DE69531213T2 - Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie medizinische verwendung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendung. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue heterocyclische Derivate mit einem Indolring oder Tetrahydrochinolinring, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendung, insbesondere Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase-Inhibitoren (hierin nachstehend ACAT) und Lipoperoxidaseinhibitoren.
  • Stand der Technik
  • Es ist eine wohlbekannte Tatsache, daß Arteriosklerose ein äußerst wichtiger Faktor ist, der verschiedene Kreislauferkrankungen verursacht und es sind aktive Untersuchungen bei dem Versuch unternommen worden, eine Unterdrückung der Entwicklung arterieller Sklerose oder deren Rückbildung zu erreichen. Obschon insbesondere die Brauchbarkeit eines pharmazeutischen Mittels, das das Cholesterin im Blut oder den Arterienwänden verringert, anerkannt ist, ist kein ideales pharmazeutisches Mittel verwirklicht worden, das positive klinische Wirkungen zeigt, während es weniger Nebenwirkungen hervorruft.
  • In den letzten Jahren ist aufgeklärt worden, daß in den Arterienwänden in seiner Esterform angereichertes Cholesterin in bedeutendem Maße Arteriosklerose entwickelt. Eine Abnahme des Cholesterinspiegels im Blut führt zur Verringerung der Anreicherung von Cholesterinester in den Arterienwänden und ist bei der Unterdrückung der Entwicklung von Arteriosklerose und deren Rückbildung wirksam.
  • Cholesterin in der Nahrung wird in der Schleimhaut des Dünndarms verestert und als Chylomikron in das Blut aufgenommen. Von ACAT ist bekannt, daß sie bei der Erzeugung von Cholesterinester in der Schleimhaut des Dünndarms eine wichtige Rolle spielt. Wenn auf diese Weise die Veresterung von Cholesterin durch Hemmen der ACAT in der Schleimhaut des Dünndarms unterdrückt werden kann, kann die Absorption von Cholesterin durch die Schleimhaut und in das Blut ver mutlich verhindert werden und führt letztendlich zu einem niedrigeren Cholesterinspiegel im Blut.
  • In den Arterienwänden verestert ACAT Cholesterin und bewirkt eine Anreicherung des Cholesterinesters. Von der Hemmung von ACAT in den Arterienwänden wird erwartet, daß sie die Anreicherung von Cholesterinester wirkungsvoll unterdrückt.
  • Aus dem Vorangehenden wird geschlossen, daß ein ACAT-Inhibitor als Ergebnis einer Unterdrückung der Cholesterinabsorption im Dünndarm und der Cholesterinanreicherung in den Arterienwänden ein wirksames pharmazeutisches Mittel für Hyperlipämie und Arteriosklerose darstellt.
  • Herkömmlicherweise sind zum Beispiel als derartige ACAT-Inhibitoren Amid- und Harnstoffderivate mitgeteilt worden [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 117651/1990, 7259/1990, 32666/1993 und 327564/1992].
  • Die Herstellung und pharmakologischen Untersuchungen dieser Verbindung sind jedoch bei weitem nicht zufriedenstellend.
  • Derweil ist die Peroxidation von Lipoprotein mit niedriger Dichte (LDL) für die Anreicherung von Cholesterinester in den Arterienwänden ebenfalls sehr stark verantwortlich. Es ist außerdem bekannt, daß die Peroxidation von Lipiden im lebenden Körper eng an der Entstehung von Arteriosklerose und zerebrovaskulären und kardiovaskulären ischämischen Erkrankungen beteiligt ist.
  • Demgemäß ist eine Verbindung mit sowohl einer ACAT-Hemmaktivität als auch einer Lipoperoxidase-Hemmaktivität als pharmazeutisches Produkt äußerst nützlich, da sie die Anreicherung von Cholesterinester in den Arterienwänden wirkungsvoll verringert und die Lipoperoxidation im lebenden Körper hemmt, wodurch dadurch verursachte, verschiedene Gefäßerkrankungen verhindert und behandelt werden.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen einer Verbindung mit ACAT-Hemmaktivität und Lipoperoxidase-Hemmaktivität, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendung insbesondere als ACAT-Inhibitor und Lipoperoxidase-Inhibitor.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben intensive Untersuchungen mit der Aufgabe des Vollendens des vorstehend angeführten Gegenstandes ausgeführt und fanden, daß ein bestimmtes heterocyclisches Derivat mit einem Indolring oder Tetrahydrochinolinring außer einer starken ACAT-Hemmaktivität eine Lipoperoxidation-Hemmaktivität aufweist und daß die Verbindung eine starke Antihyperlipämiewirkung und Antiarteriosklerosewirkung aufweist, was zum Abschluß der Erfindung führte.
  • Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein heterocyclisches Derivat der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    R1 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind;
    eines von R2 und R4 ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Gruppe der Formel -NH-CO-R6 ist
    worin
    R6 C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C4)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist), RASO3A, -RBSO3B, worin RA und RB jeweils C1-C8-Alkylen sind und A und B jeweils ein Alkalimetall oder Wasserstoffatom sind, NR7R8, worin R7 C1-C12-Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist) und R8 ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl oder -R9-OCOR10 ist, worin R9 C1-C8-Alkylen ist und R10 C1-C12-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl ist (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, C2-C5-Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist);
    R5 C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogen atom substituiert ist), C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Di(C1-C8)alkylamino(C2-C5)acyloxy, (C1-C8)Alkyl oder RDSO3D-ORES3E, worin RD und -RE jeweils C1-C8-Alkylen sind und D und E jeweils ein Alkalimetall oder Wasserstoffatom sind, und
    m 1 oder 2 ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen des vorstehend angeführten heterocyclischen Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das einen Schritt eines Verfahrens zum Herstellen eines heterocyclischen Derivats der Formel (I)
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt, das
    • (1) das Umsetzen eines Amins der Formel (II)
      Figure 00050002
      worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind [hierin nachstehend als Verbindung der Formel (II) bezeichnet] und eines Isocyanats der Formel (III) R7NCO (III)worin R7 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
    • (2) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) und einer Halogenverbindung der Formel (IV) R6-COX (IV)worin R6 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom ist, oder
    • (3) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) und einer Carbonsäure der Formel (V) R6'COOH (V)worin R6' C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl ist (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon, oder
    • (4) das Umsetzen eines Isocyanats der Formel (VI)
      Figure 00060001
      worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und R11, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind, und eines Amins der Formel (VII) HNR7R8 (VII)worin R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
    • (5) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
      Figure 00070001
      worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und einer Verbindung der Formel (IX) R5X (IX)worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom ist, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, ACAT-Inhibitoren und Lipoperoxidationsinhibitoren, die das vorstehend angeführte heterocyclische Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet jedes Symbol das Folgende.
  • Niederalkyl als R1, R2, R3, R4, R8, R11, R12 und R13 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein.
  • Niederalkoxy als R1, R2, R3, R4, R11, R12 und R13 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, und tert-Butoxy ein.
  • Alkyl als R5, R6, R6', R7 und R10 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylbutyl und 4,4-Dimethylbutyl ein.
  • Cycloalkyl als R5, R6, R6' und R7 weist vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Bezüglich Cycloalkylalkyl als R5, R6, R6' und R7 weist seine Cycloalkylstruktureinheit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf und weist die Alkylstruktureinheit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Beispiele des Cycloalkylalkyl schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclopropylpropyl ein.
  • Beispiele von Aryl als bei R5, R6, R6' und R7 schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • Arylalkyl als R5, R6, R6' und R7 weist eine vorstehend beispielhaft belegte Arylstruktureinheit auf und seine Alkylstruktureinheit weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele des Arylalkyl schließen Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl und 3-Phenylpropyl ein.
  • Eine Heterocyclusgruppe als bei R5, R6, R6' und R10 ist eine einwertige Gruppe, die als Ergebnis eines Entfernens eines an den Ring der heterocyclischen Verbindung gebundenen Wasserstoffatoms auftritt und sie kann aliphatisch oder aromatisch sein. Beispiele davon schließen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyridyl ein.
  • Heterocycloalkyl als R5, R6, R6' und R10 weist eine wie vorstehend beispielhaft belegte heterocyclische Struktureinheit auf und seine Alkylstruktureinheit weist vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele schließen (1-Pyrrolidinyl)butyl, Morpholinopropyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-piperidinoethyl, 1,1-Dimethyl-3-(imidazol-1-yl)propyl, (2,6-Dimethylpiperidino)methyl, (2,6-Dimethylpiperidino)ethyl und (2,6-Dimethylpiperidino)propyl ein.
  • Das vorstehend angeführte Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclo und Heterocycloalkyl kann substituiert sein. Beispiele des Substituenten schließen Alkyl, Amino, Hydroxy, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Acyloxy, Phenyl, Phenoxy und ein Halogenatom ein.
  • Alkyl in Alkyl, Dialkylamino, Aminoalkyl und Carboxyalkyl wird durch das vorstehend angeführte Niederalkyl beispielhaft belegt. Alkoxy in Alkoxy und Alkoxycarbonyl wird durch das vorstehend angeführte Niederalkoxy beispielhaft belegt. Acyloxy kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy und Pivaloyloxy ein. Das Halogenatom wird durch die nachstehend anzuführenden beispielhaft belegt. Alkyl in Dialkylamino kann durch Phenyl substituiert sein.
  • Alkenyl als R5 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und 3,3-Dimethyl-2-propenyl ein.
  • Alkinyl als R5 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und 3,3-Dimethyl-2-propinyl ein.
  • Die Alkylstruktureinheit des Dialkylaminoacyloxyalkyl bei R5 weist vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf und seine Acylstruktureinheit kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Pivaloyl ein. Das Dialkylaminoacyloxyalkyl wird insbesondere durch N,N-Dimethylaminoacetoxyethyl und N,N-Dimethylaminoacetoxypropyl beispielhaft belegt.
  • Alkylen als RA, RB, RD, RE und R9 kann gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 1,1-Dimethylethylen und 2,2-Dimethylpropylen ein.
  • Das Alkalimetall A, B, D und E ist vorzugsweise Natrium und Kalium.
  • Das Halogenatom X wird durch ein Chloratom, Bromatom und Iodatom beispielhaft belegt.
  • Die bevorzugte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung schließt zum Beispiel
    1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff,
    1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)harnstoff,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)-2,2-dimethylpropanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,
    N-(1-Pentyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,
    N-(1-Isobutyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylbutanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpentanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-cyclohexanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-ethoxypropanamid,
    N-(1-Ethoxypropyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-piperidinopropanamid,
    N-(1-Piperidinopropyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid
    N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,6-dimethylpiperidinopropanamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ein.
  • Die Verbindung (I) kann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt werden.
  • Die Verbindung (I) kann in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, da sie eine basische Gruppe aufweist, und die Säure zum Bilden dieses Säureadditionssalzes schließt zum Beispiel eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und eine organische Säure wie etwa Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure ein.
  • Wenn Verbindung (I) eine saure Gruppe wie etwa Carboxy aufweist, kann sie ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen; Erdalkalime tallsalz wie etwa Calciumsalz und Magnesiumsalz und das Salz einer organischen Base wie etwa ein Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Pyridinsalz bilden.
  • Die Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Verbindung (II) und Verbindung (III) werden umgesetzt.
