WO1996009287A1 - Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de production et leur utilisation medicinale - Google Patents

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WO1996009287A1
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substituent
alkyl group
alkyl
heterocyclic
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PCT/JP1995/001873
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Hiroshi Matsui
Shoji Kamiya
Hiroaki Shirahase
Shohei Nakamura
Katsuo Wada
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Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic derivative, a method for producing the same and a pharmaceutical use thereof. More specifically, a novel heterocyclic derivative having an indoline ring or a tetrahydroquinoline ring, a method for producing the same, and a medicinal use thereof (in particular, an acyl-coenzyme A: cholesterol-acyltransferase (hereinafter referred to as “ACA TJ”)
  • ACA TJ an acyl-coenzyme A: cholesterol-acyltransferase
  • ACAT inhibitors are considered to be effective drugs for hyperlipidemia, arterial sclerosis, etc. by suppressing the absorption of cholesterol in the small intestine and the accumulation of cholesterol in the arterial wall.
  • ACAT inhibitors include, for example, amide and urea derivatives (J. Med. Chem .. 29: 1131 (1986), JP-A-2-117651, JP-A-2-7259). JP-A-5-326666, JP-A-4-132764, etc.) have been reported.
  • LDL low-density lipoprotein
  • compounds having both A CAT inhibitory action and lipid peroxidation inhibitory action can effectively reduce the accumulation of cholesterol ester in the arterial wall and also inhibit lipid peroxidation in vivo, It can prevent and treat various vascular lesions caused by the disease, and is highly useful as a pharmaceutical.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an ACAT inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action, a method for producing the same, and a pharmaceutical use thereof (in particular, an ACAT inhibitor and a lipid peroxidation inhibitor).
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, a specific heterocyclic derivative having an indoline ring or a tetrahydroquinoline ring has not only a strong ACAT inhibitory action, but also a lipid
  • the present inventors have also found that they have a strong anti-hyperlipidemic action and an anti-atherosclerotic action together with a peroxidation inhibitory action, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I): CI)
  • a heterocyclic group which may have a substituent Alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a dialkylamino acyl O pheasant alkyl group, one R D SO, D or a R s PO, respectively E (R D and R E is an alkylene group, D and E Represents an alkali metal or hydrogen atom), and when is —NHC 0—R,, R, and R s may together form a genus, and m is 1 or Shows 2. ]
  • the present invention provides:
  • R 11 R l ⁇ R 13 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R s and m are as defined above. ]
  • RT is as defined above.
  • R 1 ′ is an alkyl group which may have a fi group, and may have a substituent.
  • Cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group optionally having a substituent, g aryl group optionally having a group, arylalkyl group optionally having a fi-substituted group, fi ⁇ group A heterocyclic group which may have a heterocyclic group or a heterocyclic alkyl group which may have an S ⁇ group.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned heterogeneous derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ACAT inhibitor and a fat oxidation inhibitor.
  • R ', R l, R ,, R 4, R ,, R ", R ll, R” is a lower pole alkyl group in, preferably 1 to 4 carbon atoms, in Naotoshi shaped min technique ⁇ And examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the lower alkoxy group in R 1 , R 1 , R *, R 4 , R ", R", and R 11 preferably has 1 to 4 carbon atoms and may be a straight-chain or a segmented-chain.
  • Xy ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • R s as the alkyl group in R ,, R ' ⁇ R 7, R ie, preferably ft prime number 1 to 1 2, may be a partial technique «shape in Naotoshi shape, for example methyl, Echiru, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, 1,1-dimethylbutyl pill, 1,1-dimethylbutyl Butyl, 1,1-dimethylpentyl, 1,1-dimethylhexyl, 3,3-dimethylbutyl, 4,4-dimethylbutyl and the like.
  • shape in Naotoshi shape for example methyl, Echiru, propyl, Isopropyl,
  • R, R e ′, and R 7 preferably have 3 to 6 carbon atoms, and include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • R s, cycloalkyl alkyl group in R ,, R 'R 7, the sheet click port alkyl portion is preferably ⁇ number 3-6, alkyl portion preferably containing The number is from 1 to 3, and examples thereof include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclobrovirethyl, cyclobutyrvir, and the like.
  • R » R * as the Ariru group in R 'R T, for example phenyl, naphthyl and the like.
  • R s, R *, as the ⁇ reel alkyl group for R 'R 7, its Ariru portion include those similar to the above, the alkyl portion is preferably a carbon tt 1 to 4, such as benzyl, 1 one Fueniruechiru , 2-Phenylethyl, 1-Ph: t-nilbutyl ⁇ -pill, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl and the like.
  • it may be of an aromatic type, and examples thereof include pyrrolidinyl, biperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, biperazinyl, p- ⁇ -ril, imidazolyl, and pyridyl.
  • the heterocycle portion may be the same as described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 8 carbon atoms.
  • the above alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, arylalkyl group, arylalkyl group, heteroalphacycle group, and heterocyclic alkyl group may have an ff group, and the S group may be For example, an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an acyloxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a halogen atom, and the like. No.
  • examples of the alkyl group in the alkyl group, the dialkylamino group, the aminoalkyl group, and the carboxyalkyl group include the same as the aforementioned lower alkyl group.
  • examples of the alkoxy group in the alkoxy group and the alkoxycarbonyl group include the same as the above-mentioned low alkoxy group.
  • the acyloxy group preferably has a prime number of 2 to 5, and may have a straight chain shape or a branched shape, and examples thereof include acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, and vivaloyloxy.
  • examples of the halogen atom include the same as those described below.
  • the alkyl group in the dialkylamino group may be fi-substituted by a fuunyl group.
  • the alkenyl group in R 5 preferably has 2 to 8 carbon atoms, and may be linear or may be a sublimation, for example, ethenyl, probenyl, isobrodinyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptyl, Octenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl and the like.
  • the alkynyl group for R s preferably has 2 to 8 carbon atoms and may be linear or branched, for example, ethynyl, brovinyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octyl, 3,3- Examples include dimethyl-2-propynyl.
  • Specific examples of the dialkylaminoacyloxyalkyl group include N, N-dimethylaminoacetoxethyl, N, N-dimethylaminoacetoxypropyl and the like.
  • R “, RD , R" and the alkylene group in R * preferably have 1 to 8 carbon atoms, and may be straight-chain or branched-chain, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, and tetramethylene. Pentamethylene, hexamethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylpropylene and the like.
  • alkali metal in A, B, D and E sodium, potassium and the like are preferable.
  • halogen atom for X examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R 4 is -NHCO-R ', R, and R s may together form the present, but at this time, the grave where R' and R 5 are represented together ( -R e -R «-) preferably has a number of 2 to 12 and may be a straight chain or a branched chain, for example, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltetramethylene.
  • methylene, 2, 2 one dimethyl tetramethylene, 1, 1 one dimethyl pentamethylene, 2, 2-dimethyl-pentamethylene such as an alkylene group having one C (CH.) tCH, OCO (CH t), one, one C ( Examples include CH,), CH, OCOC (CH,), (CH 2 ), and an alkylene group having a first-order OCO bond.
  • Preferred compounds in the compound (I) of the present invention include, for example,
  • the compound (1) Since the compound (1) has a basic group, it can form an acid addition salt.
  • the acid for forming the acid addition 3 ⁇ 4 include inorganic acids such as ft acid, ⁇ , phosphoric acid, and nitric acid, and sulfur. Acids, fumaric acid, maleic acid » cunic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.
  • the compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline metal salt (eg, potassium salt, magnesium salt, etc.) ), Organic clay base salts (for example, triethylamine salt, dicyclohexylamine carrier, pyridine clay, etc.) and the like.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • an alkaline metal salt eg, potassium salt, magnesium salt, etc.
  • Organic clay base salts for example, triethylamine salt, dicyclohexylamine carrier, pyridine clay, etc.
  • Compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be produced by the following methods and the like.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, chloropiform, benzene, methylen hydride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl ftate, N, N-dimethylformamide, pyridine, water, etc. Or a mixture thereof.
  • bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and potassium carbonate can be used.
  • the anti-t > temperature is usually from 10 to 16 O'C, preferably from 20 to 100, and the reaction time is usually from 30 minutes W to 10 hours.
  • the raw material compound UI can be produced, for example, as follows.
  • R ", R", R 13, m is a front sound synonymous, R "represents an Amino protecting group.
  • amino protecting group for R include acryl groups such as formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, triac acetyl, trifluoro D acetyl, propionyl, benzoyl and the like.
  • the K protection of the amino protecting group is performed by a method known per se.
  • acid examples include a method of treating with hydrochloric acid, formic acid, and trifluoroacetic acid, and a method of treating with an alkali (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate).
  • This method is a production method in the case where R ′ in the general formula (I) represents any of the above ⁇ definitions.
  • the elimination reaction is generally performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydroalphafuran, ethyl ftate, N, N-dimethylformamide, pyridine, and water. Or a mixture thereof.
  • bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and potassium can be used.
  • the reaction degree is usually 110 to 10 O'C, preferably 0 to 6 O'C, and the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours.
  • a method of reacting a compound (II) with a compound (V) or a reactive conductor thereof is a method for preparing an S compound of the general formula (I) in which R ′ is.
  • the reaction is carried out in an active solvent, for example, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ftethyl, N, N-dimethylformamide , Pyridine, water, etc., or a mixture thereof.
  • * groups such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and potassium carbonate can be used.
  • the reaction fi degree is usually 110 to 10 O'C, preferably 0 to 6 O'C, and the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours.
  • Compound (V) can be used as the free acid or as sodium, potassium, calcium, As salts such as triethylamine, pyridine, etc., or acid anhydrides, mixed acid anhydrides (such as phosphoric acid (dialkylphosphorin etc.), alkyl carbonate (monoethyl carbonate etc.)), active amides (amides with imidazole etc.) , Ester (Synomethyl ester,
  • This method is an S method for producing a compound in which R * is -NR 7 R 'in the general formula (I).
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydroalphafuran, ft »ethyl, N, N-dimethylformamide, pyridine, water, etc. Or a mixture thereof.
  • bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and potassium acid can be used.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 160 "C, preferably from 10 to 10O'C, and the reaction time is usually from 30 minutes IW to 10 hours.
  • the starting compound (V [) can be produced, for example, by dissolving the compound (11) in an inert solvent and blowing phosgene or the like. (Production method 5)
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylethylene, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl ftate, N, N-dimethylformamide, pyridine, water, etc. Or a mixture thereof.
  • bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, potassium sulfate, and sodium hydride can be used.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 100 ° C, preferably from 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 10 hours.
  • the starting compound (VII I) is obtained by nitrating the compound represented by the general formula (X) (introducing a nitro group on the benzene ring) and then reducing the nitro group using a catalyst such as palladium-carbon. And the general formula (XI)
  • R ", R 1 2, R", R ", m are as defined above.
  • R 1 , R 1 , R, R *, R ′′ and m are as defined above.
  • the compound (I) of the present invention obtained as described above can be attached to a coffin by a conventionally known method (for example, mouth chromatography, repetition and the like).
  • the compound (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a method known per se.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in mammals (humans, rabbits, rabbits, dogs, cats, rabbits, rats, mice, hamsters, etc.) by ACAT It exhibits an inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action, and is useful as an ACAT inhibitor and lipid peroxidation inhibitor. That is, it is useful for the prevention and control of arteriosclerosis, hyperlipidemia, arteriosclerotic lesions in diabetes, ischemic diseases such as armpits and hearts K, and the like.
  • Additives and the like can be added to the pharmaceutical composition comprising the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the additives include K-forms (eg, starch, lactose, sugar, calcium Kate, calcium phosphate, etc.) and mixing agents (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, etc.), Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, talc, etc.) and the like can be mentioned.
  • the S-compound is used in a manner known per se, for example, for oral administration of capsules, tablets, syrups, parenterals, dry syrups, etc., or parenteral administration of injections, suppositories, etc. Formulation.
  • the administration S of the compound (I) of the present invention and the pharmaceutically acceptable clay thereof varies depending on the administration subject, symptoms, and the like. For example, once orally administered to an adult patient with cholesterolemia, A dose of about 0.1 to 50 mgZkg body weight may be administered about 1 to 3 times a day.
  • Example 1 1-butyl 3- (1-hexyl-4,6-dimethylindoline-5-1 T)
  • reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, quinform was added, and the mixture was washed with saturated saline and dried over sodium triluate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: benzene) to obtain 4.8 g of the epoxide compound (2).
  • Example 5 0.91 (3 ⁇ .br-t). 1.1-1.8 (8H, m). 1.34 (9H, s).
  • Example 6 0.93 (3H.br-t), 1.0-2.0 (19H.in). 1.35 (6H, s).
  • Example 8 0.92 (3H.br-t). 1.39 (9H.s), 1.2-1.9 (4H, m).
  • Example 12 1.18 (3H, t). 1.35 (9H.s) .2.09 (3H, s). 2.15 (3H.s).
  • Example 14 0.90 (3H.br-t), 0.92 (3H.br-t), 1.08-1.88 (14H.m).
  • Example 18 0.87 (3H.br-t) .1.05-1.80 (8H.m) .1.21 (6H.s).
  • Example 19 0.87 (3H.br-t). 1.05-1.80 (8H. In). 1.17 (3H, t).
  • Example 23 1.33 (9H.s) .2.04 (3H.s) .2.09 (3H.s) .2.8-2.9 (4H.m).
  • Example 28 0.87 (3H, br-t) .1.1-1.8 (8H.m). 1.26 (6H.s).
  • Example 32 0.94 (6H.d), 1.33 (9H, s) .1.7-2.0 (IH, m).
  • Example 35 0.88 (3H, br-t) .1.1-1.8 (14H.m). 1.24 (6H.s).
  • Example 36 0.87 (3H, br-t) .1.2-1.9 (2H.m) .1.35 (9H, s).
  • This microsome suspension is used as an enzyme sample, and a test compound solution 5 // ⁇ dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) or DMS0 is added, and the substrate becomes a substrate for the reaction buffer [1--C] After adding 5 minutes of incubation at 37, adding a mixture of ⁇ -form-methanol to stop the reaction, adding water to the mixture, mixing the mixture, and then collecting the form-form calendar. After evaporating the solvent to ft, it was dissolved in hexane and subjected to thin H chromatography using silica gel plate. The spot of oleoyl cholesterol on the silica gel plate was scraped and quantified by liquid scintillation counting. The ACAT inhibitory activity of the test compound was inhibited by oil cholesterol production (%) [How much oil cholesterol production was inhibited compared to the control Expressed in the one].
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Test animals Male Wistar rats weighing 180-200 g were fed a high cholesterol diet (feed supplemented with 1% cholesterol, 0.5% cholic acid and 10% coconut oil, CLEA Japan) for 3 days Cabinet reared. During this time, the test animal was orally administered by gavage once a day for 3 days once a day to the test animal, which was suspended in a 5% Arabic rubber solution. Control stimuli received only a 5% gum arabic solution. After the final administration, the test animals were fasted and blood was collected 5 hours later. Blood total cholesterol was measured using a commercially available assay kit (Cholesterol 101 Test Co., Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The activity of the test compound was expressed as the blood total cholesterol lowering rate (3 ⁇ 4 [how much serum total cholesterol decreased compared to the control]). The results are shown in Tables 10 to 11.
  • the LDL peroxide in the medium was colored by the thiobarbituric acid method and quantified as malondialdehyde.
  • the activity of the test compound was represented by the malondialdehyde production inhibition rate (%) [how much malondialdehyde production was inhibited compared to the control]. The results are shown in Tables 10 to 11.
  • Plasma 2 OML, added DMSO or test compound solution 20 was dissolved in DMSO u 1 (final concentration 10_ 6 M), aqueous copper sulfate solution (final concentration 5 mM) was added immediately, incubated for 3 hours at 37. After completion of the incubation, the reaction was stopped by adding 20% trichloroacetic acid. Next, in step 4, the oxidized lipid in the supernatant obtained by centrifugation at 4,500 rpm for 15 minutes was colored by the thiobarbituric acid method and quantified as malondialdehyde. The activity of the test compound was represented by the malondialdehyde production inhibition rate (%) [how much malondialdehyde production was inhibited compared to the control].
  • YM-750 1-cycloheptyl-11-[(2-fluorenyl) methyl] -13- (2,4,6-trimethylphenyl) perrea 4.4 4'-isopropylidene dithiobis (2,6-di-1 t-butyl phenol Formulation Example 1
  • An agent having the following composition is produced by a usual method.
  • a force busheling agent having the following composition is produced by the usual Kassel charging and crucible method.
  • the heterogenous rust conductor of the present invention and its pharmaceutically acceptable clay exhibit excellent ACAT inhibitory activity and lipid permeation inhibitory activity, and are useful as ACATP inhibitor and fatty K3 ⁇ 4 oxidation inhibitor. That is, it is useful for the prevention and treatment of arteriosclerosis, hyper-I »emia, arteriosclerotic lesions in diabetes, and ischemic diseases such as armpits and hearts.

