KR100493503B1 - 바소프레신효능활성을갖는벤즈아제핀유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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미치아키 도미나가
요이치 야부우치
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Abstract

하기 화학식 1의 신규한 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염은 우수한 항바소프레신 활성, 옥시토신 길항 활성 및 바소프레신 효능 활성을 나타내며, 바소프레신 길항제, 바소프레신 효능제 및 옥시토신 길항제로서 유용하다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
A는 저급 알킬렌이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 저급 알콕시, 임의의 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 등이거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 저급 알킬 등에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
R4는 수소원자, 저급 알킬 또는 OH 등이고,
R5는 -NHR6(여기서, R6은 저급 알킬 그룹이다) 또는 피롤리디닐이다.

Description

바소프레신 효능 활성을 갖는 벤즈아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 바소프레신 길항 활성, 바소프레신 효능 활성 및 옥시토신 길항 활성을 가짐으로써 약제로서 유용한 신규 벤즈아제핀 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 유사한 다양한 벤즈아제핀 유도체는 바소프레신 길항 활성 또는 옥시토신 길항 활성을 갖는 것으로 공지되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제5,258,510호(WO 제91/05549호) 및 WO 제94/01113호에는, 다음 화학식의 벤즈아제핀 화합물이 바소프레신 길항 활성 및 옥시토신 길항 활성을 가지며, 또한 백내장 치료용 약제로서 유용한 것으로 기재되어 있다.
상기식에서,
R1은 H, 할로겐, 저급 알킬, 아미노 또는 알킬아미노 등이고,
R2는 H, 할로겐, 저급 알콕시 또는 OH 등이며,
R3은 -NR4R5(여기서, R4는 H 또는 알킬 등이고, R5는 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 페닐알콕시카보닐, 알카노일 또는 피리딜카보닐 등이다) 또는 -CONR11R12이고,
W는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐알콕시, 설폭시이미노, -O-A-CO-NR82R83(여기서, A는 알킬렌이고, R82 및 R83은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 피리딜알킬 등이거나, 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다) 및 -(CO)n-NR14R15 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 -(CH2)p-(여기서, p는 3 내지 5이다) 또는 -CH=CH-(CH2)q-(여기서, q는 1 내지 3이다)이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 1번 및 5번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서, 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, 미국 특허 제5,244,898호(유럽 특허공보 제0 514 667호)에는, 바소프레신 길항 활성을 갖는 다음 화학식의 벤즈아제핀 화합물이 기재되어 있다.
상기식에서,
R1은 H, 할로겐, OH, 알카노일옥시 또는 아미노-알콕시 등이고,
R2는 H, 알킬, 할로겐 또는 알콕시이며,
R3은 치환된 벤조일아미노이고,
R4는 H, -NR6R7(여기서, R6 및 R7은 H 또는 알킬 등이다), 알케닐옥시, -O-A-CO-NR8R9(여기서, A는 알킬렌이고, R8 및 R9은 H 또는 알킬이거나, 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다), -A-CONR11R12(여기서, A는 알킬렌이고, R11 및 R12는 H, 알킬 또는 임의의 페닐알킬 치환체 등을 갖는 피페리디닐이거나, 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다) 또는 -O-A-CO-NR23R24 등이며,
R5는 H 또는 OH이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 1번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, WO 제94/08582호는 바소프레신 길항 활성 및 옥시토신 길항 활성을 갖는 상기 미국 특허 제5,244,898호의 것과 동일하거나 매우 근접한 벤즈아제핀 화합물을 기술하지만, 이들 공지된 화합물은 1번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서는 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, 일본 공개특허공보 제(평)5-320135호에는, 다음 화학식의 벤즈아제핀 화합물이 바소프레신 길항 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기식에서,
R은 포밀 또는 =CR1R2(여기서, R1 및 R2 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 알콕시, 알콕시카보닐 또는 페닐이다)이고,
R3은 H 또는 알킬이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 1번 및 5번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, WO 제94/20473호에는, 다음 화학식의 벤즈아제핀 화합물이 바소프레신 길항 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기식에서,
L1은 알킬렌이고,
R1은 -COOH, -CONR6R7(여기서, R6 및 R7은 수소, 알킬 또는 피리딜 치환된 알킬이다) 또는 -CO-헤테로사이클릭 그룹이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 1번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, 유럽 공개특허공보 제0 620 216호에는, 다음 화학식의 벤즈아제핀 화합물이 바소프레신 길항 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기식에서,
R1은 H 또는 알킬이고,
R2는 H, 알킬, 할로겐 또는 알콕시 등이며,
R3 및 R4는 각각 H 또는 알킬이거나, 함께 결합되어 =O를 형성하고,
R5는 H, 할로겐, NO2, OH 또는 알킬 등이며,
R6은 H, 알킬 또는 아실이고,
A는 (여기서, R10은 H이고, R11은 H, OH, 알킬아미노, 알킬, 아실 치환된 알킬이다) 또는 -CR12=CH-(여기서, R12는 알킬 또는 아실 치환된 알킬이다) 등이며,
X1 및 X2는 CH 또는 N이고,
Y는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 1번 및 5번 위치의 치환체의 종류 및 또한, 본 발명의 화합물이 추가로 바소프레신 효능 활성을 갖는다는 점에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, WO 제95/18105호에는, 다음 화학식의 인돌 화합물이 바소프레신 길항 활성 및/또는 효능 활성 및 옥시토신 길항 활성 및/또는 효능 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 CF3이고,
R3은 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐 등이며,
R4는 -N3, -NHN(CH3)2 또는 -NR7R8 등이고,
R5는 H이거나, R6과 동일하며,
R6은 할로겐, 알킬, CF3, CN, NO2 또는 -CONR9R11 등이고,
X는 -SO2- 또는 -CH2-이며,
m은 1 또는 2, 3 또는 4이다.
그러나, 이들 공지된 화합물은 기본적인 환 구조, 즉 벤즈아제핀 환에 대한 인돌 환에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
본 발명의 목적은 문헌에는 전혀 기술된 적이 없는 다음 화학식 1의 신규 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염을 제공하는 것이다.
상기식에서,
R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
A는 저급 알킬렌 그룹이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬 그룹, 하이드록시-치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-저급 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-저급 알킬 그룹, 이미다졸릴-저급 알킬 그룹, 할로겐 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐 그룹 또는 저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹이거나, R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹 또는 페닐-저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다)을 형성하며,
R4는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알카노일 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이고,
R5는 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 저급 알킬 그룹이다) 또는 피롤리디닐 그룹이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 바소프레신 길항제, 바소프레신 효능제 및 옥시토신 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 집중적으로 연구하여, 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 우수한 바소프레신 길항 활성, 우수한 바소프레신 효능 활성 및 우수한 옥시토신 길항 활성을 가지며, 이들은 바소프레신 길항제, 바소프레신 효능제 및 옥시토신 길항제로서 유용하다는 것을 밝혀내었다.
활성 성분으로서 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 바소프레신 길항제는 우수한 바소프레신 길항 활성, 예를 들면, 혈관 확장 활성, 혈압 강하 활성, 간에서의 당 방출 억제 활성, 사구체 맥관막 세포의 성장 억제 활성, 수분 이뇨 활성, 혈소판 응집 억제 활성, 구토 억제 활성, 우레아 분비 촉진 활성, 인자 VIII의 분비 억제 활성, 심장 기능 촉진 활성, 사구체 맥관막 세포의 협착 억제 활성, 간에서의 당 생성 억제 활성, 알도스테론 분비의 억제 활성, 엔도텔린 생성의 억제 활성, 레닌 분비의 조절 활성, 기억 조절 활성, 체온 조절 활성, 프로스타글란딘의 생성 조절 활성을 나타내므로, 혈관 확장제, 혈압 강하제, 수분 이뇨제, 혈소판 응집 억제제, 우레아 분비 촉진제, 심장부전용 제제, 신장 부전용 제제 등으로서 유용하며, 고혈압, 부종, 복수, 심장부전, 신장 기능 장애, 바소프레신 파라 분비 증후군, 적절하지 않은 항이뇨성 호르몬 분비 증후군(SIADH), 간경변증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 장애, 동요병, 물 대사성 질환, 신장 부전증 및 허혈과 관련된 다양한 질환 등의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
활성 성분으로서 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 바소프레신 효능제는 또한 바소프레신 효능 활성, 예를 들면, 다양한 뇨 질환 및 다뇨 또는 지혈성 질환에 대한 효과를 나타내므로, 빈뇨(pollakisuria), 요붕증, 요실금, 유뇨증, 특히 야뇨증, 자연 출혈, 혈우병, 폰 빌레브란트 질환(von Willebrand's disease), 요독증, 선천성 및 후천성 혈소판 이상증, 수술 절차 또는 사고성 외상에 의해 유발되는 지혈성 장애 또는 간경변증의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 옥시토신 길항제는 또한 옥시토신 길항 활성, 예를 들면, 자궁의 평활근 수축에 대한 억제 효과, 유즙 분비에 대한 억제 효과, 프로스타글란딘의 합성 및 분비에 대한 억제 효과 및 혈관 확장 활성을 나타내므로, 옥시토신 관련 질환, 특히 조산, 월경 불순, 자궁 내막증의 예방 또는 치료나, 제왕절개(Caesarian delivery)로의 사전 분만을 막는데 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 광학 활성 벤즈아제핀 유도체[1]는 특히, 우수한 바소프레신 효능 활성을 나타내며, 이의 우수한 혈류로의 이동 효율, 흡수성 및 용해도를 특징으로 한다.
게다가, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 부작용이 덜하고, 생체내에서 장시간 동안 지속적으로 작용함을 특징으로 한다.
또한, 하기 화학식 1-i의 광학 활성 벤즈아제핀 유도체는 화학식 1의 광학 활성 화합물을 제조하기 위한 매우 중요한 중간체이다.
상기식에서,
R1 및 A는 위에서 정의한 바와 동일하며,
R14는 수소원자, 페닐 환에 저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐설포닐 그룹 또는 화학식 의 그룹(여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 동일하다)이고,
R은 하이드록시 그룹 또는 화학식 -NR2R3의 그룹(여기서, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하다)이고, 단 R이 화학식 -NR2R3의 그룹인 경우에는, R14는 의 그룹(여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 동일하다)이 아니여야 한다.
상기 화학식 1의 각각의 그룹은 구체적으로 다음의 그룹을 포함한다.
"할로겐 원자"는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 포함한다.
"저급 알킬렌 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 등을 포함한다.
"저급 알콕시 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등을 포함한다.
"저급 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시메틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-이소프로폭시펜틸, 6-프로폭시헥실, 1,1-디메틸-2-부톡시에틸, 2-메틸-3-3급-부톡시프로필, 2-펜틸옥시에틸 및 헥실옥시메틸 등을 포함한다.
"하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹"은 1 내지 3개의 하이드록시 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 5,5,4-트리하이드록시펜틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실, 1-하이드록시이소프로필 및 2-메틸-3-하이드록시프로필 등을 포함한다.
"저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 1,1-디메틸-2-아미노에틸, 2-메틸-3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-프로필아미노에틸, 3-이소프로필아미노프로필, 4-부틸아미노부틸, 5-펜틸아미노펜틸, 6-헥실아미노헥실, 디메틸아미노메틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, (N-에틸-N-프로필아미노)메틸 및 2-(N-메틸-N-헥실아미노)에틸 등을 포함한다.
"카바모일 치환된 저급 알킬 그룹"은 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 카바모일알킬 그룹, 예를 들면, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실, 1,1-디메틸-2-카바모일에틸 및 2-메틸-3-카바모일프로필 등을 포함한다.
"아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹"은 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 아다만틸알킬 그룹, 예를 들면, 아다만틸메틸, 2-아다만틸에틸, 1-아다만틸에틸, 3-아다만틸프로필, 4-아다만틸부틸, 5-아다만틸펜틸, 6-아다만틸헥실, 1,1-디메틸-2-아다만틸에틸 및 2-메틸-3-아다만틸프로필 등을 포함한다.
"저급 알킬설포닐 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 그룹, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 3급-부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐 등을 포함한다.
"페녹시-저급 알킬 그룹"은 1 내지 2개의 페녹시 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시에틸, 3-페녹시프로필, 4-페녹시부틸, 5-페녹시펜틸, 6-페녹시헥실, 1,1-디메틸-2-페녹시에틸, 2-메틸-3-페녹시프로필, 디페녹시메틸 및 2,2-디페녹시에틸 등을 포함한다.
"피리딜-저급 알킬 그룹"은 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 피리딜알킬 그룹, 예를 들면, (4-피리딜)메틸, 1-(3-피리딜)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 3-(2-피리딜)프로필, 4-(3-피리딜)부틸, 5-(4-피리딜)펜틸, 6-(2-피리딜)헥실, 1,1-디메틸-2-(3-피리딜)에틸 및 2-메틸-3-(4-피리딜)프로필 등을 포함한다.
"이미다졸릴-저급 알킬 그룹"은 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 이미다졸릴-알킬 그룹, 예를 들면, (2-이미다졸릴)메틸, 1-(4-이미다졸릴)에틸, 2-(5-이미다졸릴)에틸, 3-(1-이미다졸릴)프로필, 4-(1-이미다졸릴)부틸, 5-(2-이미다졸릴)펜틸, 6-(1-이미다졸릴)헥실, 1,1-디메틸-2-(4-이미다졸릴)에틸 및 2-메틸-3-(5-이미다졸릴)프로필 등을 포함한다.
"할로겐 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐 그룹"은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹, 예를 들면, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 4-요오도페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐 및 3,4,5-트리클로로페닐 등을 포함한다.
"저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되는 이미다졸릴 그룹, 예를 들면, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, 2-에틸이미다졸릴, 4-프로필이미다졸릴, 5-부틸이미다졸릴, 1-펜틸이미다졸릴, 2-헥실이미다졸릴, 1,5-디메틸이미다졸릴 및 1,4,5-트리메틸이미다졸릴 등을 포함한다.
