DE3207241A1 - Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

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DE3207241A1
DE3207241A1 DE19823207241 DE3207241A DE3207241A1 DE 3207241 A1 DE3207241 A1 DE 3207241A1 DE 19823207241 DE19823207241 DE 19823207241 DE 3207241 A DE3207241 A DE 3207241A DE 3207241 A1 DE3207241 A1 DE 3207241A1
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hydroxyindole
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Rudolf Dipl.-Ing. Dr. Albrecht
Josef Dipl.-Chem. Dr. Heindl
Hans-Werner 1000 Berlin Kelm
Manfred Lehmann
Olaf Dr. Loge
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

  • Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer
  • Herstellung und phramazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die Erfindung betrifft neue Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß Patentanspruch 53 und pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 52, die diese Verbindungen enthalten. Vorzugsweise betrifft die Erfindung die in den Patentansprüchen 2 bis 11 gekennzeichneten Indol-Derivate der allgemeinen Formel I.
  • Als Alkylgruppen R1, R2, R3, R und R der neuen Indol-4 5 Derivate seien beispielsweise genannt: Die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die sec.-Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die n-Pentylgruppe, die Isoamylgruppe und die n-Hexylgruppe.
  • Als Hydroxyalkylgruppen R2 seien beispielsweise genannt, die Hydroxymethylgruppe, die 2-Hydroxyethylgruppe, die 2-Hydroxypropylgruppe oder die 3-Hydroxypropylgruppe. Ester dieser Hydroxyalkylgruppen sind beispielsweise die Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate oder Capronate dieser Gruppen.
  • Als eine durch eine Carboxylgruppe substituierte Alkylgruppe R 2 und R5 seien beispielsweise genannt: Die 2-Carboxyethylgruppe, die 2- oder 3-Carboxy-n-propylgruppe, die 2-Carboxyisopropylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Carboxy-n-butylgruppe oder die 1-, 3- oder 4-Carboxy-sec.-butylgruppe. Ester dieser Gruppen sind beispielsweise der Methylester, der Ethylester, der n-Propylester, der Isopropylester, der N-Butylester, der sec.-Butylester, der tert.-Butylester, der Pentylester, der Isopentylester, der Hexylester, der Heptylester der Octylester, der Methoxymethylester, der Ethoxymethylester, der Propyloxymethylester, der Isopropyloxymethylestert der Butyloxymethylester, der Isobutyloxymethylester, der tert.-Butyloxymethylester, der Acetoxymethylester, die Propionyloxymethylester, die Butyryloxymethylester, die Isobutyryloxymethylester, die 2-Dimethylaminomethylester, der 2-Methylethylaminomethylester, der 2-Diethylaminoethylesters der 2-Pyrrolidinoethylester, der Piperidinoethylester und der Morpholinoethylester. Geeignete Amide dieser Gruppen sind die Amide selbst, die Methylamide, Ethylamide, Propylamide, Isopropylamide und die Amide des Aminoacetylmethylesters oder des Aminsacetylester.
  • Geeignete Alkenylgruppen R5 sind beispielsweise die Alkylgruppe, die 2-Butenylgruppe, die 3-Butenylgruppe oder die 2-Isobutenylgruppe.
  • Als Cycloalkylreste R2 und R5 seien beispielsweise genannt, der Cyclopentylrest, der Cyclopentylmethylrest, der Cyclohexylrest, der Cyclopropylrest oder der Cyclobutylrest.
  • Die Erfindung betrifft sowohl die racemischen Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 als auch deren optische Antipoden.
  • Indol-Derivate, die als Wirkstoffe in anerkannt wirksamen Handelspräparaten enthalten sind, sind vorbekannt, so zum Beispiel das Pindolol, dies ist das l-(4-Indolyloxy)-3-(isopropylamino-2-propanol oder das Mepindolol, dies ist das l-[4-(2-methylindolyl)-oxy]-3-isopropylamino-2-propanol.
  • Diese Wirkstoffe, die eine gewisse Stukturanalogie zu den erfindungsgemäßen Indol-Derivaten zeigen sind bekanntlich ß-Receptorenblocker.
  • Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Indol-Derivate der allgemeinen Formel I - insbesondere die Ester dieser allgemeinen Formel - überraschenderweise ß-Receptoren-Stimmulatoren und haben darüberhinaus auch eine antiallergische, antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit. Die freien Säuren der allgemeinen Formel I und deren Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze sind meist weniger wirksam; sie eignen sich unter anderem auch als Zwischenprodukte zur Synthese hochwirksamer Ester.
  • Aufgrund ihrer ß-rezeptorenstimmulierenden Aktivität verursachen die erfindungsgemäßen Indol-Derivate eine Dilatation der Bronchien und sind demzufolge zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas geeignet und bewirken eine Tokolyse, so daß sie zur Verhinderung vorzeitig einsetzender Wehen eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen können oral, durch Injektion, Infusion oder Inhalation verabreich werden.
  • Zur Herstellung der Inhalationsmittel können die Indol-Derivate in üblicher Weise pulverisiert oder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit geeigneten Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Suspensionshilfsmitteln, Treibgasen, Geschmackskorregentien etc. versetzt werden.
  • Es ist selbstverständlich, daß den so hergestellten Inhalationsmitteln zusätzlich noch andere Wirkstoffe, wie zum Beispiel Antibiotika zugesetzt werden können.
  • Für die orale Anwendung eignen sich beispielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, welche neben dem Wirkstoff einen pharmakologisch unwirksamen Träger, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches sowie die üblichen Zusätze enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Indol-Derivate können nach den im Patentanspruch 15 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden. Diese Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium-oder Platankatalysatoren hydriert.
  • Andererseits ist es aber auch möglich, die Verbindungen zum Beispiel mit komplexen Metallhydriden, die nicht befähigt sind Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen wie zum Beispiel Natriumborhydrid, zu reduzieren. Will man bevorzugt einen optischen Antipoden des Racemates darstellen, kann es zweckmäßig sein, eine der asymmetrischen Reduktionen durchzuführen, die in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 1955 Band IV/2 Seite 535 ff beschrieben sind.
  • Die meist unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf unterschiedlichem Wege hergestellt werden so zum Beispiel aus Indol-Derivaten der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen.
  • So kann man beispielsweise diese Verbindungen unter den üblichen Bedingungen der Hoesch-Synthese mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV worin R4 und R5 die obengenannte Bedeutung besitzen, kondenseren, indem man beispielsweise die Verbindungen der Formel III und das Nitril in Gegenwart von Lewis Säuren in einem inerten Lösungsmittel unter Einleiten von Chlorwasserstoff umsetzt.
  • Andererseits kann man die Indol-Derivate der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung (Beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwärt von Aluminiumchlorid) mit einem <i-Halogen-alkanoylhalogenid der allgemeinen Formel V worin X vorzugsweise ein Chloratom, oder ein Bromatom bedeutet, umsetzen und die so dargestellte Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R1, > R3, R4 und X die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII H2N-R5 (VII), kondensiert.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und zur Erläuterung der Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren sind.
  • Beispiel 1 A. Zu einer Lösung von 56,7 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure in 300 ml Methanol gibt man 250 ml Chlorwasserstoff-gesättigtes Methanol und erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß.
  • Dann kühlt man die Lösung im Eis-Methanol-Bad stark ab, saugt die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit wenig kaltem Methanol. Man erhält so 26,5 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 118-1190C.
