el haluro de
ácido carboxílico con el compuesto amina [2], la reacción se lleva
a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino en un
disolvente apropiado. El compuesto alcalino es cualquiera de los
compuestos convencionales y se incluyen, por ejemplo, además de los
compuestos alcalinos utilizados para la reacción de
Schötten-Baumann anterior, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y
similares. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, además
de los disolventes utilizados en el procedimiento del anhídrido de
ácido mixto, alcoholes (v.g. metanol, etanol, propanol, butanol,
3-metoxi-1-butanol,
etilcellosolve, metilcellosolve, etc.), piridina, acetona, agua, y
similares. La cantidad del compuesto amina [2] y el haluro de ácido
carboxílico no es crítica, pero el haluro de ácido carboxílico se
utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar,
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles por
1 mol del compuesto amina [2]. La reacción se lleva a cabo
usualmente a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 180ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 30 horas.
La reacción de producción del enlace amido del
Esquema de Reacción 1 anterior también se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar el compuesto ácido carboxílico [3] y el
compuesto amida [2] en presencia de un agente condensante tal como
compuestos de fósforo (v.g.
fenilfosfina-2,2'-ditiopiridina,
cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de
fenil-N-fenilfosforamida,
clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida
difenilfosfórica, cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidin)-fosfínico,
etc.
La reacción se lleva a cabo usualmente en
presencia del disolvente y el compuesto alcalino según se utiliza
en la reacción anterior del haluro de ácido carboxílico y el
compuesto amina [2] a una temperatura de -20ºC a aproximadamente
150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente
100ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30
horas. El agente condensante y el compuesto ácido carboxílico [3] se
utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente de una
cantidad equimolar a aproximadamente 1 a 2 moles, por 1 mol del
compuesto amina [2].
Esquema de Reacción
2
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{6} y A son los mismos que se han definido antes,
X^{1} es un átomo de halógeno, y R^{7} y R^{8} son cada uno
un átomo de halógeno o un grupo alquilo
inferior.
La reacción del compuesto [4] y el compuesto [5]
se lleva a cabo en presencia o ausencia de un compuesto alcalino en
un disolvente inerte apropiado. Entre los disolventes inertes se
incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, dioxano,
dimetiléter de dietilenglicol, etc.), hidrocarburos halogenados
(v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.),
alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, etc.), ácido acético, acetato de etilo,
acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o una mezcla de estos
disolventes. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por
ejemplo, carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato
de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxidos de
metales alcalinos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
etc.), hidruro de sodio, potasio, sodio, amiduro de sodio,
alcoholatos de metales alcalinos (v.g. metilato de sodio, etilato
de sodio, etc.), bases orgánicas (v.g. piridina,
N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina,
trietilamina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5
(DBU),
1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeceno-7
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
(DABCO), etc.), y similares. La cantidad del compuesto [4] y del
compuesto [5] no es crítica, pero el compuesto [5] se utiliza
usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de 1 a 10 moles, por 1 mol del compuesto [4]. La
reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 170ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 75
horas. Se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como yoduro
de sodio, yoduro de potasio, etc., o polvo de cobre al sistema de
reacción.
La reacción del compuesto [4] y el compuesto [6]
se lleva a cabo en presencia de un agente reductor, en un
disolvente apropiado o sin disolvente. Entre los disolventes se
incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (v.g. metanol, etanol,
isopropanol, etc.), acetonitrilo, ácido fórmico, ácido acético,
éteres (v.g. dioxano, éter dietílico, diglima, tetrahidrofurano,
etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno,
etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los agentes
reductores se incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, formiato de
amonio, sales de metales alcalinos de ácidos grasos (v.g. formiato
de sodio, etc.), agentes de hidrogenación (v.g. borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio,
etc.), agentes reductores catalíticos (v.g. negro de paladio,
paladio-carbono, óxido de platino, negro de
platino, níquel Raney, etc.), y similares.
Cuando se utiliza ácido fórmico como agente
reductor, la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura
de aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, durante
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas. El ácido fórmico
se utiliza en una cantidad en exceso, respecto a la cantidad del
compuesto [4].
Cuando se utiliza un agente de hidrogenación, la
reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente
30 minutos a aproximadamente 12 horas. El agente de hidrogenación se
utiliza en una cantidad de 1 mol a 20 moles, preferiblemente en una
cantidad de 1 mol a 6 moles, por 1 mol del compuesto [4].
Especialmente, cuando se utiliza hidruro de litio y aluminio como
agente reductor, el disolvente es preferiblemente un éter (v.g.
éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, diglima, etc.) o un
hidrocarburo aromático (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.)
Por otra parte, cuando se utiliza un agente
reductor catalítico, la reacción se lleva a cabo usualmente de la
presión atmosférica a aproximadamente 20 atm de gas hidrógeno,
preferiblemente de la presión atmosférica a aproximadamente 10 atm
de gas hidrógeno,, o en presencia de un donador de hidrógeno tal
como ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexeno, hidrato de
hidrazina, etc., a una temperatura de -30ºC a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 60ºC,
durante aproximadamente una hora a aproximadamente 12 horas. El
agente reductor catalítico se utiliza usualmente en una cantidad del
0,1 al 40% en peso, preferiblemente en una cantidad del 1 al 20% en
peso, respecto a la cantidad del compuesto [4]. El donador de
hidrógeno se utiliza usualmente en una cantidad en exceso respecto
a la cantidad del compuesto [4]. El compuesto [6] se utiliza
usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de equimolar a una cantidad en exceso, por 1 mol del
compuesto [4].
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de Reacción
3
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y X^{1} son los mismos que se han definido
antes, R^{9} es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo,
R^{10} es un grupo alcoxi inferior, B es un grupo alquileno
inferior, n es 0 ó 1, y R^{11} es un grupo
fenilo.
La reacción del compuesto [7] y el compuesto [8]
o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos
se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio,
potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, etc., y bases orgánicas tales como
alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio,
t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril
litio o amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil
litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina,
piperidina, quinolina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede
ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y se incluyen, por
ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g.
n-hexano, heptano, ciclohexano, etc.), aminas (v.g.
piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), disolventes
polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica ,etc.), alcoholes
(v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), y similares. La reacción
se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de -80ºC a aproximadamente 120ºC,
durante 0,5 horas a aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el
compuesto [9] se utiliza al menos en una cantidad equimolar,
preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del
compuesto [7].
La reacción para convertir el compuesto [10] en
el compuesto [11] se lleva a cabo mediante una reacción de
reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante
diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica
en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los
disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético,
alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos
(v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de
dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.),
ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.),
disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, etc.), o una
mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores se incluyen,
por ejemplo, paladio, negro de paladio,
paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita
de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza
usualmente en una cantidad de 0,02 a 1 mol, por 1 mol del compuesto
de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, a una presión de 1 atm a
10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 20
horas.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo
en las condiciones de reducción anteriores, pero preferiblemente se
lleva a cabo utilizando un agente de hidrogenación. Entre los
agentes de hidrogenación se incluyen, por ejemplo, hidruro de litio
y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
diborano, y similares. El agente de hidrogenación se utiliza al
menos en una cantidad de 0,1 moles, preferiblemente en una cantidad
de 0,1 moles a 10 moles, por 1 mol del compuesto [10]. La reacción
de reducción se lleva a cabo usualmente en un disolvente apropiado
tal como agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol,
isopropanol, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, éter dietílico,
diglima, etc.), dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, a una
temperatura de -60ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de
-30ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos
a aproximadamente 5 horas. En caso de utilizar hidruro de litio y
aluminio o diborano como agente reductor, es preferible utilizar un
disolvente anhidro tal como éter dietílico, tetrahidrofurano,
diglima, y similares.
Cuando se utiliza un agente reductor de
hidrogenación, se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como
cloruro de níquel, etc., al sistema de reacción con el fin de
promover la reacción.
El compuesto [10] se puede convertir también en
el compuesto [11] reduciendo el compuesto [10] mediante la
utilización de magnesio-metanol. La reacción se
lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 50ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente,
durante aproximadamente una hora a 10 horas. El magnesio metálico
se utiliza usualmente en una cantidad de 1 a 10 moles,
preferiblemente en una cantidad de 2 a 7 moles, por 1 mol del
compuesto [10].
La reacción para convertir el compuesto [11] en
el compuesto [12] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
ácido o un compuesto alcalino en un disolvente apropiado o sin
disolvente. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua,
alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.),
cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos
(v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos
disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos
minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido
acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los
compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos
metálicos, (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.),
hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, etc.), y
similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura
de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente
a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente
150ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 25 horas.
El compuesto [12] se puede preparar también
tratando el compuesto [11] en un disolvente apropiado en presencia
de un sulfuro de dialquilo-ácido de Lewis tal como sulfuro de
dimetilo-cloruro de amonio, etc. El disolvente puede
ser el mismo disolvente que se ha utilizado en la reacción del
compuesto [4] y el compuesto [5] en el Esquema de Reacción 2
anterior. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura
de 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a una temperatura de
0ºC a aproximadamente 50ºC, durante una hora a diez horas.
La reacción del compuesto [12] y el compuesto
[13] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la
reacción del compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de
Reacción 1 anterior.
El compuesto del partida [4] del Esquema de
Reacción 2 anterior se prepara, por ejemplo, mediante el siguiente
Esquema de Reacción 4.
\newpage
Esquema de Reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y A son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [2] y el compuesto [14]
se lleva a cabo en las mismas condiciones que la reacción del
compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de Reacción 1
anterior.
La reacción para convertir el compuesto [15] en
el compuesto [4] se lleva a cabo (i) utilizando un catalizador de
reducción en un disolvente apropiado, o (ii) utilizando una mezcla
de un metal o una sal metálica y un ácido, o una mezcla de un metal
o una sal metálica y un hidróxido de metal alcalino, sulfuro, sal
de amonio, etc., como agente reductor en un disolvente inerte
apropiado.
Cuando se emplea el método (i), entre los
disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético,
alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos
(v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetiléter de dietilenglicol,
etc.), ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.),
disolventes polares apróticos (v.g.
N,N-dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos
disolventes. Entre los catalizadores reductores se incluyen, por
ejemplo, paladio, negro de paladio,
paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita
de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza
usualmente en una cantidad de 0,02 a 1 vez, respecto a la cantidad
del compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a
una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, a
una presión de 1 atm a 10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a
aproximadamente 10 horas. Se puede añadir un ácido (v.g. ácido
clorhídrico, etc.) al sistema de reacción.
Cuando se emplea el método (ii), se utiliza como
agente reductor una mezcla de hierro, cinc, estaño o cloruro
estannoso y un ácido mineral (v.g. ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, etc.), o una mezcla de hierro, sulfuro de hierro, cinc o
estaño y un hidróxido de metal alcalino (v.g. hidróxido de sodio,
etc.), sulfuro (v.g. sulfuro de amonio, etc.), amoníaco acuoso, sal
de amonio (v.g. cloruro de amonio, etc.). Entre los disolventes
inertes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, metanol,
etanol, dioxano, y similares. Las condiciones para la reducción se
pueden seleccionar según las clases de agente reductor que se vaya
a utilizar. Por ejemplo, cuando se utiliza una mezcla de cloruro
estannoso y ácido clorhídrico como agente reductor, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 80ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 10 horas.
El agente reductor se puede utilizar al menos en una cantidad
equimolar, usualmente en una cantidad de 1 mol a 5 moles, por 1 mol
del compuesto de partida.
\newpage
El compuesto de benzazepina de fórmula
[1-i]
donde R^{1}, A, R, R^{14} son
los mismos que se han definido antes, que es un intermedio muy
importante para el compuesto de benzazepina ópticamente activo [1],
puede ser preparado mediante los siguientes
procedimientos.
Esquema de Reacción
5
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, X^{1}, B y n son los mismos que se
han definido antes, y R^{12} es un grupo fenilsulfonilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el anillo de
fenilo.