"R2와 R3이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 결합되어 형성되고, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹"은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 호모피페라지닐 등을 포함한다.
"저급 알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실 등을 포함한다.
"페닐-저급 알킬 그룹"은 1 내지 2개의 페닐 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 2-메틸-3-페닐프로필, 디페닐메틸 및 2,2-디페닐에틸 등을 포함한다.
"페닐 환에 저급 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐설포닐 그룹"은 임의로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 1 내지 3개 갖는 페닐설포닐 그룹, 예를 들면, 페닐설포닐, 2-메틸페닐설포닐, 3-메틸페닐설포닐, 4-메틸페닐설포닐, 2-에틸페닐설포닐, 3-프로필페닐설포닐, 4-부틸페닐설포닐, 2-펜틸페닐설포닐, 3-헥실페닐설포닐, 2,3-디메틸페닐설포닐 및 2,4,6-트리메틸페닐설포닐 등을 포함한다.
"저급 알킬 그룹 또는 페닐 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 위에서 언급한 헤테로사이클릭 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 탄소수가 1 내지 6이고 1 내지 2개의 페닐 그룹에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 위에서 언급한 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 3-에틸피롤리디닐, 2-프로필피롤리디닐, 1-메틸피롤리디닐, 3,4,5-트리메틸피페리디닐, 4-부틸피페리디닐, 3-펜틸모르폴리노, 4-에틸호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-헥실피페라지닐, 4-디페닐메틸피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 3-메틸-4-벤질피페라지닐, 3-(2-페닐에틸)피롤리디닐, 2-(1-페닐에틸)피롤리디닐, 4-(3-페닐프로필)피페리디닐, 3-(4-페닐부틸)모르폴리노, 3-(5-페닐펜틸)피페리디닐 및 4-(6-페닐헥실)피페라지닐 등을 포함한다.
"저급 알카노일 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 3급-부틸카보닐 및 헥사노일 등을 포함한다.
"저급 알카노일 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 치환체를 임의로 갖는 아미노 그룹, 예를 들면, 아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 3급-부틸카보닐아미노 및 헥사노일아미노 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체는 특히, 다음의 화합물을 포함한다.
(1) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 수소원자이며, R4가 수소원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 임의로 저급 알카노일 치환체를 갖는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이고, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 저급 알킬 그룹이다)인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(2) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 저급 알콕시 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(3) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(4) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(5) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(6) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(7) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(8) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 저급 알킬설포닐 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(9) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 피리딜 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(10) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 피리딜-저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(11) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(12) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(13) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(14) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(15) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(16) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(17) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(18) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(19) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(20) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(21) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(22) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(23) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(24) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(25) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(26) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(27) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(28) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(29) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(30) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(31) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(32) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(33) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(34) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(35) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(36) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(37) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(38) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(39) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(40) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(41) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(42) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(43) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(44) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(45) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(46) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(47) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(48) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(49) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(50) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(51) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(52) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(53) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(54) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(55) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(56) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(57) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(58) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(59) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(60) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(61) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(62) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(63) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(64) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(65) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(66) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(67) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(68) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(69) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(70) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(71) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(72) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(73) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(74) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(75) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(76) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(77) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(78) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(79) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(80) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(81) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(82) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(83) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(84) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(85) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(86) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜-저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(87) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜-저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(88) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 피리딜-저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(89) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 이미다졸릴-저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(90) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 이미다졸릴-저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(91) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(92) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 다른 질소원자 또는 산소원자가 개입되거나 개입되지 않을 수 있고, 저급 알킬 그룹 또는 페닐-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(93) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(94) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(2)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(95) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(3)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(96) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(4)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(97) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(5)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(98) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(6)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(99) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(7)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(100) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(8)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(101) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(9)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(102) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(10)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(103) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(11)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(104) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(12)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(105) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(13)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(106) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(14)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(107) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(15)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(108) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(16)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(109) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(17)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(110) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(18)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(111) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(19)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(112) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(20)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(113) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(21)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(114) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(22)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(115) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(23)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(116) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(24)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(117) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(25)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(118) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(26)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(119) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(27)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(120) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(28)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(121) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(29)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(122) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(30)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(123) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(31)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(124) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(32)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(125) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(33)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(126) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(34)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(127) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(35)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(128) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(36)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(129) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(37)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(130) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(38)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(131) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(39)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(132) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(40)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(133) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(41)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(134) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(42)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(135) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(43)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(136) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(44)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(137) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(45)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(138) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(46)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(139) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(47)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(140) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(48)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(141) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(49)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(142) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(50)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(143) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(51)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(144) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(52)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(145) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(53)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(146) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(54)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(147) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(55)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(148) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(56)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(149) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(57)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(150) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(58)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(151) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(59)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(152) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(60)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(153) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(61)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(154) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(62)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(155) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(63)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(156) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(64)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(157) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(65)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(158) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(66)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(159) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(67)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(160) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(68)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(161) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(69)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(162) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(70)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(163) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(71)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(164) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(72)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(165) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(73)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(166) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(74)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(167) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(75)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(168) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(76)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(169) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(77)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(170) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(78)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(171) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(79)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(172) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(80)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(173) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(81)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(174) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(82)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(175) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(83)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(176) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(84)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(177) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(85)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(178) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(86)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(179) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(87)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(180) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(88)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(181) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(89)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(182) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(90)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(183) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(91)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(184) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(92)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(185) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(1)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(186) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(2)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(187) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(3)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(188) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(4)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(189) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(5)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(190) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(6)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(191) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(7)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(192) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(8)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(193) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(9)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(194) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(10)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(195) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(11)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(196) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(12)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(197) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(13)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(198) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(14)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(199) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(15)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(200) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(16)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(201) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(17)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(202) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(18)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(203) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(19)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(204) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(20)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(205) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(21)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(206) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(22)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(207) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(23)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(208) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(24)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(209) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(25)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(210) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(26)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(211) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(27)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(212) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(28)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(213) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(29)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(214) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(30)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(215) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(31)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(216) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(32)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(217) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(33)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(218) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(34)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(219) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(35)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(220) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(36)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(221) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(37)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(222) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(38)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(223) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(39)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(224) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(40)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(225) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(41)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(226) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(42)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(227) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(43)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(228) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(44)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(229) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(45)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(230) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(46)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(231) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(47)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(232) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(48)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(233) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(49)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(234) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(50)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(235) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(51)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(236) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(52)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(237) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(53)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(238) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(54)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(239) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(55)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(240) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(56)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(241) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(57)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(242) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(58)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(243) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(59)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(244) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(60)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(245) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(61)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(246) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(62)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(247) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(63)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(248) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(64)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(249) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(65)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(250) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(66)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(251) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(67)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(252) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(68)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(253) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(69)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(254) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(70)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(255) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(71)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(256) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(72)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(257) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(73)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(258) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(74)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(259) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(75)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(260) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(76)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(261) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(77)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(262) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(78)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(263) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(79)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(264) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(80)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(265) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(81)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(266) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(82)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(267) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(83)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(268) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(84)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(269) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(85)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(270) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(86)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(271) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(87)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(272) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(88)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(273) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(89)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(274) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(90)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(275) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(91)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(276) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(92)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(277) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(93)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(278) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(94)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(279) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(95)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(280) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(96)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(281) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(97)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(282) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(98)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(283) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(99)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(284) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(100)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(285) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(101)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(286) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(102)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(287) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(103)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(288) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(104)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(289) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(105)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(290) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(106)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(291) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(107)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(292) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(108)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(293) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(109)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(294) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(110)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(295) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(111)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(296) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(112)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(297) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(113)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(298) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(114)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(299) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(115)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(300) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(116)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(301) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(117)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(302) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(118)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(303) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(119)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(304) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(120)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(305) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(121)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(306) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(122)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(307) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(123)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(308) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(124)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(309) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(125)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(310) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(126)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(311) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(127)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(312) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(128)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(313) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(129)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(314) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(130)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(315) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(131)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(316) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(132)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(317) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(133)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(318) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(134)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(319) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(135)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(320) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(136)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(321) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(137)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(322) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(138)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(323) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(139)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(324) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(140)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(325) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(141)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(326) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(142)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(327) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(143)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(328) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(144)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(329) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(145)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(330) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(146)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(331) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(147)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(332) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(148)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(333) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(149)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(334) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(150)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(335) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(151)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(336) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(152)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(337) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(153)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(338) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(154)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(339) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(155)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(340) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(156)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(341) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(157)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(342) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(158)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(343) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(159)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(344) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(160)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(345) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(161)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(346) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(162)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(347) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(163)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(348) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(164)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(349) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(165)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(350) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(166)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(351) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(167)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(352) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(168)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(353) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(169)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(354) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(170)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(355) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(171)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(356) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(172)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(357) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(173)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(358) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(174)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(359) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(175)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(360) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(176)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(361) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(177)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(362) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(178)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(363) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(179)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(364) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(180)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(365) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(181)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(366) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(182)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(367) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(183)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(368) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(184)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(369) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(277)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(370) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(278)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(371) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(279)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(372) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(280)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(373) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(281)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(374) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(282)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(375) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(283)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(376) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(284)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(377) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(285)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(378) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(286)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(379) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(287)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(380) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(288)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(381) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(289)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(382) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(290)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(383) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(291)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(384) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(292)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(385) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(293)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(386) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(294)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(387) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(295)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(388) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(296)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(389) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(297)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(390) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(298)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(391) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(299)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(392) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(300)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(393) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(301)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(394) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(302)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(395) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(303)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(396) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(304)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(397) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(305)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(398) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(306)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(399) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(307)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(400) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(308)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(401) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(309)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(402) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(310)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(403) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(311)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(404) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(312)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(405) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(313)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(406) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(314)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(407) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(315)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(408) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(316)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(409) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(317)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(410) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(318)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(411) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(319)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(412) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(320)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(413) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(321)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(414) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(322)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(415) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(323)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(416) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(324)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(417) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(325)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(418) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(326)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(419) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(327)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(420) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(328)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(421) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(329)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(422) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(330)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(423) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(331)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(424) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(332)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(425) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(333)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(426) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(334)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(427) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(335)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(428) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(336)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(429) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(337)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(430) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(338)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(431) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(339)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(432) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(340)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(433) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(341)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(434) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(342)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(435) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(343)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(436) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(344)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(437) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(345)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(438) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(346)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(439) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(347)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(440) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(348)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(441) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(349)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(442) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(350)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(443) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(351)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(444) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(352)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(445) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(353)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(446) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(354)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(447) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(355)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(448) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(356)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(449) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(357)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(450) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(358)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(451) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(359)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(452) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(360)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(453) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(361)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(454) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(362)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(455) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(363)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(456) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(364)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(457) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(365)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(458) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(366)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(459) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(367)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(460) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(368)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(461) 5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
(462) 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐메틸]-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
(463) 5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
(464) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 티아졸릴 그룹이며, R4가 수소원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 임의로 저급 알카노일 치환체를 갖는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이고, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 저급 알킬 그룹이다)인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(465) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 모두 페녹시-저급 알킬 그룹이며, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(466) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 티아졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(467) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 티아졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(468) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 티아졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(469) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(470) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(471) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(472) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(473) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(474) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(475) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(476) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(477) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(478) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(479) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 티아졸릴 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(480) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 페녹시-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(481) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 저급 알콕시 그룹 또는 페녹시-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(482) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(483) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(484) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 아미노 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(485) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 카바모일 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(486) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 아다만틸 치환된 저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(487) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(488) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(489) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 피리딜-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(490) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-저급 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(491) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 임의로 할로겐 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(492) R1이 수소원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 페녹시-저급 알킬 그룹 또는 임의로 저급 알킬 치환체를 갖는 이미다졸릴 그룹이고, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일한 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(493) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(464)에서 정의한 바와 동일하고, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(494) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(465)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(495) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(466)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(496) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(467)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(497) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(468)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(498) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(469)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(499) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(470)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(500) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(471)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(501) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(472)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(502) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(473)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(503) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(474)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(504) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(475)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(505) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(476)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(506) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(477)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(507) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(478)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(508) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(479)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(509) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(480)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(510) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(481)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(511) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(482)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(512) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(483)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(513) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(484)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(514) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(485)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(515) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(486)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(516) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(487)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(517) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(488)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(518) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(489)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(519) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(490)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(520) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(491)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(521) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(492)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(522) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(464)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(523) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(465)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(524) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(466)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(525) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(467)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(526) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(468)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(527) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(469)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(528) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(470)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(529) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(471)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(530) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(472)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(531) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(473)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(532) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(474)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(533) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(475)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(534) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(476)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(535) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(477)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(536) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(478)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(537) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(479)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(538) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(480)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(539) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(481)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(540) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(482)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(541) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(483)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(542) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(484)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(543) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(485)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(544) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(486)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(545) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(487)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(546) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(488)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(547) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(489)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(548) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(490)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(549) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(491)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(550) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(492)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(551) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(493)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(552) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(494)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(553) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(495)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(554) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(496)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(555) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(497)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(556) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(498)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(557) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(499)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(558) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(500)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(559) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(501)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(560) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(502)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(561) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(503)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(562) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(504)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(563) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(505)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(564) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(506)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(565) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(507)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(566) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(508)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(567) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(509)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(568) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(510)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(569) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(511)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(570) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(512)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(571) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(513)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(572) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(514)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(573) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(515)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(574) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(516)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(575) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(517)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(576) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(518)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(577) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(519)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(578) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(520)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(579) R2, R3, R4 및 R5가 위의 화합물(521)에서 정의된 바와 동일하며, R1이 할로겐 원자인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(580) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(550)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(581) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(551)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(582) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(552)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(583) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(553)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(584) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(554)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(585) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(555)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(586) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(556)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(587) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(557)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(588) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(558)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(589) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(559)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(590) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(560)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(591) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(561)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(592) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(562)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(593) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(563)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(594) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(564)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(595) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(565)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(596) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(566)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(597) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(567)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(598) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(568)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(599) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(569)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(600) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(570)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(601) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(571)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(602) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(572)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(603) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(573)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(604) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(574)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(605) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(575)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(606) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(576)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(607) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(577)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(608) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(578)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
(609) R1, R2, R3 및 R4가 위의 화합물(579)에서 정의된 바와 동일하며, R5가 피롤리디닐 그룹인 상기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
본 발명의 벤즈아제핀 유도체 중에서, 바람직한 화합물은 R1이 수소원자 또는 할로겐 원자이고, R2 및 R3이 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고, 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, R4가 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R5가 피롤리디닐 그룹인 화학식 1의 화합물이다.
