CS226459B1 - Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy - Google Patents
Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy Download PDFInfo
- Publication number
- CS226459B1 CS226459B1 CS766082A CS766082A CS226459B1 CS 226459 B1 CS226459 B1 CS 226459B1 CS 766082 A CS766082 A CS 766082A CS 766082 A CS766082 A CS 766082A CS 226459 B1 CS226459 B1 CS 226459B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piperazine
- bis
- dihydrochlorides
- ethanol
- symmetrically
- Prior art date
Links
- -1 1,4-di-substituted piperazine Chemical class 0.000 title claims description 17
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVYZUFZJRKBXTB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 TVYZUFZJRKBXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SMYMJHWAQXWPDB-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SMYMJHWAQXWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003559 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid Substances 0.000 description 4
- BEKLBGBWKUDCIN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(OCC(Cl)=O)C(C)=C1 BEKLBGBWKUDCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QGTJMDUCAZVEHU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCN(CCCO)CC1 QGTJMDUCAZVEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AZFAIOQVEYTPKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl AZFAIOQVEYTPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1-oxopyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl)propyl]guanidine Chemical compound O=C1N(C)C(CCCN=C(N)N)=CN2C=CC=C21 GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VARKIGWTYBUWNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1CCN(CCO)CC1 VARKIGWTYBUWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCN(CCCN)CC1 XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JUCNGUOYQGHBJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JUCNGUOYQGHBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGCAXIKCGJZCEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=C(C)C=C(C)C=C1C CGCAXIKCGJZCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCHJMVRQGRGUTC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 MCHJMVRQGRGUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- HKQCXCXXRURVHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(O)=O)=CC(C)=C1Br HKQCXCXXRURVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VUIQJRTWPUVXDP-UHFFFAOYSA-M CC1=CC(OCC([O-])=O)=CC(C)=C1Br.[Na+] Chemical compound CC1=CC(OCC([O-])=O)=CC(C)=C1Br.[Na+] VUIQJRTWPUVXDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001000171 Chira Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká symetricky 1,4-di substituovaných piperazinových derivátů obecného vzorce I,
ArOCH2COX(CH2)n£j(CH2)nXCOCH2OAr (I) ve kterém Ar značí 2,4,5-trichlorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl nebo 4-brom-3,5-dimetylfenyl,
X značí atom kyslíku nebo skupinu NH a n je 2 nebo 3, a jejich dihydrochloridů.
Látky vzorce I a jejich dihydrochloridy se vyznačují farmakologickými účinky, které z nich činí potenciální léčiva týkající se zvláště kardiovaskulárních onemocnění. Při orálním podání pokusným zvířatům snižují krevní tlak a vyvolávají dilataci periferních cév, takže je lze považovat za léčiva proti hypertenzi a proti poruchám periferního prokrvení. Některé z nich mají kromě toho mírné centrálně tlumené účinky, které se projevují potenciací thiopentalováho spánku a hypotermickým účinkem. Některé působí též lokélně anesteticky a a spasmolyticky. Dále jsou uvedeny konkrétní případy jednotlivých účinných látek:
1,4-Bis/3-(2,4,5-trichlorfenoxyacetoxy)propyl/piperazin byl testován jako dihydrochlorid. Jeho akutní toxicita při orálním podání u myší LD^q = 2 000 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg látka mírně snižuje krevní tlak normotenzních krys. Až v dávkách vyšších než 300 mg/kg p. o. se projevuje její tlumivý účinek u myší (snižuje spontánní lokomotorickou aktivi tu).
22Ó45S
1.4- Bla/3-(2,4.,6-triaetylfenoxyacatoxy) propyl/piperazin byl testován rovněž jako dihydroehlorld. Akutní toxitida u myší· LDjq = 350 mg/kg p. o. V orální dávce 70 mg/kg vykazuje látka periferně vazodilatační účinek hodnocený zvýšením teploty morčecího ucha.
