DE69203955T2 - Benzazepinderivate als Vasopressin-Antagonisten. - Google Patents

Benzazepinderivate als Vasopressin-Antagonisten.

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DE69203955T2
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Kenji Nakaya
Hidenori Ogawa
Michinori Tanaka
Michiaki Tominaga
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft benzoheterocyclische Verbindungen, die hervorragende antagonistische Aktivitäten in Bezug auf Vasopressin aufweisen und als Blutgefäßerweiterer, Hypotonie-Mittel, Wasser-Diuretika, Plättchen-Agglutinations- Inhibitor nützlich sind.
  • Die benzoheterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als Medikament nützlich.
  • Benzoheterocyclische Verbindungen der Formel
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, eine Aminogruppe, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, oder ein niederes Alkoxy ist,
  • R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederes Alkoxy, ein Phenyl(nieder)alkoxy, Hydroxy, ein niederes Alkyl, ein Amino, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, ein durch Carbamoyl substituiertes niederes Alkoxy, ein aminsubstituiertes niederes Alkoxy, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, oder ein Benzoyloxy, das wahlweise einen Halogensubstituenten am Phenylring aufweist, ist,
  • R³ eine Gruppe der Formel:
  • oder eine Gruppe der Formel:
  • ist,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Benzoyl, das wahlweise einen Halogensubstituenten am Phenylring aufweist, oder ein niederes Alkyl ist,
  • R&sup5; eine Gruppe der Formel:
  • [worin R¹&sup6; ein Halogenatom; ein niederes Alkyl, das wahlweise einen aus einem Halogenatom und Hydroxy ausgewählten Substituenten aufweist; Hydroxy; ein niederes Alkoxy; ein niederes Alkanoyloxy; ein niederes Alkylthio; ein niederes Alkanoyl; Carboxy; ein niederes Alkoxycarbonyl; Cyano; Nitro; ein Amin, das wahlweise einen aus einem niederen Alkyl und einem niederen Alkanoyl ausgewählten Substituenten aufweist; Phenyl; ein Cycloalkyl; ein niederes durch Alkanoyloxy substituiertes niederes Alkoxy; ein durch Carboxy substituiertes niederes Alkoxy; ein halogensubstituiertes niederes Alkoxy; ein durch Carbamoyl substituiertes niederes Alkoxy; ein hydroxysubstituiertes niederes Alkoxy; ein niederes durch Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkoxy; ein durch Phthalsäureimido substituiertes niederes Alkoxy; ein Aminocarbonyl-Nieder-Alkoxy mit einer geringen Alkylsubstitution oder eine Gruppe der Formel:
  • (wobei A ein niederes Alkylen ist, und R&sup6; und R&sup7; dieselben oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl mit wahlweise einem Hydroxysubstituenten, ein niederes Alkanoyl oder Benzoyl sind, oder wobei R&sup6; oder R&sup7; mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen gebunden sein können, wodurch eine 5- oder 6- gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe gebildet wird, die ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise einen Substituenten aufweist, der aus Piperidinyl und einem niederen Alkyl ausgewählt ist); und m eine ganze Zahl von O bis 3 ist], ein Phenyl-Nieder-Alkoxycarbonyl, ein niederes Alkanoyl, ein Phenyl-Nieder-Alkanoyl, ein Cycloalkyl-Nieder-Alkanoyl, ein Cycloalkylcarbonyl, Tricyclo[3.3.1.1.]decanylcarbonyl, Naphthylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Furoyl, Thenoyl, ein Phenoxy- Nieder-Alkanoyl, dessen Phenylring wahlweise 1 bis 3 aus einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy und einem Amino, das wahlweise einen niederen Alkanoylsubstituenten aufweist, ausgewählte Substituenten aufweist, ein durch Phthalimido substituiertes niederes Alkanoyl, ein niederes Alkoxycarbonyl- Nieder-Alkanoyl, ein Carboxy-Nieder-Alkanoyl, ein Naphthyloxy- Nieder-Alkanoyl, ein halogensubstituiertes niederes Alkanoyl, eine Gruppe der Formel:
  • (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, ein Phenyl-Nieder-Alkoxycarbonyl, ein Carbamoyl-Nieder-Alkyl, ein Amino-Nieder-Alkanoyl, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, oder ein niederes Alkanoyl ist), ein Anilinocarbonyl, das wahlweise einen niederen Alkylsubstituenten am Phenylring aufweist, Phenoxycarbonyl, ein Phenylsulfonyl, das am Phenylring wahlweise einen aus einem Halogenatom und einem niederen Alkyl ausgewählten Substituenten hat, Phenoxycarbonyl, ein Phenylsulfonyl, das am Phenylring wahlweise einen aus einem Halogenatom und einem niederen Alkyl ausgewählten Substituenten hat, Chinolylsulfonyl oder eine Gruppe der Formel:
  • (worin B ein niederes Alkylen ist, n die ganze Zahl 0 oder 1 ist und R&sup9; und R¹&sup0; dieselben oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl wahlweise mit einem Hydroxysubstituenten, ein Cycloalkyl, ein Phenyl-Nieder-Alkyl, ein niederes Alkanoyl, ein niederes Alkenyl, ein Phenoxy-Nieder-Alkyl, ein Phenyl, das wahlweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus einem Amino-Nieder-Alkyl, das wahlweise einen niederen Alkanoylsubstituenten aufweist, einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy und einem Halogenatom, ein durch Phthalimido substituiertes niederes Alkyl, ein Amino-Nieder-Alkyl, das wahlweise einen niederen- Alkanolysubstituenten, ein niederes Alkinyl oder ein Amino-Nieder-Alkyl, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, aufweist, oder R&sup9; und R¹&sup0; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sein können, wodurch eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte Gruppe gebildet wird, die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, worin die heterocyclische Gruppe wahlweise einen Substituenten aufweist, der aus einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxycarbonyl und Piperidinyl ausgewählt ist),
  • R¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl ist,
  • R¹² ein Cycloalkyl oder ein Phenyl ist, das wahlweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus einem niederen Alkoxy, einem niederen Alkyl und einem Halogenatom,
  • W eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)p- (p ist eine ganze Zahl von 3 bis 5) oder eine Gruppe der Formel: -CH=CH-(CH&sub2;)q- ist (q ist eine ganze Zahl von 1 bis 3), wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppen: -(CH&sub2;)p- und -CH=CH-(CH&sub2;)q- wahlweise durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Sulfinyl, Sulfonyl oder eine Gruppe der Formel:
  • (R¹³ ist ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl oder ein niederes Alkyl) ersetzt ist, und weiterhin die Gruppen -(CH&sub2;)p- und -CH=CH-(CH&sub2;)q- wahlweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus einem niederen Alkyl, wahlweise mit einem Hydroxysubstituenten, einem niederen Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy, Oxo, einem niederen Alkanoyloxy, wahlweise mit einem Halogensubstituenten, einem Amino- Nieder-Alkyl, wahlweise mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem niederen Alkyl und einem niederen Alkanoyl, einem durch ein niederes Alkanoyloxy substituierten niederen Alkyl, einem Nieder-Alkyl-Sulfonyloxy-Nieder-Alkyl, einem Azido- Nieder-Alkyl, einer Gruppe der Formel:
  • einem Aminocarbonyloxy, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, einem niederen Alkoxy, einem durch ein niederes Alkoxycarbonyl substituierten niederen Alkoxy, einem carboxysubstituierten niederen Alkoxy, einem Aminocarbonyl-Nieder-Alkoxy, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, einem Amino-Nieder- Alkoxy mit wahlweise einem Substituenten, ausgewählt aus einem niederen Alkyl und einem niederen Alkanoyl, einem durch Phthalimido substituierten niederen Alkoxy, Hydroxyimino, einem niederen Alkanoyloxyimino, einem niederen Alkyliden, einem Halogenatom, Azido, Sulfoxyimino, einer Gruppe der Formel: R&sup8;¹- -CH&sub2;COO- (R&sup8;¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl), Hydrazino, Pyrrolyl, einem Amino-Nieder- Alkanoyloxy, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, einer Gruppe der Formel:
  • (A ist wie oben definiert und R&sup8;² und R&sup8;³ sind dieselben oder unterschiedlich und sind jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, ein carbamoylsubstituiertes niederes Alkyl, ein hydroxysubstituiertes niederes Alkyl oder ein Pyridyl-Nieder-Alkyl, oder R&sup8;² und R&sup8;³ mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen gebunden sein können, wodurch eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe gebildet wird, die ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthalten kann oder nicht, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, der aus Oxo, einem niederen Alkyl, einem niederen Alkanoyl und Carbamoyl ausgewählt ist), und einer Gruppe der Formel:
  • (worin n wie oben definiert ist und R¹&sup4; und R¹&sup5; dieselben oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, ein niederes Alkanoyl, ein Cycloalkyl, ein oxiranylsubstituiertes niederes Alkyl, ein niederes Alkyl, wahlweise mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus einem niederen Alkoxy, Hydroxy und einem Amin, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, ein Phenyl-Nieder-Alkyl, ein Pyridyl-Nieder-Alkyl, ein niederes Alkylsulfonyl, Benzoyl, ein niederes Alkoxycarbonyl, Anilinocarbonyl, ein Aminocarbonyl, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten, ein cyanosubstituiertes niederes Alkyl, ein durch ein niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkyl, ein carbamoylsubstituiertes niederes Alkyl, ein carboxysubstituiertes niederes Alkyl, ein durch Tetrahydropyranyloxy substituiertes niederes Alkyl, ein durch ein niederes Alkanoyloxy substituiertes niederes Alkyl, ein Piperidinyl, wahlweise mit einem Phenyl- Nieder-Alkyl-Substituenten am Piperidinylring, ein halogensubstituiertes niederes Alkanoyl, ein imidazolylsubstituiertes niederes Alkanoyl, ein Amino-Nieder-Alkanoyl, wahlweise mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem niederen Alkyl und einem niederen Alkoxycarbonyl, ein Aminocarbonyl-Nieder-Alkyl, wahlweise mit einem niederen Alkylsubstituenten oder ein Phenyl-Nieder-Alkoxycarbonyl, sind oder R¹&sup4; und R¹&sup5; mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen gebunden sein können, wodurch eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe gebildet wird, die ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, der aus einem niederen Alkyl, einem Phenyl-Nieder-Alkyl oder einem niederen Alkanoyl ausgewählt ist), sind aus WO-A- 9105549 (relevant unter Art. 54(3) EPÜ) bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung macht eine benzoheterocylische Verbindung der Formel:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe oder eine Aminocarbonyl- C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-Gruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann, ist,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine Gruppe der Formel: -NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe sind); eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-Gruppe; eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine Gruppe der Formel: -O-CO-A-NR&sup8;-R&sup9; (worin A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, R&sup8; und R&sup9; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe sind, und R&sup8; und R&sup9; an das angrenzende Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebunden sein können, wodurch ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten haben kann); eine Gruppe der Formel: -O-R¹&sup0;, (wobei R¹&sup0; Methionyl, Prolyl oder Lysyl ist); eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine Gruppe der Formel: -A-CONR¹¹R¹² (worin A wie oben definiert ist, R¹¹ und R¹² dieselben oder unterschiedlich und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Piperidinylgruppe, die wahlweise durch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe am Piperidinring substituiert ist, oder eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe sind, und R¹¹ und R¹² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der ein Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer Aminogruppe, die wahlweise einen Substituenten haben kann, der aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ausgewählt ist); eine Gruppe der Formel:
  • (worin A wie oben definiert ist, R²³ ein Wasserstoffatom ist, und R²&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine carboxy-substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine Piperidinylgruppe ist, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe am Piperidinring substituiert sein kann); eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe, die am Pyrrolidinring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe; eine Gruppe der Formel:
  • (worin A wie oben definiert ist, B eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, R²&sup5; und R²&sup6; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind); eine Gruppe der Formel:
  • (worin A wie oben definiert ist, R²&sup7; und R²&sup8; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heteroeinkernigen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Imidazolyl und 1,2,3,4,5,6-Octahydroisoindolyl, worin der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Oxogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe); eine Cyanogruppe; eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxy-Gruppe, die am Phenylring wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist; eine Gruppe der Formel:
  • (worin A wie oben definiert ist, R²&sup9; und R³&sup0; an das angrenzende Stickstoffatom gebunden sind, wodurch ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe und einer Aminogruppe, die wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten hat, substituiert sein kann), ist;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R&sup4; und R&sup5; miteinander unter Bildung einer Oxogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- alkoxycarbonyl-substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe, einer aminosubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe kombiniert sein können, wobei der Aminrest wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe substituiert sein kann,
  • R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist,
  • R³ eine Gruppe der Formel:
  • (worin R¹³ ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die in Position 4 des Piperazinringes durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe substituiert ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylamino-Gruppe ist, die durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel: -NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; dieselben sind wie zuvor definiert), eine Gruppe der Formel
  • (worin A wie oben definiert ist, und R&sup8; und R&sup9; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe sind) oder eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe ist oder R&sup4; und R&sup5; miteinander kombiniert sind, wodurch eine Oxogruppe gebildet wird, und R³ eine Gruppe der Formel:
  • ist, dann R¹³ eine Carbamoylgruppe oder eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygrupe ist, die an Position 4 des Piperazinringes durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe substituiert ist, und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, oder ein Salz davon verfügbar.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensiv studiert und gefunden, daß die benzoheterocyclischen Verbindungen und deren Salze der vorliegenden Erfindung hervorragende antagonistische Eigenschaften in Bezug auf Vasopressin aufweisen.
  • Die benzoheterocyclischen Verbindungen der Formel (1) und ihre Salze der vorliegenden Erfindung weisen hervorragende antagonistische Eigenschaften in Bezug auf Vasopressin und blutgefäßerweiternde Eigenschaften, Hypotonie-Aktivität, Aktivität zum Inhibieren der Freisetzung von Saccharid in der Leber, Aktivität zum Inhibieren des Wachstums von Mesangium-Zellen, Wasser-Diuretikum-Aktivität, eine inhibierende Aktivität der Plättchen-Agglutination auf und sind als Vasodilatator, Hypotonie-Mittel, Wasser-Diuretikum, Inhibitor der Plättchen- Agglutination bei der Behandlung oder der Prophylaxe von Hypertonie, Ödem, Aszites, Herzversagen, Nierenfunktionsstörung, dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Leberzirrhose, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes- und Kreislauf-Störungen nützlich.