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Description

明細書
新規へテロ環誘導体、 その製造方法およびその医薬用途
技俯分野
本発明は、 新規へテロ環誘導体、 その製造方法およびその医薬用途に閟する。 より詳細には、 インドリン環またはテトラヒドロキノリン環を有する新規へテロ 環誘導体、 その製造方法およびその医薬用途 〔特に、 ァシルーコェンザィム A： コレステロールァシルトランスフェラーゼ （以下、 「A C A TJ という） の阻害 剤、 および脂質遇酸化の阻害荊〕 に閟する。 動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知のことで あり、 動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退缩を目指して、 活発な研究が なされている。 特に血液中や動脈壁中のコレステロールを低下させる薬剤は、 有 用性が認められてはいるものの、 臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤 はまだ実現されていない。
近年、 動脈壁中のコレステロールエステルの蓄稜が動脈硬化症の進展に重要な 要因となっていることが明らかにされてきた。 従って、 血液中のコレステロール 量を低下させることは、 動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄稜を低滅し、 動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。
食物中のコレステロールは、 小腸拈膜中でエステル化された後、 カイロミクロ ンとして血液中へとりこまれる。 この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生 成に、 A C A Tが重要な役割を演じていることが知られている。 従って、 小腸粘 膜中の A C ATを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、 血液中へのコレステロール吸収が妨げられ、 血中コレステロール置を低下させる ことができると考えられる。
また、 動脈壁では、 A C A Tによりコレステロールがエステル化され、 コレス テロールエステルとして蓄稜される。 従って、 動脈壁中の A C A Tを阻害するこ とにより、 コレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。 以上のことから、 AC AT阻害剤は、 小腸でのコレステロールの吸収ならびに 動脈壁へのコレステロ一ルの蓄積を抑制することにより、 高脂血症および動脈硬 化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
従来、 かかる AC AT阻害剤として、 例えばアミ ドおよび尿素誘導体 （J. Med. Chem.. 29: 1131 (1986)、 特開平 2— 1 1 7 6 5 1号公報、 特開平 2— 725 9 号公報、 特開平 5 - 326 6 6号公報、 特開平 4一 3275 64号公報等参照） が報告されている。
しかしながら、 これら化合物の創製、 および薬理学的研究は未だ十分とは言い 難い。
また、 動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄接には、 低比重リボタンパク (LDL) の過酸化変性も重要な役割を演じている。 さらに、 生体における脂質 の過酸化は、 動脈硬化症や脳および心膝血管系における虚血性疾患の発症と深い 関わりがあることが知られている。
従って、 A CAT阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、 動脈壁 中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的に減少させるとともに、 生体 内の脂質の過酸化をも阻害することにより、 これらに起因する種々の血管病変を 予防および治療することができ、 医薬品としての有用性が高い。
本発明は、 A CAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有する化合物、 その 製造方法、 およびその医薬用途 （特に、 ACAT阻害剤、 脂質過酸化阻害剤） の 提供を目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 インドリン環ま たはテトラヒドロキノリン環を有する特定のへテロ環誘導体が、 強い AC AT阻 害作用を有するだけでなく、 脂質過酸化阻害作用も併せ持ち、 強い抗高脂血症作 用および抗動脈硬化作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 一般式 （ I) CI)
ノ
〔式中、 Ri 、 Rs、 R， および のいずれか 1つは一 NHCO— R
は置換基を有していてもよいアルキル基、 S換基を有して 、てもよぃシクロアル キル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 S換基を有して いてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基 を有していてもよいへテロサイクル基、 置換基を有していてもよいへテロサイク リックアルキル基、 一 RA SO, A、 一 RB P0， B (RA および RB はそれぞ れアルキレン基を、 Aおよび Bはそれぞれアルカリ金属または水素原子を示す） 、 一 NR7 R« (R7 は置換基を有していてもよいアルキル基、 置换基を有してい てもよぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル 基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァリ ールアルキル基を、 R1 は水素原子または低极アルキル基を示す） または一 R' -OCOR10 (R' はアルキレン基を、 Rleは置換基を有していてもよいアルキ ル基、 换基を有していてもよいへテロサイクル基または置換基を有していても よいへテロサイクリックアルキル基を示す） を示す } で表される基を示し、 また 残りの 3つは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して、 水素原子、 低鈒 アルキル基または低极アルコキシ基を示レ、 R は S換基を有していてもよいァ ルキル基、 S换基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していても よいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基 を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロサイ クル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクリックアルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ジアルキルアミノアシルォキジアルキル基、 一 RD SO, D または一 Rs PO, E (RD および RE はそれぞれアルキレン基を、 Dおよび E はそれぞれアルカリ金属または水素原子を示す） を示し、 また、 がー NHC 0— R， である場合には R， と Rs が一緒になって現を形成していてもよく、 m は 1または 2を示す。 〕
で表されるヘテロ環誘導体 （以下、 化合物 （I) ともいう） またはその医薬上許 容される塩に関する。
また、 本発明は、 ①一股式 (II)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R11 Rl\ R13は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 Rs 、 mは前記と同 義である。 〕
で表されるアミン （以下、 化合物 （II) ともいう） と、 一般式（III)
R7 NCO (III)
〔式中、 RT は前記と同義である。 〕
で表されるイソシアナ一ト （以下、 化合物（III) ともいう） を反応させる工程を るか、
②化合物 (II) と、一股式 (IV)
R« 一 COX (IV)
〔式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R* は前記と同義である。 〕
で表されるハロゲン化合物 （以下、 化合物 （IV) ともいう） を反応させる工程を 経るか、
③化合物 （II) と、 一般式 （V)
RJ'C00H (V)
〔式中、 R1'は fi换基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置换基を有していてもよいシク Πアルキルアルキル基、 g 换基を有していてもよいァリール基、 fi換基を有していてもよいァリールアルキ ル基、 fi换基を有していてもよいへテロサイクル基または S换基を有していても よいへテロサイクリックアルキル基を示す。 〕
で表されるカルボン酸（以下、 化合物 （V) ともいう） またはその反応性誘導体 を反応させる工程を経るか、
④一股式（VI)
Figure imgf000007_0001
11
〔式中、 Rs、 R R R"、 mは前記と同義である。 〕
で表されるイソシアナ一ト （以下、 化合物 （VI) ともいう） と、 一股式 (VII) HNR7 R1 (VII)
〔式中、 R7 、 ！¾· は前記と同義である。 〕
で表されるァミン （以下、 化合物 (VII) ともいう） を反応させる工程を柽るか、 または、
⑤一般式 (VI II)
Figure imgf000007_0002
〔式中、 R，、 R2、 R，、 、 mは前記と同義である。 〕
で表される化合物 （以下、 化合物 (VIII)ともいう） と、 一般式 （IX)
R' X (IX) 〔式中、 R5、 Xは前 Eと同義である。 〕
で表される化合物 （以下、 化合物 （IX) ともいう〉 を反応させる工程を経ること を特 »とする、 上記へテ α環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法に Ηする。
さらに、 本発明は、 上記へテロ現誘導体またはその医薬上許容される塩を含有 してなる医薬組成物、 および ACAT阻害剤、 脂 »¾酸化阻害剤に Mする。 本明細害中に用いられている各お号について、 以下に説明する。
R'、 Rl、 R，、 R4、 R，、 R"、 Rll、 R "における低极アルキル基と しては、 好ましくは炭素数 1〜4であり、 直敏状でも分技鎮状でもよく、 例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソブ αピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert—プチル等が挙げられる。
R1、 R1、 R*、 R4、 R"、 R"、 R11における低級アルコキシ基として は、 好ましくは炭素數 1〜4であり、 直鎮状でも分技鎮状でもよく、 例えばメト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec- ブトキシ、 tert—ブトキシ等が挙げられる。
Rs、 R，、 R'\ R7、 Rieにおけるアルキル基としては、 好ましくは ft素 数 1〜1 2であり、 直敏状でも分技 «状でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert—プチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シル、 ゥンデシル、 ドデシル、 1, 1一ジメチルブ口ピル、 1， 1ージメチルプ チル、 1, 1一ジメチルペンチル、 1, 1一ジメチルへキシル、 3, 3—ジメチ ルプチル、 4, 4ージメチルブチル等が挙げられる。
、 R，、 Re'、 R7 におけるシクロアルキル基としては、 好ましくは炭素 数 3〜6であり、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル等が举げられる。
Rs、 R，、 R' R7 におけるシクロアルキルアルキル基としては、 そのシ ク口アルキル部は好ましくは拔素数 3〜 6であり、 アルキル部は好ましくは 素 数 1〜3であり、 例えばシクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロべ ンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シク oブロビルェチル、 シクロブ口ビル プロビル等が挙げられる。
R » 、 R * 、 R ' R T におけるァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフ チル等が挙げられる。
R s、 R *、 R ' R 7 におけるァリールアルキル基としては、 そのァリール 部は前述と同様のものが挙げられ、 アルキル部は好ましくは炭素 tt 1〜4であり、 例えばベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 1 ーフ： tニルブ α ピル、 2—フエニルプロピル、 3—フヱニルブロピル等が举げられる。
R， 、 R， 、 R »\ R 1 0におけるヘテロサイクル基とは、 «素琛式化合物の環 に結合する水素原子が 1偭脱離して生じる 1価の基のことであり、 脂肪族系でも 芳香族系でもよく、 例えばピロリジニル、 ビペリジル、 ピペリジノ、 モルホリニ ル、 モルホリノ、 ビペラジニル、 ピ αリル、 イミダゾリル、 ピリジル等が挙げら れる。
R s、 R |、 R 、 R "におけるヘテロサイクリックアルキル基としては、 そ のへテロサイクル部は前述と同様のものが挙げられ、 アルキル部は好ましくは崁 素数 1〜 8であり、 例えば （ 1一ピロリジニル） プチル、 モルホリノプロピル、 1 . 1一ジメチルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル、 1， 1一ジメチルー 2— ビベリジノエチル、 1， 1一ジメチルー 3—（イミダブールー 1一ィル） ブ oピ ル、 （2， 6—ジメチルビペリジノ） メチル、 （2. 6 —ジメチルビベリジノ） ェチル、 （2 , 6—ジメチルビペリジノ） プロピル等が举げられる。
上記アルキル基、 シク αアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 へテ αサイクル基、 ヘテロサイクリックアルキル基は ff换 基を有していてもよく、 S换基としては、 例えばアルキル基、 アミノ基、 水酸基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボ二ル基、 カルボキシアルキル基、 ァシルォキシ基、 フエ二ル基、 フ エノキシ基、 ハロゲン原子等が挙げられる。 ここで、 アルキル基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 カルボキシァ ルキル基におけるアルキル基としては、 前述の低极アルキル基と同様のものが挙 げられる。 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基におけるアルコキシ基として は、 前述の低极アルコキシ基と同様のものが挙げられる。 ァシルォキシ基として は、 好ましくは 素数 2〜5で、 直綾状でも分技鍈状でもよく、 例えばァセチル ォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォ キシ等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、 後述と同様のものが挙げられる。 また、 ジアルキルァミノ基におけるアルキル基はフユニル基で fi換されていても よい。
R 5 におけるアルケニル基としては、 好ましくは炭素数 2〜8であり、 直鎖状 でも分技鎮伏でもよく、 例えばェテニル、 プロべニル、 イソブロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテュル、 ォクテニル、 3 , 3—ジメチルー 2 一プロぺニル等が挙げられる。
R s におけるアルキニル基としては、 好ましくは炭素数 2〜8であり、 直镇状 でも分技镇状でもよく、 例えばェチニル、 ブロビニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチュル、 3 , 3—ジメチルー 2 - -プロピニル等が 举げられる。
R 8 におけるジ了ルキルアミノアシルォキシアルキル基としては、 そのアルキ ル部は好ましくは炭素数 1〜8であり、 また、 ァシル部は好ましくは拔素数 2〜 5であり、 直鎮状でも分技敏伏でもよく、 例えばァセチル、 ブロピオニル、 プチ リル、 バレリル、 ビバロイル等が挙げられる。 ジアルキルアミノアシルォキシァ ルキル基は、 具体的には、 N, N—ジメチルアミノアセトキシェチル、 N, N - ジメチルアミノアセトキシブロピル等が挙げられる。
