KR20240040743A - E.g. 당뇨병 치료를 위한 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(enampt)의 조절제로서의 6-치환된 나프탈렌-1,3-디설폰산 유도체 - Google Patents
E.g. 당뇨병 치료를 위한 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(enampt)의 조절제로서의 6-치환된 나프탈렌-1,3-디설폰산 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 치료적 6-치환된 나프탈렌-1,3-디설폰산 유도체(화학식 (I))에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(eNAMPT)의 조절제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 단백질을 이의 이량체 형태로 안정화시킨다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조 공정, 및 예를 들어 (i) 당뇨병; (ii) 심혈관계 질환; (iii) 염증성 장 질환; (iv) 암; (v) 간 질환; (vi) 염증성 피부 병태; (vii) 폐 병태; (viii) 관절염; (ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는 (x) 패혈증의 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 예시적인 화합물은 예를 들어 6-(2-플루오로-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 1)이다.
약리학적 데이터가 다음과 같이 제공된다:
약리학적 데이터가 다음과 같이 제공된다:
Description
본 발명은 치료적 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(eNAMPT)의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물이 제조 공정, 및 상기 화합물의 용도를 고려한다.
세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제는 특히 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 폐동맥 고혈압(PAH), 급성 폐손상(ALI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 심혈관계 질환, 류마티스 관절염, 및 암을 포함하는 다수의 적응증에서 염증 조절제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. NAMPT 유전자 자리에서 다형성을 활성화시키는 것은 급성 폐손상 및 폐동맥 고혈압 및 심혈관계 질환에서의 증가된 IL-6 수준 및 더 악화된 결과 또는 더 중증 질환과 관련되었다.
니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제 동종이량체는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 전구체 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드(NAD)의 합성 및 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 가수분해/교환 둘 모두에서 효소적 활성을 가져서 아데노신 디포스페이트(ADP) 및 아데노신 테트라포스페이트를 형성한다. 그러나, 효소적으로 비활성의 단량체성 돌연변이를 사용한 연구는 eNAMPT의 전염증성 효과가 이 활성에 의해 유발되지는 않음을 입증하였다. 이는 eNAMPT가 하나 이상의 세포 수용체에 결합하는 것을 통해 작용한다는 가설을 지지한다. 이에 대한 추가 증거는 eNAMPT가 TLR4 및 CCR5 둘 모두에 직접 결합할 수 있으며, TLR4 기능이 마우스에서 외인성 주입된 eNAMPT의 전염증성 효과에 필수적인 사실에 의해 제공된다.
전염증성 단량체성 eNAMPT 수준은 2형 당뇨병 환자에서 상승되고, 상기 단량체성 단백질은 또한 시험관 내에서 종양 세포에 의해 방출되며, eNAMPT이 질환 발병에 관련됨을 시사하지만, 단량체/이량체 비가 모든 질환 영역에 걸쳐 일반적으로 시험되지는 않았다.
eNAMPT의 전염증성 효과를 차단하는 단클론 항체는 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 폐동맥 고혈압(PAH), 급성 폐손상(ALI), 및 방사선 유발 폐손상(RILI)의 세포 및 동물 모델에서 이로운 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
소분자 NAMPT 억제제는 세포성 NAD+ 수준을 감소시켜서 세포성 표현형을 변화시키며 세포사를 유도하는 이들의 능력으로 인해 다양한 질환 환경, 특히 암에서 연구되었다. 그러나, 여러 세포 유형에 걸친 이들 분자의 상대적인 비-특이성으로 인해, 이들은 무시해도 될 정도의 치료적 창(therapeutic window)을 나타내는 경향이 있으며; 지금까지 화합물은 종양학 적응증의 임상 시험으로만 발전하였고, 어느 것도 유용한 치료적 창을 나타내지 않았다.
발명의 목적
본 발명의 특정 실시형태의 목적은 선택적으로 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(eNAMPT)를 이량체 형태로 안정화시키고, 단량체성 eNAMPT의 형성을 억제하고/하거나 이 단백질의 형태 변화를 유도함으로써, 단량체성 세포외 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제의 전염증성 효과를 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시형태의 추가 목적은 세포외 NAMPT 활성의 임의의 유의한 억제는 나타내지 않으면서 세포외 NAMPT의 전염증성 효과를 선택적으로 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 전술한 것을 염두에 두고 고안되었다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 eNAMPT 활성의 억제가 이로운 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 적합하게는, 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 단량체성 eNAMPT 활성의 억제가 이로운 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환).
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
적합하게는, 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 폐동맥 고혈압, IBD, 크론병, 궤양성 대장염, 당뇨병(특히, 심혈관계 질환의 동반 질환을 갖는 대상체에서), 만성 신장 질환, 인공호흡기 유발 폐손상(VILI)(예를 들어, COVID-19에 대해 치료되었던 환자에서), 급성 폐손상(ALI), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 특발성 폐섬유증, 비알코올성 지방간 질환(비제한적으로 간지방증, 염증성 비알코올성 지방감염(NASH)을 통한 섬유증 또는 간경변증 포함), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, eNAMPT 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 제공한다. 적합하게는, 단량체성 eNAMPT 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 시험관내 또는 생체내에서 eNAMPT 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 eNAMPT를 포함하는 샘플을 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합하게는, 본 방법은 단량체성 eNAMPT 활성을 억제하는 방법이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증)); 또는
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환);
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환).
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 eNAMPT 활성의 억제를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 본원에 정의된 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 임의의 특정 일 양태의 바람직한, 적합한, 그리고 선택적 특성은 또한 임의의 다른 양태의 바람직한, 적합한, 그리고 선택적 특성이다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 제공한다.
본 발명은 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 합성 방법을 추가로 제공한다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 하기 기술된 다음 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 예방뿐만 아니라 병태의 초래된 증상의 경감을 포함한다. 따라서, 상태, 장애, 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다: (1) 상태, 장애, 또는 병태에 걸리기 쉽거나, 그로 인해 고통을 받을 수 있지만, 아직 상태, 장애, 또는 병태의 임상적 또는 잠재성 증상을 경험하거나, 나타나지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애, 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방 또는 지연하는 것, (2) 상태, 장애, 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 잠재성 증상의 발생을 저지, 감소, 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 완화 또는 약화시키는 것, 즉, 상태, 장애, 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 잠재성 증상 중 적어도 하나의 회귀를 유발하는 것.
"치료적으로 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 때 질환의 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 모두 및 이의 유사체를 포함한다. 개별적 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 오직 직쇄 버전에 특정되고, 개별적 분지쇄 알킬기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 언급은 오직 분지쇄 버전에 특정된다. 예를 들어, "(1-6C)알킬"은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관례가 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어 "페닐(1-6C)알킬"은 페닐(1-4C)알킬, 벤젤, 1-페닐에틸, 및 2-페닐에틸을 포함한다.
단독으로 또는 접두사로서 사용되는 용어 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"알킬렌", "알케닐렌", 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학기들 사이에 위치하고, 이들을 연결하는 역할을 하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기이다. 따라서, "(1-6C)알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"(2-6C)알케닐렌"은 예를 들어 에테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(2-6C)알키닐렌"은 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 예컨대 3-사이클로헥센-1-일 또는 사이클로옥테닐을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬렌"은 (1-6C)알킬렌기에 공유 부착된 (3-8C)사이클로알킬기를 의미하며, 이들 둘 모두는 본원에 정의된다.
용어 "할로" 또는 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클"은 비-방향족 포화 또는 부분적 포화 모노사이클릭, 융합된, 가교된, 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템(들)을 의미한다. 용어 헤테로사이클릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 고리에서 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2, 또는 3개)의 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개) 고리 원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 고리에서 7 내지 17원 원자, 적합하게는 7 내지 12원 원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭(들) 고리는 융합된, 스피로, 또는 가교된 고리 시스템일 수 있다.
헤테로사이클릭 기의 예는 사이클릭 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 사이클릭 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 테트라하이드로피라졸일 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 디하이드로-1,3-디티올, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 기타 헤테로사이클은 디하이드로-옥사티올릴, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로디옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사티아졸릴, 헥사하이드로트리아지닐, 테트라하이드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디옥소리닐, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황 함유 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는 테트라하이드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 설폭사이드 및 설폰 형태, 예컨대 테트라하이드로티엔 1,1-디옥사이드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 보유하는 헤테로사이클릴 기에 적합한 값은 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐, 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로사이클릴 기는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 또는 호모피페라지닐이다. 당업자는 인식할 것인 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 본원에서의 언급은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
적합하게는, 헤테로사이클릭 고리 시스템에서의 질소 원자는 알킬암모늄 염, 예를 들어 디메틸피페리딘-1-이움 염의 형태일 수 있다:
.
"가교된 고리 시스템"이란, 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템을 의미하며, 예를 들어 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992를 참조한다 가교된 헤테로사이클릴 고리 시스템의 예는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 퀴누클리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릭(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌기에 공유 부착된 헤테로사이클릴 기를 의미하며, 둘 모두는 본원에 정의된다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 4개, 특히, 1, 2, 또는 3개)의 헤테로원자를 혼입하는 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원 및 보다 일반적으로는 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 기이다. 헤테로아릴기는 예를 들어 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 고리, 예를 들어 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로는 질소, 황, 및 산소로부터 선택되는 최대 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로는, 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 보다 일반적으로는 최대 2개, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하는 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H 푸로[3,2-b] 피라닐, 5H 피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H 피라졸로[4,3-d] 옥사졸릴, 4H 이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 방향족 바이- 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고, 다른 고리(들) 중 하나 이상은 비-방향족 포화 또는 부분적 포화 고리이되, 단, 적어도 하나의 고리는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 부분적으로 방향족 헤테로아릴기의 예는 예를 들어 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤즈티에닐, 디하이드로벤즈푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥소릴, 2,2-디옥소-1,3-디하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐, 및 3,4 디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
6원 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 트리아지닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴기는 예를 들어 하기로부터 선택되는 기일 수 있다:
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라진 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 푸란 고리;
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및
1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정 예는 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데니닐, 구아닌일), 인다졸릴, 벤조디옥소릴, 및 피라졸로피리디닐기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤즈옥사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌기에 공유 부착된 헤테로아릴기를 의미하며, 둘 모두는 본원에 정의된다. 헤테로아르알킬기의 예는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 용어는 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 아릴은 페닐이다.
