CZ104598A3 - Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití - Google Patents

Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ104598A3
CZ104598A3 CZ981045A CZ104598A CZ104598A3 CZ 104598 A3 CZ104598 A3 CZ 104598A3 CZ 981045 A CZ981045 A CZ 981045A CZ 104598 A CZ104598 A CZ 104598A CZ 104598 A3 CZ104598 A3 CZ 104598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
amino
halogen
Prior art date
Application number
CZ981045A
Other languages
English (en)
Inventor
Dagmar Dr. Klinge
Wilhelm Dr. Amberg
Andreas Dr. Kling
Hartmut Dr. Riechers
Liliane Dr. Unger
Manfred Dr. Raschack
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ104598A3 publication Critical patent/CZ104598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Česká republika
Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aminokyselinových derivátů, jejich výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid tvořený 21 aminokyselinami, sytetizovaný a uvolňovaný vaskulárním endotelem. Endothelin. existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET.......3. V následném textu označuje Endothelin” nebo ET jednu nebo všechny izoformy Endothelinu. Endothelin je potentni vazokonstriktor a má výrazný vliv na. cévní tonus. Je známo, že tato vazokonst.ri.kce je podmíněna vazbou Endothelinu na receptor (Nátuře, 332, 41'1-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1998 a Biochem..
Biophys. Res. Coomun., 154, 868-875, 1988).
Zvýšené a anormálni uvolňování Endothelinu zapříčiňuje trvalou cévní. kontrakci v periferních, renálních a cerebrálních cévách, což může vést k různým nemocem.. Jak je i . uvedeno v odborné literatuře, byla zvýšená plazmatická hladina Endothelinu zjištěna u pacientů s hypertonií, akutním, infarktem, myokardu, plicní hypertonií, Raynaudovým syndromem, aterosklerózou a v dýchacích cestách astmatiků (Japan J. Hyper:lens:i.on, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J. Zim. Med. Assoc.ia.tion, 264, 2868 (1990)).
¢.Pocle toho látky inhibující vazbu Endothelinu na. receptor antagonizují také výše zmíněné různé fyziologické efekty Endothelinu a jsou tedy cenným, farmakem.
Bylo zjištěno, že některé aminokyselinové deriváty jsou dobrými inhibitory pro receptory Endothelinu.
Podstc ii.'a vynálezu
Předmě ítem vynálezu í sou aminokyselinov' é deriváty vzorce 1.
R2
R4 R /
I | w-£· I
r6-- z-- c - — c-- N--(f X
1 R5 i i Y=< R’ °
R8
kde R znamená formy lovou skupinu, teti fazoly!, kyano, skupinu
COOH nebo zbytek hydr olyz ov a t e1ný na COOH. Ku příkladu
znamer i.á R skupinu
O
II c-- R1 kde Rl znamená
a) vodík
b) succinylimidy1ovou skupinu • · • · · · ♦ · · · • · · · ···· · ··· • · · ···· ·· ···· · ·· · ···· ··· ·» ··· ·· ·· ·· ··
c) 5-členný hetereoaromát vázaný přes atom dusíku, jako pyrrolyl, pyeazolyl - imidazolyl a triazolyl, který může nést jeden až dva atomy halogenu nebo jednu až dvě Cj-T^-alkylo-- nebo jednu až dvě. C,-C,-aI koxyskupiny,
d) skupinu (0)k
II
--0--(CH2)P-- S-- R9 kde k má hodnoty 0, 1 a 2, p pak hodnoty 1, 2, 3 a 4 a kde R9 znamená Cj-C4-aky.l, C3-C7-cykloalkyl, C3......C6......alke~ nyl, C3-C6-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl, který může být substituovány jedním, nebo několika, na příklad jedním, až třemi následujícími zbytky :
h a.. 1. o g e η, n i t r o, ky a no, C x - C 4 -- a 1 ky 1, C1 - C 4 - h a 1 o g e n a I kyl < hydroxy, Cy-C4~alkoxy, kyltio, merkapto, amino,
C x - C 4 - a. 1 kyl. am i n o, C. - C 4 - di a. 1 kyl a m i n o,
e) R1 znamená dále OR10, kde R10 znamená :
vodík, kation alkalického kovu jako lithium., sodík, draslík nebo kation kovu alkalických zemin jako vápník, hořčík nebo barium, jakož i fyziologicky přijatelný ion. a. 1.kylamonia nebo amonia.
C3-C(j“cyk'loa.l.kyl, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen tyl. , cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl • · · · · ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · ···· · · · · • ♦ · ·· · · ·· ···· · • · · ···· ··· • · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9
-4Cj-Cg-alkyl, zejména pak C1-C4-alkyl, jako metyl, etyl,. n-propyl, izó-propyí, n-butyl, izo-butyl, terc.-butyl,
CH2-fenyl, který může být substituovaný jedním nebo několika náslodujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, C j - C 4 - a 1 k y 1, C 3 - C 4 -11 a 1 o g e n a 1 kyl, hydroxy, C 3 - C 4 - a 1 k oxy, me r ka p to, C,......C4-al ky 1 tio, amino, C4~C4......alkylamino,
C j -- C4 - di a. 1 ky i ami no,
C3-C6-aikylovou nebo C3-C6-alkinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu ,
R10 může být dále fenylovým zbytkem., který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky : nitro, kyano, Cj-^-alkyl, C3-C4......halogenalkyl, hydroxy, C,-(-a.1.koxy, merkapto, C1-C4-alky. 1.1.io, ami n o, C t- C4 - a 1 ky 1. ami n o, C x - C4- di a. 1 ky 1 ami no, přes atom dusíku vázaný 5-čl.enný heteroaromát obsahující jeden až tři. atomy dusíku, který může nést jeden až dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky : C1-C4-a 1 kyl, C1-C4-ha 1ogena 1kyl, C3-C4-alkoxy, fenyl, C1-C4-hal.ogenalkoxy a/nebo C1~C4~alkyltio. Zejména, je pak nutno uvést : 1-pyrazolyl, 3~mety.l-l-pyrazo.lyl, 4-metyl-l-pyrazol.yl, 3, 5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl1 ~ py r a z o .1. y .1., 4 - f e ny .1 -1 - py r a. z o 1 y 1, 4 - c h 1. o r -1 -- py raz o 1. y 1,
4- brom-l-pyrazoly.l, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl,
5- m.etyl.--l, 2,4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl,
3, 4-dichl.o.rimidazol-1 -yl,
5*
f.) R1 znamená zbytek í
— NH — S — R11
II kde Rn znamená :
C1~C4—ad.kyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alki.ny 1, C3-C8-cykloalkyl, jak bylo uvedeno výše, přičemž tyto zbytky mohou nést jeden C]-C4-alkoxyový zbytek, Cj-C^-alkyltiový zbytek a/nebo fenylový zbytek, ja.k bylo uvedeno výše, fenyl, případně substituovaný, zejména pak jak bylo uvedeno výše,
g) R1 zbytek
II
--CH2-- S — R12
II o
kde R12 má stejný význam, jako R1
h) R1 může dále znamenat • · • ·
• · • · • · ·
- • R13 -- N \ r14
- kde R13 a R14 mohou být stejn :é nebo různé < a mají
nás.1 edu. j í cí vý z nam :
v o d i k, C t - C 7......a l ky 1, C 3......C 7 ~ cy k 1 o a. 1 ky 1, C 3 - C 7......a 1 k e ny 1,
C3C7~aIkinyl, benzyl, fenyl, případně substituovaný, jak je popsáno výše, nebo R13 a R14 tvoři společně do prstence uzavřený, opcio~~ nálně subs t ituovaný, na při k l ad C,......Cý-a 1ký lem substituovaný C4-C7-alkylenový řetězec, který může obsahovat jeden heteroatom, na příklad kyslík, dusík n eb o s i r u, j a ko - (CH2) 4 , - (C H2) 5 -, -- (C H2) 6-, - (C H2) 7 -,
- (CH2) 2~θ~ ( ch2 ) , - (CH2) 2-S- (CH2) 2-, -CH2-NH- (CH2) 2~,
-(CH2)2-NH-(CH2)2-, může být tetrazol nebo nitril
Ostatní substituenty pak mají následující význam :
W dusík nebo C-N02, dále pak W může znamenat CH-skupinu, pokud jeden či několik ze substituentů R2, R3, R15 a/nebo R16 znamenají, skupinu nitro, r2 vocjik, halogen, Cp-C^-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, Cj-C4-alkpxy, C1-C4-halogenalkoxy, hydroxy, merkapto, Cj-C4-alkyltio, nitro, amino, Cx-C4-a 1 kylamí no nebo Cj-C4-dialky 1.amino, kyano, fenyl, opcionálně pak jednoaž trojnásobně substituovaný s halogenem., hydroxy, amino, mono- nebo dialkyl (C.-C.J -amino, Cj-C3-alky. 1., Cf-Cý-alkoxy, merkapto nebo C1-C3-a 1 ky 1 tio, nebo pěti- či šestičlenný heteroaromát s obsahem, jednoho až tří. atomů dusíku a/nebo jednoho atomu siry nebo kyslíku, který může nést jeden až tři substituenty, jak je uvedneo výše, dále může R2 se sousedním, atomem, uhlíku a X vytvořit pětinebo šestičlenný alkylenový nebo alkylidenový prstenec, kde vždy jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny jedním. Ii.ete.roatorném, jako je dusík, síra nebo kyslík a který může být jedn- až trojnásobně substituovaný následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, Cý-Cý-alkyl, C,-C3-1iaiogena.1 kyl, C,-C.t--a I koxy, C,-C3-alky tio, amino, C1-C3-alkylamino, C3-C3-dialk.ylam.ino,
X dusík nebo CR15 kde R15 znamená vodík nebo Cý-C^-alkyl, Cj-C5-alkoxy, C^Cj-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, me .r k ap t o, h a 1. o g e η, a.mi η o, C x - C 4 - a 1 ky l ami η o, C, - C 4- d i a. .1 ky 1 amino neboo kyano nebo CR15 je s R2 spojen do pěli- až šestičlenného prstence, jak je popsáno výše, dále pak může CR15 spolu, s RJ a
-sjeho sousedním atomem uhlíku vytvořit pěti- až šestičlenný prstenec, jak je popsáno, výše,
R3 může mít stejný význam jako' R2 a dále může se sousedním, atomem, uhlíku a Y vytvořit společně pěti a.ž šestičlenný alkylenový nebo alkylinový prstenec, kde vždy jeden nebo dva. atomy uhlíku mohou být nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Tento pěti- či šestičlenný prstenec může být opcionálně jedno- až trojnásobně substituován následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, m e r kap t o, (ý - C 3 - a 1 k y 1, C, - C 3 - i i. εχ 1 o g e n a 1 k y 1, C x—C 3—a 1 k o x y, C 3 - C 3 - a 1. ky 11 i. o, am i. n o. C, - C , - a 1 ky 1 ami η o π eb o C, - C 3 - d i a 1 kyl amino. Dusík v 5......členném, prstenci může být substituován formylovou nebo acetyiovou skupinou. R2 a R3 mohou být st ej n é no bo rů z né,
Y dusík nebo CR10, kde Rltt znamená vodík, Cj-C5-alkyl, Cý-Cý-alkoxy, C3-C5.....alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, h a 1 o g e n, ky a n o, am i n o, Cx - C 4 - a. 1 ky l. a mi n o, C3 - C4 - di a 1 k y 1 amino nebo merkapto nebo CR16 spolu s R a. jeho sousedním atomem, uhlíku tvoří pěti- až šestičlenný prstenec, jak je pospáno výše,
R4 znamená vodík, C1-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo fenyl či naftyl, který může být substituován jedním či několika následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, Cy-Cý.....alkyl, Cj-Cy-halogenalkyl, C1-C4~alkoxyř
C, - C 4 -11 a 1. o g e n a 1 k o x y, f e n o xv, f e ny 1, C 7 - C 4 - a. 1 ky 11 i o, am. 1. n o, C 4 - C 4 - a 1 ky 1 am. i η o n eb o C 4 - C 4 - di. a 1 ky 1 amino, • · · ·* ·· ·· ·· • · ♦· · · · · · * · • · ♦ · ♦ ··· · · ·· ·· ·*····. *«·« . ··· ···· *··
-A
R4. může znamenat pěti- až šestičlenný heteroaromát obsahující atom dusíku, síry nebo kyslíku, který může nést jeden až dva z následujících zbytků : halogen, kyano, nitro, C,-C4-alkyl, C,-CA-ha1 ogena 1 kyI, fenoxy, C^-C^-al kyltio, Cj ~C4-a1 ky lam. i no nebo Cj-C4-dial kýlami no, kromě toho mohou být R4 a R5 fenolovými skupinami, které jsou přímou vazbou, metylenovou nebo etylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-skupinou, NH-skupinou nebo N-alkylovu skupinou vzájemně propojeny,
Rb znamená Cj-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo fenyl či naftyl, který může být substituován jedním, až třemi [iásledujícíriii zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, C j --- C 4 - a 1 ky .1, C 4 - C 4 - h a 1 o g e n a. 1 ky 1 , C 4 - C 4 -- a 1. k oxy, C 4 - C 4 - h a. 1. o g e n alkoxy, fenoxy, fenyl, Cj-C4-alky..ltio, amino, (f-C,..-alky!amino nebo Cj-C4“dialkylamino, přičemž dva zbytky sousedních atomů uhlíku mohou společně s tímto vytvořit přes alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu vázaný pěti- až šestičlenný prstenec, kde jeden, či několik metylenů či. mety 1 idenových skupin může být nahrazeno kyslíkem, jako na příklad : -(CH2)3~, -(CH2)4-, -CH==CH-O-, —0—CH2—O—, —0—(CH2) 0—, — CH==CH~CH2~ nebo ~O—CH==CH—0—, na příklad. R5 může znamenat následující zbytky :
CH3
φ φ · φφ φ φ φφ φφ · φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Dále pak může RLj být pěti- až šestičlenným heteroaromátem obsahujícím atom dusíku, síry nebo kyslíku, který může nést jeden až dva- z následujících zbytků : halogen, kyano, nitro, C,-C4-alkyj, Cň“C4-halogen.alkyl, C1-C4-alkoxy fenoxy, C1-C4-aikyltio, Cj-C4-alkylamino nebo Cj-C4-di~ al. kyl. amino,
Kromě toho může R5 společně s R4 vytvořit tricyklus, jak je popsáno výše a. mimo to může být R5 případně substituovaný fenylový zbytek nebo heteroaromát - jak je rovněž popsáno výše - který s R° je spojen do šestičlenného prstence, kde Q znamená jednoduchou vzabu a R8 skupinu CH-R1',
R® znamená vodík, CpRý-alkyl nebo Cj-C^-halogenalkyl,
Z znamená, jednoduchou vazbu, kyslík, síru, sulfoxidovou nebo sulfonylovou skupínu,
R7 znamená vodík nebo ('/-Cď-alkyl, C,-C4-alkylen, C2-C4alkinyl,
Q znamená jednoduchou vazbu.
skupina 0 nebo Q /i ii
C c - o
R” znamená, vodík, Ct-C4-- alkyl, C2-C4-alkylen, fenyl nebo benzyl, dále pak může být R8 přímo spojené s R5, jak je popsán výše, v tom. případě znamená R8 skupinu CH-R17, ·· · ·· ·· ·· ·· • · ·· · · · · · · · • · · ····· · · ·· • · · · · ·· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··· »· ·9 ·· φ·
-/Μ — kde R17 znamená vodík, Cj-C4-alkyl, fenyl nebo jedno-až trojnásobně s metoxy substituovaný fenyl nebo také znamená jeden z následujících zbytků
Sloučeniny a také meziprodukty jejich výroby II mohou nést jeden nebo několik asymetrických substituovaných atomů uhlíku. Takovéto sloučeniny mohou přicházet do úvahy jako čisté enantiomery resp. čisté diastereomery nebo jejich směsi. Přednostně se používá jako účinná látka sloučenina s čistými enantiomery.
Předmětem předkládaného vynálezu je použití výše uvedených aminokyselinových derivátů pro výrobu léků, zejména pak pro výrobu inhibitorů pro endothelinové receptory.
Výroba sloučeniny podle předkládaného vynálezu probíhá reakcí aminokyselinového derivátu II s heterocyklenovým. derivátem. III, kde R17 znamená, halogen, nebo R18 - SC)2přičemž Ri8 může být také C^-C^-alkyl, (ý-C^-halogenalkyl nebo fenyl. Zde znamená R kyselinu karboxylovou nebo její ester. Přednostně se používá TI s R = CO2H. Vzniká--.11. při výrobě II aminokyselinový ester, pak je podle standardních metod aminokyselinové chemie hydrolyzován nejdříve na. aminokyselinu (R=CO2H) .
-41 R6--Z
R4 R
R7
RS NH
I δ
I
R8
III
II
Reakce probíhá přednostně v inertním rozpouštědle s přípsadou báze, jak je ostatně popsáno v odborné literatuře, na příklad v J. Am. Chem.. Soc. 1.9'7 6, 98, 8472-847 5 nebo v J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 691-696.
Příkladem, takovýchto rozpouštědel, respektive ředidel je voda a dále pak alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako jsou hexan, cyklohexan, petroleter, lígroin, benzol, toluen, xylen,
m.e t y 1 e n c b. 1 o r i d., chloroform., uhlíkový tetrachlorid, etylchlorid a trichloetylen, eter, j ako diisopropyleter, dibutyleter, metyl-terc. butyleter, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, ketony, j ako aceton, metyletylketon, metylizopropyl keton, a metyl i z obuty! keton, ni.tri.ly, jako na příklad, aceton i t r i 1 a propionitr.il, alkoholy, jako na přiklad metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylenglykol, estery, jako etylacetát a amylacetát, amidy kyselin, jako dim.etylform.amid. a. dimetylacetamid, sulfoxidy a. sulfony, jako dimetylsulfoxid a sulfolan, báze, jako rix příklad pyridin, N-metyIpyrrolidon, cyklická močovina, jako • ··
1,3-dimetylimidazolidin-2-on
1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon.
