CN1292782A - 新的不对称取代的羧酸衍生物、其制备方法以及其作为混合eta/etb受体拮抗剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)羧酸衍生物,其中R1－R6、Q、W、X、Y和Z的定义同说明书所述。本发明新化合物适于治疗疾病。

Description

新的不对称取代的羧酸衍生物、 其制备方法以及其作为 混合ETA／ETB受体拮抗剂的应用
本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备方法以及应用。
内皮肽是由21个氨基酸构成的肽，并且是由血管内皮合成和释放的。内皮肽以3种同种型-即ET-1、ET-2和ET-3存在。在本说明书中，“内皮肽”或“ET”表示一种或所有同种型的内皮肽。内皮肽是强有力的血管收缩剂，并且对血管紧张性有很强的作用。已知血管收缩是由于内皮肽与其受体结合所致(《自然》(Nature)，332，411-415，1988；《FEBS通讯》(FEBS Letters)，231，440-444，1988和《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem．Biophys．Res．Commun．)，154，868-875，1988)。
内皮肽增多或异常释放引起周围、肾和脑血管的持久收缩，这种持久收缩可导致病症。如文献所报道的那样，内皮肽与多种病症有关。这些病症包括：高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合症、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J．VascularMed．Biology 2，207(1990)，《美国医学会会刊》(J．Am．Med．Association)264，2868(1990)；《自然》(Nature)344，114(1990)；《新英格兰医学杂志》(N．Engl．J．Med．)322，205(1989)；《新英格兰医学杂志》(N．Engl．J．Med．)328，1732(1993)；《肾单位》(Nephron)66，373(1994)，《中风》(Stroke)25，904(1994)；《自然》(Nature)365，759(1993)；J．Mol．Cell．Cardiol．27，A234(1995)；《癌症研究》(Cancer Research)56，663(1996))。
至少有2种内皮肽受体亚型-即ETA和ETB受体已经在文献中描述过(《自然》(Nature)348，732(1990))。因此，能抑制内皮肽与这两种受体结合的物质应该能拮抗内皮肽的生理作用，因而是有价值的药物。
WO 95／26716描述了作为内皮肽受体拮抗剂的化合物XX。
Figure 9980363100071
与该文献相反，本发明的目的是提供所谓的混合内皮肽受体拮抗剂。混合内皮肽受体拮抗剂以大约相同的亲和力结合ETA和ETB受体。当亲合力之比ETA∶ETB大于0．05、优选大于0．1，并且小于20、优选小于10时，则可认为对这两种受体的亲和力大约相同。
DE196364046．3描述了能以高度亲和力结合ETA受体和ETB受体的羧酸衍生物。这些化合物的一个特征是例如在β中心被两个苯环对称取代。现在我们已经发现，非常令人惊奇的是，可获得甚至在β中心具有不对称取代(例如甲基／苯基)的混合受体拮抗剂。
本发明涉及式I羧酸衍生物其中各取代基的定义如下：
R1代表四唑基或下式所示基团
Figure 9980363100073
R代表
a)OR7基团，其中R7是
氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可接受有机铵离子例如C1-C4-烷基铵离子或铵离子；
C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、或CH2-苯基，其可被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；
C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，其中这些基团可分别携带1-5个卤素原子；
R7还可以是可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团的苯基：硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；
b)5元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，所述杂芳基是通过氮原子被连接的，并且可携带1-2个卤素原子、或1-2个C1-C4-烷基或1-2个C1-C4-烷氧基；
c)下式所述基团其中k代表0、1或2，p代表1、2、3或4，且R8是
C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基，或苯基，其可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；
d)下式所示基团其中R9是：
C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-卤代烷基，所述这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和／或如c)所述的苯基；
任选被取代的苯基，尤其是如上所述被取代的苯基，
e)下式所述基团
Figure 9980363100091
其中R13和R14可相同或不同，并具有下述定义：
氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、苄基或苯基，其可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团：硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
或者R13和R14一起形成闭合成环的C4-C7-亚烷基链，所述亚烷基链可被C1-C4-烷基取代，并且其中一个亚烷基可被氧、硫或氮替代，所述亚烷基链有例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH)2-、-(CH2)7-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-；
R2代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；
X代表氮或次甲基；
Y代表氮或次甲基；