더욱이, 본 발명의 벤즈아제핀 유도체 중에서, 또한 바람직한 화합물은 화학식 1의 광학 활성 벤즈아제핀 화합물, 즉 하기 화학식 1b의 벤즈아제핀 화합물 및 특히, R4가 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, R5가 피롤리디닐 그룹이며, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 임의로 저급 알콕시 치환체를 갖는 저급 알킬 그룹이거나, R2 및 R3이 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고, 저급 알킬 그룹 또는 페닐-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 1b의 광학 활성 벤즈아제핀 유도체이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 벤즈아제핀 유도체는 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 1의 방법은 화학식 2의 벤조헤테로사이클릭 화합물 및 화학식 3의 카복실산 화합물을 통상적인 아미도 결합 형성 반응에 의해 반응시킴으로써 수행한다. 아미도 결합 형성 반응은 통상적인 아미도 결합 형성 반응을 위한 조건하에서, 예를 들면,
(a) 혼합 산 무수물 공정, 즉 카복실산 화합물(3)을 알킬 할로카보네이트 에스테르와 반응시켜 혼합 산 무수물을 형성하고, 생성물을 아민 화합물(2)와 반응시키는 공정,
(b) 활성화 에스테르 공정, 즉 카복실산 화합물(3)을 활성화 에스테르(예: p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 등)로 전환시키고, 생성물을 아민 화합물(2)와 반응시키는 공정,
(c) 카보디이미드 공정, 즉 카복실산 화합물(3) 및 아민 화합물(2)를 활성화제(예: 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸 등)의 존재하에 축합시키는 공정, 및
(d) 기타 공정, 즉 카복실산 화합물(3)을 탈수제(예: 아세트산 무수물)로 처리하여 카복실산 무수물로 전환시키고, 생성물을 아민 화합물(2)와 반응시키는 공정; 카복실산 화합물(3)의 에스테르를 저급 알콜 및 아민 화합물(2)와 고압하의 고온에서 반응시키는 공정; 카복실산 화합물(3)의 산 할라이드 화합물, 즉 카복실산 할라이드를 아민 화합물(2)와 반응시키는 공정 등에 의해 수행할 수 있다.
위의 혼합 산 무수물 공정(a)에서 사용된 혼합 산 무수물은 공지된 쇠텐-바우만 반응(Schotten-Baumann reaction)에 의해 수득되며, 반응 생성물은 화학식 2의 아민 화합물과의 반응을 위하여 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 사용되어 본 발명의 목적 화합물(1)을 수득한다. 쇠텐-바우만 반응은 대개 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물은 쇠텐-바우만 반응에 사용되는 통상적인 화합물이며, 예를 들면, 유기 염기성 화합물(예: 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리돈, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등) 및 무기 염기성 화합물(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨 등)이 포함된다. 반응은 대개 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 5분 내지 약 2시간 동안 수행한다.
이렇게 수득된 혼합 산 무수물과 아민 화합물(2)과의 반응은 대개 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 10 내지 약 50℃의 온도에서 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 5분 내지 약 5시간 동안 수행한다. 혼합 산 무수물 공정은 대개 용매 중에서 수행한다. 용매는 혼합 산 무수물 공정에서 대개 사용되는 통상적인 용매일 수 있고, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, p-클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등), 에스테르(예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 혼합 산 무수물 공정에 사용되는 알킬 할로카보네이트 에스테르에는, 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 및 피발로일 클로라이드 등이 포함된다. 상기 공정에서, 카복실산 화합물(3), 알킬 할로카보네이트 에스테르 및 아민 화합물(2)은 대개 각각 등몰량으로 사용되지만, 바람직하게는 알킬 할로카보네이트 에스테르 및 카복실산 화합물(3)은 각각 아민 화합물(2)의 1mol 당 약 1 내지 1.5mol의 양으로 사용된다.
위의 기타 공정(d) 중에서, 카복실산 할라이드와 아민 화합물(2)를 반응시키는 공정의 경우에, 반응은 대개 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물은 통상적인 화합물이며, 예를 들면, 상기의 쇠텐-바우만 반응에 사용되는 염기성 화합물 이외에, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등이 포함된다. 용매에는, 예를 들면, 혼합 산 무수물 공정에 사용되는 용매 이외에, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등), 피리딘, 아세톤 및 물 등이 포함된다. 아민 화합물(2) 및 카복실산 할라이드의 양은 중요하지 않지만, 카복실산 할라이드는 대개 아민 화합물(2) 1mol 당 등몰량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 약 -20 내지 약 180℃, 바람직하게는 0 내지 약 150℃의 온도에서 약 5분 내지 약 30시간 동안 수행한다.
위의 반응식 1에서 아미도 결합 형성 반응은 또한 카복실산 화합물(3)과 아민 화합물(2)을 인 화합물(예: 페닐포스핀-2,2'-디티오디피리딘, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포르아미드 클로리데이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릭 아지드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 등)과 같은 축합제의 존재하에 반응시켜 수행할 수 있다.
반응은 대개 카복실산 할라이드와 아민 화합물(2)의 상기 반응에서 사용된 용매 및 염기성 화합물의 존재하에 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 약 5분 내지 약 30시간 동안 수행한다. 축합제 및 카복실산 화합물(3)은 아민 화합물(2) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 약 1 내지 2mol의 양으로 사용된다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R6 및 A는 위에서 정의한 바와 같으며,
X1은 할로겐 원자이고,
R7 및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
화합물(4)와 화합물(5)의 반응은 적절한 불활성 용매 속에서 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 수행한다. 불활성 용매에는, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 등), 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 수소 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등) 및 유기 염기(예: 피리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등) 등이 포함된다. 화합물(4) 및 화합물(5)의 양은 중요하지는 않지만, 화합물(5)는 대개 화합물(4) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 10mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 0 내지 약 170℃의 온도에서 약 30분 내지 약 75시간 동안 수행한다. 알칼리 금속 할라이드(예: 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등) 또는 구리 분말을 반응 시스템으로 가할 수 있다.
화합물(4)와 화합물(6) 사이의 반응은 환원제의 존재하에 적절한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 아세토니트릴, 포름산, 아세트산, 에테르(예: 디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 테트라하이드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 환원제에는, 예를 들면, 포름산, 암모늄 포르메이트, 지방산의 알칼리 금속염(예: 나트륨 포르메이트 등), 수소화제(예: 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등) 및 촉매적 환원제(예: 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 산화백금, 백금 블랙, 라니 니켈 등) 등이 포함된다.
포름산이 환원제로서 사용되는 경우에, 반응은 대개 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 150℃의 온도에서 약 1 내지 약 10시간 동안 수행한다. 포름산은 화합물(4)의 양에 대해 과량으로 사용된다.
수소화제가 사용되는 경우에, 반응은 대개 약 -30 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 70℃의 온도에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 수소화제는 화합물(4) 1mol 당 1 내지 20mol, 바람직하게는 1 내지 6mol의 양으로 사용된다. 특히, 수소화리튬알루미늄이 환원제로서 사용되는 경우에, 용매는 바람직하게는 에테르(예: 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림 등) 또는 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)이다.
더욱이, 촉매적 환원제가 사용되는 경우에, 반응은 대개 대기압 내지 약 20atm의 수소 기체하에서, 바람직하게는 대기압 내지 약 10atm의 수소 기체하에서 또는 수소 공여체(예: 포름산, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 하이드라진 수화물 등)의 존재하에 -30 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 60℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 수행한다. 촉매적 환원제는 화합물(4)의 양에 대해 0.1 내지 40중량%, 바람직하게는 1 내지 20중량%의 양으로 사용된다. 수소 공여체는 대개 화합물(4)의 양에 대하여 과량으로 사용된다. 화합물(6)은 대개 화합물(4) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 등몰량 내지 과량으로 사용된다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X1은 위에서 정의한 바와 같으며,
R9는 저급 알콕시카보닐 그룹이고,
R10은 저급 알콕시 그룹이며,
B는 저급 알킬렌 그룹이고,
n은 0 또는 1이며,
R11은 페닐 그룹이다.
화합물(7)과 화합물(8) 또는 화합물(9)의 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등) 및 유기 염기[예: 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 칼륨 3급-부톡사이드 등), 알킬 리튬, 아릴 리튬 또는 리튬 아미드(예: 메틸 리튬, n-부틸 리튬, 페닐 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등]가 포함된다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어떠한 것이든 가능할 수 있고, 예를 들면, 에테르(예: 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글림, 디글림 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 탄화수소(예: n-헥산, 헵탄, 사이클로헥산 등), 아민(예: 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 및 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -80 내지 약 120℃의 온도에서 0.5 내지 약 15시간 동안 수행한다. 화합물(8) 또는 화합물(9)는 화합물(7) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다.
화합물(10)을 화합물(11)로 전환시키는 반응은 환원 반응에 의해 수행한다. 환원 반응은 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 적절한 용매 속에서 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 아세트산, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 탄화수소(예: 헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 촉매에는, 예를 들면, 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산구리 및 라니 니켈 등이 포함된다. 촉매는 대개 출발 화합물 1mol 당 0.02 내지 1mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 70℃의 온도에서 1 내지 10 atm의 수소 기체하에 0.5 내지 약 20시간 동안 수행한다.
환원 반응은 위의 환원 반응 조건하에서 수행하지만, 바람직하게는 수소화제를 사용하여 수행할 수 있다. 수소화제에는, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 및 디보란 등이 포함된다. 수소화제는 화합물(10) 1mol 당 0.1mol 이상, 바람직하게는 0.1 내지 10mol의 양으로 사용된다. 환원 반응은 대개 -60 내지 50℃, 바람직하게는 -30 내지 실온에서 약 10분 내지 약 5시간 동안 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디글림 등), 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 속에서 수행한다. 수소화리튬알루미늄 또는 디보란이 환원제로서 사용되는 경우에, 무수 용매(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디글림 등)를 사용하는 것이 바람직하다.
수소화 환원제가 사용되는 경우에, 알칼리 금속 할라이드(예: 염화니켈 등)를 반응 시스템으로 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
화합물(10)은 또한 마그네슘-메탄올을 사용하여 화합물(10)을 환원시킴으로써 화합물(11)로 전환시킬 수 있다. 반응은 대개 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 실온에서 약 1 내지 10시간 동안 수행한다. 금속 마그네슘은 대개 화합물(10) 1mol 당 1 내지 10mol, 바람직하게는 2 내지 7mol의 양으로 사용된다.
화합물(11)을 화합물(12)로 전환시키는 반응은 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매 속에서 또는 용매의 부재하에 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 지방산(예: 아세트산, 포름산 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 산에는, 예를 들면, 무기산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산 등) 및 유기산(예: 포름산, 아세트산, 방향족 설폰산 등) 등이 포함된다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 10분 내지 약 25시간 동안 수행한다.
화합물(12)는 또한 디알킬 설파이드-루이스 산(예: 디메틸 설파이드-염화알루미늄 등)의 존재하에 적절한 용매 속에서 화합물(11)을 처리하여 제조할 수 있다. 용매는 위의 반응식 2에서 화합물(4)와 화합물(5)의 반응에 사용된 것과 동일한 용매일 수 있다. 반응은 대개 0 내지 약 70℃, 바람직하게는 0 내지 약 50℃의 온도에서 1 내지 10시간 동안 수행한다.
화합물(12)와 화합물(13)의 반응은 위의 반응식 1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
위의 반응식 2에서 출발 화합물(4)는, 예를 들면, 다음 반응식 4에 의해 제조한다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(2)와 화합물(14)의 반응은 위의 반응식 1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
화합물(15)를 화합물(4)로 전환시키는 반응은 (i) 적절한 용매 속에서 환원 촉매를 사용하거나, (ii) 적절한 불활성 용매 속에서 환원제로서 금속 또는 금속염과 산의 혼합물, 또는 금속 또는 금속염과 알칼리 금속 수산화물, 설파이드, 암모늄 염 등과의 혼합물을 사용하여 수행한다.
방법(i)를 사용하는 경우에, 용매에는, 예를 들면, 물, 아세트산, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 탄화수소(예: 헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 환원 촉매에는, 예를 들면, 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산 구리 및 라니 니켈 등이 포함된다. 촉매는 대개 출발 화합물의 양에 대하여 0.02 내지 1배의 양으로 사용된다. 반응은 대개 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 10 atm의 수소 기체 압력하에 0.5 내지 약 10시간 동안 수행한다. 산(예: 염산 등)을 반응 시스템에 가할 수 있다.
방법(ii)를 사용하는 경우에, 환원제로서 철, 아연, 주석 또는 염화제일주석과 무기산(예: 염산, 황산 등)의 혼합물, 또는 철, 황화철, 아연 또는 주석과 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 등), 설파이드(예: 황화암모늄 등), 수성 암모니아, 암모늄염(예: 염화암모늄 등)의 혼합물이 사용된다. 불활성 용매에는, 예를 들면, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 디옥산 등이 포함된다. 환원 반응 조건은 사용되는 환원제의 종류에 따라 선택할 수 있다. 예를 들면, 염화제일주석과 염산의 혼합물이 환원제로서 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 0 내지 약 80℃의 온도에서 0.5 내지 약 10시간 동안 수행한다. 환원제는 출발 화합물 1mol 당 등몰량 이상으로, 대개 1 내지 5mol의 양으로 사용될 수 있다.