La reacción del compuesto [16] y el compuesto [8]
o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos
se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio,
potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, etc., y bases orgánicas tales como
alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio,
t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril
litio o amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil
litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina,
piperidina, quinolina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede
ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y se incluyen, por
ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g.
n-hexano, heptano, ciclohexano, etc.), aminas (v.g.
piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), disolventes
polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, etc.), alcoholes
(v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), y similares. La reacción
se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de -80ºC a aproximadamente 120ºC,
durante 0,5 horas a aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el
compuesto [9] se utiliza al menos en una cantidad equimolar,
preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del
compuesto [16].
La reacción para convertir el compuesto [17] en
el compuesto [18] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
alcalino, en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se
incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol,
etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona,
etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de
dietilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido
fórmico, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre estos
disolventes, el metanol es especialmente preferible. Entre los
compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos
(v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos
metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido
de calcio, hidróxido de litio, etc.), y similares. La reacción se
lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura
ambiente a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura
de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante 1
minuto a aproximadamente 25 horas.
La reacción para convertir el compuesto [18] en
el compuesto [19] se lleva a cabo mediante una reacción de
reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante
diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica
en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los
disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético,
alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos
(v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de
dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.),
ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.),
hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, etc.), disolventes polares apróticos (v.g.
dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre
los catalizadores se incluyen, por ejemplo, los compuestos
enumerados más abajo.
(a) Y-(S)-BINAP
((S)-BINAP;
(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
(b) Y-(R)-BINAP
(c)
Y-(S)-H_{8}-BINAP
((S)-H_{8}-BINAP;
(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahidro-1,1'-binaftilo)
(d)
Y-(R)-H_{8}-BINAP
(e) Y-(R)-(S)-BPPFA
((R)-(S)-BPPFA;
(R)-N,N-dimetil-1-[(S)-1',2'-bis-(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina)
(f) Y-(+)-DIOP
((+)-DIOP;
(+)-2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis-(difenilfosfino)butano)
(g) Y-(-)-NORPHOS
((-)-NORPHOS;
(2R,3R)-(-)bis(difenil-fosfino)-biciclo[2,2,1]hepto-5-eno)
(h) Y-(S,S)-CHIRAPHOS
((S,S)-CHIRAPHOS;
(2S,3S)-(-)-bis(difenilfosfino)butano)
(i)
Y-(S,S)-ET-DUPHOS
((S,S)-ET-DUPHOS;
(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosforano)benceno)
(j) Y-(S)-PYBOX
((S)-PYBOX;
2,6-bis((4S)-isopropil-2-oxazolin-2-il)piridina)
(k) Y-(+)-NORPHOS
((+)-NORPHOS;
(2S,3S)-(+)-2,3-(difenilfosfino)-biciclo[2,2,1]hepto-5-eno)
(l)
Y-(R,R)-ET-DUPHOS
((R,R)-ET-DUPHOS;
(-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosforano)benceno)
En los anteriores compuestos (a) a (l), Y
significa un metal de transición tal como Ru(II),
Rh(I), etc., y estos metales pueden ser coordinados con un
átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, etc., un grupo de
fórmula: -OR^{15} (R^{15} es un grupo alcanoílo inferior), un
grupo cicloalquenilo tal como ciclooctadieno, etc., o benceno, etc.
basándose en la capacidad de coordinación de estos metales.
Los catalizadores anteriores se utiliza
usualmente en una cantidad de 0,001 a 1 vez, la cantidad del
compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una
temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, a
una presión de 1 atm a 150 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a
aproximadamente 50 horas.
Mediante la reacción de reducción, se obtiene
estereoselectivamente, con seguridad y mediante procedimientos
fáciles y sencillos, con una alta pureza y un alto rendimiento, el
compuesto [19] o bien en forma del isómero (S), o bien en forma del
isómero (R), basándose en la estereoestructura del catalizador que
se vaya a utilizar en condiciones de reacción moderadas.
La reacción del compuesto [19] y el compuesto
[13] se lleva a cabo mediante una reacción para la producción del
enlace amido convencional, por ejemplo,
(a) el procedimiento del anhídrido de ácido
mixto, esto es un procedimiento en el que se hace reaccionar el
compuesto ácido carboxílico [19] con un éster halocarbonato de
alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto y hacer reaccionar
el producto resultante con el compuesto amina [13],
(b) el procedimiento del éster activado, esto es
un procedimiento para convertir el compuesto ácido carboxílico [19]
en un éster activado tal como éster
p-nitrofenílico, éster de
N-hidroxisuccinimida, éster de
1-hidroxibenzotriazol, etc., y hacer reaccionar el
producto resultante con el compuesto amina [13],
(c) el procedimiento de la carbodiimida, esto es
un procedimiento para condensar el compuesto ácido carboxílico [19]
y el compuesto amina [13] en presencia de un agente de activación
tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, etc.,
(d) otros procedimientos, esto es un
procedimiento para convertir el compuesto ácido carboxílico [19] en
un anhídrido carboxílico tratándolo con un agente deshidratante tal
como anhídrido acético, y haciendo reaccionar el producto
resultante con el compuesto amina [13]; un procedimiento en el que
se hace reaccionar un éster del compuesto ácido carboxílico [19]
con un alcohol inferior y el compuesto amina [13] a alta
temperatura a alta presión; un procedimiento en el que se hace
reaccionar un compuesto haluro de ácido del compuesto ácido
carboxílico [19], esto es un haluro de ácido carboxílico, con el
compuesto amina [13], y similares.
El anhídrido de ácido mixto utilizado en el
procedimiento (a) del anhídrido de ácido mixto anterior se obtiene
mediante la conocida reacción de Schötten-Baumann,
y el producto de reacción se utiliza sin aislarlo de la mezcla de
reacción para la reacción con el compuesto amina [13] para dar el
compuesto [20]. La reacción de Schötten-Baumann se
lleva a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino. El
compuesto alcalino es cualquiera de los compuestos convencionales
utilizados para la reacción de Schötten-Baumann y se
incluyen, por ejemplo, compuestos alcalinos orgánicos tales como
trietilamina, trimetilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, dimetilanilina,
N-metilmorfolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]-noneno-5
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno-7
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
(DABCO), etc., y compuestos alcalinos inorgánicos tales como
carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. La reacción se lleva a
cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 50ºC,
durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 horas,
preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 2 horas.
La reacción entre el anhídrido de ácido mixto
obtenido de este modo y el compuesto amina [13] se lleva a cabo
usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de 10ºC a aproximadamente 50ºC,
durante 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente
durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas. El procedimiento del
anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo usualmente en un
disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los disolventes
convencionales que se utilizan usualmente en el procedimiento del
anhídrido de ácido mixto y se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados (v.g. cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.),
hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
p-clorobenceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g.
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, etc.), ésteres (v.g. acetato de metilo, acetato de
etilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g.
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, triamida hexametil-fosfórica, etc.), o
una mezcla de estos disolventes. Entre los ésteres halocarbonato de
alquilo utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto
se incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, bromoformiato de
metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo,
cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloílo, y similares. En
dicho procedimiento, el compuesto ácido carboxílico [19], el éster
halocarbonato de alquilo y el compuesto amina [13] se utilizan
usualmente cada uno en una cantidad equimolar, pero
preferiblemente, el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto
amina [13] se utilizan cada uno en una cantidad de aproximadamente 1
a 1,5 moles, por 1 mol del compuesto ácido carboxílico [19].
Entre los otros procedimientos (d) anteriores, en
el caso del procedimiento en el que se hace reaccionar el haluro de
ácido carboxílico con el compuesto amina [13], la reacción se lleva
a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino en un
disolvente apropiado. El compuesto alcalino es cualquiera de los
compuestos convencionales, y se incluyen, por ejemplo, además de
los compuestos alcalinos utilizados para la reacción de
Schötten-Baumann anterior, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y
similares. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, además de
los disolventes utilizados en el procedimiento del anhídrido de
ácido mixto, alcoholes (v.g. metanol, etanol, propanol, butanol,
3-metoxi-1-butanol,
etilcellosolve, metilcellosolve, etc.), piridina, acetona, agua, y
similares. La cantidad del compuesto amina [13] y haluro de ácido
carboxílico no es crítica, pero el compuesto amina [13] se utiliza
usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles por 1 mol del haluro de
ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 180ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 150ºC,
durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas.
La reacción de producción del enlace amido del
Esquema de Reacción 5 anterior también se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar el compuesto ácido carboxílico [19] y el
compuesto amida [13] en presencia de un agente condensante tal como
compuestos de fósforo (v.g.
fenilfosfina-2,2'-ditiopiridina,
cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de
fenil-N-fenilfosforamida,
clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida
difenilfosfórica, cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidin)-fosfínico,
etc.
La reacción se lleva a cabo usualmente en
presencia del disolvente y el compuesto alcalino según se utiliza
en la reacción anterior del haluro de ácido carboxílico y el
compuesto amina [13] a una temperatura de -20ºC a aproximadamente
150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente
100ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30
horas. El agente condensante y el compuesto amina [13] se utiliza al
menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto ácido
carboxílico [19].
La reacción para convertir el compuesto [20] en
el compuesto [2a] se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto
[20] con magnesio metálico en un disolvente apropiado. Entre los
disolventes se incluyen, por ejemplo, alcoholes (v.g. metanol,
etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona,
etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de
etilenglicol, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno,
tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g. hexano,
ciclohexano, heptano, etc.), disolventes polares apróticos (v.g.
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica,
etc.), o una mezcla de estos disolventes. El magnesio metálico se
utiliza usualmente en una cantidad en exceso, preferiblemente en una
cantidad de 5 a 20 moles, por 1 mol del compuesto [20]. La reacción
se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura
ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a una temperatura
de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante una
hora a aproximadamente 15 horas.
El compuesto [2a] se puede preparar también
tratando el compuesto [20] en un disolvente apropiado en presencia
de un ácido tal como ácido sulfúrico, etc. Entre los disolventes se
incluyen, por ejemplo, además de los hidrocarburos aromáticos (v.g.
benceno, tolueno, xileno, etc.), los alcoholes, éteres,
hidrocarburos alifáticos, disolventes polares apróticos antes
mencionados, o una mezcla de estos disolventes. El ácido se utiliza
usualmente en una cantidad en exceso, respecto al compuesto [20].
La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la
temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de
50ºC a aproximadamente 120ºC, durante una hora a aproximadamente 10
horas. Se añade anisol, etc. al sistema de reacción con el fin de
promover la reacción.
Esquema de Reacción
6
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [2b] y el compuesto [3]
se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción del
compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5
anterior. El compuesto [3] se utiliza usualmente al menos en una
cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles,
por 1 mol del compuesto
[2b].
[2b].
\newpage
Esquema de Reacción
7
donde R^{1}, X^{1}, R^{9} y
R^{12} son los mismos que se han definido antes, X^{2} es un
átomo de halógeno, R^{13} es un grupo alquilsulfonilo, y M es un
átomo de metal alcalino tal como sodio, potasio,
etc.
Entre los grupos
alquil(inferior)sulfonilo se incluye un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
t-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo y
similares.
La reacción para convertir el compuesto [21] en
el compuesto [23] y el compuesto [24] se lleva a cabo haciendo
reaccionar el compuesto [21] con acetato de vinilo [22] en
presencia de una lipasa en un disolvente apropiado, o sin
disolvente.
Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo,
hidrocarburos alifáticos (v.g. ciclohexano,
n-hexano, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g.
benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, éter
diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc.), hidrocarburos
halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, etc.), acetonitrilo, o una mezcla de estos
disolventes.