  • Dieses Verfahren erzeugt eine Verbindung der Formel (I), worin R6 -NR7R8 ist, worin R8 ein Wasserstoffatom ist.
  • Diese Reaktion verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Wasser und Gemische daraus ein.
  • Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat zugefügt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von –10°C bis 160°C, vorzugsweise 20–100°C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Die Ausgangsverbindung (II) kann zum Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Nitrogruppe wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
    Figure 00110001
    worin R11, R12, R13 und m wie vorstehend definiert sind und R14 eine Aminoschutzgruppe ist [siehe J. Eric. Mordlander et al., J. Org. Chem., 46, 778–782 (1981)], (Einführen einer Nitrogruppe in den Benzolring) unter Verwenden von Salpetersäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure und Schwefelsäure eingeführt und die Aminoschutzgruppe wird entfernt. Die so erhaltene Verbindung und Verbindung (IX) werden umgesetzt und die Nitrogruppe wird unter Verwenden eines Katalysators wie etwa Palladiumkohle und dergleichen unter Ergeben der Ausgangsverbindung (II) reduziert.
  • Beispiele der Aminoschutzgruppe R14 schließen Acyl wie etwa Formyl, Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Propionyl und Benzoyl ein.
  • Die Aminoschutzgruppe wird durch ein an sich bekanntes Verfahren entfernt. Sie wird zum Beispiel durch die Wirkung einer Säure (z. B. Salzsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure) oder einer Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat) oder ein anderes Verfahren entfernt.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Verbindung (II) und Verbindung (IV) werden umgesetzt. Dieses Verfahren erzeugt eine Verbindung der Formel (I), worin R6 eines der vorstehend definierten sein kann.
  • Diese Reaktion verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Wasser und Gemische daraus ein.
  • Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat zugefügt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von etwa –10°C bis 100°C, vorzugsweise 0–60°C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Herstellungsverfahren 3
  • Verbindung (II) und Verbindung (V) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon werden umgesetzt.
  • Dieses Verfahren erzeugt eine Verbindung der Formel (I), worin R6 R6' ist.
  • Diese Reaktion verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Wasser und Gemische daraus ein.
  • Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat zugefügt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von etwa –10°C bis 100°C, vorzugsweise 0–60°C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Verbindung (V) wird der Reaktion als zum Beispiel freie Säure, ein Salz wie etwa Natrium, Kalium, Calcium, Triethylamin und Pyridin oder ein reaktionsfähiges Derivat wie etwa Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid [z. B. substituierte Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure)], Alkylcarbonat (z. B. Monoethylcarbonat), aktives Amid (z. B. ein Amid mit Imidazol) und Ester (z. B. Cyanmethylester, 4-Nitrophenylester) zugefügt.
  • Wenn Verbindung (V) als freie Säure oder Salz bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele des Kondensationsmittels schließen ein Dehydratationsmittel wie etwa N,N'-disubstituierte Carbodiimide (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Carbodiimidverbindungen (z. B. 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid und N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid) und Azolidverbindungen (z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol) ein.
  • Wenn diese Kondensationsmittel verwendet werden, wird angenommen, daß die Reaktion über ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat verläuft.
  • Herstellungsverfahren 4
  • Verbindung (VI) und Verbindung (VII) werden umgesetzt.
  • Dieses Verfahren erzeugt eine Verbindung der Formel (I), worin R6 -NR7R8 ist.
  • Diese Reaktion verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Wasser und Gemische daraus ein.
  • Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat zugefügt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von etwa –10°C bis 160°C, vorzugsweise 0–10°C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Die Ausgangsverbindung (VI) kann zum Beispiel durch Lösen von Verbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel und Einblasen von Phosgen hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren 5
  • Verbindung (VIII) und Verbindung (IX) werden umgesetzt.
  • Diese Reaktion verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Wasser und Gemische daraus ein.
  • Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid zugefügt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von etwa –10°C bis 100°C, vorzugsweise 0–60°C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Die Ausgangsverbindung (VIII) kann zum Beispiel durch das Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel (X) (Einführen von Nitro in den Benzolring) eingeführt und die Nitrogruppe unter Verwenden eines Katalysators wie etwa Palladiumkohle und dergleichen unter Ergeben einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00150001
    worin R11, R12, R13, R14 und m wie vorstehend definiert sind, reduziert wird. Unter Verwenden dieser Verbindung als Ausgangsverbindung und gemäß dem Herstellungsverfahren 2 wird eine Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00150002
    worin R1, R2, R3, R4, R14 und m wie vorstehend definiert sind, erhalten. Diese Verbindung wird unter Ergeben von Verbindung (VIII) entschützt.
  • Die vorstehend erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch ein herkömmliches, bekanntes Verfahren wie etwa Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Diese Verbindung (I) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische annehmbare Salze davon zeigen bei Säugern (z. B. Mensch, Kuh, Pferd, Hund, Katze, Kaninchen, Ratte, Maus und Hamster) eine überlegene ACAT-Hemmaktivität und Lipoperoxidation-Hemmaktivität und sind als ACAT-Inhibitoren und Hyperlipämieinhibitoren brauchbar. Genauer sind sie zur Prophylaxe und Behandlung sowohl arteriosklerotischer Läsionen wie etwa Arteriosklerose, Hyperlipämie und Diabetes als auch ischämischer Hirn- und Herzerkrankungen brauchbar.
  • Eine Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz davon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann ein Additiv enthalten. Beispiele des Additivs schließen Arzneimittelhilfsstoffe (z. B. Stärke, Lactose, Zucker, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat und Talk) und Zerfallshilfsmittel (z. B. Calciumcarboxymethylcelluloe und Talk) ein.
