BG62732B1 - Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им - Google Patents

Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG62732B1
BG62732B1 BG100396A BG10039896A BG62732B1 BG 62732 B1 BG62732 B1 BG 62732B1 BG 100396 A BG100396 A BG 100396A BG 10039896 A BG10039896 A BG 10039896A BG 62732 B1 BG62732 B1 BG 62732B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
straight
branched
chain
alkyl
Prior art date
Application number
BG100396A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Braeunlich
Ruediger Fischer
Mazen Es-Sayed
Rolf Henning
Michael Sperzel
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Nielsch
Stephen Tudhope
Graham Sturton
Trevor Abram
Mary Fitzgerald
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to BG100398D priority Critical patent/BG61807B1/bg
Publication of BG62732B1 publication Critical patent/BG62732B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Производните могат да се използват като активен компонент в лекарствени средства, по-специално за лечение на акутни и хронични възпалителни процеси. Те се получават при взаимодействие на 3-аминозаместени бензофурани с подходящо заместени изоцианати или изотиоцианати.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на N-(3бензофуранил)карбамида, до методи за тяхното получаване и до използването им в лекарствени средства.
Предшествуващо състояние на техниката
Известно е, че никотинамид динуклеотидфосфат (NADPH) охсидаза на фагоцитите е физиологичен източник на супероксиден анионен радикал и на активни видове кислород, които са негови производни и играят важна роля при защитата срещу патогени. Още повече, и двата вида - както възпалителните (напр. TNFa, IL-1 и IL-6), така и противовъзпалителните цитокини (напр. IL-10) играят главна роля в защитния механизъм на гостоприемника. Неконтролирано продуциране на възпалителни медиатори може да доведе до акутно или хронично възпаление, автоимунни заболявания, увреждане на тъкани, до разрушаване на много органи и до смърт. Освен това е познато, че повишаването на цикличен аденозин монофосфат (сАМР) във фагоцитите, води до инхибиране на продукцията на кислородни радикали и че тази функция на клетките е по-чувствителна от други такива функции, като напр. агрегация или производство на ензими.
- 2 В патентна публикация ЕР 146 243 са описани бензофурановите и бензотиофенови производни с инхибираща липооксидазата активност.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до производни на N-(3бензофуранил)карбамида с обща формула (I)
(I) в която А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил или алкоксикарбонил, с до 6 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или означават халоген, карбоксил, циано, нитро, трифлуорметил, трифлуорометокси или група с формула -OR5, -S(O)aR6, -(O-CHgCO)b-NR7R8, -CO-NR9r10, -SO2-NR11 R1 2 или -NH-SO2R13, в която R5, R8, R8, R9, R10, R11 и R12 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, бензил или 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен с до 3 хетероатома, избрани от N, S и О, към които може да бъде кондензиран фенилов пръстен и който в даден случай е заместен с еднакви или различаващи се заместители, избрани от халоген, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имащ до 6 въглеродни атома, или означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 8 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или оазличаващи се заместители, избрани от нитро, халоген, карбокси.- или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна веоига, имаща до 6 въглеродни атома, или
R5 означава хидроксизащитна група или алкоксикарбонил с права или разклонена въжеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или означава алкил с праза или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни ажма, който е заместен с карбоксил, хидроксид, ацил или алксжикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглерод-а верига с до 6 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с 5- до 7-членен ненаситен хетероциклен пръстен с до 3 хетероатома, избрани от N, S и/или О, който в даден случай е заместен з халоген, циано, нитро или с алкил, с права или разклонена въжеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или
R5 означава група с сормула SC^fH4· в която R14 означава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглерод-а верига, имаща до 4 въглеродни атома, а означава числото С 1 или 2, b означава числото С или 1,
R? означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, r13 означава арил с 6 до 1 0 въглеродни атома, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
- 4 R1 означава водород, алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, аминозащитна група или група с формула -CO-R15, в която
R15 означава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с халоген, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 6 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси.или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
L означава кислороден или серен атом,
R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил, имащ до 6 въглеродни атома, алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни атома, или означават бензоил или арил с 6 до 10 въглеродни атома, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни заместители, избрани от халоген, циано, нитро, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или арил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или
R2 и R3 заедно с азотен атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероциклен пръстен, в даден случай имащ и кислороден атом, и R4 означава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от
- 5 хидроксил, тиофенил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, халоген, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 8 въглеродни атома, или фенил, в даден случай заместен с фенил, който по избор е монозаместен до дизаместен с халоген, или с група с формула -NR16R17, -SR18, SO2R19 или -O-SO2R20, в които r16 и r1 7 имат значенията, посочени по-горе за заместителите R7 и R8 и са еднакви или различни с последните, или R18 означава водород, и R^7 означава ацил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
R^8 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, r19 и r20 са еднакви или различни и означават алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, както и техните соли.
Производните на М-(3-бензофуранил)карбамида, съгласно изобретението могат да съществуват под формата на техни соли. Главно тук могат да бъдат споменати солите с органични или неорганични бази или с киселини.
Физиологично приемливите соли са предпочитани, съгласно настоящето изобретение. Физиологично приемливите соли на производните на М-(3-бензофуранил)карбамида могат да бъдат метални или амониеви соли на съединенията, съгласно изобретението, които съдържат свободна карбоксилна група. По-специално предпочитани са напр. натриевите, калиевите, магнезиевите и
- 6 калциевите соли, а също така и амониеви соли, които са производни с амоняк или с органични амини, като напр. етиламин, ди- или триетиламин, ди- или триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламиноетанол, аргинин, лизин или етилендиамин.
Физиологично приемливи соли могат да бъдат също солите на съединенията, съгласно изобретението с неорганични или органични киселини, Предпочитани соли са тези с неорганични киселини, като напр. солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина, или соли с органични карбоксилни или сулфонови киселини, като напр. оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчена киселина, лимонена киселина, винена киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталендисулфонова киселина.
Съединенията, съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми, които се отнасят като предмет към огледалния си образ (енантиомери) или които не се отнасят като предмет към огледалния си образ (диастереомери). Изобретението се отнася до всички форми, както до антиподите, така и до рацемичните форми, също така и до диастереомерните смеси. Рацемичните форми, подобно на диастереомерите,могат да се разделят на отделните съставки по познат начин.
Хетероциклите представляват главно от 5- до 7-членни наситени или ненаситени пръстени, за предпочитане 5- до 6-членни наситени или ненаситени пръстени, които могат да съдържат до 3 кислородни, серни и/или азотни атома като хетероатоми и към които може да бъде кондензиран ароматен пръстен.
Като предпочитани могат да бъдат посочени следните хетероцикли: тиенил, фурил, пиролил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксазолил,
- 7 тиазолил, дихидротиазолил бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, морфолинил.пиролидинил, пиперидил, пиперазинил, оксазолинил или триазолил.
Аминозащитните групи в смисъла на горепосочената дефиниция могат да бъдат представени от следните: бензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарсзнил, 3,5-димето ксибензилоксикарбонил,
2.4- диметоксибензилоксиг'арбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил,
4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-
4.5- диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбснил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, алилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5триметоксибензилоксикаобонил, циклохексоксикарбонил, 1,1диметилетоксикарбонил, адамантилкарбонил, фталоил, 2,2,2трихлороетоксикарбонил 2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, ментилоксикарбонил, фе.-оксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифлуорацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4нитробензоил, фталимидс, изовалероил или бензилоксиметилен, 4нитробензил, 2,4-динитр:бензил или 4-нитрофенил.
