KR20040099394A - Ａｃａｔ 저해제 및 인슐린 저항성 개선제를 함유하는의약 조성물 - Google Patents

Ａｃａｔ 저해제 및 인슐린 저항성 개선제를 함유하는의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 ACAT 저해제 및 인슐린 저항성 개선제를 함유하는, 동맥 경화증 또는 동맥 경화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물을 제공한다.

Description

ＡＣＡＴ 저해제 및 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING ACAT INHIBITOR AND INSULINE RESISTANCE IMPROVING AGENT}
식생활의 서구화나 인구의 고령화 등에 수반하여, 아테롬(atheroma)성 동맥 경화증은 증가 일로에 있다. 아테롬성 동맥 경화증은, 허혈성 심질환 (심근 경색, 불안정 협심증, 허혈성 돌연사), 허혈성 뇌질환 (뇌경색, 뇌내 출혈 등), 말초순환 부전증 등의 주 원인이 된다. 또한, 아테롬성 동맥 경화증을 야기하는 위험 인자로는, 고지혈증 (특히, 고콜레스테롤 혈증) 외에 고혈압증, 인슐린 저항성에 근거하는 당대사 이상을 들 수 있다. 또한, 이들 위험 인자는 합병증 (신드롬 X) 으로서 발병하는 경우가 많아, 예를 들어, 고지혈증은 동맥 경화뿐만 아니라 황색종을 야기하는 위험 인자이기도 하여, 동맥 경화가 진행되고 있는 경우, 황색종이 나타나거나 심근 경색 등의 혈관 합병증이 일어나는 경우가 많아, 서로 병인이 얽혀 있는 것으로 생각되어 {다이아비티스, 제 37 권, 1595 페이지 (1988 년) [Diabetes,37, 1595 (1988)}], 그 유효한 예방법 및 치료법이 요망되고 있다.
지금까지, 트로글리타존, 피오글리타존 등의 인슐린 저항성 개선제를 ACAT 저해제와 병용함으로써 알츠하이머병의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있지만 (WO 99/38498호), ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제의 병용에 의한 동맥 경화 진전 억제 효과 및 사지 관절부에 발증하는 황색종에 대한 발증 억제 효과에 대해서는 개시되어 있지 않다.
본 발명은, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실트랜스페라아제 (이하, ACAT 로 생략한다) 저해제와 인슐린 저항성 개선제를, 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 투여하는, 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 말초 순환 부전증 등의 동맥 경화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제로 이루어지는 의약 조성물의 약리학적으로 유효한 양을, 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 온혈 동물 (특히, 인간) 에 투여함으로써, 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환, 말초 순환 부전증 등의 동맥 경화에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은, 동맥 경화증 등의 치료제 등에 대해서 예의 연구를 실시한 결과, ACAT 저해제 및 인슐린 저항성 개선제로 이루어지는 의약 조성물이, 각각의 약제를 단독으로 투여하는 것보다도 상기 2 제를 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 투여함으로써 뛰어난 동맥 경화 진전 억제 효과 및 사지 관절부에 발증하는 황색종에 대한 발증 억제 효과를 갖고, 독성도 약하기 때문에, 온혈 동물 (특히, 인간) 에 대한, 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환, 말초 순환부전증 등의 동맥 경화에 유래하는 질환의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약) 으로 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제를, 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 투여하는, 동맥 경화증 또는 동맥 경화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
상기 의약 조성물에 있어서, 바람직하게는,
(2) ACAT 저해제가, FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(3) ACAT 저해제가, CI-1011, F-12511, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(4) ACAT 저해제가, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(5) 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존 (pioglitazone), 로지글리타존 (rosiglitazone), GI-262570, JTT-501, AZ-242, MCC-555, YM-440, KRP-297, T-174, NC-2100, NN-622, BMS-298585 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(6) 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물, 또는
(7) 인슐린 저항성 개선제가, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물을 들 수 있다.
또한, 유효 성분인 ACAT 저해제를 (2)∼(4) 로 이루어지는 군에서 선택하고, 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제를 (5)∼(7) 로 이루어지는 군에서 선택하여, 이들을 임의로 조합하여 얻어지는 의약 조성물도 바람직하며, 예를 들어 이하의 것을 들 수 있다.