  • Die vorstehend angeführten Bestandteile werden gemischt und das Gemisch kann durch ein herkömmlicherweise bekanntes Verfahren zu einer oralen Zubereitung wie etwa eine Kapsel, Tablette, Feingranulat, Granulat, Trockensirup und dergleichen oder eine parenterale Zubereitung wie etwa Injektion und Suppositorium formuliert werden.
  • Obschon die Dosis der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Abhängigkeit vom Verabreichungsziel, den Symptomen und anderen Faktoren schwankt, ist sie im allgemeinen 0,1–50 mg/kg Körpergewicht je Dosis bei einem erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie bei etwa ein- bis dreimaliger täglicher, oraler Verabreichung.
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Beispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist, genauer beschrieben.
  • Beispiel 2: 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff
  • (1) 1-Acetyl-4,6-dimethylindolin
  • 4,6-Dimethylindol (1,08 g) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst und Natriumcyanborhydrid (2,3 g) wurde portionsweise bei 15°C zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat wurde zum Neutralisieren des Gemisches zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und es wurde Acetanhydrid (840 mg) zugefügt, was von einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–10 : 1) unter Ergeben von 1,3 g Titelverbindung (1) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.18 (6H, s, -CH3, -COCH3), 2.30 (3H, s, -CH3),
    3.00 (2H, t, J = 8.3 Hz, C3-H2), 4.03 (2H, t, J = 8.3 Hz, C2-H2),
    6.66 (1H, s, C5-H), 7.89 (1H, s, C7-H)
  • (2) 1-Acetyl-4,6-dimethyl-5-nitroindolin
  • 1-Acetyl-4,6-dimethylindolin (2,6 g) wurde in Acetanhydrid (35 ml) gelöst und in Acetanhydrid (15 ml) gelöste Salpetersäure (d = 1,5, 0,92 ml) wurde tropfenweise bei 0°C zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat wurde zum Neutralisieren des Gemisches zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–100 : 1) unter Ergeben von 2,4 g Titelverbindung (2) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.17 (3H, s, -COCH3), 2.24 (3H, s, -CH3),
    2.30 (3H, s, -CH3), 3.08 (2H, t, J = 8.4 Hz, C3-H2),
    4.14 (2H, t, J = 8.3 Hz, C2-H2), 8.00 (1H, s, C7-H)
  • (3) 4,6-Dimethyl-1-hexyl-5-nitroindolin
  • In (2) erhaltenes 1-Acetyl-4,6-dimethyl-5-nitroindolin (2,4 g) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und 6 N Salzsäure (20 ml) wurde zugefügt, was von 15 Stunden Erhitzen unter Rückfluß gefolgt wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Das so erhaltene Indolin (1,8 g) wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst und Natriumhydrid (etw. 60% in Ölsuspension, 457 mg) wurde bei 0°C zugefügt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und Hexylbromid (1,8 g) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt, was von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan-Ethylacetat = 1 : 0–10 : 1) unter Ergeben von 2,8 g Titelverbindung (3) gereinigt.
    1N-NMR (CDCl3) δ:
    0.90 (3H, br-t, -CH3), 1.2–1.8 (8H, m, -(CH2)4-),
    2.17 (3H, s, -CH3), 2.30 (3H, s, -CH3),
    3.00 (2H, t, J = 8.4 Hz, C3-H2), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz, N-CH2),
    3.51 (2H, t, J = 8.3 Hz, C3-H2), 5.99 (1H, s, C7-H)
  • (4) 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff
  • In (3) erhaltenes 4,6-Dimethyl-1-hexyl-5-nitroindolin (1,0 g) wurde in Benzol (40 ml) gelöst und 10% Palladiumkohle (100 mg) wurde zugefügt, um die Hydrierung bei 40°C zu erlauben. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Palladiumkohle abfiltriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Das so erhaltene 5-Amino-4,6-dimethyl-1-hexylindolin wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und dem Reaktionsgemisch wurde Butylisocyanat (400 mg) zugefügt, was von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–50 : 1) gereinigt und unter Ergeben von 650 mg Titelverbindung (4) aus Ethanol umkristallisiert.
    1N-NMR (CDCl3) δ:
    0.91 (6H, br-t, -CH3),
    1.0–2.0 (12H, m, -(CH2)4-, -(CH2)2-),
    2.09 (3H, s, -CH3), 2.19 (3H, s, -CH3),
    2.6–3.6 (8H, m, CO-CH2, C3-H2, N-CH2, C2-H2),
    4.29 (1H, br, NH), 5.45 (1H, br, NH),
    6.18 (1H, s, C7-H)
  • Beispiel 2: N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)-2,2-dimethylpropanamid
  • 5-Amino-4,6-dimethyl-1-hexylindolin (880 mg) wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und es wurde Triethylamin (370 mg) und Pivaloylchlorid (430 mg) zugefügt, was von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–50 : 1) gereinigt und unter Ergeben von 650 mg Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert.