Reakce je přednostně prováděna. v teplotním rozsahu od. 0° C do bodu v a r u p o u ž .i. t é ho r o z p o u š t ě d 1. a. r e s p. j e ho smě s i.
Jako báze poslouží alkalický hybrid nebo hybrid kovů alkalických zemin jako je hydrid sodný, hybrid draselný nebo hybrid, vápenatý, dále uhličitany, jako uhličitany alkalických kovů, na. přiklad uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkalický hydroxid nebo hydroxid kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, kovoorganická sl oučenina, j a ko buty 11 it i u.m nebo alka 1 i amid, j ako i i t i iimdi i z op ropy L am i d.
Sloučeniny vzorce II, pokud, již nejsou známé, jsou rovněž předmětem vynálezu. Mohou být vyrobeny známým, postupem.
Sloučeniny Ila podle předkládaného vynálezu, kde R6 = H a. Z znamená vazbu, mohou být vyrobeny ku přikladu podle metody popsané v Tetrahedron Lett, 1978, 30, 2651 ff, a to tak, že vhodný irnin IV se uveden do reakce se sloučeninou V za. pomoci báze v inertním, rozpouštědle. Případně může být tato reakce uskutečněna ve dvoufázové směsi s fázotransferovým katalyzátorem za podmínek fázového transferu, na přiklad v m.etyiench.lorid.u a 5-20 %-ním vodném sodném, louhu s kvartérní amonnou solí, jako je na přiklad te'. ra-n-bu tv. I. ammon i umhyd rogensu1 fat.
• ·
φ ·
Φ 9
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ
Κ zde co2r10
R4 + Η--κ --► Η
R5
V • φφ φφ ·· · · φ* φ · φφφφ φ φ φ φ φ .φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ
znamená halogen nebo OR19, kde R19 znamená metylsulfonyl, t o1uyIs u1f o ny1 n ebo tr i f1uormetyls ulfony1.
Následně je pak imin VI rozštěpen.
R4 CO2R10
VI
R’
R5 NH2
Ila na
Ila
Hydrolýza VI r o z p o u. š t ě d. 1 e a. a n o r g a n. i c k ý m i kyše 1 i.nam.i, j ako j sou na dusičná, fosforečná, t r i f 1 u o r m e t y 1 s u. .1 f o n o v á koncentracích. Jako rozpouštědlo je možno použít dietyleter, tetrahydrofuran, probíhó hydrolýza. ve dvoou stupních. V hydrolyzován ředěnou kyselinou na
Ila, kde R10 Λ H.
může být provedena.
n e b o o r g a. n i. c k ým i příklad, kyselina solná, c h 1 o r i s t a. n o v á, n e b o t r i. f 1 u o r o c t o v á ve vhodném silnými sírová, octová, různých cť-c4dioxan vodu, alkoholy, acetonitr11, nebo toluen. Zpravidla, prvním, stupni je VI amin o ky se1i nový e s t er φφ •φ •φ φ· φφ φφ φ ·· ·· φφ φφ • Φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ · φ φ» • ·· φφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ ·· φφ
Pak se aminokyselinový ester zmýdelní ·pomocí vysokokoncentrované kyseliny, resp. silnější kyseliny, na aminokyselinu Ida, kde R10 = H.
Pňm.ění-li se sloučeniny Ha reakcí s III na la, jak je popsáno výše, získají se sloučeniny la podle předkládaného vv:o-ezu, kde Rfe znamená vodík, Ró vodík a Z a Q pak vždy jednoduchou vazbu.
SJ \ nňeniny lib podle předkládaného vynálezu, kde Z znamená vaarn, R5 aromatický nebo heteroaromatický zbytek a R6 C,........ .......alkyloskupinu, se vyrábějí tak, že se vhodná i o uiátová sloučenina. VII spolu s karbonylovou sloučeninou V: v rámci Wittig-Hornerovy reakce přemění na α,β
.......o- mýcenou sloučeninu IX.
R4
R6
VIII
R4 / o R6
COíRiO
R7
IX m i tom znamená Cy-Cg-alkyl nebo benzyl.
dmnina. IX pak může být postupem popsaným v Chem,. Ber.,
64, 14 93 ff s R5—H za pomoci Friedel--Craf tsova.
. ; y z á t o r u, j a. k o j e n a p ř i k 1. a. d Al um. i n i um. t r i c h 1 o r i d ooněna na derivát kyseliny karboxylové X.
·· • ·· ··
• ·· • • • A · • •
• • • • • ··· · · ··
• • ♦ e · • • · t ♦ ·· • 9
• • • ♦ • • · · • «
··· ·· « « ··
IX + Rs-H
R4 co2r10 1
Rb | R5 A R7
Sloučeniny X mohou být přeměněny známými metodami na deriváty kyseliny hydrazinové XII, jak. je popsáno ku přikladu v J. Am. Chem.. Soc., 1986, 108, 6395-6397. Jakožto aminačni činidlo poslouží. dialkylazodi karboxylát XI, kde R21 znamená
2,2-dimetyletyl nebo benzyl.
X + R21-- 0--L
XI
R4 CO2R1c fl
R6 —|--- —|— N-- NH----0-- R21
R5 R7 = 0
( )
1 XII
r21
Hydrolýza XII se silnou anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, jak je popsáno výše, vede ke vzniku, derivátu XIII kyseliny α-hydrazinokarboxylové. Pokud. R21 znamená benzyl, pak může být přeměna XII na XII uskutečněna i pomoci hydrogenolýzy s vodou. a. vhodným, katalyzátorem, jako na přiklad, paladium na aktivním uhlí při různé koncentraci, na příklad 10 % pa. 1ad i a na uhlí.
• to • to • to • to • to ··· · to to to to to ···· · ··· • · · ·· ·· ···· · • · · · · ··· ··· ·· ·· «· ··
XII
R4 CO2R10 r6 _I-----1------nh NH2
R5 R7
XIII
Deriváty XIII kyseliny α-hydrazinokarboxylové mohou. být pomocí vhodného katalyzátoru, na. příklad Raney-Nickel, s vodíkem, pod tlakem, na příklad 10 50 barů, přeměněny na deriváty lib aminokyseliny a.
XIII +
H2
R4 r6 —|—
R5
CO2R10
----- nh2
R7 lib
Sloučeniny lib mohou, být se III přeměněny na sloučeniny lb podle předkládaného vynálezu, jak je ostatně popsáno výše.
Sloučeniny II.b mohou, být také vyrobeny tak, že se sloučenina XIV uvede do reakce s Grignarovou sloučeninou XV a produkt XVI se za působení kyseliny hydrolýzuje na lib, jak je popsáno v Liebigs Ann., 1977, 1174-1182 :
• · ·· • · ·· • · · · · • · · · Φ
• · · · · • φ · ··· ' · · · · · · · • · · ♦ · • · · · · · ·
R4 \ co2r10 R4 I zCO2R10
+ R5-Mg-Br -- ► R6-4----{
/ R6 NC 1 A R5 NC
XIV XV XVI
XVI lib
Sloučeniny líc podle předkládaného vynálezu, kde R znamená Cj--C4-alkyl a kde Z znamená kyslík, síru, S=0 nebo S02, mohou být vyrobeny tak, že se vhodný aciridin XVII přemění s alkoholem, nebo tiolern. R6-Z~H na XVIII.
r22
R5
R4 ' CO2R10 \/N\y + R6--Z--H / \
R7 co2r10
-1—R7
NH R22
XVII
XVIII
Tato metoda je popsána na příklad, v J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1981, 121-126. Následná oxidace, na příklad pomocí k y s e 1 i ny me t a.......c h 1 o r p e r be n z o o v é v e v h o d n ém r o z p o u š t ě d 1 e dá v á v případě, že Z = síra v závislosti na molárním poměru použitých komponent odpovídající sloučeniny XVIII, kde Z = SO nebo S02. R22 znamení! vodík nebo vhodnou ochrannou skupinu, jako na příklad benzyl, benzyloxykarbony!, terč.-butyloxykarbonyl.
··
49Je-li R22 vodík, pak odpovídá XVIII právě líc. V případě, že R22 * vodík, musí být ochranná skupina odstraněna známými metodami hydro1yticky, s přísadou kyseliny, nebo hydroge.nolytlc.ky pomocí vhodného katalyzátoru. Takto se získá sloučenina Ile. Sloučeniny líc podle předkládaného vynálezu, jak je popsáno výše, se s III přemění na Ic.
Rovněž sloučeniny XVII podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny tak, že se známé, nebo podle známých metod vyrobené nenasycené a, β-karbonylové sloučeniny XIXI na příklad podle J. Org. Chem., 1991, 56, 6744-6 uvedou do reakce s aminačním činidlem XX a vhodným, katalyzátorem.
XVII
Sloučeniny Id podle předkládaného vynálezu, kde Q znamená vazbu a R8 vodík, se dají vyrobit tak., že se aminokyselinový derivát Lid (Q znamená vazbu a. R.8 vodík) známými metodami převede na příklad ua N-benzyloxykarbonylderivát XXI a. ten. se
Base
R4
R6 — Z -ΙΕ5
CO2R10
XXI _ zo —
Base
R4
R6— Z-R5
CO2R10
XXII pak. v inertním rozpouštědle, uvede do reakce se kalium-terč.-butylátem a s kde K znamenfá povětšinou nebo na příklad v tetrahydrofuranu, s i 1 n o u bá. z i, n a a1ky1ačním prost ředkem halogen
Přitom. vzniklý derivát XXII můž p ř e v e d. e η n a am i n o s .1. o u č e n i n u be n z y 1 o z y k a. r b o ny 1 o v é s k up i ny p a. .1 a d i a / a k t i. v n i h o u h. 1 i v i n e r t n i m r o z p o u š t ě d 1. e.
Ile, na sulfátový z námými příklad vodíkem. za příklad R8 - K, zbytek. metodami štěpením, katalýzy
H2/Pd/C R4 co2r10
XXII ---► R6— Z—1-- —I— R7
1 1 Ile
R5 NH
I R8
Ile se popsáno pak přen výše. i.ěn.í na sloučeniny Id. reakcí s III, jak je
Sloučen: .ny Ie f odle předkládaného vy uiálezu, kde Q znamená
skupinu 0 nebo jí 0, mohou být ku přík Ladu vyrobeny C. ik, že
c c-—o se sloučeniny la-d b bazických podmínkách v inertním rozpouštědle reakcí s XXIII přemění na Ie.
toto · · · · • ··· « · ·· ·· ·· ···· · ··· · · <·
R6--Z
Ia-d • to
R4
R5
XXIII
R6--Z
R4
RS
Ie
L zde znamená halogen a OR23, přičemž R23 jeden z následujících zbytků :
Cj-C4--alkyl, benzyl, succinimidyl nebo 2,4,5-trichlorfenyl.
L může dále znamenat acido, p.tolylsulfonyl, metylsulfonyl, trifluormetylsulfonyl nebo anhydrid.
Sloučeniny lf podle předkládaného vynálezu, kde Rs je spojen s R8, mohou být vyrobeny z tetrahydroizocholinových derivátů Ilf, které mohou být vyrobeny z aminokyselinových derivátů lid reakcí s aldehydy struktury XXIV za přítom.nosti kyseliny, na příklad kyseliny solné nebo sírové, jak je popsáno v Synthesis (1990), s. 550 - 556.
« ·
lid + R17-CH=0
XXIV
Ilf
A = aromát nebo heteroarornát, případně substituovaný
II'f se pak přemění na sloučeninu li reakci s III, jak je pospáno výše.
Sloučeniny vzorce I mohou být získány v čisté enantiomerové formě tak, že se při. jejich získáváni vychází z. enantiomerových sloučenin II, které mohou být vyrobeny klasickým racemickým štěpením. nebo enantioselektivními syntézami (viz na příklad Pure Appl. Chem., 1983, 55, 1799 ff, Hel v. Chim.Acta, 1988, 71, 224 ff, J. Am. Chem. Soc.,
1988, 110, 1547 - 1557, Chem. Eng. News, 1989, 25 -- 27) v enantiomerové čisté a případně diastereomerově čisté formě a tyto sloučeniny IT se uvedou do reakce se III, jak je ostatně popsáno výše. Jinou možností jak získat enantiomerové čisté sloučeniny vzorce I je klasické racemické štěpení racemických nebo diastereomerových sloučenin I s vhodným..!, enantiomerové čistými bázemi, jako na. přiklad brucin, s t r ve hn i. n, c h i n i n, chi. ni. di n, c i nch n i di n, c i. ne h o n i. n, y o h imb i n, morfin, dehydroa.bietyl.amin, efedrin (-) , ( + ) , deoxyefedrin ( + ) , (-) , threo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol ( + ) , (-), threo-2- (Ň, N-ďimetylamino) -1- (p-mitrof:enyl) -1, 3-propand.iol ( + ), (-) threo-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol (+) , (-) , a
-metýlbenzylamin ( + ), (-), a- (1-naftyl) etylamin ' ( + ) , ( -), a-(2-naftyl)etylamin (+), . (-), aminoetyIpinon,
Ν,Ν-dimetyl-l-fenyletylamin, ' N-metyl-l-fenyJ ';:y'I.am.io;,
4-nitrofenyletylamin, pseudoefedrin, ηοΓΊ'βάτ.ί n , norpseudoefedri η, ami no kyse1i nové deri váty a po ptido v . deriváty.
Upřednostňovány jsou sloučeniny vzorce I -- buď jakee čist. enantiomery resp. čisté diastereomery neboo jako jýk;h src- kde jednotlivé substituenty mají následující význam :
R kyselina karboxylová, její sůl nebo skupina hydro U-ova......
telná na kyselinu karboxylovu, jak je popsáno výo- ..
R2 vodík, halogen, Cj~C4-alkyl, Cj-C4-halogenalkyl, nitro, Cj-C4-alkoxy, C3--C5.....alkytio, kyano, amino, metylam h: o, hydrxy nebo dimetylamino,
W dusík, C-N2, kromě toho CH, pokud alespoň jeden zo zbytku
R2, R3, R15 a R16 znamená nitroskupinu
X dusík nebo CR15, kde R1;’ znamená vodík, C1-C4-alkyl C1-C4-alk.oxy, nitro, kyano, halogen nebo fenyl nok o kde CR15 s R3 a se sousedním atomem uhlíku tvoří pěti . obcšestičlený alkylenový nebo alkylidenový prostenc , -λΙοjeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny bočím heteroatomem jako je dusík, kyslík nebo síra a ho může být jedno- či dvounásobně substituován Cy-C3-alkyJem nebe • · « * * 9 · ···· * · · · · * · ··«·
Φ * · · 9 9 99 9 999 • «I · 9 9 9 9 9 9 99 9 99
9 · 9 9 9 · · ·· lhC1-C3-alkxyovou skupinou. Dusík v pětičlenném prstenci může být kromě toho, substituován skupinou CHO nebo coch3,
R3 muže mít stejný význam jako R2 a kromě toho tvořit s X a se sousedním, atoomem uhlíku případně substituvaný pěti..... až šestičlenný prostenec, jak je popsáno výše.
R3 pak dále může se sousedním, atomem uhlíku a s Y tvořit pěti-- nebo šestičlenný alkylenový nebo a..]..ky 1idenový prstenec, kde jeden až dva atomy uhlíku mohu být nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a ten pak může být j edn--až dvo j násobně substituován Ct-C,-alkylovou nebo C1--C,-a.lkoxyovou skupinou, a jeden atom dusíku v pětičlenném prstenci může být substituován skupinou CHO nebo COCH3,
R4 znamená vodík, C,--C6.....alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo fenyl, který může být substituván jedním, nebo několika následujícími zbytky : halogen, Cj-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy/ fenyl, dále pak mohou R4 a. R3 znamenat fenylové skupiny, které jsou přímou vazbou nebo přes skupinu CH2, CH2-CH2 nebo přes atom, kyslíku vzájemně spojeny,
R3 může mít stejný význam, jako R4, mimo vodík a. Cj-C6-alkyl, dodatečně pak může R5 znamenat fenyl, který může být substituován výlučně nebo dodatečně k výše uvedeným, zbytkům, dvěma zbytky sousedních atomů, uhlíku, které společně představují 1,3.....dioxometylenovou nebo
1, 4-d.ioxoet:ylenovou skupinu a spolu se sousedními atomy uhlíku tvoří pěti- resp. šestičlenný prstenec,
• · 9 9 · • · 99 99
♦ ♦ 99 9 9 • 9 9 9 9
• · 9 9 9 ♦ · · 9 9 9 9
• · 9 9 9 9 • · 9 9 99 9 9
• 9 • 9 9 • · 9 9 9
9f 9 9 9 4 * 9 9 99 99
- 2.5*
R6 vodík nebo Cý-Cý-alkyl,
Z jednoduchou vazbu, kyslík nebo síru,
R7 vodík nebo Cý-C^-alkyl,
Q jednoduchou vazbu, karbonylovou nebo oxykarbony1ovou skupinu,
Rs vodík nebo Cj-fý-alky 1.