용어 "아릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌기에 공유 부착된 아릴기를 의미하며, 둘 모두는 본원에 정의된다. 아릴-(1-6C)알킬기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
본 명세서는 또한 하나 초과의 작용성을 포함하는 기를 설명하기 위해 몇몇의 복합 용어를 사용하도록 만든다. 이러한 용어는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 헤테로사이클릭(m-nC)알킬은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (m-nC)알킬을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환된 기, 구조, 또는 분자 및 치환되지 않은 것들을 지칭한다. 용어 "여기서, R1 기 내에서 하나/임의의 CH, CH2, CH3 기 또는 헤테로원자(즉, NH)는 선택적으로 치환된다"는 적합하게는 R1 기의 수소 라디칼 중 (임의의) 하나가 관련 명기된 기에 의해 치환됨을 의미한다.
선택적 치환체가 "하나 이상"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환체 또는 2개 이상의 명시된 기로부터 선택되는 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
문구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 그리고 구체적으로 본원에 개시된 이들 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이며:
상기 식에서, R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, -[CH2]q-OC(O)R2a, -[CH2]q-C(O)N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)C(O)R2a, -[CH2]q-N(R2c)-C(O)-N(R2b)R2a, -[CH2]q-S(O)pR2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q-SO2N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)SO2R2a로부터 선택되고,
여기서, q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R2b 및 R2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1는 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단:
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)-, -N(Rx1b)C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx1a)-, -S(O)2N(Rx1a), -N(Rx1a)SO2-, 또는 -C(O)N(Rx1a)SO2-, 또는 -SO2N(Rx1a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, -[CH2]r-OC(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1b)C(O)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1c)-C(O)-N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-S(O)pRy1a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]r-SO2N(Ry1b)Ry1a, 또는 -[CH2]r-N(Ry1b)SO2Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry1은 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, -[CH2]q1-OC(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)C(O)R3a, -[CH2]q1-N(R3c)-C(O)-N(R3b)R3a, -[CH2]q1-S(O)pR3a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q1-SO2N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)SO2R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R3b 및 R3c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, -[CH2]s-OC(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2b)C(O)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2c)-C(O)-N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-S(O)pRw2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]s-SO2N(Rw2b)Rw2a, 또는 -[CH2]s-N(Rw2b)SO2Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 또는 2이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)-, -N(Rx2b)C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx2a)-, -S(O)2N(Rx2a), N(Rx2a)SO2, 또는 C(O)N(Rx2a)SO2, 또는 -SO2N(Rx2a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, -[CH2]t-OC(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2b)C(O)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2c)-C(O)-N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-S(O)pRy2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]t-SO2N(Ry2b)Ry2a, 또는 -[CH2]t-N(Ry2b)SO2Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry2b 및 Ry2c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, -[CH2]q2-OC(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)N(R4b)R4a, -[CH2]q2-N(R4b)C(O)R4a, -[CH2]q2-N(R4c)-C(O)-N(R4b)R4a, -[CH2]q2-S(O)pR4a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q2-SO2N(R4b)R4a, -[CH2]q2-N(R4b)SO2R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b 및 R4c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, -[CH2]t-OC(O)R30a, -[CH2]t-C(O)N(R30b)R30a, -[CH2]t-N(R30b)C(O)R30a, -[CH2]t-N(R30c)-C(O)-N(R30b)R30a, -[CH2]t-S(O)pR30a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]t-SO2N(R30b)R30a, 또는 -[CH2]t-N(R30b)SO2R30a로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)-, -N(Rx4b)C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx4a)-, -S(O)2N(Rx4a), -N(Rx4a)SO2-, 또는 -C(O)N(Rx4a)SO2-, 또는 -SO2N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, -[CH2]u-OC(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4b)C(O)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4c)-C(O)-N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-S(O)pRy4a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]u-SO2N(Ry4b)Ry4a, 또는 -[CH2]u-N(Ry4b)SO2Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry4는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들어 화학식 I 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하며, 달리 명시되지 않는 한, R1 및 임의의 관련 치환기는 상기 및 이하 임의의 단락 (1) 내지 (33)에서 정의된 임의의 의미를 갖는다:
(1) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, -[CH2]q-OC(O)R2a, -[CH2]q-C(O)N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)C(O)R2a, 또는 -[CH2]q-S(O)pR2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되고:
여기서, q는 0, 1, 또는 2이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R2b 및 R2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)-, -N(Rx1b)C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)O- 또는 -OC(O)N(Rx1a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, -[CH2]r-OC(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1b)C(O)Ry1a, 또는 -[CH2]r-S(O)pRy1a(여기서, p는 0, 1, 또는 2)에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0, 1, 또는 2이고;
Ry1은 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, -[CH2]q1-OC(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)C(O)R3a, 또는 -[CH2]q1-S(O)pR3a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 또는 2이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R3b 및 R3c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, -[CH2]s-OC(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2b)C(O)Rw2a, 또는 -[CH2]s-S(O)pRw2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 또는 2이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)-, -N(Rx2b)C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)O-, 또는 -OC(O)N(Rx2a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, -[CH2]t-OC(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2b)C(O)Ry2a, 또는 -[CH2]t-S(O)pRy2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0, 1, 또는 2이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry2b 및 Ry2c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, -[CH2]q2-OC(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)N(R4b)R4a, 또는 -[CH2]q2-N(R4b)C(O)R4a, -[CH2]q2-S(O)pR4a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b 및 R4c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, -[CH2]t-OC(O)R30a, -[CH2]t-C(O)N(R30b)R30a, -[CH2]t-N(R30b)C(O)R30a, 또는 -[CH2]t-S(O)pR30a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 또는 2이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)-, -N(Rx4b)C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)O-, 또는 -OC(O)N(Rx4a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, -[CH2]u-OC(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4b)C(O)Ry4a, 또는 -[CH2]u-N(Ry4c)-C(O)-N(Ry4b)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0, 1, 또는 2이고;
Ry4는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임.
(2) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, 또는 -[CH2]q-OC(O)R2a로부터 선택되고:
여기서, q는 0, 1, 또는 2이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
R2b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, 또는 -N(Rx1a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, 또는 -[CH2]r-OC(O)Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0 또는 1이고;
Ry1a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, 또는 -[CH2]q1-OC(O)R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 또는 2이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
R3b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, 또는 -[CH2]s-OC(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 또는 2이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, 또는 -N(Rx2a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, 또는 -[CH2]t-OC(O)Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0 또는 1이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry2b는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, 또는 -[CH2]q2-OC(O)R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, 또는 -[CH2]t-OC(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 또는 2이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, 또는 -[CH2]u-OC(O)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0 또는 1이고;
Ry4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임.
(3) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a로부터 선택되고:
여기서, q는 0 또는 1이고;
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R2b는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -NRy1aRy1b, -ORy1a, 또는 -C(O)Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a는 수소 또는 메틸이고;
Ry1b는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, 또는 -[CH2]q1-C(O)R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0 또는 1이고;
R3a는 수소 또는 메틸이고;
R3b는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, 또는 -[CH2]s-C(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0 또는 1이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, NRy2aRy2b, ORy2a, 또는 C(O)Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸이고;
Ry2b는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, 또는 -[CH2]q2-C(O)R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0 또는 1이고;
R4a는 수소 또는 메틸이고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -NR30aR30b, -OR30a, 또는 -C(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
R30a는 수소 또는 메틸이고;
R30b는 수소 또는 메틸임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단,
(i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, 또는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -NRy4aRy4b, -ORy4a, 또는 -C(O)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서,
Ry4a는 수소 또는 메틸이고;
Ry4b는 수소 또는 메틸임.
(4) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -NR2aR2b, -OR2a, 또는 -C(O)R2a로부터 선택되고:
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R2b는 수소 또는 메틸이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a은 수소 또는 메틸이고;
Ry1b는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -NR3aR3b, -OR3a, 또는 -C(O)R3a로부터 선택되고,
R3a는 수소 또는 메틸이고;
R3b는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -NRw2aRw2b, -ORw2a, 또는 -C(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -NR4aR4b, -OR4a, -C(O)R4a로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 메틸이고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH이고;
A34 및 A35는 CH 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH이고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, -NR30aR30b, -OR30a, 또는 -C(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
R30a는 수소 또는 메틸이고;
R30b는 수소 또는 메틸임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 C이고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 C이고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, 또는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택됨.
(5) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a은 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a으로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVa의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택됨;
(iv) 화학식 Va 또는 VIa의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리임.
(6) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고,
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -SO2-로부터 선택되고;
Y1은 할로 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, Ry1a는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 수소이거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVa의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-임:
(iv) 화학식 Va 또는 VIa의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2- 또는 -C(O)N(Rx4a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리임.
(7) R1은 하기로부터 선택된다:
(i) 화학식 IIa 또는 IIb의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고,
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -SO2-로부터 선택되고;
Y1은 할로 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, Ry1a는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 IIIa의 기:
여기서,
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 수소이거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
여기서, Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVb의 기:
여기서,
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-임:
(iv) 화학식 Vb, Vc, VIb, 또는 VIc의 기:
여기서,
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2- 또는 -C(O)N(H)-로부터 선택되고;
Y4는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리임.
적합하게는, 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴기이다.
적합하게는, 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다.
적합하게는, 헤테로사이클릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 헤테로사이클릴 고리이거나; N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 또는 10원 스피로-융합된 헤테로사이클리릭 고리 시스템이다. 가장 적합하게는, 헤테로사이클릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리이다[예를 들어, 모르폴리닐(예를 들어, 4-모르폴리닐), 피리디닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디노닐]. 적합하게는, 헤테로사이클릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 또는 10원 스피로-융합된 헤테로사이클리릭 고리 시스템이다.
적합하게는, R1은 단락 (1) 내지 (7) 중 적어도 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, R1은 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, R1은 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
적합하게는, R1은 본원에 정의된 화학식 II, III, IV, V, VI 및 임의의 관련 하위 화학식 중 임의의 하나로부터 선택되며, 임의의 관련 하위 기는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 관련 하위 기는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 관련 하위 기는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 II의 기이며:
상기 식에서, 고리 A, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 고리 A, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 고리 A, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 A, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 기이며:
상기 식에서, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, n, R2, RN, W1, X1, 및 Y1은 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 III의 기이며:
상기 식에서, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 IIIa의 기이며:
상기 식에서, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 B, R3, m, V2, ZZ, W2, X2, 및 Y2는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 IV의 기이며:
상기 식에서, 고리 C, R4, k, L, X, A33, A34, A35, A36, A37, 및 A38은 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 고리 C, R4, k, L, X, A33, A34, A35, A36, A37, 및 A38은 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 고리 C, R4, k, L, X, A33, A34, A35, A36, A37, 및 A38은 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 C, R4, k, L, X, A33, A34, A35, A36, A37, 및 A38은 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 IVa의 기이며:
상기 식에서, 고리 C, C, R4, k, L, 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 고리 C, C, R4, k, L, 및 X는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, 고리 C, C, R4, k, L, 및 X는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 C, C, R4, k, L, 및 X는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 V 또는 VI의 기이며:
상기 식에서, A43, A54, A55, A46, A47, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, W4, X4, 및 Y4는 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, A43, A54, A55, A46, A47, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, W4, X4, 및 Y4는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, A43, A54, A55, A46, A47, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, W4, X4, 및 Y4는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, A43, A54, A55, A46, A47, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, W4, X4, 및 Y4는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 하기 화학식 Va 또는 VIa의 기이며:
상기 식에서, A40, A51, W4, X4, 및 Y4는 본원에 정의된 바와 같다.