화학식 1의 광학 활성 벤즈아제핀 화합물에 대하여 매우 중요한 중간체인 하기 화학식 1-i의 광학 활성 벤즈아제핀 화합물은 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 1-i
상기식에서,
R1, A, R 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R9, R10, R11, X1, B 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R12는 임의로 페닐 환에 저급 알킬 치환체를 갖는 페닐설포닐 그룹이다.
화합물(16)과 화합물(8) 또는 화합물(9)의 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등) 및 유기 염기[예: 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 칼륨 3급-부톡사이드 등), 알킬 리튬, 아릴 리튬 또는 리튬 아미드(예: 메틸 리튬, n-부틸 리튬, 페닐 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린 등]가 포함된다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어떠한 것이든 가능할 수 있고, 예를 들면, 에테르(예: 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글림, 디글림 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 탄화수소(예: n-헥산, 헵탄, 사이클로헥산 등), 아민(예: 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 및 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -80 내지 약 120℃의 온도에서 0.5 내지 약 15시간 동안 수행한다. 화합물(8) 또는 화합물(9)는 대개 화합물(16) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다.
화합물(17)을 화합물(18)로 전환시키는 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 지방산(예: 아세트산, 포름산 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 이들 용매 중에서, 메탄올이 특히 바람직하다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 1분 내지 약 25시간 동안 수행한다.
화합물(18)을 화합물(19)로 전환시키는 반응은 환원 반응에 의해 수행한다. 환원 반응은 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 적절한 용매 속에서 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 아세트산, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 탄화수소(예: 헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 비양성자성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 촉매에는, 예를 들면, 하기에 제시되는 화합물이 포함된다.
(a) Y-(S)-BINAP((S)-BINAP; (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)
(b) Y-(R)-BINAP
(c) Y-(S)-H8-BINAP((S)-H8-BINAP; (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸)
(d) Y-(R)-H8-BINAP
(e) Y-(R)-(S)-BPPFA((R)-(S)-BPPFA; (R)-N,N-디메틸-1-[(S)-1',2'-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민)
(f) Y-(+)-DIOP((+)-DIOP; (+)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)
(g) Y-(-)-NORPHOS((-)-NORPHOS; (2R,3R)-(-)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비사이클로[2.2.1]헵토-5-엔)
(h) Y-(S,S)-CHIRAPHOS((S,S)-CHIRAPHOS; (2S,3S)-(-)-비스(디페닐포스피노)부탄)
(i) Y-(S,S)-ET-DUPHOS((S,S)-ET-DUPHOS; (+)-1,2-비스((2S,3S)-2,5-디에틸포스포라노)벤젠)
(j) Y-(S)-PYBOX((S)-PYBOX; 2,6-비스((4S)-이소프로필-2-옥사졸린-2-일)-피리딘)
(k) Y-(+)-NORPHOS((+)-NORPHOS; (2S,3S)-(+)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비사이클로[2.2.1]헵토-5-엔)
(l) Y-(R,R)-ET-DUPHOS((R,R)-ET-DUPHOS; (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스포라노)벤젠)
위의 화합물 (a) 내지 (l)에서, Y는 전이 금속(예: Ru(II), Rh(I) 등)을 의미하며, 이들 금속은 이들 금속의 배위 용량을 기준으로 하여, 할로겐 원자(예: 염소 원자 등), 화학식 -OR15의 그룹(여기서, R15는 저급 알카노일 그룹이다), 사이클로알케닐 그룹(예: 사이클로옥타디엔 등) 또는 벤젠 등과 함께 배위될 수 있다.
위의 촉매는 대개 출발 화합물의 양에 대하여 0.001 내지 1배의 양으로 사용된다. 반응은 대개 1 내지 150atm의 수소 기체 압력하에서 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 0.5 내지 약 50시간 동안 수행한다.
환원 반응에 의해, 적절한 반응 조건하에서 사용된 촉매의 입체 구조를 근거로 하여, (S)-이성체 형태 또는 (R)-이성체 형태인 화합물(19)가 입체 선택적으로, 안전하고 용이하게, 간단한 방법으로 고순도 및 고수율로 수득된다.
화합물(19)와 화합물(13)의 반응은 통상적인 아미도 결합 형성 반응에 의해 수행한다. 아미도 결합 형성 반응은 통상적인 아미도 결합 형성 반응을 위한 조건하에서, 예를 들면,
(a) 혼합 산 무수물 공정, 즉 카복실산 화합물(19)를 알킬 할로카보네이트 에스테르와 반응시켜 혼합 산 무수물을 형성하고, 생성물을 아민 화합물(13)과 반응시키는 공정,
(b) 활성화 에스테르 공정, 즉 카복실산 화합물(19)를 활성화 에스테르(예: p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 등)로 전환시키고, 생성물을 아민 화합물(13)과 반응시키는 공정,
(c) 카보디이미드 공정, 즉 카복실산 화합물(19) 및 아민 화합물(13)을 활성화제(예: 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸 등)의 존재하에 축합시키는 공정, 및
(d) 기타 공정, 즉 카복실산 화합물(19)를 탈수제(예: 아세트산 무수물)로 처리하여 카복실산 무수물로 전환시키고, 생성물을 아민 화합물(13)과 반응시키는 공정; 카복실산 화합물(19)의 에스테르를 저급 알콜 및 아민 화합물(13)과 고압하의 고온에서 반응시키는 공정; 카복실산 화합물(19)의 산 할라이드 화합물, 즉 카복실산 할라이드를 아민 화합물(13)과 반응시키는 공정 등에 의해 수행할 수 있다.
위의 혼합 산 무수물 공정(a)에서 사용된 혼합 산 무수물은 공지된 쇠텐-바우만 반응에 의해 수득되며, 반응 생성물은 아민 화합물(13)과의 반응을 위하여 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 사용되어 화합물(20)을 수득한다. 쇠텐-바우만 반응은 대개 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물은 쇠텐-바우만 반응에 사용되는 통상적인 화합물이며, 예를 들면, 유기 염기성 화합물(예: 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등) 및 무기 염기성 화합물(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨 등)이 포함된다. 반응은 대개 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 5분 내지 약 2시간 동안 수행한다.
이렇게 수득된 혼합 산 무수물과 아민 화합물(13) 간의 반응은 대개 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 10 내지 약 50℃의 온도에서 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 5분 내지 약 5시간 동안 수행한다. 혼합 산 무수물 공정은 대개 용매 속에서 수행한다. 용매는 혼합 산 무수물 공정에서 대개 사용되는 통상적인 용매일 수 있고, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, p-클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등), 에스테르(예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 혼합 산 무수물 공정에 사용되는 알킬 할로카보네이트 에스테르에는, 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 및 피발로일 클로라이드 등이 포함된다. 상기 공정에서, 카복실산 화합물(19), 알킬 할로카보네이트 에스테르 및 아민 화합물(13)은 대개 각각 등몰량으로 사용되지만, 바람직하게는 알킬 할로카보네이트 에스테르 및 아민 화합물(13)은 각각 카복실산 화합물(19) 1mol 당 약 1 내지 1.5mol의 양으로 사용된다.
위의 기타 공정(d) 중에서, 카복실산 할라이드와 아민 화합물(13)을 반응시키는 공정의 경우에, 반응은 대개 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물은 통상적인 화합물이며, 예를 들면, 상기의 쇠텐-바우만 반응에 사용되는 염기성 화합물 이외에, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등이 포함된다. 용매에는, 예를 들면, 혼합 산 무수물 공정에 사용되는 용매 이외에, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등), 피리딘, 아세톤 및 물 등이 포함된다. 아민 화합물(13) 및 카복실산 할라이드의 양은 중요하지 않지만, 아민 화합물(13)은 대개 카복실산 할라이드 1mol 당 등몰량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 약 -20 내지 약 180℃, 바람직하게는 0 내지 약 150℃의 온도에서 약 5분 내지 약 30시간 동안 수행한다.
위의 반응식 5에서 아미도 결합 형성 반응은 또한 카복실산 화합물(19)와 아민 화합물(13)을 인 화합물(예: 페닐포스핀-2,2'-디티오디피리딘, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포르아미드 클로리데이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릭 아지드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 등)과 같은 축합제의 존재하에 반응시켜 수행할 수 있다.
반응은 대개 카복실산 할라이드와 아민 화합물(13)의 상기 반응에서 사용된 용매 및 염기성 화합물의 존재하에 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 약 5분 내지 약 30시간 동안 수행한다. 축합제 및 아민 화합물(13)은 카복실산 화합물(19) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 약 1 내지 5mol의 양으로 사용된다.
화합물(20)을 화합물(2a)로 전환시키는 반응은 화합물(20)을 적절한 용매 속에서 금속 마그네슘과 반응시켜 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 탄화수소(예: 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 등), 비양성자성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 금속 마그네슘은 대개 화합물(20) 1mol 당 과량으로, 바람직하게는 5 내지 20mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 실온 내지 약 120℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 약 15시간 동안 수행한다.
화합물(2a)는 또한 산(예: 황산 등)의 존재하에 적절한 용매 속에서 화합물(20)을 처리하여 제조할 수 있다. 용매에는, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 이외에, 위에서 언급한 알콜, 에테르, 지방족 탄화수소, 비양성자성 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 산은 대개 화합물(20)에 대하여 과량으로 사용된다. 반응은 대개 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 50 내지 약 120℃의 온도에서 1 내지 약 10시간 동안 수행한다. 아니솔 등을 반응 시스템에 가하여 반응을 촉진시킨다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(2b)와 화합물(3)의 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(19)과 화합물(13)의 반응과 동일한 조건하에서 수행한다. 화합물(3)은 대개 화합물(2b) 1mol 당 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다.
상기식에서,
R1, X1, R9 및 R12는 위에서 정의한 바와 같으며,
X2는 할로겐 원자이고,
R13은 저급 알킬설포닐 그룹이며,
M은 알칼리 금속 원자(예: 나트륨, 칼륨 등)이다.
저급 알킬설포닐 그룹에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 그룹이 포함되며, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 3급-부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐 등이 포함된다.
화합물(21)을 화합물(23) 및 화합물(24)로 전환시키는 반응은 화합물(21)을 적절한 용매 속에서 또는 용매의 부재하에 리파제의 존재하에서 비닐 아세테이트(22)와 반응시켜 수행한다.
용매에는, 예를 들면, 지방족 탄화수소(예: 사이클로헥산, n-헥산 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에스테르(예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
리파제는 다양한 유기체(예: 동물, 효모, 곰팡이, 박테리아 등)에 의해 제조된 리파제 또는 시판되는 것일 수 있다. 시판되고 있는 리파제에는, 예를 들면, 리파제 QL[제조원: Meito Sangyo, Co., Ltd., 알칼리게네스 종(Alcaligenes, sp.)에 의해 제조됨], 리파제 PL(제조원: Meito Sangyo, Co., Ltd., 알칼리게네스 속의 종에 의해 제조됨), 리파제 QLG(제조원: Meito Sangyo, Co., Ltd., 알칼리게네스 속의 종에 의해 제조됨), 리파제 OF[제조원: Meito Sangyo, Co., Ltd., 칸디다 실린드라세아(Candida cylindrasea)에 의해 제조됨], 리포자임 IM[제조원: Novo Nordisk A/A, 무코르 미에헤이(Mucor miehei)에 의해 제조됨], 노보자임 435, SO523, SP524, SP525, SP526[제조원: Novo Nordisk A/A, 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae)에 의해 제조됨], 서브틸리신 A[제조원: Novo Nordisk A/A, 바실러스 리케니포르미스(Basillus licheniformis)에 의해 제조됨], 토요자임 LIP(제조원: Toyo Boseki Kabushiki Kaisha), PPL(제조원: Sigma, Israeli Chemicals Ltd., 돼지 췌장으로부터 분리), CCL(제조원: Sigma, Israeli Chemicals Ltd., 칸디다 속의 종에 의해 제조됨), 나칼라이 리파제[제조원: Nacalai Teaque Inc., 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)에 의해 제조됨] 등이 있다. 이들 시판되고 있는 리파제 중에서, 리파제 QL이 특히 바람직하다. 리파제의 양은 중요하지 않지만, 대개는 촉매량으로, 바람직하게는 화합물(21)의 중량에 대하여 0.001 내지 0.1중량배의 양으로 사용된다.
반응에서, 비닐 아세테이트(22)의 양은 중요하지 않지만, 대개는 화합물(21) 1mol에 대하여 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 -10 내지 약 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온에서 30분 내지 약 5시간 동안 수행한다.
반응에서, 화합물(24)가 또한 수득되지만, 화합물(23) 및 화합물(24)는 칼럼 크로마토그래피, 예비 박층 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리법에 의해 용이하게 분리된다.
화합물(23)을 화합물(25)로 전환시키는 반응은 적절한 용매 속에서 또는 용매의 부재하에 산 또는 염기성 화합물의 존재하에서 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 지방산(예: 포름산, 아세트산 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 산에는, 예를 들면, 무기산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산 등) 및 유기산(예: 포름산, 아세트산, 방향족 설폰산 등) 등이 포함된다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 0.05 내지 약 25시간 동안 수행한다.
화합물(25)를 화합물(28a)로 전환시키는 반응은 적절한 불활성 용매 속에서 또는 용매의 부재하에 할로겐화제의 존재하에서 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 50 내지 약 80℃의 온도에서 30분 내지 약 6시간 동안 수행한다. 할로겐화제에는, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 오브롬화인 등이 포함되며, 용매에는, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 등) 및 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등) 등이 포함된다. 할로겐화제는 대개 반응이 용매의 부재하에 수행되는 경우에, 화합물(25)의 양에 대하여 과량으로 사용된다. 반응이 용매 속에서 수행되는 경우에는, 할로겐화제는 화합물(25) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 2 내지 4mol의 양으로 사용된다.
