ES2206367T3 - 1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados heterocíclicos, a un método para su producción y a su uso farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados heterocíclicos que tienen un anillo indolina o un anillo tetrahidroquinolina, a un método para su producción y a su uso farmacéutico, específicamente a inhibidores de la acil-CoA: colesterol aciltransferasa (de aquí en adelante ACAT) e inhibidores de la lipoperoxidación. Han realizado intensos estudios y encontraron que cierto derivado heterocíclico que tiene un anillo indolina o un anillo tetrahidroquinolina tiene actividad inhibidora de la lipoperoxidación además de fuerte actividad inhibidora de la ACAT, y que dicho compuesto tiene un fuerte efecto antihiperlipemia y un efecto anti-arteriosclerosis, lo que dio como resultado la terminación de la invención.
Description
1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados heterocíclicos, a un método para su producción y a su uso
farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere
a nuevos derivados heterocíclicos que tienen un anillo indolina o un
anillo tetrahidroquinolina, a un método para su producción y a su
uso farmacéutico, específicamente a inhibidores de la
acil-CoA: colesterol aciltransferasa (de aquí en
adelante ACAT) e inhibidores de la lipoperoxidación.
Es un hecho bien conocido que la arteriosclerosis
es un factor extremadamente importante que causa varias
enfermedades circulatorias, y se han realizado activos estudios en
un intento de conseguir la supresión de la evolución de la
esclerosis arterial o su regresión. En particular, aunque se ha
reconocido la utilidad de un agente farmacéutico que reduce el
colesterol en la sangre o las paredes arteriales, no se ha hecho
realidad un agente farmacéutico ideal que exhiba efectos clínicos
positivos mientras causa menos efectos secundarios.
En los últimos años, se ha clarificado que el
colesterol acumulado en las paredes arteriales en su forma de éster
desarrolla significativamente la arteriosclerosis. Una disminución
del nivel de colesterol en sangre conduce a la reducción de la
acumulación de éster de colesterol en las paredes arteriales, y es
efectiva para la supresión de la evolución de la arteriosclerosis y
su regresión.
El colesterol de los alimentos se esterifica en
la membrana mucosa del intestino delgado, y se recoge por la sangre
en forma de quilomicrón. Se sabe que la ACAT juega un papel
importante en la generación del éster de colesterol en la membrana
de la mucosa del intestino delgado. De este modo, si se puede
suprimir la esterificación del colesterol inhibiendo la ACAT en la
membrana de la mucosa del intestino delgado, se puede
presumiblemente evitar la absorción del colesterol por la membrana
de la mucosa y en la sangre para dar como resultado finalmente un
nivel de colesterol más bajo en sangre.
En las paredes arteriales, la ACAT esterifica el
colesterol y causa la acumulación de éster de colesterol. La
inhibición de la ACAT en las paredes arteriales se espera que
suprima efectivamente la acumulación de éster de colesterol.
De lo precedente, se concluye que un inhibidor de
la ACAT será un agente farmacéuticamente efectivo para la
hiperlipemia y arteriosclerosis, como resultado de la supresión de
la absorción de colesterol en el intestino delgado y de la
acumulación del colesterol en las paredes arteriales.
Convencionalmente, por ejemplo, se han publicado,
como tales inhibidores de la ACAT, derivados de amida y urea [J.
Med. Chem., 29: 1131 (1986), Publicaciones de patente japonesa sin
examinar Nos. 117651/1990, 7259/1990, 32666/1993 y
327564/1992].
Sin embargo, la creación y los estudios
farmacológicos de estos compuestos han estado lejos de ser
suficientes.
Mientras tanto, la peroxidación de lipoproteina
de baja densidad (LDL) es también altamente responsable de la
acumulación de éster de colesterol en las paredes arteriales.
Además, se sabe que la peroxidación de lípidos en un cuerpo vivo
está profundamente relacionada con la aparición de arteriosclerosis
y enfermedades isquémicas cardiovasculares y cerebrovasculares.
Por consiguiente, un compuesto que tenga tanto
actividad inhibitoria de la ACAT como actividad inhibitoria de la
lipoperoxidación es altamente útil como producto farmacéutico, dado
que reduce efectivamente la acumulación de éster de colesterol en
las paredes arteriales e inhibe la lipoperoxidación en el cuerpo
vivo, previniendo con ello y tratando varias enfermedades
vasculares causadas por ella.
Es por lo tanto un objetivo de la presente
invención proporcionar un compuesto que tiene actividad inhibitoria
de la ACAT y actividad inhibitoria de la lipoperoxidación, un
método para su producción y su uso farmacéutico, particularmente
como un inhibidor de la ACAT e inhibidor de la
lipoperoxidación.
Los presentes inventores han realizado intensos
estudios con el fin de conseguir el anteriormente mencionado
objetivo y encontraron que cierto derivado heterocíclico que tiene
un anillo indolina o un anillo tetrahidroquinolina tiene actividad
inhibidora de la lipoperoxidación además de fuerte actividad
inhibidora de la ACAT, y que dicho compuesto tiene un fuerte efecto
antihiperlipemia y un efecto anti-arteriosclerosis,
lo que dio como resultado la terminación de la invención.