Z代表氮或CR10，其中R10是氢、卤素、羟基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可被1个或2个C1-C4-烷基取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)替代；
环单元X、Y或Z中至少有一个是氮；
R3代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷硫基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；
R4代表可被一个或多个下述基团取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基：卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或烷基羰基；
C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，其中所述基团通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基与R5相连；
R5代表分别可被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-羟基烷基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或
通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基在邻位与R4相连的苯基或萘基；
C3-C8-环烷基；
R6代表可被一个或多个下述基团取代的C3-C8-环烷基：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；
分别可携带一个或多个下述基团的苯基或萘基：卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，条件是，如果R6是未取代苯基，则R2和R3不能同时是OCH3；
含有1-3个氮原子和／或1个硫原子或氧原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基可携带1-4个卤素原子和／或1-2个下述基团：C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中该各苯基可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和／或C1-C4-烷硫基；
R15代表可携带一个下述基团的C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基：羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰氨基或CON(C1-C4-烷基)2；
W代表硫或氧；
Q是长度相当于C2-C4链的间隔基团。Q的功能是在式Ⅰ化合物中的R6和W之间产生确定距离。该距离应相当于C2-C4烷基的长度。这可通过大量化学基团来实现，例如C2-C4-亚烷基、C3-C4-亚链烯基、C3-C4-亚炔基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-N-CO-CH2-、-CO-N-CH2-CH2-、-CO-N(C1-C4-烷基)-CH2-CH2-、-SO2-N(C1-C4-烷基)-CH2-CH2-、-SO2-NH-CH2-CH2-，其中这些基团分别可被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；
或者间隔基团Q是与R6稠合的5元-7元环、杂环或碳环的一部分。
在此处和下文中应用的定义如下：
碱金属是例如锂、钠、钾；
碱土金属是例如钙、镁、钡；
C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；
C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链卤代烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；
C1-C4-烷基可以是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；
C2-C4-链烯基可以是直链或支链链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；
C2-C4-炔基可以是直链或支炔基，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；
C1-C4-烷氧基可以是直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；
C3-C6-链烯氧基可以是直链或支链链烯氧基，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-氧基或3-丁烯-2-氧基；
C1-C4-羟基烷基可以是直链或支链羟基烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙-2-基；
C3-C6-链炔氧基可以是直链或支链链炔氧基，例如2-丙炔-1-氧基、2-丁炔-1-氧基或3-丁炔-2-氧基；
C1-C4-烷硫基可以是直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；
C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链烷基羰基，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；
C1-C4-烷氧基羰基可以是直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；
C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链烷基羰基烷基，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基、或3-氧代-2-丁基；
C1-C8-烷基可以是直链或支链烷基，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；
卤素是例如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可释放出式Ⅰ化合物的化合物(称为前药)。