화합물(28a)는 화합물(25)를 위에서 언급한 용매 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 탄소 테트라할라이드(예: 사염화탄소, 사브롬화탄소)와 반응시켜 또한 제조할 수 있다. 트리페닐포스핀 및 탄소 테트라할라이드의 양은 화합물(25) 1mol에 대하여 각각 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 3mol이다. 반응은 대개 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 70℃의 온도에서 10분 내지 약 5시간 동안 수행한다.
화합물(28a) 및 화합물(29)의 반응은 대개 적절한 불활성 용매 속에서 수행한다. 불활성 용매에는, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 등), 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 화합물(28a) 및 화합물(29)의 양은 중요하지 않지만, 화합물(29)는 화합물(28a) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 30분 내지 약 10시간 동안 수행한다. 크라운 에스테르(예: 18-크라운-6 등)를 반응 시스템으로 가할 수 있다.
화합물(30a)를 화합물(31a)로 전환시키는 반응은 적절한 용매 속에서 산의 존재하에 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 지방산(예: 아세트산, 포름산 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 산에는, 예를 들면, 무기산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산 등) 및 유기산(예: 포름산, 아세트산, 방향족 설폰산 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 10분 내지 약 10시간 동안 수행한다.
화합물(30a)를 화합물(19a)로 전환시키는 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 용매는 화합물(30a)와 화합물(31a)의 상기 반응에 사용된 것과 동일한 용매일 수 있다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 250℃, 바람직하게는 실온 내지 약 200℃의 온도에서 1 내지 약 10시간 동안 수행한다.
화합물(31a)를 화합물(19a)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(17)을 화합물(18)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
화합물(25) 및 화합물(26)의 반응은 대개 적절한 불활성 용매 속에서 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 수행한다. 불활성 용매에는, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 등), 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등) 및 유기 염기(예: 피리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등) 등이 포함된다. 화합물(25) 및 화합물(26)의 양은 중요하지 않지만, 화합물(26)은 대개 화합물(25) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 30분 내지 약 30시간 동안 수행한다. 알칼리 금속 할라이드(예: 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)를 반응 시스템에 가할 수 있다.
화합물(27a)를 화합물(28a)로 전환시키는 반응은 적절한 용매 속에서 화합물(27a)를 화학식 MX2의 화합물(여기서, M 및 X2는 위에서 정의한 바와 동일하다)과 반응시켜 수행한다. 용매는 화합물(25) 및 화합물(26)의 반응에서 사용된 것과 동일한 용매일 수 있다. 화학식 MX2의 화합물은 화합물(27a) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 약 5시간 동안 수행한다.
상기식에서,
R1, R12, R13, X1 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(24)와 화합물(26)의 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(25)와 화합물(26)의 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(27b)를 화합물(28b)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(27a)를 화합물(28a)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(24)를 화합물(28b)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(25)를 화합물(28a)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(28b)와 화합물(29)의 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(28a)와 화합물(29)의 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(30b)를 화합물(31b)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(30a)를 화합물(31a)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(31b)를 화합물(19b)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(31a)를 화합물(19a)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(30b)를 화합물(19b)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 7에서 화합물(30a)를 화합물(19a)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
위의 반응식 7에서 사용된 출발 화합물(21)은 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R11, R12 및 X1은 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(16)과 화합물(32)의 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(16)과 화합물(9)의 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(17a)를 화합물(21)로 전환시키는 반응은 수소화붕소 첨가 반응에 이어서, 생성물의 산화에 의해 수행한다.
수소화붕소 첨가 반응은 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) 등의 용매 속에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 1 내지 약 10시간 동안 수소화붕소 첨가제의 존재하에 수행한다. 수소화붕소 첨가제는 하기에 제시되는 수소화붕소 화합물일 수 있다.
수소화붕소 화합물
BH3-테트라하이드로푸란,
BH3·S(CH3)2,
BH2Cl,
(CH3)2CHC(CH3)2BH2,
(CH3)2CHCH(CH3)BH,
등.
이어지는 산화 반응은 물 속에서 산화제의 존재하에 수행한다. 산화제에는, 예를 들면, 알칼리성 과산화수소(예: 과산화수소-수산화나트륨 등), 공기에 의한 산화 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 0.5 내지 약 7시간 동안 수행한다.
수소화붕소 첨가제 및 산화제는 대개 화합물(17a) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 2mol의 양으로 사용된다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R14 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(33)과 화합물(34)의 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물 및 활성화제의 존재하에 수행한다. 용매 및 염기성 화합물은 각각 위의 반응식 5에서 카복실산 할라이드와 아민 화합물(13)의 반응에 사용된 것과 동일한 것이다. 활성화제에는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 수용성 카보디이미드 등이 포함된다. 화합물(34) 및 활성화제의 양은 각각 화합물(33) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 2mol의 양으로 사용된다. 반응은 대개 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 10시간 동안 수행한다. 이렇게 수득한 광학 활성 화합물(35) 및 (36)은 통상적인 분리법에 의해, 예를 들면, 재결정화에 의해 용이하게 분리되어 각각 광학적으로 순도가 높은 화합물(35) 및 (36)이 수득된다.
화합물(35)를 화합물(19c)로 전환시키는 반응 및 화합물(36)을 화합물(19d)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(17)을 화합물(18)로 전환시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다.
화합물(19c)와 화합물(13)의 반응 및 화합물(19d)와 화합물(13)의 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(19)와 화합물(13)의 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하에 수행한다
위의 반응식 10에서 사용된 출발 화합물(33)은 다음의 방법에 의해 제조된다.
상기식에서,
R1, R9, R10, R11, R14, B, n 및 X1은 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(37)과 화합물(8) 또는 화합물(9)의 반응은 적절한 용매 속에서 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등) 및 유기 염기[예: 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 칼륨 3급-부톡사이드 등), 알킬 리튬, 아릴 리튬 및 리튬 아미드(예: 메틸 리튬, n-부틸 리튬, 페닐 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등]가 포함된다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 통상적인 것일 수 있고, 예를 들면, 에테르(예: 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글림, 디글림 등), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 탄화수소(예: n-헥산, 헵탄, 사이클로헥산 등), 아민(예: 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 비양성자성 극성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 및 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -80 내지 약 120℃의 온도에서 0.5 내지 약 15시간 동안 수행한다. 화합물(8) 또는 화합물(9)는 대개 화합물(37) 1mol에 대하여 등몰량 이상으로, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용된다.
화합물(38)을 화합물(39)로 전환시키는 반응은 환원 반응에 의해 수행한다. 환원 반응은 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 적절한 용매 속에서 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 아세트산, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 탄화수소(예: 헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 촉매에는, 예를 들면, 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산구리 및 라니 니켈 등이 포함된다. 촉매는 대개 출발 화합물의 양에 대하여 0.02 내지 1배의 양으로 사용된다. 반응은 대개 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 0 내지 약 70℃의 온도에서 1 내지 10atm의 수소 기체 압력하에 0.5 내지 약 20시간 동안 수행한다.
환원 반응은 위의 환원 반응 조건하에서 수행하지만, 바람직하게는 수소화제를 사용하여 수행할 수 있다. 수소화제에는, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 및 디보란 등이 포함된다. 수소화제는 화합물(38) 1mol 당 0.1mol 이상, 바람직하게는 0.1 내지 10mol의 양으로 사용된다. 환원 반응은 대개 -60 내지 50℃, 바람직하게는 -30 내지 실온의 온도에서 약 10분 내지 약 5시간 동안 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디글림 등), 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 속에서 수행한다. 수소화리튬알루미늄 또는 디보란이 환원제로서 사용되는 경우에, 무수 용매(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디글림 등)를 사용하는 것이 바람직하다.
수소화 환원제가 사용되는 경우에, 알칼리 금속 할라이드(예: 염화니켈 등)를 반응 시스템으로 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
화합물(38)은 또한 금속 마그네슘-메탄올을 사용하여 화합물(38)을 환원시킴으로써 화합물(39)로 전환시킬 수 있다. 반응은 대개 0 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 약 1 내지 10시간 동안 수행한다. 금속 마그네슘은 대개 화합물(38) 1mol 당 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 7mol의 양으로 사용된다.
화합물(39)를 화합물(33a)로 전환시키는 반응은 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매 속에서 또는 용매의 부재하에 수행한다. 용매에는, 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 지방산(예: 아세트산, 포름산 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 산에는, 예를 들면, 무기산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산 등) 및 유기산(예: 포름산, 아세트산, 방향족 설폰산 등) 등이 포함된다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등) 등이 포함된다. 반응은 대개 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 10분 내지 약 25시간 동안 수행한다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R9, R12, B 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(18)과 화합물(13)의 반응 및 화합물(41)과 화합물(13)의 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(19)와 화합물(13)의 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
화합물(17)을 화합물(41)로 전환시키는 반응은 위의 반응식 11에서 화합물(39)를 화합물(33a)로 전환시키는 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
화합물(40a) 또는 화합물(40b)를 화합물(20)으로 전환시키는 반응은 위의 반응식 5에서 화합물(18)을 화합물(19)로 전환시키는 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
반응식 3에 사용된 출발 화합물(7)은 화학식의 화합물(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)을 위의 반응식 1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에 사용된 것과 동일한 조건하에 화학식의 화합물(여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 목적하는 화학식 1의 화합물 중에서, 산성 그룹을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기성 화합물로 처리하여 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 염기성 화합물에는, 예를 들면, 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등), 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 수소 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등) 및 알칼리 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메틸레이트, 칼륨 에틸레이트 등)가 포함된다. 또한, 본 발명의 목적하는 화학식 1의 화합물 중에서, 염기성 그룹을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산으로 처리하여 이의 산 부가염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 산에는, 예를 들면, 무기산(예: 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산 등) 및 유기산(예: 아세트산, p-톨루엔설폰산, 에탄설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 벤조산 등)이 포함된다. 이들 염도 또한 목적하는 화학식 1의 화합물과 같이 우수한 약리학적 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함하며, 이들 이성체도 또한 마찬가지로, 우수한 약리학적 활성을 나타내고, 본 발명의 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
위의 방법으로 수득한 본 발명의 화합물은 반응 시스템으로부터 통상적인 분리법에 의해 용이하게 분리하여 정제할 수 있다. 분리 방법에는, 예를 들면, 증류법, 재결정화법, 칼럼 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 예비 박층 크로마토그래피 및 용매에 의한 추출 등이 있다.
본 발명의 목적하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 바소프레신 길항제, 옥시토신 길항제 및 바소프레신 효능제로서 유용하며, 통상적인 약제학적 제제 형태로 사용된다. 제제는 통상적인 희석제 또는 담체(예: 충전제, 증점제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성화제 및 윤활제 등)를 사용하여 제조한다. 약제학적 제제는 목적하는 용도에 따라 다양한 형태로부터 선택될 수 있고, 대표적인 형태에는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 입제, 캅셀제, 좌제 및 주사제(용액, 현탁액 등) 등이 있다. 정제를 형성하기 위하여, 비히클(예: 락토즈, 백설탕, 염화나트륨, 글루코즈, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로즈, 규산 등), 결합제(예: 물, 에탄올, 프로판올, 단당류, 글루코즈 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로즈, 쉘락, 메틸 셀룰로즈, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제(예: 무수 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 락토즈 등), 붕해 억제제(예: 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 경화유 등), 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 염기, 나트륨 라우릴설페이트 등), 습윤제(예: 글리세린, 전분 등), 흡착제(예: 전분, 락토즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실리케이트 등) 및 윤활제(예: 정제된 활석, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등) 등의 담체가 사용된다. 더욱이, 정제는 또한 당의정, 젤라틴 피복 정제, 장용정, 필름 제피정제 또는 이층 또는 다층 정제와 같은 통상적인 제피정제 형태일 수 있다. 환제의 제조시, 담체는 비히클(예: 글루코즈, 락토즈, 전분, 카카오 버터, 식물성 경화유, 카올린, 활석 등), 결합제(예: 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 등) 및 붕해제(예: 라미나란, 한천 등) 등을 포함한다. 좌제의 제조시, 담체에는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드 등이 포함된다. 캅셀제는 본 발명의 화합물 및 상기 담체의 혼합물을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캅셀 또는 연질 캅셀에 충전시켜 제조할 수 있다. 주사제의 제조시, 용액, 에멀젼 및 현탁액은 멸균시키고, 바람직하게는 혈액과 등장성으로 만든다. 이들 용액, 에멀젼 및 현탁액의 제조시, 물, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등의 통상적인 희석제가 사용된다. 이 경우에, 약제학적 제제에는 이들을 등장성으로 만들기에 충분한 양의 염화나트륨, 글루코즈 또는 글리세린을 혼입시킬 수 있고, 통상적인 가용화제, 완충제, 마취제를 또한 혼입시킬 수 있다. 또한, 약제학적 제제에, 경우에 따라, 임의로 착색제, 방부제, 향료, 향미제, 감미제 및 기타 약제를 혼입시킬 수 있다.
약제학적 조성물로 혼입되는 본 발명의 목적 화합물의 양은 특정화되지 않고 광범위한 범위로부터 선택될 수 있으나, 대개는 1 내지 70중량%가 바람직하고, 5 내지 약 50중량%가 보다 바람직하다.
활성 성분으로서 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 여러 방법으로 투여될 수 있으며, 투여에 적합한 방법은 다양한 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 다른 상태와, 질환의 중증 정도 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 입제 및 캅셀제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 통상적인 보조액(예: 글루코즈, 아미노산 등)과 함께 정맥내 투여되며, 또한 경우에 따라, 임의로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 경로로 단독 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 용도, 환자의 연령, 성별 및 기타 상태와 질환의 중증 정도 등에 따라 선택될 수 있지만, 대개는 하루에 환자의 체중 1 ㎏ 당 본 발명의 활성 화합물 약 0.6 내지 50㎎의 범위이다. 활성 화합물은 바람직하게는 용량 단위 당 약 10 내지 약 1000㎎의 양으로 포함된다.