1.4- Bis/3-(2,4,5-trichlorfenoxyacetamido)propyl/piperazin byl testován ve formě dihydró tu dihydrochloridu. Jeho akutní toxicita u myěí (LD^q) při orálním podání je vyěěl než
2,5 g/kg. V orální dávce 300 mg/kg vyvolává signifikantní pokles krevního tlaku u normotenziiích krys. V táže dávce signifikantně prodlužuje trvání spánku u myěí, vyvolaného standardní dávkou thiopentalu; přitom mírně snižuje tělesnou teplotu myěí při rektálním měřeni.
*
1.4- Bis/3-(2,4,6-trimetylfenoxyacetamido)propyl/piperazin byl testovén jako nonohydrót dihydrochloridu. Tato látka je dobře rozpustné ve vodě, což umožnilo parenterální podávání. Akutní toxicita u myěí při intravenózním podání. LD^q = 50 mg/kg. V intravenóznl dévce mg/kg signifikantně snižuje krevní tlak normotenzních krys. V dávce 10 mg/kg i. v. mé periferně vazodilatační účinek hodnocený vzrůstem teploty morčecího ucha. Ve formě 1% vodného roztoku mé lokálně anestetieký účinek v testu rohovkové anestézie na králičím oku.
V koncentracích 1 až 10/ig/ml vykazuje spasmolytický účinek vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného krysího duodena.
Látky vzorce I lze získat působením sloučenin obecného vzorce II,
ArOCHjCOR (II) kde Ar značí totéž jako ve vzorci I a R je atom chloru nebo skupina OCH^, na piperazinové derivéty obecného vzorce III,
ΗΧ(0Η2)ηθ(0Η2)ηΧΗ (III) ve kterém X a n značí totéž jako v obecném vzorci I. V případě, že konečné produkty jsou eatery (I, X = θ'), je výhodné použít reakce chloridů kyselin (II. R = Cl) s aminoalkoholy III (X = θ') v dimetylformamidu při 100 °C. Tímto způsobem se získají přímo dihydrochloridy žádaných diesterů. Při přípravě diaminů vzorce I (X = NH) je naopak výhodnější použít reakce esterů vzorce II (R = OCH^) s aminy III (X = NH) ve vroucím etanolu. Použije se přitom přibližně dvou molekul uvedených esterů II na jednu molekulu aminů vzorce III. Konečné produkty podle vynálezu jsou létky nové.
f*'
Z meziproduktů jsou nové metylestery kyselin 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 2,4,6-trimetylfenoxyoctové, 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctové a déle chlorid kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxy octové, jejichž příprava je popsóna v příkladech.
Létky vzorce III jsou vesměs známé a byly připraveny podle déle uvedených literárních pramenů: 1,4-bis(2-hydroxyetyl)piperazin (Gold-Aubert P., Locher A., Helv. Chira. Acta 42.
156 1959). 1,4-bis(3-hydroxypropyl)piperazin (Gardner J. H., Snyder J. H., J. Amer. Chem. Soc. 55 3 823 1933). 1,4-bis(3-aminopropyl)piperezin (Behr L. C. a spcl., J. Amer. Chem. Soc. £8, 1 296, 1946: Protiva M. a spol., Collet. Czech. Chem. Commun. 42. 3 628, 1977). Identita všech nových látek byla zajištěna analýzami a pomocí spekter.
Příklad 1
1,4-Bi s/2-(2,4,5-1ri c hlorfen oxya c e t oxy)e ty1/pi p e ra z i n.
K míchanému roztoku 2,38 g 1,4-bis(2-hydroxyetyl)piperazinu ve 20 ml dimetylformamidu se přikape při 60 °C roztok 7,5 g chloridu kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové (Hill C. K. a spol., J. Amer. Chem. Soc. 21, 257, 1949) ve 20 ml dimetylformamidu. Směs se míchá 5 h při 100 °C.
Stáním přes noc a ochlazením krystaluje čihydrochlorid žádaného produktu; krystalizace se uspíší přídavkem 40 ml éteru. Celkem se získá 7,0 g (71 ÍS) krystalického dihydrochloridu, který po rekrystalizaci z vodného etanolu taje při 2,2 až 2,4 °C.