优选的前药是在一定条件下例如在体内一些器官如胃、肠、血流或肝脏中的主要条件下能释放出式Ⅰ化合物的前药。
式Ⅰ化合物以及应用制备式Ⅰ化合物的中间体例如式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物可具有一个或多个不对称取代的碳原子。这类化合物可作为纯对映异构体或纯非对映异构体或它们的混合物存在。对映异构纯或非对映异构纯的化合物作为活性组分的应用是优选的。
这类化合物的制备描述在实施例中。
本发明还涉及上述羧酸衍生物在制备药物、尤其是制备ETA和ETB受体抑制剂中的应用。本发明化合物特别适于用作如本文开头所定义的混合拮抗剂。
如WO 96／11914或DE 19636046．3所述，可制得其中W是硫或氧的通式Ⅳ化合物，并且还可以以对映异构纯的形式制得。
通式Ⅲ化合物是已知的，或者可合成制得，例如通过将相应的羧酸或其酯还原、或通过其它常规已知方法来制得。
获得对映异构纯式Ⅳ化合物的另一可能方法是，采用合适的对映异构纯碱，将外消旋或非对映异构式Ⅳ化合物进行常规的外消旋体拆分。合适的这类碱是例如4-氯苯基乙胺和在WO 96／11914中提及的碱。
其中各取代基具有通式Ⅰ下面所指定定义的本发明化合物可这样制得，例如将其中各取代基具有指定定义的式Ⅳ羧酸衍生物与通式Ⅴ化合物反应。
Figure 9980363100141
在式Ⅴ中，R11是卤素或R12-SO2-，其中R12可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基。此外，至少一个环单元X或Y或Z是氮。该反应优选在适当碱即将中间体Ⅳ去质子化的碱存在下、在惰性溶剂或稀释剂中、于室温至溶剂沸点温度下进行。
其中R1=COOH的式Ⅰ化合物还可通过用2当量的适当碱把其中R1是COOH的中间体Ⅳ去质子化、并与通式Ⅴ化合物反应而直接制得。该反应也在惰性溶剂中、于室温至溶剂沸点温度下进行。
这类溶剂或稀释剂的实例是分别可任选被氯代的脂族烃、脂环烃和芳香烃，例如己烷、环己烷、石油醚、萘、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯，醚例如二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二氧杂环己烷和四氢呋喃，腈例如乙腈和丙腈，酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜例如二甲亚砜和四氢噻吩砜。
式Ⅴ化合物是已知的，其中一些可购得，或者可通过常规方法制得。
可以使用的碱有碱金属或碱土金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐例如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物例如丁基锂，或碱金属氨化物例如二异丙基氨基化锂或氨基化锂。
式Ⅰ化合物还可这样制备：使用相应的羧酸即其中R1是COOH的式Ⅰ化合物作为原料，先以常规方法将该原料化合物转化成活化形式例如酰卤、酸酐或酰咪唑，然后再与适当的羟基化合物HOR7反应。该反应可在常用溶剂中进行，并且经常需要加入碱，其中上述碱是合适的。还可将这两个步骤简化，例如通过在脱水剂如碳化二亚胺存在下将该羧酸与该羟基化合物反应来进行简化。
式Ⅰ化合物还可以这样制备：以相应羧酸的盐作为原料，即以其中R1是COR、且R是OM的式Ⅰ化合物作为原料，其中M可以是碱金属阳离子或等价的碱土金属阳离子。可将这些盐与多种式R-A化合物反应，其中A是常规离核性离去基团，例如卤素如氯、溴、碘，或者适当时是被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基磺酰基或烷基磺酰基，例如甲苯磺酰基和甲磺酰基，或其它相当的离去基团。具有反应性取代基A的式R-A化合物是已知的，或者可容易地通过常规方法制得。该反应可在常规溶剂中进行，在碱存在下进行更好，其中上述碱是适当的。
为了制备本发明化合物，有时需要使用常用的已知保护基技术。如果例如R6是4-羟基苯基的话，可首先将该羟基保护成苄基醚，然后在反应顺序中的适当步骤把该保护基裂解掉。
其中R1是四唑基的式Ⅰ化合物可如WO 96／11914所述制得。
从生物作用的角度来看，无论是作为纯的对映异构体或纯的非对映异构体，还是作为它们的混合物，其中取代基定义如下的通式I羧酸衍生物都是优选的：
R2代表氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；
X代表氮或次甲基；
Y代表氮或次甲基；
Z代表氮或CR10，其中R10是氢、卤素、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可被1个或2个甲基取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的亚甲基可被氧或硫替代，例如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、或-C(CH3)=C(CH3)-S-；
环单元X、Y或Z中至少有一个是氮；
R3代表氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；
R4代表可被一个或多个下述基团取代的C1-C4-烷基或C2-C4-链烯基：卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或C1-C4-烷基羰基；
R5代表分别可被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或
C3-C8-环烷基；
R6代表可被一个或多个下述基团取代的C3-C8-环烷基：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；
分别可携带一个或多个下述基团的苯基或萘基：卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，条件是，如果R6是未取代苯基，则CR10必须与CR2或CR3形成5元亚烷基环，其中该环中的1个或2个亚甲基可被O或S替代；
含有1-3个氮原子和／或1个硫原子或氧原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基可携带1-4个卤素原子和／或1-2个下述基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中该苯基可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和／或C1-C4-烷硫基；
