CS226458B1 - Aminoalkylamidy trisubstituovaných fenoxyoctových kyselin a jejich hydrochlóridy - Google Patents

Description

Vynález ae týká aminoalkylamidů trisubstituovaných fenoxyoctových kyselin obecného vzorce I,

ArOCHgCCNH(CH₂) _nNB₂ (I) ve která·

Ar značí 2,4,5-trichlorfenyl, 2,4,6.trimetylfenyl nebo 4-brom-3,5-dimetylfenyl, n je 2 nebo 3,

B je etyl, nebo celý zbytek NRg je zbytkem morfolinu, N-metylpiperazinu nebo N-(2-tolyl)plperazinu, a jejich hydrochlorldů.

Látky vzorce I a jejich hydrochloridy se vyznačují farmakologickými účinky, které z nich činí potenciální léčiva. Pro svůj lokálně anestetický účinek jsou vhodné k místnímu znecitlivění při drobnějších chirurgických zákrocích, antiarytmický účinek z nich činí léčiva upravující poruchy srdečního rytmu, hypotenzní a adrenolytické účinky z nich činí potenciální léčiva při hypertenzní neaoci. V ojedinělých případech vykazují látky podle vynálezu účinek epesmolytický vhodný k léčbě bolestivých spastických stavů gastrointenstinélního a urogenitélního traktu, dále účinek hypoglykemický, případně použitelný v terapii diabetů.

Některé látky podle vynálezu aají periferně vazodilatační působení použitelné k léčbě poruch periferního prokrvení. Ve vyšších dávkách vykazuje část látek podle vynálezu mírný excitační účinek, manifestovaný v jednom případě hypertermickým efektem; jiná část látek vykazuje náznaky centrálně tlumivých účinků, které se projevují útlumem lokomotorické akti226458 vity pokusných zvířat, dále potenclací thlopentálováho spánku a účinkem hypotermickým. Dále jsou konkrétné uvedeny účinky jednotlivých látek, které byly nalezeny v testech ne zvířatech :

N-(2-Limetylaminoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochlorldu. Jeho akutní toxicita na myších při intrávenózním podání (LD^q) je 75 mg/kg. Ve formé 1% vodného roztoku vykazuje látka lokálně anestetický účinek jak v testu lnflltrační anestézie na morčatech, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku; v těchto testech je účinek látky vyšší než účinek prokainu, resp. kokainu. Intravenózní dávka 15 mg/kg vyvolává krátkodobý pokles krevního tlaku u normotenzních krys. V dávkách vyšších než 15'mg/kg i. v. se projevuje centrálně tlumivý účinek inhibicí spontánní lokomotorieké aktivity myší.

N-(2-Dietylaminoetyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován ve formě hemihydrátu hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q 50 mg/kg i. v. V dávce 5 mg/kg 1. v. vyvolává signifikantní poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávce 10 mg/kg 1. v. signifikantně prodlužuje trvání spánku u myší, vyvolaného standardní dávkou thiopentalu. V dávkách vyšších než 10 mg/kg i. v. vykazuje centrálně tlumivý účinek u myší.

N-(2-Dietylaminoetyl)-4-brora-3,5-dimetoxyfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^₀ » 75 ág/kg i. v. Ve formě 1%, roztoku vykazuje lokálně anestetické účinky jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V dávce 7,5 mg/kg 1. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys; táž dávka blokuje presorický účinek standardní dávky adrenalinu. V koncentracích 10 pg/ml má spesmolytický účinek vůči ecetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného krysího duodenu (podobné intenzity jako papaverln).

V dávkách vyšších než 15 mg/kg i. v. projevuje náznaky excitačního působení u myší.

N-(2-lflorf olinoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q =* 75 mg/kg i. v. Ve formě 1% roztoku vykazuje lokálně anestetickou účinnost jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku (jeví se být rovnocenná nebo účinnější než standardy, tj. prokain a kokain).

V dávce 15 mg/kg i. v. vykazuje nevýrazné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávkách vyšších než 15 mg/kg i. v. se projevují známky centrálního útlumu « myší.

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q =· 125 mg/kg i. v. Ve fprmě 1% roztoku mé lokálně anestetické účinky jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku (v obou směrech podobné intenzity jako standardy, tj. prokain a kokain). V dávce 25 mg/kg i. v. vyvolává krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzích krys. V téže dávce mé signifikantní antiarytmický účinek vůči chloroformem vyvolaným arytmlím myšího srdce.

V dávkách vyšších než 25 mg/kg 1. v. se objevují náznaky centrálního útlumu u myší.