    1H-NMR(CDCl3) δ:
    0.84 (3H, br-t, -CH3), 1.1–1.8 (8H, m, -(CH2)4-),
    1.33 (9H, s, -(CH3)3), 2.00 (3H, s, -CH3),
    2.11 (3H, s, -CH3), 2.82 (2H, t, J = 7.8 Hz, C3-H2),
    2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz, N-CH2), 3.33 (2H, t, J = 7.8 Hz, C2-H2),
    6.16 (1H, s, C7-H), 6.70 (1H, br, N-H)
  • Beispiel 3: N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid
  • (1) 1-Acetyl-5-brom-4,6-dimethylindolin
  • 1-Acetyl-4,6-dimethylindolin (5,5 g) wurde in Essigsäure (150 ml) gelöst und Brom (2,2 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 6,5 g Titelverbindung (1) aus Methanol umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.19 (3H, s, -COCH3), 2.27 (3H, s, -CH3),
    2.39 (3H, s, -CH3), 3.06 (2H, t, J = 8.4 Hz, C3-H2),
    4.03 (2H, t, J = 8.4 Hz, C2-H2), 7.99 (1H, s, C7-H)
  • (2) 5-Brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin
  • Konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) und Salpetersäure (d = 1,56, 1,46 ml) wurden Essigsäure (25 ml) zugefügt und in (1) erhaltenes 1-Acetyl-5-brom-4,6-dimethylindolin (6,5 g) wurde unter Rühren des Gemisches bei 0°C zugefügt, was von 18 Stunden Rühren bei dieser Temperatur gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Ethanol (50 ml) und Wasser (10 ml) suspendiert. Es wurde Natriumhydroxid (20 g) zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und es wurde Chloroform zugefügt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Benzol) unter Ergeben von 4,8 g Titelverbindung (2) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.29 (3H, s, C4-CH3), 2.65 (3H, s, C6-CH3),
    3.10 (2H, t, J = 8.4 Hz, C3-H2), 3.82 (2H, t, J = 8.4 Hz, C2-H2),
    9.0 (1H, br, N-H)
  • (3) N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid
  • In (2) erhaltenes 5-Brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (3,0 g) wurde in Dimethylformamid (60 ml) gelöst und Natriumhydrid (etw. 60% in Ölsuspension, 530 mg) wurde bei 0°C zugefügt, was von 0,5 Stunden Rühren bei dieser Temperatur ge folgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Hexylbromid (1,8 g) zugefügt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan-Ethylacetat = 1 : 0–10 : 1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in Benzol (40 ml) gelöst und 10% Palladiumkohle (100 mg) wurde zum Erlauben der Hydrierung bei 40°C zugefügt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Palladiumkohle abfiltriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft.
  • Das so erhaltene 7-Amino-4,6-dimethyl-1-hexylindolin wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und Triethylamin (1,0 g) und Pivaloylchlorid (1,0 g) wurden dem Reaktionsgemisch zugefügt, was von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–50 : 1) gereinigt. Die erhaltene Verbindung (3) wurde in Ethanol gelöst und es wurde 10 N Salzsäure/Ethanol (1 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 700 mg Hydrochlorid der Titelverbindung (3) aus Ethanol umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.90 (3H, br-t, -CH3), 1.1–1.6 (8H, m, -(CH2)4-),
    1.41 (9H, s, -(CH3)3), 2.15 (3H, s, -CH3),
    2.25 (3H, s, -CH3), 3.15 (4H, m, C3-H2, N-CH2),
    3.70 (1H, m, C2-H), 4.00 (1H, m, C2-H),
    7.12 (1H, s, C5-H), 9.2 (1H, br, N-H)
  • Beispiel 4: 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)harnstoff
  • 7-Amino-4,6-dimethyl-1-hexylindolin (800 mg) wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und Butylisocyanat (400 mg) wurde zugefügt, was von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol = 1 : 0–50 : 1) gereinigt und unter Ergeben von 450 mg der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.88 (6H, br-t, -CH3),
    1.0–1.8 (12H, m, -(CH2)4-, -(CH2)2-),
    2.13 (6H, s, -CH3 × 2), 2.83 (2H, t, J = 8.3 Hz, C3-H2),
    3.20 (4H, N-CH2 × 2), 3.43 (2H, t, J = 8.3 Hz, C2-H2),
    4.80 (1H, br-t, NH-CH2), 5.52 (1H, br-s, C7-NH),
    6.40 (1H, s, C5-H)
  • Beispiel 5–36
  • Auf dieselbe Weise wie in jedem der vorstehend angeführten Beispiele 1–4 wurden die in Tabelle 1 und 2 dargestellten Verbindungen erhalten.
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Tabelle 2
    Figure 00240001
  • Die 1H-NMR-Daten der Verbindungen der vorstehenden Beispiele 5–36 werden im Folgenden dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    Beispiel 5: 0.93 (3H, br-t), 1.0–2.0 (19H, m), 1.35 (6H, s),
    2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.25 (2H, t),
    3.65 (2H, t), 6.80 (1H, s), 8.09 (1H, br-s)
    Beispiel 6: 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, in), 1.31 (9H, s),
    2.84 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.44 (2H, t),
    3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.86 (1H, s)
    Beispiel 7: 0.92 (3H, br-t), 1.39 (9H, s), 1.2–1.9 (4H, m),
    2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.80–3.30 (4H, m),
    3.60 (2H, t), 6.68 (1H, s), 7.78 (1H, br-s)
    Beispiel 8: 0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H, br-t), 1.08–1.88 (10H, m),
    1.29 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t),
    3.13 (2H, t), 3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s)
    Beispiel 9: 0.63–1.05 (6H, m), 1.05–1.82 (14H, m), 1.29 (6H, s),
    2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.82 (2H, s), 3.13 (2H, t),
    3.41 (2H, t), 6.41 (1H, s), 6.77 (1H, br-s)
    Beispiel 10: 0.88 (3H, br-t), 1.01–1.87 (12H, m), 1.35 (9H, s),
    2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.13 (2H, t),
    3.52 (2H, t), 6.60 (1H, br-s)
    Beispiel 11: 1.18 (3H, t), 1.35 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s),
    2.92 (2H, t), 3.22 (2H, q), 3.56 (2H, t), 6.62 (1H, s),
    7.57 (1H, br-s)
    Beispiel 12: 0.88 (3H, br-t), 1.08 (3H, t), 1.29 (6H, s),
    1.1–1.9 (10H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s),
    2.82 (2H, t), 3.21 (2H, q), 3.33 (2H, t), 6.43 (1H, s),
    6.84 (1H, br-s)
    Beispiel 13: 0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H, br-t), 1.08–1.88 (14H, m),
    1.29 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t),
    3.13 (2H, t), 3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s)
    Beispiel 14: 0.63–1.05 (6H, m), 1.05–1.82 (18H, m), 1.34 (6H, s),
    2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.13 (2H, t),
    3.60 (2H, t), 6.72 (1H, s), 7.8 (1H, br)
    Beispiel 15: 0.89 (3H, br-t), 1.05–1.70 (8H, m), 1.81 (3H, s),
    2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.81 (2H, br-t),
    2.6–3.8 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.58 (1H, br), 6.72 (1H, br)
    Beispiel 16: 0.87 (3H, br-t), 1.05–1.90 (8H, m), 1.25 (3H, s),
    1.32 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.67 (1H, m),
    2.7–3.4 (4H, m), 3.59 (2H, t), 6.69 (1H, s),
    7.83 (1H, br-s)
    Beispiel 17: 0.87 (3H, br-t), 1.05–1.80 (8H, m), 1.21 (6H, s),
    2.17 (6H, s), 2.48 (2H, s), 2.55 (2H, s), 3.01 (2H, t),
    3.10 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.70 (1H, s),
    6.8–8.2 (1H, br-s), 8.72 (1H, br-s).