  • Jede Gruppe in der obigen Formel (1) umfaßt speziell dies folgenden Gruppen.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Das "Halogenatom" umfaßt das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das Iodatom.
  • Das "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl und 2-Hexenyl.
  • Das "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Vinyloxy, Allyloxy, 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 1-Methylallyloxy, 2-Pentenyloxy und 2-Hexenyloxy.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkylen" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen, 2,2- Dimethyltrimethylen, 1-Methyltrimethylen, Methylmethylen, Ethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und Hexanoyloxy.
  • Das "hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert ist, zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxyethyl, 4-Hydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl und 2,3,4-Trihydroxybutyl.
  • Das "Aminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe aufweist, zum Beispiel Methylaminocarbonylmethoxy, 1-Ethylaminocarbonylethoxy, 2-Propylaminocarbonylethoxy, 3-Isopropylaminocarbonylpropoxy, 4-Butylaminocarbonylbutoxy, 5-Pentylaminocarbonylpentyloxy, 6-Hexylaminocarbonylhexyloxy, Dimethylaminocarbonylmethoxy, 3-Diethylaminocarbonylpropoxy, Diethylaminocarbonylmethoxy, (N-Ethyl-N-propylamino)carbonylmethoxy und 2-(N- Methyl-N-hexylamino)carbonylethoxy.
  • Das "durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituierte C&sub1; -C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl, 3-Methoxy-carbonylpropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 5-Isopropoxycarbonylpentyl, 6-Propoxycarbonylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonylethyl, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl, 2-Pentyloxycarbonylethyl und Hexyloxycarbonylmethyl.
  • Das "carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine Carboxyalkylgruppe, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-carboxyethyl und 2-Methyl-3-carboxypropyl.
  • Das "Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylamino, das durch 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Nitro ausgewählte Gruppen am Phenylring substituiert ist", umfaßt eine Phenylalkanoylamino-Gruppe, worin der Alkanoylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und die durch 1 bis 3 Gruppen am Phenylring substituiert ist, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom und der Nitrogruppe, zum Beispiel 2-Methoxyphenylacetylamino, 3- Methoxyphenylacetylamino, 4-Methoxyphenylacetylamino, 3-(2- Ethoxyphenyl)-propionylamino, 2-(3-Ethoxyphenyl)propionylamino, 4-(4-Ethoxyphenyl)butyrylamino, 2,2-Dimethyl-3-(4-isopropoxyphenyl)propionylamino, 5-(4-Pentyloxyphenyl)pentanoylamino, 2,4-Dimethoxyphenylacetylamino, 4-Hexyloxyphenylacetylamino, 3,4-Dimethoxyphenylacetylamino, 2-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)propionylamino, 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)propionylamino, 4-(3,4-Diethoxyphenyl)butyrylamino, 2,5-Dimethoxyphenylacetylamino, 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)hexanoylamino, 3,5-Dimethoxyphenylacetylamino, 3,4-Dipentyloxyphenylacetylamino, 3,4,5- Trimethoxyphenylacetylamino, 2-Chlorphenylacetylamino, 3- Chlorphenylacetylamino, 4-Chlorphenylacetylamino, 2-Fluorphenylacetylamino, 3-Fluorphenylacetylamino, 3-(4-Fluorphenyl)propionylamino, 2-(2-Bromphenyl)propionylamino, 4-(3- Bromphenyl)butyrylamino, 5-(4-Bromphenyl)pentanoylamino, 6-(2- Iodphenyl)hexanoylamino, 3-Iodphenylacetylamino, 3-(4-Iodphenyl)propionylamino, 4-(3,4-Dichlorphenyl)butyrylamino, 3,4- Dichlorphenylacetylamino, 2,6-Dichlorphenylacetylamino, 2,3- Dichlorphenylacetylamino, 2,4-Dichlorphenylacetylamino, 3,4- Difluorphenylacetylamino, 3-(3,5-Dibromphenyl)propionylamino, 3,4,5-Trichlorphenylacetylamino, 2-Methoxy-3-chlorphenylacetylamino, 2-Methylphenylacetylamino, 3-Methylphenylacetylamino, 4-Methylphenylacetylamino, 3-(2-Ethylphenyl)-propionylamino, 2-(3-Ethylphenyl)propionylamino, 4-(4-Ethylphenyl)butyrylamino, 5-(4-Isopropylphenyl)pentanoylamino, 6-(3-Butylphenyl)hexanoylamino, 3-(4-Pentylphenyl)propionylamino, 4- Hexylphenylacetylamino, 3,4-Dimethylphenylacetylamino, 3,4-Diethylphenylacetylamino, 2,4-Dimethylphenylacetylamino, 2,5- Dimethylphenylacetylamino, 2,6-Dimethylphenylacetylamino, 3,4,5-Trimethylphenylacetylamino, 3-Chlor-4-methylphenylacetylamino, 3-Methoxy-4-methyl-5-iodphenylacetylamino, 3,4- Dimethoxy-5-bromphenylacetylamino, 3,5-Diiod-4-methoxyphenylacetylamino, 2-Nitrophenylacetylamino, 3-Nitrophenylacetylamino, 3,4-Dinitrophenylacetylamino und 3,4,5-Trinitrophenylacetylamino.
  • Das "durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyliden" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Ethoxycarbonylmethyliden, 2-Methoxycarbonylethyliden, 3-Isopropoxycarbonylpropyliden, 2-Propoxycarbonylisopropyliden, 4-Butoxycarbonylbutyliden, 5-Pentyloxycarbonylpentyliden und 6-Hexyloxycarbonylhexyliden.
  • Der "5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ring, der durch das Binden der Gruppen R&sup8; und R&sup9; an das angrenzende Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird und der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht", umfaßt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrrolyl, 2- Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2-Dihydropyridyl und 1,2,3,4-Tetrahydropyridyl.
  • Der "oben aufgeführte heterocyclische Ring, der durch C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen substituiert ist", umfaßt die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe, die durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 3,4- Dimethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrodinyl, 2-Propylpyrrolidinyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 4-Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 4-Hexylpiperazinyl, 2-Methylimidazolyl, 3-Methyl- 1,2,4-triazolyl, 3-Methylpyrrolyl, 3-Methylpyrazolyl und 4- Methyl-1,2-dihydropyridyl.
  • Das "Piperidinyl, das wahlweise durch ein Penyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl am Piperidinring substituiert sein kann", umfaßt eine Piperidinylgruppe, die wahlweise durch eine Phenylalkylgruppe am Piperidinring substituiert sein kann, wobei der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, zum Beispiel Piperidinyl, 1- Benzyl-4-piperidinyl, 1-(2-Phenylethyl)-3-piperidinyl, 1-(1- Phenylethyl)-2-piperidinyl, 1-(3-Phenylpropyl)-4-piperidinyl, 1-(4-Phenylbutyl)-4-piperidinyl, 1-(5-Phenylpentyl)-4-piperidinyl, 1-(6-Phenylhexyl)-4-piperidinyl, 1-(1,1-Dimethyl-2- phenylethyl)-3-piperidinyl und 1-(2-Methyl-3-phenylpropyl)-2- piperidinyl.
  • Das "Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine Carbamoylalkylgruppe, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 1-carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 4-Carbamoylbutyl, 5-Carbamoylpentyl, 6-Carbamoylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-carbamoylethyl und 2-Methyl-3-carbamoylpropyl.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigt kettige Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, tert-Butylcarbonyl und Hexanoyl.
  • Das "Amino, das wahlweise durch eine aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl ausgewählte Gruppe substituiert sein kann", umfaßt eine Aminogruppe, die wahlweise durch 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N- Methyl-N-ethylamino, N-Ethyl-N-propylamino, N-Methyl-N-butylamino, N-Methyl-N-hexylamino, N-Methyl-N-acetylamino, N-Acetylamino, N-Formylamino, N-Propionylamino, N-Butyrylamino, N- Isobutyrylamino, N-Pentanoylamino, N-tert-Butylcarbonylamino, N-Hexanoylamino und N-Ethyl-N-acetylamino.
  • Das "durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycaronylbutyl, 5-Isopropoxycarbonylpentyl, 6- Propoxycarbonylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonylethyl, 2- Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl, 2-Pentyloxycarbonylethyl und Hexyloxycarbonylmethyl.
  • Das "carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch carboxy substituiert ist, zum Beispiel Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxylhexyl, 1,1- Dimethyl-2-carboxyethyl und 2-Methyl-3-carboxypropyl.
  • Das "Piperidinyl, das wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Piperidinring aufweist", umfaßt eine Piperidinylgruppe, die wahlweise durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Piperidinring substituiert ist, zum Beispiel Piperidinyl, 1-Methyl-4-piperidinyl, 1- Ethyl-3-Piperidinyl, 1-Propyl-2-piperidinyl, 1-Butyl-4-piperidinyl, 1-Pentyl-4-piperidinyl und 1-Hexyl-4-piperidinyl.
  • Das "Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl am Pyrrolidinring" umfaßt eine Pyrrolidinylcarbonylalkoxygruppe, worin der Alkoxyrest ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die am Pyrrolidinring durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel 2-Methoxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonylmethoxy, 1-(2-Ethoxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)ethoxy, 2-(3-Propoxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)ethoxy, 3-(2-Butoxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)propoxy, 4-(3- Pentyloxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)butoxy, 5-(2- Hexyloxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)pentyloxy und 6-(2- Methoxycarbonyl-1-pyrrolidinylcarbonyl)hexyloxy.
  • Das "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl.
  • Das "durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy" umfaßt ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Methoxyacetyloxy, 3-Ethoxypropionyloxy, 2-Propoxypropionyloxy, 4-Butoxybutyryloxy, 2,2- Dimethyl-3-pentyloxypropionyloxy, 5-Hexyloxypentanoyloxy und 6-Methoxyhexanoyloxy.
  • Das "wahlweise durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituierte Amino" umfaßt eine Aminogruppe, die wahlweise durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert- Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Ethyl-N-propylamino, N-Methyl- N-butylamino und N-Methyl-N-hexylamino.
  • Das "aminosubstituierte wahlweise durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyliden" umfaßt eine aminosubstituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin der Aminorest wahlweise durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Aminomethyliden, 2-Ethylaminoethyliden, 3-Propylaminopropyliden, 2-Isopropylaminopropyliden, 4-Butylaminobutyliden, 5-Pentylaminopentyliden, 6-Hexylaminohexyliden, 3-Dimethylaminopropyliden, 3-(N-Methyl-N-butylamino)propyliden, 2-Dipentylaminoethyliden und 4-(N-Methyl-N-hexylamino)-butyliden.
  • Das "cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt eine Cyanoalkylgruppe, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl, 6-Cyanohexyl, 1,1- Dimethyl-2-cyanoethyl und 2-Methyl-3-cyanopropyl.
  • Die "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe mit einem aus der Hydroxygruppe und einer wahlweise am Phenylring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierten Phenylsulfonyloxygruppe ausgewählten Substituenten" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxygruppe, die wahlweise durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Penylring substituiert ist, zum Beispiel (2-Methylphenylsulfonyloxy)methoxy, 2-(4-Methylphenylsulfonyloxy)ethoxy, 3-(Phenylsulfonyloxy)propoxy, 4-(3-Methylphenylsulfonyloxy)butoxy, 5-(2- Ethylphenylsulfonyloxy)pentyloxy, 6-(3-Propylphenylsulfonyloxy)hexyloxy, (4-Butylphenylsulfonyloxy)methoxy, 2-(2-Pentylphenylsulfonyloxy)ethoxy, 1-(3-Hexylphenylsulfonyloxy)ethoxy, 3-(3,4-Dimethylphenylsulfonyloxy)propoxy, 2-(3,4,5-Trimethylphenylsulfonyloxy)ethoxy, Hydroxymethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 1- Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2,3-Dihydroxyethoxy, 4-Hydroxybutoxy, 3,4-Hydroxybutoxy, 3,4-Dihydroxybutoxy, 1,1- Dimethyl-2-hydroxyethoxy, 5-Hydroxypentyloxy, 6-Hydroxyhexyloxy, 2-Methyl-3-hydroxypropoxy und 2,3,4-Trihydroxybutoxy.
  • Der "5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Ring, der durch das Binden von R¹¹ und R¹² oder R²&sup9; und R³&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, und der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht", umfaßt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholino.
  • Die "oben aufgeführte, durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder eine Aminogruppe, wahlweise mit Substituenten, die aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl ausgewählt sind, substituierte heterocyclische Gruppe", umfaßt die oben aufgeführten heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und eine Aminogruppe, die wahlweise durch 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel 4- Methylpiperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-Propylpyrrolidinyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 4- Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 4-Hexylpiperazinyl, 4- Acetylaminopiperidinyl, 4-Dimethylaminopiperidinyl, 3-Methylaminomorpholino, 2-Aminopyrrolidinyl, 3-(N-Methyl-N-hexylamino)piperazinyl) und 4-(N-Methyl-N-acetylamino)piperidinyl.
  • Die "oben aufgeführte, wahlweise durch ein niederes Alkyl, ein niederes Alkanoyl oder ein Amin, wahlweise durch ein niederes Alkyl substituiert, substituierte heterocyclische Gruppe" umfaßt den oben aufgeführten Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigt kettigen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Aminogruppe, die wahlweise durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-Propylpyrrolininyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 4-Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 4-Hexylpiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4-Hexanoylpiperidinyl, 4-Formylpiperidinyl, 2-Propionylpyrrolidinyl, 3-Butyrylmorpholino, 4-Pentanoylpiperazinyl, 4-Ethylaminopiperidinyl, 4-Dimethylaminopiperidinyl, 3-Methyl-4- acetylpiperazinyl, 3-Methylaminomorpholino, 2-Aminopyrrolidinyl, 3-(N-Methyl-N-hexylamino)piperazinyl und 4-(N-Methyl-N- butylamino)piperidinyl.