Предпочитани съединения с обща формула (I) са тези, в които:
А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил, хидроксил или алкоксикарбонил, с до 5 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или
- 8 означават флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорметил или група с формула -OR5, -S(O)aR6, - (O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, SO2-NR11R12 или -NH-SO2R13, в която R5, R5, R8, R9, R* θ, RH и R12 са еднакви или различни и означават водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, хинолил, пиридил, имидазолил, 1,3-тиазолил или тиенил, които в даден случай са заместени с еднакви или различаващи се заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 6 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или различаващи се заместители, избрани от нитро флуор, хлор, бром, йод, карбоксил или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига имаща до 5 въглеродни атома, или
R5 означава бензил, ацетил или тетрахидропиранил, или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или означава алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, който е заместен с карбоксил, хидроксил, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 4 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с пиридил, имидазолил, тиенил или фурил, които в даден случай са заместени с флуор, хлор, бром, циано, нитро или с алкил, с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или
R5 означава група с формула -SO2R14,
- 9 в която R14 означава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, а означава числото 0, 1 или 2, b означава числото 0 или 1,
R7 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
R13 оз начава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
R1 означава водород, алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, трет.бутоксикарбонил или група с формула -CO-R^5, в която
R15 означава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с флуор, хлор, бром, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 4 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома,
L означава кислороден или серен атом,
R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, циклобутил, циклопентил, циклохексил или алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или означават бензоил или фенил, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни
- 10 заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, карбоксил, циано, нитро или с алкил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или
R2 и R3 заедно с азотен атом образуват пиролидинилов, пиперидинилов или морфолинилов пръстен, и R4 означава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от хидроксил, тиофенил, циклопентил, циклохексил, флуор, хлор, бром, йод, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 6 въглеродни атома, или фенил, в даден случай заместен с фенил, който по избор е монозаместен до дизаместен с флуор, хлор или бром, както и техните соли.
Специално предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които:
А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил или алкоксикарбонил, с до 4 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или означават флуор, хлор, бром, нитро, циано, трифлуорметил, трифлуорметокси или група с формула -OR5, -S(O)aR8, -(О-СН2CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11 R1 2 или -NH-SO2R13, в която R5, R8, R8, R9, R18, R11 и R12 са еднакви или различни
- 11 и означават водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, хинолил, пиридил, имидазолил, 1,3-тиазолил или тиенил, които в даден случай са заместени с еднакви или различаващи се заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 3 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или различаващи се нитро, флуор, хлор, бром, йод, карбоксил права или разклонена въглеродна верига, заместители, избрани от или алкоксикарбонил с имаща до 3 въглеродни атома, или
R5 означава бензил, ацетил или тетрахидропиранил, или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или означава алкил с праза или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който е заместен с карбоксил, хидроксил, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 3 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с пиридил, имидазолил или тиенил, или
R5 означава група с формула -SC^R14, в която R^4 означава фенил, трифлуорметил или метил, а означава числото 0, 1 или 2, b означава числото 0 или 1,
R7 означава водород, метил или етил,
R13 оз начава фенил, трифлуорметил или метил,
- 12 R1 оз начава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома или група с формула -СО-R1 5, в която
R15 оз начава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с флуор, хлор, бром, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 3 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
L означава кислороден или серен атом,
R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, циклобутил, циклопентил, циклохексил или алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, -или означават бензоил или фенил, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, карбокси, циано, нитро или с алкил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или
R2 и R3 заедно с азотен атом образуват пиролидинилов пръстен, и R4 оз начава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от
- 13 хидроксил, тиофенил, циклопентил, циклохексил, флуор, хлор, бром, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 5 въглеродни атома, или фенил, в даден случай заместен с фенил, който по избор е монозаместен до дизаместен с хлор, както и техните соли.
Освен това, съгласно изобретението е създаден метод за получаване на съединения с обща формула (I), характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (II)
(И) в която
A, D, R1 и R4 имат посечените по-горе значения взаимодейства със съединение с обща формула (III) r2 -n = C = L (III) в която L и
R2 имат посочените по-горе значения, в инертен разтворител, ако е подходящо в присъствие на база и/или в присъствие на помощно средство и в случай, когато R2 и R3 означават водород и L е кислород, съединението с обща формула (II) взаимодейства със съединение с обща формула (Ша)
- 14 e-so2-n = c = o (Ша) в която Е означава халоген, за предпочитане хлор, и в случай, когато R2 и R3 означават водород и L е сяра, съединение с обща формула (II) взаимодейства с NH4SCN, и в случай, когато R1, R^ и/или R3 са различни от водород, амино групите по избор се заместват при използване на познатите методи.
Методът, съгласно изобретението може да бъде илюстриран например със следната схема:
NH2
CI-SO2-NCO
CH2CI2
Подходящи разтворители са главно търговски достъпните органични разтворители, които не се променят при условията на протичане на реакцията. Такива са напр. етери, като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, ацетон, диметилсулфоксид, диметилформамид или алкохоли, като метанол, етанол, пропанол, или
- 15 халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, трихлорметан, или тетрахлорметан. Предпочита се дихлорметанът.
Подходящи бази са обикновено неорганични или органични бази. Те включват за предпочитане метални хидроксиди, като напр. натриев хидроксид, натриев бикарбонат или калиев хидроксид, алкалоземни хидроксиди, като напр. бариев хидроксид, алкалометални карбонати, като натриев карбонат, калиев карбонат, алкалоземни карбонати, като калциев карбонат, или алкалометални или органични амини (триалкил(С-|-Се)амини), като триетиламин, или хетероцикли, като 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), или амиди, като натриев амид, литиев бутиламид или бутиллитий, пиридин или метилпиперидин. възможно е също така като бази да се използват алкални метали, като натрий или неговите хидриди, като натриев хидрид. Предпочитани бази са калиев карбонат, триетиламин, натриев бикарбонат и натриев хидроксид.
Методът се провежда обикновено при температури в граници от -30°С до +100°С, за предпочитане от -10°С до +50°С.
Обикновено методът се провежда при нормално налягане. Обаче е възможно също той да се проведе при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в граници от 0.5 до 5 бара).
Базата се използва в количество от 1 мол до 10 мола, за предпочитане от 1.0 до 4 мола, спрямо 1 мол от съединението с формула (III) или (Illa).
Съединенията с обща формула (II) са нови и се получават, като първоначално съединение с обща формула (IV)
A
CN /^он
D (IV) в която А и D имат посочените по-горе значения, взаимодейства със съединение с обща формула (V)
R4-CO-CH2-T (V) в която R4 има посочените по-горе значения и
Т означава типична напускаща (отцепваща се) група, като напр. хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, но е за предпочитане бром, при което се получава съединение с обща формула (VI)
А
Vn-'-'-cn , I
CH2-R4 (VI)
D в която A, D и R4 имат посочените по-горе значения, в един от споменатите по-горе разтворители и бази, за предпочитане триетиламин и диметилформамид, което в един следващ и последен етап взаимодейства с натриев етоксид в етанол.
Методът се провежда обикновено при температура в граници от +10°С до +150°С, за предпочитане от -t-30°C до + 80°С.
Обикновено методът се провежда при нормално налягане. Обаче е възможно също той да се проведе при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в граници от 0.5 до 5 бара).
- 17 Съединенията с познати, но в някои случаи са нови и могат да се получат по познати методи.
Изненадващо е установено, че съединенията с обща формула (I) инхибират образуването на кислороден радикал, също така и продукцията на туморен некрозис страна засилват освобождаването съединения повишават целуларния на интерлевкин (IL-10). Тези цикличен АМР вероятно чрез инхибиране на фагоцитната фосфодиестеразна активност.
Съединенията, съгласно изобретението инхибират специфично продукцията на супероксиди чрез пол иморфонуклеарни левкоцити (PMN). Освен това тези съединения инхибират освобождаването на TNFa и засилват продукцията на IL-10 в човешки моноцити, в отговор на различни стимули, включително бактериални липополизахариди (LPS), комплемент-опсонизиран зимозан (ZymC3b) и IL-1 β.
Описаните ефекти вероятно посредничат за повишаване на целуларния цикличен АМР, вероятно благодарение на инхибирането на фосфодиестеразата от тип IV, причиняваща неговото разграждане.
Поради това, съединенията, съгласно изобретението могат да се използват в лекарствени средства за третиране на акутни и хронични възпалителни процеси.
Съединенията, съгласно изобретението са подходящи с предпочитание за лечение или профилактика на акутни и хронични възпаления и автоимунни заболявания, като емфизем, алвеолит, белодробен колапс, всички видове астма, хронично обструктивно заболяване на белите дробове (COPD), респираторен синдром на недостатъчност при възрастни (ARDS), бронхит, артериосклероза, артроза, възпаления в стомашно-чревния тракт, ревматоиден
- 18 артрит на миокарда, сепсис, септичен шок, артрит, ревматоиден спондилит и остеоартрит, грам негативен сепсис, синдром на токсичен шок, синдром на остър респираторен дистрес, болест на костната резорбция, нарушения в реперфузията, реакция на отхворляне на трансплантата от гостоприемника, алографтско отхвърляне на трансплантанта при малария, миалгия, вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), СПИН, кахексия, заболяване на Cronh’s, язвен колит, пирезис, систематична лупус еритематозус, множествена склероза, захарен диабет - тип I, псориазис, заболяване на Bechet, анафилактичен пурпурен нефрит, хроничен гломерулонефрит, възпалителни чревни заболявания и левкемия. Освен това съединенията, съгласно изобретението са подходящи за намаляване на уврежданията на инфарктни тъкани след реоксигенация. В този случай има предимство едновременното приложение на алопуринол за инхибиране на ксантиноксидаза. Може да се използва също комбинирана терапия със супероксидна дисмутаза.
Примери за изпълнение на изобретението
Описание на опитите
1. Приготвяне на човешки полиморфонуклеарни левкоцити (PMN)
От здрави субекти се взема кръв венозно и неутрофилите се пречистват чрез утаяване с декстран и ресуспендиране в буферирана среда.
Инхибиране на FMLP-стимулирано продуциране на супероксидни радикали. Неутрофилите (2.5 х 105 ml*1) се смесват с цитохром С (1.2 mg/ml) в гнездата на плоча за микротитруване. Прибавят се съединения, съгласно изобретението, разтворени в диметилсулфоксид (DMSO). Концентрацията на съединенията е в граници от 2.5 пМ до 10 μΜ, докато количеството на
- 19 диметилсулфоксида е 0.1 % (обем/обем) във всяко от гнездата. След прибавяне на цитохалазин b (5 gg х mN) плочата се оставя за инкубиране в продължение на 5 min при 37°С. Неутрофилите се стимулират чрез прибавяне на 4 х 10’θ М FMLP и супероксидната продукция се измерва чрез редукцията на цитохром С от супероксидна инхибирана дисмутаза, като се отчита оптичната плътност OD550 на микротитърната плоча, при използване на спектрофотометър Thermomax. Първоначалните стойности се изчисляват при използване на Softmax програма за кинетично изчисление. Контролните гнезда съдържат 200 единици супероксидна дисмутаза.
Инхибирането на супероксидната продукция се изчислява както следва:
[1-((Rx-Rb))]
...............-....... . 100 ((Ro - Rb))
Rx = стойност на гнездата, съдържащи съединения, съгласно изобретението
Ro = стойност в контролните гнезда
Rb = стойност в съдържащите супероксидна дисмутаза контролни гнезда.
Съединенията, съгласно изобретението имат IC5Q стойности в граници от 0.07 μΜ - 10μΜ.
3. Измерване на концентрацията на цикличен АМР на полиморфонуклеарни левкоцити.
Съединенията, съгласно изобретението се инкубиратс 3.7 х 1 Οθ полиморфонуклеарни левкоцити в продължение на 5 min при 37 °C, преди да се добави 4 х 10'8 М FMLP. След 6 минути протеинът се утаява чрез добавяне на 1 % обем/обем концентрирана солна
- 20 киселина в 96 % обем/обем етанол, съдържащ 0.1 тМ етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA). След центрофугиране етанолният екстракт се изпарява до сухо под азотна атмосфера и се суспетндира в 50 тМ 'оис/HCl с pH 7.4, съдържащ 4 тМ EDTA. Концентрацията на цикли-ен АМР в екстракта се определя по метода на Amersham International pic. за цикличен AMP свързващ протеин. Концентрацията на цикличен АМР се изразява като проценти от носителя, съдържащ инкубираните контроли.
Съединенията повишават нивото на цикличния АМР при концентрация 1 μΜ на съединението с 0-400 % спрямо контролните стойности.
4. Опит с ΡΜΝ фосфодиестераза
Той се осъществява.като отделна фракция от човешки полиморфонуклеарни левкоцити се обработва по същество по начина, описан от Souness and Scott (Biochem. J. 291, 389-395, 1993). Отделните фракции се обработват с натриев ванадат/глутатион, какт: е описано от авторите, за да се изрази дискретното стереоспе_ифично място във фосфодиестеразния ензим. Съединенията, съгласно изобретението имат IC5Q стойност в граници от 0.001 μΜ д: 10 μΜ.
5. Опит с човешка сосфодиестераза в тромбоцити
Този опит се прове-.да по същество по начина.описан от Schmidt et al (Biochem. -harmacol. 42, 153-162, 1991), c изключение на това, че хомогенатъ- се обработва с ванадат/глутатион, както е описано по-горе. Съединенията, съгласно изобретението имат IC5Q стойности, по-големи с 100 μΜ.
6. Опит за свързва-е към ролипрам-свързващо място в мозъчни мембрани на плъхове
Опитът се провежда по същество.;както е описано от Schneider et al. (Eur. J. Pharmaco.. 127, 105-1 15, 1 986). Съединенията,
- 21 съгласно изобретението показват IC5Q стойности в граници от 0.01 μΜ до 1 0 μΜ .
7. Приготвяне на човешки моноцити
Взема се кръв от нормални донори. Моноцитите се изолират от периферна кръв чрез плътностно центрофугиране, последвано от центрофужно утаяване.
8. Индуцирано с ендотзксин отделяне на TNF (тумор некрозис фактор)
Моноцити (1 х 10θ ml’Ί се стимулират с LPS (2 μρ rnl'1) и се инкубират заедно със съединенията при различни концентрации (10‘4 до 10 дд mH). Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид/медиум (2 % обем/обем). Клетките се инкубират в RPMI-1640 медиум с добавка от глутамин/FCS при 37°С във влажна атмосфера със съдържание на 5 % СО2· След 18 до 24 часа се определя TNF в супер^-атанта чрез специфичния ELISA (medgenix) тест за човешки TNF. Контролите не се стимулират и моноцитите се стимулира- с LPS без прибавяне на съединения. Съединенията от примери 2. 13 и 16 индуцират инхибиране на LPS стимулирана TNF активност в човешки моноцити (IC5Q : 10_3 до 1 μ д ml’1).