    Beispiel 18: 0.87 (3H, br-t), 1.05–1.80 (8H, m), 1.17 (3H, t,
    1.20 (3H, t), 1.35 (9H, s), 2.22–2.62 (4H, m),
    2.91 (2H, t), 3.04 (2H, t), 3.48 (2H, br-t),
    6.56 (1H, s), 7.25 (1H, br-s)
    Beispiel 19: 0.85 (3H, br-t), 1.05–1.80 (8H, m), 1.27 (6H, s),
    1.80–2.25 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s),
    2.25–2.55 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.04 (2H, t),
    3.47 (2H, t), 6.69 (1H, s), 8.49 (1H, br-s), 8.95 (1H, br-s)
    Beispiel 20: 0.83 (3H, br-t), 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (11H, m),
    2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (1H, t), 2.85 (2H, t),
    3.22 (2H, t), 3.55 (2H, t), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, br)
    Beispiel 21: 1.27 (9H, s), 2.04 (6H, s), 2.13 (3H, s), 3.06 (2H, t),
    3.43 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.29 (2H, t), 6.87 (1H, s),
    9.15 (1H, br-s)
    Beispiel 22: 1.33 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.8–2.9 (4H, m),
    3.38 (3H, s), 3.4–3.6 (4H, m), 6.36 (1H, s), 7.35 (1H, br-s)
    Beispiel 23: 1.16 (3H, t), 1.32 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s),
    2.82 (2H, t), 3.3–3.6 (8H, m), 6.53 (1H, s), 7.40 (1H, br-s)
    Beispiel 24: 0.88 (3H, br-t), 1.35 (9H, s), 1.2–1.9 (6H, m),
    2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.13 (2H, t),
    3.55 (2H, t), 6.23 (1H, s), 7.60 (1H, br-s)
    Beispiel 25: 1.1–1.9 (6H, m), 1.39 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s),
    2.29 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.43 (2H, t),
    5.40 (1H, br), 6.52 (1H, s), 7.30 (1H, br-s)
    Beispiel 26: 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (10H, m), 1.34 (9H, s),
    2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.87 (2H, t), 3.13 (2H, t),
    3.49 (2H, t), 6.52 (1H, s), 7.20 (1H, br-s)
    Beispiel 27: 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, m), 1.26 (6H, s),
    1.99 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t),
    3.37 (2H, t), 3.48 (2H, s), 4.00 (1H, br-s), 6.35 (1H, s),
    7.81 (1H, s)
    Beispiel 28: 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, m), 1.28 (6H, s),
    2.07 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.14 (2H, t),
    3.43 (2H, t), 4.20 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.35 (1H, s)
    Beispiel 29: 0.87 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, m), 2.15 (6H, s),
    2.82 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.43 (2H, t), 6.43 (1H, s),
    7.42 (2H, m), 8.22 (1H, m), 8.75 (1H, m), 9.16 (1H, br-s)
    Beispiel 30: 0.90 (6H, d), 1.3–1.8 (3H, m), 1.36 (9H, s),
    2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.16 (2H, t),
    3.54 (2H, t), 6.65 (1H, s), 7.65 (1H, br-s)
    Beispiel 31: 0.94 (6H, d), 1.33 (9H, s), 1.7–2.0 (1H, m),
    2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.82 (2H, t), 2.94 (2H, t),
    3.38 (2H, t), 6.37 (1H, s), 6.70 (1H, br-s)
    Beispiel 32: 0.85 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, m), 1.44 (6H, s),
    2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.14 (2H, t),
    3.41 (2H, t), 4.50 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.04 (1H, br-s),
    7.40 (2H, m), 8.28 (1H, m), 8.75 (1H, m), 9.21 (1H, d)
    Beispiel 33: 0.88 (3H, br-t), 1.1–1.8 (8H, m), 1.23 (3H, t),
    1.27 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.81 (2H, t),
    3.18 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.55 (2H, q),
    6.37 (1H, s), 8.00 (1H, br-s)
    Beispiel 34: 0.88 (3H, br-t), 1.1–1.8 (14H, m), 1.24 (6H, s),
    2.10 (6H, s), 2.50 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.8–3.6 (8H, m),
    6.39 (1H, s), 7.00 (1H, br-s)
    Beispiel 35: 0. 87 (3H, br-t), 1.2–1.9 (2H, m) , 1. 35 (9H, s),
    2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.12 (2H, t),
    3.50 (2H, t), 6.30 (1H, s), 7.40 (1H, br-s)
  • Auf dieselbe Weise wie in jedem der vorstehend angeführten Beispiele 1–4 können die in Tabelle 3 bis 9 dargestellten Verbindungen erhalten werden.
