RO116622B1 - Derivati de n-(3-benzofuranil)uree, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica - Google Patents
Derivati de n-(3-benzofuranil)uree, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica Download PDFInfo
- Publication number
- RO116622B1 RO116622B1 RO96-00425A RO9600425A RO116622B1 RO 116622 B1 RO116622 B1 RO 116622B1 RO 9600425 A RO9600425 A RO 9600425A RO 116622 B1 RO116622 B1 RO 116622B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- group
- branched chain
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Inventia se refera la derivati de N-(3-benzofuranil)uree, care sunt preparati prin reactionarea 3-aminobenzofuranilor substituiti cu izocianati substituiti, corespunzatori. Acesti derivati sunt folositi sub forma de compozitii farmaceutice la prepararea medicamentelor cu actiune antiinflamatoare.
Description
Invenția de față se referă la derivați de N-(3-benzofuranil)uree, la un procedeu pentru prepararea acestor derivați, precum și la compoziția farmaceutică ce conține drept agent activ cel puțin un derivat de N-(3-benzofuranil]uree, acești derivați fiind utilizați la prepararea de medicamente.
Se cunoaște că oxidarea NADPH a fagocitelor este sursa fiziologică pentru anionul de radical superoxid și pentru felurile de oxigen reactiv care derivă din acesta și care sunt importante în apărarea împotriva patogenilor. în plus, atât citocinele inflamatoare (de exemplu TNF alfa, IL-1 sau IL-6] și citocinele anti-inflamatoare (de exemplu IL-10] joacă un rol de bază în mecanismul de apărare a celulelor gazdă. Producerea necontrolată a mediatorilor inflamatori pot duce la inflamări acute sau cronice, boli ale auto-imunității, vătămări ale țesuturilor, slăbirea multor organe și chiar la moarte. Se mai cunoaște că ridicarea de fagocite AMP ciclic duce la inhibarea producerii de radical cu oxigen și că această funcțiune a celulelor este mai sensibilă decât altele, cum ar fi, agregarea sau eliberarea de enzima.
Derivații de benzofuran și benzotiofen care au o acțiune de inhibare asupra lipoxigenazei sunt descrise în cererea de brevet EP 146243.
în acest material se revendică un compus cu formula generală Ic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care: R1 este hidrogen, o grupă alchil C-j-Cg, Ar^falchil C-i-Cg), Ar1 sau CH20H, R3, R4 și T reprezintă independent hidrogen, o grupă alchil alchenil C2-C4, o grupă
-(CH2)nM în care n este zero sau 1, R5 reprezintă independent H, alchil Ο,-Οθ, benzii, Ar,, perfluoro-alchil CHg-R^ în care Rn este alchil -C5 dimetilamino, hidroxialchil C2-C5, CH2-C00f% sau CHg-CO-R?, 1% reprezintă independent H, sau alchil Q-Q; R7 reprezintă independent alchil ΟΊ-ΟΒ, benzii, Arv NR8Rg, NHArv sau O-alchil C,-^; Het reprezintă independent un inel heterociclic aromatic având 5 sau 6 atomi în inel, unul sau mai mulți atomi selecționați dintre N, 0, S, Ar., reprezintă independent 1- sau 2-naftil, fenil mono- sau disubstituit, în care substituienții grupei fenil sunt selecționați dintre alchil C^Cg, I, Br, CI, F, C00R6,(CH2)n-NR8Rg în care n este zero sau 2, metilendioxi, alcoxi C.,-C3, OH, CN, N02, CF3, acil C.,-C4, S-alchil C1-C6, SO-alchil C,-Cg, SO2-alchil C.,-Cg, fiecare R13 reprezintă independent hidrogen, Rg, Rg, Ar, sau Het, cu condiția ca cel puțin o grupă R13 să fie Het sau Ar., și o grupă R3, R4 și T să fie 0R5 sau -0C0R7.
De asemenea, se mai revendică și compușii Id și le având următoarele formule:
RO 116622 Bl
Tot în acest material se revendică o compoziție farmaceutică utilizată la inhibarea biosintezei leucotrienelor mamare conținând un purtător acceptabil farmaceutic și un compus având formula Γ sau o sare acceptabilă farmaceutical acestui compus,
în care: Z este o legătură, CR14=CR15 sau CHR14-CHR15, X este 0, S, SO sau S02, Re este H, OH, alcoxi 0,-0^ cu catenă liniară sau ramificată, cicloalchil, bicicloalchil, tricicloalchil sau tetracicloalchil, Ar,-alcoxi C,-C3, NRaAr,, în care: R8 și Ar, pot fi opțional uniți pentru a forma un inel heterociclic având 5...8 atomi în inel, -NR8Het, -N(R8)CH2Ar,; N(R,3)-N(R13)2 în care: fiecare R13 este independent hidrogen, R8, Rg Ar sau Het, -NH-CH=C(Ar,)2; -0(CH2)nNR8R9 în care n este 2...4, -Z-Ar,,
alcoxi inferior-alcoxi inferior, -CH20H, (CH^Ar,, în care n este 0...3, (CH2)nC00R, în care n este 0...6, alchil Ο,-Ο^, Ar,, Het,
O
II (CH2]nNR8Rg, Het, -CHa-0 C -R7 și R,, R3, R4, T și V sunt fiecare independent selecționați dintre hidrogen, alchil cu 1-6 atomi de carbon, alchenil cu 1-6 atomi de carbon, -(CH2]nM, în care: n este 0...6, cu excepția ca atunci când X este S și M este 0R5, n este 1...6, M este -0R5, halogen, CF3, SR5, Ar,, C00R6,
O
II
C -R12 în care: R12 este H, alchil C,-C6, sau Ar,, tetrazol,
O O O S ii ii ii ii
-NH-C -R7> C -R7, -S-C -R7, -0-C -R7, -NR8Rg, -NHS02R10, în care: R,o
O
II este OH, alchil C,-C8, CF3, alcoxi C,-C6, sau Ar,, - C -CH2OH, -S0R5,
-C0NR8Rg, -S02NF^F^1 -8(¾¾, -NQ, sau -CN, sau fiecare două grupe Rj, R,, T și V pot fi unite pentru a forma un inel având 5 sau 6 atomi, acest inel cuprinzând O, 1 sau 2 atomi selecționați dintre O sau S, restul fiind atomi de carbon,
RO 116622 Bl fiecare R5 este independent H, alchil Ο,-Οβ, benzii, Ar,, perfluoro-alchil C,-C4, CHg-R,, în care: Rn este alchil C1-C5 dimetilamino, hidroxi-alchil Cg-Q, CHj-COOFȚ, sau CF^-COR7, fiecare R6 este independent H, alchil C^-Cb, fiecare R7 este independent alchil C,C6, benzii, Ar,, NR8Rg, NHAr,, sau O-alchil C,-C4, fiecare R8 este independent H sau alchil C,-C4, sau Ra și Rg împreună cu N la care sunt legați pot forma un inel heterocicloalchil având 5...8 atomi în inel, fiecare Het este independent un inel heterociclic aromatic având 5 sau 6 atomi în inel, unul sau mai mulți dintre aceștia fiind N, O sau S fiecare Ar, este independent 1- sau 2-naftil, fenil sau mono- sau disubstituit fenil, în care substituienții sunt selecționați dintre alchil CyC,, I, Br, CI, F, COORg.fCH^-NFȚRg în care n este 0...2, metilendioxi, alcoxi C,-C3, OH, CN, NOa, CF3, aleii C,-C4, NR8Rg, S-alchil C,-C6, SO-alchil C,-C8 și S02-alchil C,-C6 și
R,4 și R,5 sunt fiecare independent H sau alchil C,-C6.
Din compusul I’, de mai sus derivă compușii la, Ib, Ic, Id, le, cu care, de asemenea, se realizează compoziții farmaceutice, conținând un purtător acceptabil farmaceutic și drept compus activ unul din compușii menționați mai sus.
Invenția de față lărgește gama derivaților de benzofuran, cu derivați de N-[3benzofuranil)uree care au formula generală I:
L , II ,, NR —C—NR2R în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil sau alcoxicarbonil având până la 6 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă halogen, carboxil, cian, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi sau o grupă cu formula -OR5, -S(0]aR6-, -(0-CH2-C0]b-NR7RB, -CO-NR9R10, -S0aNR11R12 sau -NH-
în care: R5, R6, R8, R9, R10, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, benzii sau un heterociclu saturat sau nesaturat având 5 până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria formată din N, S și O și la care poate fi condensat un ciclu fenil și care este eventual substituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro sau un alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată, alchenil sau acil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, halogen, carboxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau
RO 116622 Bl
R5 reprezintă o grupă de protecție hidroxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, fenoxil, benzoil sau cu un heterociclu nesaturat cu până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria care cuprinde N, S și/sau O, care este eventual substituită cu halogen, cian, nitro sau cu alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care:
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon;
a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon,
R13 reprezintă o grupă arii având 6 la 10 atomi de carbon, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R1 reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la atomi de carbon, o grupă de protecție amino sau o grupă cu formula -CO-R15, în care: R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituită cu halogen, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil sau alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil având până la 6 atomi de carbon, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxicarbonil sau alchenil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care sunt eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau
R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu saturat având 5 până la 7 atomi eventual având un atom de O, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, halogen, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau o grupă fenil eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu halogen, sau cu o grupă având formula -l\IR1BR17, -SR18, S02R19 sau -0-S02R2°, în care:
R16 și R17 au semnificația menționată anterior pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți cu aceștia din urmă, sau
R16 reprezintă hidrogen, și
140
145
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 116622 Bl
R17 reprezintă o grupă acil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R18 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R19 și R20 sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, benzii sau fenil, precum și sărurile acestora.