9. Индуцирана с ендстоксин шокова смъртност при мишки
Мишки от вида B6D2-1 (10 броя) се активират с галактозамин (600 mg/kg) и в тях се предизвиква шок и смърт чрез LPS (0.01 дд на мишка). Съединенията се прилагат интравенозно 1 час преди третирането с LPS. Като контроли се използват мишки, третирани с LPS без съединение, съгласно изобретението. Мишките умират от 8 до 24 часа след третирането с LPS. Съединенията от примери 2, 13 и 16 намаляват индуцираната с ендотоксин смъртност с около 70 до 100 % в дози от 3 до 30 mg/kg.
Предизвиканата с галактозамин/LPS смъртност се понижава.
10. Стимулиране на човешки моноцити и определяне на нивата на цитокини
Човешки моноцити (2x1 05 в 1 ml) се стимулират с 100 ng/ml LPS, 0.8 mg/ml zymC3b или 10 ng/ml IL-1 β в присъствие на тестовите съединения. Крайната концентрация на диметилсулфоксид се задържа 0.1 % обем/обем. Клетките се инкубират в продължение на една нощ при 37°С във влажна атмосфера със съдържание на 5 % СО2· Супернатантите се отделят и се съхраняват при -70°С. Концентрацията на TNFa се измерва чрез теста ELISA, като се използва А6 анти-TNF моноклонално антитяло (Miles), като първично антитяло. Вторичното антитяло е поликлонално анти-TNFa антитяло IP300 (Genzyme) и определеното антитяло е поликлонален конюгат на анти-заешки IgG и алкална фосфатаза (Sigma). IL-10 се определя члез теста ELISA (Biosource). Съединението от пример 2 инхибира LPS и IL-1 β индуциране продукция на TNFa при IC50 от 1-2 μΜ, докато zymC3b индуцирана продукция на TNFa се инхибира приблизително до 50 % при 10 μΜ. Съединението от пример 2 също така потенцира освобождаването на IL-10, без само по себе си да стимулира продукцията на IL-10. Наблюдава се приблизително 3-4 кратно повишаване на продукцията на IL-10 при 10 μΜ.
Новите активни съединения могат да се превърнат по познат начин в форми за приложение, като таблети, таблети с покритие, дражета, гранулати, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори, при използване на инертни нетоксични фармацевтично приемливи носители или разтворители. В тази връзка, терапевтично активните съединения могат да се съдържат във всяка от формите за приложение в концентрация от около 0.5 до 90 тегл. % спрямо общата смес, т.е. в количество, което е достатъчно,за да се постигне необходимата доза.
- 23 формите за приложение се получават напр.чрез разреждане на активното вещество с разтворители и/или носители, ако е подходящо при използване на емулгатори и/или диспергиращи срадства, където напр. при използване на вода като разтворител могат да бъдат използвани при необходимост спомагателенни разтворители.
Приложението се осъществява по познат начин, за предпочитане орално или парентерално, по-специално парлингуално или интравенозно.
В случай на парентерално приложение разтворите на активните вещества могат да се приготвят при използване на подходящи течни носители.
Общо взето се осигуряват за предпочитане форми за интравенозно приложение, които съдържат около 0.001 до 10 mg/kg, за предпочитане около 0.01 до 5 mg/kg телесно тегло, за да се постигне ефективен резултат, и при орално приложение формите за дозиране съдържат около 0.01 до 25 mg/kg, за предпочитане 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло.
Въпреки това, може да бъде необходимо отклонение от посочените количества, в зависимост от телесното тегло, или от вида на начина за приложение, от индивидуалното понасяне на медикамента, от начина на неговото изготвяне и от времето или интервалите-в които се прилага. Така че, в някои случаи може да е достатъчно лечението с по-малки от посочените по-горе количества, докато в други случаи трябва да се надмине горната граница, посочена по-горе. В случай на приложение на относително големи количества е за препоръчване те да се разделят на няколко индивидуални дози в рамките на деня.
- 24 Разтворители
I - петролев етер:етилацетат = 1:1
II - петролев етер:етилацетат = 5:1
III - петролев етер:етилацетат = 5:2
IV - етилацетат
V - дихлорметан:метанол = 5:1
VI - дихлорметан
VII - циклохексан :етилацетат = 3:1
VIII - дихлорметан:метанол = 50:1
Изходни съединения
Пример I
2-Хидрокси-4-метоксибензонитрил
п .CN
Н3СО Х)Н
2-Хидрокси-4-метоксибензалдехид (55 д, 0.36 mol), хидроксиламин хидрохлорид (30 д, 0.43 mol) и натриев формиат (34 д, 0.5 mol) се кипят под обратен хладник в мравчена киселина (200 ml, 98-100 %) в продължение на час и 25 минути. След това разтворът бързо се охлажда в ледена баня при разбъркване в продължение на 30 минути. Получената утайка се отделя чрез филтриране и добре се промива с вода. След сушене в ексикатор под вакуум се получава съединението, посочено в заглавието (45 д, 0.3 mol, 84 % добив) във вид на бриковочервено твърдо вещество, т.т. 1 69-1 71 °C, Rf (етилацетат) = 0.43.
- 25 Пример II (3-Амино-6-метокси-бензофуран-2-ил)-(3-нитрофенил)метанон
Еквивалентни количества, 5 g (33.5 mmol) 2-хидрокси-4метоксибензонитрил и 8.2 g (33.5 mol) от ω-бромо-Знитроацетофенон се разтварят в 30 ml диметилформамид и се прибавя 4.6 ml триетиламин. Сместа се нагрява до 75°С в продължение на 90 минути, реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и реакционната смес се екстрахира 3 пъти с дихлорметан. Разтворителят се отдестилира във вакуум и полученият остатък се суши е продължение на една нощ. Суровият продукт се нагрява при кипене под обратен хладник в смес от 150 mg натрий в 50 ml етанол в продължение на 90 минути. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отдестилира, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичният слой се суши над натриев сулоат, концентрира се във вакуум и остатъкът след това се поечиства чрез хроматография (силикагел 60).
Добив: 9.6 g (92 %).
Rf: 0.18 (III).
Точка на топене: 2К = С.
Съединенията, посс-ени в Таблици I до V по-долу.се получават / по аналогия на метода, описан в Пример I. Добивът е изразен като % от теоретичния.