Příklad 2
1.4- Bis/2-(2,4,6-trimetylfenoxyacetoxy)etyl/piperazin.
Jako v předešlém příkladu se provede reakce 10,6 g chloridu kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s ,,4-bis(2-hydroxyetyl)piperazinem v 55 ml dimetylformamidu. Získá se 6,9 g dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 96% etanolu a taje při 201 až 203 °C.
Výchozí chlorid kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové je látkou novou a lze jej připravit ze známé kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové (Steinkopf Ví., Hopner T., J. Prakt. Chem.
/2/ 113. 137, 1926) tímto způsobem:
Směs 20,5 g kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové, 50 ml benzenu a 31,5 ml thionylchloridu se vaří 5 h pod zpětným chladičem a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí destilaci ve vakuu; získá se 17,3 g (77 %) produktu vroucího při 139 °C/1,6 kPa. Destilát stáním krystaluje a produkt potom taje při 61 až 62,5 °C.
Příklad 3
1.4- Bi s/3-(2,4,5-trichlorfenoxyacetoxy)propyl/piperazin.
Analogicky jako v příkladech 1 a 2 se provede reakce 8,2 g chloridu kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové (odkaz na literaturu v příkladu 1) s 3,0 g 1,4-bis(3-hydroxypropyl)piperazinu ve 40 ml dimetylformamidu. Získá se 7,3 g (65 %) krystalického dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje z vodného etanolu a taje při 205 až 210 °C.
Příklad 4
1.4- Bi s/3-(2,4,6-trimetylfenoxyacetoxy)propyl/pi perazin.
Podobně jako v příkladech 1 až 3 se provede reakce 10,6 g chloridu kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové (jeho příprava popsána v příkladu 2) s 5,5 g 1,4-bis(3-hydroxypropyl)piperazinu v 55 ml dimetylformamidu. Získá se 11,8 g (75 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 98% etanolu a taje při 204 až 205,5 °C.
Příklad 5
1.4- Bis(3-(2,4,5-trichlorfenoxyacetamido)propyl/piperazin.
Směs 17,0 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 6,0 g 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazinu a 25 ml etanolu se míchá a vaří 24 h pod zpětným chladičem. Stáním přes noc vykryetaluje 18,8 g (88 %) báze, která krystaluje ze směsi etanolu a benzenu a taje při 164 až 166 °C. Neutralizací roztoku báze v etanolu éterickým roztokem chlorovodíku se získá dihydrát dihydrochloridu, který krystaluje z vodného etanolu a taje při 2,6 až 219 °C.
Použitý metylester kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze známé kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové (Pokorný R., J. Amer. Chem. Soc. 63. 1 768,
1951: Galat A., J. Amer. Chem. Soc. 74. 3 890, 1952) tímto způsobem:
K míchané směsi 51 g kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 600 ml acetonu, 60 ml vody a 26,6 g dimetylsulfétu se za varu pod zpětným chladičem po malých dávkách přidá 29 g uhličitanu draselného. Směs se vaří ještě 8 h a ponechá přes noc v klidu. Vyloučená pevná látka se odfiltru je a filtrét se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se spojí s odfiltrovanou pevnou substancí, míchá se s 250 ml 5® roztoku natriumhydrogenkarbonátu a směs se extrahuje chloroforme·. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 36,6 g (68 %) surového esteru, který ee překrystaluje z 230 ml metanolu; taje potom při 91 až 92 °C.
Příklad 6
1.4- Bi s/3- (2,4,6-trimetylfenoxyacetami do)propyl/pi perazin.