본 발명은 다음의 약제학적 조성물의 제제, 본 발명의 목적 화합물의 제조에 사용되는 출발 화합물의 제조방법인 참조 실시예와 목적 화합물의 제조방법 실시예 및 본 발명의 목적 화합물의 활성 실험에 의해 보다 상세히 기술된다.
제제 1
필름 제피정제는 다음의 화합물로부터 제조된다.
성분 양
5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-
(2-클로로-4-프로필아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 150g
아비셀(제조원: Asahi Chemical Industry,
Co., Ltd.; 미세결정성 셀룰로즈의 상표명) 40g
옥수수 전분 30g
마그네슘 스테아레이트 2g
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 10g
폴리에틸렌 글리콜-6000 3g
피마자유 40g
에탄올 40g
본 발명의 활성 화합물, 아비셀, 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 혼련시키고, 혼합물을 통상의 당 피복용 파운더(R 10㎜)를 사용하여 정제화한다. 이렇게 수득한 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올로 이루어진 필름 피복제를 사용하여 피복시켜 필름 제피정제를 수득한다.
제제 2
정제는 다음의 성분으로부터 제조된다.
성분 양
7-클로로-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐-
메틸]-1-(2-클로로-4-이소프로필아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 150g
시트르산 1.0g
락토즈 33.5g
인산이칼슘 70.0g
풀로닉 F-68 30.0g
나트륨 라우릴설페이트 15.0g
폴리비닐피롤리돈 15.0g
폴리에틸렌 글리콜(카보왁스 1500) 4.5g
폴리에틸렌 글리콜(카보왁스 6000) 45.0g
옥수수 전분 30.0g
무수 나트륨 스테아레이트 3.0g
무수 마그네슘 스테아레이트 3.0g
에탄올 충분량
본 발명의 활성 화합물, 시트르산, 락토즈, 인산이칼슘, 풀로닉 F-68 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합한다.
혼합물을 60번 스크린으로 스크리닝하고, 폴리비닐피롤리돈, 카보왁스 1500 및 6000을 함유하는 알콜 용액과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 알콜을 여기에 가하여 분말 혼합물이 페이스트형 괴상으로 만들어지도록 한다. 옥수수 전분을 혼합물에 가하고, 혼합물을 계속해서 혼합하여 균일한 입자를 형성한다. 생성된 입자는 10번 스크린을 통해 통과시키고, 트래이로 보낸 다음, 100℃의 오븐에서 12 내지 14시간 동안 건조시킨다. 건조된 입자는 16번 스크린으로 스크리닝하고, 여기에 무수 나트륨 라우릴설페이트 및 무수 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 혼합물을 정제화하여 원하는 형태를 형성한다.
이렇게 제조한 코어 정제를 바니싱 처리하고, 습윤되는 것을 방지하기 위하여 활석을 살포한다. 코어 정제를 초벌 피복한다. 정제를 경구 투여하기 위하여, 코어 정제를 수회 바니싱 처리한다. 둥근 형태 및 매끄러운 표면을 정제에 제공하기 위하여, 추가의 초벌 피복 및 윤활제를 사용한 피복을 이에 적용시킨다. 정제는 다시 원하는 색상의 정제가 수득될 때 까지 착색 피복재로 피복한다. 건조시킨 후에, 제피정제를 연마하여 광택이 균일한 목적하는 정제를 수득한다.
제제 3
주사용 제제는 다음의 성분으로부터 제조된다.
성분 양
7-클로로-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-
(3-메톡시-4-이소부틸아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 5g
폴리에틸렌 글리콜(분자량: 4000) 0.3g
염화나트륨 0.9g
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 0.4g
나트륨 메타비설파이트 0.1g
메틸-파라벤 0.18g
프로필-파라벤 0.02g
주사용 증류수 10.0㎖
위의 파라벤, 나트륨 메타비설파이트 및 염화나트륨을 교반하에 80℃에서 상기 용적의 반인 증류수에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액을 40℃로 냉각시키고, 본 발명의 활성 화합물 및 추가의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 위의 용액에 용해시킨다. 용액에 주사용 증류수를 가하여 원하는 용적으로 조절하고, 용액은 적절한 여과지를 사용하여 여과하여 멸균시킴으로써 주사용 제제를 수득한다.
제제 4
필름 제피정제는 다음의 화합물로부터 제조된다.
성분 양
(S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-
(2-클로로-4-프로필아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 1g
아비셀(제조원: Asahi Chemical Industry,
Co., Ltd.; 미세결정성 셀룰로즈의 상표명) 40g
옥수수 전분 30g
마그네슘 스테아레이트 2g
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 10g
폴리에틸렌 글리콜-6000 3g
피마자유 40g
에탄올 40g
본 발명의 활성 화합물, 아비셀, 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 혼련시키고, 혼합물을 통상의 당 피복용 파운더(R 10㎜)를 사용하여 정제화한다. 이렇게 수득한 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올로 이루어진 필름 피복제를 사용하여 피복시켜 필름 제피정제를 수득한다.
제제 5
정제는 다음의 성분으로부터 제조된다.
성분 양
7-클로로-(R)-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐-
메틸]-1-(2-클로로-4-이소프로필아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 1.0g
시트르산 1.0g
락토즈 33.5g
인산이칼슘 70.0g
풀로닉 F-68 30.0g
나트륨 라우릴설페이트 15.0g
폴리비닐피롤리돈 15.0g
폴리에틸렌 글리콜(카보왁스 1500) 4.5g
폴리에틸렌 글리콜(카보왁스 6000) 45.0g
옥수수 전분 30.0g
무수 나트륨 스테아레이트 3.0g
무수 마그네슘 스테아레이트 3.0g
에탄올 충분량
본 발명의 활성 화합물, 시트르산, 락토즈, 인산이칼슘, 풀로닉 F-68 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합한다.
혼합물을 60번 스크린으로 스크리닝하고, 폴리비닐피롤리돈, 카보왁스 1500 및 6000을 함유하는 알콜 용액과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 알콜을 여기에 가하여 분말 혼합물이 페이스트형 괴상으로 만들어지도록 한다. 옥수수 전분을 혼합물에 가하고, 혼합물을 계속해서 혼합하여 균일한 입자를 형성한다. 생성된 입자는 10번 스크린을 통해 통과시키고, 트래이로 보낸 다음, 100℃의 오븐에서 12 내지 14시간 동안 건조시킨다. 건조된 입자는 16번 스크린으로 스크리닝하고, 여기에 무수 나트륨 라우릴설페이트 및 무수 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 혼합물을 정제화하여 원하는 형태를 형성한다.
이렇게 제조한 코어 정제를 바니싱 처리하고, 습윤되는 것을 방지하기 위하여 활석을 살포한다. 코어 정제를 초벌 피복한다. 정제를 경구 투여하기 위하여, 코어 정제를 수회 바니싱 처리한다. 둥근 형태 및 매끄러운 표면을 정제에 제공하기 위하여, 추가의 초벌 피복 및 윤활제를 사용한 피복을 이에 적용시킨다. 정제는 다시 원하는 색상의 정제가 수득될 때 까지 착색 피복재로 피복한다. 건조시킨 후에, 제피정제를 연마하여 광택이 균일한 목적하는 정제를 수득한다.
제제 6
주사용 제제는 다음의 성분으로부터 제조된다.
성분 양
7-클로로-(S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-
(3-메톡시-4-이소부틸아미노벤조일)-
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 0.1g
폴리에틸렌 글리콜(분자량: 4000) 0.3g
염화나트륨 0.9g
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 0.4g
나트륨 메타비설파이트 0.1g
메틸-파라벤 0.18g
프로필-파라벤 0.02g
주사용 증류수 10.0㎖
위의 파라벤, 나트륨 메타비설파이트 및 염화나트륨을 교반하에 80℃에서 상기 용적의 반인 증류수에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액을 40℃로 냉각시키고, 본 발명의 활성 화합물 및 추가의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 위의 용액에 용해시킨다. 용액에 주사용 증류수를 가하여 원하는 용적으로 조절하고, 용액은 적절한 여과지를 사용하여 여과하여 멸균시킴으로써 주사용 제제를 수득한다.
참조 실시예 1
테트라하이드로푸란(2 ℓ) 중의 60% NaH(33.8g)의 현탁액에 빙냉하에 트리에틸포스포노아세테이트(189㎖)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물에 1-(p-톨루엔설포닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(150g)을 분획으로 실온에서 가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 생성된 결정을 여과하여 수거하고, n-헥산으로 세척한 다음 건조시켜 1-(p-톨루엔설포닐)-5-에톡시카보닐메틸리덴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(170.4g)을 수득한다.
백색 분말
1H-NMR(CDCl3, 200 ㎒) δ ppm: 1.09, 1.31(3H, 각각 t, 각각 J=7.1 ㎐), 1.44-1.90(2H, m), 2.15-2.50(1H, m), 2.36, 2.37(3H, 각각 s), 2.57-2.89(1H, m), 3.65-4.03(2H, m), 3.97, 4.14(2H, 각각 q, 각각 J=7.1 ㎐), 5.29, 5.62(1H, 각각 s), 6.98-7.76(8H, m)
참조 실시예 2
5-에톡시카보닐메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(18.6g), 메탄올(130㎖) 및 메탄올 중의 4N 수산화나트륨 용액(9.7㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물에 메탄올 중의 4N 수산화나트륨 용액(12㎖)을 가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 다시, 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액(9.7㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 잔사에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 진한 염산으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 결정화하고, 메탄올-물로부터 재결정화하여 5-카복시메틸-2,3-디하이드로-1-(p-톨루엔설포닐)-1H-벤즈아제핀(17.1g)을 수득한다.
융점: 114 내지 116℃
무색 침상
참조 실시예 3
메탄올(3 ℓ) 중의 1-(p-톨루엔설포닐)-5-에톡시카보닐메틸리딘-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(229g)의 현탁액에 마그네슘(117g)을 5개의 분획으로 실온에서 교반하에 가한다. 즉, 수소 기체가 반응 도중에 생성되며, 수소 기체의 생성이 멈춘 다음, 다른 분획의 마그네슘을 가한다. 수소 기체가 격렬하게 생성되면, 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 이렇게 가한 마그네슘이 충분히 용해된 후에, 혼합물을 다시 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시키고, 여기에 진한 황산(270㎖)을 기계적 교반기로 교반하면서 적가하여, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 침전된 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거한다. 혼합물의 pH 값은 포화 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 약 pH 8로 조절하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄을 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10)로 정제하여, 5-메톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(100g)을 수득한다.
무색 오일
1H-NMR(CDCl3, 200 ㎒) δ ppm: 1.53-2.12(4H, m), 2.64-2.99(3H, m), 3.13-3.35(1H, m), 3.36-3.79[5H, m(3.58, 3H, s)], 6.69(1H, dd, J=1.3㎐, J=8.0㎐), 6.82(1H, td, J=1.3㎐, J=7.4㎐), 7.01(1H, dd, J=1.6 ㎐, J=7.4 ㎐), 7.09(1H, td, J=1.6㎐, J=8.0㎐)
참조 실시예 4
2-클로로-4-피롤리디닐벤조산(112g)에 티오닐 클로라이드(150㎖) 및 1-메틸-2-피롤리돈(1㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 티오닐 클로라이드를 제거하고, 혼합물을 톨루엔과 공비 증류한다. 생성된 잔사를 디클로로메탄(300㎖)에 용해시키고, 혼합물을 빙냉하에서 디클로로메탄(700㎖) 중의 5-메톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(110g) 및 피리딘(70㎖)의 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 염산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 여액의 pH 값은 약 pH 8로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시켜, 디클로로메탄을 제거한다. 생성된 결정을 여과하여 수거하고, 뜨거운 메탄올에 용해시킨다. 혼합물을 활성탄으로 처리하고, 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하여 활성탄을 제거한다. 여액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 수거한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화한 후에 건조시켜, 5-메톡시카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(183g)을 수득한다.
융점: 157.5 내지 158℃
무색 프리즘
참조 실시예 5
5-메톡시카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(183g)을 메탄올(2 ℓ)에 현탁시키고, 여기에 5N 수산화나트륨(171㎖)을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물에 5N 수산화나트륨(60㎖)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거한다. 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 다음 건조시켜, 5-카복시메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(142g)을 수득한다.
융점: 227.5 내지 228℃
백색 분말
참조 실시예 6
5-카복시메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(204g)에 수용성 카보디이미드(132.6g), 4-디메틸아미노피리딘(66.4g) 및 (R)-(-)-2-헵탄올(68.9g)을 실온에서 가하고, 혼합물을 실온에서 5 내지 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10 → 1:7 → 1:5 → 1:3)로 정제하여, 주로 (5S)-5-((R)-2-헵틸옥시카보닐메틸)-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(이후에는, 화합물 A로서 칭함)을 함유하는 오일성 증류물(30g) 및 (5R)-5-((R)-2-헵틸옥시카보닐메틸)-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(이후에는, 화합물 B로서 칭함)의 결정(33g)을 수득한다.
이어서, 주로 화합물 A를 함유하는 증류물을 다음과 같이 처리한다. 또한, 화합물 B의 결정은 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 B(33g)를 수득한다.
주로 화합물 A를 함유하는 증류물(30g)을 50 내지 60℃에서 메탄올(120㎖)에 용해시키고, 여기에 6N 수산화나트륨 수용액(25㎖)을 가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물은 진한 염산을 사용하여 약산성(약 pH 5 내지 6)으로 만들고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 혼합물을 분리하여 유기층을 제거한다. 수성층은 25% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 위의 유기층이 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 메틸렌 클로라이드 층에 함유된 화합물과 동일한 화합물을 함유하므로, 이들 두층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과에 의해 수거하여 건조시켜, 백색 분말(18.5g)을 수득한다.