Таблица I
Таблица I (продължение)
* ft5 0,62 (IV) 0,53 (VI) 0,07 (V) 0,69 (V) > Οco ο ο Γ~ιτ> ο’ 0,62 (VI)
m
s
\o
o
cl
o o Ο σ\ ο ο •ч·
CC o CO σ\ Γ~ Ό ΜΊ
U
o СЧ
’T υη U0
H cm Ox Γ*Ί ο> A Ά
F— r—* kn C*· co m οι
f— ·~
o o I ω ο 1 ΰ ο ι ο I
<T\ 1 A ΑΑ A A A
A 1 Жх J V αΑ Μ V V V
T T τ τ Τ ί 1
ci 1 1 1 1 1
ΓΛ
K X
υ 1 ----\
fN (Ν \
ω ГЧ Ο Γ**, U- СЧ >
0 £ ω /
ο ο υ —\
K ό □ C ό ο
o ο ι © 1 Ξ υ ι ο I ο 1
<T m ГС | ГС Γ*Ί ГС
κ X X
u υ υ υ υ υ ο
Q o 1 ο I ο 1 ο ί C 1 ο 1 ο Ρ 1
ό
Z
PC X к—ч Η-1 1—( >
M > X X X X X
Таблица I (продължение)
* <м> 0,43 (VI) 0,41 (VI) g ri CX o' g Г m o' 0,59 (VI) I 0,58 (VI)
Добив % хТ o cr. XT СЧ Γ- o co
и о h- Н- co m СЧ c\ o ru co r/ СЛ t- C4 o o СЧ rr-
т Ρί δ 9 δ χΑχ, 9χ/ o ί 1 δ δ δ 9
р$ cT o e o o co T o CM o 9s/ o o I tN o o O o I CM o o o 1 <o I o o : o o co T o ςτ o o t
Q гъ X o o > rx ϋ o > o 'v > rrj £ o o 1 m £ u o > ex £ o o J
Ex.-No. > X r—* > X > X >—< H-4 H-( > X X 1—1 X X X
Таблица I (продължение)
* Ч-ι 0,1 (VI) 0,44 (VI) ί > Ή τ φ 0,64 (VI) 1 0,77 (V) 0,66 (IV)
Добив % тГ г- (Ν ττ ΤΓ 00 νΤ ЧД σ\
и о н Н- *—т СД о d Г) LT 1Г. m Ο Ο\ ГГ- ο ΓΊ C4 00 СП οτ
-г Ο ο ο ο ψ ο ψ (Ό τ ο
а: Ο ο I •co-^R) со?н 04 ο ο CQ I γ*Ί CM X ο, ί ο Ο 1 -CO—/Ν ,
Q <Ό ο ο J ΓΊ ο ο I φ ο ο 1 Π-, X υ ο ι γ’Ί £ υ ο I Γ*Ί ο ο 1
Ex.-No. μ—( X X ^4 X > X X > X X Η—< > X X
Таблица I (продължение)
* (м. е£ σ> a 0,62 (IV) 1 ι 0,64 (IV) (I) 9‘0 Γo’ co o
Добив % | ι 1 1 1 NO СД оо NO ио o CA “x zc rr
и о
Т.т. 129 122 149- 135 c*. Cl 136
Λ L_ CQ А m γΆ I OCH, / 1 f
Т 9 9 и ' 1 Чч 9 9
-1ч гч о ГЧ о и 1 гч х о 1 о <и 1 х X X
е сп х о о ( X и о ( l·— h— L· с I f*“. ΰ o 1 l-n u o ( гЛ X o o <
Ex.-No. ΙΙΛΧΧ XXVIII XiXX XXX XXXI XXXII
(и и н u'itf o d 11) | ι?ΐι и upe j_
* 0,3 (III)· 0,56 (IV) Гчо c
Добив % тГ СЛ a rx
'W C 137 214 I .
-r Ou Cl -A-c. co X o J-L o o -τ’ 1 1 1
~C4 X I X
Q co X u o -OH ГО X ο Ο J
Ex.-No. XXXIII XXXIV XXXV
Таблица 11
-33Таблица II (продължение)
* «м 0,4 (I)
Добив
и о
Т.т. 130
U
Й т
Ρί
Q ег £ и о
© Z 1 *)
W
Таблица III
£ 0.72 (V) 0.7 (V) 0.71 (V) 0.72 (V)
Добив % σ\ ГΓΠ (S Ο СТО
ο ο Η Η σ\ ο СЧ ΟΟ 0> СТО Μ ГТО tr> C)
d CI --/^~С1 m /ч CI --/^Cl m
N Ζ £ κ , , ;
ί> m ζ ο ο Q (TO ζ ο ο ω V 1 CS ο ω I ζ Γ^·, ο ο υ
X Ζ Д Κ —
ο ζ 1—( Й Η-< 1—« ►—1 > ►—ι >
Таблица III (продължение)
0.70 (V) 0.67 (V)
Добив % г-
о о н Н 258 1 о
CI —<\ /-с| i— m 1 Cl —/7 01 ο 4 ο ο 4
N tr κ £
ГЛ X ω о о о 9 1 04 о ω т Ζ u.' и CN ГЧ ο ζ m υ
X κ κ
Ex.-No. XLVI XL VII XLVJ1I XLIX -J Η-< hJ
Таблица III (продължение)
Таблица IV
£ 0.4 (III) 0.44 (III) i 0.78 (V) 1
Добив % гι/Ί σχ 40
и
Т.т. 210 157 147
m I ω
Λ u. 4 Λ
o' Ύ V co Y
т οί 1 1 1
N гг, О О CO tc ω o rc
X д K
X к hC o o
Ex.-No. LIII LIV LV
- 38 Таблица IV (продължение)
рГ £ ο 0.5 (V) 0.7 (V) 0.78 (V)
хО , о4'
Добив Г4 40 40 ^τ 00 40 Ο
ω
Т.т. 214 150 00 125
ο ο Ο
X A - Umx Π
co __ /\\ / ο τ ¥
1 1 1
N 'Τ- Η- X
Π
υ
ϋ ο -OCH — τ X
ГС ΠΊ
X ΰ £ OCH 0CH
No. 1—< ι ( LIX
>< ω LVJ LV1 LVI
- 39 Таблица IV (продължение)
Un 0.65 (V) o m co o’
Добив % 59.4 r-
и Η 127 1
X; co I o 1 o o 1 co I CM o
N £
X K Д
X Π) K ω o no E o o
Ex.-No. LX LXI
Таблица
Таблица V (продължение)
0.5 (III)
Добив % СО
и
Т.т.
о I о η I о о
А ί’’ АА I АА 1
г оА/ со I/ о I I ΆΑ cj I АА
I
N X X > X
>- Г0 рц ω О сч CO и о С-4 о и
X X X X X
Ex.-No. LXV LXVI LXVII LXVIII
Таблица V (продължение)
сГ
θ'- co ’ G О d
Т.т. (°C)
& CI -<ФУС|
N к
к о £ сч о о
X £
о Z х' Ш) LXIX
- 43 Примери за получаване на крайните продукти
Пример 1
N -(3-(6-метокси-2-(4 -метилбензоил)бензофуранил)карбамид
Към разтвор на 1 g ί3.55 mmol) от съединението от пример II в дихлорметан (20 ml), охладен до 0°С?се прибавя на капки в продължение на 30 минуи хлорсулфонилизоцианат (0.55 д, 3.99 mmol) в дихлорметан (12 ml), след което реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка още 4 часа. Прибавя се вода (20 ml) и реакцион-ата смес се бърка в продължение на една нощ. Дихлорметанът се с_странява във вакуум и остатъкът се обработва с етилацетат промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, отделя се и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване се получава -=ърдо вещество, което се обработва с пентан до получаване на съединението, посочено’ в заглавието, във вид на жълто твърдо вешество (1 д; 3.1 mmol; 87 %), т.т. 258-260°С, Rf (СН3ОН:СН2С12 = 1:1; = 0.82.
Съединенията, посечени на Таблица 1 се получават по аналогичен на описани? в Пример 1 метод. Добивът е изчислен като % от теоретичния.