De este modo, la presente invención se refiere a
un derivado heterocíclico de la fórmula (I)
en la
que
uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un
grupo de la fórmula –NHCO-R^{6} en la que R^{6}
es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente
substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo
opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido,
heterociclo opcionalmente substituido,
heterociclo-alquilo opcionalmente substituido,
-R^{A}SO_{3}A, -R^{B}PO_{3}B en las que R^{A} y R^{B}
son cada uno alquileno y A y B son cada uno metal alcalino o átomo
de hidrógeno, -NR^{7}R^{8} en la que R^{7} es alquilo
opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido,
cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente
substituido o arilalquilo opcionalmente substituido y R^{8} es un
átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o
-R^{9}-OCOR^{10} en la que R^{9} es alquileno
y R^{10} es alquilo opcionalmente substituido, heterociclo
opcionalmente substituido o heterociclil-alquilo
opcionalmente substituido, y los tres restantes pueden ser iguales
o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno,
un alquilo inferior o un alcoxi inferior;
R^{5} es un alquilo opcionalmente substituido,
un cicloalquilo opcionalmente substituido, un cicloalquilalquilo
opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un
arilalquilo opcionalmente substituido, un heterociclo opcionalmente
substituido, un heterociclil-alquilo opcionalmente
substituido, un alquenilo, un alquinilo, un
dialquilaminoaciloxialquilo, -R^{D}SO_{3}D o -R^{E}PO_{3}E
en las que R^{D}y R^{E} son cada uno alquileno y D y E son cada
uno metal alcalino o átomo de hidrógeno, con tal de que cuando
R^{4} es -NHCO-R^{6}, R^{5} y R^{6}
combinadamente forman un anillo; y
m es 1 ó 2,
[de aquí en adelante este compuesto se denomina
también Compuesto (I)] y una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también a un
método para producir el anteriormente mencionado derivado
heterocíclico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que
comprende una etapa de
(1) hacer reaccionar una amina de la fórmula
(II)
en la que R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden
ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo
de hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y R^{5} y m son
como se definen anteriormente [de aquí en adelante denominado
también Compuesto (II)]. y un isocianato de la fórmula
(III)
(III)R^{7}-NCO
en la que R^{7} es como se define anteriormente
[de aquí en adelante denominado también Compuesto
(III)];
(2) hacer reaccionar el Compuesto (II) y un
compuesto halogenado de la fórmula (IV)
(IV)R^{6}-COX
en la que X es un átomo de halógeno y R^{6} es
como se define anteriormente [de aquí en adelante denominado
Compuesto
(IV)];
(3) hacer reaccionar el Compuesto (III) y un
ácido carboxílico de la fórmula (V)
(V)R^{6'}-COOH
en la que R^{6'} es alquilo opcionalmente
substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido,
cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente
substituido, aril-alquilo opcionalmente
substituido, heterociclo opcionalmente substituido o
heterociclil-alquilo opcionalmente substituido [de
aquí en adelante también denominado Compuesto (V)] o uno de sus
derivados
reactivos;
(4) hacer reaccionar un isocianato de la fórmula
(VI)
en la que R^{5}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y
m son como se definen anteriormente [de aquí en adelante denominado
también Compuesto (VI)] y una amina de la fórmula
(VII)
(VII)HNR^{7}R^{8}
en la que R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente [de aquí en adelante denominado también Compuesto
(VII)];
o
(5) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(VIII)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m
son como se definen anteriormente [de aquí en adelante denominado
también Compuesto (VIII)], y un compuesto de la fórmula
(IX)
(IX)R^{5}X
en la que R^{5} y X son como se definen
anteriormente [de aquí en adelante denominado también Compuesto
(IX)].
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas, inhibidores de la ACAT e inhibidores
de la lipoperoxidación que contienen el anteriormente mencionado
derivado heterocíclico o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
En la presente memoria descriptiva, cada símbolo
denota lo siguiente.
El alquilo inferior en R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{8}, R^{11}, R^{12} y R^{13} puede ser lineal o
ramificado y preferentemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y
similares.
El alcoxi inferior en R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{11}, R^{12} y R^{13} puede ser lineal o
ramificado y preferentemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y
similares.
\newpage
El alquilo en R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{7}
y R^{10} puede ser lineal o ramificado y preferentemente tiene de
1 a 12 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,1-dimetilpentilo,
1,1-dimetilhexilo,
3,3-dimetilbutilo,
4,4-dimetilbutilo y similares.
El cicloalquilo en R^{5}, R^{6}, R^{6'}, y
R^{7} preferentemente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares.
Con respecto al cicloalquilalquilo en R^{5},
R^{6}, R^{6'}, y R^{7}, su resto cicloalquilo preferentemente
tiene de 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo preferentemente
tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilalquilo
incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo y
similares.
Los ejemplos de arilo en R^{5}, R^{6},
R^{6'} y R^{7} incluyen fenilo, naftilo y similares.
El arilalquilo en R^{5}, R^{6}, R^{6'} y
R^{7} tiene un resto arilo como se ejemplifica anteriormente y su
resto alquilo preferentemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo y similares.
El grupo heterociclo en R^{5}, R^{6},
R^{6'}, y R^{10} es un grupo monovalente que ocurre como
resultado de la liberación de un átomo de hidrógeno ligado al anillo
del compuesto heterocíclico y puede ser alifático o aromático. Sus
ejemplos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperidino,
morfolinilo, morfolino, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridilo y similares.
El heterociclil-alquilo en
R^{5}, R^{6}, R^{6'} y R^{10} tiene un resto heterocíclico
como se ejemplifica anteriormente y su resto alquilo preferentemente
tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen
(1-pirrolidinil)butilo, morfolinopropilo,
1,1-dimetil-2-(1-pirrolidinil)etilo,
1,1-dimetil-2-piperidininoetilo,
1,1-dimetil-3-(imidazol-1-il)propilo,
(2,6-dimetilpiperidino)metilo,
(2,6-dimetilpiperidino)etilo,
(2,6-dimetilpiperidino)propilo y
similares.
Los anteriormente mencionados alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo y
heterociclil-alquilo pueden estar substituidos. Los
ejemplos del substituyente incluyen alquilo, amino, hidroxi,
dialquilamino, aminoalquilo, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo,
carboxialquilo, aciloxi, fenilo, fenoxi, átomo de halógeno y
similares.
El alquilo en alquilo, dialquilamino,
aminoalquilo y carboxialquilo se ejemplifica con el anteriormente
mencionado alquilo inferior. El alcoxi en el alcoxi y
alcoxicarbonilo se ejemplifica con el anteriormente mencionado
alcoxi inferior. El aciloxi puede ser lineal o ramificado y
preferentemente tiene de 2 a 5 átomos de carbono. Sus ejemplos
incluyen acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi,
pivaloiloxi y similares. El átomo de halógeno se ejemplifica por
aquellos que se van a mencionar más tarde. El alquilo en
dialquilamino puede estar substituido por fenilo.
El alquenilo en R^{5} puede ser lineal o
ramificado y preferentemente tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo,
3,3-dimetil-2-propenilo
y similares.
El alquinilo en R^{5} puede ser lineal o
ramificado y preferentemente tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo, heptinilo, octinilo,
3,3-dimetil-2-propinilo
y similares.