、 R "、 R D、 R "、 R * におけるアルキレン基としては、 好ましくは炭 素数 1〜8であり、 直鎮状でも分枝鎮状でもよく、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 2， 2—ジメチルプロピレン等が举げられる。 A、 B、 D、 Eにおけるアルカリ金属としては、 ナトリウム、 カリウム等が好 ましい。
Xにおけるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げ られる。
R4 がー NHCO— R' である場合には R， と Rs が一緒になって現を形成し ていてもよいが、 このとき R' と R5 が一緒になって表される墓 (-Re-R«-) としては、 好ましくは炭紊数 2〜1 2であり、 直鎮状でも分技鎖状でもよく、 例 えば 1, 1ージメチルトリメチレン、 1, 1一ジメチルテトラメチレン、 2, 2 一ジメチルテトラメチレン、 1, 1一ジメチルペンタメチレン、 2, 2—ジメチ ルペンタメチレン等のアルキレン基、 一 C (CH.) tCH,OCO (CHt)，一、 一 C (CH, ) , CH, OCOC (CH, ) , (CH2 ) ， 一等の- OCO—桔 合を有するアルキレン基等が举げられる。
本発明の化合物 （I) において好ましい化合物としては、 例えば、
1ーブチルー 3— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル） ゥ レア、
1一ブチル一 3— （1一へキシルー 4, 6 -ジメチルインドリン一 7—ィル） ゥ レア、
N— （1 -へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル）一 2, 2—ジメ チルブ口パンァミ ド、
N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメ チルプロバンアミ ド、
N— （1一ペンチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメ チルブロバンァミ ド、
N— （ 1一イソプチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジ メチルプロパンァミ ド、
N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメ チルブタンァミ ド、 N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメ チルペンタンァミ ド、
N— （1一へキシルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） ーシクロへキサ ンァミ ド、
N— （1一へキシルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2-ジメ チルー 3—エトキシブ oパンァミ ド、
N— （1一エトキシブ口ビル一 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド、
N- (l—へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル〉一 2, 2—ジメ チルー 3—ビペリジノプロパンァミ ド、
N- ( 1 -ビペリジノブ口ピル一 4, 6 -ジメチルインドリンー 7—ィル〉一 2, 2—ジメチルブロパンァミ ド、
N- (l—へキシル一 4. 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 6—ジメ チルビペリジノプロパンアミ ド等、 またはその医薬上許容される堪が举げられる。 化合物 （I) は、 医薬上許容される塩が形成されていてもよい。
化合物 （1〉 は塩基性の基を有するため酸付加塩を形成することができ、 この 酸付加 ¾を形成するための酸としては、 ft酸、 黢、 リン酸、 硝酸等の無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン »、 クェン酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸、 トル エンスルホン酸等の有接酸等が举げられる。
また、 化合物 （I)がカルボキシル基等の酸性の基を有する場合は、 アルカリ 金厲塩 （例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等） 、 アル力リ土類金属塩 （例えば力 ルシゥム¾、 マグネシウム ¾等） 、 有锒埴基塩（例えばトリェチルァミン塩、 ジ シクロへキシルアミン坦、 ピリジン埴等） 等を形成することができる。
本発明の化合物 （I)およびその医薬上許容される塩は、 以下の方法等により 製造することができる。
〔製造方法 1 )
化合物 (II) と化合物（III) を反応させる方法。 この方法は、一 式 （ I ) において R * が- NR 7 R 1 (R 1 が水素原子の場 合） である化合物の製造方法である。
当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ πホルム、 ベンゼン、 埴化メチレ ン、 塩化エチレン、 テ ラヒドロフラン、 ft酸ェチル、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混仓物等が挙げられる。
また、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、 炭黢カリ ゥム等の塩基を使用することができる。
反 t&温度は通常一 1 0〜1 6 O 'C、 好ましくは 2 0〜1 0 0でであり、 反応時 間は通常 3 0分 W〜l 0時間である。
原料化合物 UI) は、 例えば以下のようにして製造することができる。
まず、 酸と硫酸の混合溶媒中、 確酸を用いて、一 β式 （X)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R "、 R "、 R 13、 mは前おと同義であり、 R "はァミノ保護基を示す。 〕 で表される化合物 CJ. Eric. Mordlander, et al.. J. Org. Chem.. 46. 778-782 (1981)参照〕 をニト α化 （ベンゼン？ R上にニトロ基を導入） した後、 ァミノ保護 基を脱保護させる。 こうして得られた化合物と、 化合物 （IX) を反応させた後、 パラジウム一炭素等の触媒を用いてニトロ基の還元を行い、 原料化合物 （11) を 製造することができる。
R "のァミノ保護基としては、 ホルミル、 ァセチル、 モノクロロアセチル、 ジ クロロアセチル、 トリク a aァセチル、 トリフルォ Dァセチル、 ブロピオニル、 ベンゾィル等のァシル基等が挙げられる。
当該アミノ保護基の K保護は、 自体既知の方法により行われる。 例えば、 酸 （ 塩酸、 ギ酸、 トリフルォロ ft酸等） によって処理する方法、 アルカリ （水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等） によって 処理する方法等が挙げられる。
〔製造方法 2〕
化合物 （Ιί) と化合物 (IV) を反応させる方法。
この方法は、 一般式 （ I ) において R ' が前 ε定義のあらゆるものを示す場合 の製造方法である。
当抜反応は、 通赏不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ク D CJホルム、 ベンゼン、 塩化メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒド αフラン、 ft酸ェチル、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、 カリ ゥム等の塩基を使用することができる。
反応 度は通常一 1 0〜1 0 O 'C、 好ましくは 0〜6 O 'Cであり、 反応時間は 通常 3 0分間〜 1 0時間である。
〔製造方法 3〕
化合物 （I I) と、 化合物 （V〉 またはその反応性绣導体を反応させる方法。 この方法は、 一般式 （I ) において R ' が である化合物の S造方法である。 当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ oホルム、 ベンゼン、 塩化メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 ft黢ェチル、 N, N -ジメチルホルム アミ ド、 ビリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 炭酸カリ ゥム等の *基を使用することができる。
反応 fi度は通常一 1 0〜1 0 O 'C、 好ましくは 0〜6 O 'Cであり、 反応時間は 通常 3 0分閲〜 1 0時間である。
化合物 （V) は、 遊離酸として、 あるいはナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 卜リエチルァミン、 ピリジン等の塩として、 あるいは酸無水物、 混合酸無水物 〔 置换リン酸 （ジアルキルリン »等）、アルキル炭酸 （モノェチル炭酸等） 等〕 、 活性アミ ド （イミダゾール等とのアミ ド） 、 エステル （シ了ノメチルエステル、
4一二ト αフユニルエステル等） 等の反応性誘^体として、 当該反応に供される。 また、 この反応において、 化合物 （V) を遊雌酸または塩の状 »で使用する場 合には楠合剤の存在下で反応を行うのが好ましい。 縮合剂としては、 例えば Ν, N' 一ジシク αへキシルカルポジイミ ド等の Ν, N' —ジ fi換カルポジイミ ド類
1ーェチルー 3— ( 3 ' ージメチルアミノブ πピル） カルポジイミ ド、 N—シク 口へキシルー N' —モルホリノェチルカルポジイミ ド、 N—シクロへキシルー N' 一 （4ージェチルアミノシクロへキジル） カルポジイミ ド等のカルポジイミ ド化 仑物： N, N' 一カルボニルジイミダブール、 N, N' —チォニルジイミダゾー ルのようなアブライド化合物等の脱水剤等が用いられる。 これらの 合剤を用い た場合、 反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
〔製造方法 4〕
化合物 （VI) と化合物 (VH) を反応させる方法。
この方法は、 一般式 （I ) において R * がー NR 7 R ' である化合物の S造方 ある
当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 塩化メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒド αフラン、 ft»ェチル、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、 トリェチルァミン、 ビリジン、 4ージメチルアミノビリジン、 酸カリ ゥム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常一 1 0〜1 6 0 "C、 好ましくは 1 0〜1 0 O 'Cであり、 反応時 間は通常 3 0分 IW〜1 0時間である。
また、 原料化合物 （V【） は、 例えば、 化合物 （11) を不活性溶媒に溶解し、 フ ォスゲン等を吹き込むことにより製造することができる。 〔製造方法 5〕
化合物 (VII I)と化合物 （IX) を反応させる方法。
当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 堪化メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 ft酸ェチル、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 崁酸カリ ゥム、 水素化ナトリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常一 1 0〜1 0 0 'C、 好ましくは 0〜6 0 Cであり、 反応時間は 通常 3 0分間〜 1 0時間である。
また、 原料化合物 (VII I)は、 例えば一般式 （X) で表される化合物をニトロ化 (ベンゼン環上にニトロ基を導入） した後、 パラジウム一炭素等の触媒を用いて ニトロ基の還元を行い、 一般式 （XI)
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R "、 R 1 2、 R "、 R "、 mは前記と同義である。 〕
で表される化合物を得る。 次いで、 当該化合物を原料として製造方法 2に準じて —般式 (XII)
Figure imgf000016_0002
〔式中、 R 1 、 R l、 R，、 R*、 R "、 mは前記と同義である。 〕 で表される化合物を得、 これを脱保 »することにより製造することができる。 上記のようにして得られた本発明化合物 （ I ) は、 従来公知の方法 （例えばク 口マトグラフィー、 再桔 a等） により、 棺«することができる。
また、 当該化合物 （ I ) は、 自体既知の方法によって、 その医薬上許容される 塩にすることができる。
本発明の化合物 （ I ) およびその医薬上許容される塩は、 哺乳動物 （ヒト、 ゥ シ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス、 ハムスター等） に対して、 便 れた A C A T阻害作用および脂質通酸化阻害作用を示し、 A C A T阻害剤および 脂質過酸化阻害 ¾として有用である。 即ち、 動脈硬化症、 高脂血症、 糖尿病にお ける動脈硬化性病変、 脇および心 K等の虚血性疾患等の予防および治癢に有用で あ。
本発明の化合物 （I ) またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成 物には、 添加剤等を配合することができる。 添加剂としては、 例えば K形剤 （例 えばデンプン、 乳糖、 砂糖、 K酸カルシウム、 リン酸カルシウム等） 、 桔合剤 （ 例えばデンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルセル α—ス、 結晶セルロース等〉、 滑沢剤 （例えばステアリン酸マグネシゥ ム、 タルク等） 、 崩壊剤 （例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、 タル ク等） 等が举げられる。
上記成分等を混合した後、 S合物を自体公知の手段に従い、 例えばカプセル剤、 錠剤、 細拉剤、 親拉剤、 ドライシロップ等の経口投与用、 または注射剤、 坐剤等 の非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の化合物 （ I ) およびその医薬上許容される埴の投与 Sは、 投与対象、 症状、 その他によって異なるが、 例えば ¾コレステロール血症患者に対して、 成 人に経口投与する場合、 1回量約 0. 1〜 5 0 mgZkg体重を 1日 1〜 3回程度投 与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。 実施例 1 ： 1—プチルー 3— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン- 5 一 Tル） ゥレア
( 1 ) 1一ァセチルー 4, 6—ジメチルインドリン
4, 6—ジメチルインドール 08 gを ft¾2 Om 1に溶解し、 1 5でにて 水素化シァノホウ素ナトリウム 2. 3 gを分割添加した。 同 fi度で 1時面 «拌後、 氷水中に注加し、 飽和拔酸水素ナトリウム水を加えて中和し、 ft酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 疏酸ナトリウムで紇燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残 Sをベンゼンに溶解し、 無水 ft酸 84 Omgを加えて室 fiで 1時間 搜拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで ft燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒； クロ口ホルム一メタノール = 1 ： 0〜1 0 ： 1) で棺 Sし、 標 記化合物 （1) 1. 3 gを得た。
'Η - NMR (CDC 1 I ) ff ：
2.18 (6H. s. -CHa. -COCHi), 2. SO (SH. s， -CH，），
3.00 (2H. t, J=8.3Hz. C,-H,). 4.03 (2H. t, J-8.3Hz. C2-H2).
