SK281817B6 - N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty, spôsob ich prípravy, prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov - Google Patents

N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty, spôsob ich prípravy, prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK281817B6
SK281817B6 SK297-96A SK29796A SK281817B6 SK 281817 B6 SK281817 B6 SK 281817B6 SK 29796 A SK29796 A SK 29796A SK 281817 B6 SK281817 B6 SK 281817B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
straight
branched chain
carbon atoms
alkoxycarbonyl
Prior art date
Application number
SK297-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK29796A3 (en
Inventor
Gabriele Br�Unlich
Rdiger Fischer
Mazen Es-Sayed
Rolf Henning
Michael Sperzel
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Nielsch
Stephen Tudhope
Graham Sturton
Trevor S. Abram
Mary F. Fitzgerald
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK29796A3 publication Critical patent/SK29796A3/sk
Publication of SK281817B6 publication Critical patent/SK281817B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Sú opísané N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých majú A, D, R1, R2, R3 a R4 rad špecifických významov uvedených v opise a L znamená kyslík alebo síru. Tieto látky sú vhodné na použitie ako účinné zložky liečiv, najmä na liečenie akútnych a chronických zápalových procesov. Je tiež opísaný spôsob prípravy uvedených derivátov reakciou 3-amino-substituovaných benzofuránov s vhodnými substituovanými izokyanátmi alebo izotiokyanátmi.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátov, postupu ich prípravy, prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty a použitia týchto nových derivátov podľa vynálezu na prípravu liekov, najmä na liečenie akútnych a chronických zápalových procesov.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky je známe, že NADPH oxidáza fagocytov predstavuje fyziologický zdroj hyperoxidových radikálových aniónov a reaktívnych kyslíkových častíc, ktoré vznikajú z týchto látok, pričom tieto časti sú dôležité pri obrane organizmu proti patogénom. Okrem toho je treba uviesť, že ako zápalové (ako je napríklad TNFa, IL-1 a/alebo IL-6), tak protizápalové cytokíny (ako je napríklad IL-10) hrajú kľúčovú úlohu v mechanizme ochrany hostiteľa. Avšak nekontrolovaná tvorba zápalových mediátorov môže viesť k akútnym alebo chronickým zápalovým ochoreniam, k autoimunitným ochoreniam, poškodeniu tkaniva, k zlyhaniu činnosti niekoľkých orgánov a nakoniec k smrti. Rovnako je z doterajšieho stavu techniky známe, že zvýšenie hladiny fagocytového cyklického AMP vedie k inhibovaniu tvorby kyslíkových zvyškov, pričom táto funkcia v bunkách je senzitívnejšia ako iné funkcie, ako je napríklad agregácia alebo uvoľňovanie enzýmov.
Benzofúranové a benzotiofenové deriváty, ktoré majú lipoxygenázový inhibičný účinok, sú opisované v európskom patente č. EP 146 243.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález sa týka N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátov všeobecného vzorca (I):
v ktorom znamená:
A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo predstavujú atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR’R10,
-SOz-NR’·^2 alebo -NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, pričom na ňu môže byť nakondenzovaný fenylový kruh a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, atómy halogénov, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo R5 predstavuje hydroxylovú chrániacu skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, ľenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo päťčlennou až sedemčlennou nenasýtenou heterocyklickou skupinou obsahujúcou až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne substituované halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R14, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a znamená číslo 0,1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
R13 znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 6 až 10 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, aminochrániacu skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
L znamená atóm kyslíka alebo síry,
R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam, pričom každá predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu s priamym
SK 281817 Β6 alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalší atóm kyslíka, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 3 až 6 atómov uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, fúranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je pripadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou všeobecného vzorca -NR16R17, -SR18, SO2R19 alebo -O-SO2R20, kde R16 a R17 majú rovnaký význam, ako bolo uvedené v prípade substituentov R7 a R8, pričom sú rovnaké ako tieto uvedené substituenty alebo rozdielne, alebo R16 znamená atóm vodíka, a
R17 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a R1’ a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómom uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Tieto N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty podľa uvedeného vynálezu môžu byť rovnako prítomné vo forme svojich solí. Všeobecne je možné uviesť, že do rozsahu uvedeného vynálezu patria soli s organickými alebo anorganickými bázickými zlúčeninami alebo s kyselinami.
Vo výhodnom vyhotovení patria do rozsahu vynálezu fyziologicky prijateľné soli odvodené od uvedených zlúčenín. Týmito fyziologicky prijateľnými soľami odvodenými od týchto N-(3-benzofúranyl)močovinových derivátov podľa uvedeného vynálezu môžu byť kovové soli alebo amónne soli látok podľa uvedeného vynálezu, ktoré obsahujú voľnú karboxylovú skupinu. Medzi hlavne výhodné soli patria sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli a rovnako i amónne soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo od organických amínov, ako je napríklad etylamin, dietylamín alebo trietylamín, dietanolamín alebo trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Týmito fyziologicky prijateľnými soľami môžu byť rovnako soli zlúčenín podľa uvedeného vynálezu s organickými alebo anorganickými kyselinami. Medzi výhodné soli podľa uvedeného vynálezu patria soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fúmarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré je možné buď považovať za obraz pôvodnej zlúčeniny alebo zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nepredstavujú obraz pôvodnej zlúčeniny alebo zrkadlový obraz (diastereoméry). Do rozsahu uvedeného vynálezu patria ako antipódy a racemátové formy, tak diastereoméme zmesi. Tieto racemátové formy, rovnako ako diastereoméry, je možné rozdeliť, čím sa získajú stereoizoméme rovnorodé zložky, používané podľa doterajšieho stavu techniky.
Heterocyklická skupina všeobecne predstavuje päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, vo výhodnom vyhotovení päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje až tri atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka ako heteroatómy, pričom k tomuto kruhu môže byť nakondenzovaný ďalší aromatický kruh.
Medzi výhodné uvedené heterocyklické zvyšky patria nasledujúce skupiny: tienylová skupina, fúrylová skupina, pyrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, chinazolylová skupina, chinaxazolylová skupina, cinnolylová skupina, tiazolylová skupina, dihydrotiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Medzi chrániace skupiny aminoskupiny je možné v súvislosti s uvedenou definíciou podľa uvedeného vynálezu všeobecne zaradiť chrániace skupiny zo súboru, do ktorého patria: benzyloxykarbonylová skupina, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitro-4,5-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, tere.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 3,4,5-trimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, cyklohexoxykarbonylová skupina, 1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina, adamantylkarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlór-terc.-butoxykarbonylová skupina, metyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxy
SK 281817 Β6 karbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2-brómacetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidová skupina, izovaleroylová skupina, benzyloxymetylénová skupina, 4- nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina alebo 4- nitrofenylová skupina.