위의 백색 분말(18.5g)을 DMF(180㎖)에 용해시키고, 여기에 4-디메틸아미노피리딘(6g), 수용성 카보디이미드(12g) 및 (S)-(+)-2-헵탄올(7.7㎖)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 희석시키고, 5% 염산(150㎖) 및 물(1 ℓ)로 세척한 다음 분리한다. 세척 과정을 3회 반복하고, 유기층을 합한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 다음 오일성 조 생성물(24g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:4)로 정제하고, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, (5S)-5-((S)-2-헵틸옥시카보닐메틸)-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(이후에는, 화합물 A'로서 칭함)(7.74g)을 무색 침상으로서 수득한다.
화합물 A'
융점: 106 내지 107℃(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
무색 침상
[α]D 23: +217°(C=0.55, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
화합물 B
융점: 104 내지 105℃(디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화)
무색 프리즘
[α]D 22: -231.2°(C=0.5, 에탄올)
1H-NMR(CDCl3, 200 ㎒) δ ppm: 0.65-2.25(23H, m), 2.48-3.97, 4.38-4.68, 4.78-5.24[총 9H, m(2.67, 1H, dd, J=7.4㎐, J=6㎐)(2.89, 1H, dd, J=8.1㎐, J=16㎐)], 5.93-6.19, 6.27-7.50[총 7H, m(6.09, dd, J=2.4㎐, J=8.0㎐)(6.38, d, J=2.3㎐)]
광학적 순도: 99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: TSK-80Tm(제조원: TOSO CO., LTD.)
용매: 아세토니트릴:물:아세트산 = 75:25:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 15분((R-R)-이성체),
16분((S-R)-이성체)
참조 실시예 7
5-하이드록시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(9.94g)을 디이소프로필 에테르(150㎖)에 용해시키고, 여기에 비닐 아세테이트(7.75g) 및 리파제 QL(8%)(0.80g)을 -2℃에서 교반하에 가한다. 혼합물을 -2 내지 1℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 리파제 QL은 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액은 감압하에 증발시키며, 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1 → 1:1)로 정제하여, (5S)-5-하이드록시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(이후에는, 화합물 C로서 칭함)(4.54g) 및 (5R)-5-아세틸옥시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(이후에는, 화합물 D로서 칭함)(5.63g)을 수득한다.
화합물 C
무색 오일
[α]D 25: +9.1°(C=1, 클로로포름)
1H-NMR(CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 1.00-2.25(4H, br), 2.44(3H, s), 2.50-3.50(2H, br), 3.70-4.00(2H, br), 4.00-4.35(2H, br), 6.90-7.40(6H, m), 7.60-7.80(2H, m)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:이소프로필 알콜:디에틸 아민 = 700:300:1
검출: UV254㎚
챠트 속도(chart speed): 1㎜/min.
체류 시간: 8.2분(R-이성체), 6.9분(S-이성체)
화합물 D
융점: 97 내지 99℃(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
무색 침상
[α]D 25: -13.7°(C=1, 클로로포름)
광학적 순도: 99.1% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:이소프로필 알콜:디에틸 아민 = 700:300:1
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 17.0분(R-이성체), 12.5분(S-이성체)
참조 실시예 8
(5S)-5-하이드록시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(4.44g) 및 디클로로메탄(70㎖)에 빙냉하에서 교반하에 피리딘(3.18g) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.87g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액에 5% 염산을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 다음, 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 → 1:1)로 정제하여, (5S)-5-메틸설포닐옥시-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(5.18g)을 수득한다.
무색 무정형
1H-NMR(CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 1.00-2.25(4H, br), 2.46(3H, s), 2.95(3H, s), 2.90-3.50(2H, br), 4.00-4.80(3H, br), 6.90-7.40(6H, m), 7.60-7.80(2H, m)
참조 실시예 9
(5S)-5-메틸설포닐옥시-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(5.16g), 아세토니트릴(45㎖) 및 요오드화나트륨(2.65g)의 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 여기에 요오드화나트륨(2.65g)을 가한다. 혼합물을 총 2시간 동안 환류시키고, 여기에 얼음을 가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 5% 티오황산나트륨 오수화물 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 감압하에 증발시키고, 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, (5S)-4-요오도메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.89g)을 수득한다.
황색 오일
1H-NMR(CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 1.00-2.05(4H, br), 2.45(3H, s), 2.80-3.80(3H, br), 3.80-4.50(2H, br), 7.10-7.45(6H, m), 7.50-7.90(2H, m)
참조 실시예 10
(5S)-5-요오도메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.41g), 시안화칼륨(0.42g), 촉매량의 18-크라운-6 및 디메틸포름아미드(16㎖)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하에 가열한다. 혼합물에 시안화칼륨(0.42g)을 가하고, 혼합물을 다시 총 6시간 동안 85℃에서 교반한다. 반응 용액에 얼음을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-톨루엔으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하고, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, (5R)-5-시아노메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.41g)을 수득한다.
융점: 106℃
무색 침상
[α]D 25: +16.0°(C=0.1, 메탄올)
참조 실시예 11
(5R)-5-시아노메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.51g), 물(27㎖) 및 메탄올 중의 20% 염산(15㎖)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 다음, 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (5R)-5-메톡시카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.30g)을 수득한다.
백색 분말
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.60-1.95(4H, br), 2.43(3H, s), 2.50-2.90(2H, br), 2.90-3.55(2H, br), 3.64(3H, s), 3.80-4.40(1H, br), 7.00-7.40(6H, m)
광학적 순도: 96.4% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 800:200:3
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 14.6분(R-이성체), 24.4분(S-이성체)
참조 실시예 12
(5S)-5-하이드록시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.33g), 트리페닐포스핀(2.10g), 사브롬화탄소(2.65g) 및 디클로로메탄(50㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한 다음, 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 디클로로메탄:n-헥산 = 4:1)로 정제하고, 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화하여, (5S)-5-브로모메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.26g)을 수득한다.
융점: 110 내지 111℃
[α]D 25: +3.6°(C=0.1, 메탄올)
참조 실시예 13
(5S)-5-브로모메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.83g), 시안화칼륨(0.27g) 및 디메틸 설폭사이드(9㎖)의 혼합물을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 교반하에 가열한다. 반응 용액에 얼음을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; n-헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하고, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, (5R)-5-시아노메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.60g)을 수득한다.
융점: 106℃
무색 침상
[α]D 25: +16.0°(C=0.1, 메탄올)
참조 실시예 14
(5R)-5-아세틸옥시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.49g), 탄산칼륨(1.11g) 및 메탄올(15㎖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜, (5S)-5-하이드록시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1.33g)을 수득한다.
무색 오일
[α]D 25: -8.9°(C=1, 클로로포름)
1H-NMR(CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 1.00-2.25(4H, br), 2.44(3H, s), 2.50-3.50(2H, br), 3.70-4.00(2H, br), 4.00-4.35(2H, br), 6.90-7.40(6H, m), 7.60-7.80(2H, m)
광학적 순도: 98.7% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:이소프로필 알콜:디에틸 아민 = 700:300:1
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 8.2분(R-이성체), 6.9분(S-이성체)
참조 실시예 15
상응하는 출발 화합물을 참조 실시예 12와 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5R)-5-브로모메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 110 내지 111℃(디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화)
백색 분말
[α]D 25: -2.4°(C=0.1, 메탄올)
참조 실시예 16
상응하는 출발 화합물을 참조 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5R)-5-시아노메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 108 내지 111℃(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
무색 침상
[α]D 25: -16.0°(C=0.1, 메탄올)
참조 실시예 17
상응하는 출발 화합물을 참조 실시예 11과 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5R)-5-메톡시카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
무색 침상
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.60-1.95(4H, br), 2.43(3H, s), 2.50-2.90(2H, br), 2.90-3.55(2H, br), 3.64(3H, s), 3.80-4.40(1H, br), 7.00-7.40(6H, m), 7.70-7.85(2H, m)
광학적 순도: 98.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 800:200:3
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 14.6분(R-이성체), 24.4분(S-이성체)
참조 실시예 18
디메틸포름아미드(30㎖) 중의 5-카복시메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(3.0g) 및 이소프로필아민(2.5g)의 용액에 디에틸 시아노포스페이트(2.1g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시켜 농축시킨 다음, 침전된 결정은 클로로포름-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 5-이소프로필아미노메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(트랜스-화합물)(3.2g)을 수득한다.
백색 분말
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.09(6H, d, J=6.6㎐), 1.55-1.75(2H, m), 2.35(3H, s), 2.77(2H, br), 3.60-3.73(2H, m), 3.84(1H, 육중선, J=7.0㎐), 5.48(1H, s), 7.14-7.50(8H, m), 7.73(1H, d, J=7.3㎐)
상응하는 출발 화합물을 참조 실시예 18과 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤즈아제핀
백색 분말(클로로포름-디이소프로필 에테르로부터 재결정화)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 ㎒) δ ppm: 1.03(6H, d, J=6.6㎐), 1.95-2.20(2H, m), 2.38(3H, s), 2.70(2H, s), 3.70-4.20(3H, m), 5.83(1H, t, J=6.2㎐), 7.20-7.45(6H, m), 7.49(2H, d, J=8.3㎐), 7.64(1H, d, J=7.8㎐)
5-이소프로필아미노카보닐메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(시스-화합물)
백색 분말(클로로포름-디이소프로필 에테르로부터 재결정화)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 ㎒) δ ppm: 0.82(6H, d, J=6.5㎐), 1.77(2H, br), 2.29(2H, br), 2.41(3H, s), 3.50-3.90(3H, m), 5.91(1H, s), 6.73(1H, d, J=7.8㎐), 6.79-6.92(1H, m), 7.00-7.55(5H, m), 7.71(2H, d, J=8.1㎐)
실시예 1
디메틸포름아미드(1.0 ℓ) 중의 5-메톡시카보닐메틸-1-(4-아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(50g), n-요오도프로판(130㎖) 및 탄산나트륨(185g)의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반한다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세척한 다음, 건조시켜 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 디클로로메탄:메탄올 = 50:1)로 정제하여, 5-메톡시카보닐메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(30g)을 백색 분말로서 수득한다.
상기의 생성물, 5-메톡시카보닐메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(880㎎)을 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 여기에 6N 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 농축시켜, 5-카복시메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(800㎎)을 백색 분말로서 수득한다.
디메틸포름아미드(20㎖) 중의 상기 생성물, 5-카복시메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(800㎎) 및 이소프로필아민(1.0㎖)의 용액에 디에틸 시아노포스페이트(391㎎)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여기에 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시켜 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 디클로로메탄:메탄올 = 50:1)로 정제하고, 다시 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(4-n-프로필아미노-2-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(840㎎)을 수득한다.
융점: 140 내지 143℃
적절한 출발 화합물을 사용하면, 표 1에 제시된 다음의 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 수득한다. 표 2는 이들 화합물의 NMR 분석 데이터를 나타내는 것이다.
실시예 50
5-카복시메틸-2,3-디하이드로-1-(p-톨루엔설포닐)-1H-벤즈아제핀(120g) 및 [(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II) 아세테이트[Ru(OCOCH3)2-(S)-BINAP](1.41g)를 탈기된 무수 메탄올(400㎖)에 용해시키고, 혼합물을 4atm의 수소 기체 압력하에서 36시간 동안 교반한다. 반응을 종료한 후에, 혼합물을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 수득한 잔사를 톨루엔(2ℓ) 중에 용해시키며 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 추출물을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(각각 2 ℓ)로 2회 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거함으로써, (5R)-5-카복시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(118g)을 수득한다.
백색 고체
1H-NMR(DMSO-d6, 200 ㎒) δ ppm: 1.26-2.00(3H, br), 2.41(3H, s), 2.52-2.80, 2.80-4.30(총 6H, m), 6.90-7.09(1H, br), 7.09-7.33(3H, m), 7.35-7.55(2H, m), 7.60-7.90(2H, m), 12.18(1H, s)
광학적 순도: 76% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALPAK AD(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 900:100:3
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 15분(R-이성체), 14분(S-이성체)
실시예 51
무수 디클로로메탄(700㎖) 중의 (5R)-5-카복시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(115.6g)의 용액에 티오닐 클로라이드(70㎖) 및 1-메틸-2-피롤리돈(1㎖)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하에 환류시킨다. 용액을 빙냉하에서 디클로로메탄(300㎖) 중의 이소프로필아민(274㎖)의 용액에 적가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 디클로로메탄을 제거하고, 잔사에 3N 수산화나트륨 수용액(1 ℓ)을 가하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 75% 수성 메탄올(700㎖)로부터 재결정화하여, (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(63.2g)을 수득한다.
융점: 131 내지 133℃
[α]D: -21.8°(c=0.5, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 수성 과염소산나트륨 = 1:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 11분(R-이성체), 10분(S-이성체)
실시예 52
(5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1g), 아니솔(1g) 및 진한 황산(2㎖)의 혼합물을 98 내지 104℃(외부 온도)에서 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(60㎖)로 희석시켜, 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층의 pH 값은 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 수용액으로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거함으로써 오일성 생성물(630㎎)을 수득한다. 이렇게 수득한 생성물은 소량의 에틸 아세테이트-n-헥산(1:15)으로부터 결정화한다. 침전된 결정은 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여 (5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(470㎎)을 수득한다.