6.66 (1H. s. Ci-H). 7.89 (1H. s. CT-H)
(2) 1—ァセチルー 4, 6—ジメチルー 5—二ト nインドリン
1一ァセチルー 4, 6—ジメチルインドリン 2. 6 gを無水 ft»35 m 1に溶 解し、 0でにて、 無水 ft黢 1 5mlに溶解した ffi酸（d- 1. 5) 0. 92ml を滴下した。 室温で 1時間搜拌後、 氷水中に注加し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 を加えて中和し、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食 ¾水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を滅圧下留去し、 残 ffiをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒； ク onホルム一メタノール = 1 ： 0〜1 00 : 1) で ft 製し、 標記化合物 （2〉 2. 4 gを得た。
JH-NMR (CDC 1 , ) δ ：
2.17 (3Η. s, -C0CH,), 2.24 (3H. s. -CH，）.
2.30 (3H, s. -CH，）， 3.08 (2H. t, J=8.4Hz. 0,-Ht . 4.14 C2H. t, J=8.3Hz. C,-H,). 8.00 (1H. s. C7-H)
(3) 4, 6—ジメチルー 1一へキシルー 5—二トロインドリン
(2) で得られた 1一ァセチルー 4， 6-ジメチルー 5—二トロインドリン 2. 4 gをメタノール 25m 1に溶解し、 6N埴酸 20mlを加え、 1 5時間還流し た。 反応終了後、 溶媒を滅圧下留去し、 残浚をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を滅圧 下留去した。 得られた 1. 8 gのインドリンをジメチルホルムアミ ド 20m 1に 溶解し、 O :にて水素化ナトリウム （abt.60¾ oil suspension) 457m gを加 えた。 同温度で 0. 5時囲拢拌後、 反応液にへキシルブロマイド 1. 8 gを加え、 室温で 3時 拌した。 反応液に水を加え、 ft酸ェチルにて抽出し、 飽和食 ¾水 で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 »した。 溶媒を減圧下留去し、 残 ¾をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一 K酸ェチル = 1 ： 0〜1 0 ： 1) で棺製し、 標記化合物 （3) 2. 8 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 , ) ί：
0.90 (3Η. br-t. -CH,). 1.2 - 1.8 (8H. a. -(CHi)*-).
2.17 (3H, s. -CH，）. 2.30 (3H. s, -CH，）.
3.00 (2H. t, J«8.4Hz. C,-H,). 3.09 (2H. t. J=7.2Hz. N-CH,).
3.51 (2H. t. J=8.3Hz. C，-H,), 5.99 C1H. s, C7-H)
(4) 1一プチルー 3— （ 1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィ ル） ゥレア
(3) で得られた 4· 6—ジメチルー 1一へキシルー 5—二トロインドリン 1. 0 gをベンゼン 4 Omlに溶解し、 1 0¾パラジウムー 素 10 Omgを加え、
4 (TCにて水素添加した。 反応終了後、 パラジウム一炭素を據別し、 飽和炭酸水 素ナトリゥムおよび飽和食 tt水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた 5—ァミノ一 4' 6 -ジメチル一 1一へキシルインドリン をク π口ホルム 20m lに溶解し、 プチルイソシァネート 40 Omgを加え、 室 湏で 1 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 飽和食埴水で洗浄後、 磯酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を滅圧下留去し、 残流をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒； クロ πホルム一メタノール = 1 ： 0-50 : 1) で糖 ¾後、 エタ ノールにて再結晶し、 標記化合物 （4) 65 Omgを得た。
'H-NMR (CDC I , ) δ ：
0.91 (6Η. br-t. -CH，）.
1.0 - 2.0 (12H. m, -(CH,) _(CH,),-),
2.09 (3H, s. -CH，）. 2.19 (3H. s. -CH，）.
2.6 - 3.6 (8H, m. CO-CH,, C,-H,. N_CH,. C,_H,),
4.29 (1H. br. NH). 5.45 (1H. br. H).
Figure imgf000020_0001
実旌例 2 ： N— （1一へキシル -4, 6—ジメチルインドリンー 5—ィル）一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
5—アミノー 4, 6—ジメチルー 1一へキシルインドリン 88 Omgをクロ口 ホルム 20mlに溶解し、 トリエチルァミン 37 Omgおよびビバ口イルクロラ イ ド 43 Omgを加え、 室 fiで〗時 ΙΒ«拌した。 反応液に水を加え、 飽和食塩水 で洗浄後、 «黢ナトリウムで乾 «した。 溶媒を減圧下留去し、 残 aをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒： ク α口ホルム一メタノール = 1 ； 0-5
0 : 1) で精製後、 エタノールにて再結 し、 漯記化合物 65 Omgを得た。 'Η - NMR (CDC 13 ) 5 ：
0.84 (3Η. br-t. -CH,). 1.1 - 1.8 (8H. n. -(CH,)*-).
1.33 (9Η. s. -(CH,),). 2.00 (8H. s, -CH,).
2.11 (8H. s, -CH,). 2.82 (2H. t. J«7.8Hz. C,-Ha).
2.99 (2H. t, J-7.2HZ. N-CHa). 3.33 (2H. t. J=7.8Hz. C,-H，）.
6.16 (1H. s. CT-H). 6.70 (1H, br, N-H)
実施例 3 ： N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン-- 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルブ oパンアミ ド
(1) 1一了セチルー 5—ブロム一 4, 6—ジメチルインドリン 1一ァセチルー 4, 6—ジメチルインドリン 5. 5 gを ft酸 1 5 Om 1に溶解 し、 室 fflにて具素 2. 2mlを »下した。 室 で 1時間 «拌後、 氷水中に注加し、 析出した固形物を «別後、 メタノールにて再結晶し、 標記化合物 （1) 6. 5 g を得た。
Ή-NMR (CDC】， ） δ：
2.19 (3Η. s, -COCH,). 2.27 (3Η, s. -CH,),
2.39 (3H. s. _CH，）， 3.06 (2H. t. J»8.4Hz. C3-H，），
4.03 (2H, t, J=8.4Hz. C2-H，）. 7.99 (1H. s. C，_H)
(2) 5—ブロム一 4, 6—ジメチルー 7—二ト！ 3インドリン
ft酸 25m 1に β硫酸 25m 1および W酸 （d= 1. 56 ) 1. 46 m 1を加 え、 0でにて ¾拌下、 （1) で得られた 1一ァセチルー 5—ブロム一 4, 6—ジ メチルインドリン 6. 5 gを加え、 同温度にて 1 8時間攬拌した。 反応液を氷水 中に注加し、 析出した固形物を «別し、 十分に水洗した。 得られた固形物をエタ ノール 5 Omlおよび水 1 Omlに懸 ffiし、 水酸化ナトリウム 20 gを加え、 3 時間還流した。 溶媒を減圧下留去し、 ク onホルムを加え、 飽和食塩水で洗浄後、 琉酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残 をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒：ベンゼン） で精製し、 摄紀化合物 （2) 4. 8 gを 得た。
Ή-NMR (CDC 1 , ) d：
2.29 (3H, s. C4-CH,). 2.65 (3H, s. C,-CH，）.
3.10 (2H. t. J=8.4Hz. C，-H，). 3.82 (2H. t, J=8.4Hz. C,-H'),
9.0 (1H. br, N-H)
( 3) N— U—へキシルー 4. 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2 ージメチルプロパンァミ ド
(2) で得られた 5—ブロム一 4, 6—ジメチルー 7—二トロインドリン 3. O gをジメチルホルムアミ ド 6 Omlに溶解し、 0でにて水素化ナトリウム （abt. 60% oil suspension) 53 Omgを加えた。 同温度で 0. 5時間搜拌後、 反応液
1 θ にへキシルプロマイド 1. 8 gを加え、 室温で 1 2時間搜拌した。 反応液に水を 加え、 舴¾ェチルにて抽出し、 飽和食 ¾水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン一 ft酸ェチル = 1 ： 0〜1 0 ： 1) で棺¾した。 得られた固形物をベン ゼン 4 Om lに溶解し、 1 0 ¾パラジウム一 素 1 0 Omgを加え、 40でにて 水素添加した。 反応終了後、 パラジウム一炭素を «別し、 飽和炭酸水素ナトリウ ムおよび飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで ft燥後、 溶媒を滅圧下留去した。 得られた 7—アミノー 4, 6—ジメチルー 1一へキシルインドリンをク noホ ルム 20m lに溶解し、 トリェチルァミン 1. 0 gおよびピバロイルク口ライド
1. 0 gを加え、 室温で 1時 raa拌した。 反応液に水を加え、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を滅圧下留去し、 残 sをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム一メタノール = 1 ： 0〜50 ： 1 ) で精製した。 得られた化合物 (3) をエタノールに溶解し、 1 ON塩酸/エタノ ール lm lを加えた後、 溶媒を «圧下苗去した。 得られた Sffiをエタノールにて 再結 ftし、 僳£化合物 （ 3 ) の堪酸坩 70 O gを得た。
•H-N R (CDC 1 , ) 5 ：
0.90 (3H, br-t. -CH»). 1.1 - 1,6 (8H, m, -(CHt)4-).
