CN1314893A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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H·聂
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Abstract

本发明涉及式(Ⅱ)的新化合物及其组合物,该化合物可用于治疗由趋化因子白介素－8(IL－8)所介导的疾病。

Description

IL-8受体拮抗剂 发明领域
本发明涉及新的苯并异噻唑取代的化合物、含有该化合物的药物组合物、其制备方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。
发明背景
白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如嗜中性白细胞引诱剂/活化蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)、嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8是嗜中性白细胞、嗜碱细胞和T细胞亚型的化学引诱剂。它由多种有核细胞产生，包括与TNF、IL-1α、IL-1β或LPS接触的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞，并可由接触LPS或趋化因子如FMLP的嗜中性白细胞本身产生。M.Baggiolini等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)84,1045(1989)；J.Schroder等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)139,3474(1987)和《免疫学杂志》(J.Immunol.)144 2223(1990)；Stricter等，《科学》(Science)243,1467(1989)和《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)264,10621(1989)；Cassatella等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)148 3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。与IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称。例如GROα、β、γ分别被称为MGSAα、β和γ(黑瘤生长刺激活性)，参见Richmond等，《细胞生理学杂志》(J.CellPhysiology)129,375(1986)和Chang等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)148,451(1992)。所有在CXC基元之前直接有ELR基元的α家族的趋化因子均可与IL-β受体结合。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78可以在体外刺激多种功能。它们均对嗜中性白细胞具有化学引诱剂特性，而IL-8和GROα具有已经证实的T-淋巴细胞和嗜碱细胞趋化活性。此外，IL-8还可诱导组胺从正常的以及特异反应性个体的嗜碱细胞释放。GROα和IL-8还可诱导嗜中性白细胞释放溶菌酶和呼吸爆发。IL-8还可增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达而没有从头蛋白合成。这可以归因于嗜中性白细胞向血管内皮细胞粘附的增加。许多已知的疾病均存在大量嗜中性白细胞浸润的特点。由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2可以促进嗜中性白细胞的积聚和激活，这些趋化因子与多种急性和慢性炎性疾病有关，包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等，FEBS Lett.307,97(1992)；Miller等.Crit.Rev.Immunol.12,17(1992)；Oppenheim等，《免疫学年评》(Annu.Rev.Immunol.)9,617(1991)；Seitz等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)87,463(1991)；Miller等，《美国呼吸疾病评论》(Am.Rev.Respir.Dis.)146,427(1992)；Donnely等，(Lancet)341,643(1993)。此外，ELR趋化因子(在CXC基元前直接含有氨基酸ELR基元的趋化因子)还与angiostasis有关，参见Strieter等，《科学》(Science)258,1798(1992)。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2可以通过结合并激活七跨膜受体、G蛋白结合家族，特别是通过与IL-8受体、尤其是B受体结合而诱导嗜中性白细胞形状的改变、趋化性、释放颗粒和呼吸爆发。Thomas等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)266,14839(1991)；和Holmes等，《科学》(Science)253 1278(1991)。已经对该受体家族成员的非肽类小分子拮抗剂进行了开发。综述参见R.Freidinger:《药物研究进展》(Progress in Drug Research),40卷，33-98页，Birkhauser Verlag,Basel1993。因此，IL-8受体代表了开发新型抗炎剂的有前途的靶。
已经表征了两个高亲和性的人IL-8受体(77％同源性):IL-8Rα，它仅与IL-8以高亲和性结合；IL-8Rβ，它对IL-8以及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和性。参见Holmes等，同上文；Murphy等，《科学》(Science)253 1280(1991)；Lee等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)267,16283(1992)；LaRosa等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)267 25402(1992)和Gayle等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)268,7283(1993)。
本领域仍需要治疗用的可与IL-8α或β受体结合的化合物。因此，与IL-8生成增加有关的病症(它与嗜中性白细胞和T细胞亚型趋化进入炎症部位有关)将会因作为IL-8受体结合抑制剂的化合物而受益。
发明概述
本发明提供了治疗由趋化因子所介导之疾病的方法，其中的趋化因子是可与IL-8α或B受体结合的趋化因子，该方法包括施用有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其可药用盐。具体地讲，趋化因子是IL-8。
本发明还涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
本发明还提供了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的新化合物以及含有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物和药物载体或稀释剂的药物组合物。
可用于本发明的式(Ⅰ)化合物由如下结构式所表示：
Figure A9881417600161
(Ⅰ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代
的C2-10链烯基或选择性取代的C2-10链炔基；X是C(X1)2、O、N-R18、C=O或S(O)m＇；X1彼此独立地是氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、选择性取代
的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、羟基、芳基、
芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、
杂环、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；条件是两个X1不同时为氢；X2是=O或=S；A是CH2、C(O)或C(S)；R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环C1-4烷
基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂
环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、
(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、
C(O)R11、(CR8R8)qC(O)CR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、
(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、
(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；n是1至3的整数；m是1至3的整数；m＇是1或2的整数；p是1至3的整数；q是0或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；v是0或是1至4的整数；HET是选择性取代的杂芳基；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；Y彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、
杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环
C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、
(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、
(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，
或者两个Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱
和环；R6和R7彼此独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮合
在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自氧、
氮或硫的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基烷基；R13和R14彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一
可以是选择性取代的芳基；R15和R16彼此独立地是氢或选择性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取
代；R18是氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、
杂环或杂环C1-4烷基，这些基团均可以选择性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4
烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂
芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；W是 或
Figure A9881417600182
含有E的环选择性地选自
Figure A9881417600191
或
Figure A9881417600192
星号*表示环的连接点；或其可药用盐。
可用于本发明的式(Ⅱ)化合物由如下结构式所表示：
Figure A9881417600193
其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、
Figure A9881417600194
选择性取代的G1-10烷基、选择性取代
的C2-10链烯基或选择性取代的C2-10链炔基；X是C(X1)或N；X1是氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、选择性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4
烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、
杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2是=O或=S；A是CR18；R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环
C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、
(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、
C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、
(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11
(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合
在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；m是1至3的整数；n是1至3的整数；p是1至3的整数；q是O或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；v是0或是1至4的整数；HET是选择性取代的杂芳基；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；Y彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷
氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、
(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、
(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，
或者两个Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱
和环；R6和R7彼此独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮合
在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自氧、
氮或硫的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基烷基；R13和R14彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一
可以是选择性取代的芳基；R15和R16彼此独立地是氢或选择性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取
代；R18是氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、
杂环或杂环C1-4烷基，这些基团均可以选择性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4
烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂
芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；W是
Figure A9881417600211
或 含有E的环选择性地选自
Figure A9881417600221
或 星号*表示环的连接点；或其可药用盐。
                           发明详述
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物还可用于对需要抑制IL-8或其它可与IL-8α和β受体结合的趋化因子的除人之外的其它哺乳动物进行治疗。需要治疗或预防的由趋化因子在哺乳动物中介导的疾病包括例如在本文的治疗方法部分中所描述的疾病。
可以看出，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物之间的区别在于含A环的不饱和，以及X和A部分上取代的不同。若无另外说明，以下定义的其它术语对于式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物是相同的。
优选R1彼此独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基如CF3；C1-10烷基如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基如三氟甲氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4，其中t是0、1或2；羟基；羟基C1-10烷基如甲醇或乙醇；芳基如苯基或萘基；芳基C1-4烷基如苄基；芳氧基如苯氧基；芳基C1-4烷氧基如苄氧基；杂芳基；杂芳基C1-4烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基；杂芳基C2-10链烯基；杂环C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)N4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；C(O)R11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)OR11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环。以上所有含有芳基、杂芳基和杂环的部分均可以选择性地按照以下定义被取代。对于本文所用的方法，优选R1不是叠氮基。
可以理解，如果可能的话，R1部分可以在苯环或含A的环上被取代。优选s是1至3的整数，m是1至3的整数。
当R1形成二氧桥时，s优选是1。当R1形成额外的饱和或不饱和环时，优选其是6元环，优选形成亚萘基环系。这些额外的环可以彼此独立地被以上所定义的其它R1部分取代1至3次。
优选R1是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-10链烯基或S(O)2NR4R5。
优选R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自O/N/S的杂原子。
优选R6和R7彼此独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自氧、氮或硫的杂原子。
优选R8彼此独立地是氢或C1-4烷基。
优选q是0或是1至10的整数。
优选R10是C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
优选R11是氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基。
优选R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基C1-4烷基。
优选R13和R14彼此独立地是氢、选择性取代的直链或支链C1-4烷基，或者R13和R14之一是选择性取代的芳基；v是0或是1至4的整数。
当R13或R14是选择性取代的烷基时，烷基部分可以彼此独立地被卤素；卤素取代的C1-4烷基如三氟甲基；羟基；羟基C1-4烷基；C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)tR4；芳基；NR4R5；NHC(O)R4；C(O)NR4R5或C(O)OR8取代1至3次。
优选R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代。
优选Y彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环。对于本发明所用的方法，优选Y不是叠氮基。
优选n是1至3的整数。
当Y形成二氧桥时，s优选是1。以上Y中所描述的含有芳基、杂芳基和杂环的部分均可以选择性地按照文中的定义被取代。当Y形成额外的饱和或不饱和环时，优选其是6元环，更优选形成了亚萘基环系。这些额外的环可以选择性地被以上所定义的其它Y部分取代1至3次。
优选Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代。