La lipasa puede ser cualquier lipasa producida
por diferentes organismos tales como animales, levaduras, hongos,
bacterias, etc., o cualquiera de las asequibles comercialmente. Las
lipasas asequibles comercialmente son, por ejemplo, Lipase
QL (fabricada por Meito Sangyo, Co., Ltd., producida por
Alcaligenes sp.), Lipase PL (fabricada por Meito
Sangyo, Co., Ltd., producida por una especie del género
Alcaligenes), Lipase QLG (fabricada por Meito Sangyo,
Co., Ltd., producida por una especie del género
Alcaligenes), Lipase OF (fabricada por Meito Sangyo,
Co., Ltd., producida por Candida cylindracea), Lipozyme
IM (fabricada por Novo Nordisk A/A, producida por Mucor
miehei), Novozymes 435, SO523, SP524, SP525. SP526
(fabricadas por Novo Nordisk A/A, producidas por Aspergillus
oryzae), Subtilisin A (fabricada por Novo Nordisk A/A,
producida por Bacillus licheniformis), Toyozyme LIP
(fabricada por Toyo Boseki Kabushiki Kaisha), PPL (fabricada por
Sigma, Israeli Chemicals Ltd., aislada de páncreas porcino), CCL
(fabricada por Sigma, Israeli Chemicals Ltd., producida por una
especie del género Candida), Nacalai lipase (fabricada
por Nacalai Tesque Inc., producida por Pseudomonas
fluorescens), etc. Entre estas lipasas asequibles
comercialmente, Lipase QL es especialmente preferible. La
cantidad de lipasa no es crítica, pero se utiliza usualmente en una
cantidad catalítica, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 0,1
veces en peso, respecto al peso del compuesto [21].
En la reacción, la cantidad de acetato de vinilo
[22] no es crítica, pero se utiliza usualmente en una cantidad de 1
a 10 moles, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1
mol del compuesto [21]. La reacción se lleva a cabo usualmente a
una temperatura de -10ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a
una temperatura de -10ºC a la temperatura ambiente, durante 30
minutos a aproximadamente 5 horas.
En la reacción, también se obtiene el compuesto
[24], pero el compuesto [23] y el compuesto [24] se separan
fácilmente mediante un método de separación convencional, tal como
cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa,
etc.
La reacción para convertir el compuesto [23] en
el compuesto [25] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
ácido o alcalino en un disolvente apropiado o sin disolvente. Entre
los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (v.g.
metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona,
metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos
(v.g. ácido fórmico, ácido acético, etc.), o una mezcla de estos
disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos
minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido
acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los
compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos
metálicos, (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.),
hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio, etc.), y similares. La reacción se
lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente
a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la
temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 0,05 horas a
aproximadamente 25 horas.
La reacción para convertir el compuesto [25] en
el compuesto [28a] se lleva a cabo en presencia de un agente
halogenante en un disolvente inerte apropiado, o sin disolventes, a
una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de 50ºC a aproximadamente 80ºC,
durante 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Entre los agentes
halogenantes se incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo,
oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de
fósforo, pentabromuro de fósforo, etc., y entre los disolventes se
incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (v.g. cloroformo,
cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, etc.), éteres (v.g.
dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), y similares. El
agente halogenante se utiliza usualmente en una cantidad en exceso
con respecto a la cantidad del compuesto [25] cuando la reacción se
lleva a cabo sin disolvente. Cuando la reacción se lleva a cabo en
un disolvente, el agente halogenante se utiliza al menos en una
cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 2 a 4 moles,
por 1 mol del compuesto [25].
El compuesto [28a] también se puede preparar
haciendo reaccionar el compuesto [25] con un tetrahaluro de carbono
tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, en
presencia de trifenilfosfina en el disolvente anteriormente
mencionado. Las cantidades de trifenilfosfina y de tetrahaluro de
carbono están al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de 1 a 3 moles, por 1 mol del compuesto [25],
respectivamente. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a una temperatura de
0ºC a aproximadamente 70ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 5
horas.
La reacción del compuesto [28a] y el compuesto
[29] se lleva a cabo usualmente en un disolvente inerte apropiado.
Entre los disolventes inertes se incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.),
éteres (v.g. tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter de
dietilenglicol, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g.
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.),
alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, etc.), ácido acético, acetato de etilo,
acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o una mezcla de
estos disolventes. Las cantidades del compuesto [28a] y del
compuesto [29] no son críticas, pero el compuesto [29] se utiliza
al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad
de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [28a]. La reacción se lleva
a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente
a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante 30
minutos a aproximadamente 10 horas. Se puede añadir un éster corona
tal como 18-corona-6, etc. al
sistema de reacción.
La reacción para convertir el compuesto [30a] en
el compuesto [31a] se lleva a cabo en presencia de un ácido en un
disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por
ejemplo, agua, alcoholes, (v.g. metanol, etanol, isopropanol,
etilenglicol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.),
éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol,
etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o
una mezcla de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por
ejemplo, ácidos minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico,
ácido acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. La
reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la
temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una
temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC,
durante 10 minutos a aproximadamente 10
horas.
horas.
La reacción para convertir el compuesto [30a] en
el compuesto [19a] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
alcalino en un disolvente apropiado. El disolvente puede ser el
mismo que el utilizado en la reacción anterior del compuesto [30a]
y el compuesto [31a]. Entre los compuestos alcalinos se incluyen,
por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. carbonato de sodio,
carbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.), y
similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura
de la temperatura ambiente a 250ºC, preferiblemente a una
temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC,
durante una hora a aproximadamente 10 horas.
La reacción para convertir el compuesto [31a] en
el compuesto [19a] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [17] en el compuesto
[18] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción del compuesto [25] y el compuesto
[26] se lleva a cabo usualmente en presencia o ausencia de un
compuesto alcalino, en un disolvente inerte apropiado. Entre los
disolventes inertes se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos
aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g.
tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, etc.),
hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, etc.), alcoholes inferiores (v.g. metanol,
etanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.),
ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o
una mezcla de estos disolventes. Entre los compuestos alcalinos se
incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g.
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruro de sodio,
potasio, sodio, amiduro de sodio, alcoholatos de metales alcalinos
(v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, etc.), bases orgánicas
(v.g. piridina, N-etildiisopropilamina,
dimetilaminopiridina, trietilamina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5
(DBU),
1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeceno-7
(DBN), 1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano
(DABCO), etc.), y similares. Las cantidades del compuesto [25] y del
compuesto [26] no son críticas, pero el compuesto [26] se utiliza
usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [25]. La
reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente 100ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 30
horas. Se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como yoduro
de sodio, yoduro de potasio, etc., al sistema de reacción.
La reacción para convertir el compuesto [27a] en
el compuesto [28a] se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto
[27a] con un compuesto de fórmula: MX^{2} (M y X^{2} son los
mismos que se han definido antes), en un disolvente apropiado. El
disolvente puede ser el mismo disolvente que se ha utilizado en la
reacción del compuesto [25] y el compuesto [26]. El compuesto de
fórmula: MX^{2} se utiliza al menos en una cantidad equimolar,
preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del
compuesto [27a]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a
una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC,
durante una hora a aproximadamente 5 horas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
8
donde R^{1}, R^{12}, R^{13},
X^{1} y R^{9} son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [24] y el compuesto
[26] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la
reacción del compuesto [25] y el compuesto [26] del Esquema de
Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [27b] en
el compuesto [28b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [27a] en el
compuesto [28a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [24] en
el compuesto [28b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [25] en el compuesto
[28a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción del compuesto [28b] y el compuesto
[29] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la
reacción del compuesto [28a] y el compuesto [29] del Esquema de
Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [30b] en
el compuesto [31b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [30a] en el
compuesto [31a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [31b] en
el compuesto [19b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [31a] en el
compuesto [19a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [30b] en
el compuesto [19b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que
las de la reacción para convertir el compuesto [30a] en el
compuesto [19a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
El compuesto de partida [21] utilizado en el
Esquema de Reacción 7 anterior puede ser preparado mediante el
siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción
9
donde R^{1}, R^{11}, R^{12} y
X^{1} son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [16] y el compuesto
[32] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la
reacción del compuesto [16] y el compuesto [9] del Esquema de
Reacción 5 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [17a] en
el compuesto [21] se lleva a cabo mediante una reacción de
hidroboración, y seguido después por la oxidación del producto.
La reacción de hidroboración se lleva a cabo en
presencia de un agente de hidroboración en un disolvente tal como
éteres (v.g. éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), a
una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de
0ºC a la temperatura ambiente, durante una hora a aproximadamente
10 horas. Los agentes de hidroboración pueden ser los compuestos
hidruro de boro enumerados más abajo:
Compuestos hidruro de boro
BH_{3}\cdottetrahidrofurano
BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2},
BH_{2}Cl,
(CH_{3})_{2}CHC(CH_{3})_{2}BH_{2},
(CH_{3})_{2}CHCH(CH_{3})BH,
La posterior reacción de oxidación se lleva a
cabo en presencia de un agente oxidante en agua. Entre los agentes
oxidantes se incluyen, por ejemplo, peróxidos de hidrógeno alcalinos
tales como peróxido de hidrógeno-hidróxido de sodio,
etc., oxidación mediante aire, etc. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente
a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente
100ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 7 horas.
El agente de hidroboración y el agente oxidante
se utilizan usualmente al menos en una cantidad equimolar,
preferiblemente en una cantidad de 1 a 2 moles, por 1 mol del
compuesto [17a].
Esquema de Reacción
10
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{14} y A son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [33] y el compuesto
[34] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino y un
agente de activación en un disolvente apropiado. El disolvente y el
compuesto alcalino son los mismos que los utilizados en la reacción
del haluro de ácido carboxílico con el compuesto amina [13] del
Esquema de Reacción 5 anterior, respectivamente. Entre los agentes
de activación se incluyen, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida,
carbonildiimidazol, una carbodiimida soluble en agua, etc. Las
cantidades del compuesto [34] y del agente de activación están al
menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de
1 a 2 moles, por 1 mol del compuesto [33], respectivamente. La
reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a
150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente
100ºC, durante 1 hora a 10 horas. Los compuestos ópticamente
activos [35] y [36] obtenidos de este modo son separados fácilmente
mediante un método de separación convencional, por ejemplo,
mediante recristalización para dar los compuestos [35] y [36]
separadamente con alta pureza ópticamente.
La reacción para convertir el compuesto [35] en
el compuesto [19c], y la reacción para convertir el compuesto [36]
en el compuesto [19d] se llevan a cabo en las mismas condiciones
que las de la reacción para convertir el compuesto [17] en el
compuesto [18] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción del compuesto [19c] y el compuesto
[13], y la reacción del compuesto [19d] y el compuesto [13] se
llevan a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del
compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5
anterior.
El compuesto de partida [33] utilizado en el
Esquema de Reacción 10 se prepara mediante el siguiente
procedimiento.
Esquema de Reacción
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{14}, B, n y X^{1} son los mismos que se han
definido
antes.
La reacción del compuesto [37] y el compuesto [8]
o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos
se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio,
potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, etc., bases orgánicas tales como
alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio,
t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril
litio y amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil
litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina,
piperidina, quinolina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede
ser cualquiera de los convencionales que no afecten a la reacción,
por ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos
aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos
alifáticos (v.g. n-hexano, heptano, ciclohexano,
etc.), disolventes polares apróticos (v.g.
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida
hexametilfosfórica, etc.), alcoholes (v.g. metanol, etanol,
isopropanol, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo
usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC, preferiblemente a
una temperatura de -80ºC a 120ºC, durante 0,5 horas a
aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el compuesto [9] se
utiliza usualmente en una cantidad equimolar, preferiblemente en
una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [37].
La reacción para convertir el compuesto [38] en
el compuesto [39] se lleva a cabo mediante una reacción de
reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante
diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica
en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los
disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético,
alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos
(v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de
dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.),
ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.),
disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, etc.), o una
mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores se incluyen,
por ejemplo, paladio, negro de paladio,
paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita
de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza
usualmente en una cantidad de 0,02 veces a 1 vez, la cantidad del
compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una
temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, bajo una presión de 1 atm
a 10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 20
horas.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo
en las condiciones de reducción anteriores, pero preferiblemente se
lleva a cabo utilizando un agente de hidrogenación. Entre los
agentes de hidrogenación se incluyen, por ejemplo, hidruro de litio
y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
diborano, y similares. El agente de hidrogenación se utiliza al
menos en una cantidad de 0,1 moles, preferiblemente en una cantidad
de 0,1 a 10 moles, por 1 mol del compuesto [38]. La reacción de
reducción se lleva a cabo usualmente en un disolvente apropiado tal
como agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol,
etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, éter dietílico, diglima,
etc.), dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, a una
temperatura de -60ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de
-30ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos
a aproximadamente 5 horas. En caso de utilizar hidruro de litio y
aluminio o diborano como agente reductor, es preferible utilizar un
disolvente anhidro tal como éter dietílico, tetrahidrofurano,
diglima, etc.
