CN115959996A

CN115959996A - No供体化合物及其药物组合物和应用

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Publication number: CN115959996A
Application number: CN202310091191.6A
Authority: CN
Inventors: 任毅; 裴成奎; 朱林桂; 黄金程; 师云才; 管琴
Original assignee: Shanghai Forefront Pharmceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Forefront Pharmceutical Co ltd
Priority date: 2022-01-28
Filing date: 2023-01-20
Publication date: 2023-04-14

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种可用于治疗肺动脉高压的NO供体化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物，该化合物可以在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的其他途径靶向治疗药物，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。

Description

NO供体化合物及其药物组合物和应用

本申请要求于2022年1月28日提交的、申请号为CN2022101085143、名称为“NO供体化合物及其药物组合物和应用”的中国专利申请的优先权，在此将其全文引入作为参考。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种NO供体化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是一类由于肺小血管狭窄、堵塞而引起肺循环阻力进行性增高，最终导致患者右心功能衰竭死亡的疾病。肺动脉高压的核心特征是心肺血管单元发生了不可逆的重构。肺动脉高压包括特发性(原发性)肺动脉高压、继发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压。中国有几百万PAH患者，其中，先心病并发的PAH在中国是第一大病因。此外，特发性肺动脉高压由于发病人数稀少，已经被世界卫生组织划为罕见病。据报道，特发性肺动脉高压发病率约为2-5例/百万人/年。虽然肺动脉高压发病率并不高，但它却是恶性疾病，且年轻患者占多数，如果不加以治疗，一旦诊断后平均寿命不到三年，比一些恶性肿瘤还恶，仅在靶向药物充分治疗前提下，患者5年生存期才达到70％。由于社会知晓率低，肺动脉高压临床上漏诊误诊比率比较高，很多患者在漫长的诊断过程中耽误了宝贵的治疗时机，疾病进展到后期才被确诊，导致治疗效果不理想，死亡率很高。

一氧化氮(NO)是内皮性舒张因子(endothelium-derived relaxing factor，EDRF)，主要产生于血管内皮细胞，具有极强的亲脂性，易通过细胞膜。当进入平滑肌细胞膜后激活鸟苷酸活化酶，使cGMP升高，从而肺血管扩张，肺动脉压下降。近年来一氧化氮(NO)与肺动脉高压的关系认识不断深化，为肺动脉高压治疗提供了新的手段。早期临床试验证明，NO的吸入能选择性作用在肺血管，扩张肺动脉，避免体循环血管扩张造成全身低血压症。吸入性NO作为儿童乃至于新生儿肺动脉高压的治疗的主要手段被广泛地使用。但是，传统吸入NO式的治疗方式安全可控性较差，病人在停止吸入NO后会出现PAH反跳现象，因此，在一些国家未被相关主管部门批准上市，即使在获批上市的国家地区，也需严格限于医院使用。相比于传统吸入NO方式，PDE-5抑制剂可以通过减少内环磷酸鸟苷(cGMP)的降解，升高cGMP浓度引起血管舒张而间接发挥作用，安全性更好，但其半衰期较短，耐药周期短，对PDE5应答不足的患者效果较差。2020上市的一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂——利奥西胍(Adempas)，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮(NO)的敏感度，在一定程度上缓解了PDE5应答不足的患者的病情进展。

除此之外，前列腺(环)素类，内皮素受体拮抗剂(ERA)这两大类药物通过不同的途径来实现舒张血管，改善患者的心肺功能，改善患者的生存质量和生存周期。

随着近些年对肺动脉高压诊疗技术的提高，以及对肺动脉高压发病机制的逐渐深入了解，新的治疗策略不断被尝试，从最初的单药治疗演变为起始口服联合治疗。AMBITION(安立生坦+他达拉非)作为首个PAH起始口服联合治疗方案被提出，与单药治疗相比，AMBITION显著的降低了临床失败率，具有更显著的治疗效果。随后大量联合治疗方案被提出。但是AMBITION的临床满意度高达61％，不能有效的维持患者低危状态。

因此，有必要进一步开发给药方便且药效好的肺动脉高压治疗药物。

发明内容

基于此，本发明的一个目的在于提供一种可用于治疗肺动脉高压的NO供体化合物或其药学上可接受的盐，该化合物可以在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的靶向治疗药物，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。

上述发明目的可以通过以下的技术方案实现。

根据本发明的第一方面，提供一种NO供体化合物，或其药学上可接受的盐。

在本发明的一些实施方式中，所述NO供体化合物的结构为：(A-L-)_qD；

其中，

A为NO供体基团；

q为大于等于1的整数；

L为化学键或连接基；当q大于1时，多个A-L各自独立，彼此可以相同或不同；

D为TD的残基，其中，TD为前列环素类药物或ERA类药物；

优选地，q为1～10的任一整数，进一步优选为1、2、3、4、5或6。

根据本发明的第二发明，提供本发明第一方面所示NO供体化合物的制备方法。

根据本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：本发明的第一方面所述NO供体化合物或者本发明的第二方面所述的制备方法获得的所述NO供体化合物；以及药学上可接受的载体。

根据本发明的第四方面，提供本发明的第一方面所述NO供体化合物，或者本发明的第二方面所述的制备方法获得的所述NO供体化合物，或者本发明的第三方面所述药物组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

本发明提供的NO供体化合物在一个化合物分子内同时携带NO释放单元和PAH靶向药物释放单元(释放不同于NO途径的PAH靶向治疗药物)，进入生物体后，利用生物体组织环境，包括但不限于自身的酶作用，可在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的靶向治疗药物(例如前列环素类药物或ERA类药物)，实现联合治疗。与现有的单靶向药物相比，本发明提供的NO供体化合物具有更好的疗效。此外，与目前PAH联合治疗方案显著不同的是，本申请的化合物可以仅使用单一药物分子，经过生物体内分解，转变成两种有效的靶向药物分子，可以通过单一药物分子实现联合治疗的目的，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。

本申请采用体内缓慢的释放NO分子，可避免使用吸入NO或PDE-5抑制剂(5型磷酸二酯酶抑制剂)的不足。本申请提供的化合物在生理条件下能够稳定持续的释放NO，不会引起病人的肺高压反弹，安全性更好，可用于儿童和新生儿；同时还可以伴随其他治疗途径的PAH靶向治疗药物的释放，可以直接作用于病灶，可以更加有效的舒缓肺动脉平滑肌细胞，达到更好的治疗效果。另外，可通过相对精确地控制NO供体的摄入量，以较低的药物摄入量提供治疗有效量的NO，安全性大大提升。早期科研表明，NO使用可以降低单靶向药物的使用量，安全性更好，有可能增加给药量而实现更好的控制。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。

图1为本发明的一个实施方式中，具有双靶点的NO供体化合物通过单一分子实现双途径给药的PAH治疗示意图；其中，NO供体化合物以具有IP受体激动剂和NO供体基团为例；

图2为本发明一些示例的NO供体化合物抑制肺动脉平滑肌细胞增殖的结果曲线图；

图3为本发明一些示例的NO供体化合物抑制肺动脉平滑肌细胞增殖的结果曲线图；其中，Concentration为浓度，％Cell proliferation表示细胞增值率；

图4为本发明实施例3中的实验路线示意图；其中，i.c.表示通过颈背部皮下给药；

图5为本发明一些示例性NO供体化合物和一些对照药物对大鼠体重变化的作用比较。

具体实施方式

下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

术语

除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和“A与B的组合”三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。

在本申请中，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个特征时，相当于“具备任一个或任意多个特征”的表述方式，比如，“TA，及/或，TB，及/或，TC，及/或，TD”相当于“具备如下的任一个或任意多个特征：TA、TB、TC和TD”。

本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。

本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。在本发明中，如无其他说明，“一种或多种”表示所列项目中的任一种或者所列项目的任意组合。类似地，“一个或多个”等以其他表示“一或多”的情形，如无其他说明，也做相同理解。

本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。

本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。如果一个技术方案中出现多处“优选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“优选”各自独立。

本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”、“例如”、“如”、“示例”、“举例”等用于描述目的，表示在前与在后的不同技术方案在涵盖内容上存在关联，但并不应理解为对前一技术方案的限定，也不能理解为对本发明保护范围的限制。在本发明中，如无其他说明，A(如B)，表示B为A中的一种非限制性示例，可以理解A不限于为B。

本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。

本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”、“第二溶剂”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。

本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如“t为选自1～10的整数”或“t为1～10的任一整数”，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。该数值区间中的“数值”可以为任意的定量值，比如数字、百分比、比例等。“数值区间”允许广义地包括百分比区间，比例区间，比值区间等数值区间类型。

本发明中，涉及约数(如“约20”)，如无特别限定，波动范围一般为±10％，也可以进一步指±8％、±5％、±3％等。本发明中的约数，既提供所列数值，也提供该约数表示的数值区间。比如，约500Da既提供了“为500Da”的技术方案，也提供了“500Da±波动范围”构成的数值区间的技术方案。

本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。

本发明中，术语“室温”一般指4℃～35℃，一种优选方式为20℃±5℃。在本发明的一些实施例中，室温是指20℃～30℃。

在本发明中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，3～5h表示左端点“3”和右端点“5”的单位都是h(小时)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。

在本发明中，方法流程中涉及多个步骤的，除非本文中有明确的不同说明，这些步骤的执行并没有严格的顺序限制，其可以以描述以外的其他顺序执行。而且，任一个步骤可以包括多个子步骤或者多个阶段，这些子步骤或者阶段并不必然是在同一时刻执行完成，而是可以在不同的时刻执行，其执行顺序也不必然是依次进行，而是可以与其他步骤或者其他步骤的子步骤或者阶段的一部分轮流或者交替或者同时地执行。

本文中，可采用碳原子数对基团或分子进行定义。以碳原子数为1至6个为例，可以采用如C_1-6、C_1～6、C₁-C₆、C₁～C₆、C1-C6、C1～C6、1至6个碳原子或其他类似方式等描述方式，每次出现时，可以相互独立地为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆。

本文中，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“C_1-9烷基”是指包含1～9个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基、C₇烷基、C₈烷基或C₉烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃和辛基(-(CH₂)₇CH₃)。

本文中，术语“环烷基”(也可记为“非芳香族环烃基”)是指包含环碳原子的非芳香族烃(饱和烃或非饱和烃)失去一个环上的氢原子生成的一价残基，也即直接在环上形成单价的连接位点。环烷基可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C₃～C₉环烷基”或C_3-9环烷基”是指包含3至9个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₃环烷基、C₄环烷基、C₅环烷基、C₆环烷基、C₇环烷基、C₈环烷基或C₉环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基

环丁基

环戊基

环己基

和环庚基。另外，“环烷基”(也可记为“非芳香族环烃基”)还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基(包括但不限于

)、环己烯基(包括但不限于

)、环己二烯(包括但不限于

)基、环戊二烯基(包括但不限于

)和环丁二烯基(包括但不限于

)。进一步地，本发明中涉及的“环烷基”可以为饱和基团。

本文中，术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上失去一个芳环上的氢原子衍生的一价芳族烃基，也即直接在环上形成单价的连接位点。芳基可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C₅～C₁₀芳基”或“C_5-10芳基”是指包含5至10个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₆芳基、C₈芳基、C₉芳基、C₁₀芳基等。还例如，“C₆～C₁₀芳基”是指包含6至10个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₆芳基C₈芳基、C₉芳基或C₁₀芳基。还例如，“C₆～C₂₀芳基”是指包含6～20个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为但不限于C₆芳基芳基(如苯基)、C₆芳基芳基(如苯并环丁烯基)、C₈芳基(如苯丙环丁烯基)、C₉芳基(如茚基)、C₁₀芳基(如萘基)、C₁₂芳基(如苊基、联苯基)、C₁₃芳基(如芴基)、C₁₄芳基(如蒽基、菲基)、C₁₈芳基(如三亚苯基)或C₂₀芳基(如二萘嵌苯基)。合适的芳香环烃化合物的实例包括但不限于：苯、苯丙环丁烯、联苯、茚、萘、苊、芴、蒽、菲、三亚苯、二萘嵌苯及其衍生物。进一步地，合适的实例可以包括但不限于衍生自下述芳烃的芳基：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其烃类衍生物。

本文中，“芳基烷基”是指烷基上至少一个键合至碳原子的氢原子被芳基代替衍生形成的一价烃基。其中芳基部分可以包括5～20个碳原子，烷基部分可以包括1～9个碳原子。合适的实例包括但不限于：苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙-1-基。

本文中，“烯基”是指包含具有至少一个不饱和部位(即碳-碳sp²双键)的烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“C₂～C₉烯基”或“C_2-9烯基”是指包含2～9个碳原子的烯基，每次出现时，可以互相独立地为C₂烯基、C₃烯基、C₄烯基、C₅烯基、C₆烯基、C₇烯基、C₈烯基或C₉烯基。合适的实例包括但不限于：乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、环戊烯基(-C₅H₇)和5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH＝CH₂)。