R15代表可携带一个下述基团的甲基、乙基、甲氧基或乙氧基：羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰氨基或CON(C1-C4-烷基)2；
W代表硫或氧；
Q代表C2-C3-亚烷基、C3-亚链烯基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-，其中这些基团分别可被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、巯基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；
或者Q与R6一起形成下述环系：2-茚满基、3-茚满基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2，3，4-四氢-3-萘基，其中所述环系中的苯环可被下述基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基。
无论是作为纯的对映异构体或纯的非对映异构体，还是作为它们的混合物，其中取代基定义如下的通式Ⅰ羧酸衍生物都是特别优选的；
R2代表三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；
X代表氮或次甲基；
Y代表氮或次甲基；
Z代表氮或CR10，其中R10是氢、氟或甲基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可被1个或2个甲基取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的一个亚甲基可被氧或硫替代，例如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、或-C(CH3)=C(CH3)-S-；
环单元X、Y或Z中至少有一个是氮；
R3代表三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；
R4代表可被一个或多个下述基团取代的C1-C4-烷基：卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基；
R5代表分别可被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或
通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基在邻位与R4相连的苯基或萘基；
环己基；
R6代表可被一个或多个下述基团取代的环己基：C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、卤素、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
分别可携带一个或多个下述基团的苯基或萘基：卤素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、乙酰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷硫基，条件是，如果Q是-CH2-CH2-、且W是O，则苯环必须具有至少一个不是氢的取代基；
R15代表可携带一个下述基团的甲氧基或乙氧基：羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰氨基或CON(C1-C4-烷基)2；
W代表硫或氧；
Q代表C2-C3-亚烷基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-，其中这些基团分别可被一个或多个下述基团取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷硫基；
或者Q与R6一起形成下述环系：2-茚满基、3-茚满基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2，3，4-四氢-3-萘基，其中所述环系中的苯环可被下述基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、或苯基。
本发明化合物对下述疾病提供了新治疗可能：高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、慢性心力衰竭、心绞痛、心律失常、进行／慢性肾衰竭、肾机能不全、脑血管痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素性休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内凝结、血管成形术和旁路手术后的再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血和中毒引起的肾衰竭或高血压、间质肿瘤的转移和生长、造影剂引起的肾衰竭、胰腺炎、胃肠道溃疡。
在某些情况下，本发明化合物还令人惊奇地表现出对神经激肽受体的拮抗作用。
特别适用的是其中R1代表下式所述基团的式Ⅰ化合物：
Figure 9980363100191
本发明还涉及包含式Ⅰ内皮肽受体拮抗剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂的组合产品。肾素-血管紧张素系统抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、和尤其是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
本发明还涉及包含β-阻断剂和上述内皮肽受体拮抗剂的组合产品，以及包含混合ACE／神经内肽酶(NEP)抑制剂和上述内皮肽受体拮抗剂的组合产品。
所述组合产品可以以单药物剂型给药，或者以在空间上分开的剂型给药。可同时或依次给药。
组合产品的剂量可大至各活性组分的最大单剂量。然而，还可以采用比各自的单一治疗要小的剂量。
这些组合产品特别适用于治疗和预防高血压及其后发病以及治疗心力衰竭。
可在下述测试中证实本发明化合物的良好效果：
受体结合实验
使用表达克隆人ETA或ETB受体的CHO细胞进行结合实验。
膜制备
将表达所述ETA或ETB受体的CHO细胞在含有10％胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Linz，No．A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No．25030-024)、100U／ml青霉素和100μg／ml链霉素(Sigma No．P-0718)的DMEM NUT MIX F12-培养基中生长。48小时后，将细胞用PBS洗涤，并与0．05％含有胰蛋白酶的PBS在37℃培养5分钟。然后用培养基中和，通过以300×g的转速离心来收集细胞。