El resto alquilo del dialquilaminoaciloxialquilo
en R^{5} tiene preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, y su
resto acilo puede ser lineal o ramificado y preferentemente tiene
de 2 a 5 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo, pivaloilo y similares. El
dialquilaminoaciloxialquilo está específicamente ejemplificado por
N,N-dimetilaminoacetoxietilo,
N,N-dimetilaminoacetoxipropilo y similares.
El alquileno en R^{A}, R^{B}, R^{D},
R^{E} y R^{9} puede ser lineal o ramificado y preferentemente
tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metileno,
etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno, 1,1-dimetiletileno,
2,2-dimetilpropileno y similares.
El metal alcalino en A, B, D y E es
preferentemente sodio, potasio y similares.
El átomo de halógeno en X está ejemplificado por
átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares.
Cuando R^{4} es -NHCO-R^{6},
R^{6} y R^{5} pueden combinadamente formar un anillo. El grupo
(-R^{6}-R^{5}-) formado por R^{6} y R^{5} en
combinación puede ser lineal o ramificado y preferentemente tiene
de 2 a 12 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen alquileno tal
como 1,1-dimetiltrimetileno,
1,1-dimetiltetrametileno,
2,2-dimetiltetrametileno,
1,1-dimetilpentametileno,
2,2-dimetilpentametileno y similares, y alquileno
que tiene un enlace -OCO-, tal como
-C(CH_{3})_{2}
CH_{2}OCO(CH_{2})_{3}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OCOC(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}- y similares.
CH_{2}OCO(CH_{2})_{3}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OCOC(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}- y similares.
El compuesto (I) preferible de la presente
invención incluye, por ejemplo,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-5-il)urea,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)urea,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-isobutil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilbutanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpentanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-ciclohexanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetil-3-etoxipropanamida,
N-(1-etoxipropil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetil-3-piperidinopropanamida,
N-(1-piperidinopropil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,6-dimetilpiperidinopropanamida,
y similares, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El Compuesto (I) se puede convertir en una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
El Compuesto (I) se puede convertir en una sal de
adición de ácido, dado que tiene un grupo básico, y el ácido para
formar esta sal de adición de ácido incluye, por ejemplo, un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico y similares; un ácido orgánico tal como
ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico y
similares; y similares.
Cuando el Compuesto (I) tiene un grupo ácido tal
como carboxilo, puede formar una sal de metal alcalino tal como sal
de sodio, sal de potasio y similares; sal de metal alcalinotérreo
tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sal de base
orgánica tal como sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal
de piridina y similares; y similares.
El Compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables se puede producir, por ejemplo, por los siguientes
métodos.
Método de Producción
1
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (III).
Este método produce un compuesto de la fórmula
(I) en el que R^{4} es -NR^{7}R^{8} en la que R^{8} es un
átomo de hidrógeno.
Esta reacción generalmente avanza en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina, agua y similares, y
sus mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato de potasio y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de
-10ºC a 160ºC, preferentemente 20-100ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente de 30 minutos a una hora.
El compuesto (II) de partida se puede preparar,
por ejemplo, por el siguiente método.
Se introduce un grupo nitro en una compuesto de
la fórmula general (X)
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y m son
como se definen anteriormente y R^{14} es un grupo protector de
amino [véase J. Eric. Mordlander et al., J. Org. Chem., 46
778-782 (1981)], (introducción de nitro en un anillo
bencénico) usando ácido nítrico en un disolvente mezcla de ácido
acético y ácido sulfúrico, y se elimina el grupo protector de amino.
El compuesto obtenido de este modo y el compuesto (X) se hacen
reaccionar, y el grupo nitro se reduce usando un catalizador tal
como paladio sobre carbono y similares para dar el compuesto de
partida
(II).
Los ejemplos de grupo protector de amino en
R^{14} incluyen acilo tal como formilo, acetilo,
monocloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo,
propionilo, benzoilo y similares.
Dicho grupo protector de amino se elimina por un
método conocido per se. Por ejemplo, se elimina por la
acción de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fórmico,
ácido trifluoroacético y similares) o un álcali (por ejemplo,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio y similares), u otro método.
Método de Producción
2
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (V) o uno de sus derivados.
Este método produce un compuesto de la fórmula
(I) en la que R^{4} puede ser uno cualquiera de los definidos
anteriormente
Esta reacción generalmente avanza en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina, agua y similares, y
sus mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato de potasio y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente 0-60ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
Método de Producción
3
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (V) o uno de sus derivados reactivos.
Este método produce un compuesto de la fórmula
(I) en la que R^{6} es R^{6'}.
Esta reacción generalmente avanza en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina, agua y similares, y
sus mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato de potasio y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente 0-60ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto V se somete a dicha reacción en
forma, por ejemplo, de un ácido libre; una sal tal como de sodio,
potasio, calcio, trietilamina, piridina y similares; o un derivado
reactivo tal como anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto [por
ejemplo, ácido fosfórico substituido (por ejemplo, ácido
dialquilfosfórico), carbonato de alquilo (por ejemplo, carbonato de
monoetilo) y similares], amida activa (por ejemplo, amida con
imidazol, etc.), éster (por ejemplo, éster cianometílico, éster
4-nitrofenílico y similares), y similares.
Cuando se usa el compuesto (V) en forma de ácido
libre o sal en esta reacción, la reacción avanza preferentemente en
presencia de un agente de condensación. Los ejemplos del agente de
condensación incluyen agente de deshidratación tal como
carbodiimidas N,N'-di-substituidas
(por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida),
compuestos de carbodiimida (por ejemplo,
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida
y
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)-carbodiimida),
compuestos de azolida (por ejemplo,
N,N'-carbonildiimidazol y
N,N'-tionildiimidazol) y similares. Cuando se usan
estos agentes de condensación, la reacción se considera que avanza
vía un derivado reactivo de ácido carboxílico.
Método de Producción
4
Se hace reaccionar el compuesto (VI) y el
compuesto (VII).
Este método produce un compuesto de la fórmula
(I) en el que R^{6} es -NR^{7}R^{8}.