(8) 유효 성분인 ACAT 저해제가, FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존, 로지글리타존, GI-262570, JTT-501, AZ-242, MCC-555, YM-440, KRP-297, T-174, NC-2100, NN-622, BMS-298585 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(9) 유효 성분인 ACAT 저해제가, CI-1011, F-12511, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물,
(10) 유효 성분인 ACAT 저해제가, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 하나인 「ACAT 저해제」는, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실트랜스페라아제 (ACAT) 를 저해하는 약제이고, 그 결과 콜레스테롤을 저하시킬 뿐만 아니라, 혈관벽의 동맥 경화 병변에 직접 작용하여 매크로파지 (macrophage) 의 포말 세포화 (세포내로의 콜레스테롤 축적) 를 억제하기 때문에, 본래 동맥 경화증의 치료약 또는 예방약으로서 사용된다. 그러한 ACAT 저해제로는, 예를 들어,
WO 92/09561호에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 [바람직하게는, FR-129169 이고, 그 화학명은, N-(1,2-디페닐에틸)-2-(2-옥틸옥시페닐)아세트아미드이다.],
일본 특허공표공보 평8-510256호 (WO 94/26702호 또는 미국 특허 제5,491,172호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는염 {바람직하게는, CI-1011 이고, 그 화학명은, 2,6-디이소프로필페닐-N-[(2,4,6-트리이소프로필페닐)아세틸]술파메이트이고, 본 발명의 CI-1011 은, 그의 약리상 허용되는 염도 함유한다},
EP 공개 제421441호 공보 (미국 특허 제5,120,738호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, F-1394 이고, 그 화학명은, (1S,2S)-2-[3-(2,2-디메틸프로필)-3-노닐우레이도]시클로헥산-1-일 3-[(4R)-N-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥산-4-카르보닐)아미노]프로피오네이트이고, 본 발명의 F-1394 는, 그의 약리상 허용되는 염도 함유한다},
일본 특허공표공보 2000-500771호 (WO 97/19918호 또는 미국 특허 제5,990,173호) 에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 [바람직하게는, F-12511 이고, 그 화학명은, (S)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드이고, 본 발명의 F-12511 은, 그의 약리상 허용되는 염도 함유한다],
일본 공개특허공보 평10-195037호 (EP 특허 제790240호 또는 미국 특허 제5,849,732호) 에 기재된 일반식 (1) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 [바람직하게는, T-2591 이고, 그 화학명은, 1-(3-t-부틸-2-히드록시-5-메톡시페닐)-3-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레아이고, 본 발명의 T-2591 은, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다],
WO 96/26948호에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, FCE-28654 이고, 그 화학명은, 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[(4R,5R)-4,5-디메틸-2-(4-포스포노페닐)-1,3-디옥솔란-2-일메틸]우레아이고, 본 발명의 FCE-28654 는 그의 약리상 허용되는 염 (나트륨염 등) 도 포함한다)},
WO 98/54153호 (EP 특허 제987254호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, K-10085 이고, 그 화학명은, N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]-2-[4-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]아세트아미드이고, 본 발명의 K-10085 는 그의 약리상 허용되는 염도 함유한다},
WO 92/09572호 (EP 특허 제559898호 또는 미국 특허 제5,475,130호에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 [바람직하게는, HL-004 이고, 화학명은, N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-테트라데실티오아세트아미드이다. ],
일본 공개특허공보 평7-82232호 (EP 특허 제718281호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, NTE-122 이고, 그 화학명은, 트랜스-1,4-비스[1-시클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도메틸]시클로헥산이고, 본 발명의 NTE-122 는 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
일본 특허공표공보 평10-510512호 (WO 96/10559호) 에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, FR-186054 이고, 그 화학명은, 1-벤질-1-[3-(피라졸-3-일)벤질]-3-[2,6-비스(메틸티오)-4-메틸피리딘-3-일]우레아이고, 본 발명의 FR-186054 는, 그의 약리상 허용되는 염도 포함한다.},
WO 96/09287호 (EP 특허 제0782986호 또는 미국 특허 제5,990,150호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 [바람직하게는, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드이고, 본 발명에서는, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다],
WO 97/12860호 (EP 특허 제0866059호 또는 미국 특허 제6,063,806호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 [바람직하게는, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드이고, 본 발명에서는, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염, 황산염 등) 도 포함하고, 바람직하게는, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드ㆍ헤미술페이트이다] 를 들 수 있다.