为了制备膜，将细胞的浓度调节至108个细胞／ml缓冲液(50mMtris．HCl缓冲液，pH 7．4)，然后通过超声(Branson Sonifier 250，40-70秒／恒定输出20)进行碎裂。
结合分析
为了进行ETA和ETB受体结合分析，将膜以50μg蛋白／分析混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM tris．HCl缓冲液，pH7．4，并含有5mMMnCl2，40 mg／ml杆菌肽和0．2％BSA)中，并在存在或不存在测试物的条件下于25℃与25 pM[125I]-ET1(ETA受体分析)或25pM[125I]-ET3(ETB受体分析)培养。用10-7 M ET1测定该非特异性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)中经由GF／B玻璃纤维滤器过滤，以分离出游离和未结合的放射配体，将滤器用冰冷的含0．2％BSA且pH为7．4的tris．HCl缓冲液洗涤。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量测定收集在滤器中的放射性。
体内测试ET拮抗剂：
将重250-300g的雄性SD大鼠用异戊巴比妥麻醉，进行人工换气，切断迷走神经并取髓。将颈动脉和颈静脉中插入导管。
在对照动物中，静脉内给予1μg／kg ET1，结果导致血压在长时间内显著增加。
在给予ET1之前30分钟，测试动物接受静脉内注射测试化合物(1ml／kg)。为了确定ET拮抗特征，比较测试动物和对照动物的血压改变。
口服测定混合ETA和ETB拮抗剂：
通过口服测试物质将重250-350g的雄性血压正常大鼠(SpragueDawley，Janvier)预治疗。80分钟后，将动物用乌拉坦麻醉，并将颈动脉(为了测定血压)和颈静脉(为了给予大内皮肽／内皮肽1)中插入导管。
稳定期之后，静脉内给予大内皮肽(20μg／kg，给药体积为0．5ml／kg)或ET1(0．3μg／kg，给药体积为0．5ml／kg)。连续记录30分钟血压和心率。以曲线下面积(AUC)计算血压的显著和长时间改变。为了确定测试物的拮抗作用，比较测试物治疗动物与对照动物的AUC。
本发明化合物可以以常规方法口服或非胃肠道给药(皮下给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药)。还可以用吸入剂或气雾剂经由鼻咽空间给药。
剂量取决于患者年龄、身体状况和体重、以及给药方式。对于口服给药，活性组分的日剂量一般是约0．5-50mg／kg体重，对于非胃肠道给药，活性组分的日剂量一般是约0．1-10mg／kg体重。
本发明新化合物可在常规固态或液态药物剂型中使用，例如未包衣或(膜)包衣片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、栓剂、溶液剂、软膏剂、霜剂或气雾剂。这些剂型是通过常规方法制得的。可将用于制备剂型的活性组分与常规药物辅料一起加工，所述药物辅料有例如片剂粘结剂、膨胀剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和／或抛射气体(参见H．Sucker等人：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以这种方式制得的给药剂型一般含有0．1％-90％重量的活性组分。
合成实施例
实施例1
2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸甲酯(非对映异构体I，推测为2s，3r)
在室温将8滴三氟化硼合乙醚加到5g(26mmol)反-2，3-环氧-3-苯基丁酸甲酯和4．0g(26mmol)2-(4-氯苯基)乙醇的混合物中，将该混合物30-35℃搅拌2．5小时(任选加入氯仿作为溶剂)。为了使反应完全，再加入3滴三氟化硼合乙醚，在30-35℃继续搅拌1小时。最后将该混合物置于乙醚中，用2 N NaOH提取3次，将有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后把溶剂蒸去。残余物：8．7g淡黄色油状物，将其直接进行下一反应。
实施例2
2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
将8．7 g(2s，3r)-2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸甲酯(实施例1粗产物)溶于50ml二氧杂环己烷，加入75ml 1M NaOH后，在室温搅拌3小时。然后将水加到该混合物中，用乙醚萃取水相。将水相用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸镁干燥。将溶剂蒸去以后，分离到了7．0g油状物(非对映异构体混合物2s，3r／2s，3s 80∶20)，将其直接进行下一反应。
实施例3
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
在氮气氛下将0．28 g NaH(9mmol，80％白油悬浮液)置于10ml DMF，滴加溶于5ml DMF中的1g 2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(实施例2粗产物)，10分钟后，加入640mg 2-氯-4，6-二甲基嘧啶。然后将该混合物在室温搅拌4天。将水加到该混合物中，用2 N HCl把pH调节至2。用乙醚萃取水相。合并有机相，用2 N NaOH振摇3次，将有机相弃去。用2 N HCl把碱相的pH调节至2，然后用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，然后将溶剂蒸去，通过色谱法(二氯甲烷／甲醇9∶1)纯化该残余物(1．1g黄色泡沫状物)。获得了2部分：187mg两种非对映异构体的混合物(2s，3r／2s，3s 84∶16)；400mg两种非对映异构体的混合物(2s，3r／2s，3s 75∶25)。
ESI-MS：M+=440
实施例4
2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸甲酯(非对映异构体Ⅱ，推测为2s，3s)