Cuando se utiliza un agente reductor de
hidrogenación, se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como
cloruro de níquel, etc. al sistema de reacción con el fin de
promover la reacción.
El compuesto [38] también puede ser convertido en
el compuesto [39] utilizando magnesio
metálico-metanol. La reacción se lleva a cabo
usualmente a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente, durante
aproximadamente una hora a aproximadamente 10 horas. Usualmente se
utiliza magnesio metálico en una cantidad de 1 a 10 moles,
preferiblemente en una cantidad de 1 a 7 moles, por 1 mol del
compuesto [38].
La reacción para convertir el compuesto [39] en
el compuesto [33a] se lleva a cabo en presencia de un compuesto
ácido o alcalino, en un disolvente apropiado o sin disolvente.
Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes
inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g.
acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos
(v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos
disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos
minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido
acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los
compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos
(v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
calcio, hidróxido de litio, etc.), y similares. La reacción se
lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente
a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la
temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 10 minutos a
aproximadamente 25 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
12
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{9}, R^{12}, B y n son los mismos que se han definido
antes.
La reacción del compuesto [18] y el compuesto
[13], y la reacción del compuesto [41] y el compuesto [13] se
llevan a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del
compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5
anterior.
La reacción para convertir el compuesto [17] en
el compuesto [41] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las
de la reacción para convertir el compuesto [39] en el compuesto
[33a] del Esquema de Reacción 11.
La reacción para convertir el compuesto [40a] o
el compuesto [40b] en el compuesto [20] se lleva a cabo en las
mismas condiciones que las de la reacción para convertir el
compuesto [18] en el compuesto [19] del Esquema de Reacción 5
anterior.
El compuesto de partida [7] utilizado en el
Esquema de Reacción 3 puede ser preparado haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es el mismo que se ha
definido antes, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido antes, en las mismas condiciones que las
de la reacción del compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de
Reacción 1
anterior.
Entre los compuestos [1] deseados de la presente
invención, los compuestos que tienen un grupo ácido pueden ser
convertidos fácilmente en sales mediante tratamiento con un
compuesto alcalino farmacéuticamente aceptable. Entre los
compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, hidróxidos metálicos
(v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de calcio, etc.), carbonatos de metales alcalinos o
carbonatos de hidrógeno (v.g. carbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio, etc.) y alcoholatos de metales
alcalinos (v.g. metilato de sodio, etilato de potasio, etc.).
Además, entre los compuestos deseados [1] de la presente invención,
los compuestos que tienen un grupo alcalino pueden ser convertidos
fácilmente en sales de adición de ácido de los mismos mediante
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los
ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos (v.g. ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
etc.), y ácidos orgánicos (v.g. ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido benzóico, etc.). Estas sales muestran también
actividades farmacológicas excelentes como los compuestos [1]
deseados.
Además, entre los compuestos [1] de la presente
invención se incluyen estereoisómeros e isómeros ópticos, y estos
isómeros también muestran también excelentes actividades
farmacológicas, y pueden ser utilizados como ingrediente activo de
las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención obtenidos
en los procedimientos anteriores pueden ser aislados y purificados
adicionalmente mediante métodos de aislamiento convencionales a
partir del sistema de reacción. Los métodos de aislamiento son, por
ejemplo, el método de destilación, el método de recristalización,
la cromatografía en columna, la cromatografía de intercambio
iónico, la cromatografía sobre gel, la cromatografía de afinidad, la
cromatografía en capa fina preparativa, la extracción con un
disolvente, y similares.
Los compuestos [1] deseados de la presente
invención y las sales de los mismos son útiles como antagonistas de
vasopresina, y se utilizan en forma de una preparación farmacéutica
convencional. La preparación se forma utilizando diluyentes o
portadores convencionales tales como cargas, agentes espesantes,
aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, tensioactivos,
lubricantes y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
seleccionadas a partir de varias formas según las utilidades
deseadas, y las formas representativas son las tabletas, las
píldoras, los polvos, las soluciones, las suspensiones, las
emulsiones, los gránulos, las cápsulas, los supositorios, los
inyectables (soluciones, suspensiones, etc.), y similares. Con el
fin de formar tabletas, se utilizan portadores tales como vehículos
(v.g. lactosa, azúcar refinada, cloruro de sodio, glucosa, urea,
almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido
silícico, etc.), aglutinantes (v.g. agua, etanol propanol, jarabe
simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de
gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de
potasio, polivinilpirrolidona, etc.), disgregantes (v.g. almidón
seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos
grasos y polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio,
monoglicérido de ácido esteárico, almidones, lactosa, etc.),
inhibidores de la disgregación (v.g. azúcar refinada, estearina,
manteca de cacao, aceites hidrogenados, etc.), promotores de la
absorción (v.g. base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio,
etc.), agentes humectantes (v.g. glicerina, almidones, etc.),
adsorbentes (v.g. almidones, lactosa, caolín, bentonita, silicatos
coloidales, etc.), lubricantes (v.g. talco purificado, estearatos,
polvo de ácido bórico, polietilenglicol, etc.), y similares. Por
otra parte, las tabletas pueden estar también en forma de una
tableta revestida convencional, tal como tabletas recubiertas de
azúcar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas con
revestimiento entérico, tabletas con revestimiento de película, o
tabletas de doble capa o de múltiples capas. En la preparación de
píldoras, entre los portadores se incluyen vehículos (v.g. glucosa,
lactosa, almidones, manteca de cacao, aceites vegetales
hidrogenados, caolín, talco, etc.), aglutinantes (v.g. polvo de
goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol, etc.),
disgregantes (v.g. laminaria, agar, etc.), y similares. En la
preparación de supositorios, entre los portadores se incluyen, por
ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores,
ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos
semisintéticos, y similares. Las cápsulas pueden ser preparadas
cargando una mezcla del compuesto de la presente invención y los
portadores anteriores en cápsulas de gelatina dura o cápsulas
blandas de la manera habitual. En la preparación de inyectables,
las soluciones, emulsiones y suspensiones se esterilizan y se hacen
preferiblemente isotónicas con la sangre. En la preparación de estas
soluciones, emulsiones y suspensiones, se utilizan diluyentes
convencionales, tales como agua, alcohol etílico, macrogol,
propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol
isoestearílico propoxilado, ésteres de ácidos grasos y
polioxietilensorbitán, y similares. En este caso, a las
preparaciones farmacéuticas también se puede incorporar cloruro de
sodio, glucosa, o glicerina en una cantidad suficiente para
hacerlos isotónicos, y también se pueden incorporar solubilizantes
convencionales, tampones, agentes anestésicos. Además, a las
preparaciones farmacéuticas se pueden incorporar opcionalmente
agentes colorantes, conservadores, perfumes, aromas, agentes
edulcorantes, y otros medicamentos, si se
requiere.
requiere.
La cantidad del compuesto deseado de la presente
invención que se va a incorporar a la composición farmacéutica no
está especificada, pero se puede seleccionar de un amplio
intervalo, pero usualmente, está preferiblemente en el intervalo
del 1 al 70% en peso, más preferiblemente en el intervalo del 5 a
aproximadamente el 50% en peso.
La composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo los compuestos [1] de la presente invención o
una sal de los mismos puede ser administrada mediante cualquier
método, y el método adecuado para la administración puede ser
determinado conforme a las diferentes formas de preparación,
edades, sexos y otras condiciones de los pacientes, el grado de
severidad de las enfermedades y similares. Por ejemplo, las
tabletas, las píldoras, las soluciones, las suspensiones, las
emulsiones, los gránulos y las cápsulas se administran oralmente.
Los inyectables se administran intravenosamente solos o junto con
un líquido auxiliar convenciones (v.g. glucosa, aminoácido, etc.),
y adicionalmente se administran opcionalmente solos por la ruta
intramuscular, intracutánea, subcutánea, o intraperitoneal, si se
requiere. Los supositorios se administran por la ruta
intrarrectal.
La dosificación de la composición farmacéutica de
la presente invención puede ser seleccionada según el uso, las
edades, los sexos y otras condiciones de los pacientes, el grado de
severidad de las enfermedades, y similares, pero usualmente está en
el intervalo de aproximadamente 0,6 a 50 mg del compuesto activo de
la presente invención por 1 kg de peso corporal del paciente por
día. El compuesto activo está contenido preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg por
unidad de dosificación.
La presente invención se ilustra con más detalle
mediante las siguientes Preparaciones de composición farmacéutica,
Ejemplos de Referencia de los procedimientos para preparar los
compuestos de partida que se van a utilizar para preparar los
compuestos deseados de la presente invención, y los Ejemplos de los
procedimientos para preparar los compuestos deseados, y el
Experimento de las actividades de los compuestos deseados de la
presente
invención.
invención.
Preparación
1
Se preparan tabletas con revestimiento de
película a partir de los siguientes compuestos.
| Componentes | Cantidad |
| 5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(2-cloro-4-propilaminobenzoil)-2,3,4,5- | |
| tetrahidro-1H-benzazepina | 150 g |
| Avicel (marca registrada de celulosa microcristalina fabricada por Asahi | |
| Chemical Industry, Co., Ltd.) | 40 g |
| Almidón de maíz | 30 g |
| Estearato de magnesio | 2 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 10 g |
| Polietilenglicol 6000 | 3 g |
| Aceite de ricino | 40 g |
| Etanol | 40 g |
El compuesto activo de la presente invención,
Avicel, el almidón de maíz y el estearato de magnesio se mezclan y
amasan, y la mezcla se forma en tabletas utilizando un troquel
convencional (R 10 mm) para el revestimiento de azúcar. Las tabletas
obtenidas de este modo se revisten con un agente de revestimiento de
película que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol
6000, aceite de ricino y etanol para dar tabletas revestidas
de
película.
película.
Preparación
2
Se preparan tabletas a partir de los siguientes
componentes.
| Componentes | Cantidad |
| 7-Cloro-5-[(4-metil-1-piperazinil)-carbonilmetil]-1-(2-cloro-4- | |
| isopropilaminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina | 150 g |
| Acido cítrico | 1,0 g |
| Lactosa | 33,5 g |
| Fosfato dicálcico | 70,0 g |
| Pullonic F-68 | 30,0 g |
| Laurilsulfato de sodio | 15,0 g |
| Polivinilpirrolidona | 15,0 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 1500) | 4,5 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 6000) | 45,0 g |
| Almidón de maíz | 30,0 g |
| Estearato de sodio seco | 3,0 g |
| Estearato de magnesio seco | 3,0 g |
| Etanol | c.s. |
Se mezclan el compuesto activo de la presente
invención, el ácido cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico,
Pullonic F-68 y el laurilsulfato de sodio.
La mezcla se tamiza con un tamiz del Núm. 60 y se
granula con una solución de alcohol conteniendo
polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Si se requiere, se
añade a esto un alcohol de manera que la mezcla en polvo se hace
una masa de tipo pasta. Se añade almidón de maíz a la mezcla y la
mezcla se mezcla continuamente hasta formar partículas uniformes.
Las partículas resultantes se hacen pasar a través de un horno a
100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas se tamizan a con
un tamiz del Núm. 16 y a esto se añade laurilsulfato de sodio seco
y estearato de magnesio seco, y la mezcla se forma en tabletas con
la forma deseada.
Las tabletas núcleo preparadas de este modo se
barnizan y se espolvorean con talco con el fin de preservarlas de
la humedad. Se aplica una capa interior a las tabletas núcleo. Con
el fin de administrar las tabletas oralmente, las tabletas núcleo
se barnizan varias veces. Con el fin de conferir una forma redonda
y una superficie lisa a las tabletas, se les aplica una capa
interior adicional y un revestimiento con lubricante. Las tabletas
se recubren adicionalmente con un material de revestimiento
colorante hasta que se obtienen las tabletas coloreadas deseadas.