백색 분말
융점: 91 내지 92℃
[α]D 25: +81.891°(c=1.005, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 수성 과염소산나트륨 = 35:65
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 12분(R-이성체), 7분(S-이성체)
실시예 53
2-클로로-4-피롤리디닐벤조산(1g)에 티오닐 클로라이드(10㎖)를 가하고, 한 방울의 N-메틸피롤리돈을 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 톨루엔(10㎖)에 용해시켜, 다시 감압하에 농축시켜, 2-클로로-4-피롤리디닐벤조일 클로라이드(산 클로라이드)를 담황색 분말로서 수득한다. 별도로, (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(1g)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 여기에 피리딘(1.64㎖)을 가한다. 혼합물에 디클로로메탄(5㎖) 중의 위에서 수득한 산 클로라이드의 용액을 실온에서 교반하에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 가한 다음, 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하고, 추출물을 탄산나트륨으로 건조시켜, 아세토니트릴로부터 결정화한 다음, 다시 아세톤-n-헥산으로부터 재결정화하여, (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.45g)을 수득한다.
백색 분말
융점: 183 내지 184℃
[α]D 20: -144°(c=0.5, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: n-헥산:에탄올 = 9:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 9분(R-이성체), 12분(S-이성체)
실시예 54
메탄올(500㎖) 중의 (5R)-5-((R)-2-헵틸옥시카보닐메틸)-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(33g)의 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액(25.8㎖)을 가하고, 혼합물을 40 내지 50℃에서 2시간 동안 교반하에 가열한다. 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액(15㎖)을 추가로 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하에 가열한다. 반응 용액은 염산을 사용하여 산성화시키고, 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킴으로써 에틸 아세테이트를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하고, 디에틸 에테르-n-헥산으로 세척하여, (5R)-5-카복시메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(21.1g)을 수득한다.
백색 분말
융점: 191 내지 192℃
[α]D 22: -281.2°(c=0.5, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 수성 과염소산나트륨 용액(pH = 2)= 45:55
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 20분(R-이성체), 17분(S-이성체)
실시예 55
디메틸포름아미드(400㎖) 중의 (5R)-5-카복시메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(21g)의 용액에 이소프로필아민(21.7㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(10g)를 실온에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트-n-헥산(10:1)을 가하고, 혼합물을 2회 추출한다. 유기층을 5% 시트르산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 계속해서 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄 = 1000:5:0.2 → 1000:15:0.5)로 정제하고, 아세톤-n-헥산으로부터 재결정화하여 (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(12.5g)을 수득한다.
백색 분말
융점: 183 내지 184℃
[α]D 20: -144°(c=0.5, 에탄올)
광학적 순도: >99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: n-헥산:에탄올 = 9:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 9분(R-이성체), 12분(S-이성체)
실시예 56
(5R)-5-시아노메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(102㎎), 수산화칼륨(84㎎) 및 에틸렌 글리콜(2㎖)의 혼합물을 170 내지 175℃에서 6시간 동안 교반하에 가열한다. 반응 용액은 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 생성된 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매; 디클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여, (5R)-5-카복시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(108㎎)을 수득한다.
무색 무정형
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.26-2.00(3H, br), 2.41(3H, s), 2.52-2.80, 2.80-4.30(총 6H, br), 6.90-7.09(1H, br), 7.09-7.33(3H, m), 7.35-7.55(2H, m), 7.60-7.90(2H, m), 12.18(1H, s)
[α]D 25: +2.8°(c=0.5, 메탄올)
광학적 순도: 96.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산= 800:200:3
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 8.1분(R-이성체), 9.9분(S-이성체)
실시예 57
상응하는 출발 화합물을 실시예 56과 동일한 방법으로 처리하여 (5S)-5-카복시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀을 수득한다.
무색 무정형
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.26-2.00(3H, br), 2.41(3H, s), 2.52-2.80, 2.80-4.30(총 6H, br), 6.90-7.09(1H, br), 7.09-7.33(3H, m), 7.35-7.55(2H, m), 7.60-7.90(2H, m), 12.18(1H, s)
[α]D 25: -2.4°(c=0.5, 메탄올)
광학적 순도: 95.4% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OJ(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
용매: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산= 800:200:3
검출: UV254㎚
챠트 속도: 1㎜/min.
체류 시간: 8.1분(R-이성체), 9.9분(S-이성체)
실시예 58
(5S)-5-메톡시카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.20g), 5% 수산화나트륨 수용액(10㎖) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하에 가열한다. 반응 용액에 얼음을 가하고, 혼합물은 진한 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거함으로써, (5S)-5-카복시메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(0.19g)을 수득한다.
백색 분말
1H-NMR(DMSO-d6, 250 ㎒) δ ppm: 1.26-2.00(3H, br), 2.41(3H, s), 2.52-2.80, 2.80-4.30(총 6H, br), 6.90-7.09(1H, br), 7.09-7.33(3H, m), 7.35-7.55(2H, m), 7.60-7.90(2H, m), 12.18(1H, s)
실시예 59
상응하는 출발 화합물을 실시예 58과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 56의 화합물을 수득한다.
실시예 60
상응하는 출발 화합물을 실시예 54와 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5S)-5-카복시메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 191 내지 192℃(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
무색 분말
[α]D 24: +283.5°(c=0.6, 에탄올)
광학적 순도: >96.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: n-헥산:에탄올:디에틸아민= 900:100:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 20분(R-이성체), 16분(S-이성체)
실시예 61
상응하는 출발 화합물을 실시예 55와 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 182.5 내지 184.5℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화)
백색 분말
[α]D 24: +144.27°(c=0.515, 에탄올)
광학적 순도: 99.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: n-헥산:에탄올 = 9:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 9분(R-이성체), 12분(S-이성체)
실시예 62
상응하는 출발 화합물을 실시예 51과 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 131 내지 133℃(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
백색 분말
[α]D 25: +21.2°(c=0.5, 에탄올)
광학적 순도: 99% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 과산화나트륨 수용액 = 1:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 11분(R-이성체), 10분(S-이성체)
실시예 63
상응하는 출발 화합물을 실시예 52와 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물을 수득한다.
(5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀
융점: 89.5 내지 91℃
백색 분말
[α]D 26: -85.00°(c=0.52, 에탄올)
광학적 순도: 99.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 과산화나트륨 수용액 = 35:65
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 12분(R-이성체), 7분(S-이성체)
실시예 64
5-이소프로필아미노카보닐메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(트랜스-화합물)(473㎎) 및 [(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II) 아세테이트(10㎎)를 탈기된 무수 메탄올(9.5㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5atm의 수소 기체 압력하에서 48시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여, (5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(366㎎)을 수득한다.
융점: 131 내지 133℃
백색 분말(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
[α]D 25: -20.8°(c=1, 에탄올)
광학적 순도: 85.6% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: CHIRALCEL OD-R(제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:0.5M 과산화나트륨 수용액 = 1:1
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 11분(R-이성체), 10분(S-이성체)
실시예 65
5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤즈아제핀을 실시예 64와 동일한 방법으로 환원시켜, (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(371㎎)을 수득한다.
융점: 131 내지 133℃
백색 분말(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
[α]D 25: -20.0°(c=1, 에탄올)
광학적 순도: 86.8% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: ULTRON ES-OVM(제조원: Sinwa Kako Kabushiki Kaisha)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:20mM 인산수소칼륨 수용액 = 15:85
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 12분(R-이성체), 6분(S-이성체)
실시예 66
5-이소프로필아미노카보닐메틸리덴-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(시스-화합물)을 실시예 64와 동일한 방법으로 환원시켜, (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(30㎎)을 수득한다.
융점: 131 내지 133℃
백색 분말(에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화)
[α]D 25: -1.17°(c=1, 에탄올)
광학적 순도: 9% e.e.
광학적 순도의 HPLC 분석을 위한 조건:
칼럼: ULTRON ES-OVM(제조원: Sinwa Kako Kabushiki Kaisha)
4.6㎜ x 250㎜
용매: 아세토니트릴:20 mM 인산수소칼륨 수용액 = 15:85
검출: UV254㎚
유속: 1.0㎖/min.
체류 시간: 12분(R-이성체), 6분(S-이성체)
약리학적 실험
사람의 V2 수용체를 암호화하는 유전자를 사람의 경부암으로부터 유래되는 헤라(HeLa) 세포로 도입시킴으로써 제조되는 사람의 V2 수용체(이후에는, V2-HeLa로 칭함)를 안전하게 발현하는 세포를 사용하여, 지수로서 본 발명의 화합물에 의해 증가되는 cAMP의 양을 사용하여 본 발명의 화합물의 바소프레신 효능 활성을 측정한다.
1mM MIBMX(이소부틸메틸크산틴) 및 0.3% BSA(소 혈청 알부민)를 함유하는 10mM HEPES를 사용하여 pH 값이 pH 7.4로 조절된 DMEM 용액(둘베코 변형된 이글 배지; Dulbecco modified Eagle's medium)을 먼저 제조한다. 계대 배양된 HeLa 세포를 24개의 웰 판에 접종시키고, 수일 동안 배양한다. 판을 냉각된 인산염 완충된 염수(PBS)로 2회 세척하고, 여기에 상기의 DMEM 용액(200㎕) 및 시험 화합물(실시예 30에서 수득한 화합물)을 함유하는 DMEM 용액(50㎕)을 가하여, 판을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 대조용 그룹에 있어서는, DMEM 용액(250㎕) 및 시험 화합물 용액(50㎕) 대신에 DMEM 용액(250㎕)를 가하고, 판은 또한 37℃에서 10분 동안 배양한다. 반응이 완결된 후에, 반응 용액을 흡인 제거하고, 판은 냉각된 PBS로 1회 세척한다. 판을 0.1N 염산 수용액(500㎕)으로 추출하여 세포로부터 cAMP를 추출하고, 이는 검정시까지 -20℃에서 저장한다. 각 그룹의 cAMP 양은 cAMP 키트(제조원: YAMASA SHOYU CO., LTD.)를 사용하여 측정한다. 시험 화합물 처리된 그룹의 cAMP 양의 증가율(%)은 대조용 그룹의 cAMP 양을 기준으로 하여 계산한다. 결과가 표 3에 제시되어 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    A는 C1-6 알킬렌 그룹이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, C1-6 알콕시 그룹, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹, 카바모일 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹, 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 C1-6 알킬 그룹 또는 페닐-C1-6 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    R4는 수소원자, C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, C1-6 알카노일 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시 그룹이고,
    R5는 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다) 또는 피롤리디닐 그룹이고, 단, R5가 피롤리디닐 그룹이면, R2 및 R3은 C1-6 알콕시 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, C1-6 알콕시 그룹, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹, 카바모일 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹, 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 C1-6 알킬 그룹 또는 페닐-C1-6 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  6. 제3항에 있어서, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, C1-6 알콕시 그룹, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹, 카바모일 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹, 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  7. 제3항에 있어서, R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 C1-6 알킬 그룹 또는 페닐-C1-6 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  8. 제4항에 있어서, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다)인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  9. 제4항에 있어서, R5가 피롤리디닐 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  10. 제5항에 있어서, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다)인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  11. 제5항에 있어서, R5가 피롤리디닐 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  12. 제6항에 있어서, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다)인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  13. 제6항에 있어서, R5가 피롤리디닐 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  14. 제7항에 있어서, R5가 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다)인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  15. 제7항에 있어서, R5가 피롤리디닐 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  16. 5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
  17. (5S)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
  18. (5R)-5-이소프로필아미노카보닐메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)-2-클로로벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
  19. 활성 성분으로서의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 통상적인 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 활성 성분의 바소프레신 효능 활성에 의해 빈뇨(pollakisuria), 요붕증, 요실금, 유뇨증, 야뇨증, 자연 출혈, 혈우병, 폰 빌레브란트 질환(von Willebrand's disease), 요독증, 선천성 및 후천성 혈소판 이상증, 수술 절차 또는 사고성 외상에 의해 유발되는 지혈성 장애 또는 간경변증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 화학식 2a의 화합물을 통상적인 아미도 결합 형성 반응에 의해 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 1b의 광학 활성 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1b
    상기식에서,
    R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    A는 C1-6 알킬렌 그룹이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, C1-6 알콕시 그룹, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹, 카바모일 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹, 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 C1-6 알킬 그룹 또는 페닐-C1-6 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    R4는 수소원자, C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, C1-6 알카노일 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시 그룹이고,
    R5는 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다) 또는 피롤리디닐 그룹이고, 단, R5가 피롤리디닐 그룹이면, R2 및 R3은 C1-6 알콕시 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹이 아니다.
  21. 화학식 19A의 화합물을 통상적인 아미도 결합 형성 반응에 의해 화학식 13의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 19B의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    NHR2R3
    상기식에서,
    R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    A는 C1-6 알킬렌 그룹이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, C1-6 알콕시 그룹, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹, 카바모일 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹, 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 이미다졸릴 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 다른 질소원자 또는 산소원자가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 C1-6 알킬 그룹 또는 페닐-C1-6 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    R14는 수소원자, 페닐 환에 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐설포닐 그룹 또는 화학식 의 그룹[여기서, R4는 수소원자, C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, C1-6 알카노일 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시 그룹이고, R5는 화학식 -NHR6의 그룹(여기서, R6은 C1-6 알킬 그룹이다) 또는 피롤리디닐 그룹이고, 단, R5가 피롤리디닐 그룹이면, R2 및 R3은 C1-6 알콕시 그룹, 또는 C1-6 알킬 치환체를 갖거나 갖지 않는 아미노 치환된 C1-6 알킬 그룹이 아니다]이다.
  22. 제1항에 있어서, R2가 수소원자, C1-6 알콕시 치환체를 갖거나 갖지 않는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹이고, R3이 C1-6 알콕시 치환체를 갖는 C1-6 알킬 그룹, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 그룹, 티아졸릴 그룹, 페녹시-C1-6 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 피리딜-C1-6 알킬 그룹 또는 이미다졸릴-C1-6 알킬 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 C1-6 알킬 그룹이고, R4가 수소원자 또는 할로겐 원자이며, R5가 피롤리디닐 그룹인 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
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