Esta reacción generalmente avanza en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina, agua y similares, y
sus mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato de potasio y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de
-10ºC a 160ºC, preferentemente 10-100ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto de partida (VI) se puede producir,
por ejemplo, disolviendo el compuesto (II) en un disolvente inerte
y burbujeando fosgeno.
Método de Producción
5
Se hace reaccionar el compuesto (VIII) y el
compuesto (IX).
Esta reacción generalmente avanza en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetil-formamida, piridina,
agua y similares, y sus mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato de potasio, hidruro de sodio y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de
-10ºC a 100ºC, preferentemente 0-60ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto de partida (VIII) se puede preparar,
por ejemplo, por el método en el que se introduce un grupo nitro en
un compuesto de la fórmula (X) (introducción de un grupo nitro en
un anillo bencénico), y el grupo nitro se reduce usando un
catalizador tal como paladio-carbono y similares
para dar un compuesto de la fórmula (XI)
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}
y m son como se define anteriormente. Usando este compuesto como
compuesto de partida y según el Método de Producción 2, se obtiene
un compuesto de la fórmula
(XII)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{14} y m como se define anteriormente. Este compuesto se
desprotege para dar el compuesto
(VIII).
El compuesto (I) de la presente invención
obtenido como en lo anterior se puede purificar por un método
conocido convencionalmente, tal como cromatografía y
recristalización.
Este Compuesto (I) se puede convertir en una sal
farmacéuticamente aceptable por un método conocido per
se.
El Compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables de la presente invención muestra superior actividad
inhibitoria de la ACAT y actividad inhibitoria de la
lipoperoxidación en mamíferos (por ejemplo, ser humano, vaca,
caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón, hámster y similares) y
son útiles como inhibidores de la ACAT e inhibidores de la
hiperlipemia. Para ser específicos, son útiles para la prevención y
tratamiento de lesiones arterioscleróticas tales como
arteriosclerosis, hiperlipemia y diabetes, además de enfermedades
isquémicas del cerebro, corazón y similares.
Una composición farmacéutica que contiene el
Compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la
presente invención puede contener un aditivo. Los ejemplos del
aditivo incluyen excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa,
azúcar, carbonato de calcio y fosfato de calcio), aglomerantes (por
ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y celulosa cristalina), lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio y talco), desintegrantes (por
ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio y talco) y similares.
Los ingredientes anteriormente mencionados se
mezclan, y la mezcla se puede formular en forma de preparación oral
tal como una cápsula, comprimido, gránulos finos, gránulos, jarabe
seco y similares, o una preparación parenteral tal como inyección,
supositorio y similares por un método convencionalmente
conocido.
Aunque la dosis del Compuesto (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención varía
dependiendo del objetivo, síntomas y otros factores de
administración, es generalmente alrededor de 0,1-50
mg/kg de peso corporal por dosis para un paciente adulto con
hipercolesterolemia por administración oral alrededor de una a tres
veces al día.
La presente invención se describe con más detalle
en lo siguiente a modo de Ejemplos, a los que la presente invención
no está limitada.
Se disolvió 4,6-dimetilindol
(1,08 g) en ácido acético (20 ml) y se añadió porción a porción
cianoborohidruro de sodio (2,3 g) a 15ºC. La mezcla se agitó a dicha
temperatura durante una hora y se vertió en agua con hielo. Se
añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar
la mezcla y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
benceno, y se añadió anhídrido acético (840 mg), que fue seguido de
agitación a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de revelado:
cloroformo-metanol = 1:0 - 10:1) para dar 1,3 g del
compuesto del título (1).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2,18 (6H, s, -CH_{3}, -COCH_{3}), | 2,30 (3H, s, -CH_{3}), |
| 3,00 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{3}-H_{2}), | 4,03 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{2}-H_{2}) |
| 6,66 (1H, s, C_{5}-H) | 7,89 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
1-acetil-4,6-dimetilindolina
(2,6 g) en anhídrido acético (35 ml), y se añadió gota a gota a 0ºC
ácido nítrico (d=1,5, 0,92 ml) disuelto en anhídrido acético (15
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se
vertió en agua con hielo. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado para neutralizar la mezcla, y la mezcla se extrajo
con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente de revelado: cloroformo-metanol=
1:0 - 100:1) para dar 2,4 g del compuesto del título (2).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2,17 (3H, s, -COCH_{3}), | 2,24 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2,30 (3H, s, -CH_{3}), | 3,08 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{3}-H_{2}), |
| 4,14 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{2}-H_{2}) | 8,00 (1H, s, C_{7}-H) |
La
1-acetil-4,6-dimetil-5-nitroindolina
(2,4 g) obtenida en (2) se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió
ácido clorhídrico 6N (20 ml), que fue seguido de calentamiento a
reflujo durante 15 horas. Después de la finalización de la reacción,
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió
en cloroformo, y la mezcla se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida. La indolina (1,8
g) obtenida de este modo se disolvió en dimetilformamida (20 ml), y
se añadió hidruro de sodio (suspensión alrededor del 60% en aceite,
457 mg) a 0ºC. La mezcla se agitó a dicha temperatura durante 0,5
horas y se añadió bromuro de hexilo (1,8 g) a la mezcla de reacción,
que fue seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (disolvente de revelado:
hexano-acetato de etilo = 1:0 - 10:1) para dar 2,8 g
del compuesto del título (3).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0,90 (3H, t ancho, -CH_{3}), | 1,2-1,8 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-), |
| 2,17 (3H, s, -CH_{3}), | 2,30 (3H, s, -CH_{3}) |
| 3,00 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{3}H_{2}) | 3,09 (2H, t, J=7,2 Hz, N-CH_{2}) |