  • Der "gesättigte oder ungesättigte heteromonocyclische Ring oder heterobicyclische Ring, der durch das Binden von R²&sup7; und R²&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, und der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht", besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Imidazolyl und 1,2,3,4,5,6,7- Octahydroisoindolyl.
  • Die "oben aufgeführte heterocyclische Gruppe, die durch eine Oxogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe substituiert ist", umfaßt die oben aufgeführten heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Oxogruppe, einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-Propylpyrrolidinyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 4-Butylpiperidinyl, 3- Pentylmorpholino, 4-Hexylpiperazinyl, 2-Methylmorpholino, 4- Formylpiperidinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 2-Propanoylmorpholino, 3-Butyrylmorpholino, 3-Pentanoylpyrrolidinyl, 4-Hexanoylpiperidinyl, 3-Methyl-4-acetylpiperazinyl, 3-Methylimidazolyl, 2- Acetylimidazolyl, 4-tert-Butoxycarbonylpiperazinyl, 4-Ethoxycarbonylpiperidinyl, 2-Methoxycarbonylpyrrolidinyl, 3-Pentyloxycarbonylmorpholino, 4-Hexyloxycarbonylpiperazinyl, 3-tert- Butoxycarbonylimidazolyl und 1,3-Dioxo-1,2,3,4,5,6,7-Octahydroisoindolyl.
  • Das "cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Akyliden" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Cyanogruppe substituiert ist, zum Beispiel Cyanomethyliden, 2-Cyanoethyliden, 3-Cyanopropyliden, 2-Cyanopropyliden, 4-Cyanobutyliden, 5-Cyanopentyliden und 6- Cyanohexyliden.
  • Das "Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl an Position 4 des Piperazinringes" umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Piperazinyl substituiert ist, das durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen an Position 4 des Piperazinringes substituiert ist, zum Beispiel 3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propoxy, 2- (4-Acetyl-1-piperazinyl)ethoxy, (4-Acetyl-1-piperazinyl)methoxy, 1-(4-Propionyl-1-piperazinyl)ethoxy, 4-(4- Butyryl-1-piperazinyl)butoxy, 5-(4-Pentanoyl-1-piperazinyl)pentyloxy, 6-(4-Hexanoyl-1-piperazinyl)hexyloxy und 3-(4- Formyl-1-piperazinyl)propoxy.
  • Die benzoheterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch die in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren [Reaktionsschema 1]
  • [wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie oben definiert sind]
  • Das Verfahren von Reaktionsschema 1 wird durchgeführt, indem eine benzoheterocyclische Verbindung der Formel (2) und eine Carbonsäure der Formel (3) durch eine herkömmliche Reaktion zur Bildung einer Amidbindung umgesetzt werden. Die Reaktion zur Bildung einer Amidbindung kann unter den Bedingungen für die herkömmliche Reaktion zur Bildung einer Amidbindung durchgeführt werden, zum Beispiel
  • (i) ein Verfahren des gemischten Säureanhydrids, d.h. ein Verfahren des Umsetzens einer Carbonsäure (3) mit einer Alkylhalocarbonsäure, um ein gemischtes Säureanhydrid zu bilden, und das Umsetzen des Entstehenden mit einer Aminverbindung (2);
  • (ii) ein Verfahren des aktivierten Esters, d.h. ein Verfahren des Umwandelns einer Carbonsäure (3) in einen aktivierten Ester wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester und 1- Hydroxybenzotriazolester, und das Umsetzen des Entstehenden mit einer Aminverbindung (2);
  • (iii) ein Carbodiimid-Verfahren, d.h. ein Verfahren des Kondensierens einer Carbonsäure (3) und einer Aminverbindung (2) in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol;
  • (iv) andere Verfahren, d.h. ein Verfahren des Umwandelns einer Carbonsäure (3) in ein Carbonsäureanhydrid durch dessen Behandlung mit einem Dehydratationsmittel wie Essigsäureanhydrid und das Umsetzen des Entstehenden mit einer Aminverbindung (2); ein Verfahren des Umsetzens eines Esters der Carbonsäure (3) mit einem niederen Alkohol und einer Aminverbindung (2) bei einer hohen Temperatur unter hohem Druck; ein Verfahren des Umsetzens einer Säurehalogenid-Verbindung einer Carbonsäure (3), d.h. einem Carbonsäurehalogenid, mit einer Aminverbindung (2).
  • Das gemischte Säureanhydrid, das im obigen Misch-Säureanhydrid-Verfahren (i) verwendet wird, wird durch die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion erhalten, und das Reaktionsprodukt wird ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung zur Reaktion mit der Aminverbindung (2) verwendet, um die erwünschten benzoheterocyclischen Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird normalerweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basische Verbindung ist eine der beliebigen herkömmlichen Verbindungen, die für die Schotten-Baumann-Reaktion verwendet Die basische Verbindung ist eine der beliebigen herkömmlichen Verbindungen, die für die Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, und umfaßt zum Beispiel organische basische Verbindungen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8- Biazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und anorganische basische Verbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat. Die Reaktion wird normalerweise bei -20 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 50 ºC, 5 Minuten bis 10 Stunden lang, vorzugsweise 5 Minuten bis zwei Stunden lang, durchgeführt.
  • Die Umsetzung des so erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit der Aminverbindung (2) wird normalerweise bei -20 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei 10 ºC bis 50 ºC, 5 Minuten bis 10 Stunden lang, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden lang, durchgeführt. Das Verfahren des gemischten Anhydrids wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist jedes beliebige Lösungsmittel, das für das Verfahren des gemischten Anhydrids verwendet wird, und umfaßt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z.B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Ester (z.B. Methylacetat, Ethylacetat), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Alkylhalocarbonsäure, die im Verfahren des gemischten Anhydrids verwendet wird, umfaßt zum Beispiel Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat und Isobutylchlorformiat. Im Verfahren werden die Carbonsäure (3), die Alkylhalocarbonsäure und die Aminverbindung (2) normalerweise jeweils in äquimolaren Mengen verwendet, aber die Alkylhalocarbonsäure und die Carbonsäure (3) können jeweils in einer Menge von 1 bis 1,5 mol zu 1 mol der Aminverbindung (2) verwendet werden.
  • Unter den obigen anderen Verfahren (iv) wird im Fall des Verfahrens des Umsetzens des Carbonsäurehalogenids mit der Aminverbindung (2) die Reaktion normalerweise in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die basische Verbindung ist jede beliebige herkömmliche basische Verbindung und umfaßt zum Beispiel zusätzlich zu den basischen Verbindungen, die für die oben aufgeführte Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel zusätzlich zu den Lösungsmitteln, die für das oben aufgeführte Verfahren des gemischten Anhydrids verwendet werden, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve und Methylcellosolve), Pyridin, Aceton und Wasser. Die Menge der Aminverbindung (2) und des Carbonsäurehalogenids ist nicht kritisch, aber das Carbonsäurehalogenid wird normalerweise wenigstens in äquimolarer Menge verwendet, vorzugsweise 1 bis 5 mol auf 1 mol der Aminverbindung (2). Die Reaktion wird normalerweise bei -20 ºC bis 180 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 150 ºC, 5 Minuten bis 30 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Reaktion zur Bildung der Amidbindung von Reaktionsschema-1 kann auch durchgeführt werden, indem die Carbonsäureverbindung (3) mit der Aminverbindung (2) in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphorverbindungen (z.B. Triphenylphosphin, Diphenylphosphinylchlorid, Phenyl-N-phenylphosphoramidchlorid, Diethylchlorphosphat, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid).
  • Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer basischen Verbindung, wie sie in der obigen Reaktion des Carbonsäurehalogenids und der Aminverbindung (2) verwendet wird, bei -20 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei 0 bis 100 ºC, 5 Minuten bis 30 Stunden lang durchgeführt. Das Kondensationsmittel und die Carbonsäure (3) werden in jeweils äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol zu 2 mol, auf 1 mol der Aminverbindung (2) verwendet. [Reaktionsschema-2]
  • [worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; dieselben wie oben definiert sind, und R¹&sup4; eine Gruppe der Formel:
  • (worin R¹³ und m dieselben wie oben definiert sind) oder eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer Nitrogruppe]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (2a) und der Verbindung (4) kann unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion von Verbindung (2) und Verbindung (3) in Reaktionsschema-1 durchgeführt werden. [Reaktionsschema-3] (b) Reduktionsreaktion
  • [worin R¹, R², R³, R&sup6; und R&sup7; dieselben wie oben definiert sind]
  • Die Reaktion des Umwandelns von Verbindung (1c) in die Verbindung (1d) wird durch Reduktion durchgeführt.
  • Die obige Reduktionsreaktion wird vorzugsweise durch ein Verfahren durchgeführt, das ein Hydrierungsmittel verwendet. Das Hydrierungsmittel umfaßt zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Diboran.
  • Das Hydrierungsmittel wird wenigstens in äquimolarer Menge verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis 15 mol, auf 1 mol der Ausgangsverbindung. Die Reduktionsreaktion wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie niederen Alkoholen (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ethern (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme) oder einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird normalerweise bei -60 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei -30 ºC bis 100 ºC, 10 Minuten bis 15 Stunden lang durchgeführt. Wenn Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet wird, ist ein nichtwässriges Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme bevorzugt.
  • Das Verfahren zum Umwandeln von Verbindung (1c) in die Verbindung (1e) wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Das Dehydratisierungsinittel umfaßt zum Beispiel ein beliebiges herkömmliches Trocknungsmittel, das zur Dehydratisierung von Lösungsmitteln verwendet wird (z.B. Molekularsiebe), Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid) und organische Säuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure).
  • Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250 ºC, vorzugsweise bei 50 ºC bis 200 ºC, 1 bis 48 Stunden lang durchgeführt. Die Menge an Verbindung (5) ist nicht kritisch, aber die Verbindung (5) wird wenigstens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis zu einer großen Überschußmenge, auf 1 mol der Verbindung (1c) verwendet. Wenn ein Trocknungsmittel als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, sollte es in einer großen Überschußmenge verwendet werden, und wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, sollte sie in einer katalytischen Menge verwendet werden.
  • Die anschließende Reduktionsreaktion kann durch verschiedene Verfahren durchgeführt werden und wird durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Cyclohexan), Ether (z.B. Diethylenglycoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether), Ester (z.B. Ethylacetat, Methylacetat), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Der Katalysator umfaßt zum Beispiel Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumruß, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel. Der Katalysator wird normalerweise in einer Menge von 0,02 mol bis 1 mol auf 1 mol des Ausgangsmaterials verwendet. Die Reduktion wird normalerweise bei -20 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 70 ºC, unter einem 1fachen bis 10fachen Wasserstoffdruck 0,5 bis 20 Stunden lang durchgeführt.
  • Zusätzlich zur obigen Reduktionsreaktion wird die Reduktion unter Verwendung eines Hydrierungsmittels vorzugsweise durchgeführt. Das Hydrierungsmittel umfaßt zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Diboran.
  • Das Hydrierungsmittel wird normalerweise wenigstens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, auf 1 mol von Verbindung (1c) verwendet. Diese Reduktionsreaktion wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, niederen Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ethern (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme), Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei -60 ºC bis 50 ºC, vorzugsweise bei -30 ºC bis Raumtemperatur, 10 Minuten bis 5 Stunden lang durchgeführt. Wenn Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet wird, ist ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diglyme vorzuziehen. [Reaktionsschema-4]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5; und R&sup6; dieselben wie oben definiert sind, R7a eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe ist, R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind und X ein Halogenatom ist]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) wird normalerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt.
  • Das inerte Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), niedere Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol), Essigsäure, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformainid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die basische Verbindung umfaßt zum Beispiel Metallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Metallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Natriumhydrid, Kalium, Natrium, Natriumamid, Metallalkoholate (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat) und organische basische Verbindungen (z.B. Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Die Menge von Verbindung (1f) und von Verbindung (6) ist nicht kritisch, aber die Verbindung (6) wird wenigstens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, auf 1 mol von Verbindung (1f) verwendet. Die Reaktion wird normalerweise bei 0 ºC bis 200 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 170 ºC, 30 Minuten bis 75 Stunden lang durchgeführt. Ein Alkalimetallhalogenid (z.B. Natriumiodid, Kaliumiodid) kann zum Reaktionssystem gegeben werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (7) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Acetonitril, Ameisensäure, Essigsäure, Ether (z.B. Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Das Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Ameisensäure, Metallsalze aliphatischer Säuren (z.B. Natriumformiat), Hydrierungsmittel (z .B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid), Katalysatoren (z .B. Palladiuinschwarz, Palladiumruß, Platinoxid, Platinschwarz, Raney-Nickel).
  • Wenn Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion normalerweise bei Raumtemperatur bis 200 ºC, vorzugsweise bei 50 ºC bis 150 ºC, 1 Stunde bis 10 Stunden lang durchgeführt. Die Ameisensäure wird in einer großen Überschußmenge, bezogen auf die Menge von Verbindung (1f), verwendet.
  • Wenn ein Hydrierungsmittel als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion normalerweise bei -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 70 ºC, 30 Minuten bis 12 Stunden lang durchgeführt. Das Reduktionsmittel wird normalerweise in einer Menge von 1 mol bis 20 mol, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, auf 1 mol von Verbindung (1f) verwendet. Wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, werden vorzugsweise Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) als Lösungsmittel verwendet.
  • Wenn ein Katalysator verwendet wird, wird die Reaktion normalerweise unter Atmosphärerndruck bis 20 atm., vorzugsweise unter Atmosphärendruck bis 10 atm. Wasserstoffgas, oder in der Gegenwart eines Wasserstoffdonors wie Ameisensäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen und Hydrazinhydrat bei -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 bis 60 ºC, 1 bis 12 Stunden lang durchgeführt. Der Katalysator wird normalerweise in einem Verhältnis von 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge von Verbindung (1f) verwendet.