Таблица 1
* g θ' > CT 4Γ> θ' ε υη ο” g Μ-) 40 o’ 0,2 (V) g 40 o'
υ ο Η I— c; 00 Λ οο 04 ο 04 40 40 04 г~~ I 40 Ο 04 СТ 04 О\ г оо о 04
Добив % 04 00 04 σ\ ο- 00 ο CT ст ст
ο 4 CQ ψ ο u_ 0 еч 0 ο
СТ & Ε X Цч Е
ГЧ Ε Ε Ε нн »-*-( — Е
ο ο Ο о о Ο
Q CT Ε ω ο I CT φ ο ο 1 СТ Ε Ο Ο 1 ГЛ Е О © ί и О 1 Ο I ο с-ι ο ω CT Е
Εχ.-Νο. ο4 CO к/Ί О г-
Таблица 1 (продължение)
* р$ ε сч г—< o' 0,87 (V) g ο ο H-( CM o o' 0,5 (I) 1 0/ (i) 0,2 (III)
и
о
Ох
н г- Y- o СЧ
сп г- ο T—< o o r—4
н СФ ’ 1 СЧ CM CS cs cs
хР О4'
сй
S
ю
о 40 см Ox r—1 m
d чо см rt- 00 O\ CK
о Ο ω nf u- <Λ T
I A o I (J O x^\ Αχ
J Л J j] I A u A / u
-У -У _ s* <X x^ J T o
о I ω 1 ο 1 T c*) T
й τ’ 1 1
m no
Ρί £ £
£ ω I и i £ •v *—< £ £
CO
£
р$ £ £ u 1 £ £ £ £
О Ο o O o O O
Ο o o o o o
о ό ό 0. ό ύ ύ
д £ £ £' £' £ £ £'
о
Ζ
й o »—e СЧ XT
м 00 Οχ r·—и
Таблица 1 (продължение)
* Uh 05 0,2 (III) rΟΛ (Л) 6‘О (II) 61‘0 ►—( *—ч Г4 сГ 0,89 (V)
υ
ο
Η r- тг сч г~ г-
ο оо Г- о 00
Η- Г4 '~< г—< сч 1—>
ω
\Ο
ο о
Εί ’Т о чо оо
Ό ю 4
CQ о
г Π . Vn гп ν^Ί 1
I I 1 1
|
LL и. ο — /
о
’Τ U_
05 ί I I 1 1 1
( 0 (. I I
I т 1 1
05 Е Е о J 1 о 1 \/
ГЧ
05 Е Е Е Е Е
J Ο О О О О о
Ο о О о О о
ύ ό ύ ό ό ό
no по по по
Q Е Е ►—и Е Е Е
Ο
ζ
и ίΓΟ ю ОО 04 о
г—ч — ГЧ
- 47 Пример 21
N-Бензоил-М’-(3-(2-(2 4'-дихлоробензоил)-6-метоксибензофуранил)тиокарсамид
.35 g (4 mmol) от съединението от пример IV и бензоилизотиоцианат (720 mg,4.4 mro!) се кипят под обратен хладник в ацетон (20 ml) в продължение на 24 часа, след което реакционната смес се охлажда и се изпива при разбъркване в охладена с лед вода. Получената утайка :е отделя чрез филтриране и се промива с вода. След сушене в екеикатор под вакуум се изолира съединението, посочено = заглавието във вид на жълто твърдо вещество (1,6 д; 3.3 mmc : 84 %), т.т. 1 00-1 02°С, Rf (етилацетат) = 0.67.
Съединенията, посо-ени на Таблици 2 до 6.се получават по аналогичен на описания ξ Пример 1 метод. Добивът е изразен като % от теоретичния.
Т аблица
CO
Таблица
CN
0.7 (V) 0.04 (III) 1 0.54 (V)
Добив OO СЛ 'fl-
c? o s £T
Т.т. 250 226 266
o CO X o
A [N 1
Tt ox T . 9 1 i CH \ 1 N/
N X o o co X ω o
X X X
X X X CO X o o
-No. 1
* w oo СЧ σ\ СЧ o
Таблица 3 (продължение)
рГ (А) 9 0 0.83 (V) 0.56 (V) (А) 190
Добив % о 00 о 0\ CN 00 о CO
ω о Н н 1 193 246 1 217
Р4 CI _^УС| CI _^Ус| ю Вг
N е Hi Мм е Е
X сл Е и о 0 1 ом т о о Е Е
X и h-1 мч сл Е ω О СЛ Е о О
Ex.-No. сп CN ΓΊ m сп m
- 51 Таблица 3 (продължение)
0.52 (V) 0.41 (V)
ν© о4
Добив о СА Г-
и
Т.т. 202 234
л о
о А л ON
'с/ сО о. V 1 i
N X π
X Ьг- к
X о с гл д и о
-No.
х ω с*% Ό СП
- 52 Таблица
£ 0.3 (III) 0.34 (III) 0.54 (III)
Добив % <Т) rсч Т—Ч
и о ι- Η 195 1
Cl ЧЗУ01 Cl
N rc
>- cn rc u o o rc ω o o 9 o ω T z
X rc rc rc
Ex.-No. cn 00 cn Ch CO
Таблица 4 (продължение)
ε оо 00 о 0.77 (V) 1 0.44 (V) 1
Добив % UTO ΓΌ сто о С4
Т.т. (°C) \о М 245 < м сч
'ei Cl -4zyci Вг /Е ю ·
N к κί-ч
X о о о ω ΓΌ и о о и 9 1 см о ω J2 z m Цч О
X К д X к
Ex.-No. о сч сто тоГ
- 54 Таблица 4 (продължение)
рГ
Добив %
Т.т. (°C)
14 Cl CI -^Ус|
N X X
X CN гч о X
X X X
Ex.-No. xt ХГ tn XT
Т аблица
- 56 Таблица 6
Таблица 6 (продължение)
£ g <п о 0.27 (III)
Добив % | сл 70
Т.т.(°C) 224 217
CI CI Cl 4A”ci r> T υ lb
N Нч-4 X X X
X X о ь U Ο X o o
X X X X X
6 X 52 m w\ 54
Таблица в (продължение)
U-.
Добив %
о Н Н
с4 Cl ~tyci CI CI —<\ ^~~С| Cl н^Ус|
N д: κ — к
XI ξ ο ο κ ο ΟΙ Ο Ο /** 4·»· f-l Ч—’ к1 ω <ν ο UO Ο
X μ-^ι Д κ
о Z 1 X ω υχ υχ 40 υχ Γ- οο υχ
59Таблица 6 (продължение)
Добив %
о 0 1- 1-
С1 о о А
N X X X
А еч ГП X и X и о X сч и о 0Ί X о 0=0 X X
X X X X
6 X 1 2. Ш с\ КГ( о \о 3

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Производни на М-(3-бензофуранил)карбамида с обща формула (I)
    L
    NR1 - С - NR2R3
    CO - R4
    D
    CO - R4 (I) в която А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил или алкоксикарбонил, с до 6 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или означават халоген, карбоксил, циано, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси или група с формула -OR5, -S(O)aR6, -(О-СН2CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12 или -NH-SO2R13, в която R5, R8, R8, R9, R10, R11 и R12 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, бензил или 5 до 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен с до 3 хетероатома, избрани от N, S и О, към които може да бъде кондензиран фенилов пръстен и който в даден случай е заместен с еднакви или различаващи се заместители, избрани от халоген, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имащ до 6 въглеродни атома, или
    - 61 означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 8 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или различаващи се заместители, избрани от нитро, халоген, карбокси или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или
    R5 оз начава хидроксизащитна група или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или означава алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни атома, който е заместен с карбоксил, хидроксил, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 6 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с 5 до 7-членен ненаситен хетероциклен пръстен с до 3 хетероатома, избрани от N, S и/или О, който в даден случай е заместен с халоген. циано, нитро или с алкил, с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или
    R5 означава група с формула SO2Rl4, в която R1 4 означава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, а означава числото 0, 1 или 2, b означава числото 0 или 1,
    R7 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома,
    R13 оз начава арил с 6 до 10 въглеродни атома, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
    - 62 R1 означава водород, алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, аминозащитна група или група с формула -CO-R15, в която (Ω5 означава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с халоген, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 6 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
    L означава кислороден или серен атом,
    R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил, имащ до 6 въглеродни атома, алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 8 въглеродни атома, или означават бензоил или арил с 6 до 1 0 въглеродни атома, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни заместители, избрани от халоген, циано, нитро, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или арил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или
    R2 и R3 заедно с азотен атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероциклен пръстен, в даден случай имащ и кислороден атом, и R4 означава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от
    - 63 хидроксил, тиофенил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, халоген, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 8 въглеродни атома, или фенил, в даден случай заместен с фенил, който по избор е монозаместен до дизаместен с халоген, или с група с формула .NR16R17, _sr1 8, SO2R19 или -O-SO2R20, в които r16 и r1 7 имат значенията, посочени по-горе за заместителите R7 и R8 и са еднакви или различни с последните, или R^6 означава водород, и R17 означава ацил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
    R18 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома,
    R19 и R20 са еднакви или различни и означават алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, както и техните соли.
  2. 2. Производни на М-(3-бензофуранил)карбамида, с формула, съгласно претенция 1, в която:
    А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил, хидроксил, алкоксикарбонил, с до 5 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или
    - 64 означават флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорметил или група с формула -ORS, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R“IO, -SO2-NR11R12 или -NH-SO2R18, където R5, R6, R8, R9, R10, R11 и R12 са еднакви или различни и означават водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, хинолил, пиридил, имидазолил, 1,3-тиазолил или тиенил, които в даден случай са заместени с еднакви или различаващи се заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 6 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или различаващи се нитро, флуор, хлор, бром, йод, карбоксил права или разклонена въглеродна верига, заместители, избрани от или алкоксикарбонил с имаща до 5 въглеродни атома, или
    R5 означава бензил, ацетил или тетрахидропиранил, или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или означава алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, който е заместен с карбоксил, хидроксил, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 4 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с пиридил, имидазолил, тиенил или фурил, които в даден случай са заместени с флуор, хлор, бром, циано, нитро или с алкил, с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или
    R5 означава група с формула -SO2R14,
    - 65 в която R14 означава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, а означава числото 0, 1 или 2, b означава числото 0 или 1,
    R7 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
    R13 означава фенил, трифлуорметил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
    R1 означава водород, алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, трет.бутоксикарбонил или група с формула -CO-R15, в която
    R15 означава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с флуор, хлор, бром, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 4 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни ато ма,
    L означава кислороден или серен атом,
    R^ и R^ са еднакви или различни и означават водород, циклобутил, циклопентил, циклохексил или алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 6 въглеродни атома, или означават бензоил или фенил, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни
    - 66 заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, карбоксил, циано, нитро или с алкил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или
    R2 и R2 заедно с азотен атом образуват пиролидинилов, пиперидинилов или морфолинилов пръстен, и R4 означава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от хидроксил, тиофенил, циклопентил, циклохексил, флуор, хлор, бром, йод, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 6 въглеродни атома, или фенил, в даден случай заместен с фенил, който по избор е монозаместен до дизаместен с флуор, хлор или бром, както и техните соли.
  3. 3. Производни на М-(3-бензофуранил)карбамида с формула съгласно претенция 1, в която:
    А и D са еднакви или различни и означават водород, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които е о права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбоксил или алкоксикарбонил, с до 4 въглеродни атома, фенокси или бензоил, или означават флуор, хлор, бром, нитро, циано, трифлуорметил, трифлуорметокси или група с формула -OR^, -S(O)aR8, -(О-СН2CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12 или -NH-SO2R13, където R5, R8, R8, R9, R^9, и R12 са еднакви или различни
    - 67 и означават водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, хинолил, пиридил, имидазолил, 1,3-тиазолил или тиенил, които в даден случай са заместени с еднакви или различаващи се заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или означават алкил, алкенил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 3 въглеродни атома, или означават фенил, който в даден случай е монозаместен или дизаместен с еднакви или различаващи се заместители, избрани от нитро, флуор, хлор, бром, йод, карбоксил или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или
    R5 означава бензил, ацетил или тетрахидропиранил, или алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или означава алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който е заместен с карбоксил, хидроксил, ацил или алкоксикарбонил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 3 въглеродни атома, фенокси, бензоил или с пиридил имидазолил или тиенил, или
    R5 означава група с формула -SO2R14, в която R14 означава фенил, трифлуорметил или метил, а означава числото 0, 1 или 2,
    Ь означава числото 0 или 1,
    R7 означава водород, метил или етил,
    R13 означава фенил, трифлуорметил или метил,
    R1 означава водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома или група с формула -CO-R1 5,
    - 68 в която
    R15 оз начава хидроксил, алкоксикарбонил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиролидинил или алкил с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с флуор, хлор, бром, карбоксил или алкоксикарбонил, имащ права или разклонена въглеродна верига, с до 3 въглеродни атома, или означава фенил, който в даден случай е заместен с хидроксил, карбоксил или алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома,
    L означава кислороден или серен атом,
    R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, циклобутил, циклопентил, циклохексил или алкил, алкоксикарбонил или алкенил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 5 въглеродни атома, или означават бензоил или фенил, които в даден случай са монозаместени до тризаместени с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, йод, карбокси, циано, нитро или с алкил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки от които е с права или разклонена въглеродна верига, имаща до 3 въглеродни атома, или
    R2 и R3 заедно с азотен атом образуват пиролидинилов пръстен, и R4 означава фенил, който в даден случай е монозаместен до тризаместен с еднакви или различни заместители, избрани от хидроксил, тиофенил, циклопентил, циклохексил, флуор, хлор, бром, нитро, тетразолил, тиазолил, фуранил, пиридил, трифлуорметил, дифлуорметил, циано, карбоксил, алкил, алкокси,
    - 69 алкоксикарбонил или ацил, всеки от които има права или разклонена въглеродна верига с до 5 въглеродни атома, или фенил. в даден случай заместен с фенил, който по избор е мснозаместен до дизаместен с хлор.
    както и техните соли.
  4. 4. 2-(2.4-дихлоро-бензоил)-3-уреидо-бензофуран-6-илов естер на метансулфоновата киселина, съгласно претенция 1.
  5. 5. Производни на М-(3-бензофуранил)карбамида, съгласно претенци от 1 до 4, които се използват в терапията.
  6. 6. Метод за получаване на производни на N-'.3бензофуранил)карбамида, съгласно претенци от 1 до 4, характеризиращ се с това, съединение с обща формула ill) в която
    A, D. R1 и R4 имат посочените по-горе значения, взаимодейства със съединение с обща формула ОП)
    R2 - N = С = L (III) в която L и R2 имат посочените по-горе значения, в инертен разтворител, ако е подходящо в присъствие на база и/или в присъствие на помощно средство и в случаи, когато Н- и н означават водород и L е кислород, съединението с обща формула (II) взаимодейства със съединение с обща формула (Illa)
    - 70 Е - SO2 - N = C = 0 (Illa) в която Е означава халоген, за предпочитане хлор, и в случай 7 когато R2 и R3 означават водород и L е сяра, съединение с обща формула (II) взаимодейства с NH4SCN, и в случай , когато Rf, R2 и/или R3 са различни от водород, аминогрупите по избор се заместват при използване на познатите методи.
  7. 7. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно производно на П-!'3-бензофуранил)карбамида, съгласно претенции от 1 до 4, заедно с фармацевтчино приемлив разредител.
  8. 8. Състав, съгласно претенция 7. характеризиращ се с това, че се използва за лечение на акутни и хронични възпалителни процеси.