Y优选是卤素、C1-4烷氧基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳氧基或芳基C1-4烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤素取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基或羟基C1-10烷基。更优选Y是单取代的卤素、二取代的卤素、单取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基。当Z是W并且W是苯环(例如不存在E基团)时，更优选这些基团在2＇-位或2＇,3＇-位被单取代或二取代。
当W是苯基时，尽管Y可以在5个环位置中的任何位置上取代，但优选Y在2＇-位或3＇-位单取代，而4＇-位优选是未取代的。如果苯环是二取代的，则取代基优选位于单环的2＇或3＇位。虽然R1和Y可以都是氢，但优选至少有一个环是取代的，优选两个环均是取代的。
在式(Ⅰ)化合物中，优选A是CH2、C(S)或C(S)。可以注意到，在式(Ⅰ)中，含A的环是饱和的。在式(Ⅱ)化合物中，A优选是CR18。还可以注意到，在式(Ⅱ)中，含A的环是不饱和的。
优选R18是氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，这些基团均可以选择性地被取代。
R优选是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z。优选Z是W、HET、
Figure A9881417600251
选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C2-10链烯基或选择性取代的C2-10链炔基。优选p是1至3的整数。优选W是
Figure A9881417600252
或
Figure A9881417600253
优选含有E的环选择性地选自或
Figure A9881417600255
星号*表示环的连接点。优选Z是
用星号(*)指出其连接点的E环可以选择性地存在。如果其不存在，则环是被以上给出的Y所取代苯环。E环可以在任何环(饱和或不饱和的)上被Y部分所取代，本文仅显示出了在不饱和的环上取代。
优选X2是=O或=S。
在式(Ⅰ)化合物中，X优选是C(X1)2、N-R18、O、C=O或S(O)m＇，其中m＇是1或2的整数。优选X是O、N-R18、C=O或S(O)m＇。更优选X是S(O)m＇。当A是CH2时，首选X是S(O)m＇并且m＇是2。当X是C(X1)2时，两个X1不能同时为氢。
优选在式(Ⅰ)化合物中，当X是C(X1)2时，则其中的一个X1是吸电子基团如卤素取代的烷基如CF3或C(O)N4R5。
在式(Ⅱ)化合物中，X优选是C(X1)或N，优选C(X1)。
优选X1彼此独立地是氢、卤素、NR4R5、C(O)NR4R5、选择性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基。烷基可以选择性地被羟基、NR4R5或卤素取代一次或多次。对于式(Ⅰ)化合物，优选当X是C(X1)2时，至少有一个X1是氢。
对于式(Ⅱ)化合物，X1优选是氢或吸电子基团，例如卤素取代的烷基如CF3或C(O)NR4R5。
HET是选择性取代的杂芳基，其定义如以下选择性的取代基和具体的杂芳基部分所述。
优选R15和R16彼此独立地是氢或以上关于R13和R14所定义的选择性取代的C1-4烷基。
若无特别定义，本文所用的“选择性取代的”是指如下基团，例如卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；S(O)m″C1-10烷基，其中m″是0、1或2，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基、单和二取代的氨基如NR4R5基团；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OH；S(O)2NR4R5；NHS(O)2R19；C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤素取代的C1-10烷基如CF3；选择性取代的芳基如苯基或选择性取代的芳基烷基如苄基或苯乙基；选择性取代的杂环；选择性取代的杂环烷基；选择性取代的杂芳基；选择性取代的杂芳基烷基；其中这些含有芳基、杂芳基或杂环的部分可以被卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m″C1-10烷基、氨基、单和二取代的氨基如NR4R5、C1-10烷基或卤素取代的C1-10烷基如CF3取代一次至两次。
优选R19是C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基。
适宜的可药用盐是本领域技术人员熟知的，其包括无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱盐。此外，如果取代基含有羧基部分，还可以与可药用的阳离子形成式(Ⅰ)化合物的可药用盐。适宜的可药用阳离子是本领域技术人员熟知的，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文所用的如下术语是指：
·“卤素”-全部的卤素，即氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”-如果链的长度没有另外的限制，是指1至10个碳原子的直链和支链基团，包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所用的“环烷基”是指环状的基团，优选3至8个碳原子，包括但不仅限于环丙基、环戊基、环己基等。
·如果对其链长没有限制，本文所用的“链烯基”是指2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不仅限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-苯基和萘基；
·“杂芳基”(该基团本身或各种组合形式，例如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)-5-10元芳香族环系，其中的一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如但不仅限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环”(该基团本身或各种组合形式，例如“杂环烷基”)-饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中的一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如但不仅限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
·若无另外描述，本文所用的“芳基烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环烷基”是指以上所定义的C1-10烷基与文中所定义的芳基、杂芳基或杂环部分连接。
·“亚磺酰基”-相应的硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
·本文所用的“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以合在一起形成5或6元饱和或不饱和环”是指形成二环环系或与5或6元饱和或不饱和环如C6环链烯基(即环己烯)或C5环链烯基部分(环戊烯)或完全不饱和的5或6元环如苯连接的苯基，即，形成亚萘基环。
式(Ⅰ)化合物的例子包括：N-(2-溴苯基)-N＇-(1,3-二氢-2,2-二氧代-2,1-苯并异噻唑-7-基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氟-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2,3-二氯苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-氯苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-甲氧基苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-异丙基脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氰基-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-溴-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲
其它式(Ⅰ)化合物的例子包括：N-(4-溴苯基)-N＇-(1,3-二氢-2,2-二氧代-2,1-苯并异噻唑-7-基)脲
式(Ⅱ)化合物的例子包括：N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲制备方法
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物可以通过以下反应方案中所描述的合成方法制得。这些反应方案中所提供的合成方法可用于制备具有各种不同的Z、R1和E基团的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，它采用适宜保护的选择性取代基进行反应以能够与文中所列的反应相容。在这些情况下，随后进行脱保护得到所公开的化合物。一旦脲母核已经建立，就可以采用本领域已知的功能基互换的常规方法来制备这些结构式的其它化合物。尽管在反应方案中列出了多种式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物，但它仅以说明为目的，而并非是对可用这些方法进行合成的范围的限定。
                      反应方案1
Figure A9881417600291
         a)SnCl2,EtOAcb3)Et3N,CH2Cl2
如果所需的环状磺酰胺2-反应方案1不能购买到，则相应的杂环磺酰胺可以从市售的化合物1-反应方案1通过将硝基用适宜的还原条件例如SnCl2、氢和Pd/C或金属锌在适宜有机溶剂如乙酸乙酯中还原，然后用三乙胺在二氯甲烷中环化制得。制备环状磺酰胺2-反应方案1的另一种反应条件可以通过将2-氯苄基磺酰胺用碳酸钾和青铜粉用极性溶剂在加压条件下环化或用高沸点溶剂如2,3-二甲基苯胺在100-180℃、优选约180℃下环化来完成，或通过将2-氨基苄基磺酸的钠盐与三氯氧磷在30-170℃、优选约170℃下反应1-24小时，优选约3小时来完成。