  • B. Eine Lösung von 42,7 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäuremethylester in 950 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff und Rühren auf -650C gekühlt. Dann tropft man bei dieser Temperatur 65 ml Bortribromid in die Lösung, rührt noch 15 Minuten bei dieser Temperatur, läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch eine weitere Stunde. Dann rührt man die Mischung in 800 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase nochmal mit Äthylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um und erhält 31,0 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 218-2200C.
  • C. Zu einer auf 100C gekühlten Lösung von 5,6 g Aluminium-Chlorid in 20 ml Nitrobenzol gibt man 1,9 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester und 925 mg Aminoacetonitril-hydrochlorid und kühlt dann die Mischung auf 5 bis 100C. Bei dieser Temperatur leitet man 8 Stunden lang Chlorwasserstoff-Gas in die Reaktionsmischung, läßt sie über Nacht stehen und gießt sie dann in Eiswasser. Nach 10 Minuten saugt man den abgeschiedenen Niederschlag ab, kristallisiert das Rohprodukt aus 2 n Salzsäure/Methanol 1/2 um und erhält 1,8 g 4-Aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt oberhalb 2800C.
  • D. Zu einer Lösung von 1,14 g 4-Aminoacetyl-7-hydroxyindol 2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid in 200 ml Methanol gibt man 110 mg 10 siegen Palladium-Katalysator auf Aktivkohle und hydriert 3 Stunden lang unter Schütteln bei Normaldruck.
  • Dann filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Aceton/Methanol 9/1 kräftig gerührt, das erhaltene Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,0 g 4-(2-Amino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2800C.
  • BeisPiel 2 A. Zu einer Lösung von 8,4 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitrobenzol gibt man bei OOC 1,7 g Methylaminoacetonitril-Hydrochlorid und 3,0 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester und leitet dann in die erhaltene Lösung bei -4 bis -20C 6 Stunden lang Chlorwasserstoffgas ein. Dann rührt man die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur, gießt sie in Eiswasser, rührt noch 10 Minuten lang und saugt den Niederschlag ab, welcher verworfen wird. Das Filtrat wird mit Petroläther versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Äthanol ausgekocht und vom Ungelösten abgesaugt.
  • Man erhält 1,1 g 4-Methylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 255-256°C.
  • B. Eine Lösung von 896 mg 4-Methylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid in 30 ml Methanol wird mit 150 mg 10 eóigem Palladium-Tierkohle-Katalysator versetzt und unter Schütteln bei Normaldruck hydriert. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Rückstand wird mit 20 ml Acetonitril ausgekocht und der unlösliche Anteil abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert. Man erhält so 232 mg 4-(1-Hydroxy-2-methylaminoäthyl)-7-hydroxyindol~Z~carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 177-1800C.
  • Beispiel 3 A. Eine Lösung von 11,2 g Aluminiumchlorid in 40 ml Nitrobenzol wird mit 2,8 g Isopropylaminoacetonitril-Hydrochlorid und 4,0 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester versetzt.
  • Dann leitet man in die Mischung bei OOC 4 1/2 Stunden lang Chlorwasserstoff-Gas ein, rührt die Mischung noch 16 Stunden lang bei OOC und gießt sie in Eiswasser. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und Petroläther und trocknet ihn. Das erhaltene Produkt wird in wenig Aceton suspendiert, abgesaugt, mit Diäthyläther gewaschen und mit 50 ml Äthanol aufgekocht. Das Ungelöste wird abgesaugt, mit kaltem Athanol gewaschen getrocknet und man erhält 1,18 g 7-Hydroxy-4-isopropylaminoacetylindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 273OC.
  • B. Eine Lösung von 1,6 g 7-Hydroxy-4-isopropylaminoacetylindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid in 80 ml Methanol wird mit 300 mg 10 °Óiger Palladium-Tierkohle versetzt und 2 1/4 Stunden lang unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrieben, auf OOC gekühlt, filtriert und man erhält 1,41 g 4-(1-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester vom Zersetzungspunkt 137-1390C.
  • Beispiel 4 658 mg 4-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid werden in 20 ml 1 n Natronlauge gelöst und 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad, säuert sie mit konz. Essigsäure an, rührt noch 10 Minuten, saugt das Kristallisat ab und wäscht es mit Wasser und Methanol. So erhält man 383 mg 4-(l-Hydroxy-2-isopropyl- Beispiel 5 Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 10,0 9 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester und 7,8 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 4,8 g 4-tert. Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 271oC.
  • 3,4 g des erhaltenen Produkts werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 B hydriert, aufbereitet und man erhält 3,0 g 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 168 -1730C.
  • Beispiel 6 Unter den Bedingungen des Beispiels 4 werden 500 mg 4-(tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid hydrolysiert, aufbereitet, und man erhält 435 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 260-2610C.
  • Beispiel 7 A. Zu einer Suspension von 31,3 g Kaliumäthylat in 700 ml Diäthyläther werden 181 g Oxalsäurediäthylester eingetropft.
  • Dann setzt man der Reaktionsmischung portionsweise 51,7 g 3-Methyl-2-nitro-anisol zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden lang unter Rückfluß. Man läßt erkalten, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diäthyläther und löst ihn in einer Mischung aus 650 ml Äthanol und 650 ml konz. Essigsäure. Dieser Lösung setzt man 167 g Eisenpulver zu, und erhitzt die Mischung 90 Minuten lang unter Rückfluß.
  • Man läßt die Reaktionsmischung erkalten und gießt sie in 5 1 Eiswasser. Man filtriert die Mischung über Kieselgur, wäscht dieses mit Diäthyläther und Äthylacetat, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch dreimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 32,4 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 1130C.
  • B. 11,0 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-äthylester werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 B mit Bortribromid umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Athanol 4,7 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 195-2000C.
  • C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 4,1 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester mit 3,0 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,75 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2720C.
  • D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 D werden 1,0 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Athanol 573 mg 4-(2-tert-Butylaminol-hydroxyäthyl) -7-hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 168-170 OC.
  • Beispiel 8 A. Zu einer Suspension von 6,0 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure in 100 ml Toluol werden 4,3 ml Thionylchlorid zugefügt und man erhitzt die Mischung unter Rühren 3 Stunden lang auf 90 OC. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ei uns versetzt den Rückstand mit 50 ml n-Butanol und erhitzt eine Stunde lang unter Rückfluß. Anschließend engt man die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, kocht den öligen Rückstand mit 60 ml Petroläther auf, dekantiert die klare Lösung vom dunklen Rückstand ab und erhält nach Abkühlen derselben 4,1 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-n-butylester vom Schmelzpunkt 66 bis 69 OC.
  • B. 4,1 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-n-butylester werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 B mit Bortribromid umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 2,1 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-nbutylester vom Schmelzpunkt 142-144 OC.
  • C. Zu einer Lösung von 2,7 g Aluminiumchlorid in 20 ml Nitrobenzol werden unter Eiskühlung und Rühren 818 mg tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid und 1,2 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester gegeben. Dann leitet man in die Mischung bei 0 bis 3 OC 7 Stunden lang Chlorwasserstoff-Gas ein, rührt die Reaktionsmischung noch 16 Stunden lang bei 0 bis 3 OC und gießt sie dann in Eiswasser. Man rührt das Gemisch 10 Minuten lang und saugt dann den Niederschlag ab. Dieser wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 765 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 203 - 208 OC.