적합하게는, A40, A51, W4, X4, 및 Y4는 단락 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 보다 적합하게는, A40, A51, W4, X4, 및 Y4는 단락 (4) 내지 (7) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, A40, A51, W4, X4, 및 Y4는 단락 (6) 또는 (7)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은 본 출원에 예시된 임의의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하며, 특히 다음 중 임의의 것을 포함한다:
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
(E)-6-(5-(3-((4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(페닐설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(3-(1-(6-([1,1'-바이페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(4-플루오로-3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-메톡시-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(5-((3-(4-((8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)페닐)우레이도)메틸)-2-플루오로페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-((4-(피페리딘-1-일술포닐)벤질)카바모일)-1H-인돌-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
(S)-6-(2-((4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바모일)페닐)카바모일)이소인돌린-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산.
화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로는 화학식 I의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 일반적으로, 화합물의 분자량은 900 미만, 예를 들어 800 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 550 미만이고, 예를 들어 500 이하이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트릭 메탄 설포네이트, 또는 말레산에 의한 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민에 의한 염이다.
동일한 분자식을 갖되, 이들의 원자의 결합 성질이나 순서 또는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라 칭한다. 공간에서 이들의 원자이 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"라 칭하고, 서로 겹치지 않는 거울상인 것들은 "거울상 이성질체"라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합될 때, 거울상 이성질체 쌍이 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배치를 특징으로 할 수 있으며, 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 또는 분자가 편광 평면을 회전하는 방식에 의해 설명되고, 우회전성 또는 좌회전성으로 지정된다(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서). 카이랄 화합물은 개별적 거울상 이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별적 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적 거울상 이성질체 및 이의 라세미 또는 그 외의 혼합물 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 광학적으로 활성 출발 물질로부터 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분해에 의한 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001에서의 논의 참조). 본 발명의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)를 가질 수 있다. 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 모든 광학적, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위 원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위 원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위 원소 형태일 수 있고; O는 16O, 및 18O를 포함하는 임의의 동위 원소 형태 등일 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 예를 들어 수화 형태와 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함함이 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 이러한 모든 형태를 포함함이 또한 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 다수의 상이한 호변이성 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 몇몇의 호변이성 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 오직 하나가 구체적으로 기재 또는 도시되더라도, 모든 다른 것이 화학식 I로 포괄된다. 호변이성 형태의 예는 다음 호변이성 쌍에서와 같이 케토-, 엔올, 및 에놀레이트 형태를 포함한다: 케토/엔올(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, 및 니트로/아시-니트로.
아민 기능을 보유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 기능을 보유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇몇의 아민 기능을 보유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages를 참조한다. 보다 특히, N-옥사이드는 L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)의 절차에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, 아민 화합물은 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로포옥시벤조산(mCPBA)과 반응된다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구 약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물이 특성 개질기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 전구 약물의 예는 화학식 I의 화합물의 카복시기 또는 하이드록시기에서 형성될 수 있는 생체내 분할 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물의 카복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 분할 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능하게 제조될 때 그리고 이의 전구 약물의 분할에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용 가능하게 제조될 때 상기 정의된 화학식 I의 이들 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 제조된 화학식 I의 이들 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사작용에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생성된 이러한 화합물을 포함하며, 즉, 화학식 I의 화합물은 합성적으로 제조된 화합물 또는 대사 작용으로 생성된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 전구 약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체로 투여하기에 적합한 것으로 여겨지는 타당한 의학적 판단을 기반으로 한 것이다.
전구 약물의 다양한 형태는 예를 들어 다음 문서에 기술되었다:
a)
Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c)
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e)
H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f)
N. Kakeya 등, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g)
T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems" A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h)
E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카복시기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 전구 약물은 예를 들어 이의 생체내 분할 가능한 에스테르이다. 카복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분할 가능한 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 분할되어 모체 산을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카복시에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 및 tert-부틸, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8사이클로알킬카보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥소레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6알콕시카보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카보닐옥시메틸 및 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 전구 약물은 예를 들어 이의 생체내 분할 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분할 가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 분할되어 모체 하이드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드로기에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 사이클릭 에스테르)를 포함한다. 하이드록기에 대한 추가로 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 C1-10알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, C1-10알콕시카보닐기, 예컨대 에톡시카보닐, N,N-(C1-6)2카바모일, 2-디알킬아미노아세틸, 및 2-카복시아세틸기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시기에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기를 포함한다.
카복시기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 전구 약물은 예를 들어 이의 생체내 분할 가능한 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민, 또는 디에틸아민, C1-4알콕시-C2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민, 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 인해 형성된 아미드이다.
아미노기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 전구 약물은 예를 들어 이의 생체내 분할 가능한 아미드 유도체이다. 아미노기로부터 적합한 약학적으로 허용 가능한 아미드는 예를 들어 C1-10알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기로 인해 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알틸아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 명시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물(전구 약물)의 대사작용에 의해 발휘될 수 있다.
본 발명은 특정 실시형태의 측면에서 선택적, 바람직한, 또는 적합한 특성 또는 그 외의 것에 의해 본원에 정의된 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 대한 것일 수 있지만, 본 발명은 또한 상기 선택적, 바람직한, 또는 적합한 특성 또는 특정 실시형태를 특별히 제외하는 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 관한 것일 수 있다.
합성
본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조를 위한 특정 공정은 첨부된 실시예에서 추가로 설명된다.
본원에 기재된 합성 방법의 설명 및 출발 물질을 제조하는 데 사용되는 임의의 인용된 합성 방법에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간, 및 워크업 절차의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
분자의 다양한 부분 상에 존재하는 작용성은 이용되는 시약 및 반응 조건과 상용성이어야 함이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해된다.
본원에 정의된 공정에서 본 발명의 화합물의 합성 동안 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 특정 치환기를 보호하여 이들의 바람직하지 않은 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있음이 인식될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 때 및 이러한 보호기가 시행되고, 나중에 제거될 수 있는 방법을 인식할 것이다.
보호기의 예의 경우, 상기 주제에 대한 다수의 일반 문서 중 하나, 예를 들어, 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)를 참조한다. 보호기는 해당 보호기의 제거가 적절한 경우 문헌에 기재되거나, 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내의 다른 곳에서의 기에 대한 방해를 최소한으로 하면서 보호기의 제거를 달성하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카복시, 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 에컨대 아세틸, 알콕시카보닐기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 또는 t-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필연적으로 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대 tert-부톡시카보닐기는 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화 또는 루이스산, 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 적합한 대안적 보호기는 예를 들어 프탈로일기이고, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 하이드라진에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다.
하이드록시기에 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필연적으로 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 암모니아에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카복시기에 적합한 보호기는 예를 들어 염기, 예컨대 수산화나트륨에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기 또는 예를 들어 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 벤질기이다.
수지가 또한 보호기로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 데 이용되는 방법론은 R1의 성질 및 이와 회합되는 임의의 치환기에 따라 달라질 것이다. 이들의 제조에 적합한 공정은 첨부된 실시예에서 추가로 설명된다.
화학식 I의 화합물이 본원에 정의된 공정 중 임의의 하나에 의해 합성되었다면, 공정은 이어서 하기의 추가 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재하는 임의의 보호기의 제거;
(ii) 화학식 I의 화합물의 화학식 I의 또 다른 화합물로의 전환:
(iii) 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물 형성; 및/또는
(iv) 이의 전구 약물 형성.
상기 (ii)의 일예는 화학식 I의 화합물이 합성되고, 이이서 R1과 회합된 하나 이상의 기가 추가로 반응되어 기의 성질을 변경하고, 화학식 I의 대안적 화합물을 제공할 수 있을 때이다.
화학식 I의 수득된 화합물은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
생물학적 활성
첨부된 실시예 섹션 또는 문헌의 다른 곳에서 기재된 효소 및 시험관내 세포 기반 검정이 사용되어 본 발명의 화합물의 약리학적 효과를 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 예상되는 구조적 변화에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 화합물은 이들 효소 검정에서 활성임이 발견되었다.
약학적 조성물
본 발명의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 예를 들어 락토스, 텍스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분, 또는 감자 전분과 같은 희석제; 예를 들어 실리카, 활성, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 탈응집제; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 예를 들어 렉시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및 일반적으로 약학적 제형에 사용되는 비독성 및 약리학적으로 비활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 또는 필름 코팅 공정에 의한 것과 같은 당업계에 알려진 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로렌지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 입자 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소적 용도(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기에 의해 투여(예를 들어, 미분 분말로서), 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서)에 적합한 형태일 수 있다. 적합하게는, 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 용도로 의도된 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제, 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 증식성 병태를 치료 또는 예방하고/하거나, 이의 진행을 늦추고/늦추거나, 병태와 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
하나 이상의 부형제와 조합되어 단일 투약 형태를 제조하는 유효 성분의 양은 필연적으로 치료되는 개체 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간으로의 경구 투여용으로 의도된 제형은 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 부형제의 적절한 그리고 편리한 양과 컴파운딩된 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(보다 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 자연적으로 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라, 잘 알려진 의학 원리에 따라 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위한 본 발명의 화합물의 사용에서, 이는 일반적으로 필요한 경우 분할된 용량을 고려할 때 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/(체중 kg) 범위의 일일 용량이 수용되도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 때는 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여를 위해서는, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 30 mg/(체중 kg) 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 마찬가지로, 흡입에 의해 투여를 위해서는, 예를 들어 0.05 mg/kg 내지 25 mg/(체중 kg) 범위의 용량이 사용될 것이다. 경구 투여는 또한 특히 정제 형태로 적합할 수 있다. 전형적으로는, 단위 투약 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료적 용도 및 적용
본 발명은 eNAMPT 활성의 조절제 또는 억제제로 작용하는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 eNAMPT 활성을 시험관내 또는 생체내에서 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서, eNAMPT 활성이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 관련되고, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 eNAMPT 활성이 관련되는 질환 또는 장애의 치료에서의 사용을 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 적합하게는, 질환 또는 장애는 본원에 열거된 것들 중 임의의 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 eNAMPT 활성의 억제가 이로운 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 적합하게는, 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 단량체성 eNAMPT 활성의 억제가 이로운 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환).