그러한 ACAT 저해제에 있어서 바람직하게는, FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드이고,
더욱 바람직하게는, CI-1011, F-12511, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드이고,
가장 바람직하게는, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드이다.
이하에, 바람직한 ACAT 저해제의 평면 화학 구조식을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물에서의 유효 성분의 하나인 「인슐린 저항성 개선제」 는, 당뇨병 환자를 위한 치료제로서, 그 메카니즘은 인슐린 수용체에 대한 인슐린의 민감성(sensitivity)을 높여 인슐린 저항성을 개선하는 것이다. 그 수용체에서, 상기 치료제는 인슐린 수용체의 시그널 전달을 활성화시키는 티로신키나아제의 활성을 증강시킨다. 따라서, 상기 치료제는 인슐인 수용체의 기능성 장애를 보강한다. 그러한 인슐린 저항성 개선제의 예로는 옥사졸 화합물, 옥사디아졸리딘 화합물, 티아졸리딘 화합물 및 페녹사진 화합물, 예컨대,
일본 공개특허공보 소61-267580호 (EP 특허 제193,256호 또는 미국 특허 제4,687,777호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, 피오글리타존이고, 그 화학명은, 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온이고, 본 발명의 피오글리타존은, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
일본 특허공표공보 평9-512249호 (WO 95/21608호 또는 미국 특허 제5,002,953호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, 로지글리타존이고, 그 화학명은, 5-[4-[2-(N-메틸-N-2-피리딜아미노)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온이고, 본 발명의 로지글리타존은, 그의 약리상 허용되는 염 (말레산염 등) 도 포함한다},
WO 00/8002호에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, GI-262570 이고, 그 화학명은, 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐]프로피온산이고, 본 발명의 GI-262570 은, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
WO 95/18125호 (EP 공개 제684,242호 또는 미국 특허 제5,728,720호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, JTT-501 이고, 그 화학명은, 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤질-3,5-이소옥사졸리딘디온이고, 본 발명의 JTT-501 은, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등)도 포함한다},
WO 99/62872호 (EP 공개 제1,084,103호 또는 미국 특허 제6,258,850호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, AZ-242 이고, 그 화학명은, 2-에톡시-3-[4-[2-(4-메틸술포닐옥시페닐)에톡시]페닐]프로판산이고, 본 발명의 AZ-242 는, 그의 약리상 허용되는 염 (나트륨염 등) 도 포함한다},
일본 공개특허공보 평6-247945호 (EP 공개 제604,983호 또는 미국 특허 제5,594,016호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, MCC-555 이고, 그 화학명은, 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온이고, 본 발명의 MCC-555 는, 그의 약리상 허용되는 염도 포함한다},
WO 94/25448호 (EP 특허 제696,585호 또는 미국 특허 제5,643,931호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, YM-440 이고, 그 화학명은, (Z)-1,4-비스[4-(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일메틸]페녹시]-2-부텐이고, 본 발명의 YM-440 은, 그의 약리상 허용되는 염을 포함한다},
일본 공개특허공보 평10-87641호 (미국 특허 5,948,803호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, KRP-297 이고, 그 화학명은, 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드이고, 본 발명의 KRP-297 는, 그의 약리상 허용되는 염도 포함한다},
일본 공개특허공보 소64-56675호 (EP 특허 제283035호 또는 미국 특허 제4,897,393호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, T-174 이고, 그 화학명은, 5-[2-(2-나프틸메틸)-5-벤즈옥사졸릴메틸]-2,4-티아졸리딘디온이고, 본 발명의 T-174 는, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
일본 공개특허공보 평9-100280호 (EP 공개 제787725호 또는 미국 특허 제5,693,651호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, NC-2100 이고, 그 화학명은, 5-(7-벤질옥시-3-퀴노일메틸)-2,4-티아졸리딘디온이고, 본 발명의 NC-2100 은, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