  • D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 B werden 766 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-nbutylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 640 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 148 - 149 OC.
  • Beispiel 9 A. Unter den Bedingungen des Beispiels 8 A werden 8 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure in das Säurechlorid überführt und dieses mit Isobutanol umgesetzt und man erhält nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Petroläther 6,2 g 7-Methcxy-indol-2-carbonsäure-isobutylester vom Schmelzpunkt 100 - 101 OC.
  • B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 B werden 5 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-isobutylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Isobutanol 2,23 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester vom Schmelzpunkt 185 - 187 OC.
  • C. 1,0 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester werden unter den Bedingungen des Beispiels 8 C mit 682 mg tert. -Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 728 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 220 - 225 OC.
  • D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 B werden 1,1 g 4-tert . -Butylarninoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 960 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester-Hydrochlorid, das sich ab 135 OC zersetzt.
  • Beispiel 10 A-1. 10,3 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-methylester werden unter den Bedingungen des Beispiels 1C mit 7,5 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet, und man erhält nach Umkristallisation aus 1,2-Dimethoxy-äthan 8,0 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 189 - 191 OC.
  • A-2. Zu einer Lösung von 1,02 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-methylester in 25 ml Dichlormethan werden 2 g Aluminiumchlorid und 0,65 ml Bromacetylbromid gegeben und die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten und gießt sie in 100 ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Eiswasser und konz. Salzsäure.
  • Man trennt die organische Phase ab engt sie im Vakuum zur Trockne ein und erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 650 mg 4-Bromacetyl-7-methoxyindol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 197 - 201 OC.
  • Zu einer Lösung von 300 mg 4-Bromacetyl-7-methoxyindol-2 carbonsäure-methylester in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,3 ml tert.-Butylamin und rührt die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann saugt man das ausgefallene tert.-Butylamin-hydrochlorid ab und engt das Filtrat zur Trockne p.n- Der Risekstand wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst, auf 10 g Kieselgel aufgezogen und an 75 g Kieselgel mittels Toluol - Eisessig - Wasser 10:10:1 chromatographiert. Die das Verfahrensprodukt enthaltende Fraktion wird eingeengt, unter Erwärmen in 5 ml Wasser aufgenommen und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, in 5 ml Athanol gelöst, bis zur Trübung mit ätherischer Salzsäure versetzt und auf ca. O OC gekühlt.
  • Man saugt das erhaltene Kristallisat ab, trocknet es und erhält 52 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 187 -189 OC.
  • B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 D werden 8,0 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 7,5 g 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-methoxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 193 -194 OC.
  • Beispiel 11 A. Zu einer Lösung von 53 g Natriumhydrogensulfit in 125 ml Wasser werden 38 ml 37 ölige Formaldehydlösung gegeben und die Mischung eine Stunde lang bei 60-65 °C gerührt. Dann läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen tropft 103,5 g 3-Benzylaminobuttersäure-methylester zu und rührt 2 Stunden lang bei Eigentemperatur (ca. 35 OC). Dann gibt man zur Reaktionsmischung eine Lösung von 25 g Natriumcyanid in 80 ml Wasser und rührt das Gemisch nochmals 2 Stunden lang und läßt es anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Mischung mit Diäthyläther extrahiert, der Atherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand bei 0,3 torr destilliert . Man erhält 76 g 3-(N-Benzyl-N-cyanmethylamino)-buttersäure-methylester vom Siedepunkt 115-130 OC bei 0,3 torr.
  • B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 C werden 3,07 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester mit 4,1 g 3-(N-Benzyl-N-cyanmethylamino)-buttersäure-methylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,35 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxyearbonyl-1-methyläthyl)-aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 215 - 220 OC.
  • C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 B werden 300 mg 4-EN-Benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-lmethyläthyl)aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid hydriert und man erhält 185 mg 4-[l-Hydroxy-2-(2-methoxycarbohyl-lmethyl-äthylamino) -äthyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid, das sich oberhalb 100 OC zersetzt.
  • Beispiel 12 A. Zu einer Lösung von 106 g Natriumhydrogensulfit in 250 ml Wasser werden 44 g Acetaldehyd gegeben und die Mischung eine Stunde lang bei 60-65 OC gerührt. Dann läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen, tropft 73,1 g tert.-Butylamin zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man zur Reaktionsmischung eine Lösung von 150 g Natriumcyanid in 160 ml Wasser und rührt das Gemisch nochmals 2 Stunden lang und läßt es anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Mischung mit Diäthyläther exextrahiert, der Atherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand bei 14 torr destilliert. Man erhält 73,5 g 2-tert.-Butylaminopropionitril vom Siedepunkt 61-63 OC bei 14 torr.
  • B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 2,05 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester mit 1,38 g 2-tert.-Butylaminopropionitril umgesetzt, aufbereitet und man erhält 520 mg 4-(2-tert.-Butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 180 - 185 OC.
  • C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 B werden 350 mg 4-(2-tert.-Butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 300 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxypropyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 110 - 115 OC.
  • Beispiel 13 Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 2,05 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester mit 1,5 g Cyclohexylaminoacetonitril umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,0 g 4-£yclohexylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 256 - 2590 C.
  • B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 B werden 0,75 g 4-£yclohexylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 0,68 g 4-(2-Cyclohexylamino-1-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 180 - 1820 C.
  • Beispiel 14 a) Zu einer Lösung von 15,3 g 3-Methyl-2-nitrophenol in 150 ml Dimethylformamid werden 28 g Kaliumkarbonat und 34,2 g Benzylbromid gegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei 70-800 C gerührt. Danach werden die anorganischen Salze abgesaugt mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 1200 Badtemperatur und 0,01 Torr destilliert und man erhält 23,2 g 3-Benzyloxy-2-nitrotoluol als Ö1.
  • b) Zu einer Suspension von 9 g Kaliumethanolat in 200 ml Diethylether werden unter Rühren 26,3 g Oxalsäurediethylester und 15 Minuten später eine Lösung von 21,9 g 3-Benzyloxy-2-nitrotoluol in 30 ml Diethylether eingetropft.
  • Man erhitzt die Reaktionsmischung 20 Stunden lang unter Rückfluß saugt das abgeschiedene Kaliumsalz des 3-Benzyloxy-2-nitrophenylbrenztraubensäureethylesters ab und wäscht es mit Diethylether. Dann löst man das Salz in einer Mischung aus 200 ml Ethanol und 200 ml konzentrierter Essigsäure, versetzt die Lösung mit 50 g Eisenpulver und erhitzt sie 90 Minuten lang unter Rückfluß. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten gießt es in 1 Liter Eiswasser, filtriert über Kieselgur und wäscht das Kieslgur mit Diethylether. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Diethylether extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 9,6 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 82-830 C.
  • c) Zu einer Lösung von 22,2 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäureethylester in 500 ml Ethanol gibt man 1 g 10 eigen Palladium-Katalysator auf Aktivkohle und hydriert 1 Stunde lang unter Schütteln bei Normaldruck. Dann filtriert man die Reaktionslösung und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 13,3 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 197-1990 C.
  • d) In eine Lösung von 840 mg Cyclopropylaminoacetonitril in 40 ml Dioxan wird unter Eiskühlung 15 Minuten lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dann fügt man 5,6 g Aluminiumchlorid zu, tropft in die Mischung eine Lösung von 2,05 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäureethylester in 20 ml Dioxan ein und leitet erneut unter Eiskühlung 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas ein. Dann rührt man die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei + 50 C, gießt sie in Eiswasser rührt noch 20 Minuten und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Ethanol ausgekocht, der verbleibende Rückstand getrocknet und man erhält 1,2 g 4-Cyclopropylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 255-2580 C.
  • e) Zu einer Lösung von 504 mg 4-Cyclopropylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid in 200 ml Methanol gibt man 100 mg 10 eigen Palladium-Katalysator auf Aktivkohle und hydriert zwei Stunden lang unter Schütteln bei Normaldruck. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10 ml kaltem Wasser verrührt, das Ungelöste abgesaugt und bei 500 C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 275 mg 4-(1-Cyclopropylamino-2-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 195-1970 C.
  • Beispiel 15 Unter den Bedingungen des Beispiel 14 d werden 1,91 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester und 224 g 2-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-ethylaminoacetonitril umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,55 g 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-ethylaminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 253-255° C.
  • 1 g dieses Produkts wird unter den Bedingungen des Beispiels 14 e hydriert, aufbereitet und man erhält 834 mg 4-T1-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino]-ethylJ-7-hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 1200 C.
  • Beispiel 16 300 mg 4- l-Hydroxy-2-[ 2-(4-methoxyphenyl)-l-methylethylamino] -ethyl -7-hydroxyindol-2-cabonsäuremethylester-Hydrochlorid werden in 5 ml n Natronlauge gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad, säuert sie mit konzentrierter Essigsäure an, rührt noch 10 Minuten, saugt das Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und Aceton, trocknet es im Vakuum und erhält 185 mg 4-{1-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino] -ethY thyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 2500 C.
  • Beispiel 17 a) 20 g 3-Benzyloxy-2-nitrophenylbrenztraubensäureethylester werden in 100 ml Ethanol suspendiert, mit 28 g Methyljodid versetzt und zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
  • Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, engt sie zur Trockne ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Diethylether.
  • Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus 160 ml konzentrierter Essigsäure und 160 ml Ethanol gelöst, auf 600 erwärmt, portionsweise mit 36 g Eisenpulver versetzt und zwei Stunden lang bei 60-70° C gerührt.
  • Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht erkalten, dekantiert vom Eisenrückstand ab, extrahiert diesen noch dreimal mit Diethylether, vereinigt die organischen Phasen und trocknet sie. Nach Filtration über Aktivkohle engt man das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um und erhält so 3,5 g 7-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 109-1100 C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 c werden 1,3 g 7-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester hyriert, aufbereitet und man erhält 2,0 g 7-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 187-1900 C.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 d werden 3 g 7-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester und 2 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,6 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 3 g 4-tert.-Butylaminoacetyl~7-hydroxy-3~methylindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 1,9 g 4-(l-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7-hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 153-1560 C.
  • Beispiel 18 Unter den Bedingungen des Beispiels 16 wird 1 g 4-(l-Hydroxy-2-tert . -butylaminoethyl ) -7-hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 560 mg 4-(l-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7 -hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 230-231° C.
  • Beispiel 19 a) Eine Lösung von 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäureethylester in 600 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird mit 500 ml 2 n Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann säuert man die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit 10 °Óiger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt.
  • Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert und man erhält 35 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 166-1680 C.
  • b) 5,3 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure werden in 80 ml Dichlormethan suspendiert und nacheinander mit 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,9 g Phenol und 300 mg 4-Pyrrolidinopyridin versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat zweimal mit Wasser, zweimal mit 5 °Óiger Essigsäure und noch zweimal mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform chromatographiert und man erhält 5,5 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-phenylester als viskoses Ö1.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 c wird eine Lösung von 5,4 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-phenylester in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran hydriert, aufbereitet und man erhält 3,5 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-phenylester vom Schmelzpunkt 156-1570 C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 d werden 2,5 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-phenylester und 1,5 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 2,2 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-phenylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2760 C.
  • e) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 1,5 g 4-tert. -Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäurephenylester-Hydrochlorid in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran hydriert, aufbereitet und man erhält 1,35 g 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethyl) -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-phenylester~Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 165-1660 C.
  • Beispiel 20 a) 10,6 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure werden in 100 ml Toluol suspendiert, mit 5,8 ml Thionylchlorid versetzt und zweieinhalb Stunden lang unter Rühren auf 1000 erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten engt sie zur Trockne ein, versetzt den Rückstand noch zweimal mit Toluol und engt jeweils im Vakuum zur Trockne ein. Das erhaltene Öl wird in 30 ml Toluol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Lösung von 7,1 g Dimethylaminoethanol in 80 ml Toluol eingetropft. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Methylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 9,1 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester vom Schmelzpunkt 113-115° C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 c werden 9 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran hydriert, aufbereitet und man erhält 3,7 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester vom Schmelzpunkt 149-152° C.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 d werden 2,5 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-dimethylaminoethylester und 1,5 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 2,6 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 266-268° C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 869 mg 4-tert . -Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure 2-dimetfrylaminoethylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 510 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethyl) -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 1760 C.
  • Beispiel 21 a) Zu einer Lösung von 5,37 g 7-8enzyloxyindol-2-carbonsäure in 20 ml Dimethylformamid werden 2,2 g Triethylamin und 3,6 g Brommethylacetat gegeben und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 150 ml Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, in 300 ml Chloroform gelöst und mit 10 °Óiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase, engt sie zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat um und erhält 3,8 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-acetoxymethylester vom Schmelzpunkt 170-1710 C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 c werden 2,27 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-acetoxymethylester in 40 ml Tetrahydrofuran hydriert, aufbereitet und man erhält 1,43 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-acetoxymethylester vom Schmelzpunkt 159-1600 C.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 d werden 2,5 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäLre-acetoxymethylester mit 1,48 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrpchlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,43 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2610 C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 300 mg 4-tert . -Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 202 mg 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethyl) -7-hydroxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungsounkt 1680 C.
  • Beispiel 22 a) Eine Lösung von 12,3 g 3-(N-Benzyl-N-cyanomethylamino)-buttersäuremethylester in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 25 ml 65 GÓiger Salpetersäure wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 80° erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur schwach sauren Reaktion mit festem Natriumacetat und extrahiert sie dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 10 zeiger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die vereinigten wässrigen Phasen mit Essigsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Pentan verrieben. Man saugt die erhaltenen Kristalle ab, und erhält 7,8 g 3-(N-Benzyl-N-cyanomethylamino)-buttersäure vom Schmelzpunkt 71-730 C.
  • b) Zu einer Lösung von 4,6 g 3-(N-Benzyl-N-cyanomethylamino)-buttersäure in 100 ml n-Butanol gibt man 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und erhitzt die Mischung 4 Stunder lang am Wasserabscheider unter Rückfluß. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, engt sie zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diethylether. Die etherische Lösung wird mit 10 °Óiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Kugelrohr bei 85-1050 C und 0,01 Torr destilliert und man erhält 1,17 g 3-(N-Benzyl-N-cyanomethylamino)-buttersäure-n-butylester als Öl.