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
적합하게는, 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 폐동맥 고혈압, IBD, 크론병, 궤양성 대장염, 당뇨병(특히, 심혈관계 질환의 동반 질환을 갖는 대상체에서), 만성 신장 질환, 인공호흡기 유발 폐손상(VILI)(예를 들어, COVID-19에 대해 치료되었던 환자에서), 급성 폐손상(ALI), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 특발성 폐섬유증, 비알코올성 지방간 질환(비제한적으로 간지방증, 염증성 비알코올성 지방감염(NASH)을 통한 섬유증 또는 간경변증 포함), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, eNAMPT 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 제공한다. 적합하게는, 단량체성 eNAMPT 활성을 억제에 사용하기 위한 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 시험관내 또는 생체내에서 eNAMPT 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 eNAMPT를 포함하는 샘플을 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합하게는, 본 방법은 단량체성 eNAMPT 활성을 억제하는 방법이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증)); 또는
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환);
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명의 하기의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환;
상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 특정 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료 방법을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본원에 정의된 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(vii) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환).
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염;
(iv) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH);
(v) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI); 또는
(vi) 만성 신장 질환.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 또는 방사선 유발 폐손상(RILI)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 eNAMPT 활성의 억제를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 전신으로/지엽적으로 또는 국소적으로(즉, 소기의 작용 부위에) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 깁스 등에 의한 것 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 깁스 등에 의한 것 포함); 비강내(예를 들어, 비강 스프레이에 의해); 안구내(예를 들어, 눈 점안액에 의해); 폐(예를 들어, 입 또는 코를 통해 예를 들어 에어로졸을 통해 사용한 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌약 또는 관장에 의해); 질내(예를 들어, 패서리(pessary)에 의해); 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내를 포함하는 주입에 의한 비경구; 예를 들어 피하 또는 근육내 데포 또는 저장소의 임플란트에 의한 것을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
실시예
첨부된 도면을 참조하며, 여기서:
도 1은 NAMPT 단독(상부), 또는 실시예 1(중간) 또는 FK866(하부)로 인큐베이션된 네이티브 질량 스펙트럼(native mass spectra)을 나타낸다. NAMPT 이량체의 주요 피크는 모든 샘플에서 5,500 내지 6,750 범위에서 관찰된다. NAMPT 단량체의 주요 피트는 4,000 내지 4,800 범위에서 관찰되지만, 실시예 1 샘플에서는 부재하며, 이는 이들 조건 하에서의 단량체성 단백질의 부재를 나타낸다.
도 2는 NAMPT 단독(상부), 또는 실시예 1(중간) 또는 FK866(하부)로 인큐베이션된 네이티브 질량 스펙트럼의 m/z 6125 내지 6500 영역을 나타낸다. NAMPT 이량체의 주요 피크는 약 6240(18+)에서 관찰된다. 이들 조건 하에서, NAMPT와 실시예 1 사이의 안정한 2+2 복합체에 대한 매스는 m/z 약 6320에서 관찰되는 반면, FK866 복합체는 해리되어 오직 NAMPT만이 검출된다.
도 3은 NAMPT 단독(상부), 또는 실시예 1(중간) 또는 FK866(하부)로 인큐베이션된 네이티브 질량 스펙트럼의 m/z 2950 내지 5200 영역을 나타낸다. NAMPT 단량체에 대한 주요 피트는 4,000 내지 4,800 범위에서 관찰되지만, 실시예 1 샘플에서는 부재하며, 이는 이들 조건 하에서의 단량체성 단백질의 부재를 나타낸다.
출발 물질의 합성
탄두(warhead):
7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A):
H2O(11 mL) 중의 7-아미노나프탈렌-1,3-디설폰산(16.5 mmol, 5.0 g)과 HCl(37%, 3.6 mL)의 현탁액을 0℃로 냉각시켜서 백색 슬러지를 형성하였다. 수(9 mL) 중의 얼음 냉각된 NaNO2(16.5 mmol, 1.1 g) 용액을 캐뉼라를 통해 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서의 H2O(15 mL) 중의 NaI(53.0 mmol, 7.9 g)와 HCl(37%, 3.6 mL) 용액을 캐뉼라를 통해 적가 방식으로 첨가하였다. 수득된 진한 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 감압 하에서 농축시키고, 끊는 물 상에서 재결정하였다. 수득된 연갈색 고체를 얼음 냉각된 물(40 mL), Et2O(20 mL)로 세정하고, 공기 하에서 건조하여 생성물을 베이지색 고체(3.1 g, 44% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (br. s, 2H).
테일 전구체(tail precursor):
(E)-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴산(중간체 1).
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(5.03 mmol, 930 mg)와 말론산(11.05 mmol, 1150 mg)과 피페리딘(10 mol%, 0.05 mL)과 피리딘(2.5 mL)의 혼합물을 고압 튜브 내에서 합치고, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 200 mL의 2M HCl 중에 부었다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조하여 소기의 생성물(640 mg, 52%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (br., 1H), 8.13 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.7, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (대략 t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.8, 159.5 (d, J = 248.9 Hz), 141.8, 133.7, 133.2 (d, J = 3.8 Hz), 130.1 (d, J = 7.8 Hz), 121.1, 117.6 (d, J = 22.6 Hz), 109.2 (d, J = 21.5 Hz); m/z (M+H)+ (ES+) 243.0, 245.0; tR = 2.35분. HPLC 방법 2(염기).
(4-(4-아지도부틸)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온(중간체 2).
(4-(4-하이드록시부틸)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온(2.22 mmol, 545 mg)을 건조 DMF(6 mL) 중에 용해시키고, 탈기하고, 얼음 냉각시켰다. DPPA(6.67 mmol, 1.4 mL), DBU(6.67 mmol, 1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 아지드(2.22 mmol, 144 mg)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, Et2O(40 mL)로 희석하고, 물(2Х20 mL)과 브라인(30 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 갈색 오일(364 mg, 57%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.37 (s,5H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.01 (m, 4H); m/z (M+H)+ (ES+) 287.4; tR = 2.67분. HPLC 방법 2(염기).
(4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온(중간체 3).
(4-(4-아지도부틸)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온(중간체 2; 1.27 mmol, 364 mg)을 불활성 분위기 하에서 MeOH:DCM(1:1, 10 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 10 mol%, 80 mg)를 첨가하고, H2(1 atm)를 용액을 통해 버블링(bubble)시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 celite®를 통해 여과하고, DCM(20 mL), MeOH(20 mL)로 세정하고, 감압 하에서 농축시켜서 무색 오일(184 mg, 55%)을 제공하였다. 미정제물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 취하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 261.4, 263.4; tR = 1.76분. HPLC 방법 2(염기).
2-((6-아지도헥실)옥시)-1,1'-바이페닐(중간체 4).
6-([1,1'-바이페닐]-2-일옥시)헥산-1-올(0.89 mmol, 240 mg)을 건조 DMF(3 mL) 중에 용해시키고, 탈기하고, 얼음 냉각시켰다. DPPA(2.68 mmol, 0.57 mL), DBU(2.68 mmol, 0.40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 아지드(0.89 mmol, 58 mg)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, Et2O(40 mL)로 희석하고, 물(2Х20 mL)과 브라인(30 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(200 mg, 76%). m/z (M+H)+ (ES+) 296.1; tR = 3.16분. HPLC 방법 2(염기).
1-브로모-3-에티닐벤젠(중간체 5).
1-브로모-3-아이오도벤젠(2.12 mmol, 0.27 mL)과 TEA(8.48 mmol, 1.19 mL)와 에티닐트리메틸실란(2.40 mmol, 0.32 mL)을 무수 THF(12 mL) 중에 용해시키고, Ar로 20분 동안 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(0.11 mmol, 74 mg)와 CuI(0.06 mmol, 12 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, Et2O(30 mL) 중에 재용해시키고, 물(2Х20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 소패드의 실리카(약 2 내지 3 g)를 통해 여과하고, 헥산:AcOEt(95:5)로 용출시켜서 정제하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, MeOH(10 mL) 중에 재용해시켰다. K2CO3(5.30 mmol, 736 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 패드(약 2 내지 3 g)를 통해 여과하고, 헥산:AcOEt(95:5)로 용출시켜서 무색 오일(365 mg, 95%)을 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 181.3; tR = 3.25분. HPLC 방법 2(염기).
(3-브로모-4-메톡시페닐)메탄아민 하이드로포름에이트(중간체 6).
1-브로모-4-메톡시벤조니트릴(1.0 g, 4.72 mmol)을 THF(20 mL) 중에 용해시켰다. 보란(THF 중의 1M 용액, 14.15 mL)을 실온에서 10분 동안 적가 방식으로 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(10 mL)로 천천히 켄칭(quench)하고, 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, CH3Cl(3Х15 mL)로 추출하고, 브라인(15 mL)으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 백색 고체(443 mg, 43%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). m/z (M+H)+ (ES+) 216.2, 218.2; tR = 2.08분. HPLC 방법 2(염기).
4-(피페리딘-1-일설포닐)벤조니트릴(중간체 7).
3-시아노벤젠설포닐 클로라이드(500 mg, 2.47 mmol)를 DCM(6 mL) 중에 용해시켰다. 피페리딘(0.37 mL, 3.71 mmol)과 TEA(0.69 mL, 4.94 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 백색 고체(470 mg, 76%)로서 제공하였다. m/z: 화합물은 이온화되지 않는다; tR = 2.39분. HPLC 방법 2(염기).
(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)메탄아민(중간체 8).
4-(피페리딘-1-일설포닐)벤조니트릴(중간체 7; 100 g, 0.40 mmol)을 THF(20 mL) 중에 용해시켰다. 보란(THF 중의 1M 용액, 1.2 mL)을 실온에서 10분 동안 적가 방식으로 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(10 mL)로 천천히 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 MeOH(1 mL) 중에 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하고(2 용량의 MeOH로 세정함), MeOH(3 mL)로 세정하고, MeOH 중의 NH3(7M, 2 mL)으로 용출시키고, 감압 하에서 농축시켜서 소기의 생성물을 백색 고체(95 mg, 93%)로서 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 255.3; tR = 1.68분. HPLC 방법 2(염기).