WO 99/19313호 (미국 특허 제6,054,453호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, NN-622 이고, 그 화학명은, (S)-3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로판산이고, 본 발명의 NN-622 는, 그의 약리상 허용되는 염 (나트륨염 등) 도 포함한다},
WO 01/21602호에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, BMS-298585 이고, 그 화학명은, N-(4-메톡시페녹시카르보닐)-N-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]글리신이고, 본 발명의 BMS-298585 는, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다},
일본 공개특허공보 평9-295970호 (미국 특허 제5,886,014호) 에 기재된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 {바람직하게는, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온이고, 그의 약리상 허용되는 염 (염산염 등) 도 포함한다} 등이 포함된다. 바람직한 화합물은 피오글리타존, 로지글리타존, GI-262570, JTT-501, AZ-242, MCC-555, YM-440, KRP-297, T-174, NC-2100, NN-622, BMS-298585 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온이다. 더욱 바람직한 화합물은 피오글리타존, 로지글리타존 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온이고, 가장 바람직한 화합물은 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온이다.
이하에, 바람직한 인슐린 저항성 개선제의 평면 화학 구조식을 나타낸다.
상기에서의 「약리상 허용되는 염」은, 유효 성분인 ACAT 저해제 및/또는 인슐린 저항성 개선제가, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시키는 것에 의해, 또, 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시키는 것에 의해, 각각 염으로 할 수 있다.
염기성의 기에 근거하는 염으로는, 예를 들어, 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는, 염산염, 황산염, 아세트산염, 푸마르산염, 숙신산염 또는 말레산염이다.
한편, 산성의 기에 근거하는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이고, 더욱 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염이다.
상기「용매화물」은, 유효 성분인 ACAT 저해제 및/또는 인슐린 저항성 개선제에, 제조시, 및 정제시 등에 사용한 용매, 예를 들어, 물, 알코올 등이 부가된 것으로, ACAT 저해제 및/또는 인슐린 저항성 개선제에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 상기 「용매화물」에는, ACAT 저해제 및 인슐린 저항성 개선제가 대기 중에 방치됨으로써 수분을 흡수하여 흡착물이 붙는 것에 의해 생성되는 수화물도 포함된다. 용매화물로는, 바람직하게는 수화물이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제 및 인슐린 저항성 개선제는, 그 분자내에 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 각종 이성체를 갖는다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 전부 단일식으로 표현되어 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 임의의비율을 갖는 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제로 이루어지는 의약 조성물은, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제를, 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 투여하기 위한 의약 조성물이다.
본 발명에 의하면, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제는, 이들이 병용됨으로써 각각의 단제(單劑)와 비교하여 뛰어난 효과를 나타낸다. 또한, 이러한 효과는, 반드시 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제가 동시에 체내에 존재하고 있지 않아도 야기되는 효과이다. 즉, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제가 동시에 어느 정도 이상의 혈중 농도를 갖지 않더라도 효과를 나타낸다. 임상상에서는 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제가 동시에 투여되는 것이 편리하고, 그러므로, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제는 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 제제 기술상, 양 제제를 물리적으로 동시에 혼합하는 것이 바람직하지 않은 경우는, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또한, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제는 동시에 투여하지 않더라도 뛰어난 효과를 나타내기 때문에, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 서로 전후하여 투여할 수도 있다.
즉, 본 발명에 있어서 동시에 투여한다는 것은, 거의 같은 시간에 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정되지 않고, 단일 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 시간 간격을 두고 독립적으로 투여한다는 것은, 상이한 시간에 독립적으로 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어,처음에 ACAT 저해제를 투여하고, 이어서 정해진 시간 후에 인슐린 저항성 개선제를 투여하거나, 또는, 처음에 인슐린 저항성 개선제를 투여하고, 이어서 정해진 시간 후에 ACAT 저해제를 투여하거나 하는 것을 말한다. 본 발명에 있어서, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제에 의해 초래되는 뛰어난 효과가 달성되는 데에 있어서 허용되는, 상기 2 계통의 약제의 최대한의 투여 간격은 임상상 또는 동물 실험에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제는, 예를 들어, WO 92/09561호, 일본 특허공표공보 평8-510256호 (WO 94/26702호, 미국 특허 제5,491,172호), EP 공개 421441호 (미국 특허 제5,120,738호), 일본 특허공표공보 2000-50771호 (WO 97/19918호, 미국 특허 제5,990,173호), 일본 공개특허공보 평10-195037호 (EP 특허 제790240호, 미국 특허 제5,849,732호), WO 96/26948호, WO 98/54153호 (EP 특허 제987254호), WO 92/09572호 (EP 특허 제559898호, 미국 특허 제5,475,130호, 일본 공개특허공보 평7-82232호 (EP 특허 제718281호), 일본 특허공표공보 평10-510512호 (WO 96/10559호), WO 96/09287호 (EP 특허 제0782986호, 미국 특허 제5,990,150호), WO 97/12860호 (EP 특허 제0866059호, 미국 특허 제6,063,806호) 에 기재된 방법에 따라서, 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 소61-267580호 (EP 특허 제193,256호, 미국 특허 제4,687,777호), 일본 특허공표공보 평9-512249호 (WO 95/21608호, 미국 특허 제5,002,953호), WO 00/8002호, WO 95/18125호 (EP 공개 제684,242호, 미국 특허 제5,728,720호), WO 99/62872호 (EP 공개 제1,084,103호, 미국 특허 제6,258,850호), 일본 공개특허공보 평6-247945호 (EP 공개 제604,983호, 미국 특허 제5,594,016호), WO 94/25448호 (EP 특허 제696,585호, 미국 특허 제5,643,931호), 일본 공개특허공보 평10-87641호 (미국 특허 제5,948,803호), 일본 공개특허공보 소64-56675호 (EP 특허 제283035호, 미국 특허 제4,897,393호), 일본 공개특허공보 평9-100280호 (EP 공개 제787725호, 미국 특허 제5,693,651호), WO 99/19313호(미국 특허 6,054,453호), WO 01/21602호, 일본 공개특허공보 평9-295970호 (미국 특허 제5,886,014호) 에 기재된 방법에 따라서, 용이하게 제조할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 태양
이하에, 실시예 및 제제예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1
대동맥 병변 면적의 측정
12 주령의 수컷 아포리포프로테인 E 결손 마우스를 컨트롤군, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온ㆍ염산염 (0.0001중량% 혼이(混餌). 이하, 화합물 B 로 표시한다) 투여군, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드ㆍ헤미술페이트 (0.03중량% 혼이. 이하, 화합물 A 로 표시한다) 투여군, 화합물 B (0.0001중량% 혼이)/화합물 A (0.03중량% 혼이) 병용군의 4 군 (각 군당 10 마우스) 으로 나눠, 12 주간 약품을혼이 투여하였다. 12 주일에 동물을 해부하여, 대동맥판부에서의 동맥 경화 병변 면적과, 매크로파지 (항 MOMA-2 염색 양성부) 면적률을 구하였다.
(1) 동맥 경화 병변 면적
대동맥판부에 엘라스틱-메슨 (elastic-Masson) 염색을 실시하여, 동맥 경화 병변 면적를 계측하였다.
동맥 경화 병변 면적이 적은 것이, 항동맥 경화 작용이 보다 강하고, 동맥 경화 진전 억제 효과가 있음을 나타낸다.
(2) 매크로파지 면적률
대동맥판부에 항 MOMA-2 염색을 실시하고, 매크로파지 면적 (항 MOMA-2 염색 양성부 면적) 을 계측하여, 동맥 경화 병변부 면적에 대한 면적률을 산출하였다.
매크로파지는 병변 (플라크(plaque)) 의 불안정화 인자로, 매크로파지의 감소가 플라크의 안정화로 이어져, 항동맥 경화 작용에 기여하는 것으로 생각된다. 따라서, 매크로파지 면적률이 작은 쪽이 플라크의 안정화 작용, 나아가서는 항동맥 경화 작용이 보다 강하고, 동맥 경화 진전 억제 효과가 있음을 나타낸다.
(1) 및 (2) 의 결과를 표 1 에 나타낸다. 표 1 에서의 실측치는, 평균치 ±표준오차로 나타내고 있다.
*) Dunnett의 다중 비교 시험 (Dunnett's multiple comparison test) 에 의해서, 화합물 A 투여군에서의 값은 대조군에서의 값과 현저한 차이 (p≤0.05)를 나타냈다.
**) Dunnett의 다중 비교 시험에 의해서, 화합물 A 및 B 병용 투여군에서의 값은 대조군에서의 값과 현저한 차이 (p≤0.01)를 나타냈다.
제제예 1
정제
화합물 B 50.0㎎화합물 A 10.0㎎유당 113.0㎎옥수수전분 25.0㎎스테아르산마그네슘 2.0㎎200 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하여, 타정기에 의해 타정하여 1 정 200㎎ 의 정제로 한다.
또한, 상기 처방 중, 화합물 A 는, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드ㆍ헤미술페이트를, 화합물 B 는, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온ㆍ염산염을 나타낸다.
본 발명의 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제로 이루어지는 의약 조성물은, 우수한 동맥 경화 진전 억제 효과 및 사지 관절부에 발증하는 황색종에 대한 발증 억제 효과를 갖고, 독성도 약하기 때문에, 온혈 동물 (특히, 인간) 에 대한, 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환, 말초 순환 부전증 등의 동맥 경화에 유래하는 질환의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약) 으로 유용하다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제는, 상기 서술한 바와 같이, 각각 단독으로 독립적으로 투여하는 단위 투여 형태나, 또는 혼합하여 물리적으로 1 개의 단위 투여 형태로 조제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을, 상기 질환의 예방약 또는 치료약으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제를, 각각 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 또는 좌제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 풀루란 (pullulan) 과 같은 유기계 부형제: 및, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염: 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염: 탤크; 콜로이드실리카; 비검, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL 류신; 지방산 나트륨염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수 규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및, 상기 전분 유도체를 들 수 있다), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸스태치, 카르복시메틸스태치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살 (thimerosal); 디히드로아세트산; 및, 소르빈산을 들 수 있다), 교미교취제 (예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제의 투여량과 투여 비율은, 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 및 체중 등과 같은 각종 조건에 의해 변화할 수 있다.
그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여의 경우에는, 각각 1 회당 하한 0.1㎎ (바람직하게는 0.5㎎), 상한 1000㎎ (바람직하게는 500㎎) 을, 비경구적 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.01㎎ (바람직하게는 0.05㎎), 상한 100㎎ (바람직하게는 50㎎) 을, 성인에 대하여 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라 동시에 또는 시간 간격을 두고 독립적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제의 투여량의 비율도 또한 대폭적으로 변할 수 있지만, 예를 들어, ACAT 저해제와 인슐린 저항성 개선제의 투여량 비율은, 중량비로 1:500 내지 500:1 의 범위내일 수 있다.

Claims (12)

  1. ACAT 저해제 및 인슐린 저항성 개선제를 함유하는, 동맥 경화증 또는 동맥 경화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물로서, 상기 두 제제를 동시에 또는 일정한 시간 간격을 두고 독립적으로 투여하기 위해 제형화된 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 ACAT 저해제가, FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 ACAT 저해제가, CI-1011, F-12511, N-(1-펜틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 ACAT 저해제가, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존, 로지글리타존, GI-262570, JTT-501, AZ-242, MCC-555, YM-440, KRP-297, T-174, NC-2100, NN-622, BMS-298585 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 개선제가, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 개선제가, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 경화증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 경화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 동맥 경화에 기인하는 질환이 허혈성 심질환인 의약 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 동맥 경화에 기인하는 질환이 허혈성 뇌질환인 의약 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 동맥 경화에 기인하는 질환이 말초 순환 부전증인 의약 조성물.
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