本文中，术语“杂烷基”是指在烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子、P原子等。以O、N、S为例进行说明。例如，如果烷基中连接至相邻基团的碳原子被非碳原子O、N、S代替，所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH₃等)、氨基(例如，-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)或硫代烷基(例如，-SCH₃)。如果烷基中不与相邻基团直接相连的碳原子被非碳原子O、N、S代替，所得到的杂烷基分别是烷氧基烷基(例如，-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷氨基烷基(例如，-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或烷硫基烷基(例如、-CH₂-S-CH₃)。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，所得到的杂烷基可以是羟基烷基(例如，-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基(例如，-CH₂NH₂)或巯基氨基(例如，-CH₂CH₂-SH)。包含该术语“杂烷基”的短语，例如，“C₁～C₉杂烷基”或“C_1-9杂烷基”是指包含1至9个碳原子的杂烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₁杂烷基、C₂杂烷基、C₃杂烷基、C₄杂烷基、C₅杂烷基、C₆杂烷基、C₇杂烷基、C₈杂烷基或C₉杂烷基。

本文中，“杂环烷基”(也可记为“非芳香族杂环烃基”)是指在环烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。杂环烷基可以为饱和环或部分不饱和环。包含该术语的短语，例如，“C₄～C₉杂环烷基”或“C_4-9杂环烷基”是指包含4至9个碳原子的杂环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₄杂环烷基、C₅杂环烷基、C₆杂环烷基、C₇杂环烷基、C₈杂环烷基或C₉杂环烷基。合适的实例包括但不限于：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基。

本文中，术语“杂芳基”是具有芳香性的杂环基，可以是在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代形成的一价基团，也可以是在环戊二烯基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代形成的一价基团，非碳原子可以为但不限于N原子、O原子、S原子、P原子等。例如，“C₁～C₁₀杂芳基”是指包含1至10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₁杂芳基(如四唑基等)、C₂杂芳基(如三唑基、噁二唑基等)、C₃杂芳基(如咪唑基等)、C₄杂芳基(如呋喃基等)、C₅杂芳基(如吡啶基等)、C₆杂芳基、C₇杂芳基(如苯并咪唑等)、C₈杂芳基(如吲哚基等)、C₉杂芳基(如喹啉基等)或C₁₀杂芳基(如吡咯并二吡啶基)。还例如，“C₃～C₂₀杂芳基”是指包含3至20个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为但不限于C₂杂芳基、C₃杂芳基、C₄杂芳基、C₅杂芳基、C₆杂芳基、C₈杂芳基、C₉杂芳基、C₁₀杂芳基、C₁₂杂芳基、C₁₃杂芳基、C₁₄杂芳基、C₁₈杂芳基或C₂₀杂芳基。还例如，“C₃～C₁₀杂芳基”或“C_3-10杂芳基”是指包含3至10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₃杂芳基、C₄杂芳基、C₅杂芳基、C₆杂芳基、C₇杂芳基、C₈杂芳基、C₉杂芳基或C₁₀杂芳基。合适的实例包括但不限于衍生自下述杂芳环的杂芳基(括号中标记碳原子数)：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。

本文中，术语“亚烷基”是指在烷烃的基础上除去两个氢原子衍生形成的(或者在烷基的基础上再失去一个氢原子衍生形成的)具有两个单价基团中心的二价饱和烃基，其可以是饱和的支链烷基或饱和的直链烷基。例如，“C₁～C₉亚烷基”或“C_1-9亚烷基”是指烷基部分包含1至9个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C₁亚烷基、C₂亚烷基、C₃亚烷基、C₄亚烷基、C₅亚烷基、C₆亚烷基、C₇亚烷基、C₈亚烷基或C₉亚烷基。合适的实例包括但不限于：亚甲基(-CH₂-)、1,1-乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和1,4-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。

本文中，术语“亚环烷基”(也可记为“非芳香族亚环烃基”)是指在环烷基的基础上再失去一个环上的氢原子衍生形成的具有两个单价基团中心的二价残基。亚环烷基的环骨架可以为单环、或螺环、或桥环。包含该术语的短语，例如，“C₃～C₉亚环烷基”或“C_3-9亚环烷基”是指包含3至9个碳原子的亚环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₃亚环烷基、C₄亚环烷基、C₅亚环烷基、C₆亚环烷基、C₇亚环烷基、C₈亚环烷基或C₉亚环烷基。合适的实例包括但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。另外，“亚环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的亚环烷基的代表性实例包括亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环己二烯基和亚环丁二烯基。

本文中，术语“亚芳基”是指在芳基的基础上再失去一个芳环上的氢原子衍生形成的具有两个单价基团中心的二价残基。亚芳基可以为单环亚芳基、或稠环亚芳基、或多环亚芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C₅～C₁₀亚芳基”或“C_5-10亚芳基”是指包含5至10个碳原子的亚芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₆亚芳基、C₈亚芳基、C₉亚芳基、C₁₀亚芳基等。例如，“C₆～C₁₀亚芳基”或“C_6-10亚芳基”是指包含6至10个碳原子的亚芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₆亚芳基、C₈亚芳基、C₉亚芳基或C₁₀亚芳基。合适的实例包括但不限于衍生自下述芳环的亚芳基：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。

本文中，术语“二价杂烷基”是指在杂烷基的基础上再失去一个氢原子衍生形成的具有两个单价基团中心的二价残基。二价杂烷基的非氢原子中至少包括一个非碳原子，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子、P原子等。包含该术语“二价杂烷基”的短语，例如，“C₁～C₉二价杂烷基”或“C_1-9二价杂烷基”是指包含1至9个碳原子的二价杂烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₁二价杂烷基、C₂二价杂烷基、C₃二价杂烷基、C₄二价杂烷基、C₅二价杂烷基、C₆二价杂烷基、C₇二价杂烷基、C₈二价杂烷基或C₉二价杂烷基。其中，C₁二价杂烷基举例如-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-等；C₂二价杂烷基举例如-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂S-、-OCH₂CH₂NH-、-CH₂-N(CH₃)-、-CH₂-C(＝O)-、-CH₂-C(＝O)O-、-CH₂-NHC(＝O)O-、-CH₂-NHC(＝O)-等；C₂二价杂烷基举例如-CH₂-OCH₂CH₂-O-、-NH-CH₂CH₂CH₂-NH-、-C(＝O)-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-等。

本文中，“二价杂环烷基”是指在杂环烷基的基础上再失去一个杂环上的氢原子衍生形成的具有两个单价基团中心的二价残基。二价杂环烷基的非氢原子中至少包括一个非碳原子，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。二价杂环烷基可以为饱和环或部分不饱和环。包含该术语的短语，例如，“C₄～C₉二价杂环基”或“C_4-9二价杂环基”是指包含4至9个碳原子的二价杂环基，每次出现时，可以互相独立地为C₄二价杂烷基、C₅二价杂烷基、C₆二价杂烷基、C₇二价杂烷基、C₈二价杂烷基或C₉二价杂烷基。合适的实例包括但不限于衍生自下述杂环烷基的二价杂环烷基：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基。二价杂环烷基的具体举例如

等。

本文中，术语“二价杂芳基”是指在杂芳基的基础上再失去一个杂芳环上的氢原子衍生形成的具有两个单价基团中心的二价残基。二价杂芳基的非氢原子中至少包括一个非碳原子，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子、P原子等。例如“C₁～C₁₀二价杂芳基”或“C_1-10二价杂芳基”是指包含1至10个碳原子的二价杂芳基。还例如，“C₃～C₁₀二价杂芳基”或“C_3-10二价杂芳基”是指包含3至10个碳原子的二价杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C₃二价杂芳基、C₄二价杂芳基、C₅二价杂芳基、C₆二价杂芳基、C₇二价杂芳基、C₈二价杂芳基、C₉二价杂芳基或C₁₀二价杂芳基。合适的实例包括但不限于衍生自下述杂芳环的二价杂芳基：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。二价杂芳基具体举例如

等。

本文中，

指示某个基团中与相邻原子或基团连接的位点。

本文中，术语“亚苯基”，可表示为-Ph-，可以为

本文中，通过一根单线深入到环内部的

表示从任一个合适的环原子上形成的单价基团中心，举例入

等。以

为例，可以

本文中，“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。

本文中，“氨基酸”可以为天然氨基酸或非天然氨基酸，可以为_L-型、_D-型或_L/_D型。本文中所用的“氨基酸”可以选自：包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、羟脯氨酸、鸟氨酸等。

本文中，“肽键”指两个氨基酸之间脱除一分子水形成的“C(＝O)-N”键连方式。

本文中，“酯键”是指由键合至碳的C(＝O)与键合至碳的O共同形成的“C(＝O)-O”键接方式。

本文中，“氨基甲酸酯键”是指两端分别键合至碳的“NH-C(＝O)-O”键连方式。

本文中，“可逆的连接”中“可逆”表示可以在特定条件下发生化学键的断裂，从而能够将一个分子降解为两个或更多个分子。发生可逆的条件没有特别限制，只要能够释放出本发明的PAH靶向治疗药物(NO和TD)即可。发生可逆的条件举例包括但不限于：光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境条件等。举例如，

可释放两分子NO及

此时-ONO₂与D(TD的残基)之间通过化学键连接，该连接方式可视为可逆的。又例如，

可释放一分子NO和

此时，-ONO₂与D(TD的残基)之间包括可降解的酯基(-C(＝O)-O-)，该连接方式是可逆的。

本文中，术语“衍生物”是指，从基础化合物出发，经过化学变化而形成的具有类似结构的化合物。前述化学变化包括但不限于：离子化、去离子化、络合、解络合、水合化、脱水、酯化、氧化、还原、电子重排、结构重排、保护、脱保护(活化)等化学变化。基础化合物经历衍生化反应以后，功能和/或活性可能发生改变。本文中，“同功衍生物”表示经过衍生化后，仍然具有与基础化合物通过基本相同的机理发挥同种功能的化合物，从活性上，可以与基础化合物略低、类似(包括基本相同)或者更优。“略低”效果稍差，但仍能满足治疗需要。本文中的“同功”至少包括在治疗PAH方面的相同功能，比如，前列环素的同功衍生物，是指以前列环素为基础化合物得到的衍生物，而且该衍生物通过与前列环素基本相同的机理发挥PAH治疗效果。本文中，“活性基本相同”，指在活性方面不具有药学上可接受的显著性差异。

本文中，术语“类似物”，如无特别限定指的是“同功类似物”，表示虽然在结构上并非衍生自参比化合物，但是相比于参比化合物，能够发挥出同种功能，并且具有略低、类似(包括基本相同)或者更好的活性效果的化合物。对于本领域技术人员来说，只要确定参比化合物，就能够通过效果测试分辨出某一个化合物是否在属于本申请的“类似物”范畴，因而，本申请中的“类似物”是清楚的。举例来说，本文中的“前列环素类药物”或者“前列环素的同功类似物”举例如伊洛前列素、贝前列素、曲前列尼尔等。

本发明的第一方面

本发明中，所述NO供体化合物同时具有在一个化合物分子内同时携带NO释放单元和PAH靶向药物释放单元(释放不同于NO途径的PAH靶向治疗药物)，进入生物体后，利用生物体微环境，包括但不限于自身的酶作用，可在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的靶向治疗药物TD(例如前列环素类药物或ERA类药物)，实现联合治疗。

本文中，“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐。

在本发明的一些实施方式中，所述NO供体化合物的结构如式(I)所示：

(A-L-)_qD式(I)；

其中，

A为NO供体基团；

q为大于等于1的整数；

D为TD的残基，其中，TD为前列环素类药物或ERA类药物。进一步地，所述A与所述D之间的连接是可逆的连接。

本发明中，所述NO供体化合物包括NO供体基团(A)和药物残基(TD)，其中，A的端基能够释放NO，A的数量为q个，q为大于等于1的整数，当q大于1时，每个A独立地通过一个相应的L连接至TD，通过设计A与D之间的连接方式是可逆的，可以释放出TD分子(前列环素类药物或ERA类药物)。

在一些实施方式中，NO供体化合物提供NO的方式可选自下述中的合适方式：包括但不限于硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类、斯德酮亚胺类、胍类、羟胺类及N-羟基脲类。NO供体基团的合适举例还可选自下述文献所记载：《王兵,李娜,刘腾,王英爱,王晓静,孙捷.一氧化氮供体化合物的合成方法研究进展[J].有机化学,2017,37(04):777-797》。

在一些实施方式中，前列环素类药物包括但不限于前列环素受体激动剂、前列环素、前列环素的同功衍生物和前列环素的同功类似物。

在一些实施方式中，ERA类药物优选为内皮素受体拮抗剂。

目前市场上肺动脉药物大致分为三大类：前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂以及PDE5抑制剂。这三大类药物分别作用于不同的发病途径，发挥舒张肺小动脉、降低肺血管阻力等作用。

本发明中，运用单一分子，利用生物体自身的代谢使其在生物体内代谢为两种有效的药物，分别作用在两种不同的致病途径，协同治疗PAH。可参阅非限制性示例之一的图1。其中，IP是大约10种前列腺环素受体的一种，但被认为是扩张血管的主要受体。一些药物如司来帕格可高选择性的靶定IP。IP受体激动剂是指选择性激动IP受体的前列环素类药物，比如：前列环素、曲前列尼尔、伊洛前列素及司来帕格等药物。

治疗机理

NO是重要的血管扩张因子，通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度到达扩血管效应。本申请提供的化合物能够在生理条件下释放NO，直接发挥血管舒张作用，而且可以伴随其他治疗途径的PAH靶向治疗药物的释放，实现NO的安全有效量的释放，可以直接作用于病灶，避免了吸入NO时造成的浪费，可通过相对精确地控制NO供体的摄入量，以较低的摄入量提供治疗有效量的NO，安全性大大提升。