Do výhodného vyhotovenia podľa uvedeného vynálezu patria zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo predstavujú atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR’R10, -SO2-NRnR12 alebo -NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je pripadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, alebo R5 predstavuje benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tienylovou skupinou alebo fúrylovou skupinou, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R14, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, a znamená číslo 0,1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
R13 znamená fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 4 atómy uhlíka,
L znamená atóm kyslíka alebo síry,
R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam a predstavujú atóm vodíka, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylový kruh, piperidinylový kruh alebo morfolinylový kruh, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Do najviac výhodného vyhotovenia podľa uvedeného vynálezu patria zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka, alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo predstavujú atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -OR5, S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR’R10,
-SO2-NRuR12 alebo -NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo tienylovou skupinou, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R14, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu, a znamená číslo 0,1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R13 znamená fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 3 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 3 atómy uhlíka,
L znamená atóm kyslíka alebo síry,
R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam a predstavujú atóm vodíka, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylový kruh, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, fúranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je pripadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom chlóru, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí postup prípravy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom majú A, D, R1 a R4 rovnaký význam, ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
R2-N=C=L (III) v ktorom majú L a R2 rovnaký význam, ako bolo uvedené, v inertných rozpúšťadlách, pripadne v prítomnosti bázickej látky a/alebo v prítomnosti prídavného činidla, pričom v prípade, že R2/R3 = vodík a L = kyslík, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla):
SK 281817 Β6
E-S02-N-C-0 (Hla), v ktorom znamená E atóm halogénu, vo výhodnom vyhotovení atóm chlóru, a v prípade, že R2/R3 = vodík a L = S, potom sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou:
NH4SCN a v prípade, že R1, R2 a/alebo R3 neznamenajú vodík, potom sa prípadne aminoskupiny derivatizujú bežnými metódami podľa doterajšieho stavu techniky.
Postup podľa uvedeného vynálezu je možné ilustrovať vo forme príkladového vyhotovenia pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v rozmedzí od -10 °C do +50 C.
Postup podľa uvedeného vynálezu sa zvyčajne vykonáva pri normálnom tlaku. Tento postup je možné však rovnako vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom tlaku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Uvedená bázická látka sa používa v množstve zodpovedajúcom 1 mol až 10 mol, vo výhodnom vyhotovení v množstve od 1,0 mol do 4 mol, vzťahujúc na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (Hla).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) predstavujú nové látky, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia tak, že sa najprv do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
(IV), v ktorom A a D majú rovnaký význam, ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V):
R4-CO-CH2-T (V), v ktorom:
R4 má rovnaký význam ako bolo uvedené, a
T znamená zvyčajnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tozylová skupina alebo mezylová skupina, výhodne je touto skupinou bróm, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI):
Uvedenými vhodnými rozpúšťadlami sú zvyčajne bežné organické rozpúšťadlá ktoré nepodliehajú zmenám za zvolených reakčných podmienok. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu je možné do tejto skupiny rozpúšťadiel zaradiť étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, acetón, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo alkoholy, ako je napríklad metanol, etanol, propanol alebo halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa dichlórmetán.
Vhodnými bázickými látkami sú zvyčajne anorganické alebo organické bázické látky. Medzi tieto látky je možné vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu zaradiť hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, ďalej hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý alebo alkalické kovy alebo organické amíny (ako napríklad trialkyl(CrC6)amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocyklické zlúčeniny, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (DABCO), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) alebo amidy, ako je napríklad amid sodný, butylamid lítny alebo butyllítium, pyridín alebo metylpiperidín. Rovnako je možné použiť ako bázické látky alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo hydridy týchto alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa ako bázická látka používa uhličitan draselný, trietylamín, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid sodný.
Tento uvedený postup podľa vynálezu sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -30 °C do +100 °C, vo
v ktorom A, D a R4 majú rovnaký význam, ako bolo uvedené, pričom sa táto reakcia vykonáva v niektorom z uvedených rozpúšťadiel a bázických látok, vo výhodnom vyhotovení v trietylamíne a dimetylformamide, načo potom v nasledujúcom stupni táto zlúčenina reaguje s NaOC2H5/C2H5OH.
Tento uvedený postup sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od +10 °C do +150 °C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v rozmedzí od +30 °C do +80 °C.
Tento uvedený postup sa zvyčajne vykonáva pri normálnom tlaku. Avšak je možné ho rovnako vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom tlaku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Uvedené zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (Hla), (IV), (V) a (VI) sú známe zlúčeniny, pričom v niektorých prípadoch sa jedná o nové zlúčeniny, a tieto zlúčeniny je možné pripraviť zvyčajnými metódami.
Celkom neočakávane bolo podľa uvedeného vynálezu zistené, že zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) inhibujú tvorbu kyslíkových radikálov a rovnako tak produkciu TNFa (faktor nekrotizujúci nádory), ale potencujú uvoľňovanic IL-10. Tieto zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú hladinu celulámeho cyklického AMP, pravdepodobne inhibovaním aktivity fosfodiesterázových fagocytov.
Konkrétne je možné uviesť, že zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu inhibujú produkciu hyperoxidu polymorfo
SK 281817 Β6 nukleárnymi leukocytmi (PMN). Okrem toho je potrebné uviesť, že tieto zlúčeniny inhibujú uvoľňovanie TNFa a potencujú produkciu IL-10 u ľudských monocytov, čo vyplýva z reakcie na rôzne stimulácie, vrátane bakteriálneho lipopolysacharidu (LPS), komplemenl - opsonizovaného zymosanu (ZymC3b) a IL-1B.
Tieto opísané účinky sú pravdepodobne sprostredkované zvýšením hladiny celulámeho cAMP, zrejme v dôsledku inhibovania fosfodiesterázy typu IV zodpovednej za jeho degradáciu.