1.41 (9H. s. -(CH,),). 2.15 (3H. s. -CH，).
2.25 (3H, s, -CH,). 3.15 (4H. m. C,-H，. N-CH,).
3.70 (1H. m. C-H). 4.00 ClH. m. C H),
7.12 (1H. s. C-H). 9.2 (1H. br. N-H)
実施例 4 ： 1 -プチルー 3— （1一へキシルー 4. 6—ジメチルインドリン一 7 一ィル） ゥレア
7—アミノー 4， 6—ジメチルー 1一へキシルインドリン 800mgをクロ口 ホルム 20mlに溶解し、 プチルイソシァネート 40 Omgを加え、 室温で 1 8 時 IBI搜拌した。 反応液に水を加え、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾焕 した。 溶媒を減圧下 ¾去し、 残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒； ク onホルム一メタノール = 1 ： 0〜50 1) で精製後、 エタノールに て再結晶し、 搮記化合物 45 Omgを得た。
'H-NMR (CDC 1 , ) d ：
0.88 (6H. br-t. _CH，），
1.0 - 1.8 (12H. in. -(CH2)«-. _(CH:),-),
2.13 (6H, s, -CH,X2). 2.83 (2H. t. J=8.3Hz. C，- H ,
3.20 (4H. N-CH,x2), 3.43 (2H. t. 8.3Hz. -Hi).
4.80 (1H. br-t. NH-CH,). 5.52 (1H. br-s. C，- NH).
6. 0 (1H. s, C H)
実施例 5〜36
上 S実施例 1〜 4のいずれかと同様の方法にて、 表〗〜 2に示す化合物を得た,
表 1
Figure imgf000024_0001
表 2
Figure imgf000025_0001
また、 上記実施例 5〜36の化合物の - NMR値を以下に示す。
'H-NMR (CDC 1 , ) 5：
実施例 5 ： 0.91 (3Η. br-t). 1.1 - 1.8 (8H, m). 1.34 (9H, s).
(HC1塩) 2.09 (SH. s), 2.93 - 3.48 (4H. m), 3.48 - 3.82 (IH, m).
3.82 - 4.35 (IH. m). 7.12 (IH. d). 7.32 (IH. d).
9.36 (IH. br-s)
実施例 6 ： 0.93 (3H. br-t), 1.0 - 2.0 (19H. in). 1.35 (6H, s).
2.12 (3H, s). 2,19 (3H. s). 2.98 (2H. t). 3.25 (2H, t). 3.65 (2H. t). 6.80 (IH. s), 8.09 (IH. br-s) 実施例 7 ： 0.87 (3H, br-t). 1.1 - 1.8 (8H, π , 1.31 (9H. s),
2.84 (2H. t). 3.16 (2Η· t). 3.44 (2H, t).
3.74 (3H, s). 3.79 (3H, s). 5,86 (IH. s)
実施例 8 ： 0.92 (3H. br-t). 1.39 (9H. s), 1.2 - 1.9 (4H, m).
2.08 (3H. s). 2.15 (3H. s). 2.80 - 3.30 (4H. m).
3.60 (2H. t). 6.68 (IH. s). 7.78 (IH, br-s) 実施例 9 ： 0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H, br-t). 1.08 - 1.88 (10H, m),
1.29 (6H. s). 2.05 (3H. s). 2.12 (3H. s). 2.81 (2H. t),
3.13 (2H. t). 3.40 (2H. t), 6.39 (IH, s), 6.74 (IH, br-s) 実施例 10: 0.63 - 1.05 (6H, m). 1.05 - 1.82 (14H. m). 1.29 (6H. s).
2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s). 2.82 (2H. s). 3.13 (2H， t). 3.41 (2H. t). 6.41 (IH. s). 6.77 (IH, br-s) 実施例 11： 0.88 (3H. br-t). 1.01 - 1.87 (12H. m). 1.35 (9H, s),
2.09 (3H. s). 2.14 (3H. s). 2.82 (2H, t). 3.13 (2H, t). 3.52 (2H. t). 6.60 (IH. br-s)
実施例 12: 1.18 (3H, t). 1.35 (9H. s). 2.09 (3H, s). 2.15 (3H. s).
2.92 (2H. t), 3.22 (2H, q). 3.56 (2H, t), 6.62 (IH, s).
7.57 (IH. br-s) 実施例 13 : 0.88 (3H. br-t). 1.08 (3H. t). 1.29 (6H. s).
1.1 - 1.9 (10H. n). 2.08 (3H, s). 2.22 (3H. s).
2.82 (2H, t). 3.21 (2H, q), 3.33 C2H. t), 6.43 (IH. s), 6.84 (IH. br-s)
実施例 14 : 0.90 (3H. br-t), 0.92 (3H. br-t), 1.08 - 1.88 (14H. m).
1.29 (6H. s), 2.05 (3H, s). 2.12 (3H. s), 2.81 (2H. t).
3.13 (2H. t). 3. 0 (2H, t), 6.39 (IH. s). 6.74 (IH. br-s) 実施例 15 : 0.63 - 1.05 (6H. π). 1.05 - 1.82 (18H. to). 1.34 (6H. s).
2.11 (3H. s), 2.17 (3H, s). 2.95 (2H, s), 3.13 (2H. t).
3.60 (2H. t). 6.72 (IH, s). 7.8 (IH. br)
実施例 16: 0,89 (3H. br-t). 1.05 - 1.70 (8H. n). 1.81 (SH. s),
2.11 (SH. s). 2.15 (3H. s). 2.81 (2H, br-t),
2.6 - 3.8 (4H. m), 6.39 (IH, s). 6.58 ClH. br). 6.72 (IH, br) 実施例 17: 0.87 (3H. br-t). 1.05 - 1.90 (8H. m). 1.25 (3H. s),
1.32 (3H. s), 2,11 (3H, s), 2.17 (3H. s), 2.67 (IH. m).
2.7 - 3.4 (4H. n). 3.59 (2H. t). 6.69 (IH. s),
7.83 (IH. br-s)
実施例 18 : 0.87 (3H. br-t). 1.05 - 1.80 (8H. m). 1.21 (6H. s).
2.17 (6H. s). 2.48 (2H, s), 2.55 (2H. s). 3.01 (2H， t).
3.10 (2H. t). 3.54 (2H. t), 6.70 (IH, s),
6.8 - 8.2 (1H， br-s). 8.72 (IH. br-s)
実施例 19: 0.87 (3H. br-t). 1.05 - 1.80 (8H. in). 1.17 (3H， t).
1.20 (3H. t), 1.35 (ΘΗ. s). 2.22 - 2.62 (4H. m),
2.91 (2H, t). S.04 C2H. t). 3.48 (2H. br-t),
6.56 (IH. s), 7.25 (1H， br~s)
実施例 20 : 0.85 (3H, br-t). 1.05 - 1.80 (8H. n). 1.27 (6H, s),
1.80 - 2.25 (2H, ID). 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s). 2.25 - 2.55 (2H. αθ. 2.90 (2Η. t). 3.04 (2Η, t).
8.47 (2H, t). 6.69 (IH, s). 8,49 (IH. br-s). 8.95 (IH. br-s) 実施例 21： 0.83 (3H. br-t). 0.87 (3H. br-t). 1.1 - 1.8 (11H. m).
2.11 (3H. s). 2.16 (3H. s). 2.29 (IH. t). 2.85 (2H. t),
3.22 (2H. t). 3.55 (2H, t), 6.49 (IH. s). 6.68 (IH. br) 実施例 22 : 1.27 (9H. s). 2.04 (6H. s), 2.13 (3H. s). 3.06 (2H. t).
3.43 (2H. t). 3.75 (2H. t). 4.29 (2H. t). 6.87 (IH, s).
9.15 (IH. br-s)
実施例 23: 1.33 (9H. s). 2.04 (3H. s). 2.09 (3H. s). 2.8 - 2.9 (4H. m).
3.38 (3H. s). 3.4 - 3.6 (4H. n), 6.36 (IH. s), 7.35 (IH, br-s) 実施例 24: 1.16 (3H. t). 1.32 (9H, s). 2.04 (3H. s). 2.09 (3H. s).
2.82 (2H. t). 3.3 - 3.6 (8H. m). 6.53 (IH. s). 7.40 (IH. br-s) 実施例 25: 0.88 (3H. br-t). 1.35 (9H. s). 1.2 - 1.9 (6H, m),
2.08 (SH. s). 2.15 (3H. s). 2.92 (2H. t). 3.13 (2H, t),
3.55 (2H. t). 6.23 (IH, s). 7.60 (IH. br-s)
実 M例 26: 1.1 - 1.9 (6H. in). 1.39 (9H. s), 2.07 (3H. s). 2.13 (8H. s).
2.29 (2H. t), 2.84 (2H. t), 3.11 (2H. t), 3.43 (2H. t).
5.40 (IH. br). 6.52 (IH. s). 7.30 (IH. br-s)
実施例 27: 0.87 (3H. br-t). 1.1 - 1.8 (10H. ra), 1.34 (9H. s),
2.07 (3H, s). 2.18 (SH. s). 2.87 (2H. t). 3.13 (2H. t),
3.49 (2H. t). 6.52 (IH. s), 7.20 (IH. br-s)
実施例 28 : 0.87 (3H, br-t). 1.1 - 1.8 (8H. m). 1.26 (6H. s).
1.99 (3H. s). 2.08 (3H. s). 2.78 (2H. t), 3.10 (2H, t),
3.37 (2H. t), 3.48 (2H, s). 4.00 (IH. br-s). 6.35 (IH. s),
7.81 (IH, s)
実施例 29: 0.87 (3H. br-t). 1.1 - 1.8 (8H. m), 1.28 (6H. s),
2.07 (6H. s), 2.12 (SH. s). 2.84 (2H. t), 3.14 (2H, t). 3.43 (2H. t), 4.20 (2H. s). 6.48 OH. s). 7.35 (IH. s) 実施例 30: 0.87 (3H. br-t), 1.1 - 1.8 (8H, ), 2.15 (6H, s),
2.82 (2H. t). 3.16 (2H, t), 3.43 (2H. t). 6.43 (IH. s).