Obzvláště jsou upřednostňovány sloučeniny vzorce I -- buď jako čisté enantiomery resp. čisté diastereomery nebo jako jejich směs - kde jednotlivé substituenty mají následující význam :
R kyselina. karboxy.I.ová, její, sůl nebo skupina hydrolyzovatelná na kyselinu karboxylovou, jak je popsáno výše,
R2 vodík, chlor, metyl, etyl, CF3, nitro, metoxy, etoxy, hydroxy, mety.1tio, ami.no, N-m.etyl.ami.no nebo dim.ety.lami.no,
W dusík,
X dusík nebo CRl:’, kde R15 znamená, vodík, metyl, nitro nebo kyano nebo kde CRlb s R.J a se sousedním, atomem, uhlí ku tvoří pěti- resp. šestičlenný alkylenový resp. alkylidenový prstenec, kde jeden atom uhlíkumůže být nahrazen kyslíkem a ten může být substituován metylovou, nebo metoxyovou skupinou. Pěti- až šestičlenný alkylenový nebo alkylidenový prstenec může mít následující strukturu :
R3 může mít stejný význam jako R2 a kromě toho s X a se sousedním atomem uhlíku může tvořit případně substituovaný pěti- až šestičlenný prstenec. R3 pak může dále se sousedním atomem uhlíku tvořit případně substituovaný pětiresp. šestičlenný alkylenový resp. alkylidenový prstenec, kde jeden až dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny dusíkem nebo kyslíkem a ten může být substituován metylovou nebo metoxyovou skupinou. Příkladem takovýchto alkylenových resp. alkylidenových prstenců je :
/ww /ww ck/O /WW ΛΛ/W
/WW
HN
/WW
HN N
R4 znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl,1-metyl, cyklohexyl či fenyl, který může být substituován jednou či více metoxyovými skupinami, R4 a R5 pak mohou dále
- Zaznamenat fenylové skupiny, které jsou přímou vazbou nebo přes skupinu CH2 nebo CH2-CH2 vzájemně propojený,
R5 znamená cyklohexyl nebo fenyl, který může být substituován fenylem, jednou až třemi metoxyskupinami nebo výlučně či dodatečně k metoxyskupině pak dvěma zbytky sousedních atomů uhlíku, které společně představuji 1,3-dioxometyl.enovou nebo 1,4-dioxoetylenovou skupinu a se sousedními uhlíky atomu tvoří pěti™ resp. šestičlenný prstenec. Rb může být případně substituovaným fenylovým prstencem, který je s R8 spojen do šestičlenného prstence, pokud Q znamená jednoduchou vazbu a. R8 skupinu CH--R17,
R6 znamená vodík, metyl, etyl, n-prpyl nebo 1-metyletyl,
R7 znamená vodík nebo metyl,
Q znamená jednoduchou vazbu, karbonylovou nebo oxykarbony-1ovou skupinu,
R8 znamená vodík, metyl nebo 1,1-dimetyletyl, kromě toho může být R8 přímo spojen s R% jak je popsáno výše, pokud R8 znamená skupinu CH--R17, kde R17 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl nebo jedno- až trojnásobně s metoxy substituovaný fenyl nebo jeden, z následujících, zbytků :
OMe
• 9 ♦ • ♦ 9 · 9 9 • 9
9 * ♦ 9 9 9 9 9 9 « 9
• 9 9 9 9 ♦ 9· 9 9
• 9 • 9 9 9 · • 9 9
• · 999 9 9 . · · ·· 9-9
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu znamenají nový terapeutický potenciál pro léčbu hypertonie, plicniho vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, akutního selháni. ledvin, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálního vaz ospazmu, ce rebráln i i sc horní e, s ubarachno i. dá 1 ní ho krvácen i, migrény, astmatu, aterosklerózy, endotoxického šoku, e n do t ox i n o v ě i n d u k o v a. n é h o s e 1. ti á. n i o r g á n ů, i. n t r a v a s k. u .1. á r n i koagulace, restenózy po angioplastii, benigní hype.rpl.azie prostaty, ischemického a intoxikací vyvolaného selhání ledvin resp. hypertonie.
Pozitivní účinek těchto sloučenin je možno prokázat následujícími pokusy :
Stu d i e r e c e p to.ro v ý c h v a z e b
Pro studie vazeb bylo použito klonovaných lidských
ETA-receptor--expr imu j ící ch CHO-buněk a morčatových mozečkových membrán s ) 60 % ETB v porovnání s ETA--receptory.
P. ř i p r a. v a m emb r á ny
ETA-receptor-exprimujici buňky CHO byly rozmnoženy v F12-mediu s 10 % fekálního telecího séra, 1 % glut aminu, 100 E/ml.
penicilinu a. 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg,
MD, USA) . Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a. inkubovány po dobu 5 minut s 0,05 % PBS. Pak byla provedena neutralizace F12~mediem a buňky byly shromážděny centrifugací při 300 x g. Za účelem. lýzy buněk byla, peleta s lysispuf rem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerinu) promyta a následně pak v •í ·· ♦ *♦ ·φ·Φ ·♦ ··»· ···«Φ·· • · * · · ··· ·· Φ· • ·.· ♦ ♦ ·« # « ««« «9
9 9 9 9 9 9 9 99 ·· 999 ·» 99 ·#99
-2Βkoncentraci ΙΟ'-buněk/ml lysispufru po dobu 30 inkubována při 4° C. Membrány byly centrifugovány při 20.000 x g po dobu 10 minut a peleta uskladněna v kapalném dusíku.
Mozečky morčat byly homogenizovány v Potter-Elvejhemovu homgenizátoru a diferenciální centrifugací. po dobu 10 minut při 1.000 x g a opakovanou centrifugací přesahu po dobu 10 minut při 20.000 x g uchovány.
Testy vazeb
Pro ETK- a ETB--te,st receptorových vazeb byly membrány uvedeny do suspenze v inkubačním pufru (50 mM Tri.s-HCl., pH 7,4 s 5 m.M MnCl?, 40 μμ/χηΐ bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 μρ proteinu na testovou sestavu a při 25° C s 25 pM125 J-ETj (ETA-receptorový test) nebo s 25 pM128 J--RZ3 (ETB-receptorový test) v přítomnosti a nepřítomnosti testové látky inkubovány. Nespecifická vazba byla určena s 10~7 Μ ΕΤΧ. Po 30 minutách byl volný a vázaný radioligand oddělen filtraci přes GF/B filtry na bázi skelných vláken (Whatman, Anglie) na Skat ronově sběrači buněk (Skatron, Lier, Norsko) a. filtry pak byly promyty ledově studeným Tris-HCl-puffrem, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita. shromážděná na filtrech byla k v a n t i. f i. k o v á. n a P a. k a r d o v ým k a. p a 1 i. n o v ým s c i. n t i 1 a č n. i m p o č i t a č em. 2200 CA.
Funkční prvky v testovacím. systému in vitro při hledáni antagonistů endothelinových receptorů (subtyp A)
• to * • to • · • to
• to to» • to • t
• • • • • ··· • · ··
• • • ♦ ♦ • • to • ··♦ • to
• • • • • to * •
to · ··· « * to · • · 9·
Tento testovací, systém, je v podstatě funkční, test založený na buňkách se zaměřením na endothe1inové receptory. Určité buňky vykazují, jsou-li stimulovány Endothelinem 1 (ET1), určité zvýšeni vnitrobuněčné koncentrace vápníku. Toto zvýšení, může být měřeno v neporušených, intaktních buňkách ošetřených barvivý reagujícími citlivě na p.řítom.nost vápníku.
Fibroblasty izolované z krys, u kterých byl prokázán endogenní endothelinový receptor subtypu A, byly ošetřeny fluorescenčním barvivém. Fura-2-an následovně : po trypsinaci byly buňky v pufru A (120 mM NaC.1, 5 mM KC.i , 1,5 mM M.gCl2, 1 mM. CaCl2, 25 mM HEPES, 10 m.M glukózy, pH 7,4) uvedeny znovu do suspenze až do hustoty 2 x 106/ml a po dobu 30 minut při 37° C ve tmě pomocí Fura-2am. (2 μΜ) , Pluronics F-127 (0, 04 %) a. DMSO (0,2 %) inkubovány. Následně pak byly buňky 2x promyty puffrem. A a znovu uvedeny do suspenze na 2 x 106/ml.
Fluorescenční signál 2 x 1.0:; b mněk na i ml při Ex/Em. 380/510
byl průběžně ze iz narnenáv án při 30° C. K buňkám, byly přidány
t e s t o v a c i .1. á t ky a po inkubačni době 3 mi: nut byla přidána ET1.
Po 30 minutách i. byla určena. nejvyšší změna fluorescence.
Reakce buněk n< a ET1 bez před< sházej ícího přidání testovací
látky poslouží la jako kontrc sl a. a k yla stanovena jako
rovnající se 100 %.
Testování ET.....ani :agonistů in. viv< a
Samečkové krys o hmotnosti 25( ) - 300 g byly narkotizováni
amo b fa. r b i t a 1 em., byl. o zají š t ě n o jejich umělé dýchání, byli
v a g o t orní z o v á n i a despinalizováni. Arte <ria carotis a Véna
j ugularis byly katetrizovány.
• · 0 ♦ · 9 9 99 99
• • ·· ♦ 9 9 9 9 9 9
• • * 9 9 999 9 9 99
• • • • 9 9 9 9 9 999 9 9
• • • 9 9 9 9 9 9 9
• · • 00 99 9 9 99 99
- 31 U kontrolních zvířat intravenózně aplikovaná dávka 1 μς/kg ET1 vedla k výraznému zvýšení krevního tlaku a toto zvýšení trvalo delší dobu.
Pokusným zvířatům byla 5 minut před dávkou ET1 injikována i.v. testovací sloučenina (1 ml/kg). Pro určení ET-antagonistických vlastností bylo porovnáno zvýšení krevního tlaku u pokusných zvířat a u zvířat kontrolních.
Náhlá smrt (sudden death) myší indukovaná Endothelinem-1
Princip testu spočívá v zábraně náhlé srdeční smrti myší zapříčiněné Endothelinem, která je pravděpodobně vyvolána zúžením koronárních cév, prevenčním ošetřením endothelinovými receptorovými antagonisty. Po intravenózní injekci Endothelinu v dávce 10 nmol/kg v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází během několika minut ke smrti zvířat.
Letální dávka Endothelinu-1 se prověřuje vždy na malé skupině zvířat. Je-li testovaná látka aplikována intravenózně, následuje povětšinou do 5 minut injekce letální dávky Endothelinu-1 u referenční skupiny zvířat. V případě jiných typů aplikace se předstihový časový interval prodlužuje, případně až na několik hodin.
Procento přežívajících zvířat se pečlivě dokumentuje a podchycují se účinné dávky, které 50 % zvířat chrání zvířata po dobu 24 hodin nebo déle proti srdeční smrti vyvolané
Endtothelinem (ED 50).
44 • • 4 44 44 44
* • • 4 4 4 * 4 4 4 •
4 • • 4 4 444 • 4 • 4
• 4 • ♦ 4 4 4 4 • 44« 4 4
4 • • 4 4 • 4 • 4 •
♦ 4 444 44 4 4 44 4-4
- 32Funkční cévní test se zaměřením na endothelinové receptorové antagonisty
Na aortálních segmentech u králíků se po předpěti 2 g a relaxační době 1 hod. v Krebs-Henseleitově roztoku při 37° C a hodnotě pH pohybující se od 7,3 do 7,4, vyvolá nejdříve iC-kontraktura. Po promytí se stanoví křivka závislosti účinku na endothelinové dávce až do maxima.
Potenciální endothelionové antagonisté se aplikují na jiných preparátech stejné cévy 15 minut před začátkem křivky závislosti na endothelinové dávce. Účinky Endothelinu se vypočítávají v % KČ-kontraktury. U účinných antagonistů Endothelinu dochází k tzv. pravostrannému posuvu křivky závislosti účinku na endtothelinové dávce.
Sloučeniny podle předkládanéh vynálezu mohou být aplikovány běžným způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně). Rovněž tak přichází do úvahy aplikace ihnalací nebo sprejem do nosohltanu.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na typu aplikace. Zpravidla obsahuje denní dávka účinné látky 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnsti při aplikaci parenterální.
Nové sloučeniny mohou být využívány v pevné nebo kapalné formě, jako tablety, tablety s povlakem, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje.
• ♦ · ·· ·« ··
• • • • • • •
• • • ·· · • • ··
• • · • • ♦ • ·· · • •
• • • 9 • •
Φ·· • · • ·
Účinné látky mohou být zpracovány běžnými pomocnými látkami jako jsou tabletová pojivá, plnidla, konzervační prostředky, prostředky regulace tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, inhibitory, antioxidanty a/nebo nadouvadla a hnací plyny (viz. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, nakladetelství Thieme, Stuttgart, 1991)· Takovéto aplikační formy bsahuji účinnou látku za normálních okolností v mnžství od 0,1 do 90 hmotnostních procent.
Příklady syntézy
Příklad 1
Di-(3-metoxyfenyl)-metylbromid
22,53 g (92,2 nmol) Di-(m-metoxyfenyl)-metylkarbinolu bylo rozpuštěno v 200 ml dietyleteru a v atomsféře dusíku bylo přikapáno 28,76 g (138,3 nmol) tionylbromidu rozpuštěného ve 20 ml dietyleteru. Po 6 hodinách při pokojové teplotě byla směs nalita na ledovou vodu, organická fáze byla oddělena a promyta voodou a nasyceným roztokem NaHCO3, následně pak prosušena pomocí MgSO4 a zahuštěna. Bylo získáno 27,73 g (97,8 %) surového produktu, který byl dále přímo zpracován.
Příklad 2
2-N-(difenylmetylen)-amino-3,3-di(3-metoxyfenyl)-metylester kyseliny propionové
- 2Ϋ-
·♦ · • « ·· • 9 ··
• · ·· • Φ • 9 · • •
• · • • · ♦ ·· • · ·«
• · • ♦ · • • ♦ • ··· • •
• · • • · • · • « •
19,05 g (75,2 nmol) N-difenylmetylen-glycinmetylesteru bylo rozpuštěno ve 200 ml THF a v atmosféře argonu pak bylo při -78° C pomalu přikapáváno 75 ml 1,5 molárniho roztoku LDA v THF. Po 45 minutách se započalo s přikapávánim 27,73 g (90,3 nmol) di-(3-metoxyfenyl)-metyl-bromidu do 60 ml THF. Po 90 minutách byla teplota snížena na pokojovou teplotu a vše se po dobu 22 hodin pečlivě promíchávalo. Pak bylo přidáno 20 ml fosfátového pufru, THF bylo odčerpáno ve vakuu a reziduum bylo 3x extrahováno octanem etylu. Spojené organické fáze byly prosušeny pomocí MgSO4 a zahuštěny. Bylo získáno 43,3 g surového produktu, který byl dále přímo přeměněn.
Příklad 3
2-amino-3-3,3-di(3-metoxyfenyl)-metylester kyseliny propionové
43,3 g (75,2 nmol) 2-N-(difenylmetylen)-amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl)-metylesteru kyseliny propionové (surový produkt) bylo rozpuštěno vil THF a přidáno bylo 506 ml 0,5 normální kyseliny solné a vše se po dobu 90 minut při pokojové teplotě pečlivě promíchávalo. Když bylo THF ve vakuu odčerpáno, bylo vodné reziduum extrahováno octanem etylu. Pak byla alkalicky (pH 9 - 10) nastavena vodná fáze s 25%-ním roztokem amoniaku.
Následně pak byla vodná fáze 4x extrahována octanem etylu.
Spojené oorganické fáze byly prosušeny pomocí MgSO4 a zahuštěny. Bylo získáno 14,27 g (60,1 %) produktu.
• 4 4 4« 44 4444
44 4444444
4 4 4 · 444 4444 · > 4 4 44 44 444 44
4 4 4 4 4 4 44
-35Příklad 4
2-amino-3,3-di(3-metoxyfenyl)-kyselina propionová
6,0 g (19,0 nmol) 2-amino~3,3-di-(3-metoxyfenyl)-metyleste.ru kyseliny propionová bylo po dobu 6 hodin zahříváno ve 140 ml 6 normální kyseliny solné pod zpětným tokem. Vše pak bylo zchlazeno na 0° C a usazenina byla odfiltrována, promyta vodou a prosušena. Následně pak byla pevná látka rozpuštěna v 50 ml etanolu, bylo přidáno 20 ml propenoxidu avše bylo po dobu 30 minut pod zpětným tokem zahříváno. Po zchlazení byla usazenina odfiltrována, promyta etanolem a prosušena. Bylo získáno 2,20 g (38,4 %) bílého prášku s bodem tání 168-173° C.
Příklad 5
3,3-di-(3-metoxyfenyl)-2-(4,6-dimetoxy-pyrimidin-2-yl-amino)kyselina propionová
2,20 g (7,3 nmol)
2-amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl)-kyselinypropionové, 0,66 g (3,04 nmol) 4,6-dimetoxy-2-metylsulfonylpyrimidinu a 0,39 g (3,65 nmol) uhličitanu sodného bylo uvedeno do směsi 16 ml DMF a 16 ml vody a po dobu 10 hodin při 80° C promícháváno. Reakční směs pak byla následně zahuštěna vodou a octanem etylu. Vodná fáze byla okyselena 6 normální kyselinou solnou a 3x extrahována octanem etylu. Po prosušení pomocí MgSO4 a následné zahuštění byl získán surový produkt, který byl podroben silikagelové chromatografií dichlormetanem/metanolem • · · ·· ·· *· • · ·· ··· * · · * • · · · · *·· 4 ··* • · ♦ · · · · · » 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 9999 (50 : 1). Bylo získáno 0,455 g (34,1 %) bílého prášku s teplotou tání 58 - 66° C.
Příklad 6
3,3-difenyl-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-ylamino)-kyselina propionová
2,60 g (10,8 nmol) 2-amino-3,3-kyseliny difenylpropionové a 0,64 g (4,5 nmol) 2-chlor-4, 6-dimetylpyrimidinu bylo uvedeno do roztoku 16 ml DMF a 16 ml vody, následně bylo přidáno 0,57 g (5,4 nmol) uhličitanu sodného a směs pak byla po dobu 24 hodin při 80° C důkladně promíchávána. Pak bylo přidáno 100 ml octanu etylu a trochu vody a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla okyselena 6 normální kyselinou solnou (pH 1-2). Vzniklá usazenina byla odsáta a promyta octanem etylu a následně prosušena. Bylo získáno 0,30 g (19,2 %) bílého prášku s teplotou tání 172 - 174° C.