  9. 9. Метод за получаване на състави, съгласно претенции 7 характеризиращ се с това, че производно на бензофуранил)карбамида, заедно с обичайни спомагателни средства.се приготвя във вид на подходяща за приложение форма.
  10. 10. Използване на производно на М-(3-бензофуранил)карбамида съгласно претенции от 1 до 4 за получаване на лекарствено средство.
  11. 11 Използване на лекарствени средства съгласно претенция ю за лечение на акутни и хронични възпалителни процеси.
BG100396A 1995-03-06 1996-03-04 Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им BG62732B1 (bg)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG100398D BG61807B1 (bg) 1996-03-04 1996-03-04 Метод за получаване на ментилизовалерат

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-03-06 N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG62732B1 true BG62732B1 (bg) 2000-06-30

Family

ID=10770709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100396A BG62732B1 (bg) 1995-03-06 1996-03-04 Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им
BG100396A BG100396A (bg) 1995-03-06 1996-03-04 Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100396A BG100396A (bg) 1995-03-06 1996-03-04 Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6399657B1 (bg)
EP (1) EP0731099B1 (bg)
JP (1) JP3204901B2 (bg)
KR (2) KR100405579B1 (bg)
CN (2) CN1176651C (bg)
AR (1) AR002710A1 (bg)
AT (1) ATE193704T1 (bg)
BG (2) BG62732B1 (bg)
BR (1) BR9600930A (bg)
CA (1) CA2170824A1 (bg)
CO (1) CO4370145A1 (bg)
CZ (1) CZ66796A3 (bg)
DE (1) DE69608721T2 (bg)
DK (1) DK0731099T3 (bg)
DZ (1) DZ1998A1 (bg)
EE (1) EE03921B1 (bg)
ES (1) ES2147320T3 (bg)
FI (1) FI960998A (bg)
GB (1) GB9504460D0 (bg)
GR (1) GR3034240T3 (bg)
HK (1) HK1013285A1 (bg)
HR (1) HRP960071B1 (bg)
HU (1) HU222282B1 (bg)
IL (1) IL117349A (bg)
MA (1) MA23815A1 (bg)
MY (1) MY117526A (bg)
NO (1) NO313672B1 (bg)
NZ (1) NZ286107A (bg)
PE (1) PE43597A1 (bg)
PL (1) PL189206B1 (bg)
PT (1) PT731099E (bg)
RO (1) RO116622B1 (bg)
RU (1) RU2162845C2 (bg)
SI (1) SI0731099T1 (bg)
SK (1) SK281817B6 (bg)
SV (1) SV1996000015A (bg)
TN (1) TNSN96035A1 (bg)
TR (1) TR199600177A2 (bg)
TW (1) TW336934B (bg)
UA (1) UA46714C2 (bg)
YU (1) YU49359B (bg)
ZA (1) ZA961774B (bg)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
JPH10168095A (ja) 1996-12-10 1998-06-23 Cci Corp 炎症性腸疾患予防および治療剤
JP2002529444A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
GB2350111A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
GB2350112A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350110A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
NZ534255A (en) * 2002-02-22 2007-06-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7144885B2 (en) 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2004046095A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2004063181A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
JPWO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
US20140057978A1 (en) 2011-03-17 2014-02-27 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2013156232A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain
EP3119744B1 (en) 2014-03-18 2019-03-06 Algiax Pharmaceuticals GmbH 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-aryl-thioacrylamide derivatives
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
JP6788966B2 (ja) * 2015-12-24 2020-11-25 丸善製薬株式会社 化粧料
EP4020024A1 (en) 2020-12-22 2022-06-29 Paul Scherrer Institut Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU559687B2 (en) * 1981-07-01 1987-03-19 Upjohn Company, The Pyridinyl-and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK29796A3 (en) 1996-10-02
HK1013285A1 (en) 1999-08-20
YU49359B (sh) 2005-09-19
EP0731099B1 (en) 2000-06-07
PE43597A1 (es) 1997-12-26
GR3034240T3 (en) 2000-12-29
RU2162845C2 (ru) 2001-02-10
RO116622B1 (ro) 2001-04-30
TNSN96035A1 (fr) 2005-03-15
UA46714C2 (uk) 2002-06-17
HU9600549D0 (en) 1996-04-29
TR199600177A2 (tr) 1996-10-21
PL313070A1 (en) 1996-09-16
NO313672B1 (no) 2002-11-11
NO960884D0 (no) 1996-03-05
KR100438633B1 (ko) 2004-07-02
YU13396A (sh) 1999-06-15
IL117349A (en) 2002-09-12
BG100396A (bg) 1996-12-31
CN1134419A (zh) 1996-10-30
AU4582896A (en) 1996-09-19
US20030109578A1 (en) 2003-06-12
JPH08253466A (ja) 1996-10-01
EE9600030A (et) 1996-10-15
CA2170824A1 (en) 1996-09-07
EP0731099A1 (en) 1996-09-11
ATE193704T1 (de) 2000-06-15
DK0731099T3 (da) 2000-09-25
TW336934B (en) 1998-07-21
MY117526A (en) 2004-07-31
DE69608721D1 (de) 2000-07-13
PT731099E (pt) 2000-11-30
CN1176651C (zh) 2004-11-24
CO4370145A1 (es) 1996-10-07
ES2147320T3 (es) 2000-09-01
US6677372B2 (en) 2004-01-13
HU222282B1 (hu) 2003-05-28
KR960034194A (ko) 1996-10-22
AR002710A1 (es) 1998-04-29
KR100405579B1 (ko) 2004-03-19
EE03921B1 (et) 2002-12-16
CN1313284A (zh) 2001-09-19
JP3204901B2 (ja) 2001-09-04
US6399657B1 (en) 2002-06-04
BR9600930A (pt) 1997-12-30
HRP960071B1 (en) 2001-04-30
HRP960071A2 (en) 1997-12-31
NZ286107A (en) 1998-08-26
GB9504460D0 (en) 1995-04-26
CZ66796A3 (en) 1996-09-11
FI960998A0 (fi) 1996-03-04
IL117349A0 (en) 1996-07-23
DE69608721T2 (de) 2000-10-05
DZ1998A1 (fr) 2002-07-20
FI960998A (fi) 1996-09-07
PL189206B1 (pl) 2005-07-29
HUP9600549A2 (en) 1997-07-28
AU705667B2 (en) 1999-05-27
ZA961774B (en) 1996-09-17
SI0731099T1 (en) 2000-08-31
MA23815A1 (fr) 1996-10-01
SV1996000015A (es) 1997-02-17
NO960884L (no) 1996-09-09
SK281817B6 (sk) 2001-08-06
HUP9600549A3 (en) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62732B1 (bg) Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им
US6169092B1 (en) 3-Ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes for the treatment of inflammatory processes
EP0779291B1 (en) Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
EP0685474B1 (en) Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
JPH0220639B2 (bg)
BRPI0918174A2 (pt) composto que apresenta atividade contra o vírus da hepatite c (hcv), sua composição e seu uso
EP0685475A1 (en) Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives
KR101452277B1 (ko) 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도
US6610687B1 (en) Benzofuranylsulfonates
EP0912539A1 (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
WO2000069841A2 (en) Benzofuranylaminoalcohols
WO2000069844A1 (en) Oligohydroxyl substituted benzofuran-3-yl and pyridofuranylurea derivatives as phosphodiesterase iv inhibitors
GB2350112A (en) Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
KR101750680B1 (ko) 신규 레바미피드 전구체를 포함하는 약제학적 조성물
JPS634556B2 (bg)