  • Die Verbindung (7) wird normalerweise wenigstens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis zu einer großen Überschußmenge, auf 1 mol von Verbindung (1f) verwendet. [Reaktionsschema-5]
  • [worin R¹, R², R³, X und R&sup5; dieselben wie oben definiert sind, R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe mit einem Halogensubstituenten oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe ist, die durch ein C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy substituiert ist, R¹&sup9; eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel: -O-CO-A-NR&sup8;R&sup9; ist (worin A, R&sup8; und R&sup9; dieselben wie oben definiert sind), eine Gruppe der Formel:
  • (worin A, R²³ R²³ und dieselben sind wie oben definiert), eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl am Pyrrolidinring, eine Gruppe der Formel:
  • (worin A, R²&sup7; und R²&sup8; dieselben sind wie oben definiert) oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe mit einem Substituenten, der aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxy-Gruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe am Phenylring substituiert ist, ausgewählt ist, R²&sup0; eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Gruppe der Formel: -CO-A-NR&sup8;R&sup9; (worin A, R&sup8;, R&sup9; dieselben sind wie oben definiert), eine Gruppe der Formel:
  • (worin A, R²³ und R²&sup4; dieselben sind wie oben definiert), eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe am Pyrrolidinring, eine Gruppe der Formel:
  • (worin A, R²&sup7; und R²&sup8; dieselben wie oben definiert sind) oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxy-Gruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe am Phenylring substituiert ist, R¹&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppe mit einem Halogensubstituenten oder eine Alkanoylgruppe ist, die durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituiert ist]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1h) und der Verbindung (8) oder der Verbindung (9) wird unter denselben Bedingungen durchgeführt wie in der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben aufgeführten Reaktionsschema-4.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1h) und der Verbindung (10) wird unter denselben Bedingungen wie in der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im obenerwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung (1i) eine Verbindung der Formel (1i) ist, worin R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe mit einem Halogensubstituenten ist, kann die Verbindung (1i) mit einer Verbindung der Formel (11): HNR&sup8;R&sup9; (worin R&sup8; und R&sup9; dieselben wie oben definiert sind) unter denselben Bedingungen wie in der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 umgesetzt werden, wodurch die Verbindung der Formel (1j) erhalten wird, worin R¹&sup9; eine Gruppe der Formel: -O-CO-A-NR&sup8;R&sup9; (worin A, R&sup8; und R&sup9; dieselben wie oben definiert sind) ist. [Reaktionsschema-6]
  • [worin R¹, R² und R³ dieselben wie oben definiert sind, R²&sup0; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist, R²¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl- Gruppe, eine Cyanogruppe oder eine Aminogruppe ist, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, D eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylengruppe ist und l die ganze Zahl 0 oder 1 ist]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1c) und der Verbindung (1l) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basische Verbindung umfaßt zum Beispiel anorganische basische Verbindungen (z.B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Metallalkoholate (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert- butoxid), Alkyllithium, Aryllithium oder Lithiumamid (z.B. Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid) und organische basische Verbindungen (z.B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin). Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, und umfaßt zum Beispiel Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan), Amine (z.B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid) und Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol). Die Reaktion wird normalerweise bei -80 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei -80 ºC bis 120 ºC, 0,5 bis 15 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Reaktion der Umwandlung von Verbindung (1k) in die Verbindung (Il) wird unter denselben Reduktionsbedingungen wie bei der Reaktion der Umwandlung von Verbindung (1c) in die Verbindung (1e) im oben erwähnten Reaktionsschema-3 durchgeführt. Wenn für die Reduktionsreaktion ein Hydrierungsmittel verwendet wird, fördert die Zugabe von Metallhalogenid (z.B. Nickelchlorid) zum Reaktionssystem die Reaktion vorteilhaft.
  • Wenn die Verbindung (Il) eine Verbindung der Formel (1l) ist, worin R²¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe ist, wird die Reaktion der Umwandlung von Verbindung (Il) in die Verbindung (1m) in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether), Fettsäuren (z.B. Essigsäure, Ameisensäure) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Säure umfaßt zum Beispiel Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, aromatische Sulfonsäure). Die basische Verbindung umfaßt zum Beispiel Metallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) und Metallhydroxide (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid). Die Reaktion wird normalerweise bei Raumtemperatur bis 200 ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150 ºC, 10 Minuten bis 25 Stunden lang durchgeführt. [Reaktionsschema-7]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5;, R¹¹, R¹² und A dieselben wie oben definiert sind und R²² eine carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1n) und der Verbindung (12) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) im oben erwähnten Reaktionsschema-1 durchgeführt. [Reaktionsschema-8]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5; und R¹&sup0; dieselben wie oben definiert sind]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1p) und der Verbindung (13) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein, dem Reaktionssystem ein Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und 1-Ethyl-3-(3'- dimethylaminopropyl)carbodiimid zuzugeben. Die basische Verbindung und das Lösungsmittel, die darin verwendet werden, sind dieselben wie diejenigen, die für die Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben aufgeführten Reaktionsschema-4 verwendet werden. Die Verbindung (13) wird wenigstens in äquimolarer Menge verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung (1p). Die Reaktion wird normalerweise bei 0 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 70 ºC, 1 bis 15 Stunden lang durchgeführt.
  • Alternativ kann die Reaktion wie folgt ablaufen. Das heißt, daß vor der Umsetzung mit der Verbindung (1p) der Aminosäurerest für R¹&sup0; der Verbindung (13) durch eine herkömmliche Schutzgruppe für eine Aminosäure, wie Phenyl-Nieder- Alkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl) und niedere Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl) geschützt werden kann, die danach durch eine herkömmliche, die Schutzgruppe abspaltende Reaktion, wie katalytische Reduktion und Hydrolyse, entfernt wird, und weiterhin kann das Resultierende in die Verbindung (1q) umgewandelt werden. [Reaktionsschema-9]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5;, R²&sup5;, R²&sup6;, A und B dieselben wie oben definiert sind und R³¹ eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1r) und der Verbindung (16) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (1p) und der Verbindung (13) im oben erwähnten Reaktionsschema-8 durchgeführt. [Reaktionsschema-10]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹ und X dieselben sind wie oben definiert, R³² eine Phenylsulfonylgruppe ist, die wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Phenylring hat, R³³ eine durch ein Phenylsulfonyloxy substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Phenylring hat, R³&sup4; eine Gruppe der Formel:
  • ist (worin A, R²&sup9; und R³&sup0; dieselben wie oben definiert sind)]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1t) und der Verbindung (17) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung 1f und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1u) und der Verbindung (18) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt. [Reaktionsschema-11]
  • [worin R¹, R², R³, R&sup5;, R²&sup7;, R²&sup8; und R³² dieselben wie oben definiert sind, R³&sup6; eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist, R³&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist, die durch eine Phenylsulfonyloxy-Gruppe substituiert ist, die wahlweise am Phenylring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, und R³&sup8; ist eine Gruppe der Formel:
  • (worin R²&sup7;, R²&sup8; und A dieselben wie oben definiert sind)]
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (1h) und der Verbindung 19 wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Umwandlung von Verbindung (20) in die Verbindung (1w) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reduktionsreaktion von Verbindung (1c) in die Verbindung (1d) im oben erwähnten Reaktionsschema-3 durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1w) und der Verbindung (17) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (1x) und der Verbindung (21) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (1f) und der Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema-4 durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung (2a) kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsschema-12]
  • [worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; dieselben wie oben definiert sind]
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (14) wird unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) im oben erwähnten Reaktionsschema-1 durchgeführt.
  • Die Reaktion zur Umwandlung von Verbindung (15) in die Verbindung (2a) wird ausgeführt durch
  • (A) eine Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel; oder
  • (B) Eine Reduktionsreaktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall oder einem Metallsalz und einer Säure, oder einer Kombination aus einem Metall oder einem Metallsalz und einem Alkalimetallhydroxid, -Sulfit oder Ammoniumsalz und dergleichen, als einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel.
  • Wenn das Verfahren (A) eingesetzt wird, umfaßt das Lösungsmittel zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Cyclohexan), Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglycoldimethylether), Ester (z.B. Ethylacetat, Methylacetat), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. N,N- Dimethylformamid etc.) oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Der Katalysator umfaßt zum Beispiel Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumruß, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel. Der Katalysator wird normalerweise in einer Menge von 0,02 bis 1 mol auf 1 mol der Ausgangsverbindung verwendet. Die Reaktion wird normalerweise bei -20 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC bis 100 ºC, unter einem 1- bis 10fachen Druck an Wasserstoffgas 0,5 bis 10 Stunden lang durchgeführt. Dem Reaktionssystem kann eine Säure wie Salzsäure zugegeben werden.
  • Wenn das Verfahren (B) eingesetzt wird, wird eine Kombination aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlorid und eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure) oder eine Kombination aus Eisen, Eisensulfat, Zink oder Zinn und ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid), ein Sulfid (z.B. Ammoniumsulfid) oder ein Ammoniumsalz (z.B. wässriges Ammoniak, Ammoniumchlorid) als ein Reduktionsmittel verwendet. Das inerte Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan. Die Bedingungen für die obige Reduktionsreaktion werden passend zu den dabei verwendeten Arten von Reduktionsmitteln ausgewählt, zum Beispiel verläuft die Reaktion, wenn Zinn(II)chlorid und Salzsäure verwendet werden, vorteilhaft bei 0 ºC bis zur Raumtemperatur 0,5 bis 10 Stunden lang. Das Reduktionsmittel wird wenigstens in äquimolarer Menge verwendet, normalerweise in einer Menge von 1 mol bis 5 mol auf 1 mol der Ausgangsverbindung.
  • Die Verbindung (1), worin R¹ die Hydroxygruppe ist, kann durch Dealkylieren der Verbindung (1), worin R¹ eine niedere Alkoxygruppe ist, erhalten werden. Die Dealkylierungsreaktion wird durch Wärmebehandlung in einer Mischung aus einer Säure (z.B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure) und einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol) bei 30 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise bei 50 ºC bis 120 ºC, oder durch Hydrolyse durchgeführt. Die Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), polare Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Säure umfaßt zum Beispiel Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure), Lewissäuren (z.B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Bortribromid), Iodide (z.B. Natriumiodid, Kaliumiodid) und eine Mischung aus einem Iodid und einer Lewissäure. Die Reaktion wird normalerweise bei Raumtemperatur bis 150 ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100 ºC, 0,5 bis 15 Stunden lang durchgeführt.
  • Unter den aktiven Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen mit einer sauren Gruppe leicht in Salze umgewandelt werden, indem sie mit einer pharmazeutisch verträglichen basischen Verbindung umgesetzt werden. Die basische Verbindung umfaßt zum Beispiel Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Calciumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder Hydrogencarbonate wie Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat und Kaliumethylat. Darüber hinaus können unter den aktiven Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung die Verbindungen mit einer basischen Gruppe durch Behandlung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure leicht in deren Säure-Additionssalze umgewandelt werden. Die Säure umfaßt zum Beispiel anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure. Diese Salze sind ebenfalls, wie die Verbindungen (1) in freier Form, als aktiver Bestandteil nützlich.
  • Zusätzlich umfassen die Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung Stereoisomere und optische Isomere, und diese Isomere sind ebenfalls als ein aktiver Bestandteil in dieser Erfindung nützlich.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht aus dem Reaktionssystem isoliert und durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Die Isolierungs- und Reinigungsverfahren sind zum Beispiel das Destillationsverfahren, das Umkristallisierungs-Verfahren, Säulenchromatographie, Ionenaustausch-Chromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschicht-Chromatographie und Extraktion mit einem Lösungsmittel.
  • Die aktiven Verbindungen (1) und ihre Salze der vorliegenden Erfindung sind als ein Vasopressin-Antagonist nützlich und werden in Form eines herkömmlichen pharmazeutischen Präparates verwendet. Das Präparat wird unter Verwendung von herkömmlichen Verdünnungsmitteln oder Trägern wie Füllstoffen, Verdickungsmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, zerfallsfördernden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Gleitmitteln hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können aus verschiedenartigen Formen in Einklang mit dem erwünschten Nutzen ausgwählt werden, und die repräsentativen Formen sind Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen). Zur Bildung von Tabletten werden Träger wie Vehikel (z.B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Shellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon), zerfallsfördernde Mittel (z.B. trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärken, Lactose), Zerfallsinhibitoren (z.B. weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle), Absorptionspromotoren (z.B. eine quarternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat), Benetzungsmittel (z.B. Glycerin, Stärken), Adsorbentien (z.B. Stärken, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silikate) und Gleitmittel (z.B. gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver, Polyethylenglycol) verwendet. Darüber hinaus können die Tabletten auch in Form einer herkömmlichen beschichteten Tablette, wie zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, magensaftresistent beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Doppel- oder Vielschicht- Tabletten, vorliegen. Bei der Herstellung von Pillen umfassen die Träger Vehikel (z.B. Glucose, Lactose, Stärken, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talk), Bindemittel (z.B. Gummi-Arabicum-Pulver, Tragantpulver, Gelatine, Ethanol) und zerfallsfördernde Mittel (z.B. Laminaran, Agar). Bei der Herstellung von Zäpfchen umfassen die Träger zum Beispiel Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Kapseln können durch das Laden einer Mischung der Verbindung der vorliegenen Erfindung und der obigen Träger in harte Gelatine kapseln oder weiche Kapseln auf eine übliche Weise hergestellt werden. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise zu dem Blut isotonisch gemacht. Bei der Herstellung dieser Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden herkömmliche Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglycol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. In diesem Fall können die pharmazeutischen Präparate auch mit Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge vermischt werden, die ausreichend ist, um sie isotonisch zu machen, und können auch mit herkömmlichen Lösungsvermittlern, Puffern und Anästhesiemitteln vermischt werden. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Präparate bei Bedarf wahlweise mit Färbemitteln, Konservierungsmitteln, Geruchsstoffen, Aromen, Süßstoffen und anderen Medikamenten vermischt werden.
  • Die Menge der aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung (aktiver Bestandteil), der in die Anti-Vasopressin-Präparate eingearbeitet werden muß, ist nicht vorgeschrieben, sondern kann aus einem breiten Bereich ausgewählt werden, liegt normalerweise aber im Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, noch bevorzugter von 5 bis 50 Gew.-%.