  • c) Zu einer Suspension von 10,8 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure in 180 ml Toluol gibt man 5,8 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung unter Rühren 2 Stunden lang auf 900. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 150 ml n-Butanol und erhit7t eine Stunde lann unter Rückfluß. Anschließend engt man die Mischung zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um und erhält 7,4 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-n-butylester vom Schmelzpunkt 77-78° C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 c wird eine Lösung von 5,8 g 7-Benzyloxyindol-2-carbonsäure-n-butylester in 200 ml Methanol hydriert, aufbereitet und man erhält 3,2 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester vom Schmelzpunkt 150-151° C.
  • e) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 700 ml 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester und 865 mg 3- (N-Benzyl-N-cyanomethylamino) -buttersäure-n-butylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 495 mg 4-(2-n-Butoxyearbonyl-l-methyl-ethylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 200-203° C.
  • f) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 380 mg 4-(2-n-Butoxyearbonyl-l-methyl-ethylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid in 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran hydrierte aufbereitet und man erhält 185 mg 4-[1-Hydroxy-2-(2-n-butoxyearbonyl-l-methylethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 75-840 C.
  • Beispiel 23 a) 48,8 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)-aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid 41,4 g Kaliumcarbonat und 25 ml Benzylbromid werden in 900 ml Aceton 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat und nesätti9er Ntriirnhydrogencarbonatlösung aufgenommen die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 42,5 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxyearbonyl-l-methylethyl)-aminoacetyl]-7-benzyloxyindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 120-1230 C.
  • b) 38 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylethyl)-aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 1 Liter Tetrahydrofuran, 1 Liter Methanol und 350 ml 2-n-Natronlauge 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend säuert man die Reaktionsmischung mit 2-n-Salzsäure an, engt sie bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt im Eisbad und saugt die erhaltenen Kristalle ab. Man erhält 25,8 g 4-[N-Eienzyl-N-(2-carboxy-1-methylethyl)-aminoacetyl]-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid welches sich ab 1500 C zersetzt.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 21 a werden 5 g 4-CN-Benzyl-N-(2-carboxy-l-methylethyl)-aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid mit 1,6 g Chlormethylmethylether umgesetzt, aufbereitet und man erhält, nach Behandeln des Rohprodukts mit Cioxan/Essigsäure 4,2 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxymethyloxycarbonyl-l-methylethyl)-aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäuremethoxymethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 118-1220 C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 3,5 g 4-[ N-Benzyl-N- ( 2-methoxymethyloxycarbonyl-l-methylethyl) -aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäuremethoxymethylester-Acetat hydriert, aufbereitet und man erhält 2,1 g 4-[1-Hydroxy-2-(2-methoxymethylcarbonyl-1-methylethylamino)-ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäuremethoxymethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 1100 C.
  • Beispiel 24 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 21 a werden 5,14 g 4-EN-Benzyl-N-(2-carboxy-1-methylethyl)-aminoacetyl]-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid mit 3,06 g Brommethylacetat umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Behandeln des Rohprodukts mit Dioxan/Essigsäure 2,80 g 4-[ N-Benzyl-N-(2-acetoxymethyloxycarbonyl-l-methylethyl) -aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 97-101° C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 2,50 g 4-CN-Benzyl-N-(2-acetoxymethyloxycarbony -aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester-Acetat hydrierte aufbereitet und man erhält 1,10 g 4-[1-Hydroxy-2-(2-acetoxymethyloxyearbonyl-1-methylethylamino)-ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäureacetoxymethylester -Acetat vom Zersetzungspunkt 820 C.
  • Beispiel 25 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 21 a werden 5,14 g 4-[N-Benzyl-N-(2-carboxy-1-methylethyl)-aminsacetyl]-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid mit 3>00 g 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Behandeln des Rohprodukts mit Dioxan/Essigsäure 1,80 g 4-tN-Benzyl-N-[2-(2-dimethylaminoethyloxycarbonyl ) -1-methylethyl] -aminoacetylJ-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 122-125° C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 1,50 g 4-fN-Benzyl-N-[ 2-(2-dimethylaminoethyloxycarbonyl)-l-methylethyl]-aminoacetyl)-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester-Acetat hydriert, aufbereitet und man erhält 0,40 g 4-t1-Hydroxy-2-[2-(2-dimethylaminoethyloxyCarbonyl)-l-methylethylamino]-ethyl9-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 1020 C.
  • Beispiel 26 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 21 a werden 5,14 g 4-[N-Benzyl-N-(2-carboxy-1-methylethyl)-aminoacetyl]-7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid mit 4,50 g 2-Morpholinoethylchlorid-Hydrochlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Behandeln des Rohprodukts mit Dioxan/ Essigsäure 2,20 g 4- N-Benzyl-N-[2-(2-Morpholinoethyloxycarbonyl ) -1-methylethyl-aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2 carbonsäure-2-morpholinoethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 133-136° C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 2,00 g 4- N-Benzyl-N-[ 2-(2-morpholinoethyloxycarbonyl)-l-methylethyl-aminoacetyl] -7-benzyloxyindol-2-carbonsäure-2-morpholinoethylester-Acetat hydriert, aufbereitet und man erhält 0,80 g 4{-1-Hydroxy-2-E2-(2-morpholinoethyloxycarbonyl)-l-methylethylamino]-ethyl3-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-morpholinoethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 1200 C.
  • Beispiel 27 a) In eine Lösung von 7,6 ml Chloracetonitril in 100 ml Dioxan werden unter Eiskühlung 15 Minuten lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann setzt man 53 g Aluminiumchlorid zu leitet unter Eis kühlung nochmals 15 Minuten lang Chlorwasserstoff ein und tropft unter weiterer Chlorwasserstoffeinleitung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 7-Hydroxyindol-2-carbonsäureethylester in 200 ml Dioxan in die Mischung. Man läßt die Reaktionsmischung zweieinhalb Stunden bei 0° C stehen, gießt sie in 2 Liter Eiswasser und rührt anderthalb Stunden lang bei Raumtemperatur.
  • Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Methanol umkristallisiert und man erhält 22,2 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 230-2320 C (Zersetzung).
  • b) 2,8 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester werden mit 1,5 ml Alylamin und 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man zur Reaktionsmischung 150 ml 2 n Salzsäure, saugt den sofort gebildeten Niederschlag ab, und läßt das Filtrat stehen. Aus diesem kristallisieren 1,5 g 4-Allylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 264-2650 (Zersetzung).
  • c) 680 mg 4-Allylaminsacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid werden mit 100 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und auf 4CO C erwärmt. Innerhalb von vier Stunden setzt man zu dieser Mischung portionsweise 4 g Natriumborhydrid zu, kühlt mit Eis, säuert mit 5 n Essigsäure pH 5 an und extrahiert zweimal mit Diethylether.
  • Die wässrige Phase wird mit Natriumhydrogencarbona-t versetzt und dreimal mit n-Butanol-Ethylacetat (1+3) extrahiert. Man engt die organische Phase ein, löst den Rückstand in 25 ml 2-n-Essigsäure, extrahiert dreimal mit Diethylether, versetzt die wässrige Phase mit l\;atriumhydrogencarbonat und extrahiert dreimal mit Ethylacetat.
  • Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Eluens: Toluol/ Essigsäure/Methanol/Wasser (6+4+2+0,6) chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol/Essigsäure/Diisopropylether 260 mg 7-Hydroxy-4-(l-hydroxy-2 -allylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-ethylester-Acetat vom Schmelzpunkt 129-1300 C (Zersetzung).