Después de secar, las tabletas revestidas se pulen para obtener las
tabletas deseadas que tienen un brillo uniforme.
Preparación
3
Se prepara un inyectable a partir de los
siguientes componentes.
| Componentes | Cantidad |
| 7-Cloro-5-sopropilcarbonilmetil-1-(3-metoxi-4-isobutilaminobenzoil)-2,3,4,5- | |
| tetrahidro-1H-benzazepina | 5 g |
| Polietilenglicol (peso molecular: 4000) | 0,3 g |
| Cloruro de sodio | 0,9 g |
| Monooleato de polioxietilensorbitán | 0,4 g |
| Metabisulfito de sodio | 0,1 g |
| Metilparabeno | 0,18 g |
| Propilparabeno | 0,02 g |
| Agua destilada para inyectables | 10,0 ml |
Los parabenos, el metabisulfito de sodio y el
cloruro de sodio anteriores se disuelven con agitación en agua
destilada con la mitad de volumen de lo anterior con agitación a
80ºC. La solución obtenida de este modo se enfría a 40ºC, y el
compuesto activo de la presente invención y polietilenglicol y
monooleato de polioxietilensorbitán adicionales se disuelven en la
solución anterior. A la solución se añade agua destilada para
inyectables para ajustar al volumen deseado, y la solución se
esteriliza mediante filtración con un papel de filtro apropiado
para dar una preparación para inyectable.
\newpage
Preparación
4
Se preparan tabletas revestidas de película a
partir de los siguientes compuestos.
| Componentes | Cantidad |
| (S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(2-cloro-4-propilaminobenzoil)-2,3,4,5- | |
| tetrahidro-1H-benzazepina | 1 g |
| Avicel (marca registrada de celulosa microcristalina fabricada por Asahi | |
| Chemical Industry, Co., Ltd.) | 40 g |
| Almidón de maíz | 30 g |
| Estearato de magnesio | 2 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 10 g |
| Polietilenglicol 6000 | 3 g |
| Aceite de ricino | 40 g |
| Etanol | 40 g |
El compuesto activo de la presente invención,
Avicel, el almidón de maíz y el estearato de magnesio se mezclan y
amasan, y la mezcla se forma en tabletas utilizando un troquel
convencional (R 10 mm) para el revestimiento de azúcar. Las
tabletas obtenidas de este modo se revisten con un agente de
revestimiento de película que consta de hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicol 6000, aceite de ricino y etanol para dar tabletas
revestidas de película.
Preparación
5
Se preparan tabletas a partir de los siguientes
componentes.
| Componentes | Cantidad |
| 7-Cloro-(R)-5-[(4-metil-1-piperazinil)-carbonilmetil]-1-(2-cloro-4- | |
| isopropilaminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina | 1,0 g |
| Acido cítrico | 1,0 g |
| Lactosa | 33,5 g |
| Fosfato dicálcico | 70,0 g |
| Pullonic F-68 | 30,0 g |
| Laurilsulfato de sodio | 15,0 g |
| Polivinilpirrolidona | 15,0 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 1500) | 4,5 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 6000) | 45,0 g |
| Almidón de maíz | 30,0 g |
| Estearato de sodio seco | 3,0 g |
| Estearato de magnesio seco | 3,0 g |
| Etanol | c.s. |
Se mezclan el compuesto activo de la presente
invención, el ácido cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico,
Pullonic F-68 y el laurilsulfato de sodio.
La mezcla se tamiza con un tamiz del Núm. 60 y se
granula con una solución de alcohol conteniendo
polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Si se requiere, se
añade a esto un alcohol de manera que la mezcla en polvo se hace
una masa de tipo pasta. Se añade almidón de maíz a la mezcla y la
mezcla se mezcla continuamente hasta formar partículas uniformes.
Las partículas resultantes se hacen pasar a través de un horno a
100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas se tamizan a con
un tamiz del Núm. 16 y a esto se añade laurilsulfato de sodio seco
y estearato de magnesio seco, y la mezcla se forma en tabletas con
la forma deseada.
Las tabletas núcleo preparadas de este modo se
barnizan y se espolvorean con talco con el fin de preservarlas de
la humedad. Se aplica una capa interior a las tabletas núcleo. Con
el fin de administrar las tabletas oralmente, las tabletas núcleo
se barnizan varias veces. Con el fin de conferir una forma redonda
y una superficie lisa a las tabletas, se les aplica una capa
interior adicional y un revestimiento con lubricante. Las tabletas
se recubren adicionalmente con un material de revestimiento
colorante hasta que se obtienen las tabletas coloreadas deseadas.
Después de secar, las tabletas revestidas se pulen para obtener las
tabletas deseadas que tienen un brillo uniforme.
\newpage
Preparación
6
Se prepara un inyectable a partir de los
siguientes componentes.
| Componentes | Cantidad |
| 7-Cloro-(S)-5-sopropilcarbonilmetil-1-(3-metoxi-4-isobutilaminobenzoil)-2,3,4,5- | |
| tetrahidro-1H-benzazepina | 0,1 g |
| Polietilenglicol (peso molecular: 4000) | 0,3 g |
| Cloruro de sodio | 0,9 g |
| Monooleato de polioxietilensorbitán | 0,4 g |
| Metabisulfito de sodio | 0,1 g |
| Metilparabeno | 0,18 g |
| Propilparabeno | 0,02 g |
| Agua destilada para inyectables | 10,0 ml |
Los parabenos, el metabisulfito de sodio y el
cloruro de sodio anteriores se disuelven con agitación en agua
destilada con la mitad de volumen de lo anterior con agitación a
80ºC. La solución obtenida de este modo se enfría a 40ºC, y el
compuesto activo de la presente invención y polietilenglicol y
monooleato de polioxietilensorbitán adicionales se disuelven en la
solución anterior. A la solución se añade agua destilada para
inyectables para ajustar al volumen deseado, y la solución se
esteriliza mediante filtración con un papel de filtro apropiado
para dar una preparación para inyectable.
Ejemplo de Referencia
1
A una suspensión de NaH al 60% (33,8 g) en
tetrahidrofurano (2 litros) se añade gota a gota fosfonoacetato de
trietilo (189 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla se añade
1-(p-toluenosulfonil)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(150 g) en porciones a la temperatura ambiente, y la mezcla se
agita a 50ºC durante 8 horas. A la solución de reacción se añade
agua, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. La
capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentra a presión reducida. Los cristales
resultantes se recogen mediante filtración, se lavan con
n-hexano, y se secan para dar
1-(p-toluenosulfonil)-5-etoxicarbonilmetiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(170,4 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
1,09, 1,31 (3H, cada uno t, cada uno J = 7,1 Hz),
1,44-1,90 (2H, m), 2,15-2,50 (1H,
m), 2,36, 2,37 (3H, cada uno s), 2,57-2,89 (1H, m),
3,65-4,03 (2H, m), 3,97, 4,14 (2H, cada uno q, cada
uno J = 7,1 Hz), 5,29, 5,62 (1H, cada uno s),
6,98-7,76 (8H, m).
Ejemplo de Referencia
2
Una mezcla de
5-etoxicarbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(18,6 g), metanol (130 ml) y una solución 4 N de hidróxido de sodio
en metanol (9,7 ml) se somete a reflujo durante tres horas. A la
mezcla se añade una solución 4 N de hidróxido de sodio en metanol
(12 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante 4,5 horas.
Adicionalmente, la mezcla se añade a una solución acuosa 5 N de
hidróxido de sodio (9,7 ml), y la mezcla se somete a reflujo
durante 1 hora y se concentra. Al residuo se añaden agua y acetato
de etilo, y la mezcla se acidula con ácido clorhídrico concentrado.
La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava
con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El
residuo se cristaliza en éter
dietílico-n-hexano, y se
recristaliza en metanol-agua para dar
5-carboximetil-2,3-dihidro-1-(p-toluenosulfonil)-1H-benzazepina
(17,1 g).
P.f. 114-116ºC
Agujas incoloras
Ejemplo de Referencia
3
A una suspensión de
1-(p-toluenosulfonil)-5-etoxicarbonilmetiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(229 g) en metanol (3 litros) se añade con agitación magnesio (117)
en cinco porciones a la temperatura ambiente. Esto es, se genera
gas hidrógeno durante la reacción, y cuando se detiene la
generación de gas hidrógeno, se añade otra porción de magnesio.
Cuando el gas hidrógeno se genera vigorosamente, la mezcla se
enfría en un baño de hielo. Una vez que el magnesio añadido de este
modo se disuelve debidamente, la mezcla se agita adicionalmente a
la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción
se enfría con hielo, y a esto se añade gota a gota ácido sulfúrico
concentrado (270 ml) con agitación mediante un agitador mecánico, y
la mezcla se agita durante 30 minutos. El sulfato de magnesio
precipitado se elimina mediante filtración, y el producto filtrado
se concentra a presión reducida para eliminar el metanol. El valor
de pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente 8 con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión
reducida para eliminar el diclorometano. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente;
acetato de etilo:n-hexano = 1:10) para dar
5-metoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(100 g).
Aceite incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
1,53-2,12 (4H, m), 2,64-2,99 (3H,
m), 3,13-3,35 (1H, m), 3,36-3,79
[5H, m (3,58, 3H, s)], 6,69 (1H, dd, J = 1,3 Hz, J = 8,0 Hz), 6,82
(1H, td, J = 1,3 Hz, J = 7,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 7,4
Hz), 7,09 (1H, td, J = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
4
A ácido
2-cloro-4-pirrolidinilbenzoico
(112 g) se añaden cloruro de tionilo (150 ml) y
1-metil-2-pirrolidona
(1 ml), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el
cloruro de tionilo, y la mezcla se somete a destilación azeotrópica
con tolueno. El residuo resultante se disuelve en diclorometano (300
ml), y la mezcla se añade gota a gota a una solución de
5-metoxicarbonilmetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(110 g) y piridina (70 ml) en diclorometano (700 ml) enfriando con
hielo. La mezcla se agita durante dos horas, y se acidula con ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se eliminan mediante
filtración, y el valor de pH del producto filtrado se ajusta a
aproximadamente 8, y se extrae con diclorometano. La capa de
diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
concentra a presión reducida para eliminar el diclorometano. Los
cristales resultantes se recogen mediante filtración, y se
disuelven en metanol caliente. La mezcla se trata con carbón
activado, y la mezcla se filtra a través de una capa de celite para
eliminar el carbón activado. El producto filtrado se enfría, y los
cristales precipitados se recogen mediante filtración, se lavan con
éter dietílico, y se recristalizan en metanol, y se secan para dar
5-metoxicarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-cloro-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(183 g).
(183 g).
P.f. 157,5-158ºC
Prismas incoloros
Ejemplo de Referencia
5
La
5-metoxicarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(183 g) se suspende en metanol (2 litros), y a esto se añade
hidróxido de sodio 5 N (171 ml), y la mezcla se agita a 60ºC durante
cuatro horas. A la mezcla se añade hidróxido de sodio 5 N (60 ml),
y la mezcla se agita a 70ºC durante una hora. La mezcla se acidula
con ácido clorhídrico, y se concentra a presión reducida para
eliminar el metanol. Los cristales se recogen mediante filtración,
se lavan con agua, y se secan para dar
5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(142 g).
P.f 227,5-228ºC
Polvo de color blanco
Ejemplo de Referencia
6
A
5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-cloro-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(204 g) se añaden una carbodiimida soluble en agua (132,6 g),
4-dimetilaminopiridina (66,4 g) y
(R)-(-)-2-heptanol (68,9 g) a la
temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la temperatura
ambiente durante 5-6 horas. La mezcla de reacción se
acidula con ácido clorhídrico, y se extrae con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se concentra a presión reducida para eliminar el
acetato de etilo. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente; acetato de
etilo:n-hexano = 1:10 \rightarrow 1:7
\rightarrow 1:5 \rightarrow 1:3) para dar un producto destilado
oleoso (30 g) que contiene principalmente
(5S)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(de aquí en adelante, referida como Compuesto A), y cristales (33 g)
de
(5R)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(de aquí en adelante, referida como Compuesto B).