Příklad 7
2- (4,6-diemtoxytriazin-2-ylamino)-2-(fluoren-9-yl) kyselina octová
2,29 g (9,6 nmol) 2-amino-2-(fluoren-9-yl)-kyseliny octové, 0,70 g (4,0 nmol) 4,6-dimetoxy-2-chlortriazinu a 0,51 g (4,8 nmol) uhličitanu sodného bylo uvedeno do směsi 16 ml DMF a 16 ml vody a vše bylo po dobu 13 hodin při 80° C pečlivě promícháváno. Následně byl přidán octan etylu a voda a fáze byly odděleny.
·· 9 99 *· ···· • · ·· 9 9 9 9 9 99 ♦ 9 · 9 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
- 37Vodná fáze byla okyselena 6 normální HC1 a 3x extrahována octanem etylu. Organické fáze byly prosušeny pomocí MgS4 a zahuštěny. Surový produkt byl podorben silikagelové chromatografií s octanem etylu/n-heptanem (1:1). Bylo získáno 0,44 g (29,1 %) bílého prášku. Rr = 0,135, teplota tání
182-186° C.
Přiklad 8
2-(3-nitro-6-metoxypyridin-2-ylamino)-3,3-kyselina difenylpropionová
2,50 g (10,4 nmol)2-amino-3,3-kyseliny difenylpropionové, 0,84 g (4,3 nmol) 2-chlor-3-nitro-6-metoxypyridinu a 0,55 g (5,2 nmol) uhličitanu sodného bylu uvedeno do roztoku 18 ml DMF a 18 ml vody a směs byla po dobu 5 hodin při 80° C důkladně promíchávána. Následně pak byla zahuštěna octanem etylu a vodou a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla kyselena 6 normální kyselinou solnou a 3x extrahována octanem etylu. Vše bylo ve vakuu prosušeno pomocí MgSO4 a zahuštěno. Surový produkt byl překrystalizován izopropanolem. Bylo získáno 0,34 g (20,1 %) žlutavého prášku s teplotou tání 172 - 180° C.
Příklady uvedené v následujících tabulkách 1-5 mohou být vyrobeny podle výše popsaných metod.
·· · ·· ·« • * ·· to · · • · · · · ··· • · ·····« ·· · ···· ·* ··· ·« ·« • to to* « · · · • to ·· • ··· · · • · · ·· ··
Tabelle
u 0^ £
ΪΗ z z z z z z z Z Z Z z
m Φ <D Φ 4J 4J Φ OMe n Φ g
Pí 2 2 2 w « 2 o
m co CN
CN CN CN
X z o z o CH CH Z o CH CH (CH z o z o z
O u u
cn 0) 2 OMe a> 2 Me 1 Et (*> O n Cm υ Φ 2 OMe OMe OMe
r* ní π z z z Z z z Z z Z z
in
Pí rH r“í rH rH rH rH
>< >1 >, >1 >1 >< >1 >1
a tí ti tí tí tí ti tí tí tí
<v a) a> Φ 4) Φ a> Φ a> φ a)
41 Λ Λ Λ Jtí Λ A 1? A ·£
CL CL Z CL CL CL CL P-4 cu Ph P-4
ní Z z Z Z Z Z z z z z z
o rH
M r*4 (N m in U3 r- 00 σ> rH rH |
H H H H H H H H H H M
• ·· 9 99 99 99 • to
• 9 99 • 9 9 9 9 • ·
• · • • 9 999 9 9 99
• · • • * 9 9 9 • ··· 9 9
• · • 9 9 9 9 to 9 ·
99 «· · 99 99 ·· ··
-3<Ί-
r—i O 0 Ol £ | 188-193
>« z Z CH z Z -NH-C N O Z 1 o z Z CH Z Z z z z z z Z z z z Ž
a 23 OMe OMe Me o 11 Z a a 0) § Me Ol a OMe φ § Φ z Φ z 4J 4J M n O <n O 1 <Ό K u t o I n Ol W O « u o « m Ol W O t O
X Z Z a υ z u Z o z z <υ z 1 u a o z z CH a υ a u a u CH a o CH CH
Ol OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe a a a OMe OMe φ 2 Φ Z Jj ω s: OMe Φ z OMe OMe
ctí K « Me Me Φ Z a a a a a a a a a a a a a a a a a
tn Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl | Phenyl 1________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________,_____________________________________________________________________ Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
π a a a a a a a a a a a φ z Φ Z Φ Z φ Z Φ Z Me <u Z Φ Z <u Z <D Z
ú a 1-12 1-13 v4 1-15 1-16 1-17 00 rd H 1-19 1-20 1-21 1-22 1-23 ^3* cs H in cs H kD CS H r* (N H 1-28 H o ΟΊ H rd co H 1-32 1-33
·« • · • · • · • · ··
- ι+Ο -
• ·· ·· ·« ··
·· • • • 9 · * •
• • • • •e • · ··
• * · • • · • ··· • •
• • • • · • • •
«·· ·· ·· ·· ··
U 0 £ -
>4 z Z Z a a u a υ NH-C •NH-C C-NO2 Z Z z Z z z Z Z Z z Z Z Z
σι Ctí o • OMe a OMe á φ 2 1 a o II z 1 a o II Z a a a § NHCH3 a OMe Φ 2 Φ 2 OMe φ 2 Φ 2 4J M 4J M
X a u 1 o Z a υ Z z Z z Z z C-Me C-Me z Z a o a o a o a o a u a u a o a u a υ
ctí OMe OMe OMe H U Φ 2 OMe rH u OMe OMe Φ 2 § NHCH3 ! SMe OMe OMe φ 2 OMe OMe φ 2 φ 2 M
a a a a a a a a a a a a a a φ 2 φ 2 Φ 2 a a a a a
tn ctí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
xi* ctí φ 2 Φ Z φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 Me | Φ 2 Φ 2 φ 2 Φ 2 4-> a a 4-> ca 4J M 4J N
p z 1-34 1-35 1-36 1-37 1-38 1-39 1-40 1-41 1-42 1-43 H 1-45 H H 1-48 1-49 1-50 xg-i 1-52 1-53 1-54 1-55
-Η-
• * • to · to · · · · · • · · · · · · ··· • · · ·· ·· ···· · • ♦ · · · · · · • · · ·· ·· · · ··
ru 0^ t CO -
X Z Z Z Z Z z Z z Z Z Z Z Z o z o z o -NH-C -NH-C Cí O Z O Z z Z z
<*» Pí σι fa Ό n fc Q Z Z OMe 1 <*> e» 1 m cn z o 1 o o 1 cs cn O 1 cn cn OMe CN Φ Φ § Me Me Z O II z Z O II z Z z z Φ B Φ s
X CH 5 Z o z o z o PC o 1 o C-(CH C- (CH Z Z Z z Z Z z z z C-Me 1 u CH z O
es tó Φ S OMe OMe 0) s w 4J ω Φ S OMe Φ S OMe OMe CN NHMe OMe ς: rd u Φ B rd u OMe OMe as OMe OMe
ř* PÍ Z Z Z z z z z Z Z Z z Z z z z z z z z z Φ S Me
in Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Pí ta p M P w 4J w Et .u w 4J w P w P w •P w P ta 4J z •P w •P ta 4J M 4J JJ ω P z 4-> ω Jj Et jj ta
M Z 1-56 1-57 1-58 1-59 O kO H 1-61 CN kO H 1-63 1-64 1-65 1-66 1-67 89-1 69-1 O Γ H 1-71 1-72 1-73 o H 1-75 k£> H 1-77
♦ e · • · ·· • · · φ · · φφφ ·· · · · φ φ φ φφφφ • ·φφ φ • φ φ φ φ φ ··
φφ φφ • φ φ φ • φφφ φ φφφφ φ φ φ φ ·* φφ
r—ί υ ο i* ω
:* ζ Ζ Ζ Ζ a 2 a a ζ ζ ζ ζ z z z z z z a o a o o 1 I o 1 1
a a
o o
II II
<*» tó φ X i Φ a 4J Ν β Η η U· υ η (L υ a a φ § 1 | o o i 04 _φ i s: z z
<η CO 1 04 1 04
04 ώ 04 ιΓ! O< 04 a u
υ u 5C U
*—*
Μ a υ u ( O 1 o
X Μ a SC a Μ a a Μ a 'z z z z z z z
U ο υ υ υ υ υ Ο υ υ Ο
04 X a i α> § ϋ φ a β Η φ a Φ § φ § φ a m 4J Μ φ a Φ § Φ a Φ § Φ B 04 Φ Φ B rd u φ B rd U
Γ* tó Ζ Μ W a a a a a W a a a a a a a a a a a a a
rd & α> Λ >1 § β rM >1 β Φ Λ γ4 & φ β r-d & φ Λ Η Φ *Α Η & Φ Λ Η Φ •9 rd & φ β rd & φ X! rd & φ •g. rd & Φ Xi r-1 >« β Φ •S rH šl β Φ Λ rd β Φ β rd & Φ β rd >1 β Φ β rd & Φ Λ rd & Φ β rd 1 β rd & Φ β
a rd & α> ο Λ 4-> 1 Λ 4J Φ a 4J Φ S ο Λ Φ a 4-Methoxyp δ S Λ χ> Φ a g .§ β Φ a g 1 φ a ί> φ a & ο Λ β Φ a & ο β β Φ a t xr § o β β Φ a δ X o Λ ±> Φ a β Φ a & o β β Φ a o β β Φ a δ X O β β Φ a 1 β Φ a | -Methoxy] β Φ a 1 J§ β Φ a 1
1 1 1 Μ* 1 Μ* Μ1 Μ» Μ· xjf
tó Μ Μ SC SC Μ a a W a a a a a a a a a a a a a
Ο (Μ ΟΊ ιη <0 Γ* 00 σ> O rd CM cn m 10 V- 00 σ>
Γ- C οο 00 00 00 00 00 00 00 00 00 cr> σ> cn σ» <o> o\ O ΟΊ ch
Η Η Η Η Η Η Η Η Μ Η Μ Η M H H H H H H hd w
4 44
4 4 4 Φ
4 Φ ·· e·
- +3
φ Φ· · • ·4
4 44 4 * 4 4 44
4 44
44 4
g ís ω
Ο»
X Q X υ g 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o
cn Φ 2 φ 2 X X X Φ § Φ 2 <D 2 Φ § Φ 2 2 P M P M <*> &< O m b U X X Φ § | | O O
ťO m 1 04 04
04 04 es X u 04
o u U
| '*
£ Φ š ts X X X X X X X X X X X X u u 1 u 1 o
X 2 2 2 ύ 1 o o O O u O O u U o U O o O
04 PÍ φ 2 Φ § Φ § 8 Φ s Φ g φ § Φ 2 i Φ § Φ 2 Φ 2 P X Φ 2 i Φ § Φ 2 M 4J H Φ 2 Φ B Φ 2 Φ §
x X x X X X Φ 2 Φ 2 Φ 2 X X X X X X X X X X X X X X
rd & <u Λ rd & φ Λ rd & Φ xi rd & Φ X! rd & Φ X rd & 0) Λ rd 1 *n r-4 & Φ x: rd & Φ XJ r-l & Φ x: rd & Φ •S rd & Φ q rd & Φ x: rd & Φ XJ rd & Φ £ rd ž Φ •ft rd & Φ X! Q, rd £ Φ x: Q> rd & Φ £ rd & Φ •p. rd & Φ Λ rd >1 C Φ XS
x Methoxyp Methoxyp Methoxyp O 5 Φ s o Λ 4J g o Xi P Φ 2 g JB 4J φ 2 g P Φ 2 4J Φ 2 g O δ o XJ 4J Φ 2 g xi p φ 2 1 x: P φ 2 g o x: P Φ 2 g o 5 Φ 2 g o Xi P Φ 2 g •p Φ 2 o x: P φ 2 l £ o x: P Φ 2 1 § o x: 4J Φ 2 1 -Methoxy] O Xí P 2
sr 1 1 1 1 ’φ Φ «Φ co co m CO CO CO CO CO CO CO CO co CO co
Pí X x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O rd O 03 o co M4 O m o O o* o co o cn o o rd rd rd 03 rd co rd ’φ rd in rd vo rd o· rd 00 rd rd o 03 rd OJ
k Z rd rd rd rd rd rd rd F“1 H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
H H H H H H H H H l-d H H H H l-l H H l-d H H H
- Α -
·· ·· ·· ·· ♦ · · φφφφ φ · φφφ φ φ φφ φ · φ φ · · · · · · • · φ φ φ φ ·
υ ο £s ω
n
>< 2 2 CH CH CH CH O | 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
NH-C NH-C u
1 W 1
o o
II II
χ φ § Οί Φ OMe Me 2 2 Me X X X Φ § Φ 2 Φ 2 Φ B Φ 2 Φ 2 4-> 4J M m u m Cm U
φ S Φ 2 tc X X X X X X X X X
Μ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 u 1 o u o u O u o u υ u u
PÍ OMe C9 φ OMe rH o OMe rH u 2 OMe OMe OMe OMe Φ B Φ 2 OMe OMe Me 1 4J M Φ 2 OMe
ρ: X X Κ X X X X X X X X X Φ 2 Φ 2 Me X X X X X X X
rH rH rH f—<
>< >1 >1 >1
β β β β β β g
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Γ-4 H rH rH rH r4 rH rH rH *ío Jí •S .β X X
ιη φ & φ χ & φ Λ & φ •S & Φ •S tí Φ ·§, & Φ ·§, Φ Xi >1 β Φ £ & Φ x & Φ X Ol & Φ ·£ □heny □heny pheny o X 0 X ě o X O X o X
X Ρ4 p< δ s s s S s S s X 4J 4J 4J 4J 4J 4J
$ χ: ο X! 1J ο χ 4J 1 Λ 4-) 5< % 4J X o Xi •U o x 4J k á jj X o Λ XJ J§ 4J X xi 4J X o x X X o X X X o X X 8 Λ AJ Dime •Dime •Dime •Dime •Dime Φ E -H O -Dime
2 Φ £ Φ 2 Φ X Φ 2 Φ s φ 2 Φ -Me Φ 2 Φ 2 Φ s Φ Sí Φ S 1 sí t 1 *í* o·
1 co 1 CO 1 co 1 co co co co CO CO CO CO CO co co CO co co co co co CO co
Η»
CÍ χ X a X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Μ 122 123 124 125 126 Γ* r-1 •128 •129 130 •131 132 -133 -134 -135 -136 -137 -138 -139 -140 -141 -142 -143
Η Η 1 Η H H H H H H H H H H H M H H FH FH H H FH
• · • · • · ·
- 7-y-
• · t » • · · · · · · • ···· · · · · • · · · · ···· · • · ♦ · · 4 · • .· · · · · ·»
o o__ ϋ1 cn -
X Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z CH 1 - — — —i CH o 1 1 X o II z O 1 X o II z CH CH M O Z 1 o Z Z Z Z Z
m oí x X OMe 1 <n 04 JC o 1 o 1 cn n X u 1 U O 1 04 oj a o 1 O O 1 04 04 X o 1 u Φ § 04 NHMe j OMe Φ Z a) Z Φ Z X X X OMe Me
X X o CH CH Z z Z Z Z z z z Z z C-Me C-Me X u X u CH
04 Ctí OMe SMe 4J M Φ a OMe a) z OMe OMe 04 Φ OMe f—f o OMe M O Φ z OMe OMe OMe φ Z OMe OMe Me
c* PÍ X JE X X X X X X X X X X X X X X X X X φ Z
m Ctí 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl rH X β a) fl ě o fl 4J <D e •H Q cn | 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl rH X a φ X δ & o Λ 4J a> e •H a 1 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl <—1 X a φ Λ § o fl u Φ E •H O 1 <# 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
«0» Pí X X X X x X x X X X X X X X X X X X X X X X
ΰ Z 1-144 1-145 1-146 1-147 1-148 1-149 1-150 1-151 1-152 1-153 1-154 SST-I 1-156 1-157 1-158 1-159 1-160 1-161 1-162 1-163 1-164 1-16'5
• ·· ·· · · ·· ·· · · · ···· • · ···· · · ·· • * · ·· ·· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· »· ··
r“—1 υ O4 CQ 228-235 (Zers.)
>« Z Z Z X z Z Z a Z Z z Z Z
cn OMe <D s SS 4J W JJ M m fa O r> fa O sc SC OMe 1 cn CM Z o 3 1 SC o 1 O u f CM CM 5 1 o
X Z o SC O Z U sc o sc u SC o SC u Z o sc u Z o
CM ® § OMe <D 2 <D a 4J M Me OMe a> § SMe 4J w Me OMe Me
Pí X SC SC sc sc Z sc sc Z sc sc sc Z
IH Pí 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl [3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3 -Dioxomethy - len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 1 >1 Λ 4J <D e 8 o •H rH Q 1 íC m <D '•S <-< & -a· tí - a> cn r-< 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
Pí z Z sc sc z Z z Z sc Z sc Z z
Z kD ko rH r H 1-167 1-168 cn kD r-4 H 1-170 1-171 1-172 1-173 1-174 in r* r“4 1 H 1-176 1-177 1-178
»
· •
« · · ·· ··
9 99
999
99999
99
99 9
ο 2u α β ω
>< ζ 8 Z CH | CH O 1 1 Z o II z -NH-C 1 CH Z O o O Z I o Z Z
<*» υ 1 CN Οί ζ ο 1 υ OMe CN NHMe OMe i 0) 3 N=CH- Φ 3 Me z Z z
χ Z z Z Z Z z Z Z Z z C-Me C-Me
CN X φ § OMe CN Φ OMe 1 rH o OMe rH o Φ 3 OMe OMe OMe <D 3
Ζ ζ Z X z z a z Z Z Z z Z Z
ιη 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl i 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
Ρί z z Z Z Z z z z z z z z z
ύ ζ 1-179 1-180 1-181 1-182 1-183 1-184 1-185 1-186 1-187 1-188 1-189 1-190 161-1
• · • · • φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ
Φ Φ «9 • ·
• « φφ · φ φ φ φ· φ · φφ ··φ·
»—η υ ο L—4 Λ S ω
Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z Z Z Z Z Z Z Z Z CH
<*> (X v § Φ £ Φ z φ § φ Z Φ Z 4J W 4J « CO fc< U tu O z Z Φ B 1 m X*. Z O 1 o cn OS Z O 1 o O 1 OS CS Z u 1 u u 1 04 cs δ ό OMe 04 NHMe OMe
X z o Z O 5 Z o z u z o Z u z o z O Z u z o Z O z o Z z Z Z
CN cm OMe OMe Φ Z Φ B φ § Me Φ z +> W Φ z OMe i Φ z w 4J z Me Φ B Φ z OMe OMe 04 NHMe OMe
Γcm di Z Φ Z Φ Z z z z z Z z z z z z z z z Z z z Z z
m cm 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl i >1 Λ +> 0) 0 8 •H rH a >, ι α <n Φ Ή r+ ft q· β ·. Φ <n >-( Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl H & Φ z 0 rH O >1 O Cyclohexyl 1 Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl
rf cm z Z z Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl 1 Cyclohexyl | Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cyclohexyl
M Z 1-192 1-193 1-194 1-195 1-196 1-197 1-198 1-199 1-200 rH O CS H 1-202 1-203 1-204 1-205 1-206 1-207 1-208 o cs H 1-210 1-211 1-212
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
·· · • · · · ♦ ·· • ·· « ·« ·· · · · • · « » « · · • φ· · · φ φ φ φφ « φ φφ <·· ·
r-n υ 0^ Ο1 ω -
(Ν
ί* Ζ ο Μ Ο ζ υ Ο Ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ Ζ ζ ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ ζ ζ
Ο 1 ο ο
1 Ζ 1 &
ο υ
II II
<η Ρί φ « ζ Ζ Φ ζ φ ζ ζ ζ ζ φ § φ ζ φ ζ φ § ζ φ ζ •Μ W JJ Μ η &4 U <η fa υ Ζ ζ i <η
****
Οί
ζ
ο
*·*
1 ο
φ á φ X ÍC ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ ζ ζ ζ ζ
X ζ Ζ ζ ζ ζ ζ i υ I Ο υ υ U U υ U U ο U Ο ο U ο
0Í rH υ i r*4 U φ £ φ 2 Ο φ § Φ Β φ ζ φ Β φ Ζ ο φ ζ φ Β φ Β φ ζ φ ζ 4J ζ φ ζ φ Β φ Β φ ζ W 4J « φ ζ
r* Ζ Ζ ζ Ζ ζ ζ ζ ζ φ Ζ φ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ ζ ζ
γΗ γΗ Η γΗ γΗ γΗ γ4
>, >1 >1 >ι >< >< >1 >1 >< £
tí α β β β β β β β β 0
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
ιη Pí □lohexyl clohexyl <—1 £ φ rH & φ rH & φ rH Φ rH 5? φ γΗ £ φ i-1 Í? φ γΗ Í? φ rH 5? φ S r~i >1 Α Λ rH >1 Α α ΓI >1 Λ a rH >< Λ a γΗ >1 Α a Γ1 b Λ a ι—{ >1 •ρ. γΗ Λ a r4 & λ: α rH & X α rH &
Α Ο ι—1 υ •ο r—1 υ Λ Ο r—1 υ ·§ γΗ U § rH υ Λ Ο <—< υ •g <Η υ Λ 0 rd υ Α Ο Γ“ί υ φ á β φ Λ fa φ á β φ Λ fa φ á β φ Λ fa β φ Λ Ζ β φ χ; fa 0 Φ £ β φ Α fa φ á
>1 ο υ >1 υ >1 ο δ* >1 U >1 U >1 U ο >1 Ο >1 Ο 1 0« 1 Οι 1 α 1 04 1 04 04 04 a α α a
γΗ t—< <—1 •Η r~1 γ4 f—{
>, >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1
*<· 5? X Μ χ X X X X X
δ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ
Λ Λ Α Λ Λ Λ Λ Λ Α Λ
ο 0 Ο 0 Ο Ο ο υ Ο 0 0
γΗ γ4 γΗ rH γΗ rH γΗ
η ϋ Ο Ο 0 υ υ ο υ υ ο
>< υ δ* >1 Ο >, Ο >1 Ο >1 Ο >1 U r>t Ο Ο >1 ο >1 Ο ζ ζ ζ ζ ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ z
VO 00 <τ» Ο γΗ 03 ΓΩ ιη ΙΟ ο* 00 σ\ ο τ—1 04 cn
• 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 ΓΊ CO
Μ ζ 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03
Η Η Η Η H Η Η H Η Η H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Μ
ΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ ·
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦ «·
φ φ •
φ φ φφφ φ φ· φ φφ φ φ • Φ 4«φ· . · · ΦΦ • Φ ΦΦ
Γ—1 ο 0 «—J Ρ« S ω - σι 172-174
>< 2 Z Z Z Z Z a o a o υ 1 1 a υ II Z O CH CH o O Z 1 o Z Z Z Z Z z Z Z Z
<*> Ρί 1 m e« os υ ύ u 1 (N CN tc o 1 Q u 1 a CN a o 1 u OMe (N É OMe φ 3 1 a o II z Φ 3 Me 1 a a a OMe Φ £ OMe P a
X Z Z z Z z z z Z z z C-Me C-Me a υ a υ a u a υ CH a υ CH
Ρί φ § Φ s OMe OMe re NHMe OMe Γ( u OMe rH o Φ 3 GtAe OMe OMe φ 3 OMe φ § φ 3 OMe OMe φ 3 Φ 3
Ρί W a a a a a a a a a a a a a a φ 2 Φ 3 a a a a
tn ρ-Phenylphenyl p-Phenylphenyl ρ-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl | p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl p-Phenylphenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
0$ a a a a a a a a a a a a a a a a a a Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Μ Ζ ID ΓΩ CN Η 1-236 1-237 1-238 1-239 1-240 1-241 1-242 1-243 1-244 1-245 1-246 1-247 1-248 1-249 1-250 1-251 1-252 1-253 1-254 1-255 1-256
·· ·· ♦ 9 · « · ·· • · · · · * • · · • · « ·
• ·· • ··*· • · · ·· • · ·· • 9 a ·
«-“1 ο 0 & ω 203-208 172-175 68-75
>< Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z Z Z Z Z Z Z CH CH N=CH-NH-C u 1 1 a o &
Pí 4J w m tu U m P4 u a K OMe a a 1 <*1 OJ X υ ·*—* 1 o < <*) 04 a u 1 o u t o M SC O 1 o υ 1 oj OJ a u 1 o OMe OJ NHMe Φ Z SMe a OMe φ a
X CH K O a o a o z o z o a o a u Z z Z Z Z a o Z z z z
OJ Pí •M M Φ a OMe OMe SMe 4J M cn tu O Φ z Φ a OMe 5! OMe Φ § OJ NHMe Φ a SMe a OMe rd υ OMe rd o
Pí K M a tu a a a a a a a z K a a a a a a a a a
tn Pí rd & Φ á Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rd >1 β Φ Λ P< Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl 1 Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
xí· Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl | Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Z 1-257 1-258 1-259 1-260 1-261 1-262 1-263 1-264 1-265 kO KO 03 H 1-267 | 1-268 1-269 1-270 1-271 1-272 1-273 1-274 1-275 1-276 1-277 1-278
Φ» · • φ φ φ φ φ φφ
• ·· φ · φ φ · φ
• · φ φ φ φ φ φ φ φφ
• φ • φ φ φ φ φ φφφφ
• φ • φ. φ φ φ φ
υ ο t ω 56-63 172-180 58-66
ο 1 CH CH CH d O Z 1 O Z Z d § 1 o d O z 1 υ d 1 υ CH CH CH Z u HO z υ Z Z z Z Z Z
η Ρί ( Ζ ο II ζ Z <n U Me z Z Z z z z OMe Z Φ Z φ Z OMe OMe OMe φ Z Me OMe OMe Φ Z
X ζ Z Z Z z C-Me C-Me z υ z u z o R 1 O d o z 1 u d s ύ d 1 u d O z 1 u 1 O z υ z o z CJ Z 5 z o
C4 ζ m m Φ § OMe OMe OMe Φ Z OMe Φ z OMe I OMe I OMe 1 ____________________Z__________________i φ Z Φ z Φ z Φ z OMe OMe Me Φ § OMe OMe
*06 ζ Z z Z Z Z Z z z Z z z z z z z φ Z a> Z Φ Z φ Z z z
ιη Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl r“C & Φ á Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
’φ Ρ4 Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rH >1 β Φ Λ řU Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl t—< & Φ á 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
ζ 1-279 1-280 1-281 1-282 1-283 1-284 1-285 1-286 1-287 1-288 1-289 1-290 1-291 1-292 CN H 1-294 1-295 σ» CN H 1-297 1-298 1-299 1-300
♦ ·· φ· φφ φφ • Φ φφφ · φ · · • φ φ φφφ φ φ φφ * ♦♦ ·· ♦* φφφφ φ • φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ «φ
υ Oj Ρ< £ ω
04
X 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 U 2 U υ 1 U 1 f 2 U 2 U § 1 υ
<η Cd Φ £ 4J ω 4J Μ Μ tu O cn fcí υ 2 2 Φ § I I υ O Φ g OJ Φ i Φ 2 2 O II 2 2 O 2 Φ 2 Φ 2 2
<*> m t 04 04
04 W o M 2 υ 1 u 04 04
2 U 2 O
X Μ υ 2 υ 2 Ο 2 O 2 U 2 U 2 U δ 1 o 1 o O 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
C4 & φ £ φ 2 4J Μ Φ 2 Φ § Φ g Φ 2 w 4J W Φ 2 φ § Φ 2 Φ g Φ g 04 Φ Φ § rH u Φ 2 O rH CJ Φ 2 Φ g š
»ί 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Η & φ Λ i—1 & φ xi rH & φ X! rH í? Φ Λ rH & Φ Λ i—< & a> Λ rH & Φ x; r—1 & Φ X! rH X β Φ £ rH & Φ £ & Φ x: rH & Φ XJ Γ( & Φ .B rH & Φ £ rH & Φ x; rH >1 β Φ •ft rH & Φ x: rH & Φ x: rH >1 β Φ x: rH & Φ XJ Q rH & Φ Xi Ol rH & Φ •p.
Ρί ο XJ jj Φ 2 4J Φ S 4J Φ 2 k o XI 4J Φ 2 o XJ 4J Φ 2 g k o XJ •u a> 2 g o x: 4J g o xj X» φ 2 § ΧΪ 4J Φ 2 Ě o xs 4J Φ 2 & o XJ u Φ 2 -Methoxyi 4J Φ 2 % o x: x> φ 2 £ XJ X> Φ 2 § o xi 4J Φ 2 § o XJ 4J Φ 2 £ 4J Φ 2 I -Methoxy] X o Xi 4J Φ 2 1 S X o Xi 4J Φ 2 1 1 s Φ 2 1
1 ΓΟ co 1 C0 1 co 1 co CO co CO CO co CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO co CO
rH & φ a rH & φ Χ5 r*H & φ χ! rH & Φ rH 8 £ rH & a> •q rH & Φ Xí t—1 & Φ Λ rH X β Φ x: rH X 8 i rH X β Φ •s rH & Φ .p rd & Φ i rH & Φ rH & Φ £ rH & Φ xi rH β Φ p· rH & Φ 'p· rH >1 β Φ x: £ rH & Φ XJ β rH >1 β Φ XJ S rH & Φ xi δ
cd ο XJ jJ 4J Φ 2 •Methoxyi 1* o XJ 4J Φ 2 o x: 4J Φ 2 o XI Jj <D 2 4J Φ 2 O x: a φ 2 φ 2 δ o xi 4J Φ 2 1 x: 4J Φ 2 o X! 4J Φ 2 t Λ -U Φ 2 4J Φ 2 4J Φ 2 0 x: 4J Φ 2 0 XJ 4J Φ 2 l o Xi 4J Φ 2 l 5? 0 x; 4J φ 2 1 X 0 Xi 4J Φ 2 1 X x; 4J Φ 2 δ o Xi 4J 55 1
co CO CO CO CO CO co CO CO CO co CO CO CO CO CO CO CO CO co CO co
Μ 2 τΗ Ο co 04 Ο co co ο m o co in o co u> o co H r* o CO 00 o co cn o co o τΗ CO rH rH CO oj rH CO co rH CO rH CO in rH CO V0 rH CO rH CO 00 rH CO os rH CO o OJ co rH OJ CO 04 OJ CO
Η Η H H M H H H H H H H H H H H H H H H H
♦ · 4 4 · 4 · 99 • 4
9 9 99 9 • • 9 9 • •
9 * 9 9 • 999 9 9 99
V 9 9 9 9 • 9 9 9 999 • 9
• 9 9 9 4 9 9 9 • 9
4 9 4 4 4 • 4 99 4 4 99
Smp [°C] 182-186 i
>< z z Z Z Z Z Z Z Z
ř*> ftí z Z OMe d) 3 Φ 3 OMe OMe Φ 3 OMe
X 3 1 u C-Me Z o Z O Z O Z Z u Z O Z o
CN X OMe Φ 3 OMe OMe Φ 3 OMe OMe Φ 3 φ 3
z z Z Φ 3 Φ 3 Φ 3 z Z Z Z
in Ctí 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl Ca Z o 1 ca Z O Z o ca Z o ca Z O 1 ca Z O
Ctí 3-Methoxypheny1 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
P z 1-323 1-324 1-325 1-326 1-327 1-328 1-329 1-330 1-331
- 5T- ♦to •· t· •♦ •♦ ♦· ♦ »♦♦ •· · • to tototo ♦ toto· « ··· ♦ ··· toto ·♦ • toto· •· ·· • ··♦· * • «· ·· ♦·
r~» u 0 CQ
>< z z CH
Φ
m ní z z §
X -Me z υ Z
o
Φ <D 0)
CN Pí z o § §
z z Z Z
m Pí (O) © ©
T ' T ' T ''
1 1 CN 1 CN
ffi Z K
u υ o I
CN CN
z z ní
o I o I υ |
1 1 1 rOr''
n· tí © © ©
CN CG
CG CG CG
Z cg CG CO
H H H
- 5(p-
Tabelle
00 • • · 00 00 ·♦
• • 0« • 0 0 • · 0 0
• 0 • 0 0 000 0 0 00
• 0 • • · 0 0 « « 00 0 • 0
• 0 • 0 Φ 0 0 0 • 0
♦ · ··· 0· 0« 00 • 0
u o
>1 z z z Z Z Z Z Z Z Z Z
m OMe Φ 2 s§ 4J ca 4J a <n a o m Pí U a a OMe a
X w K a a a a a a a a a
u u u o υ o u υ u u o
cq Ctí OMe OMe φ 2 1 4J w 2 OMe 1 i φ 2 m 4J a <*> Cm O
b- Ctí a a a a a a a a a a a
in
PS H r4 rd i-1 rd r-4
>í >< >< >1 >1 >1 J? >?
a d ti ti d d d d d d
Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ
Xi XJ x! a a Λ Λ £ Λ £
Pí a Pí Pí Pí Pí Pí cu cu cu
a t-4 rH i-4 r-4 rH rd r-4 rd
>, >, >1 >1 >1 >1 >1
a £ (3 ti d d ti ti d d 0
Φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ (1) Φ
xi X! d Λ xi X! Xi Λ ·£< xí
a Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí uu CU cu
tn kO r* 00 <D O rH cs co M1 in
CO co co co co
z co CO co co CO CO CO co co CO co
H H H H H H H H H H H
Ή'
• 9 * 9 9 99 9 9 99
• · • 9 9 9 « 9 · 9 9
Φ · 9 9 9 999 • 9 99
• · 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9
• · 9 9 9 9 9 • 9 9
·· 99 9 99 9 9 • 9 • ·
r—» Ο 0 L— £ CQ -
>< a Z CH a a a a a a a a CH X U -NH-C -NH-C o X u X υ X u d O a 1 υ a a
<n w 1 m 04 1 n 04 O 1 04 u 1 04 φ § ca X a NHMe φ a SMe I X OMe Φ a X υ II a X u II a X o II a X <n O Φ a X X X
X X O HO) -0 5C O 1 O a υ 1 u c- (CH: a a a a a X u a a a a a a a a C-Me C-Me
04 tí Φ a <u a OMe Me Φ § OMe 04 Φ φ a SMe X OMe rH υ OMe rH u X SMe m Φ a o OMe OMe OMe Φ a
Ol x X Φ a Φ a Φ a X X X X X X X X X X X X X X X X X
in Ctí Phenyl «Η & Φ & Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Ctí rH a Φ Λ Di Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rH & Φ Λ CU Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
M X 1-346 1-347 1-348 cn H 1-350 1-351 1-352 1-353 1-354 1-355 1-356 1-357 1-358 1-359 ' 1-360 1-361 1-362 1-363 LO cn H 1-365 1-366 1-367
-5%
• to • • to 99 99 99
• • 99 • ♦ 9 9 9 9 9
• • • 9 9 to 9 9 9 9 9 9
• • • 9 9 9 • 9 9 99 9 9 ·
• 9 • 9 9 9 9 9 • ♦
• to ·♦· 9-9 9 9 9 9 99
Smp [°C]
X ca g 1 O ca O Z t o ca 1 υ CH CH CH CH CH CH i---- Z z z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z
cn ní a a a OMe a φ Z Me Φ § OMe Φ B <u Z OMe φ B 1 Φ Z 4J a m fa U fa O a X
X CH CH a u ca O Z O ca O Z o Ol § 1 υ ca 1 O Cl B 1 U Π 1 U a o CH δ Z HO a u CH a o CH CH CH CH a o
09 Pí OMe <D z OMe OMe OMe Φ Z Φ z Φ z OMe I OMe φ z Φ § Φ B φ B Φ Z φ Z .u Φ Z Φ B Φ B φ z W
« a a a a a a a a a Φ Z Me | Me a a a a a a a a a
in Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rd & Φ X! Pa Phenyl Phenyl | Phenyl | —-----------------------------------1 Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl φ Z Φ Z Φ Z Φ Z φ Z φ Z φ Z φ Z φ Z
ú Z 1-368 1-369 1-370 rd Γ* CO H 1-372 1-373 1-374 1-375 1-376 1-377 1-378 1-379 1-380 1-381 1-382 1-383 1-384 1-385 1-386 1-387 1-388 1-389
• · • 9 9 • ·
- 53^ • ·9 · ·♦
99*99
9 99 • 99 *· ·· 99 • 9 99 • 999
9 9 99
99 ··9 9
r—» o o ω
í* Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z z a o a u N=CH-NH-C N=CH-NH-C -NH-C a u a o a υ o Z 1 o
Pí OMe a a 1 m 04 o 1 o 1 r> x—» 04 a o 1 u O 1 04 04 w u 1 o u 1 04 04 a o 1 υ OMe 04 NHMe Me ' | SMe a OMe φ a N=CH- a U φ a a
X a u a u a u Z Z Z Z Z a u Z z Z Z Z z Z z z
Pí jj a cn &4 U <u a Φ a Φ g <u a OMe i OMe 04 Φ Φ a SMe a OMe rd u OMe rd υ a φ a m cn <D § OMe OMe
Pí a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
in Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl | Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
PÍ φ a φ a Φ a φ a φ a Φ a φ a <u a Φ a Φ a Me Φ a 0) a φ a Φ a φ a φ a Φ a φ a φ a Me φ a
M Z 1-390 1-391 1-392 1-393 1-394 1-395 1-396 1-397 1-398 σϊ cn H 1-400 rd O H 1-402 1 1-403 1-404 1-405 1-406 1-407 CO o H O o H 1-410 1-411
·· · *· ·« toto ··
9 99 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 999 9 999
9 9 99 9 9 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 9999 z
v..
Smp [°C] -
>< Z Z 0 § 1 u Ca 1 υ ca 1 U Z υ Z 0 CH 5 Z u CH Z Z Z z Z Z Z Z
z Z z z Z OMe z Φ 3 Me OMe | OMe OMe Φ 3 Me 8 Φ 3 O Me Φ 3 +J Z
X C-Me 1 U z 0 z o CH <N 1 U ca § 1 U ca O Z 1 U CN 1 U ca O Z 1 U CN 1 u Z u Z O Z o Z Z O Z 0 Z 0 Z 0
CN Pí OMe Φ s OMe Φ £ OMe OMe OMe Φ 3 Φ 3 Φ 3 Me φ § OMe Φ 3 OMe OMe OMe Φ 3 Φ 3
tó Z z z z Z z Z Z Z Z Z φ 3 φ 3 Me Φ 3 z z Z Z
1H Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
*»· ttí φ 3 φ s φ Z <u S Φ Z φ 3 Φ 3 φ 3 Φ 3 φ 3 φ 3 φ 3 Φ 3 φ 3 φ 3 φ 3 φ 3 Qíi
Z 1-412 1-413 1-414 1-415 1-416 1-417 1-418 1-419 1-420 1-421 1-422 1-423 1-424 in CN H 1-426 1-427 1-428 1-429 1-430
φφ φφ φ « φ φ φ φφφ « «φφφ φ
I · Φ • φ φ φ
- 6/φ φ · • · φφ • ·· • ·· • e· φφ φφφ «φ φ φ φ ·φ φφφφφ • φ φ φφ φ φ φφ φ φ φ φ
Ο ο $ -
>< Z Z Z Z Z z Z z Z Z Z Z Z
<2> ctí 4J ω m fa U m fa U Z Z OMe z z í m Cí z o 1 o 1 <n Cí Z o 1 o u 1 Cí Cí U 1 U u 1 Cí Cí z u 1 o OMe
X z o CH Z O CH CH CH z υ xi o Z
CM Ρί x> H Φ £ OMe OMe SMe 4J w <*> fa u Φ 2 Me OMe Φ a OMe OMe
r* Ctí z Z Z z Z z z z z z z Z z
m Pí 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- 1 len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
Ctí Φ Z Me 0) 2 tu 2 Me Φ 2 φ 2 φ 2 ew φ 2 Me φ 2 φ 2
Z 1-431 1-432 1-433 1-434 1-435 1-436 1-437 1-438 ! 1-439 1-440 1-441 1-442 1-443
φφ · « • · • ··· • φ · · • · * φφ ·· ·· ·*) • « φ φ φ φ φφ φφφφ * φ φ · φ φ «φ • · · * φ φφ • · · • « · φ · · φ· φ··
υ ο_, $ ω
>· Ζ Z Z Z Z Z u Z o O 1 Z z 1 z O II z u 1 1 Z υ II z u 1 Z z 1 z o II z CH Z Q CH
<*) fa ^04 NHMe Me Φ Z oi Z OMe Me Z m fa U Φ Z
X ζ Z z Z z υ Z Z z z z Z z Z
04 fa 04 NHMe Φ z SWS z OMe rH u OMe rH u z SMe (!) § OMe
Γ* fa ζ Z z z z Z z Z z z z z Z
ιη fa 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy - len)phenyl 1 i? 4J Φ g X o •H rH O 1 c m Φ r“< Pí c - <u cn r-< 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3 -Dioxome thy len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
Μ» fa φ Z φ Z φ Z Φ Z ®W φ Z Me Me ew φ Z φ Z φ Z φ Z
Ú Ζ 1-444 1-445 1-446 1-447 1-448 1-449 1-450 1-451 1-452 1-453 1-454 1-455 1-456
99
9 9 ·
9 99 • 999 9 9
9 9
9 99
999
999 «« • 99
99
99999
9999
99 • ····
9 9 99
9 99
9999
-
o 0. Es Ui
řx d O 3 3 d § 1 O d B u o 1 O 3 O CH 3 o CH 3 O CH 3
m PÍ 3 3 3 3 3 3 i 3 3 0) 3 OMe OMe OMe
X 3 C-Me C-Me 3 O 3 u 3 O d O 3 1 U d § 1 u d O 3 1 o 04 1 U d o 3 1 O 04 1 u 3 O
OJ Pí OMe OMe OMe φ 3 φ § OMe Φ § Me Me Φ 3 Φ 3 OMe
Pí 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Me
in Pí 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl
Pí φ 3 o 3 a> 3 a> 3 0 3 <u 3 o 3 <D 3 Me <D 3 Φ 3 φ 3 φ 3
3 1-457 1-458 1-459 1-460 1-461 1-462 1-463 1-464 1-465 KD 1 H Í-* H 1-468 <y\ 1 H
·· • ·· ·· ·· ··
• • ·· • • • · · • •
• • • • • ··· · · ··
• • • • · • • · · ··· • •
• • • • • • · · • •
·« ··· ·« ·· ·· ··
υ 0_ θ' ω
;* Z Z Z Z z Z Z X u Z Z Z Z z Z Z X u Z Z Z Z Z
m Ptí <u z OMe i OMe OMe Φ Z OMe OMe OMe X X OMe OMe Φ Z OMe X X OMe OMe OMe
X 5 X u Z z 5 X o X o Z X u Z X u C-Me X u X o X υ Z X u C-Me Z X u Z
04 Ctí OMe Φ z φ § OMe OMe Me Me OMe OMe φ § OMe OMe OMe Me φ Z OMe OMe OMe OMe OMe OMe
r* Ctí a> Z Φ z Φ Z X X X X X Φ Z X X X X X X X X X Φ Z © Z
ιη Ctí 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4(1,3-Dioxomethy- len)phenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl rH β Φ fl I X 4J Φ e -H Q 1 m r~1 β Φ f o X x> Φ e •H Q 1 <· co 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl rH >1 β Φ fl o fl 4J Φ ε -H Q 1 CO 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 4 -Methoxypheny 1 4 -Methoxypheny 1 r4 >1 fi Φ fl δ δ Λ Ί* 4-Methoxypheny1 rH & Φ í o Λ -U 1 4 -Methoxypheny 1 4-Methoxypheny1 rH & Φ o fl 4J Φ Z 1 4 -Methoxypheny 1
*4» Ptí <u Z φ Z 0) s: φ Z Φ z Φ Z 1 φ z Φ Z φ Z Φ Z φ Z φ Z φ Z Φ z φ Z φ Z Me φ z
Z 1-470 1-471 1-472 1-473 1-474 1-475 1-476 1-477 1-478 1-479 1-480 00 H 1-482 1-483 1-484 1-485 1-486 1-487 1-488 1-489 1-490
• · ·· · · ·· • · φ φφφφ φ · φφφ φ φφφ φ φφ φφ φφφφ φ φφφφ φφφ
-
r—i υ ο «_χ & W -
X Z z z z o z z Z Z Z z Z Z z z z z z Z Z Z z z
rn cm φ § Φ § Φ z Φ B z z Φ Β Φ B Φ B Φ B Φ z á X w X H m b υ n tu O z z Φ B z z 1 m
.<—*
cs
z
υ
*—'
Μ z ω z u z o z z υ Sí 1 z z o z z υ z o z o 5 Z u z o Z υ z u z o z υ z o z u o
u
CS cm i Φ z φ Z Φ § φ B Φ B φ Β Φ B Φ B φ B i φ z Φ Z X w Φ z φ B Φ B Φ z m X M <*> &4 O
r* cm z z z z z z ζ Φ z φ z z z z Z z z z z Z Z z z z
§ Φ x rd X β Φ X rd & Φ z rd & Φ X rd & Φ X <—1 & Φ X ι-1 & φ X! rd & Φ X i-d & Φ X t—1 & Φ X r-t X β Φ X rd X β Φ X rd & Φ X rd & Φ X rd & Φ i-d & Φ £ rd & Φ X rd & Φ X rd & Φ X CL rd & Φ X CL r-t >1 β Φ X rd & Φ X
Z Methoxyp Methoxyp •Methoxyp Methoxyp •Methoxyp •Methoxyp •Methoxyp Methoxyp -Methoxyp § X 55 xí X Φ Z o X X Φ z 1 X Φ Z X Φ Z o X X Φ ? § 4-> £ X Φ Z 1 -Methoxyi Ě O X X Φ Z 1 ? x: X Φ Z 1 -Methoxy] -Methoxy]
1 m co 1 m 1 m 1 m CO CO CO CO Xi* xl< xt* xí* Xí Xí* Xi* xí* Xi* Xi* ^* Xi*
rd rd rd rd rd r-1 rd rd
>1 X >1 >1 >1 >< Fh >1 s
β β β β β β fi β β β β β β
ni φ Φ 0) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
i X X X X X X X P< X X Pj
*·* 5? $ g £ g1 § X X & 5?
Pi 0 o 0 0 o o O O o 0 O o y
X X X X X X X X X X X X X
u 4J -U 4J X 4J 4J 4J 4J 4J 4J 4-í U
Φ <D Φ fl) (I) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
z z z z Z z z Z z z z z z t
Φ z Φ z Φ z Φ z Φ z Φ z φ ζ Φ z Φ z xi* XI» xí* xí* xí* XI» xí* xi* xí* xí* Xi*
Sjt in vo r* co ch o v1 m XJ» in vo r· co cn O rd cs
íd Z σ> χι* Ch Xí* σ\ χί< Ch xř <Λ xí* cn xí* cn <r> xí* (Ti o LQ o tn o tn o in o tn o tn o tn o tn o tn o in F“1 tn rd tn rd tn 1
H H H H H Η H H H H H H H H H H H M H H H H
• · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · ··· • · 9 9 9 9 99 9 9 9
υ ο £ ω
04 CN <N
o o O
>< z z z Z Z z z z z z u z υ z o ttí u 5 £ l z z z 1 z 1
U 1 U 1 u u o u
z 1 z z
o o o
II II II
<*) Ctí o u Φ g §* Φ Φ 3 Φ § z Φ § φ 3 z z z z ro tu u φ 3 z z z z z
<*i 1 CN 04
04 04
ttí u z
o u
*** ****
X 1 υ 1 U 1 U Z z z Z z z u z Z z z z z z Z z Φ 3 1 O Φ 3 1 u z u z u
04 Ctí Φ § Φ 3 Φ § Φ § 04 Φ Φ 3 Φ 3 w z Φ § rH u Φ § rH u z Φ 3 m <*> Φ Φ § Φ § 1 φ 3 Φ § Φ X
r* Ctí Z Z z z Z z Z Z z z z z z z z z Z z z Z z z
r4 1 z rH & Φ Λ r-4 & Φ Λ rH & Φ z rH & Φ Λ rH & Φ Z rH & Φ Λ r4 & Φ z rH & Φ z rH & Φ z rH & Φ •5 rH & Φ z H & Φ Z rH & Φ z rH & Φ .β rH & Φ z Qi rH β Φ Z & Φ z rH & Φ z rH z rH β Φ z rH & Φ .β
z z 4J Φ 3 ξ Φ 3 1 Λ 44 Φ 3 δ 8 Λ 44 Φ 3 O 5 Φ 3 & Js 44 Φ 3 δ Z 44 Φ 3 § 44 Φ 3 š g 3 Φ 3 § o z 44 Φ 3 δ δ z 4J 44 Φ 3 § 44 1 o 5 Φ 3 | z *4 Φ 3 O z P Φ 3 I 4J | I o í Φ 3 0 z P Φ 3 1 o z 4J Φ 3 o z 44 Φ 3 1
1 xí* 1 xr xi· l 1 Xf xř xr xi· xT xr xT xr xí* xT N* Xí* Xí* xr Xi* xr xr
rH & Φ ft rH & Φ rH & Φ Z <-4 >. a φ z rH a Φ z fll r-4 & Φ r-4 >1 a φ Λ rH & Φ rH 1 .a rH & Φ rH & Φ z <H >1 β Φ Z rH & Φ i rH & Φ £ rH & Φ 'a rH β* Φ z rH & Φ z rH & Φ p* rH & Φ rH & Φ z rH & Φ z δ rH & Φ p*
ctí I Λ U Φ 3 £ 44 Φ 3 0 Λ 44 Φ 3 o z 44 Φ 3 1 £ 44 Φ 3 44 £ 0 z P Φ 3 o z 44 Φ 3 á z φ 3 1* o z 44 Φ 3 o z 44 Φ 3 o z 44 & o z 44 Φ 3 -Methoxy o Z 4J 1 0 z 44 Φ 3 o z o á 1 o 5 φ 3 1 1 Jj a) S I o z 4J t o z 4J Φ 3 t o z 44 3 1
xr *4* Xi* Xí* XT Xi* xr XT xT xi* XT xr Xí* xr xr Xí* xr xi* xí* xr xi·
^3* in vo r* co a> O r4 CN co xr m u> Γ co σ> O <-4 CN m xi*
• rH rH CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 0Ω ΓΠ O) co
M 53 in in tn in in in m in in in LO) m m tn H m m in tn m in in LH I
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H
<—« υ o l__1
CM
ÍH 1 υ a o a u a υ a o a u a u z z z z
a. OMe a φ 3 £ i OMe OMe Φ 3 Φ 3 OMe
cm CM CM CM CM CM
X a u o z O z § | I I a o a u a u Z
υ o o υ o o
CM tí OMe OMe Φ § Φ 3 s Φ 3 Φ 3 OMe OMe φ 3 OMe
ř* Pí a a a a a a a Φ 3 φ 3 Φ 3 φ 3
rd rd rd rd rd rd
>1 >, >1 >< >« >1 >>
a p β d β β fi β d
Φ a) 0) Φ Φ Φ Φ Φ 0) <u φ
x X X A A A A A X?
a g § s X s X £ X £ X £ X £ X £ * 1
0 o o o o o O o 2 0
A X A A x Xi Xi X X X X
4J 43 43 P P 43 43 43 4J 43 43
(1) a) Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
z 3 3 3 s 3 3 3 3 3 3
ττ *3*
rd rd rd rd rd rd
>1 >1 >1 >1 >1 >1 í*i >1 >1 >1
tí β β β β β β β β d d
Φ 0) a) a) Φ Φ Φ Φ <D Φ φ
xí P< í Xi P< X 9* X X X p<
Pí o o 1* o 1* 0 o o § 0 ž1 o 0 0 X 0
XJ A X A A X! X X X X X
4J 43 43 4-> 43 43 43 4J 4J 43 43
Φ a) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ <0 Φ
s 3 3 3 3 3 3 s 3 21 3
M1 Tl* Tj»
in KO r> 00 <Ti o ϊ—1 05 co tn
CO co co CO CO Π*
z in ld id tn in in in in id in ID
H H H M H H H H H H H
- M
·· ·· • · · • · · · • · · · · • · • * · · co
Tabelle
o 0 B* w
>< a a a a a a a a a a a
cn & o § <u a 0) s 4J a +j a cn a o <n a υ a a OMe a
X a a a a a a a a a a
o υ o u o υ u o u o o
OJ tó OMe OMe <0 s φ S 4J w φ S φ OMe φ s m x> M m a u
PÍ a a a a a a a a a a a
in
K r~| rH rH rH rH r-H rH rH rH rH
>, >1 a >1 >> > >1 >1
α a a a a Fi o c ti ti
0) Φ a> φ φ Φ Φ Φ Φ Φ <0
λ X! Xi i xi Xi x: Xi x: Xi
a a a a a a a tu tu Oj tu
K |—{ rH .-i rH rH rH rH rH rH
>, >1 >1 >. >< >< h ><
C5 tí a c c a C! a β s ti
4) <D Φ Φ φ φ Φ φ Φ o Φ
Xi Xi Xi Xi Xi Xi £ Xi xi M*
a & O. a a a a tu tU cu tu
to Γ* CO Ch O rH <s CO tn to
* •ςρ •M1 M< m in in in in in in
a in in in in tn m tn in m tn m
H H H H H H H H H H H
- Μ-
• · ·· ·· ·· • · · · 9 · 9 · · · · · · ·« • · · · ·· ···· · • · · · · · ·
ι—ί ο 0 ι—» θ' m -
5« ζ Z z u Z Z Z Z Z Z z Z z o Z O N=CH-NH-C u 1 1 z u 11 z -NH-C z o z υ 5 d s 1 u Z Z
Ζ Ζ 1 co CN W u 1 o 1 m d Z u 1 o O 1 d o z o 1 u O 1 CN CN z u 1 u OMe CN Φ φ 2 φ 2 m Z OMe sí Z O II z z cn O 2 z z Z
X ζ υ Z Z z Z Z z o Z z Z Z z z Z Z z C-Me C-Me
CN tí φ ζ Φ 2 OMe Φ 2 OMe OMe CN Φ Φ 2 SMe z OMe rH u OMe rH u z Φ 2 m CO Φ s Φ § OMe OMe Φ 2
tó ζ z φ s 2 φ 2 z z z Z Z z Z z Z z z Z z Z Z Z Z
ιη Ρί Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl 1 Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
ν· tí Phenyl Phenyl Phenyl rH & Φ Λ z Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rH & Φ á Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Μ ζ 1-557 1-558 699-1 099-1 1-561 1-562 1-563 1-564 S99-I 999-1 1-567 1-568 1-569 1-570 1-571 1-572 1-573 1-574 1-575 1-576 1-577 1-578
·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ♦ · · · · • · ·· · · · · · · · • · · · · · · ~?í>• · • ·· •· •·
γ—ί υ 0^ co -
Ol 04 04
Jh § O 53 1 | a u δ a o a o a u a u z z z z z ζ z ζ ζ ζ ζ ζ ζ
u u υ
<*> K a a φ B a á φ B φ B i Φ a Φ a Φ B Φ B £ £ β Μ ω η a υ m a υ a a
04 04 04 C4 Cl
X a u a u a u § £ | o z 1 £ a o a o a u z a o a υ a o a υ a υ a υ δ a ο a υ
u u u u U u
04 <D B o a o <1) B Φ B Φ a Φ a Φ a Φ a φ B φ B φ a Φ B φ B φ a ο s§ φ a JJ Μ φ a i φ Β φ a m
a a a a a a a a a a φ a φ a a a a a a a a a a
rd rd rd rd rd
>1 >1 >1 >. >1 >? >1 >1 >t
c α β β β β β β β
Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ
β β β β β β β β β
tn Oi π( Οι Ο, Ρ« ώ Ο| Qj
a £ § § 5? X § g* X
0 ο o ο 0 ο ο ο ο
rd & G) rd & m rd >1 β <D rd s rd & Φ rd & Φ rd Φ rd & Φ rd >1 § rd & Φ rd & Φ rd § £ c φ β β φ a 5 φ a β β β β φ a β β φ a 5 φ a β β φ a 4-Meth β β φ a
á z β a á β a á á á á á £ á 1 Μ» 1 1 ^ί» 1
rd rd rd rd rd
>, >1 >1 >1 S >1 >
β β β β β β β β β
α> φ φ φ φ φ φ φ φ
ρ* β β .β .β .β .β β .β
xř & ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο
rd & rd & Φ rd >1 β <0 rd Φ rd & Φ rd & (D rd & Φ rd & Φ rd & Φ rd & Φ rH Φ H >1 β Φ rd & Φ β β φ a β β φ a β β Φ a β β φ a Meth Λ 44 Φ 53 «0« β β Φ a β β £ β β φ a
β a á Λ a β a β a β a β a á β a β a £ β a β a Μ* Μ* -*
M Z σχ o in o co LQ rd 00 L0 es 00 in m 00 in 00 in in 00 in 10 00 in 1 H r* 00 in 00 co m σχ co in O ox LH rd σ in 04 σχ ιη m σχ tn ** σχ ιη ιη σχ ιη 10 σχ ιη Ο* σχ ιη 00 οχ ιη σχ σχ ιη Ο ο 10
H M W H H H H H M H H H Η H Η Η Η 1-4 Η Η Η
• · · · • * • · · · • φ • ·
·· • · · · • · ·· ·· · · Φ
Ή-
υ 0^ ω
04
>4 ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ Z z z X u X υ X υ X υ X u O £ I
u u O 1 υ
X X X
o u o
II II II
σι Ρί i X X 1 | υ υ φ Β 05 φ Φ 2 Φ 2 m X Φ 2 O φ 2 z z z X m tM U Φ 2 X
σι η 1 05 05
05 CS X U 05 05
ÍU υ X υ X υ
X X ο X ο X ο υ υ 1 υ 1 Ο ζ ζ ζ Z Z X u z Z z z z z Z Z z
01 Ρί Ρ Μ m Cm U 2 φ 2 φ Β φ 2 Φ Β φ Β 04 i Φ 2 Φ 2 OT X Φ B rd u Φ B rd u X Φ 2 m <D Φ B φ B
0· Ρί X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
rd >1 § Λ <~l β Φ Λ rd & φ χ; rd & φ χ: rd & φ Λ rd & φ X) rd & φ X! rd & φ χ: rd & φ χί rd & φ χ; rd 1 χί rd & Φ xi rd & Φ A rd & Φ A rd & Φ •ft rd & Φ •p, rd s £ rd & Φ Xi Q. rd & Φ •p rd & Φ X! CL rd β Φ Λ rd & Φ p
X Methoxyp £ X ο Χί Ρ Φ 2 X ο Χί Ρ Φ 2 δ X ο χ: Ρ φ 2 g ο χ; Ρ φ 2 S X ο Χί Ρ φ 2 g ο Χί Ρ φ 2 Š χ ο χ: Ρ φ 2 g 0 χ: Ρ φ 2 g X? Ρ φ 2 1 2 g o X! P Φ 2 g xi P Φ 2 g o x: P Φ 2 g o Xi P Φ z g o Xí P Φ 2 £ X JB P Φ 2 1 £ o Λ P Φ 2 1 o A P Φ 2 1 s X o Xi P Φ ? O X! P Φ 2 s X o xs P φ 2 1
1 φ 1 φ 1 φ 1 φ 1 φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
rd >1 β φ Λ Q. rd & φ Α rd & φ χ: rd >1 ti φ rd & φ rd & φ χί rd & φ Α rd & φ rd & φ Λ a rd % φ Λ rd •ft rd & Φ í rd >1 β Φ e rd & Φ i rd & Φ p rd & Φ t rd & Φ 'p rd >1 β Φ X! p rH >1 fi Φ Ή rd β Φ Ή rd >1 β Φ f; rd & Φ XS
φ Ρί g ο Λ Ρ Φ 2 Ο Χί Ρ φ 2 ο Χί Ρ Φ 2 ο χ: Ρ φ 2 ο χ: Ρ φ 2 Methoxy •Methoxy Ί Ρ φ 2 t χ: Ρ φ 2 Χί Ρ φ 2 4-Methoxy X o x: P φ 2_ X o Xí P Φ 2 5? o Xi P Φ 2 o Xi P Φ X X 0 Λ P Φ 2 o A P Φ 2 I X O XJ P Φ 2 1 0 x: P φ 2 l o x: P Φ 2 1 & O x: P Φ 2 1 o Xí P Φ £ 1
1 φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
φ ιπ kD r- C0 CH ο rd 03 m Φ in kD O*· 00 o o rd 03
• ο Ο ο ο Ο rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd 03 03
Μ 2 ko kD kD ko kD kD kD kD kD kD kD H kD kD kD kD kD kD kO kD kD kD I
Η Η ΙΑ Η Η Η Η Η Η H H H H H H H H H H r-d l-d
• · φ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ • Φ Φ· • · · • · ·· • ♦· • · ·φ φφφ φ φ « φ φ φ ·· · φ φφ φΦΦΦ· φ · φφ φ φ φ· • ΦΦ·
Γ*“Ι ο ο_, W
ch CH CH
>< X X ο X | | X υ X ο CH CH CH CH X X X X 2 2 2 CH 2 X X
Ο Ο υ
χ X X X X χ OMe X 2 Φ 2 | OMe OMe OMe | <D 2 Φ 2 i OMe OMe Φ 2 OMe X X OMe
2 1 CH <Η CH CH CH ch Φ
χ X Ο X υ CH ο X 1 υ ο X I ο X 1 | I 1 CH CH X u X X o X u CH CH 2 t U 2 CH
υ υ U υ υ υ u
Π tí OMe á OMe φ 2 OMe φ Β OMe φ 2 Me φ 2 Φ 2 OMe Φ B Φ 2 OMe i OMe OMe Φ B OMe
t* Οί X X X X X X X X X X X Φ 2 ® 2 φ 2 Me X X X X X X X
rH rH rH rH rH rH rH rH rH
& & >1 tí >1 C & >. β & ny & >1 α & & s β
Φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
X X X X Λ •S •5 χ •S ·£ •S X •Ji •Ji 44
& § £ ί* δ κ δ κ δ κ δ X δ £ δ X g g 1 I δ X g
•Metho: •Metho: Metho: Metho: •Metho: -Metho: -Metho -Metho -Metho -Metho -Metho -Metho -Methc -Methc -Methc henyl henyl henyl henyl rH >1 fi Φ X rH >1 β Φ X rH >1 β Φ X
t 1 *4* X* X cu a o* a, Λ Ui
rH γ-Η rH rH rH rH rH rH
& & >1 tí $ >1 α >1 α ny & & & & & >1 tí G
φ .β phe: φ X Οι φ X φ X phe phe phe φ i φ X Φ Λ Φ Φ i Φ Φ 41
tó 2 Ο ΐΠ £ 0 Λ 2 δ χ δ χ 1 X & hoxy 0 X hoxy X o X o X o X
jJ 4J 44 44 44 44 44 44 4J •Ρ P 44 44 44 4->
φ 2 φ X φ X φ 2 φ 2 Φ 2 -Me -Me -Me -Me Φ 2 Φ s Φ s_ Φ s Φ S u X 4J 4J X 44 4J
Μ* Μ« X X M u X H
ÍH á 623 624 625 •626 627 00 CH VO 629 •630 -631 -632 -633 -634 1 in co vo vo co vo -637 -638 -639 o vo -641 Oí Μ» vo co vo vo 1
Η Η Η H Η Μ Η Η Η Η H H H H H H H H H F—1 M H
·♦ ·· *· ·· • · · 9 9 9 9
9 999 9 9 99 · 99 99 9999 9
9 9 9 9 9 9
r—x O o £
>< z Z Z
cn Pí OMe OMe φ a
X z CH CH
04 Pí OMe Me |
o* (1) (!) φ
a a a a
in
rd <-4
>1
β β β
Φ Φ Φ
Λ Λ Xi
P< Λ U:
Xf
a 4J 4J 4J
a Μ a
m v£> r-
<<
z VD kO kO
H Η H
Tabelle
• *· ·· ·· ·· ·· ♦ · · · · · · • 9 9 9 99 · 999 • · · · 9 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 ·· 99 99 99
·—1
u
0
9<
β
ω
>* Z z Z z z z z z z z z
ΓΊ Pí Φ § Me Φ Z 4J M X» M an fa U m fa υ X X OMe X
X X X X X X X X X X
X u u o u o u u o υ <J u
Cl Pí OMe OMe Φ z Φ z 4J w Φ z OMe OMe φ Z CQ 4J K fa O
PÍ X X X X X X X X X X X
in
Ptí rd rd rd rd rd rd
>1 >1 >a S *
ti c f3 13 (3 a β c ti ti
fl) Q) 0 Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
,3 X 43 43 43 X X ·£« X X
Pa Pa Pa Pa Pa Pa Mi cu 04 04
Pí rd rd rd rd rd rd rd
>, >1 >1 >1 >« s >1 b
Γ5 β ti « P ti ti ti c ti ti
φ 0) φ Φ Φ Φ Φ Φ 0) Φ Φ
43 43 43 43 X X X X X £ X
Pa Pa Pa Pa Pa Pa Pa uu Οι CU 04
00 <T» O rd <N CO in to r* 00
in ΙΛ in in in in in m m
to kO to to to kO kO to to to to |
1 H H M H H H hd H H M M
7ď~
• ♦ ♦ ·· toto ·· · to · to to to to • · · ··· ···· • · · ·· to· ···· · • ···· ··· ··· ·* ·♦ ·« ··
«—» υ 0 t CQ
>< z z z u Z Z z z z z Z Z z 0 z 0 N=CH-NH-C O 1 I Z υ II z υ 1 1 z u & z u 5 z u ca O Z 1 υ Z Z
ΓΊ Pí z 1 cn CN z u ό 1 m ca Z u 1 u O 1 CN «*·» CN z o 1 0 0 1 <N CN z υ ύ OMe CN NHMe Me SMe Z Φ § Φ 3 z n Z O Φ 3 Z X X
X z 0 z z Z Z Z z o z Z Z z z z Z Z Z C-Me ύ
CN Pí Φ 3 Φ § OMe OMe CN Φ Φ 3 Φ 3 w X OMe rd 0 Φ § rd o z Φ 3 w cn § OMe OMe OMe φ 3
z Z z Φ 3 Φ 3 Φ 3 Z Z Z Z Z z Z z z z z Z z Z X z z
in PÍ Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
·«* Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
Jd 25 CH IH kD H 0 kD kD H 1-661 1-662 m kO kO 1 H kD kD H 1-665 999-1 1-667 1-668 kD kD H 1-670 1-671 1-672 CO ckD H 1-674 1-675 ko rk0 H r* r* kD H 8Z.9-I 1-679 1-680
i
«“•Ί u 0 t ω
o g 1 u Cl O Z 1 o ci 1 u CH z o Z υ Z o z o z u z z Z Z Z Z Z z υ z z Z Z z
<*> Pí z z z OMe z á 1 OMe φ § OMe Φ 2 Φ 2 Φ § OMe Ž Me φ § z z OMe OMe OMe
X z υ z υ z o Cí o z 1 υ Cí g 1 U Cí § 1 O Cí 1 υ Cí O Z 1 υ Cí 1 U Z o Z O CH | z Z o Z o Z o z z υ C-Me Z z υ z
Cí Pí <u § Φ 2 <D § i OMe £ Φ 2 Me Φ 2 OMe OMe 2 OMe OMe OMe φ 2 OMe OMe OMe OMe φ § OMe
z z Z Z z Z Z z Z z φ 2 φ 2 Φ 2 φ 2 Z z Z z z Z Z φ 2 Φ 2
in Pí rH ž Φ á Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl rH >1 Φ á Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl | Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
XT Pí Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl | Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl φ 2 φ 2 <u 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 |Me φ 2
M Z 1-681 1-682 T-683 ^31 00 kO H 1-685 1-686 £89-1 889-1 cn 00 <o H O σι kD H 1-691 1-692 1-693 1-694 S69-I kD σι kD H c* cn kO H co σ kO 669-1 1-700 1-701 1-702
• ♦ · · 0 · 00
Φ · 0 · » « ·
0 · 0 0 0 · · 0 • 0 0 ΦΦ 0000 0 • 0 0 0 0 0 0 ·· 00 00
- 7?-
r—-* ο t cn
X Z z z z a o z z z Z z z
co Ctí Φ 2 OMe Φ 2 φ § a a OMe OMe OMe Me
X a u a o a o a υ z a o C-Me Z a u Z a u
φ 2 Φ Φ <D 2 0) φ φ Φ φ Φ Φ
<s Ctí § § § § § § § § 2
rCtí Φ 2 a a a a a a a φ 2 Φ 2 Me
in
a rd rd rd rd rd r-4
X x X X X X X í*1 X >1
tí c & tí a d d d d d
Φ Φ Φ Φ 0) φ φ φ Φ Φ Φ
a a a a a a a a £ a
a a a a a a a U4 cu cu cu
a <D 2 a a a a a a a a a a
CO in k£> r* 00 CD O rd CN CO
o o o O o o O rd rd rd r-4
& o· Γ- r· Γ- r* r- Γ* O Γ-· r- t-* 1
H H H H H H H H H H H
ιη
Tabelle
·· ·· »· ·· * · 9 · · · · • · · · · · ··· ·· · « · · · · · · 9
9 9 9 9 9 9
*· ·♦ ·· ·· » « * · · · · • · · · · · · · · ♦ · · · 9 9 99 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
Ή-
- £o
toto toto ·· • · · to to · · • to tototo to to to to toto toto to to toto·· · • to · · to · to
·· ·· «· ·· • · · · · · · • ···· 9 ··· • · ·· ·· ···· · • · · · · · ·
• · · · · · · · · · · · « • · · · · · · ·
• · • · • · • · • · • · · · · · · • · ··· · · · ·
o o fs ω -
TOl a o 0 1 a a <0 © Ew Φ a w
0 a XjX· 53 a^s
4-> X 2 4J <Z> w / o / a / o / o---( K Φ §— s « / o / M <1> a— s w / o /
F £ βι pl F í4 Pi Pl Λ F Pl--Pl Ή £ Pi Pi
K X w M
a 1-728 1-729 1-730 1-731
• · φ φ ·· φφ φ φ φ · φ φ φ φ ·ΦΦΦ φ Φ·· • φφ · · φφφφ φ φφφφ φ φ φ
r·»ο ο ω
Cl m φ φ §ΎοΥ φ Φ ΙΟΙ φ S φ φ φ S § °w
Μ *ι ζ ζ* z<j>s *γ
Strukti ζ / ο / υ— « / ο / ο—{ « / Ο / Ο---!
λ λ Λ £
CU--Ρ< η Λ
PU a
a ω
Φ CQ
Ζ Φ
S
03 ΓΟ •ď ιη
4 m CQ C0
Μ Ο* t- Γ* Γ*
Ζ 1 Μ 1 Η 1 Η H
• · · · ít ·· • · · · · · · • · · · · · ··· • ·· · · ·♦· · * • · · · « · ·
Struktur Smp [°C]
·· · · · · ♦ · ♦ e · • · · · · · · · · · · • · · * · · · · · · · · • · · · · ·· · « ··· · · • « · · · · · · · ·
• · · · · · <· · · toto • · · · · ·· ···· • · * » ···· · ··· ··· *··· ··· • to · · to <· toto to· · ·
f—Ί O o o, & ω -
Struktur aS-a g o / \__ o—( >--\ W (o) Φ Ϊ§Χ O W 2 .____/ O ! \ © Φ Φ S 3 O o 1 £ \ / toí @ W 52 / <N íM Ά ©
$4 3 1-745 1-746 o 1 H
• * e « · ·· 9 999
9 99 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9999 9999 • 9 999 99 99 999 ·· • · · · · · · · 9· • · · · · 9 9 9 9 9 99 9
«”1 o o i—J ω -
a)
3
z\ z\ \
<1> §°\ /° <u § °\ /° ww K /Z\ <D θ a£b
tur 2H N Z1 \--f a '2___/ n
34 o / \__ O__/ \__ —(
p \
4J w )—(o) žd © Z 3 J-ý
© Φ 3 ©
00 cn o
ú c*· r* Γ**
Z 1 H 1 H H
• · · · • · 9 · · · ·
·· ·· • 9 · 9 • · ♦♦
Γ—1 υ ο 0* ω
Struktur ω 5 S Τ / »2 __1 δ© φ 2 Φ 3 £ W ο φ 2 φ φ sw W 2
Μ Ζ 1-751 1-752 ...... 1-753

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminokyselinové deriváty vzrce I
    R4 1 R 1 R2 T R6-- Z-- C -- c — N--V X 1 R5 1 R7 1 1 R8
    kde R znamená formylovou skupinu, tetrazolyl, kyano, nitril, skupinu COOH nebo na COOH hydrozylovatelný zbytek. Na příklad R znamená skupinu
    O
    II
    C---R1 kde R1 znamená :
    a) vodík
    b) succinylimidylovou skupinu
    c) přes atom dusíku provázaný pětičlenný hetereoaromát, jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl,
    99 *
    9 9 99 • ·9 • 99 • ·· ·· ♦ ··
    9 9 9 9
    99 ·9 • 999
    9 9 99
    9 999 • 99 99
    9 99 • 999 • · · ·
    -<?
  2. 2který může nést jeden až dva atomy halogenu nebo, jednu až dvě C1-C4-alkylové nebo jednu až dvě C1-C4-alkyoxyové skupiny,
    d) R1 znamená dále skupinu (O)k
    II
    -o - (CH2)p - s - r9 kde k má hodnoty 0,1 a 2, p pak hodnoty 1,2,3 a 4
    R9 znamená :
    C1-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3--C6-alkenyl,
    C3-C6-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími zbytky : halgen,nitro, kyano, C1-C4-alkyl, Cx-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, merkapto, amino, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino,
    e) Rx znamená dále zbytek OR10, kde R10 znamená :
    vodík, kation alkalického kovu jako litium, sodík, draslík nebo kation kovu alkalických zemin jako vápník, hořčík a barium jakož i fyziologicky tolerovatelný alkylamoniumion nebo amoniumion,
    C3-C8-cykloalkyl, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl, ♦ · • toto • to ·· ·· • · 9
    9 9 999 t · · ♦ · ♦ ··
    9 9 9 9 ♦ · to* ·♦ ·· • · * · ···· ··· to·
    9 99
    9999
    - <13Cf-C8-alkyl, zejména pak Cf-C,-alkyl, jako metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, terč.-butyl,
    CH2-fenyl, který může být substituován jedním nebo několika následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, Cj-Qj-alkyl, Cj-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, merkapto, Cj-C^-alkyltio, amino, C1-C4-alkylamino, Cj-C^-dial kyl amino,
    C3-C6-alkenylovou nebo C3-C6-alkinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu,
    R10 může dále znamenat fenylový zbytek, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky : nitro, kyano, Cj-C4-alkyl, halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, merkapto, C1-C4alkyltio, amino, C1-C4-alkylamino, Cj-C4-dialkylamino, přes atom dusíku vázaný pětičlenný heteroaromát s obsahem jednoho až tří atomů dusíku, který může nést jeden až dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky : Cj-C^alkyl, Cj-C4-halogenalkyl, Cj-C^-alkoxy, fenyl, C1-C4-halogenalkoxy a /nebo Cj-C^alkyltio. Zejména je třeba uvést : 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-lpyrazolyl, 4-brom-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4triazol-l-yl, 5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, l-benztriazolyl, 3,4-dichlorimidazol-l-yl, ·♦ ·♦ * ♦ 9
    9 9 9 9 9 ·· • · · • ·
    9999 • 9 99
    9 999 • 9 · ·· • «·
    f) R1 dále znamená zbytek o
    II
    --NH -- S--R11
    II o
    kde R11 znamená :
    C1-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky mohou nést ještě jeden Cj-C4-alkoxyový Cj-C^-alkyltiový a/nebo jeden fenylový zbytek, fenyl, případně substituovaný
    g) R1 znamená zbytek
    II
    --CH2-- s--R12
    II o
    kde R12 má stejný význam jako R11,
    h) R1 může dále znamenat kde R13 a R14 mohou být stejné nebo rozdílné a kde mají následující význam :
    • · • • · • 9 ·· 99 • · 9· • · • • · 9 « v • * 9 • · 9 9 9 99 9 • 9 • • 9 • · 9 9
    vodík, C^Cj-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-al kenyl, C3-C7-alkinyl, benzyl, fenyl, případně substituovaný, jak je popsáno výše nebo R13 a R14 tvoři společně do jednoho prstence uzavřený, opcionálně substituovaný, na příklad Cj-C^-alkylem substituovaný C4-C7-alkylenový řetězec, který může obsahovat jeden heteroatom, na příklad kyslík, dusík nebo síru, jako - (0¾) 4-, -(CH2)5- , -(CH2)6- , -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2- , - (CH2) 2-S-(CH2) 2-, -CHj-NH-ÍCHa)^ ,
    - (CH2)2-NH-(CH2)2- , nebo může být tertrazol nebo nitrol.
    Ostatní substituenty mají pak následující význam :
    W dusík nebo C-N02, dále může W znamenat skupinu CH, jestliže jeden nebo více substituentů R2, R3, R15 a/nebo R16 znamenají nitroskupinu,
    R2 vodík, halogen, C1-C4-alkyl, G1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyltio, nitro, amino, C1-C4-alkylamino nebo C1-C4-dialkylamino, kyano, fenyl, opcionálně jednoaž trojnásobně substituovaný halogenem, hydroxy, aminem, mono- nebo dialkyl (C1-C3)-aminem, C^Cj-alkylem, Cj-C3-alkoxy, merkaptem nebo C1-C3-alkyltiem, nebo pěti- či šestičlenný heteroaromát s obsahem jednoho až tří atomů dusíku a/nebo jednoho atomu síry nebo ·* 9» ·· 99
    9 9 9 · · · · • · ··· φ 9 99 • 9 9 999 9 9
    999'9 999 ·· 99 99 99 kyslíku, který nese jeden až tři substituenty, jak je ostatně popsáno výše, dále může R2 spolu se sousedním atomem uhlíku a s X vytvořit pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkylidenový řetězec, kde vždy jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny jedním heteroatomem jako je dusík, síra nebo kyslík, který může být jedno- až trojnásobně substituován následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C1-C3-alkyl, C1-C3-halogenalkyl, C1-C3-alkoxy, C1-C3-alkyltio, amino, C1-C3-alkylamino, C1-C3-dialkylamino,
    X dusík nebo CR15, kde R15 znamená vodík nebo Cý-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoxy, C1-C5-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, merkapto, halogen, amino, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino nebo kyano, nebo CR15 s R2 jsou spojeny do pěti- nebo šestičlenného prstence, jak je popsáno výše, CR15 pak může dále spolu s R3 a jeho sousedním atomem uhlíku tvořit pěti- nebo šestičlenný prstenec, jak je popsáno výše,
    R3 může mít stejný význam jako R2 a dále může spolu se sousedním atomem uhlíku a s Y tvořit pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkylidenový prstenec, kde vždy jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Pěti- nebo šestičlenný prstenec může být opcionálně jedno- až trojnásobně substituován následujícími zbatky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, Cý-C-j-alkyl, Cý-Cý-halogenalkyl, Cý-C-j-alkoxy, Cj-Cg-alkytio, amino, Cj-C3-alkylamino nebo Cj-C3-dialkylamino. Dusík v pětičlenném prstenci může být substituován ·· • · 9
    9 9
    9 9 9 ♦ 9 999
    9*99*9* * 9 999 · 9 *9
    9 99 · · »·· 9 *
    9*9*999
    - *77také formylovou nebo acetylovou skupinou. R2 a R3 mohou být stejné nebo různé,
    Y dusík nebo CR16, kde R16 znamená vodík, Ci-Cj-alkyl, Cj-C5-alkoxy, Cj-Cj-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, halogen, kyano, amino, Cx-C^-alkylamino, Cj-C4-dialkýlami no nebo merkapto nebo kde CR16 spolu s R3 a jeho sousedním atomem uhlíku tvoři pěti- nebo šestičlenný prstenec, jak je ostatně popsáno výše,
    R4 znamená vodík, Cj-C^alkyl, C3-C7-cykloalkyl, nebo fenyl či naftyl, který může být substituován jedním nebo několika následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, C1-C4-alkyl, CfC^-halogenalkyl, Cý-Cý-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, fenyl, C1-C4-alkyltio, amino, C1-C4-alkylamino nebo C1-C4-dialkylamino,
    R4 může také znamenat pěti- nebo šestičlenný heteroaromát obsahující atom dusíku, síry nebo kyslíku, který může nést jeden až dva následující zbytky : halogen, kyano, nitro, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, fenoxy, C1-C4-alkyltio, Cj-C^-alkylamino nebo C^-C^-dialkyl amino, kromě toho mohou být R4 a R5 fenylovými skupinami, které jsou spolu spojeny přímou vazbou, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo S02-, NH-, nebo N-alkylovou skupinou φ
    φ φ φ φφ® • φ φ φ φ φ φ
    Φ* ·φ
    Φ ΦΦ
    Φ ΦΦ
    ΦΦΦΦΦ • ΦΦ
    R5 znamená C^Cj-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo fenyl či naftyl, který může být substituován jedním či více následujícími zbytky : halogen, nitro, kyano, hydroxy, Cx-C4-alkyl, C1-C4-haloenalkyl, Cj-C3-alkoxy, Cý-C^-halogenalkoxy, fenoxy, fenyl, C1-C4-alkyltio, amino, Cj-C^alkylamino nebo C1-C4-dialkylamino, přičemž dva zbytky sousedních atomů uhlíku mohou společně s těmito tvořit alkylidenovou skupinou spojený pěti nebo šestičlenný prstenec, kde jeden či více metylenů nebo metylidenových skupin může být nahrazeno kyslíkem, na příklad následovně : ~(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O~, -O-(CH2)2-O-, -CH=CH-CH2- nebo -O-CH=CH-O-,
    R5 může na příklad znamenat následující zbytky :
    OCH3 0-Ύ
    CH3
    Dále pak může R5 být pěti- nebo šestičlenným heteroaromátem obsahujícím atom dusíku, síry nebo kyslíku, kterým může nést jeden až dva následující zbytky : halogen, kyano, nitro, Cj-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, fenoxy, Cj-C4-alkyltio, C1-C4-alkylamino nebo C1-C4-dialkylamino,
    -iqkromě toho mohou R5 společně s R4 tvořit trojcyklus, jak je popsáno výše a navíc může být R5 případně substituovaným fenylovým zbytkem nebo heteraromátem - jak je popsáno výše - který je spolu s R8 spojen do šestičlenného prstence, kde Q znamená jednoduchou vazbu a R8 pak skupinu CH-R17,
    R6 znamená vodík, C1-C4-alkyl neboo Cj-C^-halogenalkyl
    Z znamená jednoduchu vazbu, kyslík, síru, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    R7 znamená vodík nebo C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl,
    Q znamená jednoduchou vazbu, skupinu 0 nebo O
    II II
    C C -— o
    R8 znamená vodík, Cj-C^-alkyl, C2-C4-alkenyl, fenyl nebo benzyl, dále může být R8 přímo spojen s R5, jak je popsáno výše, v tom případě pak R8 znamená skupinu CH-R17, kde R17 znamená vodík, C1-C4-alkyl, fenyl nebo jedno- až trojnásobně metoxy substituovaný fenyl nebo znamená jeden z následujících zbytků :
    • 0 *· ·· ·· ΦΦΦ Φ Φ Φ · φ · ··· « ΦΦΦ
    ΦΦ ΦΦ · · ΦΦΦΦ φ • ΦΦΦ Φ · ·
    - Ίοβ och3
  3. 3. Použití sloučenin podle nároku 2, vyznačující se tím, že jsou tyto sloučeniny používány jako antagonisté
    Endothelinu.
  4. 4. Léky, které obsahují jako účinnou látku jednu ze sloučenin podle nároku 1.
CZ981045A 1995-10-04 1996-09-26 Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití CZ104598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19536891A DE19536891A1 (de) 1995-10-04 1995-10-04 Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ104598A3 true CZ104598A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=7773950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981045A CZ104598A3 (cs) 1995-10-04 1996-09-26 Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6440975B1 (cs)
EP (1) EP0874829A1 (cs)
JP (1) JP2000500738A (cs)
KR (1) KR19990063998A (cs)
CN (1) CN1202890A (cs)
AU (1) AU713763B2 (cs)
BG (1) BG63389B1 (cs)
BR (1) BR9610821A (cs)
CA (1) CA2231500A1 (cs)
CO (1) CO4770961A1 (cs)
CZ (1) CZ104598A3 (cs)
DE (1) DE19536891A1 (cs)
HR (1) HRP960437A2 (cs)
HU (1) HUP9900085A3 (cs)
IL (1) IL123611A (cs)
MX (1) MX9801987A (cs)
MY (1) MY115211A (cs)
NO (1) NO311025B1 (cs)
NZ (1) NZ319595A (cs)
PL (1) PL326081A1 (cs)
SK (1) SK43098A3 (cs)
TR (1) TR199800623T2 (cs)
WO (1) WO1997012878A1 (cs)
ZA (1) ZA968304B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
SK179899A3 (en) 1997-07-03 2001-12-03 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
DE60036918D1 (de) * 1999-01-22 2007-12-13 Elan Pharm Inc Verbindungen die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
EP1341773A2 (en) * 2000-12-07 2003-09-10 Cv Therapeutics, Inc. Substituted 1,3,5-triazines and pyrimidines as abca-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1713793A4 (en) * 2004-02-04 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp PYRIMIDINONE COMPOUNDS SUITED AS KINASEINHIBITORS
DE602006020754D1 (de) 2005-09-29 2011-04-28 Elan Pharm Inc Carbamatverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
ZA200803280B (en) 2005-09-29 2009-11-25 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY151045A (en) 2006-02-27 2014-03-31 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1908183B (zh) * 2006-08-16 2010-09-29 上海奥利实业有限公司 具内皮素拮抗作用的天然蛋白的酶解混合肽
CA2756808A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
WO2010126914A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
MX381819B (es) 2014-08-04 2025-03-13 Nuevolution As Derivados de heterociclico opcionalmente condensados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas oncológicas y autoinmunitarias.
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
JP7746259B2 (ja) 2019-12-20 2025-09-30 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性の化合物
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092150A (en) * 1976-08-27 1978-05-30 Fmc Corporation Herbicidal 5-pyrimidinecarbonitriles
EP0347811B1 (en) * 1988-06-20 1994-03-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Alkanoic acid derivatives and herbicidal compositions
CA2053603A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE69226813T2 (de) 1991-06-07 1999-02-18 Ube Industries, Ltd., Ube, Yamaguchi Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO311025B1 (no) 2001-10-01
WO1997012878A1 (de) 1997-04-10
HUP9900085A2 (hu) 1999-04-28
TR199800623T2 (xx) 1998-07-21
MX9801987A (es) 1998-08-30
EP0874829A1 (de) 1998-11-04
NO981522L (no) 1998-04-03
KR19990063998A (ko) 1999-07-26
CA2231500A1 (en) 1997-04-10
NO981522D0 (no) 1998-04-03
HRP960437A2 (en) 1998-04-30
CO4770961A1 (es) 1999-04-30
HUP9900085A3 (en) 2001-11-28
BG102362A (en) 1999-08-31
DE19536891A1 (de) 1997-04-10
PL326081A1 (en) 1998-08-17
ZA968304B (en) 1998-04-03
AU7214796A (en) 1997-04-28
MY115211A (en) 2003-04-30
US6440975B1 (en) 2002-08-27
IL123611A0 (en) 1998-10-30
SK43098A3 (en) 1998-11-04
BG63389B1 (bg) 2001-12-29
IL123611A (en) 2001-08-26
AU713763B2 (en) 1999-12-09
NZ319595A (en) 2001-03-30
CN1202890A (zh) 1998-12-23
JP2000500738A (ja) 2000-01-25
BR9610821A (pt) 1999-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ104598A3 (cs) Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití
EP1110952B1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU729320B2 (en) Novel para-terphenyl compounds
AU736414B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb receptor antagonists
CA2752269C (en) Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TWI360539B (en) 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
FI112488B (fi) Aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoidut pyrrolopyridatsiinijohdannaiset
PL137780B1 (en) Herbicide with plant growth retarding feature and methodof obtaining new n-/cyclopropyl-triazinylo-1-pyrimidinylo/-n&#39;-/arylsulfonyl/-ureas
AU5161193A (en) Pyrimidine derivative
AU2018256931B2 (en) Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3208243A1 (en) Heteroaryl inhibitors of plasma kallikrein
AU731579B2 (en) Novel alpha-hydroxy acid derivatives, their preparation and use
EP0733052B1 (de) Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung
CZ282036B6 (cs) Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující
NZ283333A (en) Pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives and medicaments
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
SK7696A3 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use
AU740351B2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation ans use as endothelin receptor antagonists
KR100878739B1 (ko) 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물
NZ502319A (en) 3-Beta-amino and beta-azidocarboxylic acid derivates useful as endothelin receptor antagonists
AU2021368444A1 (en) Amide derivative having antiviral activity
AU752165B2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
US7368575B2 (en) 6-alkylamino-2,2′-disubstituted-7,8-disubstituted-2H-1-benzopyran derivatives as 5-lipoxygenase inhibitor
JPS62169785A (ja) ナフチリジン−誘導体、その製法及びこれを含有する除草剤
EP1060167A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-rezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic