TW200408408A - Pharmaceutical compositions comprising ACAT inhibitor and insuline-resistance reducing agent - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising ACAT inhibitor and insuline-resistance reducing agent Download PDF

Info

Publication number
TW200408408A
TW200408408A TW092107687A TW92107687A TW200408408A TW 200408408 A TW200408408 A TW 200408408A TW 092107687 A TW092107687 A TW 092107687A TW 92107687 A TW92107687 A TW 92107687A TW 200408408 A TW200408408 A TW 200408408A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmacologically acceptable
acceptable salt
arteriosclerosis
patent application
Prior art date
Application number
TW092107687A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshimori Inaba
Toshihiko Fujiwara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of TW200408408A publication Critical patent/TW200408408A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

200408408 .... . ... ........... ..... (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) 【發明所屬之技術領域】 本發明係相關於一種爲要預防或治療動脈硬化症或缺 血性心臟疾病、缺血性腦疾病或末梢循環衰竭症等由動脈 硬化引起的疾病之醫藥組成物，其方法係同時或相隔一段 時間給予醯基輔酶A ··膽固醇醯基轉換酶（以下簡稱爲ACAT 。）抑制劑及胰島素抵抗性改善劑。 又’本發明亦相關於將ACAT抑制劑及胰島素抵抗性改 善劑而成之醫藥組成物的藥理性有效量同時或相隔一段時 間給藥於溫血動物（特別是人類），藉此預防或治療動脈 硬化症或缺血性心臟疾病.、缺血性腦疾病或末梢循環衰竭 症等由動脈硬化引起的疾病之方法。 【先前技術】 隨著飲食歐美化和人口高齡化等，動脈粥樣硬化症急 速增加。動脈粥樣硬化症係缺血性心臟疾病（心肌梗塞、 狹心症、缺血性猝死）、缺血性腦疾病（腦梗塞、腦出血 等）、末梢循環衰竭症等的主因。又，引起動脈粥樣硬化 症的危險因素例如高血脂症（特別是高血膽固醇症）之外 ，高血壓症、胰島素抵抗性由來的糖代謝異常等。又，這 些危險因素常以合倂症（症候群X)的方式發病，例如高 血脂症不僅爲動脈硬化的危險因素亦容易引起黃色腫，進 行動脈硬化時會出現黃色腫，常引發心肌梗塞等血管合倂 -6- 200408408 症，彼此的病因會相互連結。{糖尿病，第3 7卷，第1 5 9 5 頁（1 9 8 8 年）「Diabetes · 3 7，1595(1988) ]}，尋求其 有效的預防法及治療法。 至今，藉著倂用德羅克力達宗、匹歐克力達宗等胰島 素抵抗性改善劑和AC AT抑制劑，對治療阿茲海默病有助益 (W099 / 3 8498號公報），惟，無揭示有關藉著倂用ACAT 抑制劑和胰島素抵抗性改善劑，對動脈硬化進展抑制效果 及發生於四肢關節部的黃色腫之抑制效果如何。 【發明內容】 本發明者們計畫硏究動脈硬化症等的治療劑之結果， 發現由ACAT抑制劑及胰島素抵抗性改善劑而成之醫藥組成 物’相較於單獨給予各種藥劑，藉著同時或相隔一段時間 各別給予上述2劑，具有優異的對動脈硬化進展抑制效果 及發生於四肢關節部的黃色腫之抑制效果，因毒性弱故對 溫血動物（特別是人類），有助於動脈硬化症或缺血性心 臟疾病、缺血性腦疾病、末梢循環衰竭症等動脈硬化引發 的疾病之預防藥或治療藥（特別是治療藥），而完成本發 明。 本發明係相關於 (1 ) 一種醫樂組成物’其特徵係同時或相隔一段時間各 別給予ACAT抑制劑及胰島素抵抗性改善劑，可預防或治療 動脈硬化症或動脈硬化引發的疾病。 上述醫藥組成物中，較理想爲 (2 ) ACAT 抑制劑係 FR - 1 29 1 69、CI - 101 1、F - 1 3,94、F - 1 25 1 1 200408408 、T-2591、FCE-28654、K- 10085、HL-004、ΝΤΕ -122、FR - 186054 、N- ( 1-戊基-4,6 -二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯 胺或N - ( 1 -辛基-5 -羧甲基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可使用的鹽之醫藥組成物， (3 ) ACAT 抑制劑係 CI - 101 1、F - 1251 1、N - ( 1 -戊基-4，6-二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或N-( 1-辛基- 5-竣甲基-4, 6 - 一甲基D引噪啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或其 藥理上可使用的鹽之醫藥組成物。 (4 ) ACAT抑制劑係Ν - ( 1 -辛基-5 -羧甲基-4，6 -二甲基 吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可使用的鹽 之醫藥組成物， (5 ) 胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅地克力達 宗、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC- 5 5 5、YM- 440、KRP-297 、T-174、NC-2100、NN-622、BMS - 2 9 8 5 8 5 或 5-[4- (6-甲 氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4-二 酮或其藥理上可使用的鹽之醫藥組成物， (6 ) 胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅地克力達 宗、或 5-[4-(6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基） 苄基]噻唑啶-2，4 -二酮或其藥理上可使用的鹽之醫藥組 成物，或 (7 ) 胰島素抵抗性改善劑係5 - [ 4 - ( 6 -曱氧基-1 -甲基苯 并咪唑-2 -基甲氧基）苄基]噻唑啶-2，4 -二酮或其藥理上 可使用的鹽之醫藥組成物等。 又，從（2 ) - ( 4 )中選擇有效成分的AC AT抑制劑， 一 8- 200408408 從（5 ) - ( 7 )中選擇有效成分的胰島素抵抗性改善劑，在 這些物質中任意的組合所得之醫藥組成物亦適用，例如有 下列的組合方式。
(8) 有效成分的ACAT抑制劑係，FR- 1 29 1 69、CI>l〇U 、F-1394、F-12511、T-2591、FCE- 28 6 54、K-10085、HL-〇〇4 、NTE-122、FR-186054、N-( 1-戊基-4,6-二甲基吲哚咐_7、 基）-2,2-二甲基丙醯胺或1^-(1-辛基-5_羧甲基-4,6_二 甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可使用 的鹽之醫藥組成物， 有效成分的胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅 地克力達宗、GI_262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440 、KRP- 2 9 7、T-174、NC-2100、NN- 622、BMS- 298 5 8 5 或 5-[4~ (6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻哩口定 -2，4 -二酮或其藥理上可使用的鹽之醫藥組成物， (9 ) 有效成分的A C A T抑制劑係c I - 1 〇 Π、F - 1 2 5 1 1、N ~ (1-戊基-4,6 -二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或 1^-(1-羊基-5-殘甲基-4,6-二甲基口引[1朵啉_7-基）_2,2-二 甲基丙醯胺或其藥理上可使用的鹽之醫藥組成物。 有效成分的胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅 地克力達宗、或5-[4-(6 -甲氧基甲基苯并咪唑-2_基 甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4 -二酮或其藥理上可使用的鹽 之醫藥組成物， (10)有效成分的ACAT抑制劑係N-( 1-辛基-5_羧甲基_4,6一 一甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可使 9 200408408 用的鹽之醫藥組成物。 有效成分的胰島素抵抗性改善劑係5 - [ 4 - ( 6 -甲氧基_ 1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4 -二酮或 其藥理上可使用的鹽之醫藥組成物。 本發明的醫藥組成物的有效成分之一「AC AT抑制劑」 係一種抑制醯基輔酶A :膽固醇醯基轉換酶（AC AT )之藥 劑，其結果不僅降低膽固醇，亦直接作用於血管壁的動脈 硬化病變，因可抑制巨D筮細胞的泡沬細胞化（蓄積細胞內 的膽固醇），故使用爲動脈硬化症的治療藥或預防藥。這 類的ACAT抑制劑例如， W092 / 09 56 1號公報記載的含一般式（I )的化合物[較 理想爲FR - 1 2 9 1 6 9，其化學名爲N - ( 1，2 -苯基乙基）-2 -( 2 -辛基羥基苯基）乙醯胺。]、 特表平8-510256號公報（WO94/26702號公報或美國 特許第5 , 49 1，1 72號公報）記載的含一般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽丨較理想爲C I - 1 〇 1 1，其化學名爲 2,6 -二異丙基苯基- N- [(2,4,6 -三異丙基苯基）乙醯基]胺 磺酸鹽，本發明的C I - 1 〇 1 1亦含其藥理上可使用之鹽。}、 EP公開第42 1 44 1號公報（美國特許第5, 1 20, 7 3 8號 公報）中記載的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用 的鹽{較理想爲F - 1 3 94，其化學名爲（IS，2S ) - 2- [ 3 - ( 2，2-二甲基丙基）-3 -壬基脲基]環己烷-1 -基 3 - [ ( 4R ) ( 2，2, 5,5-四甲基-1，3 -一曙院-4-叛基）胺基]丙酸鹽，本發 明的F - 1 3 9 4亦含其藥理上可使用之鹽。）、 200408408 特表2000 - 5007 7 1號公報（w〇9 7 / 1 9 9 1 8號公報或美國 特g午第5，9 9 0，1 7 3號公報）記載的化合物或其藥理上可使 用的鹽[較理想爲F - 1 2 5 1 1，其化學名爲（s ) - 2，，3，，5，-三 甲基- 4’-羥基十二基硫苯基乙醯替苯胺，本發明的 F-12511亦含其藥理上可使用之鹽。]、 特開平1 0 - 1 9 5 0 3 7號公報（ΕΡ特許第7 9 0 2 4 0號公報 或美國特許第5，849 , 7 3 2號公報）記載的含一般式（I )的 化合物或其藥理上可使用的鹽[較理想爲Τ - 2 5 9 1，其化學 名爲1- ( 3 -第三丁基-2-經基-5-甲氧基苯基）-3- ( 2 -環 己基乙基）-3 - (4 -二甲基胺基苯基）脲，本發明的Τ-2591 亦含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽等）。]、 W09 6 / 26 948號公報記載的含一般式（I )的化合物或 其藥理上可使用的鹽[較理想爲FCE- 286 54，其化學名爲1 _ (2,6-二異丙基苯基）-3-[(41^，5"-4,5-二甲基-2-(4-磷苯基）-1 , 3 -二氧雜環戊烷-2 -基甲基]脲，本發明的 FCE- 2 86 5 4 亦包含其藥理上可使用之鹽（鈉鹽等）。]、 W098 /54 153號公報（ΕΡ特許第9 87 2 5 4號公報）記載 的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用的鹽[較理想 爲Κ-10085，其化學名爲Ν-[2,4 -二（甲基硫）-6 -甲基- 3-吡啶基]-2 - [ 4 - [ 2 - ( Pf唑酮[4 , 5 - b ]吡啶-2 -基硫）乙基] 哌阱-1 -基]乙醯胺，本發明的K- 1 0085亦包含其藥理上可 使用之鹽。]、 W0 92 / 09 5 7 2號公報（EP特許第5 5 98 9 8號公報或美國 特許第5 , 4 7 5，1 3 0號公報）記載的含一般式（I )的化合物[ 200408408 較理想爲HL - 0 0 4，其化學名爲N - ( 2，6 -二異丙基苯基）-2 -十四基硫代乙醯胺。]、 特開平7 - 8 2 2 3 2號公報（EP特許第7 1 8 2 8 1號公報） 記載的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用的鹽{較 理想爲ΝΤΕ - 122，其化學名爲反式1，4 -二[1-環己基- 3- ( 4-二甲基胺基苯基）脲基甲基]環己烷，本發明的ΝΤΕ - 122亦 含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽等）。）、 特表平10 - 5 1 051 2號公報（W09 6 / 1 05 5 9號公報）記載 的化合物或其藥理上可使用的鹽{較理想爲FR - 1 8 6 0 5 4，其 化學名爲1-苄基吡唑-3-基）苄基]-3-[2,6 -二（ 甲基硫）-4 -甲基吡啶-3 -基]脲，本發明的FR - 1 8 6 0 5 4亦含 其藥理上可使用之鹽。}、 W09 6 / 09287號公報（ΕΡ特許第07 829 86號公報或美國 特許第5，9 90，1 50號公報）記載的含一般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽[較理想爲Ν -(卜戊基-4 , 6 -二甲基 吲哚啉-7 -基）-2 , 2 -二甲基丙醯胺，本發明亦含其藥理上 可使用之鹽。]、 W097 / 1 2860號公報（ΕΡ特許第08 6605 9號公報或美國 特許第6，0 6 3 , 8 0 6號公報）記載的含一般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽[較理想爲Ν -(卜辛基-5 -羧甲基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺，本發明亦 含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽、硫酸鹽等），較理想爲 Ν-（ 1-辛基-5-羧甲基-4, 6 -二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二 甲基丙醯胺·硫酸鹽。]。 -12- 200408408 這類 AC AT抑制劑中，較理想爲FR- 1 2 9 1 6 9、CI-1011 、F-1394、 F-12511 、 T-2591 、 FCE-28654、 K-10085、 HL-004 、ΝΤΕ - 1 22、FR- 1 8 6 0 5 4、N - ( 1 -戊基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2,2 -二甲基丙醯胺或N-(l -辛基-5-羧甲基-4, 6 -二 甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺， 更理想爲 C I - 1 0 1 1、F - 1 2 5 1 1、N - ( 1 -戊基-4 , 6 -二甲 基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺或N - ( 1 -辛基-5 -羧 甲基-4，6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺， 最理想爲N - ( 1 -辛基-5 -羧甲基-4 , 6 -二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺。 下列爲理想的ACAT抑制劑的平面化學結構式。 200408408
F R - 1 2 9 1 6 9 C I - 1 〇 1 1
T一 2 5 9 1
-14- 200408408
ch3
N - ( 1 -戊基-4 - 6 -二甲基吲哚啉 -7 -基）-2，2 -二甲基丙醯胺 200408408
N-(1_辛基-5-羧甲基- 4,6·_二甲 基吲哚啉-7 -基）-2，2 -二甲基醯胺 本發明的醫藥組成物中有效成分之一的「胰島素抵抗 性改善劑」係藉著增強負責傳達胰島素受体的信號的酪胺 酸基酶之活性’提高胰島素作用的敏感性’藉由供應不足 之作用機制改善胰島素抵抗性之藥劑’至今使用爲糖尿病 用劑。這類的胰島素抵抗性改善劑例如’ 特開昭6 1 - 2 6 7 5 8 0號公報（EP特許第1 9 3，2 5 6號公報 或美國特許第4，68 7，7 7 7號公報）記載的含一般式（I )的 化合物或其藥理上可使用的鹽{較理想爲，匹歐克力達宗其 化學名爲5 - [ 4 - [ 2 - ( 5 -乙基-吡啶-2 -基）乙氧基]苄基]_ 2, 4-噻唑啶二酮，本發明的匹歐克力達宗亦含其藥理上可 使用之鹽（鹽酸鹽）。}、 特表平9 - 5 1 2 249號公報（W09 5 / 2 1 608號公報或美國 特許第5，002，9 5 3號公報）記載的含一般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽{較理想爲，羅地克力達宗其化學名 爲5 - [ 4 - [ 2 - ( N -甲基-N - 2 -吡啶醯胺）乙氧基]苄基卜2 4 _ 噻哗啶二酮，本發明的羅地克力達宗亦含其藥理上可使用 -16- 200408408 之鹽（馬來酸鹽等）。}、 w〇00 / 80 02號公報記載的含一般式（I )的化合物、其 藥理上可使用的鹽{較理想爲，G I - 2 6 2 5 7 0其化學名爲2 ( s )-(2 -苯醯基苯基胺基）-3-[4-[2-(5 -甲基-2-苯基-噚 唑基-4 -基）乙氧基]苯基]丙酸.，本發明的G I - 2 6 2 5 7 0亦 含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽等）。}、 W09 5 / 1 8 1 25號公報（EP公開第684,242號公報或美國 特許第5，728 , 720號公報）記載的含一般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽{較理想爲J TT - 5 0 1，其化學名爲4 -[4-[2-(5 -甲基-2-苯基-噚唑基-4-基）乙氧基]苄基]3, 5-異噚唑啶二酮，本發明的JTT-501亦含其藥理上可使用之 鹽（鹽酸鹽等）。）、 W099 / 62872號公報（EP公開第1,084，103號公報或美 國特許第6，2 5 8，8 5 0號公報）記載的含一般式（I )的化合 物、其藥理上可使用的鹽{較理想爲AZ - 2 4 2，其化學名爲2 -乙氧基- 3- [4-[2- (4 -甲基磺醯羥基苯基）乙氧基]苯基]丙 酸，本發明的AZ- 242亦含其藥理上可使用之鹽（鈉鹽等） 〇卜 特開平6 - 247 945號公報（EP公開第6 0 4，9 8 3號公報 或美國特許第5，5 9 4，0 1 6號公報）記載的含一般式（I )的 化合物或其藥理上可使用的鹽{較理想爲MCC - 5 5 5，其化學 名爲5-[6- (2 -氟苄基羥基）萘基-2-基甲基]噻唑啶- 2,4-二酮，本發明的MCC-555亦含其藥理上可使用之鹽。}、 W09 4 / 25 448號公報（EP特許第6 9 6，5 8 5號公報或美國 200408408 特許第5，6 4 3 , 9 3 1號公報）記載的含—般式（I )的化合物 或其藥理上可使用的鹽{較理想爲ΥΜ_44〇，其化學名爲（Z )-1，4 -二[4 - ( 3，5 -二氧代-1，2，4 -噚二噻唑啶-2 -基甲基 )苯氧基]-2 - 丁烯，本發明的YM - 4 4 0亦含其藥理上可使用 之鹽。}、 特P平1 0 - 8 7 6 4 1號公報（美國特許第5 , 9 4 8，8 0 3號公 報）記載的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用的鹽 {較理想爲KRP- 2 97，其化學名爲5 - ( 2，4-二氧代噻唑啶- 5-基甲基）-2 -甲氧基-N- (4 -三氟甲基苄基）苯并醯胺，本 發明的KRP-297亦含其藥理上可使用之鹽。）、 特開昭6 4 - 5 6 6 7 5號公報（EP特許第2 8 3 0 3 5號公報或 美國特許第4，8 9 7，3 9 3號公報）記載的含一般式（I )的化 合物或其藥理上可使用的鹽{較理想爲T _ 1 7 4，其化學名爲 5-[2-(2-萘基甲基）-5-苯并噚唑基甲基]_2,4-噻唑啶二 嗣’本發明的T - 1 7 4亦含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽） 〇卜 特開平9 - 1 0 0 2 8 0號公報（EP公開第7 8 7 7 2 5號公報或 大：國特I午第5，6 9 3，6 5 1號公報）記載的含一般式（I )的化 合物或其藥理上可使用的鹽[較理想爲NC - 2 1 0 0，其化學名 爲5 - ( 7 -苄氧基-3 -喹啉甲基）-2，4 -噻唑啶二酮，本發明 的NC - 2 1 0 0亦含其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽）。]、 W09 9 / 1 9 3 1 3號公報（美國特許第6，〇 5 4 , 4 5 3號公報） 5己載的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用的鹽{較 理想爲NN - 6 2 2，其化學名爲（s ) - 3 - [ 4 - [ 2 -(啡噚畊-1〇一 - 1 8 - 200408408 基）乙氧基]-苯基]-2 -乙氧基丙酸，本發明的NN-622亦含 其藥理上可使用之鹽（鈉鹽）。}、 W001/21602 5虎公碑記滅的含一般式（I)的化合物或 其藥理上可使用的鹽{較理想爲，BM S - 2 9 8 5 8 5其化學名爲N _ (4 -甲氧基苯氧基羰基）-N-[4-[2-(5 -甲基-2-苯基-4-喂 唑基）乙氧基卜苄基]甘胺酸，本發明的BMS- 29 8 5 8 5亦含 其藥理上可使用之鹽（鹽酸鹽）。}、 特開平9-295970號公報（美國特許第5,886,014號公 報）記載的含一般式（I )的化合物或其藥理上可使用的鹽 {較理想爲5-[4-(6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基 )苄基]噻唑啶-2 ,4 -二酮，亦含其藥理上可使用之鹽（鹽 酸鹽）。}類的噚唑化合物、噚二唑啶化合物、噻唑啶化合 物或啡噚畊化合物，較理想爲匹歐克力達宗、羅地克力達 宗、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297 、T-174、NC-2100、NN-622、BMS- 298 5 8 5 或 5- [4- (6 -甲 氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4 -二 酮，更理想爲匹歐克力達宗、羅地克力達宗或5 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4-二酮，最理想爲5 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-1 -甲基苯并咪唑-2 -基 甲氧基）苄基]噻唑啶-2,4 -二酮。 下列爲理想的胰島素抵抗性改善劑之平面化學結構式 -19- 200408408
π
-20- 200408408
-21 200408408
5-[4-(6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑- 2-基甲氧基）；基]噻卩坐D定-2,4-二酮 上述「藥理上可使用之鹽」係有效成分的ACAT抑制劑 及/或胰島素抵抗性改善劑在含有如胺基等鹼性基時與酸反 應，或在含有如羧基等酸性基時與鹼反應，藉此形成的鹽 〇 以鹼基爲基礎之鹽例如氟氫酸鹽、鹽酸鹽、溴氫酸鹽 、碘氫酸鹽等鹵氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等 低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽 、醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、 抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽； 及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、谷胺酸鹽 、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，較理想爲鹽酸鹽、硫酸鹽、醋 酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。 另一方面，以酸基爲基礎之鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽 等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬、鋁鹽、鐵鹽等金 屬鹽；銨鹽等無機鹽、叔辛胺鹽、二苄基胺鹽、嗎啉鹽、 -22- 200408408 葡糖胺鹽、苯甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N_甲基葡萄糖 胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N、二 苄基乙一胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽 、N -卞基本乙胺鹽、暧畊鹽、四甲鞍鹽、三（羥甲基）胺 基甲烷鹽般有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺 酸鹽、鳥胺酸鹽、谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，更 理想爲鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽。 上述「溶劑合物」係製造、精製時使用於有效成分的 ACAT抑制劑及/或胰島素抵抗性改善劑之溶劑，例如水、 醇等經過附加者，只要對ACAT抑制劑及/或胰島素抵抗性 改善劑無不良影響即可無特別的限制。上述「溶劑合物」 ’亦包括將AC AT抑制劑及/或胰島素抵抗性改善劑放置於 大氣中，吸收水分使吸附水附著而生成的水合物。較理想 的溶劑化物例如水合物。 本發明的醫藥組成物之有效成分AC AT抑制劑及/或胰 島素抵抗性改善劑，其分子內若含有不對稱碳原子時則有 各種異構物。本發明的化合物中這些異構物及這些異構物 的混合物已經以單一式表示。因此，本發明亦包括這些異 構物及這些異構物的任何比例之混合物。 由本發明的AC AT抑制劑及/或胰島素抵抗性改善劑而 成的醫藥組成物，係爲要同時或相隔一段時間個別給予 ACAT抑制劑及/或胰島素抵抗性改善劑之醫藥組成物。 本發明中，使用個別單劑的ACAT抑制劑及/或胰島素 抵抗性改善劑較二者倂用時具有優異的效果。又，ACAT抑 200408408 制劑和胰島素抵抗性改善劑若同時存在於体內未必能具有 這樣的效果。亦即，ACAT抑制劑和胰島素抵抗性改善劑即 使在血中不同時含有某種程度以上的濃度亦具有效果。臨 床上同時給予ACAT抑制劑和胰島素抵抗性改善劑較方便， 因此AC AT抑制劑和胰島素抵抗性改善劑可利用掺合劑的型 態給藥。在製劑，技術方面，若無法物理性地同時混合二製 劑時’亦可同時給予個別的單劑。又，即使非同時給予ACAT 抑制劑和胰島素抵抗性改善劑亦具有優異的效果，因此亦 可相隔適當的時間相繼給予個別的單劑。 亦即，本發明中同時給藥係可在幾乎相同的時間給藥 之給藥型態即可無特別的限制，惟以單一的組成物型態給 藥較理想。 本發明中相隔一段時間個別給藥係可在不同時間個別 給藥的給藥型態即可無特別的限制，例如首先給予ACAT抑 制劑，其次經過規定的時間後給予胰島素抵抗性改善劑， 或首先給予胰島素抵抗性改善劑，其次經過規定的時間後 給予ACAT抑制劑。本發明中，爲要達成ACAT抑制劑和胰 島素抵抗性改善劑產生的優異效果，上述2藥劑系統的給 藥間隔時間之極限可利用臨床或動物實驗進行確認。 本發明的醫藥組成物的有效成分之一 ACAT抑制劑，可 依據例如W09 2 / 09 5 6 1號公報、特表平8 - 5 1 02 5 6號公報（ W094 / 2 67 02號公報、美國特許第5 ,491，172號公報）、EP 公開42 1 44 1號公報（美國特許第5, 1 2 0, 7 3 8號公報）、特 表200 0 - 5 07 7 1號公報（W097 / 1 9 9 1 8號公報、美國特許第 200408408 5 , 9 9 0，1 7 3號公報）、特開平1 0 - 1 9 5 0 3 7號公報（EP特許 第 7 90240號公報、美國特許第 5,849, 7 3 2號公報）、 W0 96 /26 9 4 8 號公報、W098 / 5 4 1 5 3 號公報（EP 特許第 9 8 7 2 5 4 號公報）、W09 2 / 0 9 5 7 2號公報（EP特許第5 5 9 89 8號公報 、美國特許第5，4 7 5，1 3 0號公報）、特開平7 - 8 2 2 3 2號公 報（EP特許第7 1 8 2 8 1號公報）、特表平1 0 - 5 1 0 5 1 2號公 報（W09 6 / 1 0 5 5 9號公報）、W096 / 09287號公報（EP特許 第 078298 6號公報、美國特許第 5,9 90, 1 50號公報）、 W097 / 1 2860號公報（EP特許第08 66 0 5 9號公報、美國特許 第6，06 3, 806號公報）等記載的方法容易地進行製造。 又，本發明的醫藥組成物的有效成分之一胰島素抵抗 性改善劑，可依據例如特開昭6 1 - 26 7 5 80號公報（EP特許 第1 9 3 2 5 6號公報、美國特許第4 , 6 8 7，7 7 7號公報）、特表 平 9 - 5 1 2249號公報（W09 5 / 2 1 608號公報、美國特許第 5，002，9 5 3 號公報）、WO00 / 8002 號公報、W09 5 / 1 8 1 25 號 公報（EP公開第684242號公報、美國特許第5，7 28，720 號公報）、W09 9 / 6 2 8 7 2號公報（EP公開第1 0 8 4 1 0 3號公報 、美國特許第6，25 8，8 5 0號公報）、特開平6 - 247 945號公 報（EP公開第60498 3號公報、美國特許第5，5 9 4 , 0 1 6號 公報）、W094/25448號公報（EP特許第696,585號公報、 美國特許第5，64 3，931號公報）、特開平1 0 - 8764 1號公報 (美國特許第5 , 948，80 3號公報）、特開昭64 - 5 66 7 5號公 報（EP特許第2 8 3 0 3 5號公報、美國特許第4 , 8 7 9，3 9 3號 公報）、特開平9 - 1 002 8 0號公報（EP公開第7 8 7 72 5號公 200408408 報、美國特許第5，6 9 3 , 6 5 1號公報）、WO 9 9 / 1 9 3 1 3號公報 (美國特許第6 , 0 5 4，4 5 3號公報）、W00 1 / 2 1 602號公報、 特開平9- 29 5 9 70號公報（美國特許第5，88 6，014號公報） 等記載的方法容易地進行製造。 【實施方式】 下列以實例及製劑例更詳細地說明本發明，惟本發明 的範圍不受限於此。 實例1 大動脈病變面積的測定 分別設置1 2週齡雄性且缺乏阿樸脂蛋白E的小白鼠作 爲對照群、5 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-1 -甲基苯并咪唑-2 -基甲氧基 )苄基]噻唑啶-2，4 -二酮·鹽酸鹽（0 · 0 0 0 1重量％混餌。 以下簡稱爲化合物B )給藥群、N - ( 1 -辛基-5 -羧甲基-4，6 -二甲基吲哚啉-7-基）-2, 2 -二甲基丙醯胺·硫酸鹽（0.03 重量％混餌。以下簡稱爲化合物A )給藥群、及化合物B ( 0 . 000 1重量％混餌）/化合物A ( 0 · 03重量％混餌）倂用群 等4群（各群10例），將藥物混餌給予1 2週。第1 2週時 解剖動物，求出大動脈瓣膜動脈硬化病變面積和巨噬細胞 (抗M0MA-2染色陽性部）面積率。 (1 )動脈硬化病變面積 在大動脈瓣膜進行彈性樹膠三色染色法，計測動脈硬 化病變面積。 動脈硬化病變面積少者，其抗動脈硬化作用強，顯示 具有抑制動脈硬化進行之效果。 -26- 200408408 (2 )巨噬細胞面積率 在大動脈瓣膜進行抗Μ0ΜΑ - 2染色’計測巨噬細胞面積 、 (抗Μ0ΜΑ - 2染色陽性部面積），算出相對於動脈硬化病變 面積之面積率。 巨噬細胞係病變（噬菌斑）的不安定化因子，巨噬細 胞的減少和噬菌斑的安定化相關，其具有抗動脈硬化作用 。因此，巨噬細胞面積率小者，其噬菌斑的安定化作用進 而抗動脈硬化作用強，顯示具有抑制動脈硬化進行之效果 〇 表1所示爲（1 )及（2 )的結果。表1中的實測値係 以平均値±標準誤差來表示。 (表1 ) 給藥群 動脈硬化病變（#m2) 巨噬細胞面積率（％ ) 對照群 127246± 20950 20.2± 3.6 化合物B給藥群 80616± 11611 23.3土 4.1 化合物A給藥群 654961 ± 15344 13.7± 2.2 化合物B+化合物A倂用群 70467 ± 12132 2.8± 0·62 -27- 1 依據鄧肯氏多項比較試驗相對於對照群的顯著性差異爲 p S 0 , 0 5。 2 * 1 )依據鄧肯氏多項比較試驗相對於對照群的顯著性差異 爲 p S 0 · 0 1。 200408408 製劑例1 錠劑 化合物B 50 _ ,〇mg 化合物A 10 . Omg 乳糖 11 : ).Omg 玉米丨殿粉 25 · Omg 硬脂酸鎂 2 . 0 m r 200 mg 將上 述處方的粉末混合 ，使用打錠機打錠成1錠 200 >mg 的錠劑。 又， 上述處方中化合物 A係表不 爲N- (1 -辛基 -5 - 羧 甲基-4 , 6 -二甲基吲哚啉—7 _ 基）-2，2- 二甲基丙醯胺 •硫 酸 鹽，化合 物B係表示爲5 _ [ 4 - ( 6 -甲氧基-1 -甲基苯并咪 唑 -2 -基甲氧基）苄基]噻唑啶 -2,4-二酮 •鹽酸 鹽〇 【應用在產業上的可能性】
本發明的由ACAT抑制劑及胰島素抵抗性改善劑而成之 醫藥組成物具有優異的動脈硬化進展抑制效果及對發病於 四肢關節部的黃色腫之發病抑制效果，且毒性弱，可作爲 溫血動物（特別是人）的動脈硬化症或缺血性心臟疾病、 缺血性腦疾病或末梢循環衰竭症等動脈硬化引起的疾病之 預防藥或治療藥。 如上所述，本發明的醫藥組成物之有效成分AC AT抑制 劑和胰島素抵抗性改善劑可以單獨的個別單位給藥型態， 或混合調製成物理性1個的單位給藥型態。 200408408 本發明的醫藥組成物作爲上述疾病的預防藥或治療藥 時’可將各個本發明的醫藥組成物之有效成分ACAT抑制劑 及胰島素抵抗性改善劑或與藥理上可接受的賦形劑、稀釋 劑等混合’製成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等 以經口方式或注射劑或塞劑等非經口方式進行給藥。 這些製劑的製法係使用賦形劑（例如乳糖、白糖、葡 萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉、α澱粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維 素衍生物；阿拉伯膠、葡聚糖、支鏈澱粉等有機類賦形劑 ;及輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、甲基矽酸鋁酸鎂 等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽； 硫酸鈣等硫酸鹽等無機類賦形劑等。）、潤滑劑（例如硬 脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠体 二氧化矽；蜂膠、鯨蠘等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等 硫酸鹽·’乙醇酸；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮胺酸；脂肪酸 鈉鹽，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；石夕 酸酐、矽酸水合物等矽酸類；及上述澱粉衍生物等。）、 黏合劑（例如邀丙基纖維素、翔丙基甲基纖維素、聚乙爆 Π比咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑相同之化合物等。） 、崩解劑（例如低取代度羥丙基纖維素、羯甲基纖維素、 羯甲基纖維素銘、內部交聯鑛甲基纖維素鈉等纖維素衍生 初，鑛甲基搬粉、羰甲基激粉鈉、交聯聚乙嫌啦咯院酮等 化學修飾丨殿粉•纖維素類等。）、安定劑（甲基對胺基苯 甲酸、丙基對胺基苯甲酸等對羥基苯甲酸醋類；氯丁醇、 -29- 200408408 节醇、苯乙醇等醇類；氯化苄烷胺；苯酚、甲酚等酚類； 乙基永硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；及山梨糖酸等。）、除 味去臭劑（例如一般使用的甘味劑、酸味劑、香料等。） 、稀釋劑等添加劑，以公知的方法進行製造。 本發明的醫藥組成物之有效成分ACAT抑制劑和胰島素 抵抗性改善劑之給藥量及給藥比率，係依各個藥劑的活性 、患者的症狀、年齡、體重等:各種條件而變化。 其給藥量依症狀、年齡等而異，經口給藥時1次用量 的下限爲O.lmg (較理想爲〇.5mg)，上限爲l〇〇〇mg (較 理想爲5 00mg )，非經口給藥時1次用量的下限爲〇 . 〇img (較理想爲0 · 05mg )，上限爲l〇〇mg (較理想爲50mg )， 成人的用量1日爲1〜6次，可依症狀同時或相隔一段時間 個別給藥。 又，本發明的醫藥組成物之有效成分ACAT抑制劑和胰 島素抵抗性改善劑之給藥量的比率亦可大幅地變化，例如 ACAT抑制劑和胰島素抵抗性改善劑的給藥量比率在重纛比 1 : 5 0 0〜5 0 0 : 1之範圍內皆可。 -30-

Claims (1)

  1. 200408408 拾、申請專利範圍 1 · 一種醫藥組成物，其特徵係同時或相隔〜段時間各別給 予ACAT抑制劑及胰島素抵抗性改善劑，可預防或治療動 脈硬化症或動脈硬化引發的疾病。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中ACAT抑制劑 係 FR_129169、CI_1011、F_1394、F_125ll、T_2591、 FCE-28654、 K-10085、 HL-004、 NTE-122、 FR-186054、 N_ (1-戊基-4,6 - 一甲基卩引卩朵啉-7-基）-2,2 -二甲基丙釅胺 或N-( 1-辛基-5-羧甲基- 4,6-二甲基吲哚啉-7_基L2,2_ 二甲基丙醯胺或其藥理上可使用的鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中ACAT抑制劑 係（：1-1011、^12511、！^(1-戊基-4,6-二甲基吲哚啉_ 7 -基）-2, 2 -二甲基丙醯胺或N-(l-辛基-5-羧甲基- 4,6-二甲基吲哚啉-7-基）-2,2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可 使用的鹽。 4 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中ACAT抑制劑 係N - ( 1 -辛基-5 -羧甲基-4 , 6 -二甲基吲哚啉-7 -基）-2 , 2 -二甲基丙醯胺或其藥理上可使用的鹽。 5 .如申請專利範圍第1〜4項中任一項之醫藥組成物，其中 胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅地克力達宗、 GI-262570、 JTT-501 、 AZ-242、 MCC-555、 YM-440、 KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585 或 5 - [ 4 -( 6 -甲氧基-1 -甲基苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄基]噻唑啶 -2，4 -二酮或其藥理上可使用的鹽。 -31- 200408408 6 ·如申請專利範圍第〗〜4項中任一項之醫藥組成物，其中 胰島素抵抗性改善劑係匹歐克力達宗、羅地克力達宗或 5-[4-(6 -甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基]噻 口坐D定-2，4 -二酮或其藥理上可使用的鹽。 7 ·如申請專利範圍第 1〜4項中任一項之醫藥組成物，其中 胰島素抵抗性改善劑係5 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-卜甲基苯并咪 唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2, 4 -二酮或其藥理上可使 用的鹽。 8 .如申g靑專利軔圍第1〜7項中任一項之醫藥組成物，其目 的係爲要預防或治療動脈硬化症。 9 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項之醫藥組成物，其目 的係爲要預防或治療因動脈硬化引發的疾病。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中因動脈硬化 引發的疾病係缺血性心臟疾病。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中因動脈硬化 引發的疾病係缺血性腦疾病。 1 2 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中因動脈硬化 引發的疾病係末梢循環衰竭症。 -32- 200408408 陸、（一)、本案指定代表圖爲：第__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： Μ ^ \\\
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 .學式丨
    -4-
TW092107687A 2002-04-05 2003-04-04 Pharmaceutical compositions comprising ACAT inhibitor and insuline-resistance reducing agent TW200408408A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002103134 2002-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200408408A true TW200408408A (en) 2004-06-01

Family

ID=28786290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092107687A TW200408408A (en) 2002-04-05 2003-04-04 Pharmaceutical compositions comprising ACAT inhibitor and insuline-resistance reducing agent

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1493448A4 (zh)
KR (1) KR20040099394A (zh)
CN (1) CN1655822A (zh)
AU (1) AU2003236365A1 (zh)
BR (1) BR0308871A (zh)
CA (1) CA2481379A1 (zh)
TW (1) TW200408408A (zh)
WO (1) WO2003084572A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200600497A (en) * 2001-02-02 2006-01-01 Sankyo Co Preparation of indoline derivative
CA2560928A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company Limited Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent
ES2885698T3 (es) 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DK0866059T3 (da) * 1995-10-05 2002-03-25 Kyoto Pharma Ind Nye heterocykliske derivater og medicinsk anvendelse deraf
CA2311356C (en) * 1998-01-28 2004-07-13 Warner-Lambert Company Method for treating alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP1493448A4 (en) 2007-12-05
CA2481379A1 (en) 2003-10-16
WO2003084572A1 (fr) 2003-10-16
BR0308871A (pt) 2005-01-04
AU2003236365A1 (en) 2003-10-20
CN1655822A (zh) 2005-08-17
EP1493448A1 (en) 2005-01-05
KR20040099394A (ko) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2275654T3 (es) Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptisada-iv y agentes antidiabeticos.
JP2022020624A (ja) 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのｎｅｐ阻害剤
JP7098214B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のためのｓＧＣ刺激物質の使用
JPH08505605A (ja) Ｔｎｆ産生の阻害剤
TWI680760B (zh) 治療黑色素瘤的藥物組合
TW200803861A (en) Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HRP20000327A2 (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor
KR20100101056A (ko) 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
JP2005527510A (ja) 癌の治療において一酸化窒素模倣体を使用するための製剤および方法
TW201912153A (zh) 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法
JP2005527523A (ja) ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ］フェニル］−ベンズアミド
TW200800212A (en) Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200408408A (en) Pharmaceutical compositions comprising ACAT inhibitor and insuline-resistance reducing agent
JP2023506196A (ja) 化合物及びα１－アンチトリプシン欠損症の治療のためのそれらの使用
US20160324929A1 (en) METHODS OF TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH PPARy
KR20240055745A (ko) 코로나바이러스 억제제
JP2011526266A (ja) 消化管の炎症状態の処置を目的とするオキサゾリジノン類
US7351692B2 (en) Method and composition for potentiating the antipyretic action of a nonopioid analgesic
AU2002328569B9 (en) Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
JP2006509720A (ja) 潰瘍治療用プロトンポンプ阻害剤としての環付加ピロール化合物
US20050119314A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
JP2004002365A (ja) Ａｃａｔ阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物
TWI839690B (zh) 治療黑色素瘤的藥物組合的用途
JP2002128700A (ja) 癌を予防及び治療するための医薬組成物
JPH0449236A (ja) ニカルジピン含有ホスホリパーゼａ↓２阻害剤