  • Tabelle 3
    Figure 00290001
  • Tabelle 4
    Figure 00300001
  • Tabelle 5
    Figure 00310001
  • Tabelle 6
    Figure 00310002
  • Tabelle 7
    Figure 00320001
  • Tabelle 8
    Figure 00320002
  • Tabelle 9
    Figure 00330001
  • Versuchsbeispiel 1: ACAT-Hemmaktivität
  • Eine cholesterinreiche Nahrung [eine Nahrung mit Cholesterin (1%), Clea Japan, Inc.] wurde an 2–2,5 kg wiegende, männliche, japanische, weiße Kaninchen zu 100 g täglich verfüttert und die Kaninchen wurden 4 Wochen gehalten. Die Kaninchen wurden durch Entbluten unter Betäubung getötet und der Dünndarm wurde entfernt. Die Schleimhaut des Dünndarms wurde abgezogen, gesammelt und homogenisiert. Das Homogenisat wurde 15 min bei 4°C und 10 000 Upm zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde weiter 30 Minuten bei 4°C und 41 000 Upm unter Ergeben von Mikrosomenfraktionen zentrifugiert. Unter Verwenden dieser Mikrosomensuspension als Enzymprobe wurde Dimethylsulfoxid (DMSO, 5 μl) oder eine in DMSO gelöste Testverbindung (Testverbindungslösung, 5 μl) und das Reaktionssubstrat [1-14C]-Oleoyl-CoA einem Reaktionspuffer zuge fügt. Nach 5 Minuten Inkubation bei 37°C wurde zum Abbrechen der Reaktion ein Chloroform-Methanol-Gemisch zugefügt. Wasser wurde hinzugefügt, es wurde gemischt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Hexan gelöst. Das Gemisch wurde der Dünnschichtchromatographie unter Verwenden einer Kieselgelplatte unterzogen. Die Flecken des Cholesteryloleats auf der Kieselgelplatte wurden abgekratzt und in einem Flüssigszintillationszähler quantitativ bestimmt. Die ACAT-Hemmaktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Hemmung von Cholesteryloleat und zwar des Anteils der Hemmung der Cholesteryloleatproduktion verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 10–11 dargestellt.
  • Versuchsbeispiel 2: Serumgesamtcholesterinverringernde Wirkung
  • 180–200 g wiegende, männliche Wistar-Ratten wurde unter freiem Zugang zu cholesterinreicher Nahrung [mit zugesetztem Cholesterin (1%), Cholsäure (0,5%) und Kokosnußöl (10%), Clea Japan, Inc.] 3 Tage gehalten, während welchen Zeitraums eine in 5% Gummiarabicumlösung suspendierte Testverbindung (10–100 mg/kg) 3 Tage einmal täglich zwangsweise oral verabfolgt wurde. Den Kontrolltieren wurde nur 5% Gummiarabicumlösung verabfolgt. Nach der letzten Verabreichung ließ man die Testtiere 5 Stunden fasten und es wurde Blut abgenommen. Der Serumgesamtcholesterinspiegel wurde mittels eines im Handel erhältlichen Testkits (Cholesterol-E-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Verringerung des Serumgesamtcholesterinspiegels, und zwar die Verringerung des Gesamtcholesterins verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 10–11 dargestellt.
  • Versuchsbeispiel 3: LDL-Peroxidationshemmwirkung
  • 2–2,5 kg wiegende, männliche, weiße, japanische Kaninchen wurden 4 Wochen bei 100 g cholesterinreicher Nahrung [mit zugesetztem Cholesterin (1%), Clea Japan, Inc.] täglich gehalten. Blut wurde aus der Halsarterie abgenommen und das Plasma wurde erhalten. Anschließend wurde LDL aus dem Plasma durch Ultrazentrifugieren fraktioniert, einen Tag dialysiert und bei 4°C aufbewahrt. LDL (400 μg) und wäßrige Kupfersulfatlösung (Endkonzentration 5 μl) wurde gepuffertem Ham F-10 Medium (2 ml, GIBCO, USA) zugesetzt. DMSO oder eine Lösung (20 μl) einer in DMSO gelösten Testverbindung wurde zugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach dem Abschluß der Inkubation ließ man das LDL-Peroxid in dem Medium durch das Thiobarbitursäureverfahren eine Farbe entwickeln und bestimmte als Malondialdehyd. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Malondialdehydproduktion-Hemmverhältnis (%), und zwar als Anteil der Hemmung der Produktion von Malondialdehyd verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 10–11 dargestellt.
  • Versuchsbeispiel 4: Plasmalipoperoxidation-Hemmwirkung
  • Blut wurde 2–2,5 kg wiegenden, männlichen, weißen, japanischen Kaninchen unter Betäubung abgenommen und durch ein herkömmliches Verfahren wurde heparinisiertes Plasma abgetrennt. Dem Plasma (2,0 ml) wurde DMSO oder eine Lösung (20 μl, Endkonzentration 10–5 M) einer in DMSO gelösten Testverbindung zugefügt und eine wäßrige Kupfersulfatlösung (Endkonzentration 5 mM) wurde unmittelbar danach zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Abschluß der Inkubation wurden 20% Trichloressigsäure zum Abbrechen der Reaktion zugefügt. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten bei 4°C und 4500 Upm zentrifugiert. Das Lipoperoxid in dem auf diese Weise erhaltenen Überstand wurde als Malondialdehyd nach der Farbentwicklung durch das Thiobarbitursäureverfahren bestimmt. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Malondialdehydproduktion-Hemmverhältnis (%), und zwar der Anteil der Hemmung der Produktion von Malondialdehyd verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 10–11 dargestellt.