                      反应方案2
       a)Ph3Poxide,Et3N,TFAA,1,2二氯乙烷
如果所需的杂环化合物2-反应方案2不能购买到，则该化合物可以从市售的化合物1-反应方案2通过与三苯膦氧化物、三乙胺、三氟乙酸酐在非质子溶剂例如1,2-二氯乙烷中反应制得。
                       反应方案3
Figure A9881417600301
         a)zn,NH4Cl,THF/H2O
如果所需的杂环化合物2-反应方案3不能购买到，则该化合物可以从市售的化合物1-反应方案3用锌和氯化铵在THF/H2O中制得。
                     反应方案4
Figure A9881417600302
a)铝汞齐，Et2O
如果所需的杂环化合物2-反应方案4不能购买到，则该化合物可以从市售的化合物1-反应方案4用铝汞齐在乙醚或THF中制得。
                     反应方案5a)HONO b)Na2NO3 c)H2SO4如果所需的杂环化合物3-反应方案5不能购买到，则该化合物可以从市售的化合物1-反应方案5制备：将其用亚硝酸处理生成重氮盐，然后用亚硫酸钠处理生成肼2-反应方案5。用硫酸完成环化生成3-反应方案5。制备3-反应方案5的另一种方法是将吲唑啉酮用氢化锂铝还原。
                     反应方案6
Figure A9881417600311
a)NaNO3,3M H2SO4,CH2Cl2,23℃b)Pd/C,MeOH
如果所需的苯胺3-反应方案6不能购买到，则相应的硝基化合物可以从1-反应方案6在常规的硝化条件(使用HNO3或NaNO3)下在0-100℃、优选约23℃、在酸性条件例如在乙酸、乙酸酐中或两相条件例如在硫酸水溶液和含氯试剂如二氯甲烷中制得。然后将硝基化合物用适宜的还原剂如H2/Pd在有机溶剂如MeOH、DMF或乙酸乙酯中(或用SnCl2在EtOH中，或是LiAlH4或金属锌在乙酸中)在0-100℃下还原成相应的苯胺。其它可购买到的杂环化合物例如二氢吲哚、吲哚、羟吲哚、靛红、吲唑和吲唑啉酮也可以通过该方法转变成所需的苯胺。
                       反应方案7
Figure A9881417600312
a)PhNCO,DMF,80℃
邻位取代的杂环苯基脲2-反应方案7可以通过常规方法制备，该方法包括，将可购买到的选择性取代的异氰酸芳基酯(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi)与相应的苯胺1-反应方案7在非质子溶剂例如DMSO、DMF、甲苯或二氯甲烷中在室温或升高的温度下缩合1至24小时。
或者，所需的异氰酸酯可以通过将胺与三光气在碱(例如碳酸钾)的存在下缩合或通过将羧酸与二苯基磷酸叠氮化物在碱(例如三乙胺)的存在下反应制得。
化合物的芳环可以通过本领域公知的条件例如溴化或其它亲电取代反应进一步功能基化。这些取代基可以通过常规的亲核取代反应例如与阴离子(例如甲醇钠)反应或在钯催化的偶联反应中被进一步利用。
另一方面，本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物、特别是A是CH2并且X是S(O)m的式(Ⅰ)化合物的新方法，该方法包括制备以上定义的其中A是CH2并且X是S(O)m的式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括a)将式(A)化合物
Figure A9881417600321
(A)与下式化合物反应生成式(Ⅰ)化合物：
                  C(X2)-N-(CR13R14)v-Z。
另一方面，本发明涉及式(A)的新化合物以及制备式(A)化合物的新方法，该方法包括，将相应的式(B)的硝基化合物在常规的还原条件下反应生成相应的苯胺衍生物。
另一方面，本发明涉及制备式(B)化合物的新方法：
Figure A9881417600322
(B)该方法包括，将式(C)化合物(C)在常规的硝化条件下反应生成式(B)化合物。
另一方面，本发明还涉及制备式(C)化合物的方法，该方法包括，将式(D)化合物(D)在还原条件下反应然后将相应还原了的胺环化生成式(C)化合物。
合成实施例
以下将参照如下实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是说明性的，不应将其看作是对本发明范围的限定。若无另外说明，所有的温度均为摄氏度，所有溶剂均为可以获得的最高纯度，所有反应均在无水条件下在氩气氛下进行。
在实施例中，所有的温度均为摄氏度(℃)。若无另外说明，质谱在VG Zab质谱仪上采用快原子轰击条件进行。1H-NMR(以下称为“NMR”)波谱用Bruker AM 250或Am 400波谱仪在250 MHz记录。多重性的表示为：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br表示宽信号。Sat.表示饱和的溶液，eq表示试剂相对于主要反应物的摩尔当量的比例。一般方法：N,N＇-苯基脲的合成向异氰酸苯酯(1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入相应的苯胺(1.0当量)。将反应混合物于80℃搅拌直至反应完全(3-16小时)，然后真空蒸除溶剂。以下列出了各化合物的纯化、收率和波谱特征。其它合成方法可以参见PCT US96/02260(1996年2月16日申请)，其公开的内容引入本文作为参考。
                        实施例1N-(2-溴苯基)-N＇-(1,3-二氢-2,2-二氧代-2,1-苯并异噻唑-7-基)脲的制备a)1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物的制备
向2-硝基-α-甲苯磺酰氯(5.0g,21.3mmol)的250ml乙酸乙酯溶液中加入氯化锡(Ⅱ)(19.2g,85mmol)。将反应液于70℃搅拌过夜，然后倒入冰中并用碳酸氢钠中和。将溶液用乙酸乙酯萃取然后蒸除溶剂。将粗品反应混合物用二氯甲烷稀释并加入过量的三乙胺。将溶液于25℃搅拌过夜然后蒸除溶剂，将得到的固体进行硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷(1当量/1当量))得到产物。(500mg,14％)。1NMR(CDcl3):δ7.25(d,1H),7.24(t,1H),7.07(t,1H),6.91(d,1H),6.62(s,1H),4.40(s,2H)。b)4-硝基-1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物的制备
将1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物(400mg,2.40mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，然后加入硝酸钠(0.22g,2.60mmol)。加入硫酸(5.0ml/3M)，随后再加入催化量的亚硝酸钠。将该混合物进行搅拌。24小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释然后用水萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后过滤。蒸除溶剂并将得到的固体进行硅胶色谱(4％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物(150mg,29％)。1HNMR(CD3OD):δ8.11(d,1H),7.57(d,1H),7.09(t,1H),4.50(s,2H)。c)4-氨基-1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物的制备
向4-硝基-1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物(100mg,5.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。将混合物用氩气吹洗,然后向溶液中通入氢气10分钟并将氢气范围保持在气囊压力下过夜。将混合物用硅藻土过滤并将硅藻土用甲醇洗涤。蒸除溶剂并将得到的固体进行硅胶色谱(10％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物(64mg,74％)。1H NMR(CD3OD):δ6.86(t,1H),6.62(d,1H),6.55(d,1H),4.35(s,2H)。d)N-[1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-3,3-二氧化物]-N＇-[2-溴苯基]脲的制备
N-[1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-3,3-二氧化物]-N＇-[2-溴苯基]脲从4-氨基-1,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-2,2-二氧化物(64mg,0.35mmol)按照一般方法B中的方法制备。将得到的固体进行硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷(1当量/1当量))对产物进行纯化。(45mg,34％)。1HNMR(CD3SO2CD3):δ9.70(s,1H),9.04(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,1H),7.67(t,1H),7.60(d,1H),7.34(t,1H),7.04(d,2H),6.96(t,1H),4.58(s,2H)。