Con posterioridad, el producto destilado que
contiene principalmente Compuesto A se trata como sigue. Además,
los cristales del compuesto B se recristalizan en éter
dietílico-n-hexano para dar el
Compuesto B (33 g).
El producto destilado (30 g) que contiene
principalmente el Compuesto A se disuelve en metanol (120 ml) a
50-60ºC, y a esto se añade una solución acuosa 6 N
de hidróxido de sodio (25 ml), y la mezcla se agita a la misma
temperatura durante tres horas. La mezcla se acidula débilmente con
ácido clorhídrico concentrado (pH 5-6
aproximadamente), y se concentra a presión reducida. Al residuo
resultante se añaden acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa
para eliminar la capa orgánica. La capa acuosa se alcaliniza con
una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25%, y la mezcla se
extrae con cloruro de metileno. Puesto que la capa orgánica
anterior contiene el mismo compuesto en la cromatografía en columna
de gel de sílice como el compuesto contenido en la capa de cloruro
de metileno, estas dos capas se combinan, se secan sobre sulfato de
magnesio, y se evaporan a presión reducida para eliminar el
disolvente. El sólido resultante se lava con acetato de etilo, se
recoge mediante filtración, y se seca para dar un polvo de color
blanco (18,5 g).
El polvo de color blanco anterior (18,5 g) se
disuelve en DMF (180 ml), y a esto se añade
4-dimetilaminopiridina (6 g), una carbodiimida
soluble en agua (12 g) y
(S)-(+)-2-heptanol (7,7 ml), y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla se diluye con acetato de etilo (1 litro), se lava con ácido
clorhídrico al 5% (150 ml) y agua (1 litro), y se separa. El
procedimiento de lavado se repite tres veces, y las capas orgánicas
se combinan, y se secan sobre sulfato de magnesio. El producto
resultante se evapora a presión reducida para eliminar el
disolvente para dar un producto bruto oleoso (24 g), que se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:4), y se
recristaliza en acetato de
etilo-n-hexano para dar
(5S)-5-((S)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(de aquí en adelante, referido como Compuesto A') (7,74 g) en forma
de agujas incoloras.
Compuesto
A'
P.f. 106-107ºC (recristalizado en
acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{23}: +217º (C=0,55,
etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Compuesto
B
P.f. 104-105ºC (recristalizado en
éter dietílico-n-hexano)
Prismas incoloros
[\alpha]_{D}^{22}: -231,2º (C=0,5,
etanol)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,65-2,25 (23H, m), 2,48-3,97,
4,38-4,68, 4,78-5,24 [total 9H, m
(2,67, 1H, dd, J = 7,4 Hz, J = 6 Hz) (2,89, 1H, dd, J = 8,1 Hz, J =
16 Hz)], 5,93-6,19, 6,27-7,50 [total
7H, m (6,09, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,0 Hz)(6,38, d, J = 2,3 Hz)].
Pureza óptica: 99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | TSK-80Tm (fabricada por TOSO CO., LTD.) |
| Disolvente: | Acetonitrilo:agua:ácido acético = 75:25:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 15 minutos (isómero (R-R), |
| 16 minutos (isómero (S-R) |
Ejemplo de Referencia
7
Se disuelve
5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(9,94 g) en éter diisopropílico (150 ml), y a esto se añade con
agitación acetato de vinilo (7,75 g) y Lipasa QL (8%) (0,80 g) a
-2ºC. La mezcla se agita de -2ºC a 1ºC durante 1,5 horas. La lipasa
QL se elimina mediante filtración sobre celite, y el producto
filtrado se evapora a presión reducida, y el residuo resultante se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1
\rightarrow 1:1) para dar
(5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(de aquí en adelante, referida como Compuesto C) (4,54 g) y
(5R)-5-acetoximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(de aquí en adelante, referida como Compuesto D) (5,63 g)
Compuesto
C
Aceite incoloro
[\alpha]_{D}^{25}: +9,1º (C=1,
cloroformo)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm:
1,00-2,25 (4H, ancho), 2,44 (3H, s),
2,50-3,50 (2H, ancho), 3,70-4,00
(2H, ancho), 4,00-4,35 (2H, ancho),
6,90-7,40 (6H, m), 7,60-7,80 (2H,
m).
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 8,2 minutos (isómero R), |
| 6,9 minutos (isómero S) |
Compuesto
D
P.f. 97-99ºC (recristalizado en
acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: -13,7º (C=1,
cloroformo)
Pureza óptica: 99,1% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 17,0 minutos (isómero R), |
| 12,5 minutos (isómero S) |
Ejemplo de Referencia
8
A
(5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(4,44 g) y diclorometano (70 ml) se añaden con agitación piridina
(3,18 g) y cloruro de metanosulfonilo (3,87 g) enfriando con hielo,
y la mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente. A
la solución de reacción se añade ácido clorhídrico al 5%, y la
mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre
sulfato de sodio, y se evapora a presión reducida para eliminar el
disolvente, y el residuo resultante se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente;
n-hexano-acetato de etilo = 2:1
\rightarrow 1:1) para dar
(5S)-5-metilsulfoniloxi-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(5,18 g).
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm:
1,00-2,25 (4H, ancho), 2,46 (3H, s), 2,95 (3H, s),
2,90-3,50 (2H, ancho), 4,00-4,80
(3H, ancho), 6,90-7,40 (6H, m),
7,60-7,80 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
9
Una mezcla de
(5S)-5-metilsulfoniloxi-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(5,16 g), acetonitrilo (45 ml), y yoduro de sodio (2,65 g) se
somete a reflujo durante un total de dos horas, y a esto se añade
hielo, y se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se
lava con una solución acuosa al 5% pentahidratada de tiosulfato de
sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. El resultante se evapora a
presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (disolvente;
n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar
(5S)-4-yodometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,89 g).
Aceite de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm:
1,00-2,05 (4H, ancho), 2,45 (3H, s),
2,80-3,80 (3H, ancho), 3,80-4,50
(2H, ancho), 7,10-7,45 (6H, m),
7,50-7,90 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
10
Una mezcla de
(5S)-5-yodometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,41 g), cianuro de potasio (0,42 g), una cantidad catalítica de
18-corona-6- y dimetilformamida (16
ml) se calienta con agitación a 85ºC durante una hora. A la mezcla
se añade cianuro de potasio (0,42 g), y la mezcla se agita
adicionalmente a 85ºC durante un total de 6 horas. A la solución de
reacción se añade hielo, y la mezcla se extrae con acetato de
etilo-tolueno. El extracto se seca sobre sulfato de
sodio, y se concentra a presión reducida para eliminar el
disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente;
n-hexano:acetato de etilo = 4:1), y se recristaliza
en acetato de etilo-n-hexano para
dar
(5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,41 g).
P.f. 106ºC
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: +16,0º (C=0,1,
metanol)
Ejemplo de Referencia
11
Una mezcla de
(5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,51 g), agua (27 ml) y ácido clorhídrico al 20% en metanol (15
ml) se somete a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se evapora a
presión reducida para eliminar el disolvente, y se extrae con
diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, se
evapora a presión reducida para eliminar el disolvente, y el
residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente ; n-hexano:acetato de etilo =
4:1) para dar
(5R)-5-metoxicarbonilmetilo-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,30 g)
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,60-1,95 (4H, ancho), 2,43 (3H,
s), 2,50-2,90 (2H, ancho), 2,90-3,55
(2H, ancho), 3,64 (3H, s), 3,80-4,40 (1H, ancho),
7,00-7,40 (6H, m).
Pureza óptica: 96,4% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 14,6 minutos (isómero R), |
| 24,4 minutos (isómero S) |
Ejemplo de Referencia
12
Una mezcla de
(5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,33 g), trifenilfosfina (2,10 g), tetrabromuro de carbono (2,65
g) y diclorometano (50 ml) se agita a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución de reacción se vierte en una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre
sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para eliminar el
disolvente, y el residuo resultante se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente:
diclorometano:n-hexano = 4:1), y se recristaliza en
éter dietílico-n-hexano para dar
(5S)-5-bromometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,26 g).
P.f. 110-111ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +3,6º (C=0,1,
metanol)
Ejemplo de Referencia
13
Una mezcla de
(5S)-5-bromometil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,83 g), cianuro de potasio (0,27 g) y dimetilsulfóxido (9 ml) se
calienta con agitación a 45-50ºC durante tres
horas. A la solución de reacción se añade hielo, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo-éter dietílico. El extracto se seca
sobre sulfato de sodio, y se evapora a presión reducida para
eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente:
n-hexano:acetato de etilo = 6:1), y se recristaliza
en acetato de etilo-n-hexano para
dar
(5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,60 g).
P.f. 106ºC
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: +16,0º (C=0,1,
metanol)
\newpage
Ejemplo de Referencia
14
Una mezcla de
(5R)-5-acetiloximetil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,49 g), carbonato de potasio (1,11 g) y metanol (15 ml) se agita
a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de
reacción se vierte en agua, y la mezcla se extrae con
diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se
concentra a presión reducida para dar
(5S)-5-hidroximetil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1,33 g).
Aceite incoloro
[\alpha]_{D}^{25}: -8,9º (C=1,
cloroformo)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm:
1,00-2,25 (4H, ancho), 2,44 (3H, s),
2,50-3,50 (2H, ancho), 3,70-4,00
(2H, ancho), 4,00-4,35 (2H, ancho),
6,90-7,40 (6H, m), 7,60-7,80 (2H,
m).
Pureza óptica: 98,7% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 8,2 minutos (isómero R), |
| 6,9 minutos (isómero S) |
Ejemplo de Referencia
15
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12 para
dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Bromometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 110-111ºC (recristalizado en
éter dietílico-n-hexano)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{25}: -2,4º (C=0,1,
metanol)
Ejemplo de Referencia
16
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13 para
dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 108-111ºC (recristalizado en
acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: -16,0º (C=0,1,
metanol)
Ejemplo de Referencia
17
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11 para
dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Metoxicarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
Agujas incoloras
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,60-1,95 (4H, ancho), 2,43 (3H,
s), 2,50-2,90 (2H, ancho), 2,90-3,55
(2H, ancho), 3,64 (3H, s), 3,80-4,40 (1H, ancho),
7,00-7,40 (6H, m), 7,70-7,85 (2H,
m).
Pureza óptica: 98,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
\newpage
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 14,6 minutos (isómero R), |
| 24,4 minutos (isómero S) |
Ejemplo de Referencia
18
A una solución de
5-carboximetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(3,0 g) e isopropilamina (2,5 g) en dimetilformamida (30 ml) se
añade cianofosfato de dietilo (2,1 g), y la mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añade agua,
y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con
agua, se seca, se concentra, y los cristales precipitados se
recristalizan en cloroformo-éter diisopropílico para dar
5-isopropilaminometiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(compuesto trans) (3,2 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,09 (6H, d, J = 6,6 Hz),
1,55-1,75 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,77 (2H, ancho),
3,60-3,73 (2H, m), 3,84 (1H, sextete, J = 7,0 Hz),
5,48 (1H, s), 7,14-7,50 (8H, m), 7,73 (1H, d, J =
7,3 Hz).
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18 para
dar los siguientes compuestos.
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina
Polvo de color blanco (recristalizado en
cloroformo-éter diisopropílico)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200
MHz) \delta ppm: 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz),
1,95-2,00 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,70 (2H, s),
3,70-4,20 (3H, m), 5,83 (1H, t, J = 6,2 Hz),
7,20-7,45 (6H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64
(1H, d, J = 7,8 Hz).
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(compuesto cis)
Polvo de color blanco (recristalizado en
cloroformo-éter diisopropílico)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200
MHz) \delta ppm: 0,82 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,77 (2H, ancho), 2,29
(2H, ancho), 2,41 (3H, s), 3,50-3,90 (3H, m), 5,91
(1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,92 (1H,
m), 7,00-7,55 (5H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,1
Hz).