Tieto látky podľa vynálezu je tiež možné použiť ako lieky na kontrolovanie akútnych a chronických zápalových procesov.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné vo výhodnom vyhotovení použiť na liečenie a prevenciu akútnych a chronických zápalových ochorení a autoimunitných ochorení, ako je napríklad emfyzém, alveolitída, šokové pľúca, všetky druhy astiem, COPD, ARDS, bronchitída, arteroskleróza, artróza a zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu, reumatoidná artritída, myokarditída, sepsia a septický šok, artritída, reumatoidná spondilitída a osteoartritída, gramnegatívna sepsia, syndróm toxického šoku, syndróm akútnej respiračnej nedostatočnosti, resorpcia kostí, reperfúzne poškodenie, reakcia štep verzus hostiteľ, odmietnutie aloimplantátu, malária, myalgia, HIV, AIDS, kachexia, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, pyrézia, systémový lupus eiythematodes, roztrúsená skleróza, diabetes melitus typu I, psoriáza, Bechetova choroba, anafylaktická purpura, nefritída, chronická glomerulonefritída, zápalové črevo a leukémia. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú okrem toho vhodné na zmenšovanie poškodenia infarktového tkaniva po reoxygenácii. V tomto prípade je výhodné súčasne podávať allopurinol na inhibovanie xantinoxidázy. Rovnako je možné vhodne použiť kombinovanú terapiu s použitím peroxiddizmutázy.
Opis vykonávaných testov
1. Postup prípravy ľudských PMN
Od zdravých subjektov bola odobraná krv venóznou punkciou, pričom neutroíily boli vyčistené dextránovou sedimentáciou a potom boli resuspendované v médiu s pufrom.
2. Inhibovanie produkcie hyperoxidových radikálových aniónov stimulovanej FMLP
Neutrofily (2,5 x 105 ml1) boli zmiešané s cytochrómom C (1,2 miligramu/mililiter) v nádržkách mikrotitračnej dosky. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, určené na testovanie, boli pridané vo forme roztoku v dimetylsulfoxide (DMSO). Koncentrácia týchto zlúčenín sa pohybovala v rozmedzí od 2,5 nM do 10 μΜ, pričom koncentrácia DMSO bola 0,1 % obj./obj. να všetkých nádržkách. Po pridaní cytochalazinu b (5 pg x ml'1) boli dosky inkubované počas 5 minút pri teplote 37 °C. Neutroíily boli potom stimulované prídavkom 4 x 10’8 FMLP, pričom množstvo vznikajúceho hyperoxidu bolo merané ako inhibovateľná redukcia cytochrómu C peroxiddizmutázou monitorovaním OD55o v spektrofotometrickej mikrotitračnej doske Thermomax. Počiatočné hodnoty boli zistene s použitím kinetického výpočtového programu Softmax. Porovnávacie nádržky obsahovali 200 jednotiek peroxiddizmutázy.
Inhibovanie hyperoxidu bolo vypočítané podľa nasledujúcej rovnice:
M^.100, ((Ro-Rb)) v ktorej znamená:
Rx miera účinku v nádržke obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu,
Ro miera účinku v kontrolnej nádržke,
Rb miera účinku v kontrolnej nádržke obsahujúcej peroxiddizmutázu.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu mali hodnoty IC5o v rozmedzí od 0,07 μΜ -10 μΜ.
3. Meranie koncentrácie cyklického AMP v PMN
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú inkubované s 3,7 x 106 PMN počas 5 minút pri teplote 37 °C, pričom potom bolo pridaných 4 x 10'8 FMLP. Po 6 minútach bol vyzrážaný proteín prídavkom 1 % obj./obj. koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 96 % obj./obj. etanolu, ktorý obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstredení boli etanolové extrakty odparené do sucha pod atmosférou dusíka a tento podiel bol potom opätovne suspendovaný v 50 mM Tris/HCl s hodnotou pH 7,4, ktorý obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrácia cyklického AMP v týchto extraktoch bola stanovená s použitím väzobného testu AMP-proteín podľa Amersham Intemational plc. Koncentrácia cyklického AMP bola vyjadrená ako percentuálny podiel vztiahnutý na kontrolné inkubované vzorky obsahujúce vehikulum.
Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú hladinu cAMP pri koncentrácii 1 μΜ zlúčeniny o 0 až 400 % v porovnaní s kontrolnými hodnotami.
4. Test na PMN fosfodiesterázu
Tento test bol vykonaný s čiastočkovou frakciou z ľudských PMN v podstate rovnakým spôsobom, ako je uvedené v publikácii Souness a Scott, Biochem. J. 291, 389 395, 1993. Táto čiastočková frakcia bola spracovaná kombináciou vanadičnan sodný/glutatión, ako je uvedené v citovanej publikácii na určenie diskrétnych stereošpecifických miest na fosfodiesterázovom enzýme. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu mali IC50 hodnoty v rozmedzí od 0,001 μΜ do 10 μΜ.
5. Test na ľudské fosfodiesterázové doštičky
Tento test bol vykonaný v podstate rovnakým spôsobom, ako je uvedené v publikácii Schmidt a kol., Biochem. Pharmacol. 42, 153 - 162, 1991 s tým rozdielom, že homogenát bol spracovaný kombináciou vanadičnan/glutatión ako je uvedené. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu mali hodnoty IC50 väčšie ako 100 μΜ.
6. Test na zachytenie na väzobné miesto rolipramu v mozgovej membráne u krýs
Tento test bol vykonaný v podstate rovnakým spôsobom, ako je postup opísaný v publikácii Schneider a kol., Eur. J. Pharmacol. 127, 105 - 115, 1989. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu vykazovali hodnoty IC50 v rozmedzí od 0,01 μΜ do 10 μΜ.
7. Príprava ľudských monocytov
Krv bola odobraná od bežných darcov. Monocyty boli izolované z periférnej krvi hustotným odstredením, pričom nasledovalo odstred’ovacie vyplavenie.
8. Endotoxínom vyvolané uvoľnenie TNF
Pri tomto postupe boli monocyty (1 x 106 ml’1) stimulované LPS (2 pg ml’1) a súčasne inkubované so zlúčeni nami s rôznymi koncentráciami (10-4 až 10 pg ml'1). Zlúčeniny boli rozpustené v médiu s DMSO (2 % obj./obj.). Bunky boli inkubované v RPMI-1640 médiu so suplementom glutamín/FCS, čo bolo vykonávané pri teplote 37 °C a vo vlhkej atmosfére s prídavkom 5 % CO2. Po 18 až 24 hodinách bol stanovený v supematante TNF pomocou testu ELISA (medgenix) špecifickým pre TNF. Kontrolné vzorky neboli stimulované a LPS stimuloval monocyty bez použitia zlúčenín. Pri zlúčeninách podľa príkladov 2, 13 a 16 bola vyvolaná inhibícia TNF aktivity iniciovaná LPS u ľudských monocytov (hodnota IC50: 10'3až 1 pgmľ1).