采用与以上描述类似的方法或反应方案中的方法，可以合成如下化合物：实施例2:N-(1,3-二氢-4-溴-1,2-苯并异噻唑-3,3-二氧化物)-N＇-苯基脲实施例3:N-[(1,3-二氢-2 2-二氧代-4-氟-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:398.1,400.1)实施例4:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2,3-二氯苯基)脲；(M-:403.9,406.2,408.0)实施例5:N-[(1,3-二氢-2 2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-氯苯基)脲；(M-:370.1,372.1)实施例6:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-甲氧基苯基)脲；(M-:366.2,358.1)实施例7:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-异丙基脲；(M-:304.1,306.2)实施例8:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:414,416)实施例9:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-氰基-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:404.9,407.1)实施例10:N-[(1,3-二氢-2,2-二氧代-4-溴-2,1-苯并异噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:457.9,459.9,461.9)实施例11:N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲；MS(M+H=331.1；M-H=329.2)治疗方法
可将式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其可药用盐用于制造预防或治疗人或其他哺乳动物的任何疾病状态的药物，所述疾病状态所因所述哺乳动物细胞过量或上调的IL-8细胞因子或与IL-8α或β受体(也称为Ⅰ型或Ⅱ型受体)结合的其他趋化因子生产而加剧或引起的，所述哺乳动物细胞例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞。
就本文的目的而言，术语式(Ⅰ)也指式(Ⅱ)的化合物，除非特别说明。
因此，本发明提供了治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子与IL-8α或β受体结合，所述方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。具体地讲，所述趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
以足以抑制细胞因子功能，具体地讲是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的量施用式(Ⅰ)化合物，以便将所述细胞因子下调至正常生理功能的水平，或者在某些情况下降至亚正常水平，以便缓解疾病状态。例如在本发明中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的异常水平包括：(ⅰ)游离IL-8的水平大于或等于1 pg/mL；(ⅱ)IL-8、GROαGROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78高于正常生理水平的任何细胞；或者(ⅲ)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的存在高于分别产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的细胞或组织中的基本水平。
有许多因过量或者上调的IL-8生产而加剧和/或引起的疾病。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性的皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、中风、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒休克综合征、心脏和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物-宿主反应、早老性痴呆、同种移植物排斥反应、疟疾、再狭窄、血栓生成或不希望的造血干细胞释放、鼻病毒感染和各种骨吸收迹象，例如骨质疏松或骨关节炎。
在例如下列文章中可发现IL-8与鼻病毒的关系：Tumer等，《临床传染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)(1998),26(4),840-846；Sanders等，《病毒学杂志》(J.Virol.),(1998)72(2),934-942；Sethi等，《临床试验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.),(1997)110(3),362-369；Zhu等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.),(1997)273(4,Pt.1),L814-L824；Terajima等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.),(1997)273(4,Pt.1),L749-L759；Grunberg等，《临床实验过敏反应》(Clin.Exp.Allergy)(1997),27(1),36-45；以及Johnston等，《传染病学杂志》(J.Infect.Dis.),(1997)175(2),323-329。
可在下列文章中发现IL-8与骨质疏松症的关系：Streckfus等，《老年医学杂志》(J.Gerontol.),Ser.A(1997),52A(6),M343-M351；Hermann,T.WO95/31 722；和Chaudhary等，《内分泌学》(Endocrinology)(Baltimore)(1992),130(5),2528-34。
这些疾病的主要特征是大量的嗜中性白细胞浸润、T细胞浸润或者新血管生长，并与引起嗜中性白细胞趋化至炎症部位或内皮细胞的定向生长有关的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78生产有关。与其他炎症性细胞因子相反，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有独特的促嗜中性白细胞趋化、促进酶释放包括但不限于弹性酶释放以及超氧化物生产和激活的特性。α趋化因子，特别是通过IL-8Ⅰ型或Ⅱ型受体起作用的GROα、GROβ、GROγ或NAP-2可通过促进内皮细胞的定向生长来促进肿瘤的新血管生成作用。因此，IL-8诱导的趋化或激活的抑制作用将会定向减少嗜中性白细胞浸润。
最近的证据还表明了趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等《自然》(Nature)381,661页(1996)和Koup等，《自然》(Nature)381,667页(1996)。
本发明还提供了通过式(Ⅰ)的趋化因子受体拮抗剂化合物用于治疗急性发作以及在对CNS损伤敏感的个体中预防所述疾病的方法。
本文定义的CNS损伤包括例如因外科手术引起的打开或穿透性头创伤以及例如因头部区域损伤引起的封闭性头创伤。该定义还包括局部中风，特别是脑区的中风。
可将局部中风定义为因向特定脑区的供血不足引起的局部神经学疾病，通常是栓塞物、血栓或血管的局部动脉粥样化闭合的结果。炎症性细胞因子在这方面的作用已经显示出来，而本发明提供了可潜在治疗这些损伤的方法。
TNF-α是一种基因原炎症作用的细胞因子，包括内皮白细胞粘附分子表达。白细胞可浸润到局部脑损伤中，因此抑制或降低TNF水平的化合物将可用于治疗局部脑损伤。参见Liu等，《中风》(Stoke)卷.25.,No.7,1481-88页(1994)，该文献引入本文作为参考。
在Shohami等，J.of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology,Vol.3,No.2,99-107页(1992)(所述文献引入本文作为参考)中讨论了闭合的头部损伤模型以及用混合的5-LO/CO剂治疗。发现可减少水肿形成的治疗概述了所治疗动物中的功能结果。
现有的证据还表明了IL-8抑制剂在治疗动脉粥样硬化中的用途。首选的文献Boisvert等，《临床研究杂志》(J Clin Invest.)1998,101:353-363表明通过骨髓移植，干细胞上不存在IL-8受体(因此，在单核细胞/巨噬细胞上也如此)导致在LDL受体缺乏型小鼠中动脉粥样硬化斑的减少。其他支持性的文献是：Apostolopoulos等，Arterioscler Thromb Vasc Biol.1996,16:1007-1012；Liu等，Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997,17:317-323；Rus等，《动脉粥样硬化》(Atherosclerosis)1996,127:263-271；Wang等，《生物化学杂志》(J Biol.Chem.)1996,271:8837-8842；Yue等，《欧洲药理学杂志》(Eur J.Pharmacol.)1993,240:81-84；Koch等，《美国病理学杂志》(Am J.Pathol.)1993,142:1423-1431；Lee等，《免疫学通讯》(ImmunolLett.)1996,53,109-113；以及Terkeltaub等，Arterioscler Thromb,1994,14:47-53。
以足以抑制IL-8与IL-8α或β受体结合的量施用式(Ⅰ)化合物，所述抑制例如是由嗜中性白细胞趋化或激活作用的降低而表明的。式(Ⅰ)化合物是IL-8结合抑制剂的发现是基于式(Ⅰ)化合物在本文所述的体外受体结合试验中的作用。已表明式(Ⅰ)化合物是Ⅱ型IL-8受体抑制剂。
文中所用术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的生成或通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起的另一单核因子释放，例如但不限于IL-1、IL-6或TNF而起作用的任何及所有疾病状态。因此，认为其中例如IL-1是主要组分以及其生成因IL-8而加剧或分泌的疾病状态是由IL-8介导的疾病状态。
文中所用术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”指其中结合IL-8α或β受体的趋化因子例如但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何及所有疾病状态。这包括其中IL-8通过IL-8本身的生成或通过IL-8引起的另一单核因子释放，例如但不限于IL-1。IL-6或TNF而起作用的任何及所有疾病状态。因此，认为其中例如IL-1是主要组分以及其生成因IL-8而加剧或分泌的疾病状态是由IL-8介导的疾病状态。