  • Beispiel 28 a) 3,4 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethyl ester werden mit 4,2 g l-(4-Benzyloxyphenyl)-propyl-2-amin-Hydrochlorid, 4,2 ml Triethylamin und 15 ml Dimethylsulfoxid versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man die Mischung mit 200 ml 2-n-Salzsäure und 100 ml Ethylacetat, saugt das Kristallisat ab und wäscht es mit 2-n-Salzsäure und Ethylacetat. Man erhält 1,8 g 4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-l-methylethylaminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2480 (aus Methanol/Ethylacetat).
  • b) 209 mg 4-[2-(4-Benzyloxyphenyl-l-methylethyl]-aminsacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid werden in 20 ml Methanol in Gegenwart von 42 mg 10 °óiger Palladiumkohle 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Diethylether um und erhält 115 mg 4-{1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylaminol-ethyl3-indol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 1100 C.
  • Beispiel 29 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 28 werden 2257 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester mit 2>35 g 3-Benzylamino-3-methyl-buttersäureethylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 0,75 g 4-[N-Benzyl-N-(2-ethoxycarbonyl-l , 1-dimethylethyl ) -aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 210-2120 C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 4-[N-Benzyl-N-(2-ethoxyearbonyl-1,1-dimethylethyl)-aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester hydriert, aufbereitet und man erhält 320 mg 4-[1-Hydroxy-(2-ethoxycarbonyl-l,l-dimethylethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 175-1780 C.
  • Beispiel 30 a) 1,8 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester und 1,8 g N,N'-Dibenzylhexamethylendiamin werden in 25 ml absolutem Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Eluens: Methanol/Chloroform/Aceton 4+6+2) chromatographiert und aus Aceton, 1 n etherischer Salzsäure/ Diethylether umkristallisiert und man erhält 775 mg N,N'-Hexamethylen-bis-[4-(N-benzylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester] -Dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 219-2210 C.
  • b) 687 mg N,N'-Hexamethylen-bis-[4-(N-benzylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester]-Dihydrochlorîd in 80 ml Methanol werden mit 500 mg 10 °Óiger Palladiumkohle versetzt und 36 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ethylacetat um. Man erhält 300 mg N,N'-Hexamethylen-bis-[4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester]-Dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 1420 C.
  • Beispiel 31 a) In 300 ml Dioxan werden unter Eiskühlung 15 Minuten lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann setzt man 33 g N-tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlor zu, leitet weitere 30 Minuten unter Eiskühlung Chlorwasserstoff ein, kühlt auf -300 C, setzt 106 g Aluminiumchlorid zu, leitet weitere 30 Minuten lang unter Eiskühlung Chlorwasserstoff ein und versetzt mit 41 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäureethylester in 300 ml Dioxan.
  • Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung und Chlorwasserstoffeinleitung 2 Stunden lang und dann weitere 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Dioxan und rührt ihn 3 Stunden lang mit 700 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Dann saugt man das Produkt ab, trocknet es, kristallisiert es aus Methanol/Diethylether um und erhält 58,9 g 4-(N-tert.-Butylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2710 C.
  • b) 53,6 g 4-(N-tert.-Butylaminoacetyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid werden mit 59,3 g Kaliumcarbonat, 63,6 ml Benzylbromid und 1 000 ml Aceton versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
  • Dann engt man das Gemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird dreimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Ethylacetat/ Hexan umkristallisiert und man erhält 47 g 7-Benzyloxy-4- (N-benzyl-N-tert . -butylaminoacetyl )-indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 155-1570 C.
  • c) 10 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indol-carbonsäure-ethylester werden mit 300 ml Tetrahydrofuran, 300 ml Methanol und 100 ml 2-n-NatronlEuge versetzt und vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 120 ml 2-n-Salzsäure zu und engt bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das Kristallisat wird abgesaugt und die Mutterlauge abermals eingeengt. Das erhaltene Zweitkristallisat wird mit dem Erstkristallisat vereinigt, getrocknet, aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert und man erhält 8,8 g 7-Benzyloxy-4- (N-benzyl-N-tert . -butylaminoacetyl ) -indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 1580 C.
  • d) 1,00 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolcarbonsäure-Hydrochlorid 1,4 ml Triethylamin und 1,12 ml Trimethylessigsäurchlormethylester werden mit 15 ml absolutem Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man die Mischung ein, löst den Rückstand in Ethylacetat extrahiert dreimal mit Wasser, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II; Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat 4+1) chromatographiert,aus Diisopropylether/etherischer Salzsäure umkristallisiert und man erhält 0,7 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl ) -2-indolcarbonsäure-trimethylacetoxymethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 184-L850 C.
  • e) 609 mg 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl) -2-indolcarbonsäure-trimethylacetoxymethylester-Hydrochlorid werden mit 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, 3 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure versetzt und in Gegenwart von 100 mg 10 oÓiger Palladiumkohle 10 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert.
  • Dann engt man die Mischung ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Diethylether um und erhält 300 mg 7-Hydroxy-4-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-trimethylacetoxymethylester vom Zersetzungspunkt 173-1750 C.
  • Beispiel 32 a) 1,00 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl) -2-indolcarbonsäure-Hydrochlorid, 0,6 ml Chlormethylmethylether, 1,4 ml Triethylamin werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und eine Stunde bei 0° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann engt man die Mischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Ethylacetat und Wasser, saugt das Kristallisat ab und erhält 680 mg 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolcarbonsäure-methoxymethylester vom Schmelzpunkt 178-1790 C (aus Tetrahydrofuran/Diisopropylether).
  • b) 617 mg 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert-butylaminoacetyl)-2-indolcarbonsäure-methoxymethylester werden mit 10 ml Methanol, 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,3 ml Essigsäure versetzt und wie im Beispiel 29 e hydriert und aufbereitet. Man erhält 450 mg 7-Hydroxy-4-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-methoxymethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 165-1700 C.
  • Beispiel 33 a) 1,00 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolcarbonsäure-Hydrochlorid werden in 4 ml absolutem Dimethylformamid und 8 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt, auf -10° C gekühlt und mit 0,52 ml N-Ethylmorpholin und fünf Minuten später mit 0,28 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man läßt 30 Minuten bei -5° stehen, gibt 376 mg Aminoessigsäuremethylester-Hydrochlorid, 0,3Y ml Triethylamin - gelöst in 4 ml absolutem Dimethylformamid und 6 ml absolutem Tetrahydrofuran -hinzu, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat/Wasser auf, säuert die wässrige Phase mit 1 n-Salzsäure an und extrahiert nochmals mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt, über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II, Eluens: Methanol/Chloroform 1+4) chromatographiert und man erhält 600 mg N-[7-BenzylGxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolylcarbonyl]-aminoessigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 151,5-152,50 C (aus Methanol/Diisopropylether).
  • b) 300 mg N-[7-Benzyloxy-4~(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolylcarbonyl]-aminoessigsäuremethylester werden mit 10 ml Methanol, 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,16 ml Essigsäure versetzt und wie im Beispiel 29 e beschrieben hydriert und aufbereitet. Man erhält 115 mg N-[7-Hydroxy-4-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl] -aminoessigsäuremethylester-Acetat vom Zersetzungspunkt 1400 C.