Una suspensión de
5-metoxicarbonilmetil-1-(4-amino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(50 g), n-yodopropano (130 ml) y carbonato de sodio
(185 g) en dimetilformamida (1,0 litros) se agita durante la noche a
60ºC. A la mezcla se añade acetato de etilo, y la mezcla se lava
con agua, se seca, se concentra, y se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente;
diclorometano:metanol = 50:1) para dar
5-metoxicarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(30 g) en forma de un polvo de color blanco.
El producto anterior,
5-metoxicarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(880 mg) se disuelve en etanol (20 ml), y a esto se añade una
solución acuosa 6 N de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se
agita durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se
acidula con ácido clorhídrico, y se extrae con acetato de etilo. El
extracto se seca, y se concentra para dar
5-carboximetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(800 mg) en forma de un polvo de color blanco.
A una solución del producto anterior,
5-carboximetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(800 mg) e isopropilamina (1,0 ml) en dimetilformamida (20 ml) se
añade gota a gota cianofosfato de dietilo (391 mg) a temperatura
ambiente. La mezcla se agita durante la noche, y a esto se añade
acetato de etilo. La mezcla se lava con agua, se seca, se
concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (disolvente; diclorometano:metanol = 50:1), y
adicionalmente se cristaliza en éter dietílico para dar
5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(840 mg).
P.f. 140-143ºC
Utilizando los compuestos de partida adecuados,
se obtienen los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 1 de
la misma manera que en el Ejemplo 1. En la Tabla 2 se muestran los
datos del análisis de RMN de estos compuestos.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,4-1,4, 1,4-2,4,
2,4-2,85, 2,85-3,3,
3,3-5,0 y 5,0-5,8 (total 29H, m),
6,29 y 8,5-7,5 [total 6H, m, 6,29 (d, J = 8,4
Hz)]
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,59 (3H,
d, J = 6,5 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,1-2,7,
2,8-3,1 y 3,25-4,0 [total 16H, m,
3,02 (s)], 6,4-6,7 y 7,15-7,35
(total 7H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,65-4,65 [total 29H, m, 2,35 (s)],
5,85-7,68 (total 7H, m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,69-2,28 {7H, m [1,08 (t), 1,19
(t)]}, 2,30-5,02 (18H, m), 5,52-7,61
(9H, m), 11,08-11,71 (1H, m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,70-2,08, 2,30-3,75 y
4,15-4,66 {total 31H, m [2,75 (s)]},
6,12-7,65 (9H, m), 11,2-11,7 (1H,
m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,50-2,05, 2,22-4,00,
4,18-4,50, 4,80-4,98 y
5,50-5,70 {total 27H, m [3,84 (t, J = 6,85 Hz), 4,43
(t, J = 7,7 Hz)]}, 6,15-7,58 y
7,82-8,11 (total 10H, m), 8,38-9,50
(1H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,80-1,10, 1,10-1,42,
1,42-4,20, 4,42-4,60 y
4,95-5,15 {total 27H, m [2,17 (s), 2,33 (s)]},
5,95-6,22 (1H, m), 6,38-7,50 (7H,
m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,75-1,12, 1,15-1,47,
1,47-2,32, 2,49-4,60 y
4,92-5,08 {total 30H, m [3,30 (s), 3,42 (s)]},
6,75-7,90 (8H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,82-1,10, 1,10-1,38,
1,38-2,18, 2,18-4,20 y
4,48-4,55 (total 20H, m), 6,00-6,21
y 6,38-6,70 (total 2H, m), 6,75-7,70
(10H, m), 8,38-8,58 (1H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,80-1,10, 1,15-2,40 y
2,65-4,70[total 27H, m, 1,02 (t, J = 7,2 Hz),
1,67 (c, J = 7,2 Hz)], 6,05-6,18,
6,40-6,70 y 6,80-7,50 (total 7H,
m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,65 (3H,
t, J = 7,3 Hz), 0,85-1,50,
1,50-2,15, 2,15-2,50 y
2,50-4,20 [total 19H, m, 1,02 (t, J = 7,3 Hz)],
6,50-6,75 [total 3H, m, 6,55 (dd, J = 2,2 Hz, 8,3
Hz), 6,63 (d, J = 2,2 Hz)], 7,10-7,40 (5H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,90-1,10, 1,25-1,50,
1,50-2,25, 2,30-2,85,
2,85-3,20, 3,30-3,55 y
3,70-4,10 [total 26H, m, 0,999 (s)],6,41 (1H, s
ancho), 6,50-6,65 (2H, m), 7,10-7,45
(5H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,85-1,10, 1,18-1,42,
1,42-2,20, 2,20-4,10 y
4,45-4,60 (total 30H, m), 5,95-6,23
(1H, m), 6,36-6,70 (3H, m),
6,80-7,50 (3H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,80-1,11, 1,15-2,20,
2,30-2,50, 2,50-4,20,
4,42-4,65 y 4,95-5,15 (total 25H,
m), 6,00 y 6,17 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz),
6,38-6,67 y 6,67-7,40 (total 6H,
m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,85-1,13, 1,50-2,12,
2,12-2,35, 2,35-2,90,
2,90-3,30 y 3,30-4,20 [total 20H, m,
1,03 (t, J = 7,3 Hz)], 6,55 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 6,63 (1H,
d, J = 2,2 Hz), 7,12-7,45 (5H, m), 9,53 (1H, s)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,85-1.40, 1,40-4,10 y
4,40-4,60 (total 31H, m), 6,12-6,20
y 6,38-7,50 (total 8H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,85-1,10, 1,45-2,20,
2,48-2,65 y 2,80-4,61 [total 17H,
m, 1,03 (t, J = 7,3 Hz)], 6,02-6.10 y
6,35-7,48 (9H, m), 10,60-11,59 (1H,
s ancho)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,90-1,10, 1,55-2,20,
2,35-2,55, 2,62-3,60 y
3,90-4,20 [total 17H, m, 1,03 (t, J = 7,2 Hz)], 6,57
(1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,65 (1H, d J = 2,2 Hz),
6,96-7,50 (6H, m), 7,65-7,78 (1H,
m), 8,18 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,3 Hz),
8,89 (1H, s)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,90-1,10, 1,20-2,10,
2,20-2,40, 2,50-3,60 y
3,90-4,20 [total 23H, m, 1,03 (t, J = 6,7 Hz)], 6,57
(1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,2 Hz),
6,76-6,95 (2H, m), 6,98 (1H, s),
7,08-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, s)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,94-2,25 (8H, m),
2,31-5,02 (20H, m), 5,99-7,56
[total 7H, m, 6,11 (d, J = 8,8 Hz)], 11,04-11,60
(1H, s ancho)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,92-2,27 [total 11H, m, 1,28 (t, J =
7,2 Hz)], 2,32-5,00 (19H, m),
6,01-7,53 [total 7H, m, 6,11 (d, J = 8,8 Hz)],
10,98-11,62 (1H, s ancho)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,98-2,10 (8H, m),
2,37-3,76, 4,17-4,62 y
4,78-4,99 (total 20H, m), 6,10-7,55
[total 6H, m, 6,17 (d, J = 8,3 Hz)], 11,15-11,58
(1H, s ancho)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,59 y
0,99 (cada uno 3H, cada uno d, J = 6,5 Hz, 2,6 Hz),
1,08-1,33, 1,42-2,39 y
2,40-4,09 (total 18H, m), 6,08-7,41
(7H, m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,04-2,20 (14H, m),
2,39-3,84, 4,15-4,43 y
4,80-5,02 (total 17H, m), 6,05-7,55
(7H, m), 8,43-8,67 (1H, m),
9,85-10,23 (1H, m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,90-4,50 (30H, m),
6,01-7,50 (7H, m), 10,54-11,10 (1H,
m)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,99-2,22 (14H, m),
2,42-4,49 (20H, m), 5,98-7,39 (7H,
m), 9,72-10,11 (1H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,16-2,40 (8H, m), 2,47-5,78 (11H,
m), 5,95-7,69 (8H, m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,95-2,40, 2,80-3,40,
3,75-4,42 y 5,20-5,45 (total 26H,
m), 5,95-6,19 y 6,30-7,45 (total 7H,
m)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,10-2,60, 2,80-4,00,
4,22-4,41 y 5,03-5,20 [total 30H,
m, 2,32 (s), 1,95 (s)], 5,97-6,18 (1H, m),
6,26-7,45 (6H, m)
Se disuelven
5-carboximetil-2,3-dihidro-1-(p-toluenosulfonil)-1H-benzazepina
(120 g) y acetato de
[(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil]rutenio
(II)
[Ru(OCOCH_{3})_{2}-(S)-BINAP]
(1,41 g) en metanol seco desgasificado (400 ml), y la mezcla se
agita durante 36 horas a una presión de 4 atm de gas hidrógeno. Una
vez completada la reacción, la mezcla se evapora a presión reducida
para eliminar el metanol, y el residuo resultante se disuelve en
tolueno (2 litros), y se extrae con una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio. El extracto se acidula con ácido clorhídrico
concentrado, y se extrae dos veces con acetato de etilo (cada vez 2
litros), se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a
presión reducida para eliminar el disolvente para dar
(5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(118 g).
Sólido de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200
MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H,
s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H,
m), 6,90-7,09 (1H, ancho), 7,09-7,33
(3H, m), 7,35-7,55 (2H, m),
7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s)
Pureza óptica: 76% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
\newpage
| Columna: | CHIRALPAK AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético 900:100:3 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min |
| Tiempo de retención: | 15 minutos (isómero R), |
| 14 minutos (isómero S) |
A una solución de
(5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(115,6 g) en diclorometano seco (700 ml) se añaden cloruro de
tionilo (70 ml) y
1-metil-2-pirrolidona
(1 ml), y la mezcla se somete a reflujo con agitación durante 3
horas. La solución se añade gota a gota a una solución de
isopropilamina (274 ml) en diclorometano (300 ml) enfriando con
hielo, y la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla se evapora
a presión reducida para eliminar el diclorometano, y al residuo se
añade una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio (1 litro), y la
mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión
reducida. El residuo se recristaliza en metanol acuoso al 75% (700
ml) para dar
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(63,2 g).
P.f. 131-133ºC
[\alpha]_{D}: -21,8º (c=0,5, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:percloruro de sodio acuoso = 1:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 11 minutos (isómero R), |
| 10 minutos (isómero S) |
Una mezcla de
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1 g), anisol (1 g) y ácido sulfúrico concentrado (2 ml) se agita a
98-104ºC (temperatura externa) durante 3,5 horas. La
mezcla se diluye con agua (60 ml), se lava con éter dietílico, y el
valor de pH de la capa acuosa se ajusta a pH 9-10
con hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se extrae dos veces con
acetato de etilo (100 ml), y la capa de acetato de etilo se lava con
una solución acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio, y se concentra a presión reducida para eliminar el
disolvente para dar un producto oleoso (630 mg). El producto
obtenido de este modo se cristaliza en una pequeña cantidad de
acetato de etilo-n-hexano (1:15).
Los cristales precipitados se recogen mediante filtración, se
recristalizan en acetato de
etilo-n-hexano para dar
(5S)-5-isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(470 mg).
Polvo de color blanco
P.f. 91-92ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +81,891º
(c=1,005, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:percloruro de sodio acuoso = 35:65 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 12 minutos (isómero R), |
| 7 minutos (isómero S) |
A ácido
2-cloro-4-pirrolidinilbenzóico
(1 g) se añade cloruro de tionilo (10 ml), y se añade a la mezcla
una gota de N-metilpirrolidona. La mezcla se agita
a la temperatura ambiente durante una hora. Con posterioridad, la
mezcla se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en
tolueno (10 ml), y se concentra adicionalmente a presión reducida
para dar cloruro de
2-cloro-4-pirrolidinilbenzoilo
(cloruro de ácido) en forma de un polvo de color amarillo claro.
Separadamente, se disuelve
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(1 g) en diclorometano (20 ml), y a esto se añade piridina (1,64
ml). A la mezcla se añade gota a gota con agitación una solución
del cloruro de ácido obtenido antes en diclorometano (5 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agita durante una hora, y a esto
se añade una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 ml), y
después se agita durante 30 minutos. La mezcla se extrae con
acetato de etilo (20 ml), y el extracto se seca sobre carbonato de
sodio, se cristaliza en acetonitrilo, y se recristaliza
adicionalmente en acetona-n-hexano
para dar
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,45 g).