文中所用术语“细胞因子”指影响细胞功能并且是条件免疫、炎症或造血反应中的细胞间相互作用的分子的任何分泌的多肽。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，无论是什么细胞生成的。例如单核因子通常指由单核细胞例如巨噬细胞和/或单核细胞生成和分泌的。但是许多其他细胞也生成单核因子，例如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性白细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、上皮角质细胞和B淋巴细胞。淋巴因子通常指由淋巴细胞生成的。细胞因子包括，但不限于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
文中所用术语“趋化因子”指影响细胞功能并且是条件免疫、炎症或造血反应中的细胞间相互作用的分子的任何分泌的多肽，与上述术语“细胞因子”类似。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的并引起特异性白血细胞和白细胞、嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化和激活。趋化因子的实例包括，但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1,2和3。
为了将式(Ⅰ)化合物或其可药用盐用于治疗，通常可以按照常规的药学实践将其配制成药物组合物。因此，本发明还涉及含有效、非毒性量的式(Ⅰ)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(Ⅰ)化合物、其可药用盐及其药物组合物可以方便地以任何常用的给药途径进行给药，例如口服、局部、胃肠外或吸入给药。式(Ⅰ)化合物可以以常规的剂量形式给药，所述剂量形式通过将式(Ⅰ)化合物与常规的药物载体根据常规的方法混合制得。式(Ⅰ)化合物还可以以常规的剂量形式与已知的第二种治疗活性成分联合给药。这些方法包括混合、制粒和压片，或者将适宜的成分溶于所需的制剂。可以理解，可药用载体或稀释剂的形式和特点取决于与其混合的活性成分的量、给药途径以及其它公知的因素。就与制剂中其它成分的相容性以及对使用者无害而言，载体必需是“可接受的”。
所用的药物载体可以是，例如固体或液体的。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，载体或稀释剂还可以包括本领域熟知的延时材料，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其与蜡的混合物。
可以采用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，则制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小糖丸的形式，或者是锭剂或糖锭的形式。固体载体的量可以有很大的变化，但优选从约25mg至约1g。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌可注射液体如安瓿或非水液体混悬液的形式。
式(Ⅰ)化合物可以进行局部给药，即，非全身性的给药。这包括将式(Ⅰ)化合物外部涂抹于表皮或颊面洞上以及将所述化合物滴注到耳、眼和鼻内，从而使化合物不会明显进入血流。相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、霜剂、软膏或硬膏剂，以及适于对眼、耳和鼻进行给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可以是制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。尽管它可以高达10％w/w，但优选其含量低于5％w/w，更优选为制剂的0.1％至1％w/w。
本发明的洗剂包括适于皮肤和眼应用的制剂。眼用洗剂可以含有无菌含水溶液，其中可选择性地含有杀菌剂，并且可以通过与制备滴剂类似的方法制备。用于皮肤的洗剂或搽剂还可以含有用来加速皮肤干燥和冷却的试剂如醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、软膏或硬膏剂是用于外部应用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将细碎或粉末形式的活性成分单独或以在水或非水液体中的溶液或混悬液的形式用适宜的机器与含油或不含油的基质混合制得。所述基质可以含有烃，例如硬的、软的或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇如丙二醇或聚乙二醇。制剂中可以掺入任何适宜的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以含有助悬剂如天然胶、纤维素衍生物或无机材料如硅酸盐和其它成分如羊毛脂。
本发明的滴剂可以包括无菌的含水或油溶液或混悬液，它可以通过将活性成分溶于杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适宜的防腐剂、优选含有表面活性剂的适宜含水溶液中制得。然后可将形成的溶液通过过滤使其澄清、转移至适宜的容器中然后密封并用高压釜灭菌或通过保持在98-100℃半小时进行灭菌。或者，可将溶液过滤然后通过无菌技术转移至容器中进行灭菌。适用于滴剂的杀菌剂和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、氯苄烷铵(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。用于制备油溶液的适宜溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可以进行胃肠外给药，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选皮下和肌肉内的胃肠外给药形式。用于所述给药的适宜剂量形式可以通过常规的方法制备。式(Ⅰ)化合物还可以通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。用于所述给药的适宜剂量形式如气雾剂或计量剂量吸入器可以通过常规的方法制备。
对于本文所公开的式(Ⅰ)化合物的所有使用方法，每日的口服剂量优选为约0.01至约80mg/kg总体重。每日的胃肠外剂量为约0.001至约80mg/kg总体重。每日的局部给药剂量优选为0.1mg至150mg，每日给药1至4次，优选2或3次。每日的吸入剂量优选为约0.01mg/kg至约1mg/kg/天。本领域技术人员可以理解，式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的最佳用量和各剂量的间隔取决于所治疗病症的性质和严重程度、给药的形式、途径和部位以及所治疗的具体患者，所述的最佳量可以通过常规的方法确定。本领域技术人员还可以理解，最佳的疗程，即式(Ⅰ)化合物或其可药用盐在指定的天数内每天给药的次数，可以由本领域技术人员根据常规的疗程确定实验来确定。
现将参考下列生物学实施例描述本发明，下列实施例仅仅是为了说明而不是限制本发明的范围。生物学实施例
通过下列体外实验确定本发明化合物的IL-8和GRO-α的趋化因子抑制作用：受体结合实验：
从Amersham Corp.,Arlington Heights.IL获得比活性为2000 Ci/mmol的[125I]IL-8(人重组体)。从NEN-New England Nuclear获得Gro-α。所有其化学品均是分析级的。按先前所述(Holmes.等，《科学》(Science),1991,253,1278)用中国仓鼠卵巢细胞分别表达高水平的重组人IL-8α和β型受体。按一种以前描述的方法(Haour等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.),249,2195-2205页(1974))将中国仓鼠卵巢细胞膜匀浆。不同的是，将匀浆缓冲液变成10mM Tris-HCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸),1mM MPMSF(α-甲苯磺酰氟化物),0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。用牛血清白蛋白作为标准，用Pierce Co.的微检测试剂盒确定膜蛋白浓度。所有实验均在96孔微平板中完成。每个反应混合物含有在20mMBis-Trispropane和0.4mM Tris HCl缓冲液，pH 8.0中的 125I IL-8(0.25 mM)或125I GRO-α和0.5μg/mL IL-8Rα或1.0μg/mL IL-8Rβ膜，所述缓冲液含有1.2mM MgSO4,0.1mM EDTA,25mM NaCl和0.03％CHAPS。另外，加入预先溶解于DMSO中的所需药物或化合物以便使其浓度达到0.01nM和100uM。通过加入125I-IL-8启动反应。在室温反应1小时后，用Tomtec 96孔收集器将平板收集到用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA阻断的玻璃纤维滤垫上，然后用25mM NaCl,10mM TrisHCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA,0.03％CHAPS,pH7.4洗涤3次。然后将滤纸干燥，用Betaplate液体闪烁计数器计数。本文还将重组IL-8Rα，或Ⅰ型，受体称为非允许受体，将重组IL-8Rβ，或者Ⅱ型，受体称为允许受体。
已发现式(1)的代表性化合物，实施例1、3至10以及式(Ⅱ)的代表性化合物，实施例11在本实验中有＜30μmg的阳性抑制活性。趋化性实验：
按《免疫学现有工具》(Current Protocols in Immunology)，第Ⅰ卷，Suppl1,Unit 6.12.3中所述，用嗜中性白细胞趋化性实验确定这些化合物的体外抑制特性，所述文献全文引入本文作为参考。按《免疫学现有工具》(CurrentProtocols in Immunology)第1卷，Supp1 I Unit 7.23.1)所述从人血液中分离嗜中性白细胞，该文献全文引入本文作为参考。将化学引诱剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100mM的浓度放在48多孔室(Neuro Probe,Cabin John.MD)的室底部。两个室间用5um聚碳酸酯滤纸隔开。当检测本发明化合物时，在将细胞加至室上部前，将它们与细胞(0.001-1000nM)混合。在含5％CO2的湿保温箱中，于37℃保温约45-90分钟。在保温结束时，除去聚碳酸酯膜，洗涤顶侧，然后用DiffQuick染色法(Baxter Products,McGaw Park,IL.USA)将膜染色。用显微镜计数已趋化成趋化因子的细胞。一般来说，每个样品计数四个区，将这些数字平均得到已迁移的细胞的平均数。每个样品检测一式三份，每个化合物至少重复4次。向特定的细胞(阳性对照细胞)中不加入化合物，这些细胞代表了细胞的最大趋化性反应。在需要阴性对照(未刺激的)的情况下，不向室底部加入趋化因子。阳性对照与阴性对照间的差异代表了细胞的趋化活性。弹性酶释放实验：