  • Das Anti-Vasopressin-Präparat der vorliegenden Erfindung kann durch ein beliebiges Verfahren verabreicht werden, und ein geeignetes Verabreichungsverfahren kann in Einklang mit verschiedenen Herstellungsformen, dem Alter, Geschlecht und anderen Bedingungen der Patienten und dem Grad der Schwere der Krankheiten bestimmt werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner und Kapseln oral verabreicht. Die Injektionen werden intravenös verabreicht, allein oder zusammen mit einer herkömmlichen Hilfsflüssigkeit (z.B. Glucose-, Aminosäurelösungen), und werden weiterhin bei Bedarf wahlweise allein über den intramuskulären, intrakutanen, subkutanen oder intraperitonealen Weg verabreicht. Zäpfchen werden über den intrarektalen Weg verabreicht.
  • Die Dosierung des Anti-Vasopressin-Mittels der vorliegenden Erfindung kann gemäß der Verwendung, dem Geschlecht und anderen Bedingungen der Patienten und dem Grad der Schwere der Krankheiten ausgewählt werden, liegt aber normalerweise im Bereich von 0,6 bis 50 mg der aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung pro 1 kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Die aktive Verbindung ist vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 1000 mg pro Dosiseinheit enthalten.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Herstellungen des Anti-Vasopressin-Mittels, Bezugsbeispiele von Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der aktiven Verbindungen zu verwenden sind, Beispiele von Verfahren zur Herstellung der aktiven Verbindungen und Experimente der Aktivitäten der aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
    • Herstellung 1
  • Filmbeschichtete Tabletten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge 7-Hydroxy-5-methylamino-1-[4-(2-chlor-benzoylamino)benzoyl]2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin Avicel (Handelsname; Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) Maisstärke Magnesiumstearat Hydroxypropylmethylcellulose Polyethylenglycol-6000 Ricinusöl Ethanol
  • Die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden vermischt und geknetet und die Mischung wird unter Verwendung einer herkömmlichen Stampfvorrichtung (R 10 mm) zur Zuckerbeschichtung tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten werden mit einem Film- Beschichtungsmittel beschichtet, das aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol-6000, Ricinusöl und Ethanol besteht, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten werden.
    • Herstellung 2
  • Tabletten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge 5-Dimethylamino-1-[4-(4-carbamoylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin Zitronensäure Lactose Dicalciumphosphat Pluronic F-68 Natriumlaurylsulfat Polyvinylpyrrolidon Polyethylenglycol (Carbowax 1500) Polyethylenglycol (Carbowax 6000) Maisstärke Trockenes Natriumstearat Trockenes Magnesiumstearat Ethanol
  • Die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, Zitronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, Pluronic F-68 und Natriumlaurylsulfat werden vermischt. Die Mischung wird mit einem Sieb Nr. 60 gesiebt und mit einer Alkohollösung, die Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 6000 enthält, granuliert. Falls erforderlich, wird ein Alkohol dazugegeben, so daß die Pulvermischung zu einer pastenförmigen Masse gemacht wird. Maisstärke wird zur Mischung gegeben und die Mischung wird kontinuierlich vermischt, wodurch gleichmäßige Teilchen gebildet werden. Die entstandenen Teilchen werden durch ein Sieb Nr. 10 gesiebt und in eine Schale gegeben und anschließend in einem Ofen 12 bis 14 Stunden lang bei 100 ºC getrocknet. Die getrockneten Teilchen werden mit einem Sieb Nr. 16 gesiebt und dazu werden trockenes Natriumlaurylsulfat und trockenes Magnesiumstearat gegeben, und die Mischung wird tablettiert, wodurch die gewünschte Form gebildet wird.
  • Die so hergestellten Kerntabletten werden lackiert und mit Talk eingepudert, um sie vor der Benetzung zu schützen.
  • Auf die Kerntabletten wird eine Unterbeschichtung aufgetragen. Um die Tabletten oral zu verabreichen, werden die Kerntabletten mehrere Male lackiert. Um den Tabletten eine runde Form und eine glatte Oberfläche zu verleihen, werden eine weitere Unterbeschichtung und eine Beschichtung mit Gleitmittel darauf aufgetragen. Die Tabletten werden weiterhin mit einem farbgebenden Beschichtungsmaterial beschichtet, bis die erwünschten gefärbten Tabletten erhalten werden. Nach dem Trocknen werden die beschichteten Tabletten poliert, wodurch die erwünschten Tabletten mit eineni gleichmäßigen Glanz erhalten werden.
    • Herstellung 3
  • Ein Injektions-Präparat wird aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(3-methylphenyl)acetylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin Polyethylenglycol (Molekulargewicht: 4000) Natriumchlorid Polyoxyethylensorbitanmonooleat Natriummetahydrogensulfit Methylparaben Propylparaben Destilliertes Wasser für die Injektion
  • Die obigen Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser mit dem halben Volumen des obigen unter Rühren bei 80 ºC gelöst. Die so erhaltene Lösung wird auf 40 ºC abgekühlt und die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung und weiteres Polyethylenglycol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat werden in der obigen Lösung gelöst. Zur Lösung wird destilliertes Wasser für die Injektion gegeben, um auf das erwünschte Volumen einzustellen, und die Lösung wird durch Filtrieren mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert, wodurch ein Injektionspräparat erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von 5-Dimethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin (50 g) in einer Mischung aus Aceton (400 ml) und Wasser (200 ml) wird Kaliumcarbonat (38,8 g) gegeben, und dazu wird p-Nitrobenzoylchlorid (40 g) mit Rühren unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine ausreichende Menge Wasser wird zur Reaktionsmischung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 5-Dimethylamino-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (71 g) als ein blaßgelbes Pulver, Schmelzpunkt 139 - 142 ºC, erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 2
  • In Ethanol (500 ml) wird 10 %iges Pd-C (5 g) dispergiert, und dazu wird 5-Dimethylamino-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin (64,1 g) gegeben, und die Mischung wird einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach der Reduktion wird das 10 %ige Pd-C durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 5-Dimethylamino-1-(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (56,1 g) als weißes Pulver, Schmelzpunkt 120 - 122 ºC, erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 3
  • 5-Hydroxy-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,7 g), Dimethylaminopyridin (0,83 g) und Dimethylaminopyridinhydrochlorid (0,72 g) werden in Chloroform (15 ml) gelöst, und dazu werden N-tert-Butoxycarbonyl-L-methionin (0,56 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,93 g) gegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Mischung werden Methanol (3 ml) und Essigsäure (0,7 ml) gegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt, und zum Filtrat wird eine 5 %ige wässrige Natriumhydrogensulfat-Lösung gegeben, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Schicht wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der resultierende Feststoff wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Dichlormethan Methanol = 150 : 1) gereinigt, wodurch 5-(N- tert-Butoxycarbonyl-L-methionyloxy)-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (1,27 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.29 - 2.92, 3.35 - 5.40, 6.09 - 6.35 ( insg. 30H, m, 1.45 (s), 1.47 (s)), 6.61 - 8.00 (12H, m)
  • Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhalten.
  • 5-(N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 0.95 - 3.05, 3.29 - 5.22, 5.95 6.27 (insg. 23H, m), 6.86 - 8.17 (13H, m)
  • 5-(N-tert-Butoxycarbonylglycyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.30 - 3.09, 3.69 - 5.29, 5.91 - 6.35 (insg. 21H, m), 6.77 - 8.48 (13H, m)
  • 5-(N-tert-Butoxycarbonyl-L-methionyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.05 - 3.06, 3.25 - 3.63, 4.01 - 5.37 (insg. 26H, m), 5.97 - 6.28 (1H, m), 6.72 - 8.72 (13H, m)
    • Referenzbeispiel 4
  • Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
  • 5-(3-Hydroxypropoxy)-7-chlor-1-(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.4 - 2.6 (7H, m), 2.7 - 3.0 (1H, m), 3.0 - 4.1 (7H, m), 4.3 - 5.1 (2H, m), 6.6 - 7.0 (2H, m), 7.1 - 8.0 (4H, m)
  • 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-chlor-1-(2-methoxy-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.35 - 2.65 (9H, m), 2.65 - 3.0 (1H, m), 3.05 - 3.95 (5H, m), 3.95 - 4.45 (2H, m), 4.5 - 5.05 (2H, m), 6.6 - 7.05 (2H, m), 7.1 - 8.05 (8H, m)
  • 5-(2-Hydroxyethoxy)-7-chlor-1-(2-methoxy-4-nitro-benzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.35 - 2.6 (4H, m), 2.7 - 3.0 (1H, m), 3.0 - 4.1 (7H, m), 4.35 - 5.0 (2H, m), 6.6 - 7.0 (2H, m), 7.1 - 8.05 (5H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-chlor-1-(2-methoxy-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Farblos amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.35 - 2.6 (7H, m), 2.65 - 2.95 (1H, m), 3.0 - 3.95 (5H, m), 4.1 - 5.05 (4H, m), 6.55 - 7.05 (2H, m), 7.05 - 7.6 (4H, m), 7.65 - 8.0 (4H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.2 - 1.5 (1H, m), 1.5 - 2.3 (3H, m), 2.6 - 2.95 (2H, m), 2.95 - 3.25 (1H, m), 3.3 - 4.2 (7H, m), 4.45 - 5.15 (1H, m), 6.65 - 6.85 (1H, m), 6.85 - 7.0 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.1 - 8.05 (3H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbe Prismen
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.2 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 2.3 (2H, m), 2.6 - 3.15 (1H, m), 3.15 - 3.4 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.05 - 5.2 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.92. (1H, dd, J=8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.1 - 7.25 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (2H, dd, J=8.8 Hz, 2 Hz)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyl]-7-chlor-1-(2-methoxy-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.0 - 1.4 (1H, m), 1.4 - 2.15 (4H, m), 2.15 - 2.4 (1H, m), 2.4 - 2.55 (3H, m), 2.9 - 3.3 (2H, m), 3.35 - 4.5 (6H, m), 6.6 - 8.0 (10H, m)
  • 5-Cyanomethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.38 - 2.37, 2.66 - 4.22, 4.41 - 4.68, 5.03 - 5.24 [insg. 12H, m, (3.79(s))], 6.55 - 8.00 [6H, m, (6.76 (dd, J=1.6 Hz, 8.3 Hz)), (6.92 (d, J=1.4 Hz)), (7.23 (d, J=2.0 Hz))]
  • 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.25 - 2.26, 2.61 - 4.66, 5.01 - 5.25 [insg. 17H, m, (1.28 (3H, t, J=7.1 Hz)), (3.83 (3H, s))], 6.57 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.85 - 7.31 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=8.3 Hz)
  • N-{[7-Fluor-1-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-5-yl]oxymethylcarbonyl)-L-alaninmethylester
  • Gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.37 - 1.53 (3H, m), 1.54 - 4.25 (8H, m), 4.40 - 5.05 (3H, m), 6.65 - 8.35 (7H, m)
  • N-{[7-Fluor-1-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-5-yl]oxymethylcarbonyl)}-L-prolinmethylester
  • Gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.37 - 4.19 (16H, m), 4.23 - 5.07 (3H, m), 6.56 - 8.43 (6H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelbes Pulver
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ; 1.50 - 2.31 (4H, m), 2.45 - 5.20 (5H, m), 2.57, 2.61 (3H, jeweils s),3.75-(3H, s), 6.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.3 Hz, 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H,dd. J=2.2 Hz, 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2 Hz)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelbes Pulver
  • Schmelzpunkt 133 - 134 ºC
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.05 - 2.28 (4H, m), 2.57 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.32 (1H, m), 3.33 - 3.85 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.39 - 4.67 (1H, m), 6.78 - 7.19 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=2.1 Hz)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Leicht gelbes Pulver
  • Schmelzpunkt 139,5 - 141 ºC
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.16 - 2.31 (4H, m), 2.61 - 3.09 (2H, m), 3.12 - 3.40 (1H, m), 3.41 - 5.23 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.85 - 7.24 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=8.3 Hz)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-chlor-1-(2-methyl-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.12 - 5.14 (17H, m), 6.50 (1H, dd, J=16Hz, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10 - 8.45 (8H, m)
  • 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-chlor-1-(2-methyl-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Leicht gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.09 - 3.08 (13H, m), 3.09 - 5.18 (6H, m), 6.50 (1H, dd, J=17.8 Hz, 8.4 Hz), 6.84 - 8.42 (9H, m)
  • 5-(2-Methoxyacetyloxy)-7-chlor-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.7 - 3.2 (5H, m), 3.36, 3.46 (insges. 3H, s),4.10, 4.29 (insges. 2H, s), 4.7 - 5.2 (1H, m), 6.1 - 6.2 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.9 - 7.1 (1H, m), 7.2 - 7.5 (1H, m), 7.5 - 7.6 (2H, m), 8.0 - 8.2 (2H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-fluor-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.22 - 1.70 (2H, m), 1.77 - 2.23 (2H, m), 2.65 - 3.04 (2H, m), 3.12 - 3.30 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 4.35 (1H, m), 4.40 - 5.18 (1H, m), 6.44 - 6.70 (2H, m), 6.80 - 7.05 (1H, m), 7.40 - 7.60 (2H, m), 7.95 - 8.10 (2H, m), 8.15 - 8.28 (1H, m)
  • 5-Hydroxy-7-fluor-1-(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.52 - 2.36 (4H, m), 2.68 - 2.95 (1H, m), 3.12 (1H, brs), 3.44 - 4.03 (3H, m), 4.65 - 5.17 (2H, m), 6.50 - 6.76 (2H, m), 6.80 - 8.03 (4H, m)
  • 5-(3-Morpholinopropoxy)-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.43 - 2.62 (11H, m), 2.53, 2.59 (3H, s), 2.72 - 3.03 (1H, m), 3.10 - 3.83 (7H, m), 4.36 - 5.07 (2H, m), 6.46 - 6.71 (2H, m), 6.86 - 8.20 (4H, m)
  • 5-[3-(1-Imidazolyl)propoxy]-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.37 - 2.63 (6H, m), 2.52, 2.59, 2.60 ( insg. 3H, s), 2.73 - 3.05 (1H, m), 3.10 - 3.80 (2H, m), 3.96 - 5.07 (4H, m), 6.46 - 6.72 (2H, m), 6.85 - 7.20 (4H, m), 7.26 - 8.23 (3H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-fluor-1-(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.19 - 2.26 (4H, m), 2.57 - 2.90 (2H, m), 2.95 - 3.20 (1H, m), 3.35 - 4.27 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.48 - 5.12 (1H, m), 6.52 - 6.67 (1H, m), 6.71 - 8.02 (5H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-fluor-1-(2-methoxy-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.34 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.38 (2H, m), 2.40, 2.43, 2.45 (insg. 3H, s), 2.70 - 2.91 (1H, m), 3.43 - 4.00 (5H, m), 4.13 - 4.47 (2H, m), 4.56 - 5.03 (2H, m), 6.54 - 7.96 (10H, m)