9. Endotoxínom vyvolaná šoková letalita u myší
Podľa tohto testu boli myši B6D2F1 (n = 10) senzitizované galaktosamínom (600 miligramov/kilogram), pričom šok a letalita boli navodené LPS (0,01 pg/myš). Zlúčeniny boli podané intravenózne 1 hodinu pred podaním LPS. U kontrolných zvierat bol podaný LPS bez aplikácie zlúčenín podľa vynálezu. Myši umierali 8 až 24 hodín po podaní LPS. Zlúčeniny podľa príkladov 2, 13 a 16 znížili endotoxínom sprostredkovanú úmrtnosť o asi 70 % až 100 % pri dávkach v rozmedzí od 3 do 30 mg/kg.
Pri tomto teste bola galaktosamínom/LPS sprostredkovaná úmrtnosť znížená.
10. Stimulácia ľudských monocytov a stanovenie hladiny cytokínov
Ľudské monocyty (2 x 105 v 1 mililitri) boli stimulované 100 ng/ml LPS, 0,8 mg/ml zymC3b alebo 10 ng/ml IL-1B v prítomnosti testovaných zlúčenín. Konečná koncentrácia DMSO bola udržiavaná na 0,1 % obj./obj. Bunky boli inkubované počas noci vo zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C. Supematanty boli oddelené a skladované pri teplote -70 °C. Koncentrácia TNFa bola meraná testom ELISA s použitím A6 anti-TNF monoklonálnych protilátok (Miles) ako primárnych protilátok. Sekundárnou protilátkou bola polyklonálna anti-TNFa protilátka IP300 (Genzyme) a detekčnou protilátkou bol polyklonálny „anti-rabbit“ IgG alkalický fosfatázový konjugát (Sigma). IL-10 bol stanovený metódou ELISA (Biosource). Zlúčenina podľa príkladu 2 inhibovala LPS - vyvolanú a IL-lB-vyvolanú tvorbu TNFa, pričom hodnota IC5() sa pohybovala v rozmedzí 1 - 2 μΜ, pričom zymC3b - vyvolaná tvorba TNFa bola inhibovaná o približne 50 % pri 10 μΜ. Zlúčenina podľa príkladu 2 rovnako potenciovala uvoľnenie IL-10 bez toho, aby bola stimulovaná samotná tvorba IL-10. V tomto prípade bolo dosiahnuté približne 3 - 4 násobné zvýšenie tvorby IL-10 pri 10 μΜ.
Nové účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné previesť známymi metódami na bežné prostriedky, ako sú napríklad tabletky, povlečené tabletky, pilulky, granuly, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky a rovnako je možné na prípravu týchto prostriedkov použiť inertné netoxický farmaceutický vhodné prídavné látky alebo rozpúšťadlá. V tejto súvislosti je treba uviesť, že terapeuticky účinné zlúčeniny môžu byť v každom jednotlivom prípade obsiahnuté v uvedených prostriedkoch v koncentrácii v rozsahu od približne 0,5 % do 90 % hmotnosti celkovej zmesi, inak povedané, v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie uvedeného dávkového rozmedzia.
Tieto farmaceutické prostriedky sa pripravia napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s rozpúšťadlami a/alebo pomocnými látkami, pričom v prípade potreby je možné použiť emulgačné a/alebo dispergačné činidlá, napríklad v prípade použitia vody ako riedidla je možné použiť v prípade potreby organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Podávanie týchto farmaceutických prostriedkov je možné vykonať zvyčajným spôsobom, vo výhodnom vyhotovení sa táto aplikácia vykonáva perorálne alebo parenterálne, hlavne perlinguálne alebo intravenózne.
V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztoky účinných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu v kombinácii s vhodnými kvapalnými vehikulami.
Všeobecne je možné uviesť, že podľa uvedeného vynálezu sa ukázalo výhodné pri intravenóznom podávaní aplikovať množstvá, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od približne 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu v rozmedzí od približne 0,01 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, aby sa dosiahol účinný výsledok, pričom pri perorálnom dávkovaní sa táto dávka pohybuje v rozmedzí od asi 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti do 25 mg/kg, vo výhodnom vyhotovení od približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti do 10 mg/kg.
Ale v bežnej praxi môžu nastať prípady, keď je nevyhnutné použiť iné množstvá, ako sú uvedené koncentrácie, čo hlavne závisí od telesnej hmotnosti, od charakteru aplikačnej metódy, od individuálneho správania vzhľadom na podávaný liek, od spôsobu formulovania tohto lieku a od času alebo časového intervalu, v ktorom sa toto podávanie vykonáva. Z uvedeného vyplýva, že v niektorých prípadoch môžu prichádzať do úvahy menšie dávky, ako sú uvedené minimálne dávky, pričom sa dosiahne vhodný účinok, zatiaľ čo v iných prípadoch je nutné prekročiť hornú hranicu uvedeného dávkového množstva. V prípade podávania relatívne vysokých množstiev je vhodné rozdeliť toto množstvo na niekoľko jednotlivých dávok podávaných v priebehu dňa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch budú bližšie uvedené zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, postupy ich prípravy, postupy prípravy východiskových látok a použité medziprodukty pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, ktoré majú za cieľ iba ilustrovať, bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. V prvej časti sú uvedené postupy prípravy východiskových látok.
Použité rozpúšť adlá:
I - petroléter: etylacetát v pomere 1:1
II - petroléter : etylacetát v pomere 5 : 1
III - petroléter : etylacetát v pomere 5 : 2
IV - etylacetát
V - dichlórmetán : metanol v pomere 5 :1
VI - dichlórmetán
VII - cyklohexán : etylacetát v pomere 3 : 1
VIII - dichlórmetán : metanol v pomere 50 : 1.
Postup prípravy východiskových zlúčenín
Príklad I
Postup prípravy 2-hydroxy-4-metoxybenzonitrilu
Podľa tohto vyhotovenia boli 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehyd (v množstve 55 gramov, čo je 0,36 molu), hydrochlorid hydroxylamínu (v množstve 30 gramov, čo je 0,43 molu) a mravčan sodný (v množstve 34 gramov, čo je 0,5 molu) zahrievané pri teplote varu pod spätným chladičom v kyseline mravčej (v množstve 200 mililitrov, koncentrácia 98 - 100 %) počas 1,25 hodiny. Takto získaný roztok bol potom rýchlo ochladený na ľadovom kúpeli za súčasného premiešavania v intervale 30 minút. Týmto spôsobom bola získaná zrazenina, ktorá bola oddelená filtráciou a dobre premytá vodou. Po usušení v exsikátore, kde bolo použité vákuum, bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme tehlovo červenej pevnej látky.
Výťažok: 45 gramov (0,3 molu, 84 %) Teplota topenia: 169-171 °C Rf(EtOAc): 0,43.
Príklad II
Postup prípravy (3-amino-6-metoxy-benzofiirán-2-yl) -(3-nitrofenyl) metanónu
Podľa tohto vyhotovenia boli ekvivalentné množstvá 5 gramov (čo je 33,5 molu) 2-hydroxy-4-metoxybenzonitrilu a 8,2 gramu (33,5 molu) ro-bróm-3-nitroacetofenónu rozpustené v 30 mililitroch DMF a potom bolo pridaných 4,6 mililitra trietylamínu. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahriata na teplotu 75 °C a pri tejto teplote bola zahrievaná počas 90 minút, načo bola ochladená vodou a extrahovaná trikrát dichlórmetánom. Použité rozpúšťadlo bolo oddestilované s použitím vákua a zvyšok bol sušený cez noc. Takto získaný surový produkt bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v zmesi obsahujúcej 150 miligramov sodíka v 50 mililitroch etanolu počas 90 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti bolo použité rozpúšťadlo oddestilované a zvyšok bol rozpustený vo vode a potom bol tento podiel extrahovaný trikrát etylacetátom. Organická vrstva bola usušená síranom sodným Na2SO4, skoncentrovaná s použitím vákua a zvyšok bol ďalej prečistený chromatografickou metódou (silikagél 60). Výťažok: 9,6 gramu (92 %)
Rf: 0,18 (III) Teplota topenia: 214 °C.
V nasledujúcich tabuľkách I až V sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým spôsobom, ako je postup v príklade I.
Tabulka I
Prúd. D R' R* lapí top CQ výťažok (K Márie) R,·
ΠΙ •OCH, •CO-CH, 202 100 0,39 (V)
IV -OCH, H -b- 162 57 O.?3 (V)
V •OCH, COCOjCH, 190 04 0,40 (VI)
vi -OCH, •COjCHj -b° 10? 9 H (VI)
Vil -OCH, -CO-COjH Cl b-“ 166 32 0.09 (V)
Tabulka l (pokračovania)
írikL D R1 R< fepl, top CO výťažok (Hltária) R, *
vm -OCH, -CH, a 119-121 30 0,62 (IV)
IX -OCH, -CO-COjCjH, 159 70 0.53 (VI)
x •OCH, •CO-COjH -O“ 199 97 0.07 (V)
s -OCH, H Ό-» 1» 99 0.69 (V)
XII -OCH, •CO-CH, -O-’ 179 70 0.17 (V)
ΧΠΙ •OCH, -CO-ÍCH^-CH, 131,5 60 0,57 (V)
XIV -OCH, .<0-0 124,5 54 0.62 (VI)
PrM. D r‘ R4 ľapl. top CQ výťažok (H turia) Rr*
XV -OCH, -O-“ 23» 41 0.43 (VI)
XVI -OCH, —Q CO,CH, 202 $0 0.41 (VI)
xvn xvm -OCH, »1 11 0,32 (V)
-OCH) -CO— CO41 -0- 279 45 0,37 (V)
XIX •OCH, OCH, -Ο-» 2M 72 0.J9 (VI)
XX •OCH) O 177 10 0,58 (VI)
PrOd. D R1 R4 r«pi. top CO výťažok (Htaark) R,·
XXI •OCH) .00-0 (XhT O 15$ (4ee) 74 o.t (VI)
XXII -OCH) .00-p -O-“ 163 72 0,44 (VI)
xxín •OCH, «-Q 139 44 0.44 (V)
XXIV •OCH) -CO-ÍCHjjj-Br -O- 177 ** 0,<4 (VI)
XXV -OCH) *°-0 -O“ 230 64 9.77 (V)
XXVI •OCH, H 238 91 0,66 (IV)
Prúd D R1 R* Γ·ρ1. top C9 výťažok (¼ tnrit) Hr·
XXVII -OCH, -CO-CHj-COjCjH, 129 16 0,92 (V)
xxvtn -OCH) H 0 122 82 0.62 (IV)
XXIX XXX -OCH] H O” 149-131 56 0,6« (IV)
•OCH) H 135 30 0.6(1)
XXXI •OCH) H -ó 123 89 0.7(0
XXXII •OCH, H CF, 136 41 0.8 (1)
PrlkL D R' R4 fapl. top CO výťaiok (% teárie) Rf ·
ΧΧΧ1Π •OCH) H -p 137 47 0.3 (III)
XXXIV •OH H a -b-» 19 0,54 (IV)
XXXV •OCH, H Ji= 214 90 0,67 (IV)
SK 281817 Β6 nhr’
Pr*L D R* R4 t«pl. top. (*CJ výťažok [% ttórkj Rf’
xxxvt OCH, H Cl -d-° »0 90 OJ (VT)
XXXVII OCH, H -o 15$ 02 0,4 (VI)
xxx vm OCH, H 170 quint. 0,6 (VI)
XXXIX OCH, H —CJJh'ä 9 0,65 (VI)
XL OCH, H 251 63 0.33 (D
TtMIka iv (poxniovMl·)
ML X Y z R* Topí. top. CO výťažok N
LVI O OCH, H 214 62 »4 (V)
LVH H -.-o H 1» 46 O J (V)
OCH, H d- m 41 0.7 (V)
LtX OCH, -d 3» 0.74 (V)
PrlkL D R1 R4 Topí. top. ro výťažok (%teárk) Rf*
XU OCHj H d no 61 0,4 (l)
X ť Z R4 CC) P výťažok (Ktn'ria) N
OCH, H H vx m $94 0.65 (V)
LXT OCH, H H -Ó m 4? 0.13 (V)
Md X Y Z R’ rc» '°P výťažok (% faJria) *r
xui H COCH, H d 2W 19 on m
XUn H COCH, H -d 194 J? 0.7 (V)
MJv H “.-O H -b-» 223 2$ 0 71 (V)
XLV H COOCH, H 9t -ô 2» 30 on m
VrU. x Y Z ť Tapl. eop. (t) výťažok tttrif) N
XLVI H COOCH, H 2« SI 070 (V)
XLVH H ««“.-O H -d 21« n 0.67 (V)
xLvtn H CF, H
xux H CN H
Ľ H MO, H -b°
u H CH, H ct -O-“
ML X Y Z ť Vej 09 výťažok Rf
u: H OCH, H CJ
frftL X Y Z R ro p výťažok t%u4rl<> Rf
LXn H H
LXIH H H d-“
UOV H H -b-
FrM. X Y Z R žapl. top ro výťažok
LXV H OCF, H -b»
LXV1 H NH, H d-°
ĽXVII R OCH, H K íl o.: (ni)
LXV11I H CONH, H
Mt x Y Z R fapIL· top. výťažok fH latrkl Rf
LXfX H OC,H.OH a
Postupy prípravy zlúčenín podľa vynálezu
fr*L X Y Z R* r«pi. top. CC) výcalok í% taerál N
UU H H OCH, 4> 210 5? 04(111)
uv H OCH, -d' U? 044 (III)
LV OCH, H c5· 147 69 071 (V)
Príklad 1
Postup prípravy N-(3-(6-metoxy-2-(4-metylbenzoyl)-benzofiiranyl)močoviny
Podľa tohto vyhotovenia bol 1 gram ( čo predstavuje 3,55 molu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu II rozpustený v dichlórmetáne ( 20 mililitrov), pričom tento roztok bol ochladený na teplotu 0 °C, načo sa pridal chlórsulfonyl izokyanát ( v množstve 0,55 gramu, čo je 3,99 molu), v dichlórmetáne (10 mililitrov), pričom tento pridalo
SK 281817 Β6 vok sa uskutočnil po kvapkách počas intervalu 30 minút a potom bola teplota tejto reakčnej zmesi upravená na teplotu miestnosti a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas ďalších 4 hodín. Potom sa z tejto rekčnej zmesi odstránil dichlórmetán s použitím vákua a vzniknutý zvyšok sa previedol do etylaeetátu, tento podiel sa premyl soľankou, oddelil a usušil s pomocou síranu horečnatého MgSO4. Odparením sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala pentánom, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 1 gram Teplota topenia: 258 - 260 °C RKCHjOH ; CH2C121 :1) 0,82
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 sa pripravili analogickým spôsobom, ako je postup uvedený v tomto príklade.
Príklad 21
Postup prípravy N-benzoyl-N-(3-(2,4-dichlórbenzoyl)-6-metoxybenzofúranyljtiomočoviny
Tabulk* L
NH-C-NR^’
CO-R'
PrU. D L r’ R’ R’ výtalok ΓΟ R,’
2 •OCH, O K M 12 211 (d«c) 0.2 (V)
3 -OCH, O H H 92 264 0,54 (V)
4 OCH, O H -o- V i6t 0,53 (V)
5 -OCH, 0 K H -O-' 1« 206-7 0,65 (V)
6 -OCH, 0 H H 59 23 0.2 (V)
1 H,COjCO 0 H H -K. 53 201-9 0,6 (V)
Podľa tohto vyhotovenia sa zmes obsahujúca 1,35 gramu (čo zodpovedá 4 mmplom) zlúčeniny získanej podľa príkladu IV a benzoylizotiokyanátu ( v množstve 720 miligramov, čo je 4,4 mmoly) zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom v acetóne (20 militrov) počas 24 hodín, načo sa po uplynutí tohto reakčného intervalu reakčná zmes ochladila a naliala za miešania na zmes ľadu a vody. Po usušení v exikátore s použitím vákua sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme pevnej žltej látky.
Výťažok: 1,6 gramu (3,3 mólu, 84%) Teplota topenia: 100 - 102 °C
Rf(IV) 0,67
V nasledujúcich tabuľkách 2-6 sú uvedené zlúčeniny, ktoré sa pripravili analogickým spôsobom, ako je postup podľa príkladu 1.
PrfcĽ I> L R* ť R4 výťažok Ttpl top ro Rr*
1 HO 0 H H 65 337-9 0,l2(V>
9 HjC-0 0 H •CH, -b- 56 IM oj’(vi
10 H,C-0 0 -CH, -CH, 22 204 0,1 (V)
11 H,C-0 0 H H 41 217 0.62 (IV)
12 H,C-0 0 H H -d 1» 200 0.5 (1)
13 H,C-0 0 H H -ď 91 201 (I)
14 HjC-0 0 H H v 93 212 0.2 (Hl)
NH-C—NRR
PrU. L R’ R* výtažak (* twric) T.RL· top. r-
22 OCH, ° H H -O ** 226 (4«c) 034 <l)
23 OCH, O H H 29.5 231 (4M.) 042(1)
24 OCH, O H H -O“ 63 251 0 33 (D
25 OCH, 0 H H O- 50.4 222 0 33 (1)
26 OCH, ° H H -o* 9 217 0.36 (D
27 OCH, 0 H H d - 315 214 0.4 (1)
PrM D L « r’ R* výe.iok (Stwrie) (•C) R,·
15 H,C-0 0 H H -b 67 204 V («D
16 H,C-0 O H H $3 167 0.7 (V)
17 H,C-0 0 H 54 174 0,9 (V)
II H,C-0 ° H O 100 142 O.” (II)
19 H,C-0 O H b) 16 207 0.31 (II)
20 HjC-0 0 a íl 117 0.19 (V)
Ml X Y Z R4 Trpltop ro výťažok (S l»«)
21 H OCH, 350 (Z) 46 0.7 (V)
29 H H OCH, Br -Ó 2M(Z) 96 0 04 (111)
30 OCH, H H 2« 64 0.54 (V)
SK 281817 Β6 fabulka 3 Ipekn&evtftlc)
Md. X Y 2 R4 TapLtop CQ výtaiok N
3i a OCH, H 19 04 M
32 H OCH,— H 1H M 0.13 (V)
33 H 1*6 »9 0.56 (V)
14 OCH, H H 217 0.41 (V}
* Z R* TapLtcp CO výCktok (44 Utri.) Rf
35 OCH, H H b’-“' 202 » 0.52 (V)
OCH, H H A 234 7» 0.41 (V)
Tabulka í
Prfcl X Y Z R* TtpLtOp. P© výťažok R. (H
41 H «ΧΓ-0 K b
49 OCH,—θ H H a b
50 H b-°
Md. X Y Z R4 lepí. top. (·© výťažok Rf
51 H CH, H Cl b 224 31 o s (V)
52 H OCP, H b
U hH, H b
54 H OCH, H CH, b- 217 70 0 2? (Hl)
hM. X Y Z R4 ro ** výfaiok (*·«·«) Rf
31 H COCH, H -b- 195 35 OJ (líl)
H COCH, H b’ n 0.34 (III)
3» H KHSO,— H b- 17 054 (111)
Frfct X Y Z R* Ta»*· top r© vptaiot <***«) N
40 H COOCH, H Br b )46 33 <3II (V)
4) H COOCH, H a 245 37 0.77 (V)
42 H .Η,Ο,-θ H Br b 221 20 0.44 (V)
H CF, H b«
Prild. X Y Z R4 r«pi. top. r© výťažok (% Itvna) Rr
55 H CONH, H b
H ΟΟ,Η.ΟΗ H b-
57 H OCHjCOjCH, H b
51 H OSO,CH, H b
Prfld. X > Z R4 tapt. top, ΓΟ výťažok (V. Rr
59 H OCHÍCHJ, H b-»
60 H OC,H, H Cl b
61 H O II NHCCH, H Cl 4 J”
FrU X I Z R* r«H.top r© výťíiok (% tnri()
H CH H b-
45 H NO, H a -b-
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty všeobecného vzorca (I):
    Md. R5 R* x Y výťažok fK<e/ritl 46 COOCjH, a b-° OCH, H 0.34 (V) 47 cooc,h, a b- H OCH, 56 0.31 (Vil)
    v ktorom znamená:
    A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne sub
    SK 281817 Β6 stituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo predstavujú atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR1’R12 alebo-NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, pričom na ňu môže byť nakondenzovaný fenylový kruh a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, atómy halogénov, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo R5 predstavuje hydroxylovú chrániacu skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo päťčlennou až sedemčlennou nenasýtenou heterocyklickou skupinou obsahujúcou až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne substituované halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R14, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a znamená číslo 0, 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
    R13 znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 6 až 10 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, aminochrániacu skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, pyridylovú skupinu, pyroli dinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
    L znamená atóm kyslíka alebo síry,
    R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam, pričom každá predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne monosubstituovaná až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalší atóm kyslíka, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, íuranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina pripadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou všeobecného vzorca -NR16R17, -SR18, SO2R19 alebo -O-SO2R20, kde R16 a R17 majú rovnaký význam, ako bolo uvedené v prípade substituentov R7 a R8, pričom sú rovnaké ako tieto uvedené substituenty alebo rozdielne, alebo R16 znamená atóm vodíka, a
    R17 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a R19 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíku, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
    SK 281817 Β6
  2. 2. N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých znamená:
    A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo predstavujú atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NRR12 alebo -NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, alebo R5 predstavuje benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetvený m reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tienylovou skupinou alebo fiirylovou skupinou, ktoré sú pripadne substituované fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R’4, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, a znamená číslo 0,1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
    R13 znamená fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlí ka, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 4 atómy uhlíka,
    L znamená atóm kyslíka alebo síry,
    R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam, pričom každý predstavuje atóm vodíka, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylový kruh, piperidinylový kruh alebo morfolinylový kruh, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
  3. 3. N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých znamená:
    A a D rovnaké alebo rôzne významy, ktoré predstavujú atóm vodíka, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka, alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou,
    SK 281817 Β6 alebo predstavujú atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR“R12 alebo -NH-SO2R13, kde R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo tienylovou skupinou, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca SO2R14, v ktorej R14 predstavuje fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu, a znamená číslo 0,1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1,
    R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    R13 znamená fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -CO-R15, kde R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 3 atómy uhlíka,
    L znamená atóm kyslíka alebo síry,
    R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam, pričom každá predstavuje atóm vodíka, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú benzoylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 3 atómy uhlíka, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylový kruh, a R4 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, fúranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo je fenylová skupina pripadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom chlóru, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
  4. 4. N-(3-benzofuranyl)močovinový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 2-(2,4-dichlórbenzoyl)-3-ureido-benzoíúrán-6-yl-metánsulfonát so štruktúrnym vzorcom:
  5. 5. N-(3-benzoíuranyl)močovinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 4 na terapeutické použitie.
  6. 6. Spôsob prípravy N-(3-benzoíúranyl)močovinových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    v ktorom majú A, D, R1 a R4 rovnaký význam, ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
    R2-N=C=L (III), v ktorom majú L a R2 rovnaký význam, ako bolo uvedené, v inertných rozpúšťadlách, prípadne v prítomnosti bázickej látky a/alebo v prítomnosti prídavného činidla, pričom v prípade, že R2/R3 = vodík a L = kyslík, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla):
    E-SO2-N=C=O (Hla), a v prípade, že R2/R3 = vodík a L = S, potom sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou:
    NH4SCN a v prípade, že R1, R2 a/alebo R3 majú iný význam ako atóm vodíka potom sa prípadne aminoskupiny derivatizujú bežnými metódami podľa doterajšieho stavu techniky.
  7. 7. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jeden N-(3-benzoíuranyl)močovinový derivát podľa nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo.
  8. 8. Prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1 až 4 na použitie pri liečení akútnych a chronických zápalových procesov.
  9. 9. Použitie N-(3-benzoíuranyl)močovinového derivátu podľa nárokov 1 až 4 spoločne s bežnými prídavnými látkami na prípravu liečiva vo vhodnej aplikačnej forme.
  10. 10. Použitie N-(3-benzofiiranyl)močovinových derivátov podľa nároku 1 až 4 na prípravu liečiva.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10 na prípravu liečiva na liečenie akútnych a chronických zápalových procesov.
SK297-96A 1995-03-06 1996-03-05 N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty, spôsob ich prípravy, prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov SK281817B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-03-06 N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK29796A3 SK29796A3 (en) 1996-10-02
SK281817B6 true SK281817B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=10770709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK297-96A SK281817B6 (sk) 1995-03-06 1996-03-05 N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty, spôsob ich prípravy, prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6399657B1 (sk)
EP (1) EP0731099B1 (sk)
JP (1) JP3204901B2 (sk)
KR (2) KR100405579B1 (sk)
CN (2) CN1134419A (sk)
AR (1) AR002710A1 (sk)
AT (1) ATE193704T1 (sk)
BG (2) BG100396A (sk)
BR (1) BR9600930A (sk)
CA (1) CA2170824A1 (sk)
CO (1) CO4370145A1 (sk)
CZ (1) CZ66796A3 (sk)
DE (1) DE69608721T2 (sk)
DK (1) DK0731099T3 (sk)
DZ (1) DZ1998A1 (sk)
EE (1) EE03921B1 (sk)
ES (1) ES2147320T3 (sk)
FI (1) FI960998A (sk)
GB (1) GB9504460D0 (sk)
GR (1) GR3034240T3 (sk)
HK (1) HK1013285A1 (sk)
HR (1) HRP960071B1 (sk)
HU (1) HU222282B1 (sk)
IL (1) IL117349A (sk)
MA (1) MA23815A1 (sk)
MY (1) MY117526A (sk)
NO (1) NO313672B1 (sk)
NZ (1) NZ286107A (sk)
PE (1) PE43597A1 (sk)
PL (1) PL189206B1 (sk)
PT (1) PT731099E (sk)
RO (1) RO116622B1 (sk)
RU (1) RU2162845C2 (sk)
SI (1) SI0731099T1 (sk)
SK (1) SK281817B6 (sk)
SV (1) SV1996000015A (sk)
TN (1) TNSN96035A1 (sk)
TR (1) TR199600177A2 (sk)
TW (1) TW336934B (sk)
UA (1) UA46714C2 (sk)
YU (1) YU49359B (sk)
ZA (1) ZA961774B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
JPH10168095A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Cci Corp 炎症性腸疾患予防および治療剤
JP2002529444A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350112A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
GB2350110A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
GB2350111A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
RU2350609C2 (ru) * 2002-02-22 2009-03-27 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний
US7144885B2 (en) 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7186725B2 (en) 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
US20140057978A1 (en) 2011-03-17 2014-02-27 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2013156232A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain
AU2015233686B2 (en) 2014-03-18 2019-07-11 Algiax Pharmaceuticals Gmbh 2-Cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-aryl-thioacrylamide derivatives
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
JP6788966B2 (ja) * 2015-12-24 2020-11-25 丸善製薬株式会社 化粧料
EP4020024A1 (en) 2020-12-22 2022-06-29 Paul Scherrer Institut Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA824343B (en) * 1981-07-01 1983-04-27 Upjohn Co Pyridinyl- and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU13396A (sh) 1999-06-15
NO960884L (no) 1996-09-09
DK0731099T3 (da) 2000-09-25
BR9600930A (pt) 1997-12-30
HU222282B1 (hu) 2003-05-28
EP0731099A1 (en) 1996-09-11
ZA961774B (en) 1996-09-17
US6399657B1 (en) 2002-06-04
YU49359B (sh) 2005-09-19
GB9504460D0 (en) 1995-04-26
US20030109578A1 (en) 2003-06-12
CA2170824A1 (en) 1996-09-07
KR100438633B1 (ko) 2004-07-02
SK29796A3 (en) 1996-10-02
EP0731099B1 (en) 2000-06-07
MA23815A1 (fr) 1996-10-01
PL189206B1 (pl) 2005-07-29
KR100405579B1 (ko) 2004-03-19
SI0731099T1 (en) 2000-08-31
BG62732B1 (bg) 2000-06-30
ATE193704T1 (de) 2000-06-15
EE9600030A (et) 1996-10-15
HUP9600549A2 (en) 1997-07-28
AU4582896A (en) 1996-09-19
JP3204901B2 (ja) 2001-09-04
TW336934B (en) 1998-07-21
UA46714C2 (uk) 2002-06-17
AU705667B2 (en) 1999-05-27
CN1176651C (zh) 2004-11-24
SV1996000015A (es) 1997-02-17
RU2162845C2 (ru) 2001-02-10
US6677372B2 (en) 2004-01-13
NO960884D0 (no) 1996-03-05
CZ66796A3 (en) 1996-09-11
EE03921B1 (et) 2002-12-16
HU9600549D0 (en) 1996-04-29
IL117349A (en) 2002-09-12
CO4370145A1 (es) 1996-10-07
HK1013285A1 (en) 1999-08-20
DE69608721T2 (de) 2000-10-05
PT731099E (pt) 2000-11-30
NZ286107A (en) 1998-08-26
TNSN96035A1 (fr) 2005-03-15
GR3034240T3 (en) 2000-12-29
FI960998A0 (fi) 1996-03-04
HUP9600549A3 (en) 1998-04-28
IL117349A0 (en) 1996-07-23
PE43597A1 (es) 1997-12-26
RO116622B1 (ro) 2001-04-30
TR199600177A2 (tr) 1996-10-21
KR960034194A (ko) 1996-10-22
PL313070A1 (en) 1996-09-16
ES2147320T3 (es) 2000-09-01
DZ1998A1 (fr) 2002-07-20
HRP960071A2 (en) 1997-12-31
HRP960071B1 (en) 2001-04-30
BG100396A (bg) 1996-12-31
CN1134419A (zh) 1996-10-30
DE69608721D1 (de) 2000-07-13
FI960998A (fi) 1996-09-07
AR002710A1 (es) 1998-04-29
JPH08253466A (ja) 1996-10-01
CN1313284A (zh) 2001-09-19
MY117526A (en) 2004-07-31
NO313672B1 (no) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281817B6 (sk) N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty, spôsob ich prípravy, prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE60216952T2 (de) Beta-carbolin-derivate als ptp-inhibitoren
DE69325167T2 (de) Kondensierte indol-derivate als 5-ht4-rezeptor-antagonisten
DE602004001397T2 (de) Spirosubstituierte pyrrolopyrimidine
EP1038868A2 (de) Sulfonamide als antivirale Mittel
DE69813605T2 (de) Benzofuranderivate
EP0779291A1 (en) Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
DE3000628C2 (sk)
EP1049666B1 (de) Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide
DE69112192T2 (de) Antiherpes-Castanosperminester.
DE19930075A1 (de) Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
DE3317529C2 (de) ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69129941T2 (de) 1&#39;-aminospiro-[isochinolin-4(1h),3&#39;-pyrrolidin]- 1,2&#39;,3,5&#39;-(2h)-tetrone und analoge verbindungen als inhibitoren der aldose reduktase in vivo
DE19934321A1 (de) Naphthyl-substituierte Sulfonamide
DE68921239T2 (de) 5-Aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo[3,2-c]- oder Thieno[2,3-c]pyridine.
EP1177171A1 (de) Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel
DE10053794A1 (de) Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide
WO2001007412A1 (de) Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide
DE19802436A1 (de) Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide
DD264372A5 (de) Verfahren zur verzoegerung des pflanzenwachstums