Procedeul de obținere a acestor derivați constă în aceea că se supun reacției compușii cu formula generală II:
în care: A, D, R1 și R4 au semnificațiile de mai sus, cu compușii având formula generală III:
R2-N=C=L (III) în care: L și R2 au semnificațiile de mai sus, în mediu de solvenți inerți, adecvați, în prezența unei baze și/sau în prezența unui auxiliar, iar în cazul în care R2/R3=H și L=O, compușii cu formula generală II se supun reacției cu compușii cu formula generală lila:
E-S02-N=C=0 (lila) în care: E reprezintă un atom de halogen, de preferință, clor, și în cazul în care R2/R3=H și L=S, compușii cu formula generală II se supun reacției cu NH4SCN, și în cazul în care R1, R2 și/sau R3*H, grupele amino sunt derivate eventual prin procedee uzuale.
Compoziția, conform invenției, este constituită din cel puțin un derivat N-(3benzofuraniljuree, având caracteristicile de mai sus într-o cantitate eficientă și un diluant acceptabil farmacologic.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor derivați de N-(3-benzofuranil)uree utilizați în tratarea proceselor inflamatorii acute și cronice.
Invenția de față se referă la derivați de N-(3-benzofuranil)uree cu formula generală I:
(l)
RO 116622 Bl în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil sau alcoxicarbonil având până la 6 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă halogen, carboxil, cian, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi sau o grupă cu formula -OR5, -S(0)aR6-, -(O-CH2-CO]b-NR7R8, -CO-NR9R10, -S02NR11R12 sau -NHS02R13, în care: R5, R6, R8, R9, R10, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, benzii sau un heterociclu saturat sau nesaturat având 5 până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria formată din N, S și 0 și la care poate fi condensat un ciclu fenil și care este eventual substituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro sau cu un alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată, alchenil sau acil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, halogen, carboxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă de protecție hidroxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, fenoxil, benzoil sau cu un heterociclu nesaturat cu până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria care cuprinde N, S și/sau 0, care este eventual substituită cu halogen, cian, nitro sau cu alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon;
a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon,
R13 reprezintă o grupă arii având 6...10 atomi de carbon, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R1 reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la atomi de carbon, o grupă de protecție amino sau o grupă cu formula -C0-R15, în care
R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituită cu halogen, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil sau alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon,
235
240
245
250
255
260
265
270
275
RO 116622 Bl
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil având până la 6 atomi de carbon, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxicarbonil sau alchenil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care sunt eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau
R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu saturat având 5 până la 7 atomi eventual și un atom de O, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, halogen, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau fenil eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu halogen, sau cu o grupă având formula -NR16R17, -SR18, S02R19 sau -O-SOsR20, în care
R16 și R17 au semnificația menționată anterior pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți cu aceștia din urmă sau
R1B reprezintă hidrogen, și
R17 reprezintă o grupă cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R18 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R19 și R20 sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, benzii sau fenil, precum și sărurile acestor derivați.
Derivații de N-(3-benzofuranil)uree, conform invenției, mai pot fi prezenți sub forma sărurilor lor. în general, se menționează sărurile cu baze sau cu acizii organici sau anorganici.
în contextul invenției de față se preferă sărurile fiziologic acceptabile. Sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic ale derivaților de N-(3-benzofuranil)uree conform invenției pot fi sărurile de amoniu sau metalice, care conțin o grupă carboxilică liberă. Sărurile deosebit de preferate sunt, de exemplu, sărurile de sodiu, potasiu, magneziu sau calciu, și de asemenea, sărurile de amoniu care sunt derivate din amoniac sau amine organice, cum ar fi de exemplu etilamina, di- sau trietilamina, di- sau trietanolamina, diciclohexilamina, arginina, lizina sau etilendiamina.
Sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic mai pot fi și sărurile, compușilor conform invenției, cu acizi anorganici sau organici. Se preferă sărurile cu acizi anorganici cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic sau acidul sulfuric, sau sărurile cu acizii organici carboxilici sau sulfonici, ca de exemplu, acidul acetic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul malic, acidul citric, acidul tartric, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul toluensulfonic, sau acidul naftalindisulfonic.
Derivații, conform invenției, pot exista sub formă stereoizomerică care fie că se comportă ca imagine și imagine în oglindă (enantiomeri), sau care nu se comportă
RO 116622 Bl ca imagine și imagine în oglindă (diastereomeri). Invenția se referă atât, la antipozi cât, și la formele de racemat, precum și la amestecurile diastereomere. Formele racemice, cum ar fi diastereomerii, pot fi separate în constituenții uniformi din punct de vedere stereoizomer, printr-un procedeu cunoscut.
Heterociclu reprezintă, în general, un inel nesaturat sau saturat cu 5 până la 7 membri, de preferință cu 5 până la 6 membri, care pot conține până la 3 atomi de oxigen, sulf și/sau azot drept heteroatomi și la care se mai poate condensa un alt ciclu aromatic.
Se menționează ca fiind preferați: tienil, furii, pirolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, chinolil, izochinolil, chinazolil, chinoxazolil, cinolil, tiazolil, dihidrotiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, oxazolil, benzoxazolil, izoxazolil, imidazolil, indolil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, oxazolil, oxazolinil sau triazolil.
Grupa amino de protecție în contextul definiției menționate mai sus reprezintă, în general, o grupă de protecție alese dintre: benziloxicarbonil, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 3,5-dimetoxi-benziloxicarbonil, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, 2-nitrobenziloxicarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxi-carbonil, propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, terțbutoxicarbonil, aliloxicarbonil, viniloxi-carbonil, 2-nitrobenziloxicarbonil, 3,4,5-trimetoxibenziloxi-carbonil, ciclohexoxicarbonil, 1,1 -dimetiloxicarbonil, adamantil-carbonil, ftalolil, 2,2,2-tricloretoxicarbonil, 2,2,2-triclor-terțbutoxicarbonil, metiloxicarbonil, fenoxicarbonil, 4-nitrofenoxicarbonil, fluorenil-9-metoxicarbonil, formil, acetil, propionil, pivaloil, 2-cloracetil, 2-bromacetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-tricloracetil, benzoil, 4-aclorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil sau benziloximetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil sau 4-nitrofenil.
Compușii, conform invenției, cu formula generală I preferați sunt aceia în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil, hidroxil, alcoxicarbonil având până la 5 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, trifluormetil sau o grupă cu formula -OR5, -SfOȚR6-, -((XH-COHsIR7^, -CO-N^R10, -StȚNlT Ff2 sau -NH-SQ F?3 , în care R5, R6, R8, R9, R1°, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil, 1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual substituiți cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, cian, nitro sau cu un alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau mai reprezintă alchil cu catenă liniară sau ramificată, alchenil sau acil fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, fluor, clor, brom, iod, carboxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă benzii, acetil sau tetrahidropiranil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 4 atomi de carbon, fenoxil, benzoil
325
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 116622 Bl sau cu piridil, imidazolil, tienil sau furii, care sunt eventual substituiți cu fluor, clor, brom, cian, nitro sau cu alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care:
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon;
a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr □ sau 1, R7 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon,
R13 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon,
R1 reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, terțbutoxicarbonil sau o grupă cu formula -C0-R15, în care R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon,ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, care este eventual substituită cu fluor, clor, brom, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil sau alcoxi cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil fiecare având până la 4 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxicarbonil sau alchenil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau fenil care sunt eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți din seria cuprinzând fluor, clor, brom, iod, carboxil, cian, nitro sau cu un alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau Ra și R3 împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, piperidinil sau morfolinil, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau o grupă fenil este eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu fluor, clor sau brom, precum și sărurile acestor compuși.
Derivații cu formula generală I, conform invenției, deosebit de preferați sunt aceea în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil fiecare având până la 4 atomi de carbon, sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil, sau alcoxicarbonil având până la 4 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, sau o grupă cu formula OR5, -SfO^R6-, -(O-CH2-CO)b-NR7R3, -CO-NFPR10, -S02NR11R12 sau -NH-S02R13, în care:
RO 116622 Bl
R5, R6, R8, R9, R 1? R 1£i R 1lunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil, 1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual substituiți cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, cian, nitro sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă alchil cu catenă liniară sau ramificată, alchenil sau acil fiecare având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, fluor, clor, brom, iod, carboxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau R5 reprezintă o grupă benzii, acetil sau tetrahidropiranil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 3 atomi de carbon, fenoxil, benzoil sau cu piridil, imidazolil, tienil sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care:
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau metil, a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen, metil sau etil,
R13 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau metil,
R1 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau o grupă cu formula -CO-R15, în care
R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, care este eventual substituită cu fluor, clor, brom, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil sau alcoxi cu catenă liniară sau ramificată sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 3 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxicarbonil sau alchenil, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau fenil care sunt eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți din seria cuprinzând fluor, clor, brom, iod, carboxil, cian, nitro sau cu un alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil, fiecare având până la 3 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau o grupă fenil este eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu clor, precum și sărurile acestor compuși.
420
425
430
435
440
445
450
455
460
RO 116622 Bl
Compusul conform invenției deosebit de preferat este esterul 2-(2,4-diclorbenzoil]-3-ureido-benzofuran-6-ilic al acidului metansulfonic cu formula:
CI
Procedeul pentru prepararea derivaților cu formula generală I constă în aducerea în reacție a compușilor cu formula generală II:
în care: A, D, R1 și R4 au semnificațiile menționate mai sus, cu compușii având formula generală III:
R2-N=C=L (III) în care: L și R2 au semnificațiile de mai sus, în mediu de solvenți inerți, dacă este adecvat în prezența unei baze și/sau în prezența unei substanțe auxiliare, și în cazul în care R2/R3=H și L=O, compușii cu formula generală II se supun reacției cu compușii cu formula generală lila
E-S02-N=C=0 (lila) în care: E reprezintă un atom de halogen, de preferință clor, și în cazul în care R2/R3=H și L=S, compușii cu formula generală II se supun reacției cu NH4SCN, iar în cazul în care R1, R2 și/sau R3*H grupele amino sunt derivate eventual prin procedee cunoscute.
Procedeul, conform invenției, poate fi ilustrat prin următoarea schemă de reacție:
RO 116622 Bl
Solvenții adecvați sunt în general solvenții organici obișnuiți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ eteri cum ar fi dietileter, dioxan sau tetrahidrofuran, acetona, dimetilsulfoxid, dimetilformamida sau alcooli cum ar fi metanol, etanol, propanol sau hidrocarburile halogenate cum ar fi diclormetan, triclormetan sau tetraclormetan. Solventul preferat este diclormetanul.
Bazele adecvate sunt în general bazele anorganice sau organice. Acestea includ de preferință hidroxizii de metale alcaline, cum ar fi de exemplu, hidroxidul de sodiu, bicarbonatul de sodiu sau hidroxidul de potasiu, hidroxizii de metale alcalino-pământoase, cum ar fi de exemplu, hidroxidul de bariu, carbonații de metale alcaline, cum ar fi carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonații de metale alcalino-pământoase, cum ar fi carbonatul de calciu, sau de metale alcaline sau aminele organice (trialchil(C1-C6)amine) cum ar fi trietilamina sau heterocicli cum ar fi 1,4-diazabiciclo (2,2,2)octan (DABCO), 1,8-diazabiciclo-(5,4,O)undec-7-ena (DBU), sau amide cum ar fi amidele de sodiu, butilamida de litiu sau butil-litiu, piridina sau metilpiperidina. Este posibil de asemenea să se utilizeze metale alcaline, cum ar fi sodiu sau hidrurile acestora ca hidrura de sodiu, ca baze. Se preferă carbonatul de potasiu, trietilamina, bicarbonatul de sodiu și hidroxidul de sodiu.
Procedeul de preparare a derivaților cu formula generală I, conform invenției, se efectuează în general la o temperatură cuprinsă în intervalul -3O°C...+1OO°C, de preferință -10°C... +5O°C.
Procedeul se realizează în general la presiune normală. Totuși este posibil să se realizeze și la presiune ridicată sau la presiune scăzută (de exemplu în intervalul 0,5...5 bar).
Baza se utilizează într-o cantitate de 1 ...10 mol, de preferință de 1,0...4 mol, față de 1 mol compus cu formulele generale III sau lila.
Compușii cu formula generală II se prepară prin aducerea mai întâi în reacție a unor compuși cu formula generală IV:
515
520
525
530
535
540 în care A și D au semnificația menționată mai sus, cu compușii cu formula generală V:
R4-C0-CH2-T (V) în care: R4 are semnificația menționată mai sus, și T reprezintă o grupă labilă caracteristică, cum ar fi de exemplu clor, brom, iod, tosilat de mesilat, de preferință brom, pentru obținerea compușilor cu formula generală VI:
545
550
555 (VI)
RO 116622 Bl în care: A, D și R4 au semnificațiile menționate mai sus, în mediu de solvent și anume în unul din solvenții menționați mai sus și în una din bazele menționate mai sus, de preferință trietilamina și dimetilformamida, după care se aduce în reacție cu NaOC2H5/C2H5OH.
Procedeul se realizează în general în intervalul de temperatură +1O°C...+15O’C, de preferință +3O°C...+8O°C.
De asemenea, procedeul se realizează în general la presiune normală. Totuși, este posibil să se realizeze și la presiune ridicată sau la presiune scăzută (de exemplu în intervalul 0,5...5 bar).
Compușii cu formulele generale III, lila, IV, V, și VI sunt cunoscuți și în unele cazuri noi și pot fi preparați prin procedee obișnuite.
S-a constatat totuși că, derivații cu formula generală I au produs inhibarea formării de radical cu oxigen precum și faptul că au produs TNFalfa (factorul de necroză al tumorii), dar au potențat punerea în libertate a IL-1O. Acești compuși au ridicat AMP ciclic celular probabil prin inhibarea activității fosfodiesterazei fagocitelor.
Derivații, conform invenției, inhibă în mod specific producerea de superoxid prin leucocite polîmorfonucleare (PMN). în plus, acești derivați inhibă punerea în libertate a TNFalfa și potențează producerea de IL-1O în monocite umane ca răspuns la o varietate de stimuli incluzând lipopolizaharidele bacteriale (LPS), zymosan opsonizat complementar (ZymC3b) și IL-1 beta.
Efectele descrise sunt probabil mediate prin ridicarea cAMP celular, probabil datorită inhibării fosfodiesterazei de tip IV responsabilă pentru degradarea sa.
De aceea compușii respectivi pot fi utilizați în medicamente pentru tratarea proceselor inflamatorii acute și cronice.
Derivații, conform invenției, sunt adecvați de preferință pentru tratarea și prevenirea inflamărilor acute și cronice și a bolilor autoimunității, cum ar fi amphysema, alveolitis, plămân în stare de șoc, toate felurile de astmă, COPD, ARDS, bronșită, aterioscleroză, artroză, inflamări ale tractului gastro-intestinal, miocardite artrite reumatoide, sepsis și șoc septic, artrită, spondiloză reumatoidă și osteoartrite, sepsis gram negativ, sindromul de șoc toxic, sindromul de epuizare respiratorie acută, bolile de resorbție a oaselor, răniri de reperfuzie, reacția celulelor gazdă la grefe vs, malaria de rejecție a grefelor, myalgias, HIV, AIDS, cachexia, boala Cronh, colita de ulcer, pyresis, system lupus erythematousus, scleroză multiplă, diabetes mellitus de tipul I, psoriazis, boala Bechet, analphylactoid purpura nephritis, glomerulonefrită cronică, boala inflamatorie de intestin, și leucemie.
Derivații, conform invenției, mai sunt adecvați pentru reducerea vătămării țesuturilor după infarct, după reoxigenare. în acest caz este avantajoasă administrarea simultană de allupurinol pentru inhibarea oxidazei xantinei. De asemenea, se utilizează o terapie combinată cu dismutază de superoxid.
Descrierea testelor
1. Prepararea PMN uman
S-a luat sânge de la subiecți sănătoși prin punctură venoasă și neutrofilii s-au purificat prin sedimentare în dextran și resuspendare în mediu tamponat.
2. Inhibarea producerii stimulate de FMLP a anionilor de radical de superoxid S-au amestecat neutrofile (2,5 x 1O5 ml’1) cu citocrom C (1,2 mg/ml) în cavitățile unei plăci de microtitrare. S-au adăugat compuși, conform invenției, în dimetil
RO 116622 Bl
605 sulfoxid (DMSO). în toate cavitățile s-a realizat o concentrație de compus în intervalul cuprins de la 2,5 nM la 10 pM, concentrația DMSO fiind de 0,1% v/v. După adăugarea de cytochalasin b (5 pg x ml'1) placa s-a incubat timp de 5 min la 37°C. Neutrofilele s-au stimulat apoi prin adăugarea a 4 x 1O® M FMLP și s-a măsurat generarea de superoxid ca reducere inhibitoare a dismutazei superoxidului a citocromului C prin monitorizarea OD55o într-o placă de microtitrare într-un spectrofotometru Thermomax. Vitezele inițiale s-au calculat utilizând un program cinetic Softmax. Cavitățile curate conțin 200 unități de dismutază de superoxid.
Inhibarea de producere a superoxidului s-a calculat după cum urmează:
Inhibarea de producere a superoxidului s-a calculat după următoarea ecuație:
[ 1-((Rx-Rb))]
------. 100 ((Ro-Rbn
Rx = rata cavității conținând compusul, conform invenției,
Ro = rata în cavitățile de control
Rb = rata în dismutaza de superoxid conținută în cavitățile curate
Derivații, conform invenției, s-au incubat cu 3,7 x 106 PMN timp de 5 min la 37°C înainte de adăugarea a 4 x 1O®M FMLP. După 6 min s-a precipitat proteina prin adăugarea a 1% v/v de HCI concentrat în 96 v/v etanol conținând 0,1 mM EDTA. După centrifugarea amestecului, extractele etanolice s-au evaporat la sec sub N2 și s-au resuspendat în 50 mM Tris/HCI pH=7,4 conținând 4 mM EDTA. Concentrația de AMP ciclic în extracte a fost determinată utilizând o determinare în proteină de legare a AMP ciclic într-o aparatură furnizată de Amersham Internațional pic. Concentrațiile de AMP ciclic s-au exprimat ca procentaje în vehicul conținând substanțe de incubație de control.
4. încercarea asupra phosphodiesterazei de PMN
Aceasta s-a realizat ca fracțiune particulată din PMN uman esențial așa cum se descrie de Souness and Scott (Biochem.J. 291, 389-395, 1993). Fracțiunile de macroparticule s-au tratat cu vanadat de sodiu/glutationă așa cum se descrie de către autori pentru a exprima starea stereospecifică a enzimei phosphodiesterazei. Compușii, conform invenției, au IC^În intervalul 0,001 pM până la 10 pM.
5. încercarea asupra plăcuțelor umane conținând phosphodiesterază
Aceasta s-a realizat în esență așa cum se descrie de Schmidt et al (Biochem. Pharmacol. 42, 153-162, 1991) cu deosebirea că omogenatul s-a tratat cu vanadat glutationă ca mai sus. Compușii, conform invenției, au valori IC50 mai mari decât 100 pM.
6. încercarea de legare la locul de legătură a rolipram În membrane de creier la șobolan
Aceasta s-a realizat în esență așa cum este descris de Schneider et al (Euro. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986). Compușii, conform invenției, au valori IC50în intervalul 0,01 pM până la 10 pM.
7. Prepararea de monocite umane
S-a luat sânge de la donatori normali. Monicitele au fost izolate din sângele periferic prin centrifugarea pe baza densității, urmată de elutriere centrifugală.
8. Punerea în liberate a TNF indusă de endotoxină
Au fost stimulate monocite (1x10® ml'1) cu LPS (2 pg ml'1) și coincubate cu compuși la diferite concentrații (10^ până la 10 pg ml1). Compușii s-au dizolvat în mediu de DMSO (2% v/v).
610
615
620
625
630
635
640
645
650
RO 116622 Bl
Celulele s-au incubat în mediu RPMI-1640 suplimentat cu glutamină și FCS la 37°C într-o atmosferă umedă cu 5% CO2. După 18 până la 24 h, TNF s-a determinat în supernatanți printr-un ELISA (medgenix] specific pentru TNF uman. Controloalele au fost nestimulate și LPS s-a stimulat cu monocite fără compuși. Exemplul 2, 13 și 16 induc inhibarea de LPS condusă de activitatea TNF în monocite umane (IC50:10-3 la 1 pg ml1).
9. Letalitatea de șoc indusă de endotoxină la șoareci
S-au sensibilizat șoareci B6D2F1 (n=10) cu galactozamină (600 mg/kg), șocul și letalitatea s-au declanșat prin LPS (0,01 pg/șoarece). Compușii s-au administrat intravenos o oră înainte de LPS. S-au provocat controale cu șoareci prin LPS fără compus. Șoarecii mureau 8 până la 24 ore după provocarea cu LPS. Conform exemplelor 2, 13 și 16 s-a redus mortalitatea mediată prin endotoxină cu circa 70% până la 100% la doze de 3 până la 30 mg/kg.
Mortalitatea mediată de galactozamină/LPS a fost redusă.
10. Stimularea monocitelor umane și determinarea nivelelor de citocină
Monocite umane (2 x 105 în 1 ml) au fost stimulate cu 100 ng/ml LPS, 0,8 mg/ml zymC3b sau 10 ng/ml IL-1beta în prezența compușilor de testare. Concentrația finală DMSO s-a menținut la 0,1% v/v. Celulele s-au incubat peste noapte într-o atmosferă umedă de 5% C02 la 37°C. Supernatanții s-au recoltat și depozitat la -7O°C. Concentrația TNFalfa s-a măsurat prin ELISA utilizând anticorp monoclonal A6 anti-TNF (Miles) ca anticorp primar. Anticorpul secundar utilizat a fost anticorpul policlonal anti-TNFalfa IP300 (Genzyme) și anticorpul de detectare utilizat a fost fosfatază alcalină conjugată policlonală anti-iepure IgG (Sigma). IL-10 s-a determinat prin ELISA (biosursă). Conform exemplului 2 se inhibă producerea de TNF-alfa indusă de LPS și IL-1beta cu un IC50 de 1...2 pM, pe când producerea de TNFalfa indusă de zymC3b s-a inhibat cu aproximativ 50% la 10 pM. Conform exemplului 2 se potențează de asemenea punerea în libertate de IL-10, fără stimularea producerii IL10. în acest caz există o creștere de circa 3...4 ori a producției de IL-10 la 10 pM.
Compușii activi conform invenției sunt utilizați la prepararea compozițiilor farmaceutice care se condiționează în mod cunoscut sub formă de tablete, tablete acoperite, pilule, granule, aerosoli, siropuri, emulsii, suspensii și soluții, utilizând excipienți sau solvenți inerți netoxici, adecvați din punct de vedere farmaceutic. Compusul terapeutic activ trebuie în fiecare caz să fie prezent într-o concentrație de circa 0,5...90% în greutate din amestecul total, adică în cantități eficiente care să fie optime pentru a realiza intervalul de dozare indicat.
Compozițiile farmaceutice se prepară, de exemplu prin diluarea compușilor activi cu solvenți și/sau excipienți, dacă este adecvat utilizând emulgatori și/sau dispersanți, în care, de exemplu, în cazul utilizării apei ca diluant, se pot utiliza solvenți organici ca solvenți auxiliari.
Administrarea se realizează într-un mod obișnuit, de preferință orar sau parenteral, mai ales perilingual sau intravenos.
în cazul administrării parenterale, soluțiile de compus activ pot fi utilizate, folosind vehicole lichide adecvate.
în general, s-a dovedit a fi avantajos la administrarea intravenoasă, administrarea unei cantități de circa 0,001 ...10 mg/kg, de preferință circa 0,01 la 5 mg/kg de greutate corporală pentru a se ajunge la rezultate eficiente, iar pentru administrarea orală, dozajul este de circa 0,01 ...25 mg/kg, de preferință 0,1 ...10 mg/kg de greutate a corpului.
Cu toate acestea, poate fi necesar să se abată de la cantitățile menționate, mai ales în funcție de greutatea corpului sau de calea de aplicare, în funcție de comportamentul individual față de medicament, de felul formulării sale și de timpul sau intervalul
RO 116622 Bl la care administrarea are loc. Astfel, în unele cazuri poate fi suficient să se aplice mai puțin decât cantitatea minimă menționată mai sus, pe când în alte cazuri limita superioară menționată trebuie să fie depășită. în cazul administrării de cantități relativ mari, este recomandabil să se împartă aceste cantități în câteva doze individuale în cursul unei zile.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Pentru prepararea derivaților conform invenției s-au folosit următorii solvenți:
I - eter de petrol: acetat de etil 1:1
II - eter de petrol: acetat de etil 5:1
III - eter de petrol; acetat de etil 5:2
IV - acetat de etil
V - diclormetan: metanol 5:1
VI - diclormetan
VII - ciclohexan: acetat de etil 3:1
VIII - diclormetan: metanol 50:1
Exemplul I.
Ca materii s-au folosit în procedeul, conform invenției, 2-hidroxi-4-metoxibenzonitril:
705
710
715
720
725 care se prepară astfel:
g (0,36 mol) 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehidă, 30 g (0,43 mol) clorhidrat de hidroxilamină și 34 g (0,5 mol) formiat de sodiu se refluxează în 200 ml (98... 100%) acid formic timp de 1,25 h. Soluția se răcește apoi rapid într-o baie de gheață, agitând timp de 30 min. Precipitatul rezultat se separă prin filtrare și se spălă bine cu apă. După uscare, într-un desicator, sub vid, se obține compusul menționat mai sus în cantitate de 45 g (0,3 mol), randament 84%, sub forma unui solid roșu cărămiziu, punct de topire 169...171 °C, rf (EtOAc) 0,43.
Exemplul II.
Un alt compus folosit drept materie primă este (3-amino-6-metoxi-benzofuran-2il)-(3-nitro-fenil)-metanonă:
730
735
740 care se prepară astfel:
Cantități echivalente, 5 g (33,5 mol) de 2-hidroxi-4-metoxi-benzonitril și 8,2 g (33,5 mol) de co-brom-3-nitroacetofenonă se dizolvă în 30 ml DMF, după care se adaugă 4,6 ml trietilamină. Amestecul se încălzește la 75°C timp de 90 mion, se răcește apoi rapid cu apă și se extrage de 3 ori cu diclormetan. Solventul se distilă în vid și reziduul s-a uscat peste noapte. Produsul brut se încălzește sub reflux într-un amestec de 150 mg sodiu în 50 ml etanol timp de 90 min. După răcire la temperatura camerei, solventul se distilă reziduul s-a dizolvat în apă și extras de 3 ori cu acetat de etil. Stratul organic se usucă peste Na2S04, se concentrează în vid și reziduul se purifică în continuare prin cromatografie (gel de silice 60).
Cantitatea obținută: 9,6 g (92%); Rf: 0,18 (III); p.t.:214°C.
Compușii prezentați în tabelele l-V sunt preparați conform modului de lucru din exemplul I.
745
750
755
RO 116622 Bl
o <0 Γ-
| ♦ ti | ε OS cn o | ε cn c- Λ O | 9. o | cn \£> | ε OS o o |
| Randament (•/•față de teoretic) 1 | s | t«n | tn | o | CM m |
| u k ci | <s o CM | n Ό | O O | ro | Ό \O |
| Pi | (N 0 P | 4 | / | ||
| pi | ό 9 | X | X 4. o u 9 O u 1 | <n X u rs 0 u 1 | X CH O υ 1 o u 1 |
| A | X u o | s o 1 | X o O | m 5 0 i | o o 1 |
| • o z 1 M w | 0 | > l-K | > | ? |
ιο vo ro ΓΓιο rro oo r—
| ιη | ο | LD | ο | ιη | ο |
| 00 | m | σι | ο | ο | ι—| |
| Ο | Γ- | Γ | 00 | 00 | 00 |
| * £ | 0,62 (IV) | 0,53 (VI) | ε r-> o o“ | Οχ O | 2 X—' r~ 00 o* | £ V- ΙΖΊ cT | 0,62 (VI) |
| Randament (% față de teoretic | o m | o Γ | T- 00 | σχ Ox | o r-- | o \o | ’T vn |
| υ w | CM f—< 1 Ch | Cx | o\ Ox «—< | cn 00 r-^ | cx r- F·^ | ι/Ί m | in TT CM |
| •V | O i | o * | O 3 | O 0 | o ό | O | |
| oi | X1 o < | *n X CI u CI o u ό o 1 | X n o o 1 o o 1 | X | m X o 0 o 1 | m X u 1 CI C| X o 1 o o I | Q o o t |
| Q | u o 1 | X o o 1 | 5 0 1 | <n X o O i | m X o o 1 | r*> X o o 1 | m X o o 1 |
| 6 Z 1 ω | »—1 ·—< »—( > | X | X | t—1 X | *—1 ♦—( X | »—M H-4 X | > X |
RO 116622 Bl in rd
| z-*x | /*> | ||||||||
| £ | s X—/ | (Λ) | ε | ε | »—< > | ||||
| * | m | CM | r- | Οχ | 00 | ||||
| T | T | cn | m | vn | |||||
| a | θ' | θ' | θ' | o | θ' | θ' | |||
| w | |||||||||
| c <u | |||||||||
| 4) C E >« Q | |||||||||
| Λ o <2 «Î | |||||||||
| « S? O | |||||||||
| Q£ | —1 | o | •n | CM | o | ||||
| ’T | «n | -1 | T | r- | 00 | ||||
| U | |||||||||
| 0 | |||||||||
| © | |||||||||
| a.’ | 00 | CM | 00 | ax | xo | r~ | |||
| m | o | o | r- | o | r- | ||||
| CM | CM | m | CM | n | |||||
| O I | O I | ϋ | O I | O I | o I | ||||
| A | A | 1 | ή | A | A | A | |||
| V | 1 | Μ | V | V | V | ||||
| Ț | Y Ț | 1 | 1 | Ț | |||||
| ai | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| r» T o CM | « T o | I o | I | cn I ω | <*} T | ||||
| -co | CM o | o | 0 | 0 | o | ||||
| Π | Λ | Π | A | Π | |||||
| I | |||||||||
| A | |||||||||
| 9 | Y | Υ | Y | Y | V | ||||
| o | o | o | o | o | o | ||||
| ci | o | o 1 | o 1 | o t | o 1 | o « | |||
| m | m | m | m | cn | rn | ||||
| X | X | X | X | X | X | ||||
| u | o | o | o | o | u | ||||
| Q | o 1 | O 1 | O 1 | O 1 | o 1 | o ( | |||
| o | |||||||||
| Z | t—i | >—C Η-( | |||||||
| 1 X | £ | > | £ | X | X | ||||
| ω | X | * | X | X | X | X |
o (N 00
(N C0
O m 00
LT) m oo o
RO 116622 Bl tn <3· co o in co o kO 00
LD k0 00 tn in oo
| * Uri ai | 0,1 (VI) | 0,44 (VI) | 0,44 (V) | z—> 5 xr M5 o“ | 0,77 (V) | 0,66 (IV) | |
| Randament (“/o față de teoretic | xr | (N t | 't ’T | ^r 00 | ’T XO | r < σχ | |
| U 0 o £L | 155 (dec) | m Ό | Ox n | rr- | O m (N | 00 m C4 | |
| T ΰί | U | o | o | O Ψ | O ό | n r o Φ | |
| Qi | Qî o o • | -co-^2) _ | YY £ 1 θ 0 o 1 | u. m 1 ΓΊ Z“S CM X u 1 o u 1 | YY 1 Y o o 1 | X | |
| Q | cc X o o 1 | CC X U O 1 | <c X u 0 1 | CC X o O 1 | CC X u O 1 | CC X (J o 1 | |
| o Z 1 X W | E X | )—1 h-< a | > a X | > | >—< > 8 |
| * Ρί“ | 0,92 (V) | 0,62 (IV) | 0,64 (IV) | 0,6 (I) | 0,7 (I) | z—S >—4 00 o |
| Randament (% față de teoretic | VO | CM 00 | O vn | o cn | Os 00 | TT |
| U 0 O w □i | Os CM »—4 | CM CM | 149-151 | V) m | m CM | \o ΓΊ |
| o C | l. CD i' | u_ | <n X o V | |||
| oi | V» X n U CI o o £ u 1 o L) | ac | ac | ac | X | X |
| Q | m X o o 1 | <n X o o | m X u o 1 | ac u o 1 | m X u o i | CI X o o 1 |
| Ex.-No. | »—4 > | XXVIII | § | >< X X | »—4 X X X |
ω σ\ οο ο Γ00
o
RO 116622 Bl o o σ» in o Ch in 1“i ch
| * Pi | »—4 1—4 CȚ cT | 0,56 (IV) | 0,67 (IV) |
| Randament (% față de teoretic | Γ | Os | o Ch |
| U 0 © w & | Τ' m | ΤΓ r-M CM | |
| Pi | -p F | O .4 | n T o Pp. Jx υ τ 1 £ |
| fii | X | E | E |
| Q | m E o O t | E o 1 | m E Q O 1 |
| Ex.-No. | XXXIII ! | > | XXXV |
RO 116622 Bl
Q
| * Pi | 0,1 (VI) | > o | 0,6 (VI) | 0,65 (VI) | 0,33 (I) |
| Randament (% față de teoretic | 06 | 62 | quant. | O\ | 63 |
| U o -w | 06 | 155 | 170 | 220 | 00 <N |
| ai | IO | IL A 1 T | <n I o Λ V | T 04 O c | |
| Pi | X | X | X | X | X |
| Q | cn x o o | m X u o | m X o o | X o o | m X u O |
| Ex.-No. | XXXVI | XXXVII | XXXVIII | XXXIX | XL |
OCH, H CI 130 61 0,4(1) o (N
LTI ’Φ CTi
975
o in σι in in σι
RO 116622 Bl
o vo σι in ko σι o O σι
| £ | 0.72 (V) | g r~ o | O O | 0.72 (V) |
| Randament (% față de teoretic) | Ox | rm | C4 | O m |
| U O O ‘W 0-' | Ox O cs | 00 o | CC CN <N | CC <n Ol |
| CI ----CI | o 4 | |||
| N | K | X | X | X |
| m X o o (J | x o o o | 9 1 CM O ω r z | m X <J o o <□ | |
| X | a | X | X | X |
| Ex.-No. | ►—( t-H rf | ·—< | > ♦—4 rf | > rf |
| £ | 0.70 (V) | rΌ O | |||||
| Randament (% față de teoretic) | CS r- | ||||||
| U O O tx | oo m (N | O CM | |||||
| CCÎ | ΰ 45 | s9 | iohG9~ 10 | o | o | ||
| N | X | X | X | X | X | X | X |
| m X o o o o | 9 1 CN O ω r z | n U* O | X L> | Γ4 o z | Γ*Ί X o | m X O ! o ‘ | |
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| Ex.-No. | 5 | s a | >—i a ..............ssbssb | X a | J | u | ) |
| o | in | o | tn |
| 00 | 00 | σ> | Gî |
| ch | σ» | σ> | cn |
1035
0) -Q
| O | in | O | in | O |
| r-4 | tH | (N | (N | cn |
| O | O | O | o | o |
| rd | rd | rd | rd | rd |
RO 116622 Bl
| £ | 0.4 (III) | 0.44 (III) 1 | 0.78 (V) | |||
| T <u | ||||||
| C © | ||||||
| E *· o 73 = « | ||||||
| □i £ | Γ- ΙΖΊ | O\ \o | ||||
| Q | ||||||
| w ai | 210 | Γ | r~ M- | |||
| n X o | ||||||
| Λ | Π | Λ | ||||
| T | V | V | ||||
| Ιχί | 1 | 1 | 1 | |||
| N | X L> O | X (J o | X | |||
| > | X | X | X | |||
| X | X | X | m X o O | |||
| Ex.-No. | LIII | LIV | > |
ο
Ρ4
| 0.4 (V) | 0.5 (V) | ε ro> | 0.78 (V) | |
| Randament (% față de teoretic) 1 | Ό | Ό | 00 Ό | m |
| U o Φ 0_‘ | 214 | 150 i | oo r* r—< | 125 |
| CI | CI -Χχ^α | o X) | χ | |
| N | X | X | X | X |
| X o o | 9 '<s X υ o 1 | X | X | |
| X | o | X | X o o | m X o o |
| Ex.-No. | LVI | LVII | LVIII | LIX |
| O | in | O | m | o |
| ω | in | kO | ||
| o | o | o | o | o |
| rH | tH | t—1 | «—1 | r-1 |
| in | O | m |
| Γ- | ||
| o | O | o |
| rd | rd | rd |
RO 116622 Bl
| 0.65 (V) | s <*» 00 o | |
| Randament (% față de teoretic) | 59.4 | r- |
| u o © ** CL | 127 | r- r·^ |
| ci | r> r υ 1 o o 1 Λ T | CM !p |
| N | X | X |
| X | X | |
| X | e*> A O o | m X u o |
| Ex.-No. ..............._ 1 | X | LXI |
RO 116622 Bl
o o
| =“== | |||
| Randament ('*/<> față de teoretic) | |||
| U O © fiu | |||
| Cei | o | o Λ | o |
| N | X | ||
| 9 ’ CM T o o t | X | X | |
| X | X | 9 X o o 1 | 9 X O o 1 |
| 6 z - | £ u | >-U >—1 a J | > X u |
o
1105
RO 116622 Bl
RO 116622 Bl
Exemplul 1.
Pentru prepararea compusului conform invenției, N-(3-(6-metoxi-2-(4'-metilbenzoil)benzofuranil)uree
g (3,55 mmol) de compus preparat conform exemplului II se dizolvă în 20 ml diclormetan, se răcește la O°C și se adaugă sub formă de picături 0,55 g (3,99 mmol] clorsulfonilisocianat în 10 ml diclormetan timp de 30 min, după care amestecul de reacție se aduce la temperatura camerei și se agită timp de încă 4 h. Se adaugă 20 ml apă și amestecul de reacție se agită peste noapte. Diclormetanul se separă sub vid și reziduul se preia cu acetat de etil, se spală cu apă sărată, se separă și se usucă peste MgSO4. Prin evaporare se obține un solid care se triturează cu pentan pentru a se obține compusul din titlu în cantitate de 1 g (3,1 mmol], 87%, sub forma unui solid galben, p.t. 258...260°C, rf (CH30H:CH2CI2 1:1) 0,82.
Compușii prezentați în tabelul 1 s-au preparat folosind modul de lucru din exemplul 1.
o l£) in vo o rm ro co
RO 116622 Bl
| « pf | ε cm A O | ε «Λ Λ o | ε <n •Λ «t o | ε «H \o o | ε <M «h o | ε Ό θ' |
| i ai | î s 00 1·^ (N | Tf *O (4 | Ό *0 CM | r- 1 ό O CM | cn CM | <h 1 00 o CM |
| Randament (% fați de teoretic | CM 00 | CM C* | ΓΟΟ | σ\ »Λ | cn V) | |
| w CQ | O 0 | u. 0 | w o | O | ||
| X | a | X | X | X | X | |
| oi | X | x | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o | |
| Q | X o o < | x o O 1 | x* o o 1 | X* u o | u o I | o 1 o 04 O o x |
| li | CM | cn | •T | vn | Ό | r- |
| * (μ fii | £ F-M θ' | 0,87 (V) | 0,7 (V) | 0,62 (IV) | ζ—\ ♦-Η un θ' | ο 1—4 ΧΓ θ' | 0,2 (III) |
| C ο W αί | σ\ 1 Γ'm m | ΤΓ Γr—* | ο C4 | C' η | ο ο f>» | ο C4 | C4 (Ν |
| ί?.3 h •5 C ’S Λ ±* *ν» & | ΜΊ Ό | νθ U) | η C4 | σ\ 00 | Ο> | cn σ\ | |
| oi | ο 4> | ο 4 | ο 4 | Λ | 1 τ | ζ» I ο ’V | Ζ,<\ ι] η IL |
| η | Ε | Ε* υ | εΓ υ 1 | Ε | Ε | Ε | Ε |
| <Ν Oi | Ε | Ε | m Ε υ 1 | Ε | Ε | Ε | Ε |
| ►J | Ο | Ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| Q | Ο Ε | Ο 1 υ m Ε | ο 1 υ m Ε | Ο 1 υ m Ε | Ο ύ εΓ | Ο 1 ο η Ε | Ο 1 υ m Ε |
| Εχ.-Νο. | 00 | Ch | ο | »—I | (Ν «—< | ΓΠ | -q- «—4 |
ιη οο γ-I ιη cn ο ο (Μ ιη ο ΓΊ
| ο | ΙΟ | O | in | O | in |
| 1—1 | rd | d | d | (*) | m |
| d | d | d | d | d | d |
| Η | r-1 | rH | H | i—l | rH |
| * ai | ►—( >—< θ' Ol Λ O | r~_ o | E Ch Λ o | 0,49 (II) | 0,21 (II) | g o oo θ' |
| u o w | xt o CM | r· 00 | xt r- »—* | CM Xt | o CM | O- 00 |
| ? ·- H «f Si | rMD | m vo | Xt MD | o o r—< | Ό r—< | 00 |
| ai | 1 ‘Ύ | Ό | 4 | 9 | 1 rt LL | O .5 |
| rs a | X | E | ( X o 1 | ? | < X o t | |
| r< ai | X | E | E | E | E | |
| u | o | O | O | O | O | o |
| Q | o 1 o m X | O 1 o m E | O t o m E | O 1 o m E | 0 1 o E | o 4 O m E |
| Ex.-No. | ΜΊ | MD | r- | DO | Ch | o CM |
RO 116622 Bl
Exemplul 21.
Pentru prapararea compusului N-benzoil-N’-(3-(2-(2',4'-diclorbenzoil)-6-metoxibenzofuranilj-tiouree
1,35 g (4 mmol) de compus preparat conform exemplului IV și 720 mg (4,4 mmol] benzoillizotiocianat se refluxează în 20 ml acetonă timp de 24 h, după care amestecul de reacție se răcește și se toarnă în apă cu gheață sub agitare. Precipitatul se izolează prin filtrare și se spală cu apă. După uscare, într-un desicator sub vid, se izolează compusul din titlu în cantitate de 1,6 g (3,3 mmol), randament 84%, sub formă de solid galben, p.t. 1OO...1O2°C, rf 0,67 (IV).
Compușii prezentați în tabelele 2...6 s-au preparat conform modului de lucru din exemplul 1.
RO 116622 Bl
CD .2
Q3 -Q
RO 116622 Bl
| 0.7 (V) | 0.04 (III) | 0.54 (V) 1 i , _________ | |
| Randament (% față de teoretic | Ό M- | 00 o | Ό |
| u o o ω | 250 (Z) | 226 (Z) | 266 1 |
| l0-Q- IO | X3 | n 41 | |
| N | X ω o | a o o | |
| X | E | jC | |
| X | X | X | m X <o o |
| Ex.-No. | 00 CM | CA <s | o ΓΊ |
ο η m
Ο (Ό ιη
Ο m
Lf) η Γ*Ί
| 0.6 (V) | 0.83 (V) | 0.56 (V) | 0.61 (V) | |
| Randament (% față de teoretic | σχ 00 | Ό Ox | Ox 00 | O cn |
| U o O w CL | 1 | cn O\ | 246 | 217 |
| CI | CI | o | ||
| N | X | X | X | X |
| >- | m X CJ O | 9 1 <N X o o | X | X |
| X | o | X | X ω o | m X G> O |
| Ex.-No. | cn | CM | cn cn | ΠΊ |
RO 116622 Bl
| 0.52 (V) | 0.41 (V) | ||||
| Randament (% față de teoretic | O | ox | |||
| O O O | |||||
| fiL· | 202 | 234 | |||
| Fî X o | |||||
| Ίϊ | o n X | o | CM O | 3 | |
| N | X | X | |||
| X | X | ||||
| X | m I o o | m X (J o | |||
| o Z « | |||||
| m | cn |
| o | in | o | m |
| in | in | U) | k£> |
| ΓΌ | m | m | (*Ί |
| rd | H | rd | rd |
tn Γ co
RO 116622 Bl
X
O LO O LT) oo oo σ> cri cn co co m
| £ | 0.3 (ΠΙ) | 0.34 (ΠΙ) | 0.54 (III) |
| Randament (% față de teoretic | m | r<s | Γ— |
| u o o w al | Ch | 4 | |
| 'ci | o | Br <5 | o X· |
| N | X | X | X |
| m X u o o | m X u o u | 9 1 CM O ω X z | |
| X | X | X | X |
| Ex.-No. | Γ- ΓΟ | oo m | O m |
RO 116622 Bl
QJ L «J 3 ,C Ci
Cj
| S-/ OO OO O | 0.77 (V) | ε xr xr o | ||
| Randament (% față de teoretic | uc CC | rCC | o CM | |
| U O O •w CL | Ό | m XT CM | CM CM | |
| Br ”0 | CI —^~~CI | o | ||
| N | X | X | X | X |
| x1 o o o o | X (J o o u | 9 ’n o cn I z | m U< o | |
| X | X | X | X | X |
| Ex.-No. | o | CM Tt | CC Tf |
| o | LD | O | ui |
| o | O | rd | rd |
| rd | rd | rd | rd |
o <N
1425
RO 116622 Bl
in co Xf
| Randament (% față de teoretic | ||
| U 0 *· cL | ||
| Ίζ, | o | CI —CI |
| N | X | |
| > | CN | <N O z |
| X | X | X |
| Ex.-No. | M· | KH ΤΓ |
RO 116622 Bl
| or | 0.34 (V) | 0.38 (VII) |
| Randament (% față de teoretic | CM \O | vo KT» |
| >· | X | m X u 0 |
| X | m X U O | X |
| CI | CI | |
| X fM O O O O | X CM 0 0 0 u | |
| Ex.-No. | Ό |
| in | O | in | O | Lf) | O |
| 00 | 00 | σ» | cn | O | |
| M1 | Lfi | ||||
| rd | r-d | «-d | rd | rd | rd |
RO 116622 Bl
| 10 <b -Q £ | <£ | |||||
| Randament (% față de teoretic | ||||||
| u O | ||||||
| P.t. | ||||||
| o I | o I | o | ||||
| A | A | A | ||||
| X | δΎ | |||||
| O— | γ | * al / | N | X | X | |
| Z V | o | |||||
| V | A-n | Ύ2 | ||||
| X | > | X | L X o o | X | I | |
| A | ||||||
| V | M | |||||
| X | X | L X o o | OCH — i | |||
| -No. | ||||||
| Ex. | oo | O\ | o |
RO 116622 Bl
| £ | 0-5 (V) | 0.27 (III) | ||
| Randament (% față de teoretic | en | o | ||
| U o oi | 224 | 217 | ||
| 'ci | CI | CI -0CI | o ,ύ | n T o  |
| N | E | E | E | E |
| E o | m o | C4 | Kt E U O | |
| X | X | E | E | |
| Ex.-No. | Γ'·< | 52 | m | ^r |
1530
| in | o | in | O | in |
| m | •sf | in | in | |
| in | in | in | in | in |
| H | rH | rH | t—1 | r-i |
RO 116622 Bl
| £ | ||||
| Randament (% față de teoretic | ||||
| u © o ** ai | ||||
| ei | CI -t^cl | 10 | CI —^~~CI | 41 |
| N | X | X | X | X |
| > | ri o ω | Η0*Ήε30 | X CM O u x u o | X u CM o <Λ O |
| X | X | X | X | X |
| Ex.-No. | ΙΖΊ VD | O ID | rID | 00 ID |
RO 116622 Bl
| pT | |||
| Randament (% față de teoretic | |||
| υ 0 O x-x •w a.’ | |||
| & | o ,0 | Ι3ΧΧ“ 10 | CI -£>CI |
| N | X | X | X |
| >- | cs m X o X u o | V-L X CI ω o | o X o 0=0 X z |
| X | X | X | X |
| Ex.-No. ______i | σ\ vn | o Ό | Ό |
| O | in | o | tn |
| kO | k£> | Γ | r* |
| LD | in | in | in |
| rd | t—1 | r-1 |
1580
Claims (6)
1. Derivați de N-(3-benzofuranil)uree, caracterizați prin aceea că au formula generală I:
1585 nr2r3
1590 în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil sau alcoxicarbonil având până la 6 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă halogen, carboxil, cian, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi sau o grupă cu formula -OR5, -S(0)aR6-, -(0-CH2-C0]b-NR7R8, -CO-NR9R10, -S02NR11R12 sau -NH-S02R13, în care:
R5, R6, R8, RP, R10, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, benzii sau un heterociclu saturat sau nesaturat având 5 până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria formată din
N, S și O și la care poate fi condensat un ciclu fenil și care este eventual substituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro sau un alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată, alchenil sau acil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, halogen, carboxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau R5 reprezintă o grupă de protecție hidroxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, fenoxil, benzoil sau cu un heterociclu nesaturat cu 5 până la 7 atomi, având până la 3 heteroatomi din seria care cuprinde N, S și/sau
O, care este eventual substituită cu halogen, cian, nitro sau cu alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon;
a reprezintă un număr 0, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon,
1595
1600
1605
1610
1615
1620
1625
RO 116622 Bl
R13 reprezintă o grupă arii având 6...10 atomi de carbon, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R1 reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, o grupă de protecție amino sau o grupă cu formula -CO-R15, în care:
R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, cicloalchil având 3...6 atomi de carbon, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituită cu halogen, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil, alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă cicloalchil având până la 6 atomi de carbon, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxicarbonil sau alchenil fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau arii având 6...10 atomi de carbon, care sunt eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre halogen, cian, nitro, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau
R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu saturat având 5...7 atomi eventual având un atom de 0, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituit până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, cicloalchil având 3...6 atomi de carbon, halogen, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil cu catenă liniară sau ramificată, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, fiecare având până la 8 atomi de carbon, sau fenil eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu halogen, sau cu o grupă având formula -NR16R17, -SR18, S0aR19 sau -O-SO2R20, în care:
R16 și R17 au semnificația menționată anterior pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți cu aceștia din urmă sau
R16 reprezintă hidrogen, și
R17 reprezintă o grupă acil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R18 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon,
R19 și R20 sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, benzii sau fenil, precum și sărurile acestora.
2. Derivați de N-(3-benzofuranil)uree, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, au formula generală I:
(i)
RO 116622 Bl
1680 în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau alchil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 4 atomi de carbon, care este eventual substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, alcoxicarbonil având până la 5 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, trifluormetil sau o grupă având formula -OR5, -S(0]aR6-, -(0-CH2-C0]b-NR7R8, -CONR9R10, -S02NR11R12 sau -NH-S02R13, în care:
R5, R6, R8, R9, R10, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil, 1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual substituiți cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, cian, nitro sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil, alchenil sau acil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, fluor, clor, brom, iod, carboxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau R5 reprezintă o grupă benzii, acetil sau tetrahidropiranil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 4 atomi de carbon, fenoxil, benzoil sau cu piridil, imidazolil, tienil sau furii, care sunt eventual substituite cu fluor, clor, brom, cian, nitro sau cu alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care:
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon,
R13 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon,
R1 reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, terț-butoxicarbonil sau o grupă cu formula -C0-R15, în care:
R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, care este eventual substituită cu fluor, clor, brom, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu hidroxil, carboxil sau cu alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată fiecare având până la 4 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă ciclobutil, ciclopentil,
1685
1690
1695
1700
1705
1710
1715
1720 i
RO 116622 Bl ciclohexil sau alchil, alcoxicarbonil sau alchenil, cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau fenil care sunt eventual monosubstituie până la trisubstituite cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, carboxil, cian, nitro sau cu un alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, piperidinil sau morfolinil, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon, sau grupa fenil este eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu fluor, clor sau brom, și sărurile acestora.
3. Derivați de N-(3-benzofuranil)uree, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, au formula generală I:
în care: A și D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă acil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 4 atomi de carbon, sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, care este eventual substituită cu carboxil, sau alcoxicarbonil având până la 4 atomi de carbon, fenoxi sau benzoil, sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, sau o grupă având formula -OR5, -S(0)aR6-, -(O-CH2-CO)bNR7R8, -CO-NR9R10, -S02NR11R12 sau -NH-S02R13, în care:
R5, R6, R8, R9, R1°, R11 și R12 sunt identici și reprezintă hidrogen, o grupă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil, 1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual substituiți cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, cian, nitro sau cu un alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, reprezintă o grupă alchil, alchenil sau acil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre nitro, fluor, clor, brom, iod, carboxil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau R5 reprezintă o grupă benzii, acetil sau tetrahidropiranil sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, care este substituită cu o grupă carboxil, hidroxil, acil sau alcoxicarbonil cu ι
i.·
RO 116622 Bl catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 3 atomi de carbon, fenoxi, benzoil sau cu piridil, imidazolil sau tienil, sau
R5 reprezintă o grupă având formula S02R14, în care:
R14 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau metil, a reprezintă un număr O, 1 sau 2, b reprezintă un număr O sau 1,
R7 reprezintă hidrogen, metil sau etil,
R13 reprezintă o grupă fenil, trifluormetil sau metil,
R1 reprezintă hidrogen sau o grupă alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau o grupă având formula -C0-R15, în care:
R15 reprezintă o grupă hidroxil, alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirolidinil sau alchil cu catenă liniară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, care este eventual substituită cu fluor, clor, brom, carboxil sau cu alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă fenil, care este eventual substituită cu o grupă hidroxil, carboxil sau alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 3 atomi de carbon,
L reprezintă un atom de oxigen sau sulf,
R2 și R3 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, o grupă ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil, alcoxicarbonil sau alchenil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau reprezintă o grupă benzoil sau fenil, care sunt eventual monosubstituiți pana la trisubstituiți cu substituenți identici sau diferiți aleși dintre fluor, clor, brom, iod, carboxi, cian, nitro sau cu alchil, alcoxi sau alcoxicarbonil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 3 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, și
R4 reprezintă o grupă fenil, care este eventual monosubstituită până la trisubstituită cu substituenți identici sau diferiți, aleși dintre hidroxil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluormetil, difluormetil, cian, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil cu catenă liniară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon, sau o grupă fenil eventual substituită cu fenil, care este eventual monosubstituită sau disubstituit cu clor, și sărurile acestora.
4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, includ esterul 2-(2,4-diclor-benzoil)-3-ureido-benzofuran-6-ilic al acidului metansulfonic cu formula:
1770
1775
1780
1785
1790
1795
1800
1805
O
CI
1810
RO 116622 Bl
5. Procedeu pentru prepararea derivaților de N-(3-benzofuranil)uree definiți în revendicările 1...3, caracterizat prin aceea că, se supun reacției compușii cu formula generală II:
în care:
A, D, R1 și R4 au semnificațiile de mai sus cu compușii având formula generală III:
R2-N=C=L [III] în care: L și R2 au semnificațiile de mai sus, în mediu de solvenți inerți adecvați, în prezența unei baze și/sau în prezența unui auxiliar, iar în cazul în care R2/R3=H și L=O, compușii cu formula generală II se supun reacției cu compușii cu formula generală lila:
E-S02-N=C=0 (lila) în care: E reprezintă un atom de halogen, de preferință clor, și în cazul în care R2/R3=H și L=S, compușii cu formula generală II se supun reacției cu NH4SCN, și în cazul în care R1, R2 și/sau R3*H, grupele amino sunt derivate eventual prin procedee uzuale.
6. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul proceselor inflamatorii acute și cronice, caracterizată prin aceea că, conține cel puțin un derivat N-(3-benzofuranil)uree, având caracteristicile din revendicările 1...3, într-o cantitate eficientă terapeutic și un diluant acceptabil farmacologic.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116622B1 true RO116622B1 (ro) | 2001-04-30 |
Family
ID=10770709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-00425A RO116622B1 (ro) | 1995-03-06 | 1996-02-29 | Derivati de n-(3-benzofuranil)uree, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6399657B1 (ro) |
| EP (1) | EP0731099B1 (ro) |
| JP (1) | JP3204901B2 (ro) |
| KR (2) | KR100405579B1 (ro) |
| CN (2) | CN1134419A (ro) |
| AR (1) | AR002710A1 (ro) |
| AT (1) | ATE193704T1 (ro) |
| BG (2) | BG100396A (ro) |
| BR (1) | BR9600930A (ro) |
| CA (1) | CA2170824A1 (ro) |
| CO (1) | CO4370145A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ66796A3 (ro) |
| DE (1) | DE69608721T2 (ro) |
| DK (1) | DK0731099T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1998A1 (ro) |
| EE (1) | EE03921B1 (ro) |
| ES (1) | ES2147320T3 (ro) |
| FI (1) | FI960998A (ro) |
| GB (1) | GB9504460D0 (ro) |
| GR (1) | GR3034240T3 (ro) |
| HK (1) | HK1013285A1 (ro) |
| HR (1) | HRP960071B1 (ro) |
| HU (1) | HU222282B1 (ro) |
| IL (1) | IL117349A (ro) |
| MA (1) | MA23815A1 (ro) |
| MY (1) | MY117526A (ro) |
| NO (1) | NO313672B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ286107A (ro) |
| PE (1) | PE43597A1 (ro) |
| PL (1) | PL189206B1 (ro) |
| PT (1) | PT731099E (ro) |
| RO (1) | RO116622B1 (ro) |
| RU (1) | RU2162845C2 (ro) |
| SI (1) | SI0731099T1 (ro) |
| SK (1) | SK281817B6 (ro) |
| SV (1) | SV1996000015A (ro) |
| TN (1) | TNSN96035A1 (ro) |
| TR (1) | TR199600177A2 (ro) |
| TW (1) | TW336934B (ro) |
| UA (1) | UA46714C2 (ro) |
| YU (1) | YU49359B (ro) |
| ZA (1) | ZA961774B (ro) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| GB9525262D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Bayer Ag | Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| GB9614718D0 (en) | 1996-07-12 | 1996-09-04 | Bayer Ag | 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes |
| JPH10168095A (ja) * | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Cci Corp | 炎症性腸疾患予防および治療剤 |
| JP2002529444A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-09-10 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途 |
| GB2350109A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates |
| GB2350112A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active cycloalkyl ketones |
| GB2350110A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofurans |
| GB2350111A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives |
| RU2350609C2 (ru) * | 2002-02-22 | 2009-03-27 | БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи | Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний |
| US7144885B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-12-05 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders |
| JP4206382B2 (ja) * | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター |
| US7186725B2 (en) | 2003-01-03 | 2007-03-06 | Genzyme Corporation | Anti-inflammatory compositions and methods |
| TW200528459A (en) * | 2004-01-06 | 2005-09-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2006137350A1 (ja) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| PL2363130T3 (pl) | 2006-07-05 | 2014-09-30 | Astrazeneca Ab | Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc |
| US20140057978A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-27 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of benzofuranylsulfonates |
| WO2013156232A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain |
| AU2015233686B2 (en) | 2014-03-18 | 2019-07-11 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | 2-Cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-aryl-thioacrylamide derivatives |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| JP6788966B2 (ja) * | 2015-12-24 | 2020-11-25 | 丸善製薬株式会社 | 化粧料 |
| EP4020024A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-29 | Paul Scherrer Institut | Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA824343B (en) * | 1981-07-01 | 1983-04-27 | Upjohn Co | Pyridinyl- and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes |
| US4822803A (en) * | 1983-10-31 | 1989-04-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4933351A (en) * | 1983-10-31 | 1990-06-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis |
| EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5087638A (en) * | 1984-06-20 | 1992-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives |
| GB9200623D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Bayer Ag | Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives |
| GB9309324D0 (en) * | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
| GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
-
1995
- 1995-03-06 GB GBGB9504460.8A patent/GB9504460D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-13 HR HR960071A patent/HRP960071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 EP EP96102650A patent/EP0731099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 ES ES96102650T patent/ES2147320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 DE DE69608721T patent/DE69608721T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 AT AT96102650T patent/ATE193704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 SI SI9630186T patent/SI0731099T1/xx unknown
- 1996-02-22 PT PT96102650T patent/PT731099E/pt unknown
- 1996-02-22 DK DK96102650T patent/DK0731099T3/da active
- 1996-02-28 AR ARP960101567A patent/AR002710A1/es unknown
- 1996-02-29 RO RO96-00425A patent/RO116622B1/ro unknown
- 1996-03-01 CA CA002170824A patent/CA2170824A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 NZ NZ286107A patent/NZ286107A/en unknown
- 1996-03-01 MA MA24172A patent/MA23815A1/fr unknown
- 1996-03-04 IL IL11734996A patent/IL117349A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 FI FI960998A patent/FI960998A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 TN TNTNSN96035A patent/TNSN96035A1/fr unknown
- 1996-03-04 BG BG100396A patent/BG100396A/bg unknown
- 1996-03-04 BG BG100396A patent/BG62732B1/bg unknown
- 1996-03-04 PL PL96313070A patent/PL189206B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 UA UA96030864A patent/UA46714C2/uk unknown
- 1996-03-05 EE EE9600030A patent/EE03921B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 SK SK297-96A patent/SK281817B6/sk unknown
- 1996-03-05 NO NO19960884A patent/NO313672B1/no unknown
- 1996-03-05 TW TW085102648A patent/TW336934B/zh active
- 1996-03-05 DZ DZ960039A patent/DZ1998A1/fr active
- 1996-03-05 TR TR96/00177A patent/TR199600177A2/xx unknown
- 1996-03-05 RU RU96104360/04A patent/RU2162845C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 KR KR1019960005676A patent/KR100405579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 ZA ZA961774A patent/ZA961774B/xx unknown
- 1996-03-05 CZ CZ96667A patent/CZ66796A3/cs unknown
- 1996-03-05 MY MYPI96000815A patent/MY117526A/en unknown
- 1996-03-05 HU HU9600549A patent/HU222282B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 JP JP07308496A patent/JP3204901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-05 YU YU13396A patent/YU49359B/sh unknown
- 1996-03-06 CN CN96103073A patent/CN1134419A/zh active Pending
- 1996-03-06 CO CO96010870A patent/CO4370145A1/es unknown
- 1996-03-06 CN CNB011033924A patent/CN1176651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-06 SV SV1996000015A patent/SV1996000015A/es unknown
- 1996-03-06 PE PE1996000153A patent/PE43597A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 BR BR9600930A patent/BR9600930A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114554A patent/HK1013285A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-21 US US09/316,536 patent/US6399657B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 GR GR20000401927T patent/GR3034240T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-24 US US10/154,743 patent/US6677372B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-24 KR KR1020030040949A patent/KR100438633B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO116622B1 (ro) | Derivati de n-(3-benzofuranil)uree, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica | |
| EP3386979B1 (de) | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen | |
| JP5536229B2 (ja) | Ｈｃｖ併用療法 | |
| CN113181339B (zh) | 一种醛基类化合物的药物用途 | |
| TW201026676A (en) | A method of inhibiting hepatitis C virus by combination of a 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds | |
| EP0779291B1 (en) | Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas | |
| CA2450400A1 (en) | Medicinal compositions | |
| JP2012526838A5 (ro) | ||
| WO2005102388A1 (ja) | 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物 | |
| EA015779B1 (ru) | Соединения для ингибирования митоза | |
| CN108699084A (zh) | 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
| EP0282971A2 (en) | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents | |
| EA021196B1 (ru) | Ингибиторы вирусов flaviviridae | |
| BR112020022340A2 (pt) | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas | |
| CA2626029A1 (en) | Pharmaceutical gallium compositions and methods | |
| KR20220029681A (ko) | 특발성 폐 섬유증의 치료 방법 | |
| CN105085429A (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 | |
| CN112047943A (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
| JP6860677B2 (ja) | グローコカリキシンａ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用 | |
| CN115959996A (zh) | No供体化合物及其药物组合物和应用 | |
| JP2003055360A (ja) | Ｃ１０エステル置換タキサン | |
| CN112209834B (zh) | 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途 | |
| CN110551121B (zh) | 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用 | |
| JPS63104960A (ja) | α−［（フェニルメトキシ）メチル］ピリジンアルカノール誘導体 | |
| CN115515603A (zh) | 用于治疗戊型肝炎的双环和单环核苷类似物 |