  • 5-(3-Hydroxypropoxy)-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.38 - 2.67 (8H, m), 2.53, 2.59 (insg. 3H, s), 2.72 - 3.08 (1H, m), 3.14 - 3.93 (5H, m), 4.25 - 5.11 (2H, m), 6.47 - 6.73 (2H, m), 6.86 - 8.18 (4H, m)
  • 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-fluor-1-(2-methyl-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.38 - 2.63 (6H, m), 2.42, 2.44 (insg. 3H, s), 2.52, 2.57, 2.58 (insg. 3H, s), 2.73 - 3.03 (1H, m), 3.10 - 3.83 (2H, m), 4.05 - 5.03 (4H, m), 6.45 - 6.70 (2H, m), 6.86 - 8.19 (8H, m)
  • 5-[3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydroiodid
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.40 - 1.90 (2H, m), 1.95 - 2.63 (7H, m), 2.53, 2.58, 2.59 (insg. 3H, s), 2.75 - 3.90 (10H, m), 4.42 - 4.98 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 6.47 - 6.68 (2H, m), 6.92 - 7.38 (2H, m), 7.56 - 8.32 (2H, m)
  • 5-(2-Hydroxyethoxy)-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.38 - 2.63 (5H, m), 2.53, 2.58, 2.59 ( insg. 3H, s), 2.76 - 3.93 (4H, m), 4.40 - 5.00 (2H, m), 6.49 - 8.18 (6H, m)
  • 5-Hydroxy-7-fluor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Pulver
  • ¹H-NHR (DMSO-d&sub6;) δ ; 1.40 - 2.31 (4H, m), 2.49, 2.54, 2.55 ( insg. 3H, s), 2.62 - 3.43 (1H, m), 4.55 - 5.06 (2H, m), 5.77 (1H, brs), 6.66 - 6.98 (2H, m), 7.10 - 7.50 (2H, m), 7.60 - 8.36 (2H, m)
  • 5-Hydroxymethyl-7-fluor-1-(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ; 1.13 - 1.40 (1H, m), 1.46 - 2.31 (3H, m), 2.40 - 3.50 (2H, m), 2.66 (1H, brs), 3.55 - 4.13 (5H, m), 4.53 - 5.03 (1H, m), 6.57 (1H, dt, J=8.5 Hz, 2.8 Hz), 6.67 - 7.18 (2H, m), 7.28 - 8.03 (3H, m)
  • 5-(2-Hydroxyethyl)-7-chlor-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weiß amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.38 - 2.35 (7H, m), 2.36 - 4.00 (7H, m), 4.30 - 4.53 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.2 Hz, 8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.67 - 7.82 (1H, m), 7.91 - 8.08 (1H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyl]-7-chlor-1-(2-methyl-4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weißes Pulver
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.07 - 2.78 (13H, m (2.46 s)), 2.79 - 3.38 (2H, m), 3.97 - 4.48 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2 Hz, 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.91 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=2.1 Hz)
    • Referenzbeispiel 5
  • Durch Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
  • 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-chlor-1-(2-methoxy-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • rosafarben amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.3 - 2.35 (6H, m), 2.44 (3H, s), 2.55 - 4.0 (8H, m), 4.25 (2H, t, J=6 Hz), 4.5 - 5.15 (2H, m), 5.93 (1H, s), 6.1 - 6.45 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=8 Hz) , 7.29 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]7-chlor-1-(2-methoxy-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgeib amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.3 - 2.35 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.65 - 2.95 (1H, m), 3.05 - 4.0 (7H, m), 4.0 - 5.1 (4H, m), 5.90 (1H, brs), 6.05 - 6.4 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.75 - 7.15 (2H, m), 7.15 - 7.55 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-methoxy-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.15 - 2.3 (4H, m), 2.55 - 3.25 (3H, m), 3.3 - 4.05 (9H, m), 4.1 - 4.7 (1H, m), 5.85 - 6.45 (2H, m), 6.65 - 6.8 (1H, m), 6.8 - 7.4 (3H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Farblose Prismen (aus Ethanol umkristallisiert)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.15 - 2.3 (4H, m), 2.5 - 3.05 (2H, m), 3.05 - 3.3 (1H,m), 3.3 - 4.3 (6H, m), 4.35 - 5.3 (1H, m), 6.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.85 - 7.0 (1H, m), 7.0 - 7.4 (3H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyl]-7-chlor-1-(2-methoxy-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.0 - 2.4 (6H, m), 2.46 (3H, s), 2.5 - 4.4 (10H, m), 5.85 - 7.25 (6H, m), 7.3 - 7.5 (2H, m), 7.65 - 7.9 (2H, m)
  • 5-Cyanomethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.21 - 2.33, 2.40 - 4.70, 5.05 - 5.39 (insg. 14H, m), 6.38 - 7.42 (4H, m), 6.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.3 Hz, 8.4 Hz)
  • 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Farblos amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.11 - 2.28 [7H, m, (1,27 (t, J=7.1 Hz))], 2.49 - 4.61, 5.01 - 5.35 (insg. 12H, 3.68 (s)), 6.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.49 - 7.44 (4H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.3 Hz, 8.3 Hz)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-methyl-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 0.83 - 2.47 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.48 - 5.25 (7H, m), 3.72 (3H, s), 6.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.41 (1H, s), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.90 (1H, d) J=8.2 Hz), 7.00 - 7.42 (1H, m)
    • N-{[7-Fluor-1-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-5-yl]oxymethylcarbonyl}-L-alaninmethylester
  • Leicht gelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.35 - 1.51 (3H, m), 1.51 - 5.14 (15H, m), 6.10 - 7.42 (7H, m)
  • N-{[7-Fluor-1-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-5-yl]oxymethylcarbonyl}-L-prolinmethylester
  • Leicht gelb amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.33 - 2.64 (8H, m), 2.64 - 3.00 (1H, m), 3.01 - 4.44 (9H, m), 4.45 - 5.13 (3H, m), 6.12 - 7.46 (6H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) ; 1.09 - 2.36 (4H, m), 2.45 - 5.19 (7H, m), 3.71 (3H, s), 6.12 - 7.50 (2H, m), 6.27 (1H, dd, J=2.1 Hz, 8.3 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.1 Hz, 6.1 Hz)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Leicht gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.01 - 2.29 (4H, m), 2.44 - 3.31 (3H, m), 3.32 - 5.29 (4H, m), 3.68, 3.71 (jeweils 3H, s),6.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.50 - 6.78 (2H, m), 6.79 - 6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04 - 7.24 (1H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-chlor-1-(2-methyl-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.01 - 2.52(4H, m), 2.32 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.53 - 4.78 (9H, m), 5.86 - 8.03 (10H, m)
  • 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-chlor-1-(2-methyl-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Leicht gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.13 - 3.03 (7H, m), 2.33 - 2.43 (6H, jeweils s), 3.04 - 5.18 (8H, m), 5.98 - 8.07 (10H, m)
  • 5-(2-Methoxyacetyloxy)-7-chlor-1-(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Weißes Pulver
  • Schmelzpunkt 166 - 169 ºC (umkristallisiert aus Dichlormethan/Diethylether)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-fluor-1-(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.06 - 2.20 (4H, m), 2.40 - 3.22 (3H, m), 3.26 - 4.28 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.35 - 5.30 (1H, m), 6.23 - 6.45 (2H, m), 6.53 - 6.72 (2H, m), 6.75 - 7.20 (3H, m)
  • 5-(3-Morpholinopropoxy)-7-fluor-1-(2-methyl-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.41 - 2.63 (10H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 - 3.00 (1H, m), 3.32 - 3.92 (8H, m), 4.27 - 5.16 (2H, m), 5.98 - 6.75 (4H, m), 6.80 - 7.38 (2H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-fluor-1-(2-methoxy-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.29 - 2.30 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.62 - 2.88 (1H, m), 2.96 - 3.97 (4H, m), 3.46 (3H, s), 4.08 - 4.43 (2H, m), 4.52 - 5.07 (2H, m), 5.86 - 6.00 (1H, m), 6.06 - 6.38 (1H, m), 6.47 - 6.75 (2H, m), 6.90 - 7.40 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz)
  • 5-[3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy]7-fluor-1-(2-methyl-4- aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.40 - 2.70 (16H, m), 2.33 (3H, s), 2.73 - 2.96 (1H, m), 3.30 - 3.86 (4H, m), 4.28 - 5.14 (2H, m), 6.00 - 6.25 (1H, m), 6.30 - 6.72 (4H, m), 6.75 - 7.35 (1H, m)
  • 5-[2-(1,3-Dioxo-1,2,3,4,5,6,7-octahydroisoindol-2-yl)ethoxy]7- fluor-1-(2-methyl-4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Farbloses Öl
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.30 - 2.47 (13H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 - 4.01 (8H, m), 4.32 - 5.13 (2H, m), 6.04 - 6.26 (4H, m), 6.80 - 7.36 (2H, m)
  • 5-Methoxycarbonylmethyl-7-fluor-1-(2-methoxy-4-aminobenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Blaßgelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.41 - 2.15 (4H, m), 2.57 - 3.14 (3H, m), 3.35 - 4.31 (3H, m), 3.59 (3H, s) , 3.74 (3H, s) 4.45 - 5.15 (1H, m), 5.88 - 6.17 (2H, m), 6.51 - 7.07 (4H, m)
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyl]-7-chlor-1-(2-methyl-4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Gelb amorph
  • ¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ; 1.10 - 2.53 (13H, m (2.31, 2.45 jew. 3H, jew. s)), 2.54 - 4.46 (6H, m), 5.95 - 6.70 (3H, m), 6.71 - 7.56 (5H, m (7.36, 2H, d, J=8.1 Hz)), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz)
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 5-Dimethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin (50 g) in einer Mischung von Aceton (400 ml) und Wasser (200 ml) wird Kaliumcarbonat (38,8 g) gegeben, und dazu wird 4-[2-(2-Chlorphenyl)acetylamino]benzoylchlorid (66,5 g) mit Rühren unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2- chlorphenyl)acetylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (99,3 g) als weißes Pulver, Schmelzpunkt 187 - 189 ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 2
  • Zu 2-Chlorphenylessigsäure (0,44 g) wird Thionylchlorid (15 ml) gegeben und die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Thionylchlorid wird abdestilliert und der Rest wird weiter abdestilliert, indem er zweimal mit Toluol der Azeotropie unterworfen wird. Der entstehende Rest wird in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Separat wird Triethylamin (0,36 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5- Dimethylamino-1-(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,40 g) in Dichlormethan gegeben, und dazu wird tropfenweise die oben erhaltene 2-(2-Chlorphenyl)acetylchlorid- Lösung gegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstehende Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent; Chloroform : Methanol = 200 : 1), und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wodurch 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-chlorphenyl)acetylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin (0,29 g) als weißes Pulver, Schmelzpunkt 187 - 189 ºC, erhalten wird.
    • Beispiele 3 bis 85
  • Durch Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen von Tabelle 1 auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten. Tabelle 1 Beispiel 3 Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/n-Hexan Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Hydrochlorid Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Strukur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel 12 Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei NMR-Analyse: 14) Beispiel Struktur:Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: 19) Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Beispiel 46 Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Methanol, (gemessen als Hydrochlorid) Methanol (gemessen als Hydrochlorid) Isomer A: Farblos amorph insgesamt Isomer B: Farblos amorph insgesamt Methanol (gemessen als Hydrochlorid) Isomer A: Farblos amorph insgesamt Methanol (gemessen als Hydrochlorid) Isomer B: Farblos amorph
    • Beispiel 86
  • Zu Tetrahydrofuran (200 ml) wird Natriumhydrid (60 %, 0,85 g) gegeben, und dazu wird tropfenweise Ethyldiethylphosphonoacetat (4,68 ml) mit Rühren unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wird 10 Minuten lang weiter unter Eiskühlung gerührt. Zur Reaktionsmischung wird 5-Oxo-7-chlor-1-[2-Methyl-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (2,10 g) gegeben, und die Mischung wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der entstandene Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch 5-Ethoxycarbonylmethyliden-7-chlor-1-[2- methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin (2,22 g) in Form einer Mischung ihrer Verbindung vom E-Typ und vom Z-Typ als farblose amorphe Stoffe erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.04 - 5.10 (17H, m), 5.96 - 6.17 (1H, m), 6.52 - 7.86 (11H, m)
    • Beispiel 87
  • 5-Ethoxycarbonylmethyliden-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,30 g) und Nickelchloridhexahydrat (0,55 g) werden in einer Mischung aus Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst, und zur Mischung wird langsam Natriumborhydrid (0,26 g) mit Rühren unter Eiskühlung gegeben, und dann wird die Mischung weiter 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Materialien werden mit Celit abfiltriert, und das Filtrat wird aufkonzentriert. Der entstehende Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-[2- methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin (0,13 g) als farbloser amorpher Stoff erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.04 - 4.63 (20H, m), 6.42 - 7.74 (11H, m)
    • Beispiel 88
  • Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (1,0 g), Dimethylaminopyridin (1,26 g) und Dimethylaminopyridinhydrochlorid (1,10 g) in Chloroform (20 ml) werden N- Benzyloxycarbonyl-L-valin (672 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,42 g) gegeben und die Mischung wird 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Mischung werden Methanol (3 ml) und Essigsäure (0,7 ml) gegeben, und die Mischung wird 30 Minunten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt, und zum Filtrat wird 5 %ige wässrige Natriumhydrogensulfat-Lösung gegeben und weiter mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch rohes 5-N-Benzyloxycarbonyl-L- valyloxy-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (2,0 g) erhalten wird. Dieses Produkt wird in einer Mischung aus Essigsäure (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) gelöst, und dazu wird 5 % Pd-C (0,3 g) gegeben. Die Mischung wird bei normaler Raumtemperatur einer Hydrierung bei Atmosphärendruck unterworfen. Nach der Hydrierung wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wird aufkonzentriert. Der entstandene Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Ethylacetat) gereinigt, wodurch Isomer A (0,48 g) und Isomer B (0,47 g) von 5-L-Valyloxy-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin erhalten wird.
    • Isomer A:
  • Rf-Wert: 0,3 (Entwickler; Ethylacetat Methanol = 10 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 0.67 - 3.62, 4.67 - 5.20 (insgesamt 22H, m), 5.87 - 6.31 (1H, m), 6.49 - 7.85 (11H, m)
  • [α]²&sup4;D = -133 º (Methanol, c = 0,2) (gemessen als Hydrochlorid)
    • Isomer B:
  • Rf-Wert: 0,4 (Entwickler; Ethylacetat : Methanol = 10 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 0.81 - 3.65, 4.65 - 5.18 (insgesamt 22H, m), 5.86 - 6.28 1H, m), 6.44 - 8.03 (11H, m)
  • [α]²&sup4;D = +126 º (Methanol, c = 0,2) (gemessen als Hydrochlorid)
    • Beispiel 89
  • Eine gleichmäßige Lösung von 5-(N-tert-Butoxycarbonyl-L- methionyloxy)-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (1,27 g), Trifluoressigsäure (2,5 ml) und Anisol (0,6 ml) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck fast vollständig abdestilliert, und der Rest wird mit einer wässrigen 0,2 N Natriumhydroxid-Lösung angesäuert, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstandene Rest wird durch Säulen-Chromatographie an Kieselgel (Eluent; Ethylacetat) gereinigt, wodurch Isomer A (0,34 g) und Isomer B (0,35 g) von 5-(L-Methionyloxy)-7-chlor-1-[2-methoxy- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin erhalten wird.
    • Isomer A: Farblos amorph
  • Rf-Wert: 0,5 (Entwickler; Ethylacetat : Methanol = 10 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.47 - 2.92, 3.44 - 4.11 (insgesamt 21H, m), 4.66 - 5.12 (1H, m), 5.85 - 6.30 (1H, m), 6.61 - 8.10 (11H, m)
  • [α]²&sup4;D = +96 º (Methanol, c = 0,2) (gemessen als Hydrochlorid)
    • Isomer B: Farblos amorph
  • Rf-Wert: 0,4 (Entwickler; Ethylacetat : Methanol = 10 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.48 - 2.88, 3.45 - 4.09 (insgesamt 21H, m), 4.60 - 5.05 (1H, m), 5.85 - 6.31 (1H, m), 6.62 - 7.78 (10H, m), 7.92 - 8.41 (1H, m)
  • [α]²&sup4;D = -107 º (Methanol, c = 0,2) (gemessen als Hydrochlorid)
    • Beispiele 90 - 203
  • Durch Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen von Tabelle 2 auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten. Tabelle 2 Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Dihydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Leicht gelb amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Diethylether Schmelzpunkt Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether/n-Hexan Schmelzpunkt: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol Schmelzpunkt Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Dihydrochlorid NMR-Analyse: Form: Hydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat Schmelzpunkt Form: Frei Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Prismen Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel 108 (gestrichen) Kristalline Form: Gelb amorph Form: Hydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Gelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Beispiel 114 (gestrichen) Beispiel 115 (gestrichen) Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Wasser Schmelzpunkt Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Dichlormethan Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Dihydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Leicht gelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Blaßgelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Wasser Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Form: Dihydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Dihydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/n-Hexan Schmelzpunkt: Form: Frei NMR-Analyse: Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat/Diethylether Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Form: Hydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Leicht gelb amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan Schmelzpunkt: Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Hydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse: 83) Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: 193 - 195 ºC (Zersetzung) Form: Hydrochlorid Schmelzpunkt: 190 - 193 ºC (Zersetzung) Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Hydrochlorid Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Aceton/Diethylether Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Dihydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt Form: Hydrochlorid Kristalline Form: Farblose Nadeln Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Hydrochlorid NMR-Analyse Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Hydrochlorid Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Diethylether Schmelzpunkt: Form: Frei Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Weißes Pulver Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan/Diethylether Schmelzpunkt: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Blaßgelbes Öl Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Form: Frei NMR-Analyse Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Schmelzpunkt: Form: Frei Kristalline Form: Farblos amorph NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Blaßgelb amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Weißes Pulver Form: Frei NMR-Analyse: Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farbloses Pulver Form: Frei NMR-Analyse: 95) Kristalline Form: Farblos amorph Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse Beispiel 217 Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse: Beispiel Struktur: Kristalline Form: Farblos amorph Form: Frei NMR-Analyse Kristalline Form: Weiß amorph (Gestrichen)
    • Beispiel 223
  • In einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-7-chlor-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,4 g) in Chloroform (10 ml) werden unter Erhitzen Dimethylaminopyridin (0,41 g) und Dimethylaminopyridinhydrochlorid (0,35 g) aufgelöst, und dazu wird N,N-Dimethylglycinhydrochlorid (0,15 g) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und weiterhin Dicyclohexylcarbodiimid (0,46 g) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Mischung werden Methanol (1,3 ml) und Essigsäure (0,4 ml) gegeben, und die Mischung wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wird gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent; Methylacetat), und dazu wird eine Mischung aus Salzsäure/Methanol gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch 5-[(2-Dimethylaminoacetyloxy)methyl)-7-chlor- 1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin (0,36 g) als farbloser amorpher Stoff erhalten wird.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ; 1.2 - 2.2 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.83 (6H, s), 2.7 - 3.2 (1H, m), 3.3 - 3.6 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.2 - 5.1 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.0 - 7.8 (10H, m), 10.4 - 10.6 (1H, m), 10.6 - 10.9 (1H, br)
    • Beispiel 224
  • Zu einer Lösung von 5-Ethoxycarbonylmethoxy-7-chlor-1-[4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (2,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird unter Rühren Lithiumborhydrid (0,28 g) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rest wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Dichlormethan : Methanol = 100 : 1 -> 50 : 1) gereinigt und aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert, wodurch 5-(2-Hydroxyethoxy)-7-chlor-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin (1,6 g) als weißes Pulver, Schmelz punkt 185 - 187,5 ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 225
  • 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethoxy]-7-fluor-1-[2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,4 g), N-Methylpiperazin (0,38 ml) und Natriumiodid (0,3 g) werden in Dimethylformamid (10 ml) dispergiert, und die Mischung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird aufkonzentriert, und es wird Wasser dazugegeben. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird über Natriumcarbonat getrocknet und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent; Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 5-[2-(4-Methyl-1- piperazinyl)ethoxy]-7-fluor-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,15 g) als farbloser amorpher Stoff erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ; 1.37 - 2.90 (15H, m), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.38 - 3.99 (5H, m), 4.31 - 5.08 (2H, m), 6.56 - 7.98 (11H, m)
    • Beispiel 226
  • Zu einer Lösung von 5-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyl)-7-chlor- 1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (0,25 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) werden Natriumiodid (0,178 g) und 4-Acetylpiperazin (0,152 g) gegeben, und die Mischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird 2 Stunden lang auf 50 ºC und weiterhin 3 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt. Zur Reaktionslösung werden 1N Salzsäure und Diethylether gegeben, und die wässrige Schicht wird gesammelt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zum entstandenen Rest wird Salzsäure/Ethanol gegeben, wodurch 5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethyl]-7-chlor- 1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid (150 mg) als farbloser amorpher Stoff erhalten wird.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ; 1.02 - 2.59 [16H, m (2.09, 3H, s-Form)], 2.59 - 3.83 (9H, m), 3.87 - 4.63 (2H, m), 6.56 - 8.12 (10H, m), 10.27, 10.45 (insg. 1H, brs), 11. 00 (1H, brs)
    • Pharmakologische Prüfung Experiment 1: V&sub1;-Rezeptorbindungs-Assay
  • Unter Verwendung von Rattenleber-Plasmamembran-Präparaten, hergestellt nach Ichihara's Verfahren [vergl: Akira Ichihara, J. Bio. Chem., 258, 9283 (1983)], werden die Plasmamembran (50 000 dpm, 2 x 10&supmin;¹&sup0; M) [³H]-Arg-Vasopressin und eine Testverbindung (60 ug, 10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;&sup4; M) 10 Minuten lang bei 37 ºC in 100 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 8,0 (250 ul), der 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM EDTA und 0,1 % BSA enthält, inkubiert. Nach der Inkubation wird die Mischung dreimal unter Verwendung eines Glasfilters (GF/F) filtriert, um das mit Vasopressin kombinierende Membran-Präparat zu trennen, und dann mit dem Puffer (5 ml) gewaschen. Dieser Glasfilter wird herausgenommen und mit einem Flüssigkeits-Szintillations-Cocktail vermischt. Die Menge des mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressin wird durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen und die Rate der inhibierenden Wirkung der Testverbindung wird nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Rate der inhibierenden Wirkung (%) = 100 - C&sub1; - B&sub1; / C&sub0; - B&sub1; x 100
  • C&sub1;: Die Menge des in Gegenwart einer bekannten Menge der Testverbindung mit der Membran kombinierenden [³H]- Vasopressins.
  • C&sub0;: Die Menge des in Abwesenheit der Testverbindung mit der Membran kombinierenden [³H)-Vasopressins.
  • B&sub1;: Die Menge des in Gegenwart einer Überschußmenge von Vasopressin (10 &supmin;&sup6; M) mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressins.
  • Die Ergebnisse sind als IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, wobei es sich um die Konzentration der Testverbindung handelt, die für das Erreichen der inhibierenden Wirkung bei der Rate von 50 % erforderlich ist.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 dargestellt.
    • Testverbindungen
  • 1. 5-Dimethylamino-1-[4-(3-carbamoylbenzoylamino)-benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 2. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-methylphenyl)acetylamino]- benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 3. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-chlorophenyl)acetylamino]- benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 4. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-methoxyphenyl)acetylamino]- benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 5. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-fluorophenyl)acetylamino]- benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 6. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2,6-dichlorphenyl)acetylamino]- benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 7. 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-nitrophenyl)acetylamino}ben zoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 8. 5-Dimethylamino-7-hydroxy-1-[2-chlor-4-(2-chlorbenzoyl amino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 9. 5-(L-Alanyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)- benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 10. 5-(L-Methionyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)- benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 11. 5-Dimethylamino-7-acetyloxy-1-[2-chlor-4-(2-chlorbenzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 12. 5-(L-Prolyloxy)-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)- benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid (Beispiel 64)
  • 13. 5-(L-Methionyloxy)-7-chlor-1-(2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin hydrochlorid (Beispiel 61)
  • 14. 5-(L-Methionyloxy)-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin hydrochlorid (Isomer A aus Beispiel 72)
  • 15. 5-(L-Valyloxy)-7-chlor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benozyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-hydrochlorid (Isomer A aus Beispiel 86)
  • 16. 5-Hydroxy-7-chlor-1-[2-methyl-4-[2-(2-methylphenyl)acetylamino]benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 17. 5-(2-Morpholinoacetyloxy)-7-chlor-1-(2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepinhydrochlorid
  • 18. 5-Hydroxy-7-chlor-1-{2-methoxy-4-[2-(2-methylphenyl)acetylamino)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 19. 5,7-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-1-[2-chlor-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 20. 5-Dimethylamino-7-dimethylaminocarbonyl-methoxy-1-[2- chlor-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 21. 5-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy-7-fluor-1- [2-chlor)-4-(2-methylbenozylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 22. 5-Carboxymethylaminocarbonylmethoxy-7-fluor-1-[2-chlor- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 23. 5-[(2-β-Methoxycarbonyl)-1-pyrrolidinylcarbonylmethoxy)-7-fluor-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 24. 5-(2-Methoxyacetyloxy)-7-chlor-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 25. 5-(2-(Dimethylaminoacetyloxy)methyl]-7-chlor 1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 26. 5-Ethoxycarbonylmethyl-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 27. 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl)-7-chlor- 1-[3-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 28. 5-Carbamoylmethyl-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 29. 5-(L-Lysyloxy)-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepindihydrochlorid
  • 30. 5-[(4-Piperidinyl)aminocarbonylmethyl]-7-chlor- 1-[3-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 31. 5-Carboxymethyl-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 32. 5-Dimethylaminocarbonylmethyl-7-chlor-1-[3-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 33. 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-7-fluor-1-[2-chlor-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 34. 5-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 35. 5-(3-Morpholinopropoxy)-7-fluor-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 36. 5-[3-(1-Imidazolyl)propoxy]-7-fluor-1-[2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
  • 37. 5-[3-(p-Toluolsulfonyloxy)propoxy]-7-chlor-1-[2- methoxy-4-[2-methylbenzoylamino)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 38. 5-Cyano-7-chlor-1-[3-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 39. 5-Cyanomethyl-7-chlor-1-[3-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 40. 5-[2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethoxy]-7-chlor-1- [2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 41. 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-7-chlor- 1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 42. 5-Methylaminocarbonylmethyl-7-fluor-1-[2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 43. 5-[2-(1-Piperazinyl)ethoxy]-7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepindihydrochlorid
  • 44. 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-7-chlor-1-[2- methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 45. 5-[(4-Dimethylamino-1-piperidinyl)carbonylmethyl]- 7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)-benzoyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 46. 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-7-fluor-1-[2-methoxy- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepin
  • 47. 5-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-7-fluor-1-[2- methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 48. 5-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)aminocarbonylmethyl]- 7-chlor-1-[2-methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)-benzoyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 49. 7-Chlor-1-[2-Methoxy-4-{2-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)butoxy]benzoylamino}benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 50. 5-[(-1-Pyrrolidinyl)carbonylmethyl]-7-fluor-1-[4-(2- methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 51. 5-Dimethylaminocarbonylmethyl-7-fluor-1-[2-methoxy-4-(2- brombenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 52. 5-[(1-Piperazinyl)carbonylmethyl]-7-chlor-1-[2-methoxy- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepinhydrochlorid
  • 53. 5-(2-(1-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl]-7-chlor-1-[2-methyl- 4-(2-Methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepinhydrochlorid
  • 54. 5-[2-(4-Dimethylamino-1-piperidinyl)ethyl]-7-chlor-2- methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepindihydrochlorid
  • 55. 5-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)ethyl]-7-chlor-1-[2-methoxy- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepindihydrochlorid
  • 56. 7-Chlor-1-[3-methoxy-4-[2-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl) butoxy]benzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 57. 7-Chlor-5-[(4-piperidinyl)aminocarbonyl-methoxy]-1-[2- methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepinhydrochlorid
  • 58. 5-[(1-piperidinyl)carbonylmethyl]-7-fluor-1-[2-methoxy- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
  • 59. 5-[(1-Methyl-4-piperidinyl)aminocarbonylmethoxy]-7-chlor- 1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)-benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 60. 5-[(4-Acetylamino-1-piperidinyl)carbonylmethyl)-7-fluor- 1-[2-methoxy-4-(2-brombenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 61. 5-(2-Hydroxyethoxy)-7-chlor-1-(4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • 62. 5-(Carbamoylmethylaminocarbonylmethyl)-7-chlor- 1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
  • 63. 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-7-chlor-1-[2- methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin Tabelle 3 Testverb. Nr.