检测本发明化合物抑制从人嗜中性白细胞中释放弹性酶的能力。按《免疫学现有工具》(Current Protocols in Immunology)Vol.1,Suppl IUnit 7.23.1所述从人血液中分离嗜中性白细胞。将悬浮在Ringer＇s溶液(NaCl 118,KCl 4.56,NaHCO3 25,KH2PO4 1.03，葡萄糖11.1,HEPES 5mM,pH 7.4)中的0.88×106个PMN细胞放在体积为50ul的96孔平板的各孔中。向平板中加入体积为50ul的检测化合物(0.001-1000nM)，体积为50μl(20ug/ml)的细胞松驰素以及体积为50μl的Ringers缓冲液。将这些细胞加热(37℃,5％CO2,95％RH)，然后加入终浓度为0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。使反应进行45分钟，然后将96孔平板离心(800xg 5分钟)，取出100μl上清液。将该上清液加至第二个96孔平板，然后向该平板加入溶解于磷酸缓冲的盐的终浓度为6μg/ml的人工弹性酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Nova Biochem,LaJolla,CA)。按照Nakajima等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2544027(1979)所述，立即将平板放在荧光96孔平板阅读器(Cytofluor 2350,Millipore,Bedford,MA)上，并以3分钟的间隔收集数据。通过测定MeoSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC的降解率计算从PMN中释放的弹性酶量。TNFGα在创伤性脑损伤实验中
本实验用于检测在大鼠中实验性诱导的旁侧液体撞击创伤性脑损伤(TBI)后，在特定脑区域中肿瘤坏死因子mRNA的表达。由于TNF-α能够有方神经生长因子(NGF)并刺激从激活的星形细胞中释放前体细胞因子，所以TNFα基因表达的这种创伤后改变在对CNS创伤的急性和再生性反应中均起重要作用。在WO97/35856或WO97/49286中可以发现适宜的检测方法，所述文献全文引入本文作为参考。IL-βmRNA的CNS损伤模型
本实验表征了在大鼠实验性旁侧液体撞击创伤性脑损伤(TBI)后，在特定脑区域中白介素-1β(IL-1β)mRNA的区域性表达。来自这些实验的结果表明在TBI后，在特定的脑区域，区域性地刺激了IL-1βmRNA的暂时性表达。细胞因子，例如IL-1β的这些区域性改变在脑损伤的创伤后病理学或再生性后遗症方面有作用。在WO97/35856或WO97/49286中可以发现适宜的检测方法，所述文献全文引入本文作为参考。体内-动脉粥样硬化实验：
用于测定小鼠动脉粥样硬化的体内模型是以Paigen等的实验为基础，只是按如下所述稍加修改。参见Paigen B,Morrow A,Holmes PA,Mitchell D,Williams RA.小鼠动脉粥样硬化损伤的定量评估，《动脉粥样硬化》(Atherosclerosis)68:231-240(1987)；和Groot PHE,van Vlijmen BJM,Benson GM,Hofker MH,Schiffelers R,Vidgeon-Hart M,Havekes LM.，在APOE*3 Leiden转基因小鼠中主动脉动脉粥样硬化的定量评估及其与血清胆固醇暴露的关系，Arterioscler Thromb Vasc Biol.16:926-933(1996)。主动脉窦的切片和染色
按前述(1,2)取主动脉根部的横切片。简而言之，在心房水平下切开心脏，然后取出心脏底部与主动脉根用于分析。将组织在OCT化合物中平衡过夜后，将心脏浸在低温恒温器卡盘(Bright Instrument Company Ltd.,UK)上的OCT化合物中，主动脉对着卡盘。通过在卡盘周围放上干冰来冷冻组织。然后以垂直于主动脉轴的方向将心脏切片，从心脏内开始，沿主动脉方向切割。通过三个瓣膜小叶的出现而确定主动脉根后，每隔10mm取切片，然后固定在明胶化玻片上。将切片空气干燥1小时，随后简单地在60％异丙醇中漂洗。将切片用油红O染色，用Mayer＇s苏木精复染色，用甘油明胶盖玻片，用指甲油密封。在主动脉根部动脉粥样硬化的定量分析
用备有4倍物镜和摄影机(Hitachi,HV-CIO)的Olympus BH-2显微镜将10个主动脉根切片成象。需要24 bit的彩色图象，然后用配备有帧捕获板(Snapper.ActiveImaging Ltd.Berks,U.K.)和运行Optimas软件(version5.1,Optimas Corp.,WA,U.S.A.)的PC(Datacell Pentium P5-133,Datacell,
Berks,U.K.)分析图象。在相同的光、显微镜、摄像机和PC条件下捕获图象。用Optimas软件通过手画出损伤的轮廓，从而定量分析动脉粥样硬化损伤区。设定可量化损伤内染成红色的区域的颜色阈。用血细胞测量玻片上栅格的图象通过校正软件获得损伤横切面区和染成红色区的决定值。
本说明书中引用的所有文献，包括但不限于专利、专利公开均引入本文作为参考，如同每份文献具体单独地被说明要全文引入本文一样。
上文描述全部公开了本发明包括其优选的实施方案。本文具体公开的实施方案的修饰和改进在下列权利要求范围内。不用进一步说明，应认为本领域技术人员可以利用前文描述全部实现本发明。因此，本文的实施例仅仅是为了说明而不以任何方式限制本发明的范围。以下定义要求了排他财产权或特权的本发明的实施方案。

Claims (18)

1．式(Ⅱ)化合物或其可药用盐：
Figure A9881417600021
(Ⅱ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代
的C2-10链烯基或选择性取代的C2-10链炔基；X是N；X1是氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、选择性取代的C1-10烷
基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4
烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、
杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2是=O或=S；A是CR18；R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环
C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、
(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qN4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或
(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合在一起形成O-(CH2)s-O
或5至6元饱和或不饱和环；其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可
以选择性地被取代；m是1至3的整数；n是1至3的整数；p是1至3的整数；q是0或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；v是0或是1至4的整数；HET是选择性取代的杂芳基；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；Y彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷
氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、
(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、
(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，
或者两个Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱
和环；其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；R6和R7彼此独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮合
在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自氧、
氮或硫的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基C1-4烷基；R13和R14彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一
可以是选择性取代的芳基；R15和R16彼此独立地是氢或选择性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；R18是氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、
杂环或杂环C1-4烷基，这些基团均可以选择性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4
烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂
芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；W是
Figure A9881417600041
或 含有E的环选择性地选自
Figure A9881417600043
或
Figure A9881417600044
星号*表示环的连接点。
2．权利要求1的化合物，其中X2是氧。
3．权利要求1的化合物，其中v是0。
4．权利要求1的化合物，其中R1是卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、C2-10链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-10链烯基或S(O)2NR4R5。
5．权利要求1的化合物，其中R18是氢。