N-(3-Morfollnopropyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován ve formě monohydrátu hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, = 100 mg/kg i. v. V dávce 20 mg/kg i. v. vykazuje signifikantní periferně vpzodilatační účinek hodnocený zvýšením teploty morčecího ucha,

V dávce 10 mg/kg i. v. vyvolává hluboké a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. j

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl hydrátu dihydrochloridu. Akutní toxicita u myši LD^q “ 100 mg/kg i.v než 20 mg/kg i. v. vyvolává látka známky centrálního útlumu u myší.

testován ve formě diV dávkách vyšších

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,6-trimetylfenoxyacetaoid byl testován ve formě dihydrétu dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, » 100 mg/kg i. v. V dávce 10 mg/kg

i. v. vyvolává krátkodobá poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávce 20 mg/kg i. v. snižuje signifikantně hladinu krevního cukru u krys, což bylo potvrzeno též při orál3 ním,podáníJ orální dávka 100 mg/kg snižuje hladinu cukru o 20 %. V dávkách vySSíeh než 20 mg/kg i. v. projevuje náznaky centrálního útlumu u myší.

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-4-brom-3,5--dimetylfenoxyacetamid byl testován jako monohydrét dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q ’ 150 mg/kg i. v. V dávce 15 mg/kg i. v. vyvolává krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys a blokuje presorickou reakci na standardní dávku adrenalinu.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,5-trichlorfenoxyaeetamid byl testován ve formě monohydrochloridu. Akutní toxicita u myší při orálním podání, LD^q » 750 až 1 000 mg/kg.

V orální dávce 150 mg/kg byl prokázán periferně vazodilateční účinek na základě zvýšení teploty morčecího ucha. V téže dávce signifikantně snižuje krevní tlak normotenzních krys. Rovněž v téže dávce mírně snižuje tělesnou teplotu u krys a potencuje thiopentelový spánek u myší.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován jako monohydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^₀ » 62,5 mg/kg i. v. Ve formě 1% roztoku má lokálně anestetický účinek jak v testu infiltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V dávce 6 mg/kg i. v. vyvolává hluboké a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys; blokuje preeorickou reakci na standardní dávku adrenalinu. V koncentraci 10^ug/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného krysího duodenu (intenzita jako u papaverinu). V dávkách vyšších než 12 mg/kg i. v. vyvolává mírnou excitaci u myší.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, ¹ 15 000 mg/kg i. v. V dávce 300 mg/kg p. o.

vykazuje periferně vazodilateční účinek hodnocený zvýšením teploty morčecího ucha. V téže dávce signifikantně potencuje thiopentelový spánek u myši a mírně snižuje rektální teplotu u krys. V dávkách vyšších než 300 mg/kg p> o. se projevují náznaky centrálního útlumu u myší.

Látky vzorce I lze připravit reakci metylesterů obecného vzorce IX,

ArOCH₂COOCH₃ (II) ve kterém

Ar značí totéž, jako ve vzorci I, s primárními aminy obecného vzorce III, ^H2N^(CH2)_nNR2 (III) ve kterém n, R, resp. NR₂ značí rovněž totéž jako ve vzorci I, ve vroucím etanolu. Přitom je výhodné používat ve vodě rozpustné aminy vzorce III v mírném přebytku a přebytek aminu po provedení reakce odstranit promytím vodou. V případě, že amin vzorce III je ve vodě nerozpustný, je vhodnější použít jen ekvimolekulární množství, nebo dokonce mírný přebytek esteru a produkty vyloučit z etanolických roztoků přímo jako hydrochloridy přídavkem roztoku chlorovodíku v éteru.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou látky nové. Rovněž nové jsou metylestery vzorce II, jejichž příprava je popsána v příkladech. Použité aminy vzorce III jsou vesměs látky známé a literární odkazy na ně jsou uvedeny v příkladech. Identita nových látek byla zajiStěna analýzami a spektry.

Příklad 1

N-(2-Dietylaminoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid

Směs 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 4,2 g 2-dietylaminoetylami nu (komerční produkt) a 20 ml etanolu se vaří 20 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 60 ml etanolu a k roztoku se přidé slabý přebytek éterického roztoku chlorovodíku. Po sténí přes noc se vyloučený hydrochlorid produktu odsaje a vysuší ve vakuu. Výtěžek činí 9,3 g (72 %). Po rekrystalizací ze směsi etanolu a éteru je lótka čisté a taje při 138,5 až 140,5 °C.

Použitý metyleeter kyseliny 2,4,5-trlchlorfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze známé kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové (Pokorný R., J. Amer. Chem. Soc. 63. 1 768, 1951: Galat A., J. Amer. Chem. Soc. 74. 3 890, 1952) tímto způsobem:

K míchané směsí 51 g kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 600 ml acetonu, 60 ml vody a 26,6 g dimetylsulfétu se za varu pod zpětným chladičem po malých dávkách přidá 29 g uhličitanu draselného. Směs se vaří ještě 8 h a ponechá se přes noc v klidu. Vyloučená pevné látka se odfiltruje a filtrát, se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se spojí s odfiltrovanou pevnou substancí, míché se s 250 ml 5% roztoku natřiumhydrogenkarbonótu a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 36,6 g (68 %) surového esteru, který se překrystaluje s 230 ml metanolu; taje při 91 až 92 °C.

Přiklad 2

N- (2-Dietylaminoetyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce. 5,75 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetyl fenoxyoctové se 3,5 g 2-dietylaminoetylaminu v 15 ml etanolu. Obdobným zpracováním se získá 7,8 g (84 %) hydrochloridu žádaného produktu, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako hemihydrét a taje při 148 až 151 °C.