테일:
1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레아(중간체 9).
3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(2.30 mmol, 553 mg)와 TEA(5.06 mmol, 0.35 mL)를 THF(20 mL) 중의 4-(클로로설포닐)페닐 이소시아네이트(2.30 mmol, 500 mg)의 -40℃ 광 보호된 용액 중에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 한 후, 피페리딘(2.30 mmol, 0.23 mL)과 TEA(5.06 mmol, 0.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시키고, DCM(약 30 mL) 중에 재용해시키고, 물(2Х20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세정하고, MgSO4 하에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(DCM 중의 1% MeOH)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 소기의 생성물을 백색 고체(458 mg, 42%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 5H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.42 - 1.17 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 157.6 (d, J = 243.4 Hz), 155.2, 145.1, 139.0 (d, J = 3.5 Hz), 132.4, 129.2, 129.0 (d, J = 7.4 Hz), 127.3, 117.7, 117.0 (d, J = 22.3 Hz), 108.1 (d, J = 20.9 Hz), 47.1, 42.1, 25.1, 23.4; m/z (M+H)+ (ES+) 470.2, 472.2; tR = 2.62분. HPLC 방법 2(염기).
1-(4-((8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)페닐)-3-(3-브로모-4-플루오로벤질)우레아(중간체 10).
3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(0.98 mmol, 200 mg)와 DIPEA(1.03 mmol, 0.18 mL)를 MeCN(20 mL) 중의 4-(클로로설포닐)페닐 이소시아네이트(0.98 mmol, 213 mg)의 -40℃ 광 보호된 용액 중에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 한 후, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.11 mmol, 122 mg)과 DIPEA(1.03 mmol, 0.18 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시키고, DCM(약 30 mL) 중에 재용해시키고, 물(2Х20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세정하고, MgSO4 하에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물을 일부 불순물과 함께 공동 용출시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계로 취하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 498.1, 500.1; tR = 2.50분. HPLC 방법 2(염기).
(E)-N-(4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸)-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴아미드(중간체 11).
중간체 3(0.77 mmol, 200 mg)과 중간체 1(0.77 mmol, 183 mg)의 혼합물을 무수 DMF(5 mL) 중에 용해시켰다. HATU(1.15 mmol, 439 mg)와 DIPEA(1.54 mmol, 0.26 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt(30 mL)로 추출하고, 브라인(3Х20 mL)으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 하에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 화합물을 무색 오일(300 mg, 80%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (s,1H), 7.03 (대략 t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.28 (대략 q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 3H), 1.36 - 0.89 (m, 5H). m/z (M+H)+ (ES+) 487.3, 489.3; tR = 2.65분. HPLC 방법 2(염기).
1-(6-([1,1'-바이페닐]-2-일옥시)헥실)-4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(중간체 12).
THF:H2O(5:1, 6 mL) 중의 중간체 4(164 mg, 0.55 mmol)와 중간체 5(100 mg, 0.55 mmol)와 황산구리(5 mg, 5 mol%)와 나트륨 아스코르베이트(11 mg, 10 mol%)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt(30 mL)로 추출하고, 브라인(2Х20 mL)으로 세정하고, MgSO4 하에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% 포름산 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 무색 오일(96 mg, 37%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (대략 t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (대략 dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (대략 dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (대략 td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (대략 t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (대략 t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.76 (대략 p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.9, 146.3, 138.7, 132.7, 131.0, 131.0, 130.9, 130.4, 129.6, 128.7, 128.6, 127.8, 126.8, 124.2, 122.9, 120.9, 119.8, 112.6, 68.1, 50.2, 30.1, 28.8, 25.9, 25.4; m/z (M+H)+ (ES+) 476.3; tR = 3.18분. HPLC 방법 2(염기).
1-(3-브로모벤질)-3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레아(중간체 13).
디옥산(10 mL) 중의 3-브로모벤질아민(201 mg, 1.08 mmol)과 페닐 (4-사이클로헥실설포닐)페닐)카바메이트(300 mg, 0.83 mmol)와 TEA(0.35 mL, 2.49 mmol)혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 생성물을 백색 고체로 분쇄하였다. 혼합물을 농축시키고, AcOEt(10 mL) 중에 재용해시키고, 물(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% 암모니아 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 백색 고체(190 mg, 50%)로서 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 452.2, 454.4; tR = 2.63분. HPLC 방법 2(염기).
1-(5-브로모-2-플루오로벤질)-3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레아(중간체 14).
디옥산(10 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤질아민(216 mg, 0.90 mmol)과 페닐 (4-(사이클로헥실설포닐)페닐)카바메이트(250 mg, 0.69 mmol)와 TEA(0.29 mL, 2.07 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 생성물을 백색 고체로 분쇄하였다. 혼합물을 농축시키고, AcOEt(10 mL) 중에 재용해시키고, 물(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 Et2O(약 10 mL)로 마쇄(triturate)하고, 건조하여 순수한 생성물(400 mg, 85%)을 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 470.2, 472.2; tR = 2.66분. HPLC 방법 2(염기). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 6.95 (대략 t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (대략 t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (대략 tq, J = 8.8, 5.4, 4.4 Hz, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 470.2, 472.2; tR = 2.66분. HPLC 방법 2(염기).
1-(3-브로모-4-메톡시벤질)-3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레아(중간체 15).
디옥산(10 mL) 중의 (3-브로모-4-메톡시페닐)메탄아민 하이드로포름에이트(245 mg, 0.55 mmol)와 페닐 (4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)카바메이트(200 mg, 0.55 mmol)와 TEA(0.23 mL, 1.65 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 생성물을 백색 고체로 분쇄하였다. 혼합물을 농축시키고, AcOEt(10 mL) 중에 재용해시키고, 물(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 실리카 겔(헥산:AcOEt 2:3)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 소기의 생성물을 무색 오일(262 mg, 99%)로서 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 482.2, 484.2; tR = 2.59분. HPLC 방법 2(산).
5-브로모-N-(4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드(중간체 16).
DMF(3 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산(60 mg, 0.37 mmol)과 중간체 8(95 mg, 0.37 mmol)과 HATU(200 mg, 0.56 mmol)와 DIPEA(0.13 mL, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O(20 mL)로 추출하고, 물(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 생성물을 연황색 오일(57 mg, 32%)로서 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 476.2, 478.2; tR = 2.70분. HPLC 방법 2(산).
에틸 4-(5-브로모이소인돌린-2-카복사미도)벤조에이트(중간체 17).
THF(3 mL) 중의 5-브로모이소인돌린(387 mg, 1.51 mmol), 에틸 4-이소시아나토벤조에이트(339 mg, 01.77 mmol)를 0℃에서 합치고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얼음 냉각된 AcOEt(5 mL) 상에서 현탁시키고, 여과하였다. 수득된 황색 고체를 얼음 냉각된 AcOEt(5 mL)로 세정하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다(418 mg, 71%). m/z (M+H)+ (ES+) 389.2, 391.2; tR = 2.96분. HPLC 방법 2(염기).
4-(5-브로모이소인돌린-2-카복사미도)벤조산(중간체 18).
THF:MeOH:H2O(3:1:1, 5 mL) 중의 에틸 4-(5-브로모이소인돌린-2-카복사미도)벤조에이트(중간체 17; 200 mg, 0.51 mmol) 용액을 수산화리튬 일수화물(2.06 mmol, 84 mg)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, H2O(30 mL) 중에 재용해시키고, AcOEt(20 mL)로 세정하고, pH 3으로 산성화하고, AcOEt(2Х30 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 황색 고체(176 mg, 96%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 375.2, 377.2; tR = 2.89분. HPLC 방법 2(염기).
(S)-5-브로모-N-(4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바모일)페닐)이소인돌린-2-카복사미드(중간체 19).
4-(5-브로모이소인돌린-2-카복사미도)벤조산(중간체 18; 120 mg, 0.33 mmol)을 무수 DMF(5 mL) 중에 용해시켰다. HATU(0.50 mmol, 188 mg)와 DIPEA(1.32 mmol, 0.23 mL)와 (S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민(0.40 mmol, 42 μL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt(30 mL)로 추출하고, 브라인(3Х20 mL)으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% HCOOH 개질제)에 의해 정제하여 소기의 화합물을 연황색 고체(120 mg, 82%)로서 제공하였다. m/z (M+H)+ (ES+) 444.3, 446.3; tR = 2.72분. HPLC 방법 2(산).
NAMPT 억제제의 합성:
일반 절차: 디옥산(0.1 M) 중의 상응하는 할로아렌/헤테로아렌 유도체(1.0 당량)와 비스(피나콜라토)디보론(1.5 당량)과 칼륨 아세테이트(1.5 내지 3.0 당량)의 용액을 N2로 15분 동안 탈기하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(5 mol%)과 트리스사이클로헥실포스핀(10 mol%)을 첨가하고, 모든 출발 할로유도체가 상응하는 보론 에스테르로 전환될 때까지(보론산의 형성을 LCMS에 의해 모니터링함), 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음, 7-아이오도나플탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 1.0 내지 1.2 당량)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(10 mol%)와 탄산칼륨(3.0 당량)과 탈기수(0.3 M)를 첨가하였다. 모든 보론 에스테르 유도체가 소기의 생성물로 전환될 때까지(LCMS에 의해 모니터링함), 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 여과하고, MeOH(5 mL)로 세정하고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(H2O 중의 5 내지 100% MeCN, 명시된 개질제)에 의해 정제하여 상응하는 디설포네이트 유도체를 제공하였다.
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 1).
중간체 9(0.64 mmol, 300 mg)와 비스(피나콜라토)디보론(0.96 mmol, 247 mg)과 칼륨 아세테이트(1.92 mmol, 188 mg)와 디옥산(4 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.06 mmol, 37 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.06 mmol, 13 mg)을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.70 mmol, 291 mg)과 비스(트리페틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.06 mmol, 45 mg)와 탄산칼륨(1.92 mmol, 267 mg)과 탈기수(1 mL)를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 백색 결정질 고체(264 mg, 61%)로 단리하였다. mp. 167-169 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (대략 t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.52 (대략 t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.39 - 1.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 158.7 (d, J = 244.9 Hz), 155.2, 145.2, 144.8, 144.2, 137.1 (d, J = 3.4 Hz), 133.5, 132.6, 130.3, 129.4 - 128.8 (m, 3C), 127.9, 127.2 (d, J = 2.2 Hz), 127.1, 125.6, 123.8, 117.6, 117.6, 116.6, 116.4, 49.1, 47.0, 42.7, 25.1, 23.3; m/z (M+H)+ (ES+) 678.2; t R = 1.76분. HPLC 방법 1; HRMS (ES-TOF): m/z C29H26FN3O9S에 대한 계산값: 337.5402, 실측값 337.5408 [M-2H]2-. 교환 가능한 양성자로부터 1H-NMR 2H 신호 소실.
(E)-6-(5-(3-((4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1일)-2-플루오로페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 2).
중간체 11(0.15 mmol, 70 mg)과 비스(피타콜라토)디보론(0.21 mmol, 53 mg)과 칼륨 아세테이트(0.21 mmol, 21 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.02 mmol, 9 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.03 mmol, 6 mg)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.15 mmol, 62 mg)과 비스(트리페틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.02 mmol, 10 mg)와 탄산칼륨(0.30 mmol, 42 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 디암모늄염으로서의 백색 결정질 고체(4.6 mg, 5%)로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (s, 8H), 6.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 5H), 1.38 - 1.17 (m, 6H); m/z (M+H)+ (ES+) 695.3; tR = 2.21분. HPLC 방법 2(염기).
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(페닐설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 3).
1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-3-(4-(페닐설포닐)페닐)우레아(0.13 mmol, 60 mg, 중간체 9의 합성에 대한 유사한 방법 사용하여 페닐 (4-(페닐설포닐)페닐)카바메이트, CAS 1439358-24-3로부터 제조됨)와 비스(피나콜라토)디보론(0.19 mmol, 50 mg)과 칼륨 아세테이트(0.26 mmol, 26 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.01 mmol, 7 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.03 mmol, 6 mg)을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.13 mmol, 54 mg)과 비스(트리스페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.01 mmol, 9 mg)와 탄산칼륨(0.26 mmol, 36 mg)고 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 백색 결정질 고체(25 mg, 29%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 6H), 7.47 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 158.7 (d, J = 245.1 Hz), 155.1, 145.9, 144.7, 144.2, 142.6, 137.0 (d, J = 3.2 Hz), 133.7, 133.5, 132.6 (d, J = 2.2 Hz), 130.3 (d, J = 2.5 Hz), 130.1, 129.2, 129.2, 129.1, 129.0, 129.0, 128.9, 127.9, 127.4, 127.3 (d, J = 2.2 Hz), 125.6, 123.8, 118.0, 116.0 (d, J = 22.7 Hz), 42.7; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -120.53; m/z (M+H)+ (ES+) 688.2; tR = 1.77분. HPLC 방법 2(염기).
6-(3-(1-(6-([1,1'-바이페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 4).
중간체 12(0.19 mmol, 90 mg)와 비스(피나콜라토)디보론(0.28 mmol, 72 mg)과 칼륨 아세테이트(0.38 mmol, 37 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.01 mmol, 7 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.02 mmol, 4 mg)을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.19 mmol, 78 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.02 mmol, 13 mg)와 탄산칼륨(0.57 mmol, 78 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 디암모늄 염으로서의 백색 결정질 고체(30 mg, 24%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.69 (대략 dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (대략 t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (대략 t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.14 (br., 8H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (대략 td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 155.9, 146.7, 144.5, 144.5, 144.3, 141.8, 138.7, 138.1, 132.7, 132.1, 130.9, 130.4, 130.1, 129.8, 129.7, 129.5, 129.3, 128.3, 127.2, 127.1, 125.7, 125.7, 124.8, 124.2, 123.8, 122.1, 121.2, 113.3, 68.1, 50.0, 30.0, 28.8, 25.9, 25.4; m/z (M+H)+ (ES+) 684.3; tR = 1.93분. HPLC 방법 2(염기).
6-(3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 5).
중간체 13(0.22 mmol, 100 mg)과 비스(피나콜라토)디보론(0.33 mmol, 84 mg)과 칼륨 아세테이트(0.44 mmol, 43 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.02 mmol, 13 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.04 mmol, 8 mg)을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.22 mmol, 83 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.02 mmol, 13 mg)와 탄산칼륨(0.66 mmol, 83 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 백색 결정질 고체(70 mg, 48%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 9.13 - 9.04 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (대략 t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (대략 t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.52 (대략 t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.33 (대략 t, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 155.3, 145.3, 144.6, 144.3, 141.2, 141.2, 138.2, 132.6, 129.7, 129.5, 129.5, 129.2, 129.2, 127.1, 126.9, 126.5, 126.2, 125.7, 125.5, 123.8, 117.6, 47.1, 43.4, 25.1, 23.3; m/z (M+H)+ (ES+) 660.2; tR = 1.77분. HPLC 방법 2(염기).
6-(4-플루오로-3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 6).
중간체 14(0.21 mmol, 100 mg)와 비스(피나콜라토)디보론(0.32 mmol, 81 mg)과 칼륨 아세테이트(0.63 mmol, 62 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.02 mmol, 12 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.04 mmol, 8 mg)을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.25 mmol, 110 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.02 mmol, 15 mg)와 탄산칼륨(0.63 mmol, 87 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질제)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 백색 결정질 고체(96 mg, 67%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (대략 d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.77 (대략 t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.47 (대략 t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 2H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -121.08; m/z (M+H)+ (ES+) 678.2; tR = 1.68분. HPLC 방법 2(염기).
6-(2-메톡시-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 7).
중간체 15(0.30 mmol, 145 mg)와 비스(피나콜라토)디보론(0.45 mmol, 115 mg)과 칼륨 아세테이트(0.90 mmol, 88 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.03 mmol, 17 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.06 mmol, 12 mg)을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.33 mmol, 136 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.03 mmol, 21 mg)와 탄산칼륨(0.90 mmol, 125 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(첫 번째 0.1% NH4OH 개질제, 두 번째 0.1 HCOOH)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 백색 결정질 고체(3 mg, 2%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (br., 1H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.82 (대략 t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.57 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H); m/z (M+H)+ (ES+) 690.2; tR = 1.74분. HPLC 방법 2(염기).
6-(5-((3-(4-((8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)페닐)우레이도)메틸)-2-플루오로페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 8)
중간체 10(0.30 mmol, 150 mg)과 비스(피나콜라토)디보론(0.45 mmol, 115 mg)과 칼륨 아세테이트(0.90 mmol, 88 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.03 mmol, 17 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.06 mmol, 12 mg)을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.30 mmol, 124 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.03 mmol, 21 mg)와 탄산칼륨(0.90 mmol, 125 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 디암모늄 염으로서의 백색 결정질 고체(12 mg, 6%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 8H), 6.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -120.51; m/z (M+H)+ (ES+) 706.2; tR = 1.68분. HPLC 방법 2(염기).
6-(2-((4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)카바모일)-1H-인돌-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 9).
중간체 16(0.12 mmol, 55 mg)과 비스(피나콜라토)디보론(0.17 mmol, 44 mg)과 칼륨 아세테이트(0.36 mmol, 35 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.01 mmol, 7 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.01 mmol, 2 mg)을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.13 mmol, 54 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.01 mmol, 8 mg)와 탄산칼륨(0.39 mmol, 54 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 밤새 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 디암모늄 염으로서의 연황색 오일(8 mg, 11%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.28 (대략 t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (대략 t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 2H); m/z (M+H)+ (ES+) 684.3; tR = 1.69분. HPLC 방법 2(염기).
(S)-6-(2-((4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바모일)페닐)카바모일)이소인돌린-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 10).
중간체 19(0.22 mmol, 96 mg)와 비스(피나콜라토)디보론(0.32 mmol, 82 mg)과 칼륨 아세테이트(0.66 mmol, 65 mg)와 디옥산(3 mL)과 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.02 mmol, 13 mg)과 트리스사이클로헥실포스핀(0.02 mmol, 4 mg)을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-아이오도나프탈렌-1,3-디설폰산(중간체 A; 0.24 mmol, 100 mg)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.02 mmol, 15 mg)와 탄산칼륨(0.66 mmol, 92 mg)과 탈기수(0.75 mL)를 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH 개질)에 의한 정제 후, 소기의 생성물을 디암모늄 염으로서의 백색 고체(20 mg, 14%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (대략 t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.5, 154.1, 144.5, 144.2, 143.7, 140.4, 138.2, 138.0, 136.7, 132.6, 129.8, 129.5, 128.2, 127.9, 126.9, 125.6, 125.6, 125.5, 123.9, 123.8, 121.7, 118.7, 71.0, 67.3, 42.3, 40.9, 39.4, 30.0; m/z (M+H)+ (ES+) 652.3; tR = 1.54분. HPLC 방법 2(염기).
네이티브 질량 분석법
단백질을 이전에 기재된 바와 같이 발현 및 단리하고, 분석 날에 제조업체에 의해 명시된 설명서에 따라 마이크로 Bio-Spin 크로마토그래피 컬럼(Micro Bio-Spin 6 Columns, Bio-Rad, 영국 왓포드 소재)을 사용하여 완충액을 100 mM 암모늄 아세테이트(Fisher Scientific, 영국 러프버러 소재) pH 6.9로 교환하였다. 상기 절차를 두 차례 반복하고, 희석하여 NAMPT의 최종 농도(5 μmol/l)를 제공하고, 이를 분석 전에 화합물(5 μmol/l)과 12시간 동안 인큐베이션하였다. 네이티브 MS 데이터를 Synapt G2S HDMS(Waters, 영국 맨체스터 소재) 상에서 획득하였다. NanoESI 모세관을 Flaming/Brown P-1000 micropipette puller(Sutter Instrument Company, 미국 캘리포니아주 노바토 소재)를 사용하여 얇은 벽 보로실리케이트 모세관(내경 0.9 mm, 외경 1.2 mm, World Precision Instruments, 영국 스티븐나지 소재)으로부터 인하우스로 제조하였다. 양의 전압을 모세관 내로 삽입된 백금 와이어(Goodfellow Cambridge Ldt, 영구, 헌팅턴 소재)를 통해 용액에 적용하였다. 온화한 공급원 조건을 적용하여 네이티브와 같은 구조를 보존하였다: 모세관 전압 1.2-1.5 kV, 샘플링 콘 50-200 V, 공급원 온도 70℃. 트랩 충돌 에너지는 4V이고, 전이 충돌 에너지는 0V로 설정하였다. 질소가 캐리어 가스였다. 스펙트럼의 외부 보정을 요오드화세슘 용액(50:50 물:이소프로판올 중의 2 mg/mL)을 사용하여 달성하였다. 데이터를 획득하고, MassLynx 소프트웨어(Waters, 영국 맨체스터 소재)로 처리하였다. 도 1, 도 2, 및 도 3은 NAMPT 단독, 또는 FK866(비교 목적을 위해 사용된 알려진 NAMPT 억제제인 (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-피리딘-3-일프로프-2-덴아미드) 또는 6-(2-플루오로-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산(실시예 1)로 인큐베이션된 질량 스펙트럼을 도시한다.
효소 검정
96-웰 불투명 흑색 플레이트에서, 시험 화합물(11개의 농도, 30 mM의 최종 농도로부터 3배 희석하여 제조함, 모두 세 차례 반복)을 갖거나, 갖지 않은 NAMPT(30 nM - 모든 농도는 최종으로 제공됨), PRPP(50 μM), 및 ATP(2 mM)를 TMD 완충액(50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, pH 7.5) 중에서 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. NAM(25 μM)을 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 플레이트를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 20 μL의 20% 아세토페논(DMSO 중) 및 20 μl의 2 M KOH를 각각의 웰에 첨가하고, 주위 온도에서 5분 동안 인큐베이션하고, 이어서 90 μl의 100%의 포름산을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, Hides Sense 플레이트 리더(Ex/Em = 355/460 nm) 상에서 판독하였다. 데이터를 엑셀에서 %대조군으로 처리하고, IC50 곡선을 GraphPad Prism을 사용하여 정합시켰다. 데이터는 n=3 별도의 반복의 정합으로부터 기록한다.
Tm 시프트 검점
열적 용융 실험을 Applied Biosystem StepOnePlus qPCR 기기를 사용하여 수행하였다. NAMPT(1 μM)를 10 mM HEPES, pH 7.5, 140 mM NaCl 중에 완충시키고, 50 μL 부피 중의 2 μM 의 최종 농도로 96-웰 플레이트 내에서 검정하였다. 화합물을 100 μM의 최종 농도로 첨가하고, SYPRO Orange를 1:5000(v/v) 희석하여 형광 프로브로서 첨가하였다. 온도를 분당 1℃의 단계로 25℃에서 96℃까지로 상승시키고, 형광 판독을 각각의 간격에서 취하였다. 실험을 세 차례 반복 수행하고, 관찰된 온도 시프트를 샘플의 전이 중간점과 동일한 플레이트 내에 리간드를 갖지 않는 단백질을 함유하는 참조 웰 사이의 차이로 기록하고, 비선형 최소자승법에 의해 결정하고, 세 차례의 독립적 반복으로부터 얻은 값의 평균으로서 ℃ 단위로 기록하였다.
THP-1 WST-1 검정
THP-1 세포를 1 μM의 시험 화합물을 함유하는 150 μL의 최종 부피의 배지(10% v/v의 FBS를 함유하는 RPMI-1640) 중에서 웰당 30,000개의 세포(mL당 400,000개의 세포)로 평판배양하였다. 샘플을 48시간 동안 인큐베이션하고, 그 지점에서 15 μL의 WST-1 용액(Sigma- Aldrich)을 첨가하였다. 광을 배제하고, 샘플을 추가 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰의 흡광도를 Hidex Sense 플레이터 리더를 사용하여 450 nm 및 630 nm에서 판독하였다. 대사 억제를 450 nm에서의 흡광도로 결정하고, 엑셀을 사용하여 %대조군으로 변환하였다. 기록된 데이터는 세 차례의 반복 실험의 평균이다.
*화합물 형광은 Sypro orange 채널에서의 검출을 방해한다. **화합물은 용융 사건을 효과적으로 완전히 억제하며, Tm 시프트 값은 수득된 프로파일에 정합되지만, 신뢰도가 낮다. ***문헌 값; Acta Pharmacologica Sinica (2018) 39: 294-301.
1FK866은 화합물 (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-피리딘-3-일프로프-2-엔아미드이며, 비교 목적을 위해 사용된 알려진 NAMPT 억제제이다.
Claims (14)
- 하기 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
상기 식에서, R1은 하기로부터 선택됨:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, -[CH2]q-OC(O)R2a, -[CH2]q-C(O)N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)C(O)R2a, -[CH2]q-N(R2c)-C(O)-N(R2b)R2a, -[CH2]q-S(O)pR2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q-SO2N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)SO2R2a로부터 선택되고,
여기서, q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R2b 및 R2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1는 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단:
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)-, -N(Rx1b)C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx1a)-, -S(O)2N(Rx1a), -N(Rx1a)SO2-, 또는 -C(O)N(Rx1a)SO2-, 또는 -SO2N(Rx1a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, -[CH2]r-OC(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1b)C(O)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1c)-C(O)-N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-S(O)pRy1a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]r-SO2N(Ry1b)Ry1a, 또는 -[CH2]r-N(Ry1b)SO2Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry1은 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, -[CH2]q1-OC(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)C(O)R3a, -[CH2]q1-N(R3c)-C(O)-N(R3b)R3a, -[CH2]q1-S(O)pR3a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q1-SO2N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)SO2R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R3b 및 R3c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, -[CH2]s-OC(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2b)C(O)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2c)-C(O)-N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-S(O)pRw2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]s-SO2N(Rw2b)Rw2a, 또는 -[CH2]s-N(Rw2b)SO2Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)-, -N(Rx2b)C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx2a)-, -S(O)2N(Rx2a), N(Rx2a)SO2, 또는 C(O)N(Rx2a)SO2, 또는 -SO2N(Rx2a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, -[CH2]t-OC(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2b)C(O)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2c)-C(O)-N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-S(O)pRy2a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]t-SO2N(Ry2b)Ry2a, 또는 -[CH2]t-N(Ry2b)SO2Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry2b 및 Ry2c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, -[CH2]q2-OC(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)N(R4b)R4a, -[CH2]q2-N(R4b)C(O)R4a, -[CH2]q2-N(R4c)-C(O)-N(R4b)R4a, -[CH2]q2-S(O)pR4a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]q2-SO2N(R4b)R4a, -[CH2]q2-N(R4b)SO2R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b 및 R4c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, -[CH2]t-OC(O)R30a, -[CH2]t-C(O)N(R30b)R30a, -[CH2]t-N(R30b)C(O)R30a, -[CH2]t-N(R30c)-C(O)-N(R30b)R30a, -[CH2]t-S(O)pR30a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]t-SO2N(R30b)R30a, 또는 -[CH2]t-N(R30b)SO2R30a로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (iv) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(v) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(vi) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (iv) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(v) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(vi) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)-, -N(Rx4b)C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)O-, -OC(O)N(Rx4a)-, -S(O)2N(Rx4a), -N(Rx4a)SO2-, 또는 -C(O)N(Rx4a)SO2-, 또는 -SO2N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, -[CH2]u-OC(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4b)C(O)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4c)-C(O)-N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-S(O)pRy4a(여기서, p는 0, 1, 또는 2임), -[CH2]u-SO2N(Ry4b)Ry4a, 또는 -[CH2]u-N(Ry4b)SO2Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ry4는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임. - 제1항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, -[CH2]q-OC(O)R2a, -[CH2]q-C(O)N(R2b)R2a, -[CH2]q-N(R2b)C(O)R2a, -[CH2]q-N(R2c)-C(O)-N(R2b)R2a로부터 선택되고:
여기서, q는 0, 1, 또는 2이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R2b 및 R2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)-, -N(Rx1b)C(O)N(Rx1a)-, -N(Rx1a)C(O)O-, 또는 -OC(O)N(Rx1a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, -[CH2]r-OC(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)N(Ry1b)Ry1a, -[CH2]r-N(Ry1b)C(O)Ry1a, 또는 -[CH2]r-N(Ry1c)-C(O)-N(Ry1b)Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0, 1, 또는 2이고;
Ry1은 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, -[CH2]q1-OC(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)N(R3b)R3a, -[CH2]q1-N(R3b)C(O)R3a, 또는 -[CH2]q1-N(R3c)-C(O)-N(R3b)R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 또는 2이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R3b 및 R3c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, -[CH2]s-OC(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)N(Rw2b)Rw2a, -[CH2]s-N(Rw2b)C(O)Rw2a, 또는 -[CH2]s-N(Rw2c)-C(O)-N(Rw2b)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 또는 2이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)-, -N(Rx2b)C(O)N(Rx2a)-, -N(Rx2a)C(O)O-, 또는 -OC(O)N(Rx2a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, -[CH2]t-OC(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)N(Ry2b)Ry2a, -[CH2]t-N(Ry2b)C(O)Ry2a, 또는 -[CH2]t-N(Ry2c)-C(O)-N(Ry2b)Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0, 1, 또는 2이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry2b 및 Ry2c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, -[CH2]q2-OC(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)N(R4b)R4a, 또는 -[CH2]q2-N(R4b)C(O)R4a, -[CH2]q2-N(R4c)-C(O)-N(R4b)R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b 및 R4c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, -[CH2]t-OC(O)R30a, -[CH2]t-C(O)N(R30b)R30a, -[CH2]t-N(R30b)C(O)R30a, 또는 -[CH2]t-N(R30c)-C(O)-N(R30b)R30a로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 또는 2이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (vii) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(viii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(ix) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (vii) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(viii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(ix) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)-, -N(Rx4b)C(O)N(Rx4a)-, -N(Rx4a)C(O)O-, 또는 -OC(O)N(Rx4a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, -[CH2]u-OC(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)N(Ry4b)Ry4a, -[CH2]u-N(Ry4b)C(O)Ry4a, 또는 -[CH2]u-N(Ry4c)-C(O)-N(Ry4b)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0, 1, 또는 2이고;
Ry4는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a, -[CH2]q-C(O)OR2a, 또는 -[CH2]q-OC(O)R2a로부터 선택되고:
여기서, q는 0, 1, 또는 2이고;
R2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
R2b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx1a)-, 또는 -N(Rx1a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a 및 Rx1b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -[CH2]r-NRy1aRy1b, -[CH2]r-ORy1a, -[CH2]r-C(O)Ry1a, -[CH2]r-C(O)ORy1a, 또는 -[CH2]r-OC(O)Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, r은 0 또는 1이고;
Ry1a은 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry1b 및 Ry1c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, -[CH2]q1-C(O)R3a, -[CH2]q1-C(O)OR3a, 또는 -[CH2]q1-OC(O)R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0, 1, 또는 2이고;
R3a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
R3b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, -[CH2]s-C(O)Rw2a, -[CH2]s-C(O)ORw2a, 또는 -[CH2]s-OC(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0, 1, 또는 2이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx2a)-, 또는 -N(Rx2a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a 및 Rx2b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, -[CH2]t-NRy2aRy2b, -[CH2]t-ORy2a, -[CH2]t-C(O)Ry2a, -[CH2]t-C(O)ORy2a, 또는 -[CH2]t-OC(O)Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, t는 0 또는 1이고;
Ry2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry2b는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a, -[CH2]q2-C(O)OR4a, 또는 -[CH2]q2-OC(O)R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -[CH2]t-NR30aR30b, -[CH2]t-OR30a, -[CH2]t-C(O)R30a, -[CH2]t-C(O)OR30a, 또는 -[CH2]t-OC(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
t는 0, 1, 또는 2이고;
R30a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-4C)알킬이고;
R30b 및 R30c는 수소 또는 (1-2C)알킬임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -[CH2]u-NRy4aRy4b, -[CH2]u-ORy4a, -[CH2]u-C(O)Ry4a, -[CH2]u-C(O)ORy4a, 또는 -[CH2]u-OC(O)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, u는 0 또는 1이고;
Ry4a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Ry4b 및 Ry4c는 수소 또는 (1-2C)알킬임. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -[CH2]q-NR2aR2b, -[CH2]q-OR2a, -[CH2]q-C(O)R2a로부터 선택되고:
여기서, q는 0 또는 1이고;
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R2b는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
여기서, A1, A2, A3, 또는 A4는 CH 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A1, A2, A3, 또는 A4 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx1a)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx1a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a, -NRy1aRy1b, -ORy1a, 또는 -C(O)Ry1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a은 수소 또는 메틸이고;
Ry1b는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -[CH2]q1-NR3aR3b, -[CH2]q1-OR3a, 또는 -[CH2]q1-C(O)R3a로부터 선택되고,
여기서, q1은 0 또는 1이고;
R3a는 수소 또는 메틸이고;
R3b는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -[CH2]s-NRw2aRw2b, -[CH2]s-ORw2a, 또는 -[CH2]s-C(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
s는 0 또는 1이고;
Rw2a는 수소 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx2a)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx2a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, Ry2a, NRy2aRy2b, ORy2a, 또는 C(O)Ry2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸이고;
Ry2b는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -[CH2]q2-NR4aR4b, -[CH2]q2-OR4a, -[CH2]q2-C(O)R4a로부터 선택되고;
여기서, q2는 0 또는 1이고;
R4a는 수소 또는 메틸이고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -CRxaRxb-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rxa)-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH, N, 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A30, A31, A32, 및 A33 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
A34 및 A35는 CH, N, 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH 또는 N으로부터 선택되나;
단, A34, A35, A36, A37, 및 A38 중 오직 1개 또는 2개가 N일 수 있고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, R30a, -NR30aR30b, -OR30a, 또는 -C(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
R30a는 수소 또는 메틸이고;
R30b는 수소 또는 메틸임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH, NMe, 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (i) A40, A41, A42, A43, A44, A45, 및 A46 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A41 및 A45는 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A40, A42, A43, A44, 및 A46 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH, N, 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되나;
단, (i) A50, A51, A52, A53, A54, A55, 및 A56 중 오직 최대 3개가 N이고;
(ii) A52 및 A56은 둘 모두 N은 아닐 수 있고;
(iii) A50, A51, A53, A54, 및 A55 중 오직 1개 또는 2개가 CR2일 수 있고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
여기서, A4a, A4b, A4c, 또는 A4d는 CH 또는 C-F로부터 선택되나, 단,
A4a, A4b, A4c, 또는 A4d 중 오직 1개 또는 2개가 C-F일 수 있고;
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-
여기서,
j1 및 j2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, 또는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, Ry4a, -NRy4aRy4b, -ORy4a, 또는 -C(O)Ry4a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서,
Ry4a는 수소 또는 메틸이고;
Ry4b는 수소 또는 메틸임. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R2a, -NR2aR2b, -OR2a, -C(O)R2a로부터 선택되고:
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R2b는 수소 또는 메틸이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, Ry1a 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a은 수소 또는 메틸이고;
Ry1b는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R3a, -NR3aR3b, -OR3a, 또는 -C(O)R3a로부터 선택되고,
R3a는 수소 또는 메틸이고;
R3b는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로, 니트로, 시아노, Rw2a, -NRw2aRw2b, -ORw2a, 또는 -C(O)Rw2a에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
Rw2b 및 Rw2c는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-
여기서,
m1 및 m2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L2는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸이고;
Ry2b는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IV의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로, 니트로, 시아노, R4a, -NR4aR4b, -OR4a, -C(O)R4a로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 메틸이고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
A30 및 A31은 CH 또는 C-F로부터 선택되고;
A32 및 A33은 CH이고;
A34 및 A35는 CH 또는 C-R30으로부터 선택되고;
A36, A37, 및 A38은 CH이고;
여기서, R30은 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, -NR30aR30b, -OR30a, 또는 -C(O)R30a로부터 선택되고; 여기서,
R30a는 수소 또는 메틸이고;
R30b는 수소 또는 메틸임;
(iv) 화학식 V 또는 VI의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A42, A43, A44, 및 A46은 각각 독립적으로 CH 또는 CR2로부터 선택되고;
A41 및 A45는 각각 C이고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
A50, A53, A54, 및 A55는 각각 독립적으로 CH 또는 CR2로부터 선택되고;
A52 및 A56은 각각 C이고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rx4a)-, 또는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a 및 Rx4b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택됨. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고, 할로, 하이드록시, 메틸, 할로메틸, 시아노, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되고;
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y1은 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서,
Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로, 니트로, 시아노, 수소, 메틸, 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVa의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -C(O)-로부터 선택됨:
(iv) 화학식 Va 또는 VIa의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2-, -C(O)N(Rx4a)-, 또는 -N(Rx4a)C(O)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 할로, 니트로, 시아노, 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리임. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 II의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고,
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -SO2-로부터 선택되고;
Y1은 할로 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
Ry1a는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 III의 기:
여기서,
고리 B는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 수소이거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -C(O)-로부터 선택되고;
Y2는 할로 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVa의 기:
여기서,
고리 C는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-임:
(iv) 화학식 Va 또는 VIa의 기:
여기서,
A40은 NH 또는 O로부터 선택되고;
A51은 NH, NMe, CH, 또는 CR2로부터 선택되고;
여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고;
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2- 또는 -C(O)N(Rx4a)-로부터 선택되고; 여기서, Rx4a는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y4는 헤테로사이클릭 고리임. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염:
(i) 화학식 IIa 또는 IIb의 기:
여기서,
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기는 존재할 때 할로 또는 -OR2a로부터 선택되고:
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이고;
RN은 수소이거나;
R2 기 및 RN은 고리 A에 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 융합된 5원 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 원자를 포함하고,
W1은 하기이고:
X1은 하기 화학식의 링커 기이고:
-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-
여기서,
n1 및 n2는 0 또는 1로부터 선택되고;
L1은 -SO2-로부터 선택되고;
Y1은 할로 또는 -ORy1a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
여기서, Ry1a는 수소 또는 메틸임;
(ii) 화학식 IIIa의 기:
여기서,
m은 0 또는 1이고;
각각의 R3 기는 존재할 때 할로 또는 -OR3a로부터 선택되고,
여기서, R3a는 수소 또는 메틸이고;
V2는 -C(Rv2aRv2b)C(Rv2cRv2d)- 또는 -C(Rv2a)=C(Rv2c)-로부터 선택되고, 여기서, Rv2a, Rv2b, Rv2c, 및 Rv2d는 각각 수소이거나, Rv2a 및 Rv2c는 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Z2는 4C 알킬렌 링커이고;
W2는 할로 또는 -ORw2a에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, Rw2a는 수소 또는 메틸이고;
X2는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L2-
여기서,
L2는 -C(O)-으로부터 선택되고;
Y2는 할로 또는 ORy2a에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
여기서, Ry2a는 수소 또는 메틸임;
(iii) 화학식 IVb의 기:
여기서,
k는 0 또는 1이고;
각각의 R4 기는 존재할 때 할로 또는 -OR4a로부터 선택되고;
여기서, R4a는 수소 또는 메틸이고;
L은 6C 알킬렌 링커이고;
X는 -O-임:
(iv) 화학식 Vb, Vc, VIb, 또는 VIc의 기:
여기서,
W4는 하기이고:
X4는 하기 화학식의 링커 기이고:
-L4-
여기서,
L4는 -SO2-이고;
Y4는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리임. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 다음 중 임의의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
(E)-6-(5-(3-((4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-플루오로페닐)-4- (트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-플루오로-5-((3-(4-(페닐설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(3-(1-(6-([1,1'-바이페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(4-플루오로-3-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-메톡시-5-((3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)우레이도)메틸)페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(5-((3-(4-((8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)페닐)우레이도)메틸)-2-플루오로페닐)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
6-(2-((4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)카바모일)-1H-인돌-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산;
(S)-6-(2-((4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바모일)페닐)카르바모일)이소인돌린-5-일)-4-(트리옥시다네일티오)나프탈렌-2-설폰산. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항에 따른 약학적 조성물.
- 하기의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항에 따른 약학적 조성물:
(i) 당뇨병;
(ii) 심혈관계 질환(예를 들어, 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증);
(iii) 염증성 장 병태(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염);
(iv) 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL));
(v) 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH));
(vi) 염증성 피부 병태(예를 들어, 건선);
(vii) 폐 병태(급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증));
(viii) 관절염(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염);
(ix) 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환); 또는
(x) 패혈증. - 하기의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항에 따른 약학적 조성물:
(i) 당뇨병;
(ii) 폐동맥 고혈압, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 울혈성 심부전(CHF), 또는 좌심실 비대증;
(iii) 염증성 장 질환(IBD), 크론병. 또는 궤양성 대장염;
(iv) 유방암, 전립선암, 또는 만성 림프구 백혈병(CLL);
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방간염(NASH), 간지방증, 섬유증, 또는 간경변증);
(vi) 건선;
(vii) 급성 폐손상(ALI), 인공호흡기 유발 폐손상(VILI), 방사선 유발 폐손상(RILI), 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증);
(viii) 골관절염 또는 류마티스 관절염;
(ix) 만성 신장 질환; 또는
(x) 패혈증. - 비알코올성 지방간 질환, 예를 들어 간지방증, 염증성 비알코올성 지방간염(NASH)을 통한 섬유증 또는 간경변증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항에 따른 약학적 조성물.
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