7.42 (2H. m). 8.22 (IH. m). 8.75 (IH, m). 9.16 (IH. br-s) 実施例 31： 0.90 (6H. d), 1.3 - 1.8 (3H, m), 1.S6 (9H, s),
2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s). 2.92 (2H. t). 3.16 (2H, t). 3.54 (2H. t). 6.65 (1H. s), 7.65 (IH, br-s)
実施例 32: 0.94 (6H. d), 1.33 (9H, s). 1.7 - 2.0 (IH, m).
2.04 (3H, s). 2.10 (3H, s), 2.82 (2H. t). 2.94 (2H, t).
3.38 (2H, t), 6.37 (IH. s). 6.70 (IH. br-s)
実施例 33: 0.85 (3H. br-t). 1.1 - 1.8 (8H. n). 1.44 (6H. s).
2.03 (3H. s). 2.08 (3H. s). 2.80 (2H. t). 3.14 (2H. t),
3.41 (2H. t). 4.50 (2H, s). 6.37 (IH. s). 7.04 (IH, br-s).
7.40 (2H, m). 8.28 (IH, D), 8.75 (IH, o). 9.21 (IH, d) 実施例 S4: 0.88 (3H, br-t). 1.1 - 1.8 (8H. n). 1.23 (3H. t).
1.27 (6H. s). 2.07 (3H. s). 2.10 (3H. s). 2.81 (2H. t).
3.18 (2H, t), 3.41 (2H. t), 3.48 (2H, s), 3.55 (2H, q).
6.37 (IH, s). 8.00 (IH. br-s)
実施例 35: 0.88 (3H, br-t). 1.1 - 1.8 (14H. m). 1.24 (6H. s).
2.10 (6H. s). 2.50 (2H. t), 2.90 (2H, t). 2.8 - 3.6 (8H, m),
6.39 (IH. s), 7.00 (IH. br-s)
実施例 36: 0.87 (3H, br-t). 1.2 - 1.9 (2H. m). 1.35 (9H, s).
2.08 (3H. s). 2.15 (3H. s). 2.93 (2H. t), 3.12 (2H. t).
3.50 (2H. t). 6.30 (IH. s). 7. 0 (IH. br-s)
さらに、 上記実施例〗〜 4のいずれかと同棣の方法にて、 表 3〜表 9に示す化 合物を製造することができる。 表 3
Figure imgf000030_0001
表 4
Figure imgf000031_0001
2 Θ 0/96 OAiZ6
m
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
表
Figure imgf000034_0001
表 8
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
表 9
Figure imgf000036_0001
実験例 1 ： A CAT阻害作用
体重 2~2. 5 k gの雄性日本白色ゥサギに、 ¾コレステロール飼料 （コレス テロール 1 ¾ίを添加した飼料、 日本クレア） を 1日 1 00 gずつ与え、 4週 H飼 育した後、 麻酔下に放血餍殺し小腸を摘出した。 小 K粘膜を剝雜収集し、 ホモジ ネートとした後、 4で、 10. OOOrpmで 1 5分間遠心分 した。 得られた上淸をさ らに 4'C、 41, OOOrpmで 30分面遠心分離し、 ミクロゾーム分画を得た。 このミ クロゾーム懸濁液を酵素標本とし、 ジメチルスルホキシド （DMSO) または D MS 0に溶解した被験化合物溶液 5 //〗を添加し、 さらに、 反応用緩衝液に基質 となる 〔1 -"C〕 ーォレオイル Co Aを加えた。 37でで 5分間インキュベー シヨンした後、 ク ππホルム一メタノール混液を加え、 反応を停止させた。 これ に水を加えて混合した後クロ口ホルム暦を分取し、 溶媒を蒸発 ft固させた後へキ サンに溶解し、 シリカゲルブレートを用いて薄 Hクロマトグラフィーを行った。 シリカゲルプレート上のォレオイルコレステロールのスポットをかきとり、 液体 シンチレ一シヨンカウン夕一で定量した。 被験化合物の A CAT阻害活性をォレ オイルコレステロール生成阻害率 （％) 〔対照と比較してどれだけォレオイルコ レステロール生成が阻害されたか〕 で表した。
結果を ¾ 1 0-1 1に示す。
実験例 2 ：血淸総コレステロール低下作用
体重 1 80〜200 gのウィスター系雄性ラットに、 高コレステロール飼料（ コレステロール 1 %、 コール酸 0. 5%、 ココナッツオイル 1 0%を添加した飼 料、 日本クレア） を自由に摂取させて 3日閣飼育した。 この間、 5%アラビアゴ ム溶液に懸爾させた被験化合物 1 0〜 1 0 Omg/kgを、 上記試験動物に 1日 1回、 3日問強制経口投与した。 対照勸物には 5%アラビアゴム溶液のみを投与した。 最終投与後、 試 »動物を絶食させ、 5時間後に採血した。 血淸総コレステロール 値を市販の測定キット （コレステロール一 Έ一テストヮコ一、和光純薬） を用い て測定した。 被驗化合物の活性を血淸総コレステロール低下率 （¾ 〔対照と比 較してどれだけ血清総コレステロ一ルが低下したか〕 で表した。 結果を表 1 0〜 1 1に示す。
実験例 3 ： L D L過酸化阻害作用
体重 2〜2. 5 kgの雄性日本白色ゥサギに、 高コレステロール飼料 （コレス テロール 1 ¾を添加した飼料、 日本クレア） を 1日 1 00 gずつ与え、 4週間阖 育した後、 頸動脈より採血し、 血漿を得た。 続いて、 血漿から超遠心分雜法によ り LDLを分面して 1昼夜透析した後、 4'Cで保存した。 LDL (400 /g) および硫酸銅水溶液 （終濃度 5 zM) を緩街化 Ham F-10メジゥム （GIBCO, USA) 2ml中に加え、 DMSOまたは DMSOに溶解した被験化合物溶液 20 1を 添加し、 37でで 24時間インキュベーションした。 インキュベーション終了後、 メジゥム中の過酸化 LDLをチォバルビツール酸法で発色させてマロンジアルデ ヒドとして定量した。 被験化合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率 （％) 〔対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害されたか〕 で表した。 結果を表 1 0〜1 1に示す。
実験例 4 ：血漿脂質過酸化阻害作用
体重 2〜2. 5 kgの雄性日本白色ゥサギより麻酔下に採血し、 常法によりへ パリン加血漿を分離した。 血漿 2. Omlに、 DMSOまたは DMSOに溶解し た被験化合物溶液 20 u 1 (終濃度 10_6M) を添加し、 直ちに硫酸銅水溶液 （ 終濃度 5mM) を加え、 37でで 3時間インキュベーションした。 インキュベー シヨン終了後、 20%トリクロ口 ft酸を加えて反応を停止させた。 次に、 4で、 4,500rpmで 15分間遠心分離して得られた上淸中の遇酸化脂質を、 チォバルビッ ール酸法で発色させてマロンジアルデヒドとして定量した。 被験化合物の活性を マロンジアルデヒド生成阻害率 {%) 〔対照と比較してどれだけマロンジアルデ ヒド生成が阻害されたか〕 で表した。
結果を表 1 0〜 1 1に示す。 表 1 0
Figure imgf000039_0001
* 1 ： ACAT阻害率 （»度 ·： 1 0 M、 ·· 1 O-'M)
* 2 ：血淸総コレステロール低下率（投与量 · 10mg kg/d&y、
··： 30nig/kg/day、 "奉： lOOmgAg/day)
* 3 ： LDL B l:E#¥ (濃度： 1 0_lM)
* 4 ：血 脂質遇 S化阻害率 （濃度： 1 0 _SM) 表 1 1
Figure imgf000040_0001
* 1 ： AC AT阻害率（淡度 ·： 1 0·*Μ、 ·' 1 0 -«M)
* 2 ：血潸接コレステ D—ル低下率（投与： ft ' lOffigAs/day、
··： 30n£/kg/day、 ···： lOOng/kg/day)
* 3 ： LD Lift酸化阻害率 （濃度： 1 0_βΜ)
* 4 ：血漿脂質通黢化 H害率（S度： 1 0 -'Μ)
YM-750： 1ーシクロへプチルー 1一 〔 （2—フルォレニル） メチル〕 一 3— （2, 4, 6—トリメチルフエニル） ゥレア 4. 4' 一イソプロピリデンジチォビス （2, 6—ジ 一 t-プチルフエノール） 製剤例 1
下記の組成よりなる 剤を、 通常の方法で製造する。
実施例 3の化合物 25 m g
ボリビエルピロリ ドン 20mg
デンプン 75mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
製剤例 2
下記の組成よりなる力ブセル剤を、 通常のカブセル充坩方法で製造する。 実施例 6の化仓物 1 0 Omg
乳糖 25 m g
ステアリン酸マグネシウム lmg
本発明のへテロ現銹導体およびその医薬上許容される埴は、 優れた A CAT阻 害作用および脂質通酸化阻害作用を示し、 A C A TP且害剤および脂 K¾酸化阻害 剤として有用である。 即ち、 動脈硬化症、 高 I»血症、 糖尿病における動脈硬化性 病変、 脇および心 等の虚血性疾患等の予防および治療に有用である。

Claims

講求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000042_0001
(式中、 R，、 R，、 R' および R * のいずれか 1つは一 NH C 0— R ' {R « は還换基を有していてもよいアルキル基、 S換基を有していてもよいシクロアル 丰ル基、 置换基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 S換基を有して いてもよいァリール基、 ¾换基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基 を有していてもよいへテロサイクル基、 置換基を有していてもよいへテロサイク リックアルキル基、 一 R* S O, A、 - R» Ρ Οι B (RA および R* はそれぞ れアルキレン基を、 Aおよび Bはそれぞれアルカリ金厲または水素原子を示す） 、 一 NR7 R * (R7 は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル 基、 置換 Sを有していてもよいァリール基または置换基を有していてもよいァリ ールアルキル基を、 R， は水素原子または低极アルキル基を示す） または一 R， - O C OR 1* (R ' はアルキレン基を、 R "は fi换基を有していてもよいアルキ ル基、 置换基を有していてもよいへテロサイクル基または 15换基を有していても よいへテロサイクリックアルキル基を示す） を示す） で表される基を示し、 また 残りの 3つは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して、 水素原子、 低級 アルキル基または低扱アルコキシ基を示し、 R 5 は置換基を有していてもよいァ ルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 S换基を有していても よいシクロアルキルアルキル基、 S換基を有していてもよいァリール基、 fi换基 を有していてもよいァリールアルキル基、 II换基を有していてもよいへテロサイ クル基、 置换基を有していてもよいへテロサイクリックアルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ジアルキルアミノアシルォキシアルキル基、 一 R» SO, D または一 R' PO, E (RD および R" はそれぞれアルキレン基を、 Dおよび E はそれぞれアルカリ金属または水素尿子を示す） を示し、 また、 R« が— NHC 0-R" である場合には R， と Rs が一緒になつて環を形成していてもよく、 m は 1または 2を示す。 〕
で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩。
2. 1一プチルー 3— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル） ゥレア、
1一プチルー 3— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） ゥ レア、
N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 5—ィル）一 2, 2—ジメ チルブ πバンアミ ド、
N- (l—へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメ チルプロパンァミ ド、
N— （1一ペンチル一4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメ チルブ Dパンアミ ド、