Výchozí metylester kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze znémé kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové (Steinkopf W., Hopner T., J. Prakt. Chem./2/ 112, 137, 1926) analogicky, jako je to v příkladu 1 popsáno pro podobný ester kyseliny 2,4, 5-trichlorfenoxyoctové, tj. reakcí 29 g kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 28,5 g dimetylsulfétu a 32 g uhličitanu draselného ve směsi 375 ml acetonu a 50 ml vody. Získá se ve výtěžku 21 g (68 %) jako olej vroucí při 135 až 138 °C/1,3 kPa.

Příklad 3

N-(2-Dletylaminoetyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v přikladu 1 se provede reakce 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dime tylfenoxyoctové s 2,9 g 2-dietylaminoetylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (82 %) hydrochloridu žádaného produktu, který krystaluje ze směsi etanolu a éte ru a taje při 179 až 180 °C.

Výchozí metylester kyseliny 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctové je létkou novou a připraví se ze znémého 4-brom-3,5-dimetylfenolu (Auwers K. v., Borsche E., Ber. Deut. Chem. Ges. 48. 1968, 1915: Reid W. B., U. S. patent 2 719 851) tímto způsobem:

Míchaný roztok 20,1 g 4-brom-3,5-dimetylfenolu a 11,2 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody se zahřeje na 90 °C a během 1 h se k němu přikepe roztok 13,2 g kyseliny chloroctové ve 20 ml vody. Směs se míchá 4 h v lázni o teplotě 105 °C, tavenina se zředí 50 ml horké vody, míchá se 1 h při 80 °C a po ochlazení se vyloučený 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctan sodný odsaje a vysuěí; 26,6 g (95 %), t. t. nad 250 °C. Směs 20 g této soli, 200 ml metanolu a 20 g dimetylsulfétu se věří 10 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí.třepáním mezi 250 ml chloroformu a 100 ml 2,5 M NaOH, chloroformový roztok se vy suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí destilací (t. v. 128 °C/70 kPa) a destilát stáním krystaluje; 11,0 g (58 %), t. t. 62 až 65 °C (vodný metanol)

Příklad 4

N-(2-Morfolinoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,1 g 2-morfolinoetylaminu /komerční produkt) v 18 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,3 g (70 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 95% etanolu a taje při 221 až 222 °C.

Přiklad 5

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.

Analogicky jako v přikladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,5 g 3-morfolinopropylaminu (Ueda T., Ishizaki K. , Chem. Pharm. Bull. 15. 228, 1967) ve 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,8 g (71 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z etanolu a taje při 194 až ,97 °C.

Příklad 6

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,3 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 3,6 g 3-morfolinopropylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 6,4 g (89 %) hydrochloridu žádané létky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru ve formě monohydrétu a taje při 195 až 198 °C.

Příklad 7

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,9 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu (Rice L. M., Grogan Ch. H., J. Org. Chem. 20. 1687, 1955) v· 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 12,6 g (90 %) dihydrochloridu žádané létky, který krystaluje z 95% etanolu jako monohydrét tající při 211 až 213 °C.

Příklad 8

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,3 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 3,95 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,5 g (89 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako dihydrét a taje při 173 až ,76 °C.

22.6458

Příklad 9

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dimetylf enoxyoctové s 3,15 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 7,0 g (74 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 95% etanolu ve formě monohydrétu a taje při 216 až 219 °C.

Příklad 10

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.

Směs 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctové, 4,7 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu (Protiva M. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 42. 3 628, 1977) a 15 ml etanolu se vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 20 ml ethanolu, roztok se zfiltruje s karborafinem a k filtrátu se přidá malý přebytek roztoku chlorovodíku v éteru. Stáním přes noc se vyloučí 9,1 g (83 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje ze směsi etanolu a éteru a taje při 204 až 208 °C.

Příklad 11

N-(3-/4-(2-Tolyl)pi perazi no/propyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.

Podobně jako v přikladu 10 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 7,25 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu ve 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 15,6 g (94 %) monohydrochloridu žédané látky, který krystaluje z etanolu a taje při ,92 až ,94 °C.

Příklad ,2

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.

Podobně jako v příkladu 10 se provede reakce 5,75 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 5,85 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,5 g (79 %) dihydrochloridu žédané látky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru a taje při 98 až 100 °C.

Claims (1)

1. předmSt VYNÁLEZU

   Aminoalkýlamidy tri substituovaných fenoxyoctových kyselin obecného vzorce I,

   ArOCH₂CONH(CH₂)_nNR₂ (I) ve kterém

   Ar značí 2,4,5-trichlorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl nebo 4-brom-3,5-dimetylfenyl, n je 2 nebo 3,

   R je etyl, nebo celý zbytek NR₂ je zbytkem morfolinu, N-metylpiperazinu nebo N-(2-tolyl)piperazinu, a jejioh hydrochloridy.