内皮素受体拮抗剂(ERA，Endothelin-1Receptor Antagonist)。内皮素在PAH发病中起重要作用。内皮素-1可通过与肺血管平滑肌细胞中的内皮素受体A和B结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与PAH的发生发展。ERA可以通过干预内皮素途径治疗PAH。

前列环素由血管内皮细胞产生，具有强效扩张血管作用，也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降，尿中代谢水平降低，人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。本发明中使用的前列环素类药物主要为前列环素类似物或前列环素受体激动剂。本文中的“前列环素类似物”指的是，能够通过前列环素途径产生与前列环素基本相同或更好效果的PAH治疗效果的一类化合物，包括但不限于伊前列醇、伊洛前列素。

本申请的NO供体化合物在一定程度上可以降低单靶向药物的使用量，安全性更好，降低代谢压力，相比于现有的单靶向药物，本发明提供的NO供体化合物拟具有更好的PAH治疗疗效。此外，与目前PAH联合治疗方案显著不同的是，本申请的化合物可以仅使用单一药物分子，经过生物体内分解，转变成两种有效的靶向药物分子，可以通过单一药物分子实现联合治疗的目的，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。

NO的释放机制

本发明中的NO释放机制是本领域技术人员知晓的。可参考《王兵,李娜,刘腾,王英爱,王晓静,孙捷.一氧化氮供体化合物的合成方法研究进展[J].有机化学,2017,37(04):777-797》。

以A具有硝酸酯端基为例，可通过如下方式释放NO。

-ONO₂→-OH+NO

以A具有偶氮二醇烯鎓盐类端基为例，可通过下式所示方式在体内释放NO。

本发明中，一个A可以释放1个或多个NO分子。

本发明中，NO供体化合物能够携带一个或多个A，对应于q为大于等于1的整数，此时，一分子NO供体化合物可以释放1个或多个NO分子。

在本发明的一些实施方式中，q为1～10的任一整数，举例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

在本发明的一些实施方式中，q为1～6的任一整数，举例如1、2、3、4、5、6。

在本发明的一些实施方式中，q为1～3的任一整数，举例如1、2、3。

一些实施例中，q为1。一些实施例中，q为2。一些实施例中，q为3。

式(1)中，A每次出现，可以相同或不同。在本发明的一些实施方式中，同一分子中，所有的A相同。

式(I)中，A-L每次出现，可以相同或不同。在本发明的一些实施方式中，同一分子中，所有的A-L相同。

TD的释放机制

TD的释放机制是：将NO供体基团(A)偶联至药物分子TD后，生成可逆的连接RL(reversible linkage)，在生理条件下或外加刺激下，该可逆的连接可以发生断裂，从而将TD分子重新释放出来。“可逆的连接”发生断裂的方式包括但不限于：水解、酶解、光致降解、热致降解等临床上可接受的条件或刺激下能发生的断裂方式。比如，利用生物体提供的pH微环境，可以发生水解；比如，利用生物体内的酶催化反应可以发生酶解；比如通过施加临床上可接受的光刺激(如红外、中红外、远红外等)发生光降解；比如通过对生物组织局部加热(优选不超过42℃)发生热致降解等。RL的断裂速度直接影响到TD的释放速度，因此，可以通过控制RL的类型实现对TD释放速度的控制。本文中，可接受的RL举例包括但不限于：酯基、氨基甲酸酯基、双硫键等。RL类型的选择还与TD分子中具有的反应性基团的类型有关。比如，当TD分子中具有-COOH时，可以通过-COO-、-CONH-等方式提供可逆的连接RL，释放TD时可重新转化为-COOH；比如，当TD分子中具有-OH时，可以转化为NO供体基团-ONO₂，当释放NO时，该端基可以重新转化为-OH，也可以通过-OC(＝O)-、-OC(＝O)NH-等方式提供可逆的连接RL，也可以在释放TD时重新转化为-OH；比如，当TD分子中具有伯氨基-NH₂时，可以通过-NH-CO-、-NH-COO-、-NH-CO-NH-等方式提供可逆的连接RL，释放TD时可重新转化为-NH₂；比如，当TD分子中具有仲氨基>NH时，可以通过>N-CO-、>NH-COO-、>N-CO-NH等方式提供可逆的连接RL，释放TD时可重新转化为>NH；比如，当TD分子中具有-SH时，可以通过-S-CO-、-S-S-等方式提供可逆的连接，释放TD时可重新转化为-SH。应当理解，前面列举的一些RL示例，仅是本发明中的部分示例，本发明中可接受的RL并不局限于此。比如，前述涉及“NH”时，其中的“H”允许被一些可接受的基团所取代，比如被甲基取代。应当理解，式(I)中的L是RL的一部分。RL可能还包括式(I)中D的一部分，比如TD的反应性基团在反应并生成化学键连后剩余的部分，比如-COOH所剩余的-C(＝O)-。同理，RL可能还包括NO供体基团(A)的一部分。

本发明中，一分子NO供体化合物携带一种PAH靶向治疗药物分子(TD分子)。

在一些实施方式中，一分子NO供体化合物携带一个PAH靶向治疗药物分子(TD分子)。

本发明中，通过控制式(I)中的q，可以控制释放的NO与TD的比例。通过控制可逆的连接(RL)的类型，可以控制TD的释放速度。通过NO供体基团的选择以及RL的类型可以控制NO的释放速度。通过分子式的合理设计，通过各分子特征的协同搭配，可以提供灵活的给药方案。

式(I)中，每一个A各自独立。也即，当q大于1时，多个A各自独立，彼此可以相同或不同。

本发明的一些实施方式中，NO供体基团(A)每次出现，独立地具有下述至少一种端基：-ONO₂、

-CR₀₅＝NOH、-NR₀₆-N⁺(O^-)＝N-OR₅、

其中，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

-CR₀₅＝NOH、-NR₀₆-N⁺(O^-)＝N-OR₅、

其中，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

在本发明的一些实施方式中，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基(进一步为C_5-20芳基、5至20元杂芳基、取代的C_5-20芳基或取代的5至20元杂芳基，更进一步为C_5-10芳基、5至10元杂芳基、取代的C_5-10芳基或取代的5至10元杂芳基，更进一步为C_5-6芳基、5至6元杂芳基、取代的C_5-6芳基或取代的5至6元杂芳基，更进一步为苯基或取代基的苯基，更进一步为苯基)；

R₀₅为H或C_1-6烷基(进一步为H或甲基，更进一步为H)；

R₀₆为烷基(进一步为C_1-20烷基，更进一步为C_1-12烷基，更进一步为C_1-10烷基，更进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，更进一步为甲基或乙基，更进一步为甲基)；

R₅为烷基、烯基、取代的烷基或取代的烯基，进一步为C_1-6烷基、-CH＝CH-R_5a或R_5bO-取代的C_1-6烷基(其中，R_5a为H或C_1-20烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或甲基，更进一步为H；R_5b为烷基或碳酰基，进一步为C_1-6烷基或C_1-6碳酰基，更进一步为C_1-6碳酰基，更进一步为乙酰基)，更进一步为C_1-6烷基、-CH＝CH-R_5a或R_5bO-CH₂-，更进一步为-CH＝CH-R_5a或R_5bO-CH₂-；

环Cy₁为未取代的或取代的5～20元氮杂环，所述5～20元氮杂环进一步为5～6元氮杂单环，更进一步为吡咯环、四氢吡咯环、哌嗪环或哌啶环。

在本发明的一些实施方式中，A通过单一种类的端基提供NO，该单一种类的端基可以选自硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类、斯德酮亚胺类、胍类、羟胺类、N-羟基脲类等中的任一种。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基

中至少一种，其中，Ar为苯基；进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基

中任一种，其中，Ar为苯基。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基-ONO₂，进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基

Ar为苯基；进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基-CH＝NOH；进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基-NR₀₆-N＝N⁺(O^-)-OR₅；R₀₆为C_1-3烷基(优选为甲基)；R₅为-CH＝CH₂或-CH₂O-C(＝O)CH₃；进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。

在本发明的一些实施方式中，所有A具有端基

环Cy₁为

R₅为-CH＝CH₂或

-CH₂O-C(＝O)CH₃。进一步地，均不含有其他种类释放NO的端基。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过-ONO₂提供NO，也即，提供NO的端基仅限于-ONO₂方式。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过

中至少一种提供NO，其中，Ar如前述所定义。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过

中任一种提供NO，其中，Ar如前述所定义。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过

提供NO，其中，Ar如前述所定义。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过-CR₀₅＝NOH提供NO，其中，R₀₅如前述所定义。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过-NR₀₆-N⁺(O^-)＝N-OR₅提供NO，其中，R₀₆、R₅如前述所定义。

在本发明的一些实施方式中，所有A通过

提供NO，其中，环Cy₁、R₅如前述所定义。

在本发明的一些实施例中，A每次出现，独立地包含下述的至少一种结构：

在本发明的一些实施方式中，X₁为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)。

在一些实施方式中，X₁可以为化学键，或者X₁为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

进一步地，X₁为化学键，或者X₁为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_5-20亚芳基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_5-20亚芳基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

更进一步地，X₁为化学键，或者X₁为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_5-10亚芳基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_5-10亚芳基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基。

更进一步地，X₁为化学键，或者X₁为C_1-6亚烷基、C_3-6亚环烷基、C_5-6亚芳基、C_1-6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C_1-6亚烷基、取代的C_3-6亚环烷基、取代的C_5-6亚芳基、取代的C_1-6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基。

在一些实施方式中，X₁为化学键或者为-Z₁-、-Ar₀-、-Z₁-Ar₀-、-Z₁-Ar₀-Z₂-或-Ar₀-Z₂-。

在本发明的一些实施方式中，Z₁、Z₂各自独立地为直链、支链或含环的连接基，进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基。

在其中的一些实施方式中，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)、C_3～20亚环烷基(独立地进一步为C_3～15亚环烷基，更进一步为C_3～10亚环烷基，更进一步为C_3～6亚环烷基)、C_1～20二价杂烷基(独立地进一步为C_1～15二价杂烷基，更进一步为C_1～10二价杂烷基，更进一步为C_1～6二价杂烷基)或C_3～20二价杂环烷基(独立地进一步为C_3～15二价杂环烷基，更进一步为C_3～10二价杂环烷基，更进一步为C_3～6二价杂环烷基)，或前述任一种的被取代形式；进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)或C_1～20二价杂烷基(独立地进一步为C_1～15二价杂烷基，更进一步为C_1～10二价杂烷基，更进一步为C_1～6二价杂烷基)；更进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)，或前述任一种的被取代形式；更进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。在一些实施方式中，Z₁、Z₂各自独立地为直链或支链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)，进一步为直链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)。

在其中的一些实施方式中，Ar₀为C_5-20亚芳基(独立地优选为C_5～15亚芳基，更进一步为C_5～10亚芳基，更进一步为C_5～6亚芳基，更进一步为亚苯基)、取代的亚芳基(独立地优选为取代的C_5～15亚芳基，更进一步为取代的C_5～10亚芳基，更进一步为取代的C_5～6亚芳基，更进一步为取代的亚苯基)、5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)，或取代的5至20元二价杂芳基(独立地优选为取代的5至15元二价杂芳基，进一步为取代的5至10元二价杂芳基，更进一步为取代的5或6元二价杂芳基)；进一步地，Ar₀为C_5-20亚芳基(独立地优选为C_5～15亚芳基，更进一步为C_5～10亚芳基，更进一步为C_5～6亚芳基，更进一步为亚苯基)，或5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)；更进一步地，Ar₀为亚苯基或取代的亚苯基。在一些实施方式中，Ar₀为亚苯基。

在一些实施方式中，Z₁、Z₂各自独立地为直链或支链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)，进一步为直链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)；及/或，

Ar₀为亚苯基。

在一些实施方式中，X₁为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-Ph-或-CH₂-Ph-。

在本发明的一些实施方式中，X₂、X₃各自独立地为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)。

在一些实施方式中，X₂、X₃各自独立地可以为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；

进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_5-20亚芳基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_5-20亚芳基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_5-10亚芳基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_5-10亚芳基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X₂为C_1-6亚烷基、C_3-6亚环烷基、C_5-6亚芳基、C_1-6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C_1-6亚烷基、取代的C_3-6亚环烷基、取代的C_5-6亚芳基、取代的C_1-6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

在一些实施方式中，X₂、X₃各自独立地为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

更进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

更进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-6亚烷基、C_3-6亚环烷基、C_1-6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、取代的C_1-6亚烷基、取代的C_3-6亚环烷基、取代的C_1-6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。

在一些实施方式中，X₂、X₃各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)或C_3～20亚环烷基(独立地进一步为C_3～15亚环烷基，更进一步为C_3～10亚环烷基，更进一步为C_3～6亚环烷基)；进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)。

在一些实施方式中，X₂、X₃各自独立地为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。

在一些实施方式中，X₁为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-Ph-或-CH₂-Ph-；及/或，

X₂为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。

在本发明的一些实施方式中，X₄为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)。

在一些实施方式中，X₄可以为亚烷基；进一步地，X₄为C_1～20亚烷基，进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基，更进一步为C_1～3亚烷基，更进一步为亚甲基或亚乙基，更进一步为亚甲基。