| 3,51 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{2}-H_{2}) | 5,99 (1H, s, C_{7}-H) |
La
4,6-dimetil-1-hexil-5-nitroindolina
(1,0 g) obtenida en (3) se disolvió en benceno (40 ml) y se añadió
10% paladio-carbono (100 mg) para permitir la
hidrogenación a 40ºC. Después de la finalización de la reacción, el
paladio-carbono se separó por filtración, y el
filtrado se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó a presión reducida. La
5-amino-4,6-dimetil-1-hexilindolina
obtenida de este modo se disolvió en cloroformo (20 ml) y se añadió
isocianato de butilo (400 mg) a la mezcla de reacción, que fue
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (disolvente de revelado:
cloroformo-metanol = 1:0 - 50:1) y se recristalizó
en etanol para dar 650 mg del compuesto del título (4).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0,91 (6H, t ancho, -CH_{3}), | |
| 1,0-2,0 (12H, m, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-), | |
| 2,09 (3H, s, -CH_{3}), | 2,19 (3H, s, -CH_{3}) |
| 2,6-3,6 (8H, m, CO-CH_{2}, C_{3}-H_{2}, N-CH_{2}, C_{2}-H_{2}), | |
| 4,29 (1H, ancho, NH) | 5,45 (1H, ancho, NH) |
| 6,18 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
5-amino-4,6-dimetil-1-hexilindolina
(880 mg) en cloroformo (20 ml) y se añadió trietilamina (370 mg) y
cloruro de pivaloilo (430 mg), que fue seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de revelado: cloroformo-metanol = 1:0 -
50:1) y se recristalizó en etanol para dar 650 mg del compuesto del
título.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0,84 (3H, t ancho, -CH_{3}), | 1,1-1,8 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-), |
| 1,33 (9H, s, -(CH_{3})_{3}), | 2,00 (3H, s, -CH_{3}) |
| 2,11 (3H, s, -CH_{3}) | 2,82 (2H, t, J=7,8 Hz, C_{3}-H_{2}), |
| 2,99 (2H, t, J=7,2Hz, N-CH_{2}), | 3,33 (2H, t, J=7,8 Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 6,16 (1H, s, C_{7}-H) | 6,70 (1H, ancho, N-H) |
Se disolvió
1-acetil-4,6-dimetilindolina
(5,5 g) en ácido acético (150 ml) y se añadió gota a gota bromo
(2,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y se vertió en agua con hielo. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se recristalizó en metanol
para dar 6,5 g del compuesto del título (1).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2,19 (3H, s, -COCH_{3}), | 2,27 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2,39 (3H, s, -CH_{3}), | 3,06 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{3}-H_{2}) |
| 4,03 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{2}-H_{2}) | 7,99 (1H, s, C_{7}-H) |
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y
ácido nítrico (d-1,56, 1,46 ml) a ácido acético (25
ml), y se añadió la
1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina
(6,5 g) obtenida en (1) mientras se agitaba la mezcla a 0ºC, que
fue seguido de agitación a dicha temperatura durante 18 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se lavó completamente con
agua. El sólido obtenido se suspendió en etanol (50 ml) y agua (10
ml). Se añadió hidróxido de sodio (20 g) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida y se añadió cloroformo. La mezcla se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de revelado: benceno) para dar
4,8 g del compuesto del título (2).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2,29 (3H, s, C_{4}-CH_{3}), | 2,65 (3H, s, C_{6}-CH_{3}), |
| 3,10 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{3}-H_{2}), | 3,82 (2H, t, J=8,4 Hz, C_{2}-H_{2}) |
| 9,0 (1H, ancho, N-H) |
La
5-bromo-4,6-dimetil-7-nitroindolina
(3,0 g) obtenida en (2) se disolvió en dimetilformamida (60 ml) y
se añadió hidruro de sodio (suspensión alrededor del 60% en aceite,
530 mg) a 0ºC, que fue seguido de agitación a dicha temperatura
durante 0,5 horas. Se añadió bromuro de hexilo (1,8 g) a la mezcla
de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (disolvente de revelado: hexano-acetato de
etilo = 1:0 - 10:1). El sólido obtenido se disolvió en benceno (40
ml) y se añadió 10% paladio-carbono (100 mg) para
permitir la hidrogenación a 40ºC. Después de la finalización de la
reacción, se separó por filtración el
paladio-carbono, y el filtrado se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y
se secó sobre sulfato de sodio.
El disolvente se evaporó a presión reducida.
La
7-amino-4,6-dimetil-1-hexilindolina
obtenida de este modo se disolvió en cloroformo (20 ml) y se añadió
trietilamina (1,0 g) y cloruro de pivaloilo (1,0 g) a la mezcla de
reacción, que fue seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (disolvente de revelado:
cloroformo-metanol = 1:0 - 50:1). El compuesto (3)
obtenido se disolvió en etanol y se añadió ácido clorhídrico 10
N/etanol (1 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se recristalizó en etanol para dar 700 mg del hidrocloruro
del compuesto (3) del título.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0,90 (3H, t ancho, -CH_{3}), | 1,1-1,6 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-), |
| 1,41 (9H, s, -(CH_{3})_{3}), | 2,15 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2,25 (3H, s, -CH_{3}) | 3,15 (4H, m, C_{3}-H_{2}, N-CH_{2}) |
| 3,70 (1H, m, C_{2}-H), | 4,00 (1H, m, C_{2}-H), |
| 7,12 (1H, s, C_{5}-H) | 9,2 (1H, ancho, N-H) |
Se disolvió
7-amino-4,6-dimetil-1-hexilindolina
(800 mg) en cloroformo (20 ml) y se añadió isocianato de butilo
(400 mg), que fue seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la
mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente
de revelado: cloroformo-metanol = 1:0 - 50:1) y se
recristalizó en etanol para dar 450 mg del compuesto del
título.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0,88 (6H, t ancho, -CH_{3}), | 1,0-1,8 (12H, m, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-), |
| 2,13 (6H, s, -CH_{3} x 2), | 2,83 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{3}-H_{2}) |
| 3,20 (4H, N-CH_{2} x 2) | 3,43 (2H, t, J=8,3 Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 4,80 (1H, t ancho, NH-CH_{2}), | 5,52 (1H, s ancho, C_{7}-NH), |
| 6,40 (1H, s, C_{5}-H). |
Ejemplos
5-36
De la misma manera que en uno cualquiera de los
anteriormente mencionados Ejemplos 1-4, se
obtuvieron los compuestos mostrados en las Tablas 1 y 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los datos de ^{1}H-RMN de los
compuestos de los anteriores Ejemplos 5-36 se
muestran en los siguientes.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta:
Ejemplo 5:
(hidrocloruro)
0,91 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,34 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,93-3,48 (4H, m),
3,48-3,82 (1H, m), 3,82-4,35 (1H,
m), 7,12 (1H, d), 7,32 (1H, d), 9,36 (1H, s ancho).