Polvo de color blanco
P.f. 183-184ºC
[\alpha]_{D}^{20}: -144º (c=0,5,
etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol = 9:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 9 minutos (isómero R), |
| 12 minutos (isómero S) |
A una suspensión de
(5R)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(33 g) en metanol (500 ml) se añade una solución acuosa 5 N de
hidróxido de sodio (25,8 ml), y la mezcla se calienta agitando a
40-50ºC durante dos horas. A la mezcla se añade
adicionalmente una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (15
ml), y la mezcla se calienta agitando a 50ºC durante tres horas. La
solución de reacción se acidula con ácido clorhídrico, y se
concentra a presión reducida para eliminar el metanol, y se extrae
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua,
se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión
reducida para eliminar el metanol, y se extrae con acetato de
etilo. El producto resultante se cristaliza en acetato de
etilo-éter dietílico, se lava con éter
dietílico-n-hexano para dar
(5R)-5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(21,1 g).
Polvo de color blanco
P.f. 191-192ºC
[\alpha]_{D}^{22}: -281,2º (c=0,5,
etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución 0,5 M de percloruro de sodio acuoso (pH = 2) = 45:55 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 20 minutos (isómero R), |
| 17 minutos (isómero S) |
A una solución de
(5R)-5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(21 g) en dimetilformamida (400 ml) se añaden isopropilamina (21,7
ml) y cianofosfato de dietilo (10 g) a la temperatura ambiente, y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante dos horas. A la
solución de reacción se añaden agua y acetato de
etilo-n-hexano (10:1), y la mezcla
se extrae dos veces. La capa orgánica se lava sucesivamente con
ácido cítrico al 5%, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y agua, y se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro. La mezcla se concentra a presión reducida para
eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente;
diclorometano:metanol:hidróxido de amonio = 1.000:5:0,2
\rightarrow 1.000:15:0,5), y se recristaliza en
acetona-n-hexano para dar
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(12,5 g).
Polvo de color blanco
P.f. 183-184ºC
[\alpha]_{D}^{22}: -144º (c=0,5,
etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol = 9:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 9 minutos (isómero R), |
| 12 minutos (isómero S) |
Una mezcla de
(5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(102 mg), hidróxido de potasio (84 mg) y etilenglicol (2 ml) se
calienta con agitación a 170-175ºC durante 6 horas.
La solución de reacción se acidula con ácido clorhídrico
concentrado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato
de sodio, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (disolvente; diclorometano:metanol =
9:1) para dar
(5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(108 mg).
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H,
s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H,
ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho),
7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H,
m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
[\alpha]_{D}^{25}: +2,8º (c=0,5,
metanol)
Pureza óptica: 96,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 8,1 minutos (isómero R), |
| 9,9 minutos (isómero S) |
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 56 para dar
(5S)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
\newpage
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H,
s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H,
ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho),
7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H,
m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
[\alpha]_{D}^{25}: -2,4º (c=0,5,
metanol)
Pureza óptica: 95,4% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad gráfico: | 1 mm/minuto |
| Tiempo de retención: | 8,1 minutos (isómero R), |
| 9,9 minutos (isómero S) |
Una mezcla de
(5S)-5-metoxicarboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,20 g), una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio (10 ml) y
metanol (10 ml) se calienta con agitación a 80ºC durante tres horas.
A la solución de reacción se añade hielo, y la mezcla se acidula con
ácido clorhídrico concentrado, y se extrae con diclorometano. El
extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión
reducida para eliminar el disolvente para dar
(5S)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,19 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250
MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H,
s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H,
ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho),
7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H,
m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 58 para dar el compuesto
del Ejemplo 56.
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 54 para dar el siguiente
compuesto.
(5S)-5-Carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
Polvo incoloro
[\alpha]_{D}^{24}: +283,5º (c=0,6,
etanol)
Pureza óptica: >96,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol:dietilamina = 900:100:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 20 minutos (isómero R), |
| 16 minutos (isómero S) |
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 55 para dar el
siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 182,5-184,5ºC
(recristalizado en acetato de etilo)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{24}: +144,27º
(c=0,515, etanol)
Pureza óptica: 99,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | n-Hexano:etanol = 9:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 9 minutos (isómero R), |
| 12 minutos (isómero S) |
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 51 para dar el
siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 131-133ºC (recristalizado
en acetato de etilo-n-hexano)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{25}: +21,2º (c=0,5,
etanol)
Pureza óptica: 99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 1:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 11 minutos (isómero R), |
| 10 minutos (isómero S) |
Los correspondientes compuestos de partida se
tratan de la misma manera que en el Ejemplo 52 para dar el
siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 89,5-91ºC
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{26}: -85,0º (c=0,52,
etanol)
Pureza óptica: 99,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 35:65 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 12 minutos (isómero R), |
| 7 minutos (isómero S) |
Se disuelven
5-isopropilaminocarbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(com-
puesto trans) (473 mg) y acetato de [(S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio (II) (10 mg) en metanol seco desgasificado (9,5 ml), y la mezcla se somete a hidrogenación a presión de 5 atm de gas hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar (5S)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (366 mg).
puesto trans) (473 mg) y acetato de [(S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio (II) (10 mg) en metanol seco desgasificado (9,5 ml), y la mezcla se somete a hidrogenación a presión de 5 atm de gas hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar (5S)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (366 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato
de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -20,8º (c=0,1,
etanol)
Pureza óptica: 85,6% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) |
| 4,6 mm x 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 1:1 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 11 minutos (isómero R), |
| 10 minutos (isómero S) |
Se somete a reducción
5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina
de la misma manera que en el Ejemplo 64 para dar
(5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(371 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato
de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -20,0º (c=0,1,
etanol)
Pureza óptica: 86,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | ULTRON ES-OVM (fabricada por Sinwa Kako Kabushiki Kaisha) 4,6 mm x |
| 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución acuosa de hidrogenofosfato de potasio 20 mM = 15:85 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 12 minutos (isómero R), |
| 6 minutos (isómero S) |
\newpage
Se somete a reducción
5-isopropilamino-carbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina
(compuesto cis) de la misma manera que en el Ejemplo 64 para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (30 mg).
(compuesto cis) de la misma manera que en el Ejemplo 64 para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (30 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato
de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -1,17º (c=0,1,
etanol)
Pureza óptica: 9% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza
óptica:
| Columna: | ULTRON ES-OVM (fabricada por Sinwa Kako Kabushiki Kaisha) 4,6 mm x |
| 250 mm | |
| Disolvente: | Acetonitrilo:solución acuosa de hidrogenofosfato de potasio 20 mM = 15:85 |
| Detección: | UV_{254 \ nm} |
| Velocidad de flujo: | 1 ml/min. |
| Tiempo de retención: | 12 minutos (isómero R), |
| 6 minutos (isómero S) |
Utilizando células que expresan establemente el
receptor V_{2} humano (referidas de aquí en adelante como HeLa
V_{2}) que se preparan introduciendo un gen que codifica el
receptor V_{2} humano en células HeLa derivadas de cáncer cervical
humano, se estimó la actividad agonística de vasopresina del
presente compuesto utilizando como índice la cantidad de AMPc
incrementada por el presente compuesto.
Previamente se preparó una solución de DMEM
(medio de Eagle modificado de Dulbecco) donde el valor de pH de la
misma se ajustó a pH 7,4 con HEPES 10 mM conteniendo MIBMX
(isobutilmetilxantina 1 mM) y BSA (seralbúmina bovina) al 0,3%. Las
células HeLa subcultivadas fueron inoculadas en una placa de 24
pocillos, y se incubaron durante unos pocos días. La placa se lavó
dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) helada, y
a esto se añadió la solución de DMEM anterior (200 \mul) y una
solución de DMEM (50 \mul) conteniendo un compuesto de ensayo (el
compuesto obtenido en el Ejemplo 30), y la placa se incubó a 37ºC
durante 10 minutos. En el grupo de control, se añadió una solución
de DMEM (250 \mul) en lugar de la solución de DMEM (200 \mul) y
la solución de compuesto de ensayo (50 \mul), y la placa también
se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Una vez completada la reacción,
la solución de reacción se eliminó mediante succión, y la placa se
lavó una vez con PBS helada. La placa se extrajo con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N (500 \mul) para extraer el AMPc
de las células, que se almacenaron a -20ºC hasta el análisis. La
cantidad de AMPc de cada grupo fue determinada utilizando un cAMP
Kit (fabricado por YAMASA SHOYU CO., LTD.). El aumento de la
proporción (%) de la cantidad de AMPc en el grupo tratado con el
compuesto de ensayo se calculó basándose en la cantidad de AMPc del
grupo de control. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
| Compuesto de ensayo | Concentración de compuesto de | Aumento de proporción (%) |
| ensayo (concentración molar) | de la cantidad de AMPc | |
| Ejemplo 30 | 1 x 10^{-6} | 419 |
Claims (24)
1. Un derivado de benzazepina de fórmula [1]:
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un átomo de
halógeno,
A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden
combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede
estar interrumpido o no con otro átomo nitrógeno o un átomo de
oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo
amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de
halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde
R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un
grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo
pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
2. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, o una sal
del mismo.
3. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal
del mismo.
4. El derivado de benzazepina según la
Reivindicación 2, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
5. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 2, donde R^{2} y R^{3} se combinan junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar
interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno,
donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
fenilalquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del
mismo.
6. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 3, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
7. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 3, donde R^{2} y R^{3} se combinan junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar
interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno,
donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
fenilalquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del
mismo.
8. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 4, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6}
(R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una
sal del mismo.
9. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 4, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal
del mismo.
10. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 5, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6}
(R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una
sal del mismo.
11. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 5, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal
del mismo.
12. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 6, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6}
(R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una
sal del mismo.
13. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 6, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal
del mismo.
14. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 7, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6}
(R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una
sal del mismo.
15. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 7, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal
del mismo.
16.
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
17.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
18.
(5R)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
19. Un agonista de vasopresina, que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto mostrado en la reivindicación 1, o una sal del mismo,
mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable
convencional.
20. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzazepina ópticamente activo de fórmula [1b]:
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un átomo de
halógeno,
A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son
cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se combinan
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar
interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno,
donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo
amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de
halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde
R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un
grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo
pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula [2a]:
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A
son los mismos que se han definido
antes,
con un compuesto de fórmula [3]:
donde R^{4} y R^{5} son los
mismos que se han definido antes, mediante una reacción de
producción del enlace amido convencional, y si fuera necesario,
seguido de la conversión del producto en una sal del
mismo.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula [19B]:
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un átomo de
halógeno,
A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son
cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un
sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino
que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo
tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6},
un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden
combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede
estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{14} es un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de fenilo, o un grupo
de fórmula:
siempre que cuando R^{5} es un grupo
pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene
opcionalmente un sustituyente alquilo,
o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula [19A]:
donde R^{1}, R^{14} y A son los
mismos que se han definido
antes,
con un compuesto de fórmula [13]:
[13]NHR^{2}R^{3}
donde R^{2} y R^{3} son los
mismos que se han definido antes, mediante una reacción de
producción del enlace amido convencional, y si fuera necesario,
seguido de la conversión del producto en una sal del
mismo.
22. El derivado de benzazepina según la
reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes,
y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{4} es un átomo de halógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un
grupo pirrolidinilo o una sal del mismo.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-18 y 22 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento
para ejercer un efecto agonístico sobre la vasopresina.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-18 y 22 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la polaquisuria, la diabetes
insipidus, la incontinencia urinaria, la enuresis, la enuresis
nocturna, la hemorragia espontánea, la hemofilia, la enfermedad de
von Willebrand, la uremia, la disfunción de las plaquetas congénita
y adquirida, los desarreglos hemostáticos causados por
procedimientos quirúrgicos o el trauma accidental, o la cirrosis
hepática.
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