在本发明的一些实施方式中，X₅为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)。

在一些实施方式中，X₅可以为化学键或亚烷基；进一步地，X₅为化学键或C_1～20亚烷基，进一步为化学键或C_1～15亚烷基，更进一步为化学键或C_1～10亚烷基，更进一步为化学键或C_1～6亚烷基，更进一步为化学键或C_1～3亚烷基。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

X₁如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

X₂、Ar如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

X₂、Ar如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

X₃、R₀₅如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

X₄、R₀₆、R₅如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

Cy₁、X₅、R₅如本文中任一实施方式所定义。

在本发明的一些实施方式中，X₁为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)；及/或，

X₂、X₃各自独立地为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)；及/或，

X₄为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)；及/或，

X₅为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)。

在本发明的一些实施方式中，Ar为苯基。

在本发明的一些实施方式中，式(I)中A包含

在一些优选方式中，X₁为化学键、-Z₁-、-Ph-、-Z₁-Ph-、-Z₁-Ph-Z₂-或-Ph-Z₂-；Z₁、Z₂各自独立地可以如前述所定义。进一步地，Z₁、Z₂各自独立地优选为C_1～6亚烷基(举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基)。应当理解，Z₁、Z₂可以相同或不同。

X₁为化学键时，所述NO供体化合物的举例如

此时，TD分子中的-OH位点通过化学键连接至A，此时A为-ONO₂，L为化学键，释放TD时重新生成-OH。

在本发明的一些实施方式中，所述X₁为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-Ph-、-CH₂-Ph-。

在本发明的一些实施方式中，所述A为-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-Z₂-ONO₂或-Ph-Z₂-ONO₂。其中，Z₁、Z₂的定义、优选及举例与前文一致。进一步地，所述A可以为-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂或-Ph-ONO₂。

在本发明的一些实施方式中，所述A包含

中的一种或多种。

在本发明的一些实施方式中，所述A包含

在一些优选方式中，X₂为C_1～6亚烷基，举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。

在本发明的一些实施方式中，所述X₂为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。进一步地，所述X₂中的氢原子允许以合适的方式被一个或多个取代基Q所取代，其中，取代基Q的举例如C_1～6烷基，进一步如甲基。

在本发明的一些实施方式中，所述A为

在本发明的一些实施方式中，所述A为

其中，X₂的定义、优选及举例各自独立地与前文一致。进一步地，所述A可以为

更进一步地，所述A可以为

在本发明的一些实施方式中，所述A包含下述至少一种结构：

在本发明的一些实施方式中，所述A包含下述至少一种结构：

在本发明的一些实施方式中，A每次出现，独立地选自：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-Z₂-ONO₂和-Ar₀-Z₂-ONO₂；在一些实施例中，A每次出现，独立地选自：-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂和-Ph-ONO₂；在一些实施例中，A每次出现，独立地选自：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-Z₂-ONO₂和-Ph-Z₂-ONO₂)。

在本发明的一些实施方式中，A每次出现，独立地选自以下各组构成的组：

(a)组：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-Z₂-ONO₂和-Ar₀-Z₂-ONO₂(在一些实施例中可以为-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂和-Ph-ONO₂；在一些实施例中可以为-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-Z₂-ONO₂和-Ph-Z₂-ONO₂)；和

(b)组：

进一步地，(b)组可以为

(c)组：

(d)组：

其中，Z₁、Z₂、Ar₀、X₂、X₃、X₄、X₅、R₀₅、R₀₆、R₅、Cy₁各自独立地可以如前文所定义。

在一些实施例中，A每次出现，独立地选自以下组中的一种或多种：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-Z₂-ONO₂和-Ar₀-Z₂-ONO₂；进一步地，A每次出现，可以独立地选自以下组中的一种或多种：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-Z₂-ONO₂和-Ph-Z₂-ONO₂；进一步地，A每次出现，可以独立地选自-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂和-Ph-ONO₂。

(a)组：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-ONO₂、-Z₁-Ph-Z₂-ONO₂和-Ph-Z₂-ONO₂；和

(b)组：

进一步地，(b)组可以为

其中，Z₁、Z₂、X₂的定义、优选及举例各自独立地与前文一致。

在本发明的一些优选的实施方式中，A每次出现，独立地选自以下各组构成的组：

(a)组：-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂和-Ph-ONO₂；

(b)组：

进一步地，(b)组可以为

(c)组：

(d)组：

其中，Ar、R₀₅、R₀₆、R₅各自独立地可以如前文所定义；优选地，Ar为苯基，R₀₅为H，R₀₆为C_1-3烷基(优选为甲基)，R₅为-CH＝CH₂或-CH₂O-C(＝O)CH₃。

在一些实施例中，A每次出现，独立地选自：

R₀₆、R₅各自独立地可以如前文所定义，举例如R₀₆为C_1-3烷基(优选为甲基)，R₅为-CH＝CH₂或-CH₂O-C(＝O)CH₃。

当q大于1时，也即一个NO供体化合物分子含有大于等于2个NO供体基团(A)。此时，这些NO供体基团(A)可以相同，也可以不同。当采用不同的A时，可以通过不同的方式释放NO，实现不同的NO释放速度，实现对活性成分的灵活释放方案。

本发明的一些实施方式中，同一分子中，所有的A相同。

式(I)中，每一个A-L各自独立。也即，当q大于1时，多个A-L各自独立，彼此可以相同或不同。应当理解，对于相同的A可以选择不同的L，不同的A也可以选择相同的L。

在本发明的一些实施方式中，每一个A-L独立地选自：-ONO₂、-O-X₁-ONO₂、-NR_04a-X₁-ONO₂和-C(＝O)-X₁-ONO₂，其中，X₁的定义、优选及举例各自独立地与前文一致；R_04a为H或C_1-20烷基(独立地进一步为H或C_1-10烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或C_1-3烷基，独立地优选H或甲基，进一步优选为H)；进一步，每一个A-L可以独立地选自下组-ONO₂、-O-(CH₂)₂-ONO₂、-O-(CH₂)₃-ONO₂和-C(＝O)-(CH₂)₃-ONO₂。

在本发明的一些实施方式中，每一个A-L独立地选自：

X₂、Ar的定义、优选及举例各自独立地与前文一致。R_04b各自独立地为H或C_1-20烷基(独立地进一步为H或C_1-10烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或C_1-3烷基，独立地优选H或甲基，进一步优选为H)。在一些实施例中，A-L为

在一些实施例中，A-L为

在本发明的一些实施方式中，每一个A-L独立地选自以下各组构成的组：

(h)组：-ONO₂、-O-X₁-ONO₂、-NR_04a-X₁-ONO₂和-C(＝O)-X₁-ONO₂；和

(i)组：

其中，X₁、X₂、Ar的定义、优选及举例各自独立地与前文一致。在一些实施方式中，R_04a、R_04b各自独立地为H或C_1-20烷基(独立地进一步为H或C_1-10烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或C_1-3烷基，独立地优选H或甲基，进一步优选为H)。在一些实施例，R_04a可以为H或C_1-6烷基，进一步如H或甲基。

(h)组：-ONO₂、-O-(CH₂)₂-ONO₂、-O-(CH₂)₃-ONO₂和-C(＝O)-(CH₂)₃-ONO₂；和

(i)组：

本发明中，当NO和TD均释放后，可能还会产生其他分子。以(h)组为例，可能还会产生的其他分子如：HO-X₁-OH、HNR³-X₁-OH、HOC(＝O)-X₁-OH。以释放后的分子的生物安全性，作为NO供体基团中-ONO₂和

以外的其他结构的优选原则之一。这些分子的举例如HO-(CH₂)₂-OH、HO-(CH₂)₃-OH、HO-C(＝O)-(CH₂)₃-OH。

在本发明的一些实施方式中，每一个A-L独立地选自：

(i)组：

(i)组：

本发明的一些实施方式中，同一分子中，所有的A-L相同。

在本发明的一些实施方式中，TD选自以下各组构成的组：

(i)组为前列环素类药物分子：司来帕格(Selexipag)、雷利帕格(Ralinepag)、曲前列尼尔(Treprostinil)、伊洛前列素、前列环素、贝前列素，前述任一种的同功衍生物，及前述任一种的同功类似物；及

(ii)组为ERA类药物分子：波生坦(Bosentan)、马昔腾坦(Macietan)和安立生坦(Ambrisentan)，前述任一种的同功衍生物，及前述任一种的同功类似物。

在本发明的一些实施方式中，D通过下述任一种残基中的一个或多个位点相应地与一个或多个L邻接：

其中，“*”表示D中与L相连接的位点。

应当理解，TD分子中可以有一个或多个反应性位点，从而可以连接1个或多个A，当连接多个A时，每个A各自独立。

还应当理解，TD分子中可以有一种或多种反应性位点，从而可能产生一种或多种类型的可逆的连接RL。比如，TD中可以同时具有-COOH和-OH，此时，与相同或不同的NO释放分子反应，可以生成不同的RL。对于TD中的相同种类的反应性位点，也可能生成不同的RL，比如，对于TD中的-NH₂，可能得到-NH-CO-A，也可能得到-NH-CO-O-A。对于TD中不同的反应性位点，也可能得到相同的A-L，比如，TD中的反应性位点为-NH、-OH、-SH时，与带有A-COOH反应，得到的A-L均为A-C(＝O)-。

本文中，“NO释放分子”指可释放NO的分子。

在本发明的一些实施方式中，TD分子中的反应性位点可以选自以下基团构成的组：-COOH、-NH₂、>NH、-OH。

在本发明的一些实施方式中，L与D形成的连接基，每次出现，独立地选自下述任一种连接方式：化学键、-O-、-NH-、*-OC(＝O)-、*-C(＝O)O-、*-NHC(＝O)-、*-C(＝O)NH-、*-OC(＝O)NH-和*-NHC(＝O)O-；其中，“*”表示L中与D相连接的位点。

在本发明的一些实施方式中，L与D形成的连接基选自下述任一种连接方式：化学键、*-OC(＝O)-、*-C(＝O)O-、*-NHC(＝O)-和*-C(＝O)NH-；其中，“*”表示L中与D相连接的位点。

在一些实施例中，L与D形成的连接基，每次出现，独立地选自下述任一种连接方式：化学键、*-OC(＝O)-和*-C(＝O)O-；其中，“*”表示所述L中与所述D相连接的位点。

在本发明的一些实施方式中，L选自下述任一种连接方式：化学键、-O-、-C(＝O)-和-NH-；其中，“*”表示L中与D相连接的位点。

在一些实施例中，至少一个A与D之间的连接是可逆的连接。

在一些实施例中，所有A与D之间的连接是可逆的连接。

在一些实施例中，A与D之间的连接含有酯键、肽键、氨基甲酸酯键和二硫键中的至少一种连接键。

在本文中，“杂环烷基”基每次出现，独立地满足环骨架含有一个或多个杂原子W；所述杂原子W选自N、O和S中的一种、两种或三种；当W的数量为多个时，这些W各自独立，可以相同或不同。

在本文中，“杂芳基”每次出现，独立地满足芳环骨架含有一个或多个杂原子W；所述杂原子W选自N、O和S中的一种、两种或三种；当W的数量为多个时，这些W各自独立，可以相同或不同。

在本文中，“取代的”每次出现，独立地满足：取代基的数量为1个或多个，当取代基的数量为多个时，这些取代基各自独立，可以相同或不同。

在一些实施方式中，“取代的”每次出现，相应的取代基各自独立地选自取代基组G中的一种或多种，所述取代基组G由下述基团组成：氘、卤素、-CN、-OH、-COOH、-NH₂、-NHR₀₁、-NR₀₂R₀₃、-SH、-OR₁、-SR₁、-C(＝O)OR₁、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀₁、-C(＝O)NR₀₂R₀₃、-S(＝O)₂OR₁、-S(＝O)OR₁、-OC(＝O)R₂、-NR₀₄C(＝O)R₂、-S(＝O)₂R₂、-S(＝O)R₂、-OS(＝O)₂R₂、-OS(＝O)R₂、-NR₀₄S(＝O)₂R₂、-NR₀₄S(＝O)R₂、-S(＝O)₂NR₀₁、-S(＝O)NR₀₁、C_1-20烷基(独立地进一步为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基)、C_3-20环烷基(独立地进一步为C_3-10环烷基，进一步为C_3-6环烷基)、C_5-20芳基(独立地进一步为C_5-10芳基，更进一步为C_5-6芳基)、C_1-20杂烷基(独立地进一步为C_1-10杂烷基，进一步为C_1-6杂烷基，更进一步为C_1-3杂烷基)、3至20元杂环烷基(独立地进一步为3至10元杂环烷基，进一步为3至6元杂环烷基)、5至20元杂芳基(独立地进一步为5至10元杂芳基，更进一步为5至6元杂芳基)；

其中，R₀₁为C_1-20烷基(独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，优选甲基)；

R₀₂和R₀₃各自独立地为C_1-20烷基(各自独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，各自独立地优选甲基)；R₀₂和R₀₃可以成环(进一步为3至12元环，进一步为4至5元环，进一步为5或6元环；可以为饱和环或不饱和环)

R₀₄为H或C_1-20烷基(独立地优选为H或C_1-10烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或C_1-3烷基，独立地优选H或甲基，进一步优选为H)；

R₁为C_1-20烷基(独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，优选甲基或乙基)或C_5-20芳基(独立地优选为C_5-15芳基，更进一步为C_5-10芳基，更进一步为C_5-6芳基，更进一步为苯基)；优选地，R₁为C_1-20烷基(独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，优选甲基或乙基)或芳基(独立地优选为C_5-20芳基，进一步为C_5-15芳基，更进一步为C_5-10芳基，更进一步为C_5-6芳基，更进一步为苯基)；

R₂为C_1-20烷基(独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，优选甲基)或C_6-25芳基烷基(独立地优选为C_6-20芳基烷基，进一步为C_6-15芳基烷基，更进一步为C_6-10芳基烷基，更进一步为苄基)；优选地，R₂为C_1-20烷基(独立地优选为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基，优选甲基)。

在一些实施方式中，取代基组G由下述基团组成：氘、F、Cl、-CN、-OH、-COOH、-NH₂、-OR₁、-C(＝O)OR₁、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀₁、-C(＝O)NR₀₂R₀₃、-OC(＝O)R₂、-NR₀₄C(＝O)R₂和C_1-20烷基(独立地进一步为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基)；

进一步地，所述取代基组G由下述基团组成：氘、F、Cl、-CN、-OH、-COOH、-NH₂和C_1-6烷基(进一步为C_1-3烷基)。

在本发明的一些实施方式中，所述NO供体化合物选自下述任一种化合物：

其中，ZQN-1101-10-P1中的“abs”表示ABsolute Stereochemistry，绝对构型。ZQN-1101-10在本发明中也可以标记为ZQN-1101-10-P1。ZQN-1101-10-P1与ZQN-1101-10-P2的区别在于NO供体基团不同，ZQN-1101-10-P1为灰白色固体，易吸潮。

以上具有曲前列尼尔残基的NO供体化合物中，曲前列尼尔的残基部分，并环上的氢原子手性，以ZQN-1101-2、ZQN-1101-10为例，分别具有如下手性结构：

本发明中的NO供体化合物还可以选自专利文献CN102099330A中具有PAH治疗效果的合适的化合物。

根据本发明的第二发明，可提供本发明第一方面所述NO供体化合物的制备方法。

在本发明的一些实施例中，通过对TD药物分子中羟基进行硝酸酯化得到，如实施例8先将羟基转变为溴，然后与硝酸盐反应实现硝酸酯化(引入-ONO₂)，又如实施例9中将羟基与硝酸反应(醋酸酐作用下)实现硝酸酯化(将-OH直接转变为-ONO₂)。

在本发明的一些实施方式中，可通过HO-X₁-ONO₂与带有-COOH的TD药物分子进行偶合反应得到。举例如HO-(CH₂)₃-ONO₂、HO-(CH₂)₄-ONO₂等。还举例如实施例3、实施例4、实施例6。

在本发明的一些实施方式中，可通过HOOC-X₁-ONO₂与带有-OH或-NH₂的TD药物分子进行偶合反应得到。举例如HOOC-(CH₂)₃-ONO₂等。举例如实施例10。

在本发明的一些实施方式中，可通过NH₂-S(＝O)₂-Ph-X₁-ONO₂与带有-COOH的TD药物分子进行偶合反应得到。举例如

举例如实施例2、实施例7。

在本发明的一些实施方式中，可通过

与带有-COOH的TD药物分子进行偶合反应得到。举例如

等。还举例如实施例5。

在本发明的第二方面中，在NO供体化合物的分子式确定的情况下，本领域技术人员可以通过已知的化学方法制备获得。

如本文所用，“药物”包括在在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。所述“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。

本发明中，“药物组合物”指具有药学上预防和/或治疗效果、可用于药物的组合物。

本文中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。

本文中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖；(2)淀粉；(3)纤维素及其衍生物；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类；(10)二醇；(12)酯类；(13)琼脂；(14)缓冲剂；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

在一些实施方式中，所述药物组合物为口服制剂。该药物组合物除含有本发明所述NO供体化合物外，还含有适于口服制剂的药学上可接受的载体。

在一些实施方式中，该药物组合物(是口服制剂)为含有本发明所述NO供体化合物的水溶液或混悬液。其中，NO供体化合物在水溶液或混悬液中的浓度以方便按照预设剂量精确给药为宜。

在一些实施方式中，该药物组合物(是口服制剂)中含有甲基纤维素。应当理解，所使用的甲基纤维素属于药学上可接受的载体，且适用于口服制剂，进一步地，其在口服制剂中可溶，且其浓度为不影响制剂口服性的浓度。

在一些实施方式中，所述药物组合物为口服制剂，甲基纤维素在口服制剂中的质量体积浓度可以为0～0.8(w/v)，进一步可以为0.1％～0.8％(w/v)，还可以为下述任一种浓度或选自下述任两种浓度构成的区间：0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.7％(w/v)、0.8％(w/v)等。在一些实施例中，甲基纤维素在口服制剂中的质量体积浓度为0.5％(w/v)，也即每100mL口服制剂中含有0.5g甲基纤维素。更进一步地，口服制剂为水溶液或混悬液，溶剂主要为水(水的体积占比可以≥99％，可以为99％～100％，进一步可以为100％)，更进一步地，溶剂为水。

在一些实施方式中，所述药物组合物为口服制剂，溶剂主要为水，进一步地，水在溶剂中的体积占比可以≥99％，可以为99％～100％，进一步可以为100％。在一些实施方式中，溶剂为水和第二溶剂的混合溶剂。该第二溶剂可以为二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甘油等中的一种或多种。在一些实施例中，第二溶剂为DMSO。在一些实施方式中，在水与第二溶剂构成的混合溶剂中，第二溶剂的体积占比不超过1％。在一些实施例中，该口服制剂的溶剂为水。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含本发明所述NO供体化合物、甲基纤维素、DMSO和水。其中NO供体化合物、甲基纤维素以及DMSO的含量可以各自独立地如前文所描述，NO供体化合物、甲基纤维素以及DMSO的含量描述还可以以合适方式相组合。

在一些实施例中，所述的应用包括但不限于用于治疗肺动脉高压。

在一些实施例中，所述的应用还包括在制备治疗心肺血管疾病的药物中的应用，在其中的一些实施例中，TD为曲前列尼尔。

本发明提供的NO供体化合物安全性好，体重变化及存活情况可实现与健康对照组基本相当的效果。发明提供的NO供体化合物可显著降低右心室收缩压(RVSP值)及Fulton指数，可实现较好的PAH治疗效果。

在一些剂量情况下，相对于传统的单一靶分子(如曲前列尼尔、波生坦等)，本申请提供的NO供体化合物能够更好地降低右心室收缩压(RVSP值)及Fulton指数，可提供更好的PAH治疗效果。

根据一些探索实验，在一些剂量情况下(如5mpk，每千克体重每天给药5mg)，在麻醉的大鼠中，NO供体化合物可以产生显著的剂量相关的平均动脉压(MAP)降低(比如MAP降低≥100mmHg)，而据已有的报道及研究，传统的单一靶分子，如曲前列尼尔仅可实现约30mmHg的MAP降低。

根据本发明的第五方面，提供了一种治疗肺动脉高压(PAH)的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明所述NO供体化合物。也即，为患者施用本发明所述NO供体化合物。

如本文所用，“患者”是指一种动物，优选为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。

如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的化合物的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的药物活成分(如本发明所述NO供体化合物)的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。

施用方式

本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。

代表性的施用方式包括但并不限于：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药、吸入。

在本发明的一些实施例中，通过吸入方式给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂；(b)粘合剂；(c)保湿剂；(d)崩解剂；(e)缓溶剂；(f)吸收加速剂；(g)润湿剂；(h)吸附剂；和(i)润滑剂。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，这些实施例只是为了举例说明本发明，旨在说明本发明的具体配方组成、制备方法及其功能和效果等方面，不应理解为对本发明范围的任何形式的限制。在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和调整，这些改进和调整也应视为本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。

下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。

下述实施例中，“室温”指20℃～30℃。

下述实施例中，ET-1表示血浆内皮素-1；TsCl表示对甲苯磺酰氯；EA表示乙酸乙酯；heptane表示正庚烷；CH₃CN表示乙腈；Py表示吡啶；CH₂Cl₂表示二氯甲烷；EtOH表示乙醇；HOAc或AcOH表示醋酸；toluene表示甲苯；reflux表示回流；DMSO表示二甲基亚砜；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；DMF表示二甲基甲酰胺；DCM表示二氯甲烷；CDI表示3-(4-氨磺酰苯氧基)硝酸丙酯；THF表示四氢呋喃；DBU表示1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；HATU表示2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；acetone表示丙酮；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；dioxane表示二氧六烷。

1.制备实施例

表1.实施例化合物

制备例1：NO供源

制备例1.1.

氮气保护下，在50mL反应瓶中，将3-溴-1-丙醇(1.38g，10mmol)溶解于10mL乙腈中，并加入硝酸银(1.69g，10mmol)，室温下避光搅拌24小时。停止搅拌，滤去体系中不溶物，向滤液中加入50mL乙醚，用水洗涤有机相三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋蒸去除有机溶剂，得到淡黄色油状物M01(3-羟丙基硝酸酯)1.3g。

制备例1.2.

氮气保护下，在50mL反应瓶中，将3-溴-1-丁醇(1.38g，10mmol)溶解于10mL乙腈中，并加入硝酸银(1.69g，10mmol)，室温下避光搅拌24小时。停止搅拌，滤去体系中不溶物，并想滤液中加入50mL乙醚，用水洗涤有机相三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋蒸去除有机溶剂，得到淡黄色油状物M02(3-羟丁基硝酸酯)1.35g。

制备例1.3.

氮气保护下，在50mL反应瓶中，将4-溴-1-丁酸(1.66g，10mmol)溶解于10mL乙腈中，并加入硝酸银(1.69g，10mmol)，室温下避光搅拌24小时。停止搅拌，滤去体系中不溶物，并想滤液中加入50mL乙醚，用水洗涤有机相三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋蒸去除有机溶剂，得到淡黄色油状物M03(4-硝基氧基丁酸)400g。

制备例1.4.

在25mL反应瓶中，将硝酸3-羟丙酯(500mg，4.1mmol)溶解于5.0mL二氯甲烷中，加入吡啶(1.0mL),将反应置于冰浴下冷却并搅拌均匀，缓慢滴加TsCl(800mg，4.2mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL),滴加完毕后，将体系自然回至室温，搅拌过夜。TLC(薄层色谱法)监测反应，反应完全后，将体系倒入至20mL水中，并用100ml的EA萃取，分液，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝4:1)，得到黄色油状物M04a(800mg)。

在25mL反应瓶中，将4-羟基苯磺酰胺(684mg，4.0mmol)溶解于10mL乙醇中，依次加入NaOH(200mg，5.0mmol)，水(0.1mL)和上述黄色油状物(800mg，2.9mmol)，油浴加热至80℃并搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后将体系降至室温，加入水10mL，并用1N盐酸调节pH～6，EA萃取水相2次，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝2:1)得到黄色固体M04(320mg)。

制备例1.5.

在25mL反应瓶中，将(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(5.37g，40mmol)溶解于冰醋酸(8mL)中，缓慢滴加亚硝酸钠的饱和水溶液(10mL，120mmol)，滴加时间约为1.5小时，滴加过程中体系温度不超过70℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时。将体系倒入100mL水中，EA萃取水相2次，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝8:1)得到黄色固体M05a(3.2g)。

将上述黄色固体溶解于50mL甲苯中，回流搅拌3天，TLC监测反应，反应完全后，将体系冷却至室温，减压旋去有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Hepatne：EA＝8.5：1.5)得到黄色油状物M05(350mg)。

制备例2.NO供体化合物的制备

在50mL封管中，加入5-氯-2,3-二苯基哌嗪(2.66g，10mmol)和4-(异丙氨基)丁醇(1.31g,10mmol)，加热至190℃(式中Neat表示无溶剂)搅拌12小时。TLC监测反应完全后，将体系降温至室温，向体系中加入水后，并用100ml EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(heptane:EA＝2:1)得到黄色油状物P01a(3.2g)。

在50mL三颈瓶中，氮气保护下，将4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-(异丙基氨基)]-1-丁醇(2.2g，6mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，并加入醋酸铑(168mg，0.6mmol)。将体系冷却至-10℃，缓慢滴加重氮乙酸叔丁酯(0.95g，8.4mmol)，约15分钟滴加完全后，自然回至室温并搅拌过夜。向体系中加入10ml饱和食盐水，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析纯化(heptane:EA＝4:1)得到黄色油状物P01b(900mg)。

化合物P01b的氢谱核磁结果为¹H NMR(CDCl_3,400MHz,TMS)δ:1.24～1.29(m,6H),1.49(s,9H),1.68～1.75(m,4H),2.32(s,3H),2.33(s,3H),3.42～3.46(m,2H),3.57～3.61(m,2H),3.95(s,2H),4.79～4.84(m,1H),7.03～7.09(m,4H),7.24～7.29(m,2H),7.34～7.38(m,2H),7.96ppm(s,1H).

在25mL反应瓶中，将2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-(异丙基氨基)]丁氧基}乙酸叔丁基(900mg，1.89mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)，搅拌下滴加三氟乙酸(1.0mL),滴加完毕后，保持室温搅拌16小时。TLC检测反应完全，将体系减压旋干，得到黄色油状产物，直接下一步。

在25mL反应瓶中，将2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-(异丙基氨基)]丁氧基}乙酸(100mg，0.25mmol)溶解于5mL的THF中，氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(40mg，0.25mmol)，室温搅拌30分钟，再将反应加热回流30分钟后，将体系降温至室温，加入3-(4-氨磺酰苯氧基)硝酸丙酯(40mg,0.14mmol)，搅拌10分钟后，加入DBU(0.075mL)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入水10mL，并用1N盐酸调节pH约为3，用EA萃取水相2次，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋去有机溶剂，粗产物柱层析纯化(CHCl₃:MeOH＝70:1)得到黄色固体ZQN-1101-12(70mg)。

化合物ZQN-1101-12的氢谱核磁结果。¹H NMR(CDCl_3,400MHz,TMS)δ:1.24～1.29(m,6H),1.68～1.75(m,4H),2.12-2.25(m,2H),3.42～3.46(m,2H),3.57～3.61(m,2H),3.95(s,2H),4.12-4.19(m,2H),4.59-4.62(m,2H)4.79～4.84(m,1H),6.84-6.92(m,2H),7.24～7.29(m,6H),7.34～7.38(m,4H),7.97-8.05ppm(m,3H).

制备例3.NO供体化合物：

在100mL反应瓶中，将4-氯二苯胺(10g,49.1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，将反应瓶置于冰浴中冷却至0℃后，加入三光气(Triphosgene,16.03g,54.0mmol)，缓慢滴加吡啶(5.56ml,68.7mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完全后，保持体系在冰浴下搅拌15分钟，撤去冰浴，将体系回至室温并保持室温下搅拌1小时。TLC监测反应，反应完全后，将体系置于冰浴中冷却，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应。分液，水相拥100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相减压浓缩得到粗产物。粗产物通过柱层析纯化(hepatane：DCM＝(9:1)～(6:4))得到黄色油状物P02a(12.34g，产率93％)。

化合物P02a的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.31-7.81ppm(m，9H).

在50mL反应瓶中，将(4-氯苯基)(苯基)氨基甲酸氯(1.2g，4.5mmol)溶解于5mL吡啶中，并加入((1r,4r)-环己烷-1,4-二酰基)二甲醇(600mg，4.1mmol)，将反应加热回流过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系降温至室温，倒入至20mL水中，并用100mL EA萃取，分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋去有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Hepatne:EA＝4:1)得到白色固体P02b(800mg)。

化合物P02b的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.73-0.92(m,4H),1.13-1.27(m,1H),1.36-1.48(m,1H),1.53-1.62(m,2H),1.62-1.73(m,2H),3.17(d,J＝6.19Hz,2H),3.89(d,J＝6.06Hz,2H),4.29(brs,1H),7.23-7.32(m,5H),7.34-7.45ppm(m,4H).

在50mL三颈瓶中，氮气保护下，将((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)甲基(4-氯苯基)(苯基)氨基甲酸酯(300mg，0.8mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，并加入醋酸铑(50mg，0.11mmol)。将体系冷却至-10℃，缓慢滴加重氮乙酸叔丁酯(0.5mL)的二氯甲烷溶液(5mL)，约15分钟滴加完全后，自然回至室温并搅拌过夜。向体系中加入10mL饱和食盐水，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析纯化(heptane:EA＝2:1)得到黄色油状物P02c(300mg)。

化合物P02c的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.77-0.95(m,4H),1.33-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.52-1.62(m,2H),1.63-1.75(m,2H),3.22(d,J＝6.32Hz,2H),3.83-3.93(m,4H),7.23-7.32(rn,5H),7.35-7.44ppm(m,4H).

在25mL反应瓶中，将乙酸叔丁酯2-((1r,4r)-4-((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰)氧基)甲基)环己基)甲氧基(300mg，0.6mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)，搅拌下滴加三氟乙酸(1.0mL),滴加完毕后，保持室温搅拌16小时。TLC检测反应，将体系减压旋干，得到黄色油状产物P02d，直接下一步。

在25mL反应瓶中，将2-((1r，4r)-4-((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰)氧基)甲基)环己基)甲氧基乙酸(84mg,0.2mmol)溶解于DMF(2mL)中，依次加入三乙胺(0.5mL)，硝酸3-羟丙酯(100mg，0.8mmol)，HATU(115mg，0.3mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10ml水中，并用50ml EA萃取2次，分液，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝4:1)得到淡黄色油状物ZQN-1101-3(30mg)。

化合物ZQN-1101-3的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.77-0.95(m,4H),1.51-1.65(m,6H),1.78-1.80(m,2H),2.05-2.11(m,2H),3.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.96(d,J＝8.0Hz,2H),4.04(s,2H),4.23(t,J＝8.0Hz,2H),4.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.34ppm(m,9H).

制备例4.

在25mL反应瓶中，将2-((1r，4r)-4-((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰)氧基)甲基)环己基)甲氧基乙酸(84mg,0.2mmol)溶解于DMF(2mL)中，依次加入三乙胺(0.5mL)，硝酸3-羟丁酯(108mg，0.8mmol)，HATU(115mg，0.3mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10mL水中，并用50mL的EA萃取2次，分液，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝2:1)得到淡黄色产物P4(34mg)。

化合物P4的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.88-0.3(m,4H),1.24-1.30(m,2H),1.46-1.65(m,6H),1.78-1.80(m,2H),2.05-2.11(m,2H),3.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.96(d,J＝8.0Hz,2H),4.04(s,2H),4.24(t,J＝8.0Hz,2H),4.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.34ppm(m,9H)。

制备例5.

在25mL反应瓶中，将2-((1r，4r)-4-((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰)氧基)甲基)环己基)甲氧基乙酸(50mg,0.12mmol)溶解于DMF(1mL)中，依次加入三乙胺(0.1mL)，4-(羟甲基)-3-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物(30mg，0.15mmol)，HATU(50mg，0.13mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10mL水中，并用50mL的EA萃取2次，分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝3:1)得到淡黄色油状物ZQN-1101-7(45mg)。

化合物ZQN-1101-7的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.83-0.94(m,4H),1.24-1.30(m,2H),1.46-1.65(m,6H),1.74-1.76(m,2H),3.25(d,J＝8.0Hz,2H),3.94(d,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,2H),5.36(s,2H),7.14-7.34(m,9H),7.41-7.52ppm(m,5H).

制备例6.

在25mL反应瓶中，将曲前列尼尔(332mg,1mmol)溶解于DMF(2mL)中，依次加入三乙胺(260mg，2.5mmol)，硝酸3-羟丙酯(242mg，2mmol)，HATU(481mg，1.25mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10mL水中，并用50mL的EA萃取2次，分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Hepatne:EA＝1:1)得到淡黄色ZQN-1101-2(34mg)。

化合物ZQN-1101-2的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.87(t,J＝8.0Hz,3H),1.12-1.21(m,1H),1.27-1.30(m,5H),1.42-1.45(m,2H),1.54-1.57(m,2H),1.6242-1.66(m,2H),1.70-2.10(m,5H),2.01-2.10(m,2H),2.10-2.30(m,2H),2.40-2.58(m,2H),2.69-2.80(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),4.25-4.30(m,2H),4.37-4.46(m,2H),4.63(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.05ppm(t,J＝8.0Hz,1H).

制备例7.

在25mL反应瓶中，将曲前列尼尔(50mg,0.15mmol)溶解于DMF(1mL)中，依次加入三乙胺(0.1mL)，4-(羟甲基)-3-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物(30mg，0.15mmol)，HATU(50mg，0.13mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10mL水中，并用50ml的EA萃取2次，分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(DCM/EA＝6/4)得到淡黄色油状物ZQN-1101-10(25mg)。

化合物ZQN-1101-10的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.87(t,J＝8.0Hz,3H),1.12-1.21(m,1H),1.27-1.30(m,5H),1.35-1.53(m,5H),1.54-1.57(m,2H),1.70-2.10(m,1H),2.01-2.10(m,2H),2.25-2.52(m,5H),2.40-2.58(m,2H),2.69-2.80(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),4.65(s,2H),5.37(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.52(m,3H),7.55-7.62ppm(m,2H).

制备例8.

在25mL反应瓶中，将(1R，2R，3aS，9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷[b]萘-2,5-二醇(1.6g,48mmol)溶解于丙酮(40mL)中，依次加入碳酸钾(5.37g，289mmol)，和溴乙酸叔丁酯(1.4g，72mmol)，加热回流并搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系降温至室温，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，得到粗产物P08a，直接用于下一步。

在25mL反应瓶中，将2-((1R，2R，3aS，9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a，4,9,9a-六氢-1H-环戊烷[b]萘-5-基)氧基)醋酸叔丁酯(600mg,1.34mmol)和N,N-二甲基吡啶(514mg，4.00mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，滴加4-溴代丁酰氯(622mg，3.3mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，减压旋蒸去除有机溶剂，得到粗产物，粗产物柱层析纯化(Hepatne:EA＝2:1)得到淡黄色P08b(680mg)。

氮气保护下，在50mL反应瓶中，将(S)-1-((1R，2R，3aS，9aS)-2-((4-溴代丁酰基)氧基)-5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,3,3a，4,9,9a-六氢-1H-环戊基[b]萘-1-基)辛烷-3-基4-溴代丁酸酯(250mg，0.3mmol)溶解于10mL乙腈中，并加入硝酸银(0.51g，3mmol)，室温下避光搅拌24小时。停止搅拌，滤去体系中不溶物，并想滤液中加入50mL乙醚，用水洗涤有机相三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(heptane:EA＝1:1)得到油状物P08c(210mg)。

将上述油状物P08c(100mg)溶解于5mL的1M HCl的二氧六环溶液，室温下搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(DCM/MeOH＝(20:1)～(10:1))得到油状物ZQN-1101-9(32mg)。

化合物ZQN-1101-9的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.87(t,J＝8.0Hz,3H),1.12-1.21(m,1H),1.27-1.30(m,5H),1.42-1.45(m,2H),1.54-1.57(m,2H),1.62-1.66(m,2H),1.70-2.10(m,5H),2.01-2.10(m,4H),2.10-2.30(m,2H),2.40-2.58(m,2H),2.69-2.80(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),4.25-4.30(m,4H),4.37-4.46(m,4H),4.52(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.05ppm(t,J＝8.0Hz,1H).

此外，化合物ZQN-1101-6的制备，可以参考化合物ZQN-1101-9的制备方法，以

为原料制备得到。可以对羧基和环上的羟基进行选择性保护后对碳链上的羟基进行接枝反应。

制备例9.

在25mL反应瓶中，将2-((1R，2R，3aS，9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a，4,9,9a-六氢-1H-环戊烷[b]萘-5-基)氧基)醋酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。将硝酸(2mL)和醋酸酐(5mL)混合并冷却至0℃并缓慢滴加至反应瓶中，滴加完毕后保持0℃搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸钠水溶液中，用50mL的EA萃取水相2次，减压旋去有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Hepatne:EA＝1:1)得到淡黄色油状物P09a(180mg)。

将上述油状物P09a(150mg)溶解于5mL的1M HCl的二氧六环溶液，室温下搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，减压旋去有机溶剂，粗产物柱层析纯化(DCM/MeOH＝(20:1)～(10:1)，2％ AcOH)得到油状物ZQN-1101-5(78mg)。

化合物ZQN-1101-5的氢谱核磁结果。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ:0.87(t,J＝8.0Hz,3H),1.12-1.21(m,1H),1.27-1.30(m,5H),1.42-1.45(m,2H),1.54-1.57(m,2H),1.62-1.66(m,2H),1.70-2.10(m,5H),2.10-2.30(m,2H),2.40-2.58(m,2H),2.69-2.80(m,2H),3.83-3.88(m,1H),4.14-4.20(m,1H),4.52(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.05ppm(t,J＝8.0Hz,1H).

制备例10.

在25mL反应瓶中，将4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺(50mg,0.09mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，依次加入三乙胺(1mL)，4-亚硝基丁酸(70mg，0.47mmol)，HATU(70mg，0.18mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完全后，将体系倒入至10mL水中，并用50mL的EA萃取2次，分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，粗产物柱层析纯化(Heptane:EA＝1:1)得到淡黄色固体ZQN-1101-8(24mg)。

2.药物活性检测

2.1.药物活性检测模型

根据对PAH病人疾病的分析，PAH病人最显著的特征为肺动脉平滑肌增生，使得PAH病人的肺动脉血管内壁增厚，导致肺动脉高压产生。为了检测我司设计的分子是否对平滑肌细胞有抗增殖活性，采用人的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)作为研究示例，建立检测模型。具体的模型如下：

为了评估推定的抗增殖剂(0.01–10,000nM)的浓度依赖性效应，将来自PAH患者的HPASMC以1×10⁴细胞的密度接种到96-(MTS测定)或6-(细胞计数)孔板上/mL(总体积分别为100μL或2mL)。细胞在含有9％ FBS的SMBM培养基(ScienCell)中生长，24小时后，将培养基替换为仅SMBM，继续培养48小时以抑制细胞生长。随后，将细胞在含有9％的FBS和3nM的ET-1的SMBM中，在0.1％二甲基亚砜(DMSO)不存在和存在下，使用和不使用待测试化合物孵育4天。将增殖反应与在相同时间段(时间对照)内不添加生长因子的情况下孵育的细胞进行比较。每次干预均以一式五份(MTS)或一式两份(细胞计数)进行。

其中，MTS测定为淋巴细胞增殖检测；FBS为胎牛血清，SMBM为平滑肌细胞基础培养基。

2.2.抑制PASMC细胞增殖的测试

种板：96孔细胞培养板，细胞密度为20000/mL，100μL/孔，3个复孔；

饥饿：待细胞汇合度50％左右，在无血清或低血清(2.5％ FBS)的SMCM培养基(平滑肌细胞培养基，Gibco)中饥饿48小时；

共孵育：恢复正常血清(12.5％ FBS)的SMCM培养基继续培养，并加入3nM的ET-1协同刺激，以及与不同浓度(0.01nM～10000nM)的待测试化合物共孵育96小时；

测定OD值：弃去原有培液，加入含有10％ CCK-8的RPMI-1640培液(100μL/孔)，继续孵育2小时，使用酶标仪测定450nm波长处的OD值。

细胞增殖率的计算公式为：(加药细胞OD-空白OD)/(对照细胞OD-空白OD)×100％。

各组中的待测试化合物如表1所示。其中，ZQN-1101-1为波生坦，ZQN-1101-4为曲前列尼尔，ZQN-1101-11为司来帕格。

检测结果如图2和图3所示。结果表明，ZQN-1101-2，ZQ-1101-10对PASMC细胞都表现一定的抑制细胞增殖的能力，和单一的靶向分子相比，ZQN-1101-2具有比曲前列尼尔更好的抑制效果。

2.3.抑制活性

表2是本申请的一些NO供体化合物对肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制活性数据，表2中的IC₅₀值通过Graphpad软件获得。

表2.对肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制活性数据。

备注：其他化合物检测结果无法计算出相应的IC₅₀值。

实施例3.动物实验

3.1.实验方案

3.1.1.动物购买及预适应

从维通利华购买7周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(平均体重为200-250g)42只，购买后在实验地点适应性饲养1周(温度20-26℃，湿度30-70％，昼夜比1：1)，达8周龄。

3.1.2.分组

将42只大鼠随机分为表3所示的9组，包括药物治疗组、阳性对照组、阴性对照组和健康对照组，并打上耳标序号。

表3.给药方案

注1：组1、2、4为曲前列尼尔类实验药物，组3、5为曲前列尼尔阳性对照组；组6为波生坦类实验药物，组7为波生坦阳性对照组；组8为阴性对照组，组9为健康对照组。

注2：关于组1-5中的药物编号最后一位的“M”及“H”，后缀M代表中剂量(3mpk)；H代表高剂量(6mpk)。其中，mpk表示mg/kg/day，1mpk表示每千克体重每天给药1mg。

注3：给药剂量指的是“灌胃药物”所示列中的药物的给药剂量。

其中，MCT造模情况如下：

(1)野百合碱(Monocrotaline,MCT)溶液配制：称取足量MCT倒入50mL 20％乙醇-生理盐水溶液中，轻微缓慢摇晃后转移至50mL离心管中倾斜放入37℃，220rpm恒温摇床中震荡12-14小时，使MCT充分溶解，以肉眼不可见结晶颗粒为准。

(2)MCT溶液注射：轻轻提起大鼠颈背部皮肤，使用1mL注射器按照60mg/kg剂量皮下注射MCT溶液并记为第0天。

(3)健康对照：同样方法注射同剂量生理盐水。

3.1.3.各实验组的药物溶液配制

(1)药物来源：除波生坦为外购产品，所有药物包括实验药物和曲前列尼尔阳性对照药物均由众强药业提供；药物结构及纯度信息如表4所示：

表4.药物信息

(2)ZQN-1101-6、ZQN-1101-9和波生坦溶液可长期稳定保存，按照0.6、1.2或10mg/mL浓度(3、6、10mg/kg/day剂量组)分别使用减量法称取或吸取适宜重量药物于50mL离心管底部和100mL量筒量取相应体积5％(w/v)甲基纤维素(Methyl cellulose,MC)溶液备用。其中，甲基纤维溶液浓度为每100mL溶液含有5g甲基纤维素，溶剂为水。

(3)按照10μl/mL比例分3次吸取相应体积二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)加入50mL离心管冲洗并振荡溶解药物。

(4)用吸管吸取2mL左右MC溶液滴入陶瓷研钵底部以润湿研钵。

(5)使用移液枪将实验药物-DMSO溶液逐滴滴入研钵中央，同时使用药杵持续研磨，避免形成团块或薄膜，使药物充分分散为细小粉末状。

(6)用吸管吸取MC溶液，逐滴滴入研钵中，同时使用药杵持续研磨，重复3次后可加快滴入液体速度。

(7)使用滴管吸取2mL MC溶液冲洗50ml离心管3次，可使用滴管挤压黏附在管壁上的药物并倒入研钵之中。

(8)收集研钵中液体，并使用剩余MC溶液冲洗2次并收集至储存瓶中，于4℃冰箱中冷藏。其中，液体药物制剂中各成分的含量如下：甲基纤维素含量在0.3％～0.8％(w/v)范围内，溶剂为水与DMSO的混合，DMSO在溶剂中的体积占比为≤1％。

(9)ZQN-1101-8溶液不能长期稳定保存，需现配现用，配制方法及药物溶液中各成分含量比例与前面的ZQN-1101-6、ZQN-1101-9和波生坦一致。

(10)ZQ08可直接溶于水，按照0.6mg/mL或1.2mg/mL浓度(3mg/kg或6mg/kg剂量组)称取相应重量药物溶解于相应体积的蒸馏水ddH₂O中即可，以形成透明溶液为准。

3.1.4.给药方案

第14天开始，每日称重后依据分组方案给予相应溶液(药物或生理盐水)灌胃给药，至第27天为止，共14天；灌胃剂量为0.5mL/100g/day，并记录大鼠体重和生存数据。

3.1.5.血流动力学测量

第28天，使用右心导管对大鼠评估血流动力学状态：

(1)准备PE-50导管、压力换能器及测压工作站；使用肝素盐水冲洗管路，保证管路中没有气泡；导管调零；

(2)使用体积比为2％(在空气中)的异氟烷以2L/min流量持续气体麻醉大鼠，将四肢与门齿固定在手术台上，头端朝向操作者；

(3)颈部手术区域备皮；

(4)沿正中线剪开颈部皮肤，使用止血钳牵拉固定颈部皮肤，用剪刀逐层分离组织，暴露右侧颈内静脉；

(5)使用止血钳钝性分离，游离颈内静脉；

(6)使用4-0缝线结扎颈内静脉远心端，并在颈内静脉近心端穿过缝线备用；

(7)使用眼科剪在颈内静脉上剪一个v字型切口，从该处置入PE-50导管。导管置入后，结扎颈内静脉近心端预置的缝线，固定导管；

(8)导管依次到达右心房、右心室；记录右心房压、右心室压；每个部位至少记录5个稳定的波形；以5个连续波形为片段，截取2个以上片段，计算右心室收缩压(RightVentricular Systolic Pressure，RVSP)；

(9)撤除PE-50导管，完成检查。

3.1.6.取材

(1)血流动力学评估完毕后，按照0.5mL/100g剂量腹腔注射10％水合氯醛麻醉大鼠，称重后开始取材；

(2)打开腹腔后用5ml注射器于下腔腔静脉抽取尽量多的血液于EDTA抗凝管中，颠倒摇匀6-8次；

(3)继续打开胸腔，暴露肺和心脏；

(4)将左心耳剪开，使用5ml注射器抽取一管肝素生理盐水于右心耳处进针，缓慢注射以冲洗肺血管；

(5)留取大鼠心脏、肺、肝脏、脾脏和肾脏组织分别冻存和甲醛溶液固定。

3.1.7.Fulton指数测量

分离心脏后剪掉心室以外部分，如心房、血管和瓣环等，使用镊子尽量清除心室内血栓，后用直剪沿紧绷的右心室(Right Ventricle,RV)和室间隔(InterventricularSeptum,S)交界剪开右心室(RV)和左心室(Left Ventricle,LV)+室间隔(LV+S)，用纱布吸干水分，分别称重。计算重量比RV/(LV+S)即Fulton指数。

3.2.技术路线

实施例2的实验路线如图4所示。

3.3.实验结果

3.3.1.体重变化

各组中动物的体重变化如下，还可参阅表5和图5。根据体重变化的实验结果，本申请提供的NO供体化合物相对于健康对照，效果基本相当或者更优。

第0天体重：1-9组第0天平均体重分别为315±2.80g，323±15.76g，330±25.11g，315±3.93g，316±4.35g，316±5.22g，316±4.78g，316±13.50g，314±5.35g，无明显组间差异。

第14天体重：1-9组第14天平均体重分别为409±12.90g，403±7.95g，430±34.15g，399±23.05g，413±15.81g，376±65.70g，407±31.36g，406±33.50g，425±20.48g，无明显组间差异。

取材体重：1-9组第14天平均体重分别为438±27.21g，419±22.60g，431±58.03g，375±49.12g，436±9.65g，393±27.14g，425±45.29g，406±42.45g，445±25.06g，无明显组间差异。

表5.各组大鼠体重变化情况对比

3.3.2.存活情况：第6组和第7组分别于第22天和第27天死亡1只大鼠，其余组别实验期间无大鼠死亡，存活时间均为28天。

3.3.3.血流动力学结果

(1)1-9组RVSP分别为48±18.49mmHg，52±5.39mmHg，46±13.45mmHg，43±9.20mmHg，38±8.86mmHg，47±11.11mmHg，45±15.61mmHg，63±7.34mmHg，22±2.41mmHg，造模组RVSP均显著高于健康对照组；可参阅表6。

表6.各组大鼠RVSP值对比

组别	药物	剂量(mg/kg/day)	RVSP(mmHg)
				1	ZQN-1101-6M	3	48±18.49
2	ZQN-1101-9M	3	52±5.39
				3	ZQ08M	3	46±13.45
4	ZQN-1101-9H	6	43±9.20
				5	ZQ08H	6	38±8.86
6	ZQN-1101-8	10	47±11.11
				7	波生坦	10	45±15.61
8	阴性对照	/	63±7.34
				9	健康对照		22±2.41

(2)曲前列尼尔类实验药物3mg/kg剂量组的实验结果：阳性对照药物即曲前列尼尔可显著降低RVSP(46±13.45vs 63±7.34mmHg，P＝0.013)，且ZQ08的3mg/kg剂量组与6mg/kg剂量组降压效果接近，无明显差距(46±13.45vs 38±8.86mmHg，P＝0.205)，但均无法降低至健康对照水平；ZQN-1101-9实验药物治疗组大鼠RVSP下降，但与阴性对照组无明显差异(52±5.39vs 63±7.34mmHg，P＝0.092)；ZQN-1101-6实验药物可有效降低大鼠RVSP(48±18.49vs 63±7.34mmHg，P＝0.035)，且扩张肺血管作用与同等剂量曲前列尼尔无明显差异(48±18.49vs 46±13.45mmHg，P＝0.815)。

(3)曲前列尼尔类实验药物6mg/kg剂量组：ZQN-1101-9实验药物可有效降低大鼠RVSP(43±9.20vs63±7.34mmHg，P＝0.005)，且扩张肺血管作用与同等剂量曲前列尼尔接近(43±9.20vs 38±8.86mmHg，P＝0.439)。

(4)波生坦类实验药物的实验结果：ZQN-1101-8实验药物可有效降低大鼠RVSP(47±11.10vs 63±7.34mmHg，P＝0.041)，扩张肺血管作用与同等剂量波生坦接近(47±11.10vs 45±15.61mmHg，P＝0.772)，且效果与曲前列尼尔治疗组相似。

3.3.4.Fulton指数结果：

(1)1-9组Fulton指数分别为0.47±0.087，0.48±0.072，0.38±0.101，0.49±0.092，0.37±0.071，0.48±0.049，0.47±0.104，0.61±0.080，0.29±0.023，造模组Fulton指数均显著高于健康对照组；可参阅表7。

表7.各组大鼠Fulton指数对比

组别	药物	剂量(mg/kg/day)	Fulton指数
				1	ZQN-1101-6M	3	0.47±0.087
2	ZQN-1101-9M	3	0.48±0.072
				3	ZQ08M	3	0.38±0.101
4	ZQN-1101-9H	6	0.49±0.092
				5	ZQ08H	6	0.37±0.071
6	ZQN-1101-8	10	0.48±0.049
				7	波生坦	10	0.47±0.104
8	阴性对照	/	0.61±0.080
				9	健康对照		0.29±0.023

(2)曲前列尼尔类实验药物3mg/kg剂量组的实验结果：阳性对照药物即曲前列尼尔可显著降低Fulton指数(0.38±0.101vs 0.61±0.080,P＝0.014)，且ZQ08的3mg/kg剂量组与6mg/kg剂量组降压效果接近，无明显差距(0.38±0.101vs 0.37±0.071,P＝0.926)，但均无法降低至健康对照水平；ZQN-1101-6实验药物可有效降低大鼠心脏Fulton指数(0.47±0.087vs 0.61±0.080，P＝0.017)，且与同等剂量曲前列尼尔无明显差异(0.47±0.087vs 0.38±0.101，P＝0.077)；ZQN-1101-9实验药物治疗组大鼠心脏Fulton指数也较阴性对照明显下降(0.48±0.072vs 0.61±0.080，P＝0.013)，且与同等剂量曲前列尼尔效果相同(0.48±0.072vs 0.38±0.101，P＝0.057)，但劣于6mg/kg剂量曲前列尼尔(0.48±0.072vs 0.37±0.071，P＝0.047)。

(3)曲前列尼尔类实验药物6mg/kg剂量组的实验结果：ZQN-1101-9实验药物可有效降低大鼠Fulton指数(0.48±0.092vs 0.61±0.080，P＝0.03)，但劣于同等剂量曲前列尼尔(0.48±0.092vs 0.37±0.071，P＝0.043)。

(4)波生坦类实验药物：ZQN-1101-8实验药物可有效降低Fulton指数(0.48±0.049vs 0.61±0.080，P＝0.038)，且与同等剂量波生坦接近(0.48±0.049vs 0.47±0.104，P＝0.827)，但仍显著高于健康对照组(0.48±0.049vs 0.29±0.023，P＝0.003)。

根据本申请发明人的实验研究，证明了本发明提供的NO供体化合物安全性好，体重变化及存活情况可实现与健康对照组基本相当的效果。本发明提供的NO供体化合物可显著降低右心室收缩压(RVSP值)及Fulton指数，可实现较好的PAH治疗效果。这也间接反映了NO可以从NO供体化合物中释放，从而得到具有药物活性的TD分子(前列环素类药物或ERA类药物)。

根据一些探索实验，在一些剂量情况下，相对于传统的单一靶分子(如曲前列尼尔、波生坦等)，本申请提供的NO供体化合物能够更好地降低右心室收缩压(RVSP值)及Fulton指数，可提供更好的PAH治疗效果。

根据一些探索实验，在根据一些探索实验，在一些剂量情况下(如5mpk，每千克体重每天给药5mg)，在麻醉的大鼠中，NO供体化合物可以产生显著的剂量相关的平均动脉压(MAP)降低(比如MAP降低≥100mmHg)，而据已有的报道及研究，传统的单一靶分子，如曲前列尼尔仅可实现约30mmHg的MAP降低。

以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims

1.一种NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述NO供体化合物的结构为：(A-L-)_qD；

其中，

A为NO供体基团；

q为大于等于1的整数；

D为TD的残基，其中，TD为前列环素类药物或ERA类药物；

2.根据权利要求1所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述NO供体化合物提供NO的方式选自硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类、斯德酮亚胺类、胍类、羟胺类及N-羟基脲类中的一种或多种；及/或，

所述前列环素类药物选自前列环素受体激动剂、前列环素、前列环素的同功衍生物和前列环素的同功类似物中的一种或多种；及/或，

所述ERA类药物为内皮素受体拮抗剂。

3.根据权利要求1或2所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次出现，独立地具有下述至少一种端基：-ONO₂、

-CR₀₅＝NOH、-NR₀₆-N⁺(O^-)＝N-OR₅、

其中，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基(进一步为C_5-20芳基、5至20元杂芳基、取代的C_5-20芳基或取代的5至20元杂芳基，更进一步为C_5-10芳基、5至10元杂芳基、取代的C_5-10芳基或取代的5至10元杂芳基，更进一步为C_5-6芳基、5至6元杂芳基、取代的C_5-6芳基或取代的5至6元杂芳基，更进一步为苯基或取代基的苯基，更进一步为苯基)；

R₀₅为H或C_1-6烷基(进一步为H或甲基，更进一步为H)；

4.根据权利要求3所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次出现，独立地包含下述的至少一种结构：

其中，

X₁为化学键，或者X₁为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；

X₂、X₃各自独立地为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；

X₄为亚烷基；

X₅为化学键或亚烷基。

5.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，

X₁为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)；及/或，

6.根据权利要求4或5所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，

X₁为化学键，或者X₁为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_5-20亚芳基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_5-20亚芳基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；进一步地，X₁为化学键，或者X₁为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_5-10亚芳基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_5-10亚芳基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X₁为化学键，或者X₁为C_1-6亚烷基、C_3-6亚环烷基、C_5-6亚芳基、C_1-6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C_1-6亚烷基、取代的C_3-6亚环烷基、取代的C_5-6亚芳基、取代的C_1-6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基；及/或，

X₂、X₃各自独立地为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_5-20亚芳基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_5-20亚芳基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_5-10亚芳基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_5-10亚芳基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X₂为C_1-6亚烷基、C_3-6亚环烷基、C_5-6亚芳基、C_1-6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C_1-6亚烷基、取代的C_3-6亚环烷基、取代的C_5-6亚芳基、取代的C_1-6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；及/或，

X₄为C_1～20亚烷基，进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基，更进一步为C_1～3亚烷基，更进一步为亚甲基或亚乙基，更进一步为亚甲基；

X₅为化学键或C_1～20亚烷基，进一步为化学键或C_1～15亚烷基，更进一步为化学键或C_1～10亚烷基，更进一步为化学键或C_1～6亚烷基，更进一步为化学键或C_1～3亚烷基。

7.根据权利要求6所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，

X₂、X₃各自独立地为C_1-20亚烷基、C_3-20亚环烷基、C_1-20二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、取代的C_1-20亚烷基、取代的C_3-20亚环烷基、取代的C_1-20二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；

进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1-10亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_1-10二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、取代的C_1-10亚烷基、取代的C_3-10亚环烷基、取代的C_1-10二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；

8.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X₂、X₃各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)或C_3～20亚环烷基(独立地进一步为C_3～15亚环烷基，更进一步为C_3～10亚环烷基，更进一步为C_3～6亚环烷基)；进一步地，X₂、X₃各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)。

9.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X₁为化学键或者为-Z₁-、-Ar₀-、-Z₁-Ar₀-、-Z₁-Ar₀-Z₂-或-Ar₀-Z₂-；

其中，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)、C_3～20亚环烷基(独立地进一步为C_3～15亚环烷基，更进一步为C_3～10亚环烷基，更进一步为C_3～6亚环烷基)、C_1～20二价杂烷基(独立地进一步为C_1～15二价杂烷基，更进一步为C_1～10二价杂烷基，更进一步为C_1～6二价杂烷基)或C_3～20二价杂环烷基(独立地进一步为C_3～15二价杂环烷基，更进一步为C_3～10二价杂环烷基，更进一步为C_3～6二价杂环烷基)，或前述任一种的被取代形式；进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)或C_1～20二价杂烷基(独立地进一步为C_1～15二价杂烷基，更进一步为C_1～10二价杂烷基，更进一步为C_1～6二价杂烷基)；更进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为C_1～20亚烷基(独立地进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)，或前述任一种的被取代形式；更进一步地，Z₁、Z₂各自独立地为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-；

Ar₀为C_5-20亚芳基(独立地优选为C_5～15亚芳基，更进一步为C_5～10亚芳基，更进一步为C_5～6亚芳基，更进一步为亚苯基)、取代的亚芳基(独立地优选为取代的C_5～15亚芳基，更进一步为取代的C_5～10亚芳基，更进一步为取代的C_5～6亚芳基，更进一步为取代的亚苯基)、5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)，或取代的5至20元二价杂芳基(独立地优选为取代的5至15元二价杂芳基，进一步为取代的5至10元二价杂芳基，更进一步为取代的5或6元二价杂芳基)；进一步地，Ar₀为C_5-20亚芳基(独立地优选为C_5～15亚芳基，更进一步为C_5～10亚芳基，更进一步为C_5～6亚芳基，更进一步为亚苯基)，或5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)；更进一步地，Ar₀为亚苯基或取代的亚苯基；更进一步地，Ar₀为亚苯基。

10.根据权利要求9所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z₁、Z₂各自独立地为直链、支链或含环的连接基，进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基。

11.根据权利要求9所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z₁、Z₂各自独立地为直链或支链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)，进一步为直链的C_1～20亚烷基(进一步为C_1～15亚烷基，更进一步为C_1～10亚烷基，更进一步为C_1～6亚烷基)；及/或，

Ar₀为亚苯基。

12.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X₁为化学键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-Ph-或-CH₂-Ph-；及/或，

13.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次出现，独立地选自以下各组构成的组：

(a)组：-ONO₂、-Z₁-ONO₂、-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-ONO₂、-Z₁-Ar₀-Z₂-ONO₂和-Ar₀-Z₂-ONO₂；和

(b)组：

(c)组：

(d)组：

其中，Z₁、Z₂、Ar₀各自独立地如权利要求9～11中任一项所定义；

X₂、X₃各自独立地如权利要求4～12中任一项所定义；

X₄如权利要求4～6中任一项所定义；

X₅如权利要求4～6中任一项所定义；

R₀₅、R₀₆、R₅、Cy₁如权利要求3所定义。

14.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次出现，独立地选自以下各组构成的组：

(a)组：-ONO₂、-(CH₂)₃-ONO₂和-Ph-ONO₂；

(b)组：

(c)组：

(d)组：

优选地，Ar为苯基，R₀₅为H，R₀₆为C_1-3烷基(优选为甲基)，R₅为-CH＝CH₂或-CH₂O-C(＝O)CH₃。

15.根据权利要求3所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，每一个A-L独立地选自以下各组构成的组：

(i)组：

其中，R_04a、R_04b各自独立地为H或C_1-20烷基(独立地进一步为H或C_1-10烷基，进一步为H或C_1-6烷基，更进一步为H或C_1-3烷基，独立地优选H或甲基，进一步优选为H)；

X₁、X₂各自独立地如权利要求4～12中任一项所定义。

16.根据权利要求15所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，每一个A-L独立地选自以下各组构成的组：

(i)组：

17.根据权利要求1～16中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述TD选自以下各组构成的组：

(i)组为前列环素类药物分子：司来帕格、雷利帕格、曲前列尼尔、伊洛前列素、前列环素、贝前列素，前述任一种的同功衍生物，及前述任一种的同功类似物；和

(ii)组为ERA类药物分子：波生坦、马昔腾坦，安立生坦，前述任一种的同功衍生物，及前述任一种的同功类似物。

18.根据权利要求1～16中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述D通过下述任一种残基中的一个或多个位点相应地与一个或多个L邻接：

其中，“*”表示所述D中与所述L相连接的位点。

19.根据权利要求1～18中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L与所述D形成的连接基，每次出现，独立地选自下述任一种连接方式：化学键、-O-、-NH-、*-OC(＝O)-、*-C(＝O)O-、*-NHC(＝O)-、*-C(＝O)NH-、*-OC(＝O)NH-和*-NHC(＝O)O-；其中，“*”表示所述L中与所述D相连接的位点。

20.根据权利要求19所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自下述任一种连接方式：化学键、-O-、-C(＝O)-和-NH-；

其中，“*”表示所述L中与所述D相连接的位点。

21.根据权利要求1～20中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述q为1、2或3。

22.根据权利要求1～21中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，同一分子中，所有的A相同。

23.根据权利要求22所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，同一分子中，所有的A-L相同。

24.根据权利要求4～23中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，杂环烷基每次出现，独立地满足环骨架含有一个或多个杂原子W；所述杂原子W选自N、O和S中的一种、两种或三种；当W的数量为多个时，这些W各自独立，可以相同或不同；及/或，

杂芳基每次出现，独立地满足芳环骨架含有一个或多个杂原子W；所述杂原子W选自N、O和S中的一种、两种或三种；当W的数量为多个时，这些W各自独立，可以相同或不同。

25.根据权利要求4～24任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，“取代的”每次出现，独立地满足：取代基的数量为1个或多个，当取代基的数量为多个时，这些取代基各自独立，可以相同或不同。

26.根据权利要求25所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，“取代的”每次出现，相应的取代基各自独立地选自取代基组G中的一种或多种，所述取代基组G由下述基团组成：氘、卤素、-CN、-OH、-COOH、-NH₂、-NHR₀₁、-NR₀₂R₀₃、-SH、-OR₁、-SR₁、-C(＝O)OR₁、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀₁、-C(＝O)NR₀₂R₀₃、-S(＝O)₂OR₁、-S(＝O)OR₁、-OC(＝O)R₂、-NR₀₄C(＝O)R₂、-S(＝O)₂R₂、-S(＝O)R₂、-OS(＝O)₂R₂、-OS(＝O)R₂、-NR₀₄S(＝O)₂R₂、-NR₀₄S(＝O)R₂、-S(＝O)₂NR₀₁、-S(＝O)NR₀₁、C_1-20烷基(独立地进一步为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基)、C_3-20环烷基(独立地进一步为C_3-10环烷基，进一步为C_3-6环烷基)、C_5-20芳基(独立地进一步为C_5-10芳基，更进一步为C_5-6芳基)、C_1-20杂烷基(独立地进一步为C_1-10杂烷基，进一步为C_1-6杂烷基，更进一步为C_1-3杂烷基)、3至20元杂环烷基(独立地进一步为3至10元杂环烷基，进一步为3至6元杂环烷基)、5至20元杂芳基(独立地进一步为5至10元杂芳基，更进一步为5至6元杂芳基)；

27.根据权利要求26所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代基组G由下述基团组成：氘、F、Cl、-CN、-OH、-COOH、-NH₂、-OR₁、-C(＝O)OR₁、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀₁、-C(＝O)NR₀₂R₀₃、-OC(＝O)R₂、-NR₀₄C(＝O)R₂和C_1-20烷基(独立地进一步为C_1-10烷基，进一步为C_1-6烷基，更进一步为C_1-3烷基)；

28.根据权利要求3～27中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ar为苯基。

29.根据权利要求3～27中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所有A具有端基-ONO₂。

30.根据权利要求3～27中任一项所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所有A具有端基