0,93 (3H, t ancho), 1,0-2,0 (19H,
m), 1,35 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,98 (2H, t), 3,25
(2H, t), 3,65 (2H, t), 6,80 (1H, s), 8,09 (1H, s ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,31 (9H, s), 2,84 (2H, t), 3,16 (2H, t), 3,44 (2H, t), 3,74
(3H, s), 3,79 (3H, s), 5,86 (1H, s).
0,92 (3H, t ancho), 1,39 (9H, s),
1,2-1,9 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,15 (3H, s),
2,80-3,30 (4H, m), 3,60 (2H, t), 6,68 (1H, s), 7,78
(1H, s ancho).
0,90 (3H, t ancho), 0,92 (3H, t ancho),
1,08-1,88 (10H, m), 1,29 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,12
(3H, s), 2,81 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,40 (2H, t), 6,39 (1H, s),
6,74 (1H, s ancho).
0,63-1,05 (6H,
m),1,05-1,82 (14H, m), 1,29 (6H, s), 2,08 (3H, s),
2,10 (3H, s), 2,82 (2H, s), 3,13 (2H, t), 3,41 (2H, t), 6,41 (1H,
s), 6,77 (1H, s ancho).
0,88 (3H, t ancho), 1,01-1,87
(12H, m), 1,35 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,82 (2H, t),
3,13 (2H, t), 3,52 (2H, t), 6,60 (1H, s ancho).
1,18 (3H, t), 1,35 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,15
(3H, s), 2,92 (2H, t), 3,22 (2H, q), 3,56 (2H, t), 6,62 (1H, s),
7,57 (1H, s ancho).
0,88 (3H, t ancho), 1,08 (3H, t), 1,29 (6H, s),
1,1-1,9 (10H, m), 2,08 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82
(2H, t), 3,21 (2H, q), 3,33 (2H, t), 6,43 (1H, s), 6,84 (1H, s
ancho).
0,90 (3H, t ancho), 0,92 (3H, t ancho),
1,08-1,88 (14H, m), 1,29 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,12
(3H, s), 2,81 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,40 (2H, t), 6,39 (1H, s),
6,74 (1H, s ancho).
0,63-1,05 (6H, m),
1,05-1,82 (18H, m), 1,34 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,17
(3H, s), 2,95 (2H, s), 3,13 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,72 (1H, s), 7,8
(1H, ancho).
0,89 (3H, t ancho), 1,05-1,70
(8H, m), 1,81 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,81 (2H, t
ancho), 2,6-3,8 (4H, m), 6,39 (1H, s), 6,58 (1H,
ancho), 6,72 (1H, ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,05-1,90
(8H, m), 1,25 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,17 (3H, s),
2,67 (1H, m), 2,7-3,4 (4H, m), 3,59 (2H, t), 6,69
(1H, s),7,38 (1H, s ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,05-1,80
(8H, m), 1,21 (6H, s), 2,17 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,55 (2H, s),
3,01 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,54 (2H, t), 6,70 (1H, s),
6,8-8,2 (1H, s ancho), 8,72 (1H, s ancho).
\newpage
0,87 (3H, t ancho), 1,05-1,80
(8H, m), 1,17 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,35 (9H, s),
2,22-2,62 (4H, m), 2,91 (2H, t), 3,04 (2H, t), 3,48
(2H, t ancho), 6,56 (1H, s), 7,25 (1H, s ancho).
0,85 (3H, t ancho), 1,05-1,80
(8H, m), 1,27 (6H, s), 1,80-2,25 (2H, m), 2,10 (3H,
s), 2,16 (3H, s), 2,25-2,55 (2H, m), 2,90 (2H, t),
3,04 (2H, t), 3,47 (2H, t), 6,69 (1H, s), 8,49 (1H, s ancho), 8,95
(1H, s ancho).
0,83 (3H, t ancho), 0,87 (3H, t ancho),
1,1-1,8 (11H, m), 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,29
(1H, t), 2,85 (2H, t), 3,22 (2H, t), 3,55 (2H, t), 6,49 (1H, s),
6,68 (1H, ancho).
1,27 (9H, s), 2,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 3,06
(2H, t), 3,43 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,29 (2H, t), 6,87 (1H, s),
9,15 (1H, s ancho).
1,33 (9H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s),
2,8-2,9 (4H, m), 3,38 (3H, s),
3,4-3,6 (4H, m), 6,36 (1H, s), 7,35 (1H, s
ancho).
1,66 (3H, t), 1,32 (9H, s), 2,04 (3H, s), 2,09
(3H, s), 2,82 (2H, t), 3,3-3,6 (8H, m), 6,53 (1H,
s), 7,40 (1H, s ancho).
0,88 (3H, t ancho), 1,35 (9H, s),
1,2-1,9 (6H, m), 2,08 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,92
(2H, t), 3,13 (2H, t), 3,55 (2H, t), 6,23 (1H, s), 7,60 (1H, s
ancho).
1,1-1,9 (6H, m), 1,39 (9H, s),
2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,29 (2H, t), 2,84 (2H, t), 2,84 (2H,
t), 3,11 (2H, t), 3,43 (2H, t), 5,40 (1H, ancho), 6,52 (1H, s),
7,30 (1H, s ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (10H,
m), 1,34 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,13
(2H, t), 3,49 (2H, t), 6,52 (1H, s), 7,20 (1H, s ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,26 (6H, s), 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,10
(2H, t), 3,37 (2H, t), 3,48 (2H, s), 4,00 (1H, s ancho), 6,35 (1H,
s), 7,81 (1H, s).
0,87 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,28 (6H, s), 2,07 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,84 (2H, t), 3,14
(2H, t), 3,43 (2H, t), 4,20 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,35 (1H,
s),
0,87 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 2,15 (6H, s), 2,82 (2H, t), 3,16 (2H, t), 3,43 (2H, t), 6,43
(1H, s), 7,42 (2H, m), 8,22 (1H, m), 8,75 (1H, m), 9,16 (1H, s
ancho),
0,90 (6H, d), 1,3-1,8 (3H, m),
1,36 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,92 (2H, t), 3,16 (2H,
t), 3,54 (2H, t), 6,65 (1H, s), 7,65 (1H, s ancho),
0,94 (6H, d), 1,33 (9H, s),
1,7-2,0 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,82
(2H, t), 2,94 (2H, t), 3,38 (2H, t), 6,37 (1H, s), 6,70 (1H, s
ancho).