  • Beispiel 34 a) 4 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-2-indolcarbonsäureethylester werden mit 75 ml absolutem Tetrahydrofuran und 150 ml Diethylether versetzt und 9 Stunden lag unter Eiskühlung mit 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid gerührt. Dann gitt man zur Reaktionsmischung wenig Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ethylacetat/Diethylether, engt die vereinigten Filtrate ein kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether um und erhält 3,4 g 2-(N-Benyzl-N-tert.-butylamino)-1-(7-benzyloxy-2-hydroxymethylindol-4-yl)-ethanol vom Schmelzpunkt 135,5-136,50 C.
  • b) 687 mg 2-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-1-(7-benzyloxy-2-hydroxymethylir,dol-4-yl)-ethanol werden mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,6 ml Essigsäureanhydrid 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man das Gemisch ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Phase und engt sie ein.
  • Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II, Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat 1,5+1) chromatographiert aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert und man erhält 515 mg Essigsäure-t7-Benzyloxy-4-[2-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-l-hydroxyethyl]-indol-2 -yl-methyl}ester vom Schmelzpunkt 133-134° C.
  • c) 500 mg der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 5 ml Essigsäure 45 Minuten lang in Gegenwart von 40 mg 10 °Óiger Palladiumkohle hydriert.
  • Man filtriert, engt das Filtrat ein, verreibt den Rückstand zweimal mit absolutem Diethylether und zweimal mit Aceton/Diethylether und erhält 255 mg Essigsäure-E4-(2-tert.-butylamino-1-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-ylmethyl]-ester-Acetat vom Zersetzungspunkt 162-1630 C.
  • Beispiel 35 229 mg 2-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-1-(7-benzyloxy-2-hydroxymethylindol-4-yl)-ethanol werden in 10 ml Methanol 10 Minuten lang in Gegenwart von 40 mg 10 °Óiger Palladiumkohle hydriert, filtriert, das Filtrat eingeengt aus Ethanol/ Diisopropylether umkristallisiert und man erhält 95 mg 2-(N-tert.-butylamino)-1-(7-hydroxy-2-hydroxymethylindol-4 -yl)-ethanol vom Schmelzpunkt 1500 C (Zersetzung).
  • Beispiel 36 550 mg Essigsäure-{7-Benzyloxy-4-[2-(N-benzyl-N-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl]-indol-2-yl}-methylester werden in 20 ml Methanol 30 Minuten lang in Gegenwart von 75 mg 10 miger Palladiumkohle hydriert. Man filtriert engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol/ Diisopropylether um. Man erhält so 285 mg 2-(N-tert.-Butylamino)-l-(7-hydroxy-2-methylindol-4-yl)-ethanol-Acetat vom Zersetzungspunkt 177-1780 C.
  • Beispiel 37 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 28 werden 2,57 g 4-Chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester mit 1,93 g D-L-3-Aminobuttersäurebenzylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 510 mg 4-[N-(2-Benzyloxycarbonyl-l-methylethyl)-aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2 -carbonsäureethylester vom Zersetzungspunkt 165-1690 C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 300 mg 4-[N-(2-Benzyloxyearbonyl-l-methylethyl)-aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 110 mg 4-[1-Hyciroxy-2-carboxy-1-methylethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 176-1790 C.
  • Beispiel 38 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 d werden 1,8 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure mit 2,5 g 3-(N-Benzyl-N-cyanomethylamino)-buttersäure-methylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1>4 g 4-[N-Benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylethyl ) -aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 245-2500 C.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 1,1 g 4-[ N-Benzyl-N- ( 2-methoxycarbonyl-l-methylethyl ) -aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 420 mg 4-[1-Hydroxy-2-(2-methoxycarbonyl-l-methethylamino)-ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-Hydrochlorid, das sich ab 1200 zersetzt.
  • Beispiel 39 a) In eine Lösung von 19 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester und 5 g s-Triazin in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung 8 Stunden lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann engt man die Reaktionsmischung zur Trockne ein, versetzt sie mit 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat und rührt sie drei Stunden lang bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert die organischen Phasen vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat ausgekocht, das erhaltene Kristallisat abgesaugt und man erhält 5,8 g 4-Formyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 210-2250 C.
  • b) 2,33 g 4-Formyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester werden mit 1,8 ml Benzylbromid, 1 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung zur Trockne ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat.
  • Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhält so 1,8 g 7-Benzyloxy-4-formylindol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 131-1320 C.
  • c) 2,26 g 7-Benzyloxy-4-formylindol-2-carbonsäure-ethylester werden in einer Mischung aus 15 ml l-n-Natronlauge und 15 ml Ethanol 1 Stunde lang auf 1000 erhitzt. Dann destilliert man das Ethanol im Vakuum ab, säuert mit 10 °Diger Salzsäure an und saugt den Niederschlag ab. Dieser wird aus Eisessig umkristallisiert und man erhält 2,22 g 7-Benzyloxy-4-formylindol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2070 C.
  • d) Man erhitzt 500 mg Kupferpulver in 30 ml Chinolin auf 1600 und setzt dem Gemisch 2 g 7-Benzyloxy-4-formylindol-2-carbonsäure zu. Die Mischung wird innerhalb von 15 Minuten auf 220-2300 erhitzt und 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in 150 ml 10 ölige Salzsäure, filtriert und extrahiert das Filtrat dreimal mit je 100 ml Ethylacetat-. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Eluens chromatographiert. Man erhält 780 mg 7-Benzyloxy-4-formylindol vom Schmelzpunkt 141-1420 C (aus Methanol).
  • e) 500 mg 7-Benzyloxy-4-formylindol werden mit 50 mg 4-Dimethylaminopyridin, 0,7 ml Triethylamin, 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Dichlormethan versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Dichlormethan, wäscht mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Der rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 400 mg l-Acetyl-7-benzyloxy-4-formylindol vom Schmelzpunkt 77-780 C.
  • f) Eine Lösung von 130 mg l-Acetyl-7-benzyloxy-4-formylindol in 5 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg Trimethylsulfoniumjodid und 45 mg Natriumhydrid (80 ig in Ö1) versetzt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase dreimal mit gesättigter Kochsalziösung trocknet sie und engt sie ein.
  • Das erhaltene ölige Produkt wird in 5 ml tert.-Butylamin gelöst und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man die Mischung zur Trockne ein, kristallisiert aus Ethylacetat/Hexan um und erhält 90 mg 7-Benzyloxy-4 -(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol das sich ab 800 zersetzt.
  • g) Unter den Bedingungen des Beispiels 14 e werden 800 mg 7-Benzyloxyindol-4-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol hydriert, aufbereitet und man erhält 40 mg 4-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7-hydroxyindol das sich ab 1000 zersetzt.
  • Beispiel 40 a) 1 g 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid werden mit 650 mg N-(2-hydroxyethyl)-morpholin, 366 mg 4-Dimethylaminopyridin, 450 mg N,N>-Dicyclohexylcarbodiimid, 5 ml absolutem Dimethylformamid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde lang bei 00 C und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht viermal mit Wasser, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Der Rückstand wird über eine Alumminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II, Eluens: Ethylacetat/ Cyclohexan 2+1) chromatographiert und man erhält 440 mg 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-butylaminoacetyl)-indol-2-carbonsäure-2-(morpholino)-ethylester vom Schmelzpunkt 149-1500 C (aus Ethylacetat/Diisopropylether).