    • Experiment 2: V&sub2;-Rezeptorbindungs-Assay
  • Unter Verwendung von Rattenleber-Plasmamembran-Präparaten, hergestellt nach O. Hechter's Verfahren [vergl: J. Bio. Chem., 253, 3211 (1978)], werden die Plasmamembran (100 000 dpm, 4 x 10&supmin;¹&sup0; M) [³H]-Arg-Vasopressin und eine Testverbindung (0,6 mg, 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup5; M) 3 Stunden lang bei 4 ºC in 100 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert: 8,0 (250 ul), der 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM EDTA und 0,1 % BSA enthält, inkubiert. Nach der Inkubation wird die Mischung unter Verwendung eines Glasfilters (GF/F) filtriert, um das mit Vasopressin kombinierende Membran- Präparat zu trennen, und dann mit dem Puffer (5 ml) zweimal gewaschen. Dieser Glasfilter wird herausgenommen und mit einem Flüssigkeits-Szintillations-Cocktail vermischt. Die Menge des mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressin wird durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen, und die Rate der inhibierenden Wirkung der Testverbindung wird nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Rate der inhibierenden Wirkung (%) = 100 - C&sub1; - B&sub1; / C&sub0; - B&sub1; x 100
  • C&sub1;: Die Menge des in Gegenwart einer bekannten Menge der Testverbindung mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressins.
  • C&sub0;: Die Menge des in Abwesenheit der Testverbindung mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressins.
  • B&sub1;: Die Menge des in Gegenwart einer Überschußmenge von Vasopressin (10 &supmin;&sup6; M) mit der Membran kombinierenden [³H]-Vasopressins.
  • Die Ergebnisse sind als IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, wobei es sich um die Konzentration der Testverbindung handelt, die für das Erreichen der inhibierenden Wirkung bei der Rate von 50 % erforderlich ist.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Testverb. Nr. Testverb. Nr.
    • Experiment 3: Antagonistische Aktivität in Bezug auf Vasopressin in vivo
  • Um die antagonistische Aktivität der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Bezug auf Vasopressin zu prüfen, wenn sie aufgewachten Ratten oral verabreicht wird, wurde das folgende Experiment durchgeführt. Kanülen wurden unter Pentobarbital- Anästhesie in die Aorta abdominalis und die Arteria carotis von männlichen SD-Ratten (Körpergewicht; 300 bis 450 g) eingeführt. Ein paar Tage danach wurde Vasopressin (30 mU/kg) den erwachten Ratten intravenös verabreicht, wobei der Blutdruck an der in die Aorta abdominalis eingeführten Kanüle durch einen piezoelektrischen Wandler gemessen wird. Die Testverbindung wurde in Polyethylenglycol oder Wasser gelöst oder in einer 5 %igen Gummi-Arabicum-Lösung suspendiert und den Ratten oral mit Gewalt verabreicht.
  • Die Erhöhung des diastolischen Druckes der Ratten wurde 8 Stunden lang periodisch in Intervallen von 30 Minuten nach der Verabreichung des Vasopressins gemessen. Die Rate der hemmenden Wirkung (%) der Testverbindung bei der durch Vasopressin (30 mU/kg) verursachten Erhöhung des diastolischen Druckes wurde, bezogen auf die Erhöhung des diastolischen Druckes, abgeschätzt, wenn Vasopressin (30 mu/kg) ohne eine Testverbindung intravenös verabreicht wurde.
  • Die Ergebnisse sind als ID&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, wobei es sich um die orale Dosis der Testverbindung handelt, die erforderlich ist, um die hemmende Wirkung für eine Rate von 50 % zu erreichen.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Testverbindung Nr.
    • Experiment 4: Wasser-Diuretikum-Aktivität in vivo
  • Die Testverbindung der vorliegenden Verbindung wurde in Polyethylenglycol 400 oder Wasser gelöst oder in einer 5 %igen Gummi-Arabicum-Lösung suspendiert, und die Mischung wurde mit Gewalt an männliche unbehandelte und uneingeschränkte SD- Ratten (Körpergewicht; 300 bis 400 g) oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden die Ratten in einem Stoffwechsel- Käfig gehalten und die von den Ratten spontan ausgeschiedene Urinmenge wurde in 2-Stunden-Intervallen gemessen, in denen die Ratten frei fressen und Wasser trinken konnten.
  • In der Kontrollgruppe wurde anstelle der Lösung (oder Suspension) einer Testverbindung ein Lösungsmittel verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind als ED&sub3; ausgedrückt, wobei es sich um die orale Dosis der Testverbindung handelt, die erforderlich ist, um die Menge des in den ersten zwei Stunden ausgeschiedenen Urins in der mit der Testverbindung behandelten Gruppe auf das dreifache zu erhöhen, bezogen auf die in den ersten 2 Stunden in der Kontrollgruppe ausgeschiedene Urinmenge.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6 Testverbindung Nr.

Claims (31)

1. Benzoheterocyclische Verbindung der Formel:
worin R¹ ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe oder eine Aminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-Gruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann, ist,
R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine Gruppe der Formel: -NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe sind); eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-Gruppe; eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine Gruppe der Formel: -O-CO-A-NR&sup8;-R&sup9; (worin A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, R&sup8; und R&sup9; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind, und R&sup8; und R&sup9; an das angrenzende Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebunden sein können, wodurch ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten haben kann); eine Gruppe der Formel: -O-R¹&sup0;, (wobei R¹&sup0; Methionyl, Prolyl oder Lysyl ist); eine C&sub1;-C&sub6;- alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine Gruppe der Formel: -A-CONR¹¹R¹² (worin A derselbe ist wie oben definiert, R¹¹ und R¹² dieselben oder unterschiedlich und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Piperidinylgruppe, die wahlweise durch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe am Piperidinring substituiert ist, oder eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und R¹¹ und R¹² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der ein Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe und einer Aminogruppe, die wahlweise einen Substituenten haben kann, der aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ausgewählt ist);
eine Gruppe der Formel:
(worin A derselbe
ist wie oben definiert, R²³ ein Wasserstoffatom ist, und R²&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine carboxy-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Piperidinylgruppe ist, die wahlweise durch eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe am Piperidinring substituiert sein kann); eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe, die am Pyrrolidinring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituierte C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-Gruppe; eine Gruppe der Formel:
(worin A derselbe ist wie oben definiert, B eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, R²&sup5; und R²&sup6; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind); eine Gruppe der Formel:
(worin A derselbe ist wie oben definiert, R²&sup7; und R²&sup8; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heteroeinkernigen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Imidazolyl und 1,2,3,4,5,6-Octahydroisoindoyl, worin der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Oxogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe); eine Cyanogruppe; eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxy-Gruppe, die am Phenylring wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist; eine Gruppe der Formel:
(worin A derselbe ist wie oben definiert, R²&sup9; und R³&sup0; an das angrenzende Stickstoffatom gebunden sind, wodurch ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, wobei der heterocyclische Ring wahlweise durch eine Gruppe, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe und einer Aminogruppe, die wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten hat, substituiert sein kann), ist;
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R&sup4; und R&sup5; miteinander unter Bildung einer Oxogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe, einer aminosubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe kombiniert sein können, wobei der Aminrest wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylidengruppe substituiert sein kann,
R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist,
R³ eine Gruppe der Formel:
(worin R¹³ ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe, eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die in Position 4 des Piperazinringes durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe substituiert ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylamino-Gruppe ist, die durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel: -NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; dieselben sind wie zuvor definiert), eine Gruppe der Formel
(worin A derselbe ist wie oben definiert, und R&sup8; und R&sup9; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind) oder eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe ist oder R&sup4; und R&sup5; miteinander kombiniert sind, wodurch eine Oxogruppe gebildet wird, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist, R¹³ eine Carbamoylgruppe oder eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygrupe ist, die an Position 4 des Piperazinringes durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe substituiert ist, und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, oder ein Salz davon.
2. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, oder ein Salz davon.
3. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine Aminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe ist, die wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten hat, oder ein Salz davon.
4. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine Gruppe der Formel: -NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; dieselben wie in Anspruch 1 definierten sind) eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-Gruppe; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine carboxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl- Substituenten am Pyrrolidinring; eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe; eine Cyanogruppe; eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Hydroxygruppe und einer Phenylsulfonyloxygruppe, die wahlweise am Phenylring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, ist; oder wobei R&sup4; und R&sup5; miteinander kombiniert sein können, wodurch eine C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyliden-Gruppe, eine aminosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylidengruppe, worin der Aminorest wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder eine cyanosubstituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkyliden-Gruppe gebildet wird, oder ein Salz davon.
5. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine hydroxysubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, oder ein Salz davon.
6. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel: -OCO-A-NR&sup8;R&sup9; ist (worin A, R&sup8; und R&sup9; dieselben wie in Anspruch 1 sind), oder ein Salz davon.
7. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel: -O-R¹&sup0; ist (worin R¹&sup0; derselbe ist wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
8. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel: -ACONR¹¹R¹² ist (worin A, R¹¹ und R¹² dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert) ist, oder ein Salz davon.
9. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist (worin A, R²³ und R²&sup4; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert) oder eine Gruppe der Formel:
(worin A, B, R²&sup5; und R²&sup6; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
10. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist (worin A, R²&sup7; und R²&sup8; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
11. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist (worin A, R²&sup9; und R³&sup0; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
12. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel: -A-CO-NR¹¹R¹² ist (worin A, R¹¹, R¹² dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
13. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist (worin A, R²&sup7; und R²&sup8; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
14. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel:
(worin A, R²&sup9; und R³&sup0; dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), oder ein Salz davon.
15. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 4 bis 14, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹³ ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe
ist und m dasselbe wie in Anspruch 1 definiert ist), oder ein Salz davon.
16. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 4 bis 14, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹³ ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und m dasselbe wie in Anspruch 1 definiert ist), oder ein Salz davon.
17. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 4 bis 14, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹³ eine Carbamoylgruppe oder eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl- Substituenten an Position 4 des Piperazinringes ist und m dasselbe wie in Anspruch 1 definiert ist), oder ein Salz davon.
18. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 4 bis 14, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹³ eine Carbamoylgruppe oder eine Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl-Substituenten an Position 4 des Piperazinringes ist und m dasselbe wie in Anspruch 1 definiert ist), oder ein Salz davon.
19. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 oder 3, worin R&sup5; eine Hydroxygruppe ist, oder ein Salz davon.
20. Benzoheterocyclische Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 oder 3, worin R³ eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;- Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring, oder ein Salz davon.
21. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sup8; und R&sup9; dieselben oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind, oder ein Salz davon.
22. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, worin der heterocyclische Ring wahlweise einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten haben kann, oder ein Salz davon.
23. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹¹ und R¹² dieselben oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Piperidinyl- Gruppe, die wahlweise eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe am Piperidinring aufweist, oder eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe sind, oder ein Salz davon.
24. Benzoheterocyclische Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹¹ und R¹² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann oder nicht, worin der heterocyclische Ring wahlweise einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe und einer Aminogruppe, wahlweise substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, oder ein Salz davon.
25. 7-Chlor-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1-[2- methoxy-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
26. 7-Chlor-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1-[2- methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin
27. 7-Chlor-5-dimethylaminocarbonylmethyl-1-[2-methoxy-4-(2- chlorbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
28. 7-Chlor-5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethoxy]-1-[2-methyl- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
29. 7-Chlor-5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethyl]-1-[2-methyl- 4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
30. Vasopressin-antagonistische Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil eine in Anspruch 1 als Formel (1) angegebene Verbindung umfaßt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.
31. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch 1 als Formel (1) angegebenen Verbindung, umfassend die folgenden Schritte des
(a) Umsetzens einer Verbindung der Formel (2):
worin R¹, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie in Anspruch 1 definierten sind, mit einer Verbindung der Formel (3):
worin R² und R³ dieselben wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (1) zu ergeben,
(b) Umsetzens einer Verbindung der Formel (2a):
worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; dieselben wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (4):
R¹&sup4;OH (4),
worin R¹&sup4; eine Gruppe der Formel:
(worin R¹³ und m dieselben wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe und einer Nitrogruppe, am Phenylring.
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