0,85 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,44 (6H, s), 2,03 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,14
(2H, t), 3,41 (2H, t), 4,50 (2H, s), 6,37 (1H, s), 7,04 (1H, s
ancho), 7,40 (2H, m), 8,28 (1H, m), 8,75 (1H, m), 9,21 (1H, d).
0,88 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (8H,
m), 1,23 (3H, t), 1,27 (6H, s), 2,07 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,81
(2H, t), 3,18 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,48 (2H, s), 3,55 (2H, q),
6,37 (1H, s), 8,00 (1H, s ancho).
0,88 (3H, t ancho), 1,1-1,8 (14H,
m), 1,24 (6H, s), 2,10 (6H, s), 2,50 (2H, t), 2,90 (2H, t),
2,8-3,6 (8H, m), 6,39 (1H, s), 7,00 (1H, s
ancho).
0,87 (3H, t ancho), 1,2-1,9 (2H,
m), 1,35 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,12
(2H, t), 3,50 (2H, t), 6,30 (1H, s), 7,40 (1H, s ancho).
De la misma manera que en uno cualquiera de los
anteriormente mencionados Ejemplos 1-4, se pueden
obtener los compuestos mostrados en las Tablas 3 a 9.
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo Experimental
1
Se alimentó con una alimentación alta en
colesterol [una alimentación suplementada con colesterol (1%), Clea
Japan, Inc.] a conejos macho blancos japoneses que pesaban
2-2,5 kg a 100 g por día y los conejos se criaron
durante 4 semanas. Los conejos se sacrificaron por sangrado con
anestesia y se retiró el intestino delgado. Se peló la membrana de
la mucosa del intestino delgado, se recogió y se homogeneizó. El
material homogeneizado se centrifugó a 4ºC y 10.000 rpm durante 15
min. El sobrenadante obtenido se centrifugó adicionalmente a 4ºC y
41.000 rpm durante 30 minutos para dar fracciones microsómicas.
Usando esta suspensión microsómica como ejemplo de enzima, se
añadió dimetilsulfóxido (DMSO, 5 \mul) o un compuesto de ensayo
disuelto en DMSO (disolución de compuesto de ensayo, 5 \mul), y
un substrato de reacción
[1-^{14}C]oleolil-CoA a un
tampón de reacción. Después de la incubación a 37ºC durante 5
minutos, se añadió una mezcla de cloroformo-metanol
para parar la reacción. Se le añadió y mezcló agua, y se separó la
capa de cloroformo. El disolvente se evaporó a sequedad, y el
residuo se disolvió en hexano. La mezcla se sometió a cromatografía
en capa fina usando una placa de gel de sílice. Se rasparon las
manchas de oleato de colesterilo sobre la placa de gel de sílice, y
se analizaron cuantitativamente en un contador de centelleo líquido.
La actividad inhibitoria de la ACAT del compuesto de ensayo se
expresó como un porcentaje (%) de inhibición del oleato de
colesterilo, a saber, el porcentaje de inhibición de la producción
de oleato de colesterilo comparada con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
\newpage
Ejemplo Experimental
2
Se criaron Ratas Wister macho que pesaban
180-200 g con acceso libre a una alimentación alta
en colesterol [suplementada con colesterol (1%), ácido cólico
(0,5%) y aceite de coco (10%), Clea Japan, Inc.] durante 3 días,
período durante el cual se les administró a la fuerza una vez al
día oralmente durante 3 días un compuesto de ensayo
(10-100 mg/kg) suspendido en disolución de goma
arábiga al 5%. A los animales de control se les administró solo
disolución de goma arábiga al 5%. Después de la administración
final, a los animales de ensayo se les hizo ayunar durante 5 horas
y se extrajo la sangre. Se determinó el nivel de colesterol total en
suero usando un kit de análisis comercialmente disponible
(colesterol-E-Test Wako, Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.). La actividad del compuesto de ensayo se
expresó como porcentaje (%) de la reducción del nivel de colesterol
total en suero, a saber el porcentaje de reducción del colesterol
total en suero comparado con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
Ejemplo Experimental
3
Se criaron con 100 g por día de una alimentación
alta en colesterol [suplementada con colesterol (1%), Clea Japan,
Inc.] durante 4 semanas conejos macho blancos japoneses que pesaban
2-2,5 kg. La sangre se extrajo de la carótida y se
obtuvo el plasma. A continuación, se fraccionó el LDL del plasma
por ultracentrifugación, se dializó durante un día y se conservó a
4ºC. El LDL (400 \mug) y disolución de sulfato de cobre acuoso
(concentración final 5 \muM) se añadieron a medio de Ham
F-10 tamponado (2 ml, GIBCO, USA). Se añadió DMSO o
una disolución (20 \mul) de compuesto de ensayo disuelto en DMSO y
la mezcla se incubó a 37ºC durante 24 horas. Después de la
finalización de la incubación, se dejó que el peróxido de LDL
desarrollara color por el método del ácido tiobarbitúrico y se
analizó como malondialdehído. La actividad del compuesto de ensayo
se expresó como la relación (%) inhibitoria de la producción de
malondialdehído, a saber, el porcentaje de inhibición de la
producción de malondialdehído comparada con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
Ejemplo Experimental
4
Se extrajo sangre de los conejos macho blancos
japoneses que pesaban 2-2,5 Kg con anestesia y se
separó plasma heparinizado por un método convencional. Al plasma
(2,0 ml) se añadió DMSO o una disolución (20 \mul, concentración
final 10^{-5} M) de un compuesto de ensayo disuelto en DMSO, y se
añadió inmediatamente a continuación disolución (concentración final
5 mM) acuosa de sulfato de cobre. La mezcla se incubó a 37ºC
durante 3 horas. Después de la finalización de la incubación, se
añadió ácido tricloroacético al 20% para parar la reacción. A
continuación, la mezcla se centrifugó a 4ºC, 4.500 rpm durante 15
minutos. El lipoperóxido en el sobrenadante obtenido de este modo se
analizó como malondialdehído por medio de revelado de color por el
método del ácido tiobarbitúrico. La actividad del compuesto de
ensayo se expresó como relación (%) inhibitoria de la producción de
malondialdehído, a saber, el porcentaje de inhibición de la
producción de malondialdehído comparada con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11
| Compuesto de ensayo | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. |
| Exp. 1 (%) *1 | Exp. 2 (%) *2 | Exp. 3 (%) *3 | Exp. 4 (%) *4 | |
| Ejemplo 1 | 76,6** | 12,9*** | 99,2 | 94,3 |
| Ejemplo 2 | 59,9** | - | 99,5 | 95,8 |
| Ejemplo 3 | 97,5** | 54,4** | 93,3 | 90,4 |
| Ejemplo 4 | 94,9** | 21,4** | 59,5 | 92,0 |
| Ejemplo 6 | 99,8** | 53,3** | 24,8 | 37,4 |
| Ejemplo 7 | 96,2** | 19,2** | 86,6 | 86,4 |
| Ejemplo 8 | 99,7** | 48,0** | 91,9 | 85,1 |
| Ejemplo 9 | 81,3** | 51,3** | 93,7 | 81,6 |
| Ejemplo 10 | 98,7** | 55,2** | 18,3 | 82,6 |
TABLA 10
(continuación)
| Compuesto de ensayo | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. |
| Exp. 1 (%) *1 | Exp. 2 (%) *2 | Exp. 3 (%) *3 | Exp. 4 (%) *4 | |
| Ejemplo 11 | 99,2** | 59,5* | 91,6 | 78,8 |
| Ejemplo 12 | 71,9** | 30,3** | 90,3 | 74,9 |
| Ejemplo 13 | 96,0** | 28,4** | 82,4 | 87,1 |
| Ejemplo 14 | 96,6** | 53,9** | 88,3 | 93,1 |
| Ejemplo 15 | 93,1** | 35,0* | 12,3 | 90,1 |
| Ejemplo 17 | 96,7** | 27,0* | 89,6 | 91,1 |
| Ejemplo 18 | 69,6* | 22,3** | 34,0 | 87,1 |
| Ejemplo 20 | 22,7* | 7,8* | 67,8 | 91,1 |
| Ejemplo 21 | 94,4** | 28,3* | 92,1 | 91,4 |
| Ejemplo 22 | 78,5** | 38,6*** | 40,6 | 92,8 |
| Ejemplo 23 | 88,8** | 23,6** | 54,8 | 90,5 |
| *1: inhibición de ACAT (concentración *: 10^{-4}M, **: 10^{-5} M) | ||||
| *2: reducción del colesterol total en suero (dosis *: 10 mg/kg/día, **: 30 mg/kg/día, ***:100 mg/kg/día) | ||||
| *3: inhibición de la peroxidación del LDL (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| *4: inhibición de la lipoperoxidación en plasma (concentración: 10^{-5} M) |
| Compuesto de ensayo | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. | Resultado del Ej. |
| Exp. 1 (%) *1 | Exp. 2 (%) *2 | Exp. 3 (%) *3 | Exp. 4 (%) *4 | |
| Ejemplo 24 | 97,1** | 28,3** | 42,2 | 90,5 |
| Ejemplo 25 | 96,8** | 50,5** | 92,2 | 93,1 |
| Ejemplo 26 | 26,5** | 37,4** | 43,3 | 90,1 |
| Ejemplo 27 | 95,5** | 56,9*** | 92,2 | 91,1 |
| Ejemplo 28 | 79,4** | 20,8*** | 92,2 | 91,1 |
| Ejemplo 29 | 86,6** | 6,9** | 91,9 | 91,1 |
| Ejemplo 30 | 83,0** | 25,7*** | 94,1 | 91,8 |
| Ejemplo 31 | 93,8** | 49,0** | 90,3 | 90,8 |
| Ejemplo 32 | 93,9** | 57,4** | 85,3 | 89,1 |
| Ejemplo 33 | 82,2** | 7,2** | 87,0 | 89,5 |
| Ejemplo 34 | 31,0** | 50,2** | 82,9 | 89,8 |
| Ejemplo 35 | 84,6** | 20,8** | 91,9 | 91,4 |
| Ejemplo 36 | 95,9** | 50,2** | 83,2 | 89,1 |
| YM-750 | 92,3** | 43,8** | 0 | - |
| Probucol | 3,4** | 7,3* | 89,4 | 87,5 |
| *1: inhibición de ACAT (concentración*: 10^{-4}M, **: 10^{-5} M) | ||||
| *2: reducción del colesterol total en suero (dosis*: 10 mg/kg/día, **: 30 mg/kg/día, ***: 100 mg/kg/día) | ||||
| *3: inhibición de la peroxidación del LDL (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| *4: inhibición de la lipoperoxidación en plasma (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| YM-750: 1-cicloheptil-1-[(2-fluorenil)metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)urea. | ||||
| Probucol: 4,4'-isopropilidenoditiobis(2,6-di-t-butilfenol) |
Ejemplo de Formulación
1
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente
composición por un método convencional.
\newpage
| Compuesto del Ejemplo 3 | 25 mg |
| Polivinilpirrolidona | 20 mg |
| Almidón | 75 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
Ejemplo de Formulación
2
Se preparan cápsulas que tienen la siguiente
composición por un método convencional de envasado de cápsulas.
| Compuesto del Ejemplo 6 | 100 mg |
| Lactosa | 25 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
El derivado heterocíclico y sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran
superior actividad inhibitoria de la ACAT y actividad inhibitoria
de la lipoperoxidación, y son útiles como inhibidores de ACAT o
inhibidores de la hiperlipemia. Para ser específicos, son útiles
para la prevención y tratamiento de lesiones arterioscleróticas
tales como arteriosclerosis, hiperlipemia y diabetes, además de
enfermedades isquémicas del cerebro, corazón y similares.
Claims (1)
1.
1-acetil-5-bromo-4,6-dimetilindolina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22516694 | 1994-09-20 | ||
| JP22516694A JP3720395B2 (ja) | 1994-09-20 | 1994-09-20 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206367T3 true ES2206367T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=16824983
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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