  • Tabelle 10
    Figure 00360001
  • Tabelle 11
    Figure 00370001
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung werden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Verbindung des Beispiels 3 25 mg
    Polyvinylpyrrolidon 20 mg
    Stärke 75 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung werden durch ein herkömmliches Kapselverpackungsverfahren hergestellt.
    Verbindung des Beispiels 6 100 mg
    Lactose 25 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Das heterocyclische Derivat der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zeigen eine überlegene ACAT-Hemmwirkung und Lipoperoxidationshemmaktivität und sind als ACAT-Inhibitoren oder Hyperlipämieinhibitoren brauchbar. Genauer sind sie zur Prophylaxe und Behandlung sowohl arteriosklerotischer Läsionen wie etwa Arteriosklerose, Hyperlipämie und Diabetes als auch ischämischer Hirn- und Herzerkrankungen brauchbar.

Claims (9)

  1. Heterocyclisches Derivat der Formel (I)
    Figure 00390001
    worin R1 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind; eines von R2 und R4 ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Gruppe der Formel -NH-CO-R6 ist worin R6 C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C8-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist), RASO3A, -RBSO3B, worin RA und RB jeweils C1-C8-Alkylen sind und A und B jeweils ein Alkalimetall oder Wasserstoffatom sind, NR7R8, worin R7 C1-C12-Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4) alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist) und R8 ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl oder -R9-OCOR10 ist, worin R9 C1-C8-Alkylen ist und R10 C1-C12-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl ist (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, C2-C5-Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist); R5 C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist), C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Di(C1-C8)alkylamino(C2-C5)acyloxy, (C1-C8)Alkyl oder RDSO3D-ORES3E, worin RD und -RE jeweils C1-C8-Alkylen sind und D und E jeweils ein Alkalimetall oder Wasserstoffatom sind, und m 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Heterocyclisches Derivat des Anspruchs 1, das ein aus der aus 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff, 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)harnstoff, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Pentyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Isobutyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylbutanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpentanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-cyclohexanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-ethoxypropanamid, N-(1-Ethoxypropyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-piperidinopropanamid, N-(1-Piperidinopropyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid und N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,6-dimethylpiperidinopropanamid bestehenden Gruppe ausgewähltes Mitglied ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verfahren zum Herstellen eines heterocyclischen Derivats der Formel (I)
    Figure 00410001
    worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das (1) das Umsetzen eines Amins der Formel (II)
    Figure 00410002
    worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind [hierin nachstehend als Verbindung der Formel (II) bezeichnet] und eines Isocyanats der Formel (III) R7NCO (III)worin R7 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (2) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) und einer Halogenverbindung der Formel (IV) R6-COX (IV)worin R6 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom ist, oder (3) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) und einer Carbonsäure der Formel (V) R6'COOH (V)worin R6' C1-C12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C3)alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Phenyl- oder Naphthyl(C1-C4)alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl(C1-C8)alkyl, Piperidyl(C1-C8)alkyl, Piperidino(C1-C8)alkyl, Morpholinyl(C1-C8)alkyl, Morpholino(C1-C8)alkyl, Piperazinyl(C1-C8)alkyl, Pyrrolyl(C1-C8)alkyl, Imidazolyl(C1-C8)alkyl oder Pyridyl(C1-C8)alkyl ist (wovon jedes gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Amino, Hydroxy, Di(C1-C4)alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, bei dem die Alkylstruktureinheit durch Phenyl substituiert ist, Amino(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Acyloxy, Phenyl, Phenoxy oder einem Halogenatom substituiert ist) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon, oder (4) das Umsetzen eines Isocyanats der Formel (VI)
    Figure 00430001
    worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und R11, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind, und eines Amins der Formel (VII) HNR7R8 (VII)worin R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (5) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00430002
    worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und einer Verbindung der Formel (IX) R5X (IX)worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom ist, umfaßt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das heterocyclische Derivat des Anspruchs 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 4, die ein Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitor ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 4, die ein Lipoperoxidationsinhibitor ist.
  7. Verbindung des Anspruchs 1, die ein aus der aus 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)harnstoff, N-(1-Ethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylundecanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethoxylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Butyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Butyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylhexanamid, N-(1-Butyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyloctanamid, N-(4,6-Dimethyl-1-octylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Ethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Ethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyloctanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylhexanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyloctanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2-methylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)pentanamid, N-[1-(2-Acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid, N-[1-(2-Methoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid N-[1-(2-Ethoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid, N-(4,6-Dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Heptyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-3-acetoxy-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)nicotinamid, N-(1-Isopentyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Isobutyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-nicotinoyloxypropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-ethoxypropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-3-(2,6-dimethylpiperidino)propanamid und N-(4,6-Dimethyl-1-propylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon bestehenden Gruppe ausgewähltes Mitglied ist.
  8. Verbindung des Anspruchs 1, die ein aus der aus 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)harnstoff, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, 1-Butyl-3-(1-hexyl-4,6-dimethylindolin-7-y1)harnstoff, N-(4,6-Dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Isobutyl-4,6-dimethylindolin-7-yl))-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-3-ethoxypropanamid und N-(1-Hexyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-3-(2,6-dimethylpiperidino)propanamid oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon bestehenden Gruppe ausgewähltes Element ist.
  9. Verbindung des Anspruchs 1, wobei die Verbindung N-(4,6-Dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
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