N— （ 1一イソプチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジ メチルブ αパンアミ ド、
Ν— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2， 2—ジメ チルブタンアミ ド、
N— (l—へキシルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメ チルペンタンァミ ド、
Ν- (1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） ーシクロへキサ ンアミ ド、
Ν— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメ チルー 3—エトキシプロパンアミ ド、
Ν— （1一エトキシブ口ビル一 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル〉一 2, 2—ジメチルブロパンアミ ド、
N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメ チルー 3—ビベリジノブ口パンアミ ド、
N— （1ービペリジノブ口ピル一 4. 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルブロバンアミ ド、 および
N— （1一へキシルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 6—ジメ チルビベリジノブロバンアミ ド
から選ばれる請求の範囲 1記載のへテロ環誘導体またはその医案上許容される塩。
3. Φ-般式（II)
Figure imgf000044_0001
〔式中、 R， は置換 を有していてもよいアルキル基、 S换基を有していてもよ ぃシク oアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 S 換基を有していてもよい了リール基、 置換基を有していてもよぃァリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基、 置換基を有していてもよい ヘテロサイクリックアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ジアルキルアミ ノアシルォキシアルキル基、 一 RB SO, Dまたは一 R' ΡΟί E (RD および RE はそれぞれアルキレン基を、 Dおよび Eはそれぞれアルカリ金属または水素 厣子を示す） を示し、 R"、 R" は同一または異なっていてもよくそれぞ れ独立して、 7jt素原子、 低級アルキル基または低极アルコキシ基を示し、 mは 1 または 2を示す。 〕
で表される了ミン （以下、 化合物 （11〉 という） と、 一般式 (III)
R7 NCO (III)
〔式中、 R， は置換基を有していてもよいアルキル基、 置换基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基または a换基を有していてもよいァリールァ ルキル基を示す。 〕
で表されるイソシアナ一トを反応させる工程を接るか、
②化合物 （II) と、 一般式 (IV)
R* -COX (IV)
〔式中、 R' は ft換基を有していてもよいアルキル基、 换基を有していてもよ ぃシク πアルキル基、 换基を有していてもよいシク αアルキルアルキル基、 fi 换基を有していてもよいァリール基、 置换基を有していてもよいァリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基、 S换基を有していてもよい へテ αサイクリックアルキル基、 一 RA SO, A、 一 R' PO, B (RA および R»はそれぞれアルキレン基を、 Aおよび Bはそれぞれアルカリ金属または水素 原子を示す）、 一 NR7 R1 (R7 は置換基を有していてもよいアルキル基、 S 换基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロア ルキルアルキル基、 置换基を有していてもよいァリール基または fi換基を有して い " もよぃァリールアルキル基を、 R， は水素原子または低級アルキル基を示す） または一 R， 一 0C0R'e (R* はアルキレン基を、 Rieは S換基を有していて もよいアルキル基、 S换基を有していてもよいへテロサイクル基または fi换基を 有していてもよいへテロサイクリックアルキル基を示す） を示し、 Xはハロゲン 原子を示す。 〕
で表されるハ αゲン化合物を反応させる工程を経るか、
③化合物 （II) と、 一般式 （V)
R'.COOH (V)
〔式中、 Re 'は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 S换基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 置 换基を有していてもよぃァリール基、 換基を有していてもよぃァリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基または ιε換基を有していても よいへテロサイクリックアルキル基を示す。 〕
で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させる工程を ¾1るか、 ④一般式 (VI)
Figure imgf000046_0001
〔式中、 R 5 は ft換基を有していてもよいアルキル基、 fi换基を有していてもよ ぃシク αアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 S 換基を有していてもよぃァリール基、 Ε換基を有していてもよいァリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基、 置換基を有していてもよい ヘテロサイクリックアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ジアルキルアミ ノアシルォキシアルキル基、 - RB S O, Dまたは一 R' P O, E (R° および R ' はそれぞれアルキレン基を、 Dおよび Eはそれぞれアルカリ金 Kまたは水素 原子を示す） を示し、 R "、 R l l、 R "は同一または異なっていてもよくそれぞ れ独立して、 水素 K子、 低极アルキル基または低极アルコキシ基を示し、 mは 1 または 2を示す。 ）
で表されるイソシアナ一卜と、一 «¾(VlI)
HNRT R * (VII)
〔式中、 RT は匱换基を有していてもよいアルキル基、 fi换基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 fi换基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 置 换基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい了リールァ ルキル基を、 R， は水素原子または低极アルキル基を示す。 〕
で表されるァミンを反応させる工程を経るか、 または、
⑤ー般式 (VI Π)
Figure imgf000047_0001
〔式中、 R1、 、 R»および R*のいずれか 1つは一 NHCO— R' {R* は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアル キル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 换基を有していてもよいァリールアルキル基、 S換基 を有していてもよいへテロサイクル基、 β换基を有していてもよいへテロサイク リックアルキル基、 一 RA SO, A、 一 R' ΡΟι B (RA および RB はそれぞ れアルキレン基を、 Aおよび Bはそれぞれアルカリ金 ¾または水素尿子を示す）、 -NR7 R， (R7 は fi换基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシク αアルキル基、 fi換基を有していてもよいシク πアルキルアルキル 基、 S换基を有していてもよいァリール基または fi換基を有していてもよいァリ ールアルキル基を、 ！¾· は水素原子または低扱アルキル基を示す） または一 R， -OCORie (R， はアルキレン基を、 R'eは置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基または置換基を有していても よいへテロサイクリックアルキル基を示す） を示す } で表される基を示し、 また 残りの 3つは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して、 水素原子、 低极 アルキル基または低极アルコキシ基を示し、 mは 1または 2を示す。 〕
で表される化合物と、 一般式 (IX)
R5 X (IX)
〔式中、 R， は置換基を有していてもよいアルキル基、 S换基を有していてもよ ぃシク πアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 置 换基を有していてもよい了リール基、 置换基を有していてもよいァリールアルキ ル基、 置换基を有していてもよいへテロサイクル基、 S換基を有していてもよい ヘテロサイクリックアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ジアルキルアミ ノ丁ンルォキシアルキル基、 一 RD SOi Dまたは一 R* PO, E (RD および R* はそれぞれアルキレン基を、 Dおよび Eはそれぞれアルカリ金厲または水素 原子を示す） を示し、 Xはハロゲン 子を示す。 〕
で表される化合物を反応させる工程を経ることを特接とする、 一般式 （I)
Figure imgf000048_0001
〔式中、 R1、 R'、 R， および のいずれか 1つは- NHCO— R' {R* は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアル キル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、 IS换基を有して いてもよいァリール基、 fi换基を有していてもよいァリールアルキル基、 派换基 を有していてもよいへテロサイクル基、 S换基を有していてもよいへテロサイク リックアルキル基、 一 RA SO* A、 -R» PO. B (RA および R*はそれぞ れアルキレン基を、 Aおよび Bはそれぞれアルカリ金 IRまたは水素原子を示す）、 -NR7 R， (R は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシクロアルキル基、 置换基を有していてもよいシクロアルキルアルキル 基、 tt换基を有していてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよぃァリ ールアルキル基を、 R， は水素原子または低級アルキル基を示す） または一 R* 一 OCOR1* (R1 はアルキレン基を、 Rleは置换基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクル基または 换基を有していても よいへテ πサイクリックアルキル基を示す） を示す } で表される基を示し、 また 残りの 3つは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して、 水素原子、 低极 アルキル基または低級了ルコキシ基を示し、 Rs は fi换基を有していてもよいァ ルキル基、 置換¾を有していてもよいシクロアルキル基、 fi换基を有していても よいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置换基 を有していてもよいァリールアルキル基、 S換基を有していてもよいへテロサイ クル基、 置換基を有していてもよいへテロサイクリックアルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ジアルキルアミノアシルォキシアルキル基、 一 RD SO, D または一 RB POt E (RD および Re はそれぞれアルキレン ¾を、 Dおよび E はそれぞれアルカリ金 または水素原子を示す） を示レ、 また、 がー NHC 0— R' である場合には R1 と R， が一緒になつて環を形成していてもよく、 m は 1または 2を示す。 〕
で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される堪の製造方法。
4. 請求の範囲 1または 2 載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩 を含有してなる医薬組成物。
5. ァシルーコェンザィム A： コレステロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤 である講求の範囲 4記載の医薬組成物。
6. fl 質過酸化阻害剤である講求の範囲 4記載の医薬組成物。
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