Podobně jako v předešlém případě se provede reakce ll,5g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 5,0 g 1,4-bÍ3(3-aminopropyl)piperazinu v 15 ml etanolu. Po 24 h ee směs zředí 30 ml etanolu, roztok se zfiltruje s karborafinem, vysuší síranem hořeSnatým a filtrát se slabě okyselí éterickým roztokem chlorovodíku. Stáním se vyloučí 11,0 g (71 ®) monohydrátu dihydrochloridu žádaného produktu, který krystaluje ze směsi 85® etanolu a éteru a taje při 206 až 208 °C.
Výchozí metylester kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze známé kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové (Steinkopf W. a Hópner T., citováno) analogicky, jak je to v příkladu 5 popsáno pro podobný ester kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoetové, tj. reakcí 29 g kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 28;5 g dimetylsulfátu a 32 g uhličitanu draselného ve směsi 375 ml acetonu a 50 ml vody. Získá se ve výtěžku 21 g (68 ®) jako olej vroucí při 135 až 138 °C/1,3 kPa.
Příklad 7
1.4- Bis/3-(4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamido)propyl/piperazin.
Podobně jako v příkladu č. 5 se provede reakce 13 g metylesteru kyseliny 4-brom.3,5-dimetylfenoxyoctové se 4,0 g 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazinu ve směsi 25 ml etanolu a 10 ml dimetylformamidu. Stáním a chlazením se vyloučí 6,0 g žádané báze, které krystaluje z etanolu a v čistém stavu a taje při 185,5 °C. Neutralizací roztoku báze ve směsi etanolu a dimetylformamidu éterickým roztokem chlorovodíku se získá dihydrochlorid tající při 209,5 až 210,5 °C.
Výchozí metylester kyseliny 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoetové je látkou novou a připraví se ze známého 4-brom-3,5-dimetylfenolu (Auwers K. v., Borsche E., Ber. Deut. Chem. Ges. 48. 1698, 1915; Reid Vi. B., U. S. patent 2 719 851 ) tímto způsobem:
Míchaný roztok 20,1 g 4-brom-3,5-dimetylfenolu a 11,2 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody se zahřeje na 90 °C a během 1 h se k němu přikape roztok 13,2 g kyseliny chloroctové ve 20 ml vody. Směs se míchá 4 h v lázni o teplotě 105 °C, tavenina ae zředí 50 ml horké vody, míchá se 1 h při 80 °C a po ochlazení se vyloučený 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctan sodný odsaje a vysuší; 26,6 g (95 ®), t. t. nad 250 °C. Směs 20 g této soli, 200 ml metanolu a 20 g dimetylsulfátu se vaří 10 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí třepáním mezi 250 ml chloroformu a 100 ml 2,5 Μ-NaOH, chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbylý olej se přečistí destilací (t. v. 128 °C/70 Pa) a destilát stáním krystaluje; 11,0 g (58 Ϊ), t. t. 62 až 65 °C (vodný metanol).
Claims (1)
- Symetricky 1,4-disubstituované piperazinové deriváty obecného vzorce I,Ar 0CH2C0X (CH2) QNj) (CHg )nXCOCHaOAr (I) ve kterém Ar značí 2,4,5-trichlorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl nebo 4-brom-3,5-dimetylfenyl, X značí atom kyslíku nebo skupinu NH a n je 2 nebo 3, a jejich dihydrochloridy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS766082A CS226459B1 (cs) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS766082A CS226459B1 (cs) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226459B1 true CS226459B1 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=5426160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766082A CS226459B1 (cs) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226459B1 (cs) |
-
1982
- 1982-10-27 CS CS766082A patent/CS226459B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US6080750A (en) | Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition | |
| HU191643B (en) | Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives | |
| PL113879B1 (en) | Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| EP0211363A2 (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| KR100878739B1 (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| WO2019105234A1 (zh) | 芳香族化合物及其药物组合物和用途 | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CS226459B1 (cs) | Symetricky 1,4-disubstituované piperazinovó deriváty a jejich dihydrochloridy | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| US4853406A (en) | Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides | |
| JPH0578554B2 (cs) | ||
| US11377418B2 (en) | Compounds and methods for treating influenza | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| US4952602A (en) | Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives | |
| SK1182000A3 (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions |