CZ66796A3

CZ66796A3 - N-(3-benzofuranyl) urea derivatives, process of their preparation, preparations in which said derivatives are comprised and the use of the derivatives

Info

Publication number: CZ66796A3
Application number: CZ96667A
Authority: CZ
Inventors: Gabriele Dr Braunlich; Rudiger Dr Fischer; Mazen Dr Es-Sayed; Rolf Dr Henning; Michael Dr Sperzel; Karl Heinz Dr Schlemmer; Ulrich Dr Nielsch; Stephen Dr Tudhope; Graham Dr Sturton; Trevor S Dr Abram; Mary F Fitzgerald
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-03-06
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 1996-09-11
Also published as: YU13396A; NO960884L; DK0731099T3; BR9600930A; HU222282B1; EP0731099A1; ZA961774B; US6399657B1; YU49359B; GB9504460D0; US20030109578A1; CA2170824A1; KR100438633B1; SK29796A3; EP0731099B1; MA23815A1; PL189206B1; KR100405579B1; SI0731099T1; BG62732B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká N- (3-benzofuranyl)močovinových derivátů, postupu jejich přípravy, prostředků obsahujících tyto deriváty a použití těchto nových derivátů podle vynálezu pro přípravu léčiv, zejména pro léčení akutních a chronických zánětových procesů.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známo, že NADPH oxidáza fagocytů představuje fyziologický zdroj hyperoxidových radikálových aniontů a reaktivních kyslíkových částic, které vznikají z těchto látek, přičemž tyto části jsou důležité při obraně organismu vůči pathogenům. Kromě toho je třeba uvést, že jak zánětové (jako je například TNFa, IL-1 a nebo IL-6) tak protizánětové cytokiny (jako je například IL-10) hrají klíčovou roli v mechanizmu ochrany hostitele. Ovšem nekontrolovaná tvorba zánětových mediátorů může vést k akutním nebo chronickým zánětovým onemocněním, k autoimunitním onemocněním, poškození tkáně, k selhání činnosti několika orgánů a nakonec ke smrti. Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že zvýšení hladiny fagocytového cyklického AMP vede k inhibování tvorby kyslíkových zbytků, přičemž tato funkce v buňkách je senzitivnější než jiné funkce, jako je například agregace nebo uvolňování enzymů.

Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, které mají lipoxygenázový inhibiční účinek jsou popisovány v evropském patentu č. EP 146 243.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátů obecného vzorce I :

(I) ve kterém znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom halogenu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OR^ , -S(O)_aR⁶ , -(O-CH2-CO)b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -S02-NR^X1R¹²nebo -NH-SO2R^X2, kde R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R^X0, R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahuj ící až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, přičemž na ni může být nakondenzován fenylový kruh a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamenaj í alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atomy halogenů, karboxyskupínu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo r5 představuje hydroxylovou chránící skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pětičlennou až sedmičlennou nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahuj ící až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, síru a/nebo kyslík, které jsou případně substituovány halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo r5 znamená skupinu obecného vzorce SO2R¹⁴.

ve které představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 4 atomy uhlíku,

R znamená arylovou skupinu obsahující až 6 az 10 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, aminochránící skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO-R^^ , kde r!5 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována halogenem, karboxyiovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxyiovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 6 atomů uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry, o τ _w

R a R mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyiovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku,

O *2 nebo R a R společně s atomem dusíku tvoři pětičlennou až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další atom kyslíku, a R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 3 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrídylovou skupinu, trifluormethyiovou skupinu, difluormethyiovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahuj ící až 8 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou obecného vzorce -NR¹⁶R¹⁷ , -SR¹⁸ , SO2R¹⁹ nebo -O-SO2R²⁰, kde a R^⁷ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě substituentů R a R , přičemž jsou stejné jako tyto uvedené substituenty nebo rozdílné, nebo znamená atom vodíku, a

R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, ·

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 6 atomů uhlíku, a R·*·⁹ a R^O jsou stejné nebo rozdílné a představuj í alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

Tyto N-(3-benzofuranyl)močovinové deriváty podle uvedeného vynálezu mohou být rovněž přítomny ve formě svých solí. Obecně je možno uvést, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží soli s organickými nebo anorganickými bazickými sloučeninami nebo s kyselinami.

Ve výhodném provedení patří do rozsahu vynálezu fyziologicky přijatelné soli odvozené od výše uvedených sloučenin. Těmito fyziologicky přijatelnými solemi odvozenými od těchto N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátů podle uvedeného vynálezu mohou být kovové soli nebo amonné soli látek podle uvedeného vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu. Mezi zejména výhodné soli patří sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli a rovněž i amonné soli, které jsou odvozené od amoniaku, nebo od organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin nebo triethylamin, diethanolamin nebo triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Těmito fyziologicky přijatelnými solemi mohou být rovněž soli sloučenin podle uvedeného vynálezu s anorganickými nebo anorganickými kyselinami. Mezi výhodné soli podle uvedeného vynálezu patří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které je možno buďto považovat za obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nepředstavují obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (diastereomery). Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak antipody a racemátové formy tak diastereomerní směsi. Tyto racemátové formy, stejně jako diastereomery, je možno rozdělit, čímž se získají stereoizomerně stejnorodé složky, přičemž toto rozdělení se provede běžnými způsoby používanými podle dosavadního stavu techniky.

Heterocyklická skupina obecně představuje pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve výhodném provedení pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený a který obsahuje až tři atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku jako heteroatomy, přičemž k tomuto kruhu může být nakondenzován další aromatický kruh.

Mezi výhodné výše uvedené heterocyklické zbytky patří následující skupiny : thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolylová skupina, chinoxazolylová skupina, cinnolylová skupina, thiazolylová skupina, dihydrothiazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina a xetrazolylová skupina.

Mezi chránící skupiny aminoskupiny je možno v souvislosti s výše uvedenou definicí podle uvedeného vynálezu obecně zařadit chránící skupiny ze souboru do kterého patří : benzyloxykarbonylová skupina,

3.4- dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina,

3.5- dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina,

2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina,

4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina,

4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina,

2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina,

2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina,

2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina,

3.4.5- trimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, cyklohexoxykarbonylová skupina,

1,1-dimethylethoxykarbonylová skupina, adamantylkarbonylová skupina, ftaloylová skupina,

2.2.2- trichlorethoxykarbonylová skupina,

2.2.2- trichlor-terc.-butoxykarbonylová skupina, menthyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina,

2.2.2- trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftaliraidová skupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová skupina,

2,4-dinitrobenzylová skupina nebo 4-nitrofenylová skupina.

Do výhodného provedení podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 5 atomů uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -OR⁵ , -S(O)&R⁶ , -(O-CH2-CO)_b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -S0-NR^1:LR¹² nebo -NH-S0₂R¹³, kde R⁵, R⁵, R⁸, R⁹, R^-θ, a R⁷² jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 5 atomů uhlíku, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo r5 představuje benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzbylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo furylovou skupinou, které jsou případně substituovány fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo r5 znamená skupinu obecného vzorce SC^R^⁴, ve které R¹⁴ představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1, ”7

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 3 atomy uhlíku,

R znamená fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku,

R* znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO-R^^ , kde r!5 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 4 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry, o a

R a R mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, karhoxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo R a R společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh, a R^ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karhoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

Do zejména výhodného provedení podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 3 atomy uhlíku, která je případně substituována karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OR^,, -S(O)_aR⁶ , - (O-CH2-CO) b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -SO2-NR^1:LR¹²nebo -NH-SO₂R¹³, kde R³, r6, R®, R⁹, R¹®, R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamenaj í alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 3 atomy uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo R³ představuje benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, nebo R³ znamená skupinu obecného vzorce SO2R¹ , ve které R¹⁴ představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1,

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,

Rl znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -CO-R¹^ _t kde r!5 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 3 atomy uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry, a R^ mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo znaraenaj í benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo R a R společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylový kruh, a R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahuj ící až 5 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem chloru.

a soli odvozené od těchto sloučenin.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II :

ve kterém mají A, D, a R⁴ stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III :

R²-N=C=L (III) ve kterém mají L a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, v inertních rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla, přičemž v případě, že R /R^J = vodík a L = kyslík, potom se sloučenina obecného vzorce II uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce lila :

E-S0₂-N-C-0 (lila) ve kterém znamená E atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru,

3 a v případě, že R /R = vodík a L = S, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou :

nh₄scn

3 a v případě, že R , R a/nebo R neznamenají vodík, potom se případně aminoskupiny derivatizují běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky.

Postup podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovat ve formě příkladného provedení pomocí následujícího reakčního schématu :

Br

Uvedenými vhodnými rozpouštědly jsou obvykle běžná organická rozpouštědla, která nepodléhají změnám za zvolených reakčních podmínek. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno do této skupiny rozpouštědel zařadit ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrof uran, aceton, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol nebo halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá dichlormethan.

Vhodnými bazickými látkami jsou obvykle anorganické nebo organické bazické látky. Mezi tyto látky je možno ve výhodném provedení podle vynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo alkalické kovy nebo organické aminy (jako například trialkyl(C-£-Cg)aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocyklické sloučeniny, jako je například l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO),

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo amidy, jako je například amid sodný, butylamid lithný nebo butyllithium, pyridin nebo methylpiperidin. Rovněž je možno použít jako bazických látek alkalických kovů, jako je například sodík, nebo hydridů těchto alkalických kovů, jako je například hydrid sodný. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazických látek používá uhličitan draselný, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid sodný.

Tento výše uvedený postup podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -30 ’C do +100 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od -10 ’C do +50 ^eC.

Postup podle uvedeného vynálezu se obvykle provádí při normálním tlaku. Tento postup je možno ovšem rovněž provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

Uvedená bazická látka se používá v množství odpovídajícímu 1 mol až 10 mol, ve výhodném provedení v množství od 1,0 mol do 4 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III nebo lila.

Sloučeniny obecného vzorce II představují nové látky, přičemž tyto sloučeniny se připraví tak, že se nejdříve do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV :

ve kterém A a D maj í stej ný význam j ako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce V :

R⁴—CO—CH₂—T (V) ve kterém :

R⁴ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a T znamená obvyklou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylová skupina nebo mesylová skupinu, výhodně je touto skupinou brom, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VI :

(VI) ve kxerém A, D a R⁴ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se tato reakce provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel a bazických látek, ve výhodném provedení v triethylaminu a dimethylformamidu, načež potom v následujícím stupni tato sloučenina reaguje s NaOC₂H₅/C₂H₅OH.

Tento výše uvedený postup se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od +10 ‘C do +150 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od +30 C do +80 ’C.

Tento výše uvedený postup se obvykle provádí při normálním tlaku. Ovšem je možno jej rovněž provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

Uvedené sloučeniny obecných vzorců III, lila, IV, V a VI jsou známé sloučeniny, přičemž v některých případech se jedná o nové sloučeniny, a tyto sloučeniny je možno připravit obvyklými metodami.

Zcela neočekávatelně bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce

I inhibují tvorbu kyslíkových radikálů a rovněž tak produkci TNFa (faktor nekrotizující nádory), ovšem potenciují uvolňování IL-10. Tyto sloučeniny podle vynálezu zvyšují hladinu celulárního cyklického AMP, pravděpodobně inhibováním aktivity fosfodiesterázových fagocytů.

Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibuj í produkci hyperoxidu polymorfonukleárními leukocyty (PMN). Kromě toho je třeba uvést, že tyto sloučeniny inhibují uvolňování TNFa a potenciují produkci IL-10 u lidských monocytů, což vyplývá z reakce na různé stimulace, včetně bakteriálního lipopolysacharidu (LPS) , komplement-opsonizovaného zymosanu (ZymC3b) a IL-Ιβ.

Tyto popsané účinky jsou pravděpodobně zprostředkovány zvýšením hladiny celulárního cAMP, zřejmě v důsledku inhibování fosfodiesterázy typu IV zodpovědné za jeho degradaci.

Tyto látky podle vynálezu je tudíž možno použít jako léčiv pro kontrolování akutních a chronických zánětových procesů.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno ve výhodném provedení použít k léčení a prevenci akutních a chronických zánětových onemocnění a autoimunitních onemocnění, jako je například emfyzém, alveolitida, šoková plíce, všechny druhy astma, COPD, ARDS, bronchitida, arteroskleróza, artróza, a zánětová onemocnění gastrointestinálního traktu, revmatoidní artritida, myokarditida, sepce a septický šok, artritida, revmatoidní spondilitida a osteoartritida, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom akutní respirační nedostatečnosti, resorpce kostí, reperfuzní poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, malárie, myalgie, HIV, AIDS, kachexie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, pyrese, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza, diabetes melitus typu I, psoriáza, Bechetova nemoc, anafylaktická purpura, nefritida, chronická glomerulonefritida, zánětové střevo a leukémie. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou kromě toho vhodné ke zmenšování poškození infarktové tkáně po reoxygenaci.

V tomto případě je výhodné současně podávat allopurinol k inhibování xanthinoxidázy. Rovněž je možno vhodně použít kombinované terapie za použití peroxiddismutázy.

Popis prováděných testů.

1. Postup přípravy lidských PMN.

Od zdravých subjektů byla odebrána krev venózní punkcí, přičemž neutrofily byly vyčištěny dextranovou sedimentací a potom byly resuspendovány v médiu s pufrem.

2. Inhibování produkce hyperoxidových radikálových aniontů stimulované FMLP.

Neutrofily (2,5 x 10^ ml*·) byly smíchány s cytochromem C (1,2 miligramu/mililitr) v jímkách mikrotitrační desky. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, určené k testování, byly přidány ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace těchto sloučenin se pohybovala v rozmezí od 2,5 nM to 10 μΜ, přičemž koncentrace DMSO byla 0,1 % obj./obj. ve všech jímkách. Po přidání cytochalasinu b (5 gg x ml“l) byly desky inkubovány po dobu minut při xeplotě 37 *C. Neutrofily byly poxom stimulovány

Q přídavkem 4 x 10” M FMLP, přičemž množství vznikajícího hyperoxidu bylo měřeno jako inhibovatelná redukce cytochromu C peroxiddismutázou monitorováním OD^q ve spektrofotometrické mikrotitrační desce Thermomax. Počáteční hodnoty byly zjištěny za použití kinetického výpočtového programu Softmax. Porovnávací jímky obsahovaly 200 jednotek peroxiddismutázy.

Inhibování hyperoxidu bylo vypočteno podle následující rovnice :

[1 - ((Rx - Rb))]

- . 100 ((Ro - Rb)) ve které znamená :

Rx míra účinku v jímce obsahující sloučeninu podle vynálezu,

Ro míra účinku v kontrolní j ímce,

Rb míra účinku v kontrolní jímce obsahující peroxiddismutázu.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu měly hodnoty IC^q v rozmezí od 0,07 μΜ - 10 μΜ.

3. Měření koncentrace cyklického AMP v PMN.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly inkubovány se 3,7 x 10^ PMN po dobu 5 minut při teplotě 37 ’C, přičemž

O potom bylo přidáno 4 x 10”° M FMLP. Po 6 minutách byl vysrážen protein přídavkem 1 % obj./obj. koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 96 % obj./obj. ethanolu, který obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstředění byly ethanolové extrakty odpařeny do sucha pod atmosférou dusíku a tento podíl byl potom opětně suspendován v 50 mM Tris/HCl o hodnotě pH 7,4, který obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrace cyklického AMP v těchto extraktech byla stanovena za použití vazebného testu AMP-protein podle Amersham International plc. Koncentrace cyklického AMP byla vyjádřena jako procentický podíl vztažený na kontrolní inkubované vzorky obsahuj ící vehikulum.

Sloučeniny podle vynálezu zvyšují hladinu cAMP při koncentraci 1 μΜ sloučeniny o 0 až 400 % v porovnání s kontrolními hodnotami.

4. Test na PMN fosfodiesterázu.

Tento test byl proveden s částečkovou frakcí z lidských PMN v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v publikaci Souness a Scott, Biochem, J. 291, 389-395, 1993. Tato částečková frakce «byla zpracována kombinaci vanadičnan sodný/glutathion, jak je uvedeno ve výše citované publikaci k určení diskrétních stereospecifických míst na fosfodiesterázovém enzymu. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu měly IC^q hodnoty v rozmezí od 0,001 μΜ do 10 μΜ.

5. Test na lidské fosfodiesterázové destičky.

Tento test byl proveden v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v publikaci Schmidt a kol., Biochem. Pharmacol. 42, 153-162, 1991 s tím rozdílem, že homogenát byl zpracován kombinací vanadičnan/glutation jako je uvedeno shora. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu měly hodnoty IC50 větší než 100 μΜ.

6. Test na zachycení na vazebné místo rolipramu v mozkové membráně u krys.

Tento test byl proveden v podstatě stejným způsobem jako je postup popsaný v publikaci Schneider a kol., Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1989. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu vykazovaly hodnoty IC^q v rozmezí od 0,01 μΜ do 10 μΜ.

7. Příprava lidských monocytů.

Krev byla odebrána od běžných dárců. Monocyty byly isolovány z periferní krve hustotním odstředěním, přičemž následovalo odstřeďovací vyplavení.

8. Endotoxinem vyvolané uvolnění TNF.

Při tomto postupu byly monocyty (1 x 10^ ml”l) byly stimulovány LPS (2 μg ml^-^) a současně inkubovány se sloučeninami o různých koncentracích (10^-4 až 10 μβ ml~^). Sloučeniny byly rozpuštěny v médiu s DMSO (2 % obj ./obj . ) . Buňky byly inkubovány v RPMI-1640 médiu se suplementem glutamin/FCS, což bylo prováděno při teplotě 37 ^eC a ve vlhké atmosféře s přídavkem 5 % C0₂· Po 18 až 24 hodinách byl stanoven v supernatantu TNF pomocí testu ELISA (medgenix) specifickým pro TNF. Kontrolní vzorky nebyly stimulované a LPS stimuloval monocyty bez použití sloučenin. U sloučenin podle příkladů 2, 13 a 16 byla vyvolána inhibice TNF aktivity iniciovaná LPS u lidských monocytů (hodnota IC₅₀ : 10“3 _až 1 gg ml^-^).

9. Endotoxinem vyvolaná šoková letalita u myší.

Podle tohoto testu byly myši B6D2F1 (n=10) senzitizovány galaktosaminem (600 miligramů/kilogram) , přičemž šok a letalita byly navozeny LPS (0,01 gg/myš). Sloučeniny byly podány intravenózně 1 hodinu před podáním LPS. U kontrolních zvířat byl podán LPS bez aplikace sloučenin podle vynálezu. Myši umíraly 8 až 24 hodin po podání LPS. Sloučeniny podle příkladů 2, 13 a 16 snížily endotoxinem zprostředkovanou úmrtnost o asi 70 % až 100 % při dávkách v rozmezí od 3 do 30 mg/kg.

Při tomto testu byla galaktosaminem/LPS zprostředkovaná úmrtnost snížena.

10. Stimulace lidských monocytů a stanovení hladiny cytokinů.

Lidské monocyty (2 x 10^ v 1 mililitru) byly stimulovány 100 ng/ml LPS, 0,8 mg/ml zymC3b nebo 10 ng/ml IL-Ιβ v přítomnosti testovaných sloučenin. Konečná koncentrace DMSO byla udržována na 0,1 % obj . /obj . Buňky byly inkubovány po dobu přes noc ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 ^eC. Supernatanty byly odděleny a skladovány při teplotě -70 ’C. Koncentrace TNFa byla měřena testem ELISA za použití A6 anti-TNF monoklonálních protilátek (Miles) jako primárních protilátek. Sekundární protilátkou byla polyklonální anti-TNFa protilátka IP300 (Genzyme) a detekční protilátkou byl polyklonální anti-rabbit IgG alkalický fosfatázový konjugát (Sigma). IL-10 byl stanoven metodou ELISA (Biosource). Sloučenina podle příkladu 2 inhibovala LPS-vyvolanou a IL-Ιβ-vyvolanou tvorbu TNFa, přičemž hodnota

IC₅₀ se pohybovala v rozmezí 1-2 μΜ, přičemž zymC3b-vyvolaná tvorba TNFa byla inhibována o přibližné 50 % při 10 μΜ. Sloučenina podle příkladu 2 rovněž potenciovala uvolnění IL-10, aniž by byla stimulována samotná tvorba IL-10.

V tomto případě bylo dosaženo přibližně 3-4 násobného zvýšení tvorby IL-10 při 10 μΜ.

Nové účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno převést známými metodami na obvyklé prostředky, jako jsou například tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, a rovněž je možno pro přípravu těchto prostředků použít inertních netoxických farmaceuticky vhodných přídavných látek nebo rozpouštědel. V této souvislosti je třeba uvést, že terapeuticky účinné sloučeniny mohou být v každém jednotlivém případě obsaženy v uvedených prostředcích v koncentraci v rozsahu od přibližně 0,5 % do 90 % hmotnosti celkové směsi, jinak řečeno v množství, které je dostatečné k dosažení výše uvedeného dávkového rozmezí.

Tyto farmaceutické prostředky se připraví například smícháním účinné sloučeniny s rozpouštědly a/nebo pomocnými látkami, přičemž v případě potřeby je možno použít emulgačních a/nebo dispergačních činidel, například v případě použití vody jako ředidla je možno použít v případě potřeby organických rozpouštědel jako pomocných rozpouštědel.

Podávání těchto farmaceutických prostředků je možno provést obvyklým způsobem, ve výhodném provedení se tato aplikace provádí perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu v kombinaci se vhodnými kapalnými vehikuly.

Všeobecně je možno uvést, že podle uvedeného vynálezu se ukázalo výhodné při intravenózním podávání aplikovat množství, která se pohybují v rozmezí od přibližně 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinného výsledku, přičemž při perorálním dávkování se tato dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do 25 mg/kg, ve výhodném provedení od přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg.

Ovšem v běžné praxi mohou nastat případy, kdy je nezbytné použít jiná množství, než jsou výše uvedené koncentrace, což zejména závisí na tělesné hmotnosti, na charakteru aplikační metody, na individuálním chování vůči podávanému léčivu, na způsobu formulování tohoto léčiva a na době nebo časovém intervalu, ve kterém se toto podávání provádí. Z výše uvedeného vyplývá, že v některých případech mohou přicházet v úvahu menší dávky, než jsou výše uvedené minimální dávky, přičemž se dosáhne vhodného účinku, zatímco v jiných případech je nutno překročit horní hranici uvedeného dávkového množství. V případě podávání relativně vysokých množství je vhodné rozdělit toto množství na několik jednotlivých dávek podávaných v průběhu dne.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech budou blíže uvedeny sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postupy jejich přípravy, postupy přípravy výchozích látek a použité meziprodukty pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají za účel vynález pouze ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. V první části jsou uvedeny postupy přípravy výchozích látek.

Použitá rozpouštědla :

I	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 1	: 1
II	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 5	: 1
III	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 5	: 2
IV	- ethylacetát
v	- dichlormethan	: methanol v	poměru 5 :	1
VI	- dichlormethan
VII	- cyklohexan : ethylacetát v	poměru 3 :	1
VIII	- dichlormethan	: methanol v	poměru 50	: 1

Postup přípravy výchozích sloučenin

Příklad I

Postup přípravy 2-hydroxy-4-methoxybenzonitrilu.

Podle tohoto provedení byly 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (v množství 55 gramů, což je 0,36 mol), hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 30 gramů, což je 0,43 mol) a mravenčan sodný (v množství 34 gramů, což je 0,5 mol) zahřívány při teploty varu pod zpětným chladičem v kyselině mravenčí (v množství 200 mililitrů; koncentrace 98-100 %) po dobu 1,25 hodiny. Takto získaný roztok byl potom rychle ochlazen na ledové lázni za současného promíchávání v intervalu 30 minut. Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla oddělena filtrací a dobře promyta vodou. Po usušení v exsikátoru, kde bylo použito vakuum, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě cihlově červené pevné látky.

Výtěžek : 45 gramů (0,3 mol, 84 %)

Teplota tání : 169 - 171 C

R_f (EtOAc) 0,43.

Příklad II

Postup přípravy (3-amino-6-methoxy-benzofuran-2-yl)(3-nitrofenyl)methanonu.

Podle tohoto provedení byla ekvivalentní množství 5 gramů (což je 33,5 mol) 2-hydroxy-4-methoxy-benzonitrilu a 8,2 gramu (33,5 mol) t*>-brom-3-nitroacetofenonu rozpuštěna ve 30 mililitrech DMF a potom bylo přidáno 4,6 mililitru triethylaminu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 75 Ca při této teplotě byla zahřívána po dobu 90 minut, načež byla ochlazena vodou a extrahována třikrát dichlormethanem. Použité rozpouštědlo bylo oddestilováno za použití vakua a zbytek byl sušen po dobu přes noc. Takto získaný surový produkt byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem ve směsi obsahující 150 miligramů sodíku v 50 mililitrech ethanolu po dobu 90 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo použité rozpouštědlo oddestilováno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a potom byl tento podíl extrahován třikrát ethylacetátem. Organická vrstva byla usušena síranem sodným Na2S0₄, zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl dále přečištěn chromatografickou metodou (silikagel 60)

Výtěžek : 9,6 gramu (92 %)

R_f ; 0,18 (III)

Teplota tání : 214 ’C.

V následujících tabulkách I až V jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým způsobem jako je postup v příkladu I.

Tabulka I

* C£	0,39 (V)	0,73 (V)	0,43 (VI)	63 (VI)	(Λ) 60*0
Výtěžek (% teorie)	o o	V“>	ro	Os	04 ΟΊ
Tepl. tání (°C)	04 O 04	04 Ό	o O\	t o	SO Ό
•’Τ tas	CM O 'Ό	Cl	Cl		Cl
es	r*) X u 1 o CJ (	X	ť*t X u cs o u 1 o υ t	£ u rs o u 1	X Γ4 O u I o υ »
	m X u o 1	X o o 1	£ CJ o 1	X u o 1	m hT HM ω o
Přikl.	k—< >—1	>	>	>	>

Tabulka I (pokračování)

* «Μ	0,62 (IV)	0,53 (VI)	0,07 (V)	0,69 (V)	0,87 (V)	g n~ >ΖΊ o“	0,62 (VI)
Výtěžek (% teorie)	O m	o I-'	Γοο	Ch O\	o r-	o o	vn
c i? w	119-121	σ\	Ch Ch	m 00	Ch Γ		'Λ, CN
ta	10	o	ó 0	o Ψ	ó ?	o 0	O 0
a	X o 1	Vt X rs O (N O u t o u 1	X ΓΊ O o 1 o u 1	X	xT u 1 o o 1	re X o 1 ΓΜ ΓΊ X u ó u	Q o O 1
a	m X u o 1	ΠΊ X υ o I	m x CJ o 1	ΡΠ X o o 1	m X o o 1	re X o o 1	re X υ o 1
Příkl.	UM >	X UM	X		UM UM X	u— X	> UM X

*

Tabulka I (pokračování)

* es	0,43 (VI)	0,41 (VI)	0,32 (V)	0,37 (V)	0,59 (VI)	0,58 (VI)
Výtěžek (% teorie)		o νΊ		on xr	<N r-	O 00
*C3 H	oo en	o ΓΜ	00 o ro	σ\ rs	Ό O es	Γ' Γ-
Pí	o 0	O ó	O 0	O Φ	O Φ	O ó
Pí	rt X o CM O o Q o o	rt X o CM O g“ o o	X CM O o A O o 1	X CN 0 o o 1	rt X o 0 c o o i	rt X o cr o O 1
A	X o o 1	<*> X u o 1	m X υ o 1	<*> X u o 1	m X U O 1	X o o I
Příkl.	Ř	1—< >	H—t H-M > X		X X	X X

Tabulka I (pokračování)

* et	0,1 (VI)	0,44 (VI)	0,44 (V)	0,64 (VI)	0,77 (V)	(Al) 99*0
Výtěžek (% teorie)		r-~	tT TT	ΤΓ 00	o	O\
s	155 (dec)	Γ*Ί VO	σ\ Γ*Ί	Γ t''	o cn	00 (*) CN
»s	o ;	o c	ϋ ?	o 0	o Φ	íO X o Φ
e$	ζλί o o 1	Qu o o 1	Q4 o o	u ffl 1 x—S e u ó u	9 o o 1	E
fi	E o O 1	<*> E U O 1	m E U o 1	fO E o o 1	Γ*Ί E CJ o 1	m E u o 1
Příkl.	X X	Η—M X X	X X	> X X	>	FM > X X

Tabulka I (pokračováni)

* e£	0,92 (V)	0,62 (IV)	0,64 (IV)	(I) 9‘0	ro“	i 1 i (I) 8‘0
Výtřžek (% teorie)	so	<N 00		O cn	o\ 00	’Τ
Mm c *€5 Έ.? H	Os CN	(N CN	149-151	ΓΊ	m CN	ΓΊ
cí	O ?	u. ffl Ó	u. ό	Br <5	m r υ	φς-
Cí	X (N u rs o u MM O 1 o o	X	X	X	X	X
a	fn X o o t	X u o (	ΡΠ X u o t	m X u o 1	X υ o	X o o 1
Příkl.	XXVII	XXVIII	XXIX	X X X	XXXI	IIXXX

Tabulka I (pokračování)

* et	z-*s m o	0,56 (IV)	0,67 (IV)
Výtěžek (% teorie)	r-	OS	o Os
Tepl. tání (°C)	137		214
eá	/3 F	Cl	n Á
tí	a	a	a
o	c*“J K υ o t	-OH	cn a υ o I
Příkl.	IIIXXX	>	XXXV

Tabulka Η

Tabulka II (pokračování)

* ti	0,4 (I)
Výtěžek (% teorie)
Tepl. tání (°C)	130
ti	Cl -73
ti
o	υ o
Příkl.	XLI

Tabulka III

Tabulka III (pokračování)

C£	0.70 (V)	0.67 (V)
Výtčžek (% teorie)	on
'5	258	210
	Cl	Br £	o	Cl	Cl	Cl -^Z>^ci
N	X	X	X	X	X	X
>-	x¹ u o o u	9 ¹ CM O ω X 2	CJ	2 u	(N O 2	ř*) X o
X	X	X	X	X	X	X
Příkl.	XLVI	XLVII	XLVIII	XLIX

Tabulka III (pokračování)

ctí
Výtěžek (% teorie)
Tepl. tání (°C)
Bí	o
N	x
	m X u o
X	X
Příkl.	□

Tabulka IV

«Γ	0.4 (III)	0.44 (III)	0.78 (V)
Výtěžek í% teorie)	r-		σ\ Ό
c i? v E-	210	157	147
'ff!	10		(Ό
N	x u o	Γ*Ί X u o	X
	X	X	X
X	X	X	ΠΊ X o o
Příkl.	Lili	LIV	LV

Tabulka IV (pokračování)

	0.4 (V)	O	0.7 (V)	0.78 (V)

<υ
Λ -r O S >N S XJ
	(N	Ό	00	C\
	<3	ΤΓ	Ό	ΓΊ
*«
s
xe

=
Ca O
	TT	o	00	V-)
P*		v~>	Γ-	CN
	cs	»—<

	O	o	o
	1	\|	I	L.
			(J	OQ
	ril	ΓίΙ	ΓΪ1
	_/LJ			M
	o ^γ	o ^Y

_t	1	1	1	1
N	E	E	E	E
		Π
		V
	<*>	L
	E	X
	o	ϋ
>-	O	o 1	E	E
			cn	ΠΊ
			E	E
			O	u
X	o	E	o	o
3		1—4	^-í b-4
Pří	>	VI	VI	X >-*
	i-4	J	E	J

Tabulka IV (pokračování)

csí	0.65 (V)	0.83 (V)
Výtěžek (% teorie)	59.4
T5 •B.V H	rCM	(7
'ffí	n X o 1 o 4 o ¹ tn X	ON
N	E	4 E
	E	• E
	e u o	E υ o
Příkl.	LX	LXI

Tabulka V

Tabulka V (pokračování)

£4			0.5 (III)
Výtěžek (% teorie)			00
Tepl. tání (°C)
¢4	Cl 4>^ci	Cl	m X 5>ψ	Cl -£>^CI
N	33	33	33	33
	ϋ-, U O		m 33 O O	CM 0
X	33	33	33	33
Příkl.	LXV	LXVI	LXVII	LXVIII

Tabulka V (pokračování)

cí
Výtěžek (% teorie)
Tepl. tání (°C)
	Cl
N	X
	X o X ΓΊ O o
X	X
Příkl.	LXIX

Postupy přípravy sloučenin podle vynálezu

Příklad 1

Postup přípravy N-(3-(6-methoxy-2-(4’-methylbenzoyl)benzofuranyl)močoviny.

Podle tohoto provedení byl 1 gram (což představuje 3,55 mol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu II rozpuštěn v dichlormethanu (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 *C, načež byl přidán chlorsulfonylisokyanát (v množství 0,55 gramu, což je 3,99 mol) v dichlormethanu (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 30 minut, a potom byla teplota této reakční směsi upravena na teplotu místnosti a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 4 hodin. Potom byl z této reakční směsi odstraněn dichlormethan za použití vakua a vzniklý zbytek byl převeden do ethylacetátu, tento podíl byl promyt solankou, oddělen a usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO^. Odpařením byla získána pevná látka, která byla potom triturována pentanem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 1 gram (3,1 mmol, 87 %)

Teplota tání : 258 - 260 *C

R_f (CH₃OH : CH₂C1₂ 1 : 1) 0,82.

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 byly připravena analogickým způsobem jako je postup uvedený v tomto příkladu 1.

*

Tabulka 1

Tabulka 1 (pokračování)

* a	> <s o	0,87 (V)	ro	0,62 (IV)	z—S '•S o	/—s TT cf	0,2 (III)
Tepl. tání (°C)	ca 1 ren m	rr r*	TT O ΓΊ	t(N	o o (N	o (N	ΓΊ ΓΊ
Výtěžek (% teorie)	un Ό	VO ir>	<N ΓΊ		CA 00	O\	m O
'Sé	o	o A	O A	A	-	OCH,
B5	uu um	ΠΊ •Γ UM u t	en E O 1	E	E	* E	E
ÍS ti	UM	UM uUt	en E u i	E	E	E	E
J	O	O	o	O	O	O	’ O
O	o UM Ml	o ó ΠΊ M uM	o 1 u <n E	O ύ en E	O 1 u <n E	O 1 υ n E	O 1 o en E
Příkl.	00	Os	o M·	-	ΓΊ	m M	TT

*

Tabulka 1 (pokračování)

* (m X	0,2 (III)	£ ro~	v·, Ov O	0,49 (II)	0,21 (II)	0,89 (V)
e <8 c. o w H	o cs	ΓΟΟ	ΤΓ r-	<N	ro (N	ΓΟΟ
Yield (% of tlieory)	r-	Γ*Ί Ό	vr>	o o	VO	00
	Ύ	C	.X	'p	,.c	o
	E	E	< X o 1	5	< X o 1
□
es	E	E	E	E	E
-3	O	O	O	O	O	o
O	O 1 u r*i E	O 1 o E	O ó m E	O 1 o m E	O 1 u ΠΊ E	o 1 o Γ*Ί
Příkl. .	un	Ό	P··*	00	o\	o ΓΊ

Příklad 21

Postup přípravy N-benzoyl-N’-(3-(2-(2’,4’-dichlorbenzoyl)6-methoxybenzofuranyl)thiomočoviny.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 1,35 gramu (což odpovídá 4 mmol) sloučeniny získané podle příkladu IV a benzoylisothiokyanátu (v množství 720 miligramů, což je 4,4 mmol) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v acetonu (20 mililitrů) po dobu 24 hodin, načež po uplynutí tohoto reakčního intervalu byla tato reakční směs ochlazena a nalita na směs ledu a vody za míchání. Takto získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou. Po usušení v exsikátoru za použití vakua byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 1,6 gramu (3,3 mol, 84 %)

Teplota tání : 100 - 102 C

R_f (IV) 0,67.

V následujících tabulkách 2-6 jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 1.

* ť

v*

Tabulka 2

CM

X

Tabulka 3

<·. cí	0.7 (V)	0.04 (III)	0.54 (V)
Výtěžek (% teorie)	o T	00 θ'
Tepl. tání (°C) j	250 (Z)	226 (Z)	266
eá	O	^sp	en
N	m X υ o	m X o o	X
>	X	X	hh l·-*
X	X	X	m *r u o
Příkl.	00 cm	o\ CM	o m

Tabulka 3 (pokračování)

t—, eí	(Λ) 9 0	0.83 (V)	0.56 (V)	(Λ) 190
Výtěžek (% teorie)	O 00	Ό O\	O 00	O en
Έ +9 CU 0 v		193	246	217
	Cl _^y_cl	Cl	Cl _^_^CI	Br
N	X	X	X	X
	m X o o	9 • ΓΜ X o o	X	X
X	o	X	x¹ u o	X o
Příkl.	fn	ΓΊ en	en en	*7 en

Tabulka 3 (pokračování)

C4	0.52 (V)	0.41 (V) 1
Výtěžek (% teorie)	O	o Γ-
Tepl. tání <°C)	202	234
	r) X o o Γ» I	O 'V
N	X	>—i i-Lm
	X	X
X	X u o	X υ o
Příkl.	u~>	O

CM

X

Tabulka 4

	0.3 (III)	0.34 (III)	(III) hS 0
Výtěžek (% teorie)	m	rCN	r-
Tepl. tání (°C)	195	1
es	u ,0	^ep	Cl -t>^ci
N	a	a	a
	m a u o u	cn a o o CJ	9 *cs o ω 1 2
X	a	a	a
Příkl.	r*	00	OS rs

Tabulka 4 (pokračování)

cí	0.88 (V)	0.77 (V)	(Λ) WO
Výtěžek (% teorie)	CG	r-	o CN
íř	'T	245	221
'cí	Br 4?			Cl -t>^c'
N	X	X	X	X
	ht >—M u o o υ	X o o o u	9 •ťM O ω X z	m fc υ
X	X	X	X	X
Příkl.	O		<s	r^i

Tabulka 4 (pokračování)

Cd
Výtěžek (% teorie)
•<8 <υ Η
cd	Cl _£y_c,	o ,ó
N	T< KM	z
	Z o	CM o z
X	z	z
Příkl.	TT TT	IT) TJ-

Tabulka 5

Tabulka 6

Tabulka 6 (pokračování)

oí,	0.5 (V)			0.27 (III)
Výtěžek (% teorie)	Γ*Ί			o r-
Tepl. tání (°C)	224			217
oá	Cl	Cl -ty*	Cl 4>'	(*> X o
N	X	X	X	X
	ΗΊ X u	m b O O	ťN	X υ o
X	X	X	X	X
Příkl.		n		TT <r>

Tabulka 6 (pokračování)

θ'
a 'C >S 2 X) U ** >
Tepl. tání (°C)
eá	Ct _^__CI	Cl ^Z>^ci	Cl _<Ay_c,	Cl ^zy~^c'
N	X	X	X	X
	CM O o	X o af CM υ o	rc X u <N O u CM X u o	rc X u CM O tzi O
X	X	X	X	X
Příkl.	WC WC	Ό wc	wc	00 WC

Tabulka 6 (pokračování)

CC
Výtěžek (% teorie)
Tepl. tání (°C) - --- 1
oá	Cl -t>^cl	10	Cl
N	X	X	X
>-	CM ΠΊ X o X υ o	X CM u o	ro o=8 X z
X	X	X	X
Příkl.	σ' in	o o	3

Claims

PATENTOVÉ

O cn.

1. N-(3-Benzofuranyl)močovinové deriváty obecného vzorce I :

^A NR¹-C—NR²R³ žTx Z (I) ‘CO—R⁴ ve kterém znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována karhoxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom halogenu, karhoxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OR^ , -S(O)_aR⁶ , -(O-CH2-CO)b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -S02-NR¹¹R¹²nebo -NH-SO₂r1⁸, kde r5, R⁶, R⁸, R⁹, R^-θ, R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, přičemž na ni může být nakondenzován fenylový kruh a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atomy halogenů, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo r5 představuje hydroxylovou chránící skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pětičlennou až sedmičlennou nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahuj ící až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, síru a/nebo kyslík, které jsou případně substituovány halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo r5 znamená skupinu obecného vzorce SC^R^, ve které R^ představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 4 atomy uhlíku, •ji

R znamená arylovou skupinu obsahující až 6 až 10 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 6 atomů uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, aminochránící skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO-R^^ , kde R¹^ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována halogenem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 6 atomu uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry,

3

R a R mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, a

nebo R a R společně s atomem dusíku tvoří pětičlennou až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další atom kyslíku, a R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 3 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou obecného vzorce -NR¹⁶R¹⁷ , -SR¹⁸ , SO2R¹⁹ nebo -0-S02R²⁰, i < i 7 kde R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě substituentů R⁷ a R⁸, přičemž jsou stejné jako tyto uvedené substituenty nebo rozdílné, nebo rI⁵ znamená atom vodíku, a

R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, a R^⁹ a R²Q jsou stejné nebo rozdílné a představuj i alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.
2. N-(3-Benzofuranyl)močovinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 5 atomů uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -0R⁵ , -S(O)aR⁶ , -(O-CH2-CO)_b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -SO-NR^1:LR¹² nebo -NH-SO₂R¹³, kde R³, r6, R®, R⁹, R¹®, R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substítuenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstixuovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo r5 představuje benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo furylovou skupinou, které jsou případně substituovány fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce SC^R^, ve které R^⁴ představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1, *7

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, znamená fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO-R¹⁵ , kde R¹⁵ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, cyklopenxylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 4 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry,

R^ a r3 mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku,
3 nebo R a R společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh, a R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

3. N-(3-Benzofuranyl)močovinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých znamená :

A a D stejné nebo různé významy, které představují atom vodíku, acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 3 atomy uhlíku, která je případně substituována karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo představují atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OR³ , -S(O)_aR⁶ , -(O-CH2-CO)b-NR⁷R⁸ , -CO-NR⁹R¹⁰ , -S02-NR^1XR¹²nebo -NH-SO₂R¹³, kde R³, R³, R®, R⁹, R^x®, R^xx a R^X2 jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, a tyto skupiny jsou případně substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 3 atomy uhlíku, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 3 atomy uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo představuje benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, která je substituována karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která každá obsahuje až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce SC^R^, ve které R^ představuje fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 0 nebo 1,

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -CO-R^ , kde r!5 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo alkyiovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 3 atomy uhlíku,

L znamená atom kyslíku nebo síry,

O n _v

R a R mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každá představuje atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo alkyiovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo znamenají benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo R a R společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylový kruh, a R^ představuje fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomem chloru.

a soli odvozené od těchto sloučenin.
4. N-(3-Benzofuranyl)močovinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro terapeutické použití.
5. Způsob přípravy N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II :

ve kterém mají A, D, R¹ a R⁴ stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III :

R²—N=C=L (III) ve kterém mají L a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, v inertních rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla, přičemž v případě, že R /R = vodík a L » kyslík, potom se sloučenina obecného vzorce II uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce lila :

E-SO₂-N=C=O (lila) a v případě, že R^/R³ = vodík a L = S, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou :

nh₄scn ^J&r. íftloS VŠSTSŽO advokát »£»„· χ PfiAltA Z. '•áSvaKSL 3

3 a v případě, že R , R a/nebo R neznamenají vodík, potom se případně aminoskupiny derivatizují běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky.
6. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jeden N-(3-benzofuranyl)močovinový derivát podle nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
7. Způsob přípravy prostředků podle nároku 6, vyznačující se tím, že se N-(3-benzofuranyl)močovinový derivát společně s běžnými přídavnými látkami převede na vhodnou aplikační formu.
8. Použití N-(3-benzofuranyl)močovinových derivátů podle nároku 1 až 3 pro přípravu léčiva.
9. Použití podle nároku 8 pro přípravu léčiva pro léčení akutních a chronických zánětových procesů.

Zastupuje :

Dr. Miloš Všetečka

Za

JAiOINiS 71Λ OH 300)2 λ'Λ' QíJd avy o θ 6 JA ? 2

Ol^Oa

8 I 9 p 0 po