  • b) 408 mg 7-Benzyloxy-4-(N-benzyl-N-tert.-butylaminoacetyl)-indol-2-carbonsäure-2-(morpholino)-ethylester werden unter den Bedingungen des Beispiels 14 e hydriert, aufbereitet und man erhält 250 mg 7-Hydroxy-4-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-2-(morpholino)-ethylestermonoacetat vom Zersetzungspunkt 177-177,50 C (aus Methanol/ Diethylether).

Claims (53)

  1. Patentansprüche 1. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoff, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest oder einen Benzylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, einen freien oder veresterten bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Hydroxyalkylrest oder eine freie amidierte oder veresterte Carboxylgruppe oder Carboxyalkylgruppe darstellen, und worin R3 ein Wasserstoffatom, oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom, oder einen gegebenenfalls durch eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, oder durch einen gewünschtenfalls substituierten Phenylrest substituierten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Al-Alkylrest, Al-nylrest oder Cycloalkylrest oder eine zwei Indol-Reste der allgemeinen Formel I a worin R1, R2, R zu und R die obengenannte Bedeutung 3 4 besitzen, verbindende bis zu 8 Kohlenstoffatome enthaltende Polymethylengruppe darstellt, sowie deren Salze von physiologisch unbedenklichen Säuren und gegebenenfalls deren Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze.
  2. 2. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  3. 3. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  4. 4. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine gegebenenfalls mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alkancarbonsäure veresterte Hydroxymethyl gruppe bedeutet.
  5. 5. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Carboxylgruppe, eine Phenoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder eine Carboxygruppe unterbrochene Alkoxycarbonylgruppe, Cycloalkylalkoxycarbonylgruppe oder Alkylaminocarbonylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  6. 6. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  7. 7. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  8. 8.. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß R3 eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl, AlkenylS oder Cycloalkylgruppe bedeutet.
  9. 9. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R5 eine Polymethylengruppe bedeutet.
  10. 10. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R5 einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloxygruppen, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylalkylgruppe bedeutet.
  11. 11. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I, gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R5 eine mit einer gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder eine Carboxygruppe unterbrochene Alkoxycarbonylgruppe oder Cycloalkylalkoxycarbonylgruppe substituierten Alkylgruppe mit insgesamt maximal 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  12. 12. 4-(2-Amino-l-hydroxy-äthyl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-methylester und dessen Hydrochlorid.
  13. 13. 4-(1-Hydroxy-2-methylamino-äthyl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-methylester und dessen Hydrochlorid.
  14. 14. 4-(1-Hydroxy-2-isopropylamino-äth,yl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-methylester und dessen Hydrochlorid.
  15. 15. 4-( l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl ) -7-hydroxy-indol-2-carbonsäure.
  16. 16. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-methylester und dessen Hydrochlorid.
  17. 17. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure.
  18. 18. 4- (2-tert. -Butylamino-1-hydroxy-äthyl ) -7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-äthylester und dessen Hydrcchlorid.
  19. 19. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-n-butylester und dessen Hydrochlorid.
  20. 20. 4- ( 2-tert .-Butylamino-1-hydroxy-äthyl) -7-hydroxy-indol-2-carbonsäure-isobutylester und dessen Hydrochlorid.
  21. 21. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-methoxy-indol-2-carbonsäure-methylester und dessen Hydrochlorid.
  22. 22. 4-[1-Hydroxy-2-(2-methoxyearbonyl-1-methyl-äthylamino)-äthyl] 7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester und dessen Hydrochlorid.
  23. 23. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxypropyl)-7-hydroxyindol-2 carbonsäure-äthylester und dessen Hydrochlorid.
  24. 24. 4-(2-Cyclohexylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid und dessen Hydrochlorid.
  25. 25. 4-(l-Cyclopropylamino-2-hydroxyethyl)-7hydroxyindol 2-carbonsäure-ethylester.
  26. 26. 4-E1-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino] -ethylj -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester.
  27. 27. 4-{1-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino] -ethyl3-7-hydroxyindol-2-carbonsäure.
  28. 28. 4-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7-hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäure-ethylester.
  29. 29. 4-(l-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7-hydroxy-3 methylindol-2-carbonsäure.
  30. 30. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethyl)-7hydroxyindol 2-carbonsäure-phenylester.
  31. 31. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-dimethylaminoethylester.
  32. 32. 4-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyethy1)-7hydroxyindol 2-carbonsäure-acetoxymethylester.
  33. 33. 4-[ l-Hydroxy-2-(2-n-butoxycarbonyl-l-methylethylamino)-ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester.
  34. 34. 4-[1-Hydroxy-2-(2-methoxymethylcarbonyl-1-methylethylamino) -ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methoxymethylester.
  35. 35. 4-[1-Hydroxy-2-(2-acetoxymethyloxyearbonyl-1-methylethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-acetoxymethylester.
  36. 36. 4-t1-Hydroxy-2-E2-(2-diemethylaminooxyearbonyl)-1-methylethylamino]-ethyl3-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-diemthylaminoethylester.
  37. 37. 4-t1-Hydroxy-2-[2-(2-morpholinoethyloxyearbonyl)-1-methylethylamino] -ethyl -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester.
  38. 38. 7-Hydroxy-4-(l-hydroxy-2-allylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-ethylester.
  39. 39. 4-fl-Hydroxy-2-[ 2- (4-hydroxyphenyl )-1-methylethylamino] -ethyl3-indol-2-carbonsäure-ethylester.
  40. 40. 4-[1-Hydroxy-(2-ethoxyearbonyl-1,1-dimethylethylamino)-ethyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester.
  41. 41. N,N>-Hexamethylen-bis-[4-(2-amino-l-hydroxyethyl)-7 -hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester.
  42. 42. 7-Hydroxy-4-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-trimethylacetoxymethylester.
  43. 43. 7-Hydroxy-4-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-methoxymethylester.
  44. 44. N-[7-Hydroxy-4-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-2 -indolcarbonyl] -aminoessigsäure-methylester.
  45. 45. Essigsäure-[4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7 -hydroxyindol-2-y1-methyl] -ester.
  46. 46. 2-(N-tert.-Butylamino)-1-(7-hydroxy-2-hydroxymethylindol-4-yl)-ethanol.
  47. 47. 2-(N-tert.-Butylamino)-l-(7-hydroxy-2-methylindol 4-yl ) -ethanol.
  48. 48. 4-[1-Hydroxy-2-(2-carboxy-1-methylethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-ethylester.
  49. 49. 4-[N-Benzyl-N-(2-metLoxycarbonyl-1-methylethyl)-aminoacetyl] -7-hydroxyindol-2-carbonsäure.
  50. 50. 4-(l-Hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-7-hydroxyindol.
  51. 51. 7-Hydroxy-4-l-hydroxy-2-tert.-butylaminoethyl)-indol-2-carbonsäure-2-(morpholino)-ethylester.
  52. 52. PhaImazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Indol-Derivaten gemäß Anspruch 1 bis 51.
  53. 53. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Indol-Derivat der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest darstellt, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung der Benzylgruppen reduziert, oder b) ein Indol-Derivat der allgmeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Benzylgruppe hydrierend spaltet und gewünschtenfalls vorhandene Estergruppen verseift, oder freie Säuren verestert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
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