6．权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中Z是W。
7．权利要求6的化合物，其中Y是卤素、C1-10烷氧基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤素取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基或羟基C1-10烷基。
8．权利要求1的化合物，所述化合物是N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲或其可药用盐。
9．含有权利要求1至8中任意一项所述化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
10．治疗由趋化因子介导的疾病的方法，其中的趋化因子可与哺乳动物的IL-8α或β受体结合，该方法包括，向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
11．权利要求10的方法，其中由趋化因子介导的疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒休克综合征、中风、心脏和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、血管生成或不希望的造血干细胞释放、鼻病毒感染、骨吸收迹象、早老性痴呆、移植物-宿主反应或同种移植物排斥反应。
12．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的生产方法，
Figure A9881417600061
(Ⅰ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、
Figure A9881417600062
、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代
的C2-10链烯基或选择性取代的C2-10链炔基；X是S(O)m；X2是=O或=S；A是CH2；R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环
C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、
(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、
(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17
或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合在一起形成
O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；其中含有芳基、杂芳基和杂
环的环均可以选择性地被取代；n是1至3的整数；m是1至3的整数；m＇是2的整数；q是0或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；v是0或是1至4的整数；p是1至3的整数；HET是选择性取代的杂芳基；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；Y彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷
氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、
(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、
(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，
或者两个Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱
和环；其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；R6和R7彼此独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮合
在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自氧、
氮或硫的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基烷基；R13和R14彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一
可以是选择性取代的芳基；R15和R16彼此独立地是氢或选择性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取
代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4
烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂
芳基和杂环的环均可以选择性地被取代；W是
Figure A9881417600081
或 含有E的环选择性地选自
Figure A9881417600083
或 星号*表示环的连接点；该方法包括a)将式(A)化合物
Figure A9881417600091
(A)与下式化合物反应生成式(Ⅰ)化合物：C(X2)-N-(CR13R14)v-Z；其中R1、m、X2、R13、R14、v和Z如式(Ⅰ)中所定义。
13．权利要求12的方法，其中，式(A)的化合物通过a)将式(B)化合物在常规的还原条件下反应制得
Figure A9881417600092
其中R1和m如式(Ⅰ)所定义。
14．权利要求13所述的制备式(B)化合物的方法，(B)其中R1和m如式(Ⅰ)所定义；该方法包括，将式(C)化合物：
Figure A9881417600101
(c)其中R1和m如式(Ⅰ)所定义；在常规的硝化条件下反应制得式(B)化合物。
15．权利要求14的方法，其中，以上定义的式(C)化合物通过如下方法制备，所述方法包括，将式(D)化合物
Figure A9881417600102
(D)在还原下条件反应生成相应的还原部分，然后在环化条件下反应生成式(C)的化合物。
16．式(B)化合物
Figure A9881417600103
(B)其中R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环
C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、
(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、
(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17
或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合在一起形成
O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；其中含有芳基、杂芳基和杂
环的环均可以选择性地被取代；n是1至3的整数；m是1至3的整数；q是0或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取
代。
17．式(A)化合物(A)其中R1彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10
烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮化
物、(CR8R8)qS(O)R4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、
芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环
C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、
杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、
(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、
C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、
(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、
(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17
或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1部分可以合在一起形成
O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；其中含有芳基、杂芳基和杂
环的环均可以选择性地被取代；n是1至3的整数；m是1至3的整数；q是0或是1至10的整数；s是1至3的整数；t是0或是1或2的整数；R4和R5彼此独立地是氢、选择性取代的C1-4烷基、选择性取代的芳基、
选择性取代的芳基C1-4烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂
芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的
氮合在一起形成5至7元环，所述环可以选择性地含有另外一个选自
O/N/S的杂原子；R8彼此独立地是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基C1-4烷基、
选择性取代的杂芳基、选择性取代的杂芳基C1-4烷基、选择性取代的
杂环或选择性取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳基烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂
环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的环均可以选择性地被取代。
18．权利要求1所述化合物的制备方法，该方法包括，将式(A)化合物：(A)其中A、X、R1和m如式(Ⅰ)所定义，R是NH2，与下式化合物反应生成式(Ⅰ)化合物：
                    C(X2)-N-(CR13R14)v-Z；其中X2、R13、R14、v和Z如式(Ⅰ)中所定义。
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