在室温将8滴三氟化硼合乙醚加到5g(26mmol)顺-2，3-环氧-3-苯基丁酸甲酯和4．0g(26mmol)2-(4-氯苯基)乙醇的混合物中，将该混合物30-35℃搅拌2．5小时(任选加入氯仿作为溶剂)。为了使反应完全，再加入9滴三氟化硼合乙醚，在30-35℃继续搅拌3小时。最后将该混合物置于乙醚中，用2 N NaOH提取3次，将有机相用硫酸镁干燥并过滤，然后把溶剂蒸去。残余物：8．1g淡黄色油状物，将其直接进行下一反应。
实施例5
2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体II，推测为2s，3s)
将8．1g(2s，3r)-2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸甲酯(实施例4粗产物)溶于50ml二氧杂环己烷，加入69ml 1M NaOH后，在室温搅拌4小时。然后将水加到该混合物中，用乙醚萃取水相。将水相用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸镁干燥。将溶剂蒸去以后，分离到了5．8g油状物(非对映异构体混合物2s，3s／2s，3r 87∶13)。将该粗产物在少量二异丙基醚中搅拌过夜。过滤所得沉淀，将溶剂除去后，获得了2．3g白色固体(非对映异构纯，熔点为94-95℃)，将其用于实施例6。
实施例6
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体II，推测为2s，3s)
在氮气氛下将0．28g NaH(9mmol，80％白油悬浮液)置于10ml DMF，滴加溶于5ml DMF中的1g 2-羟基-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(3mmol实施例5产物)，加入640mg 2-氯-4，6-二甲基嘧啶。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将水加到该混合物中，用2N HCl把pH调节至2。用乙醚萃取水相。合并有机相，用2N NaOH振摇3次，将有机相弃去。用2N HCl把碱相的pH调节至2，然后用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，然后将溶剂蒸去，把该残余物(1．25g黄色泡沫状物)在二异丙基醚中搅拌，获得了1．1g非对映异构纯的产物。
1H NMR(270 MHz，DMSO)：12．5-13．0 ppm(1H，br)；7．15-7．4(9H，m)；6．85(1H，s)；5．15(1H，s)；3．50-3．65(1H，m)；3．2-3．4(1H，m)；2．7-2．85 (2H，m)，2．25(6H，s)；1．65(3H，s)。
ESI-MS：M+=440
下述化合物是以与上述实施例类似的方法制得的：
实施例7
2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)1H NMR(200 MHz，CDCl3)：7．0-7．5 ppm(9H，m)；6．25(1H，s)；5．3(1H，s)；3．9(3H，d)；3．65-3．8(1H，m)；3．4-3．6(1H，m)；2．83．0(2H，m)2．3 (3H，s)，1．8(3H，m)。
实施例8
2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体II，推测为2s，3s)
1H NMR(250 MHz，CDCl3)：7．0-7．5 ppm(9H，m)；6．1(1H，s)；5．5(1H，s)；3．9 (3H，d)；3．65-3．8(1H，m)；3．4-3．6 (1H，m)；2．83．0 (2H，m)2．3(3H，s)，2．2 (6H，s)；1．8(3H，m)。
实施例9
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(200 MHz，DMSO)：12-13．5 ppm(1H，br)；7．0-7．3(9H，m)；6．8(1H，s)；5．3(1H，s)；3．4-3．7(2H，m)；2．7-2．9(2H，m)；2．25(6H，s)；2．2(3H，s)；1．7(3H，s)。
ESI-MS：M+=420
实施例10
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-苯基丙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(200 MHz，DMSO)：12-13．5 ppm (1H，br)；7．1-7．4 (9H，m)；6．8(1H，s)；5．3(1H，s)；3．2-3．6(2H，m)；2．5-2．7(2H，m)；2．25(6H，s)；1．7(3H，s)；1．7-1．9(2H，m)。
ESI-MS：M+=420
实施例11
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(2-萘基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(250 MHz，DMSO)：12-13．5 ppm(1H，br)；7．7-7．9(4H，m)；7．1-7．5(8H，m)；6．9(1H，s)；5．3(1H，s)；3．6-3．8 (1H，m)；3．4-3．6(1H，m)；2．9-3．1(2H，m)；2．3(6H，s)；1．7(3H，s)。
ESI-MS：M+=456
实施例12
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(270 MHz，DMSO)：12．5-13．0 ppm (1H，br)；7．15-7．5 (9H，m)；6．9(1H，s)；5．2 (1H，s)；3．3-3．5(1H，m)；3．1-3．3 (1H，m)；2．55-2．7(2H，m)；2．3(6H，s)；1．7(3H，s)；1．65-1．9(2H，m)。
ESI-MS：M+=454
实施例13
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(200 MHz，DMSO)；12．0-13．0 ppm(1H，br)；7．0-7．4(9H，m)；6．8(1H，s)；5．2(1H，s)；3．5-3．7(1H，m)；3．3-3．5(1H，m)；2．7-2．85(2H，m)；2．3(6H，s)；1．7(3H，s)。
ESI-MS：M+=424
实施例14
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体II，推测为2s，3s)
1H NMR(200 MHz，DMSO)：12．5-13．0 ppm(1H，br)；7．0-7．4(9H，m)；6．8(1H，s)；5．1(1H，s)；3．5-3．7(1H，m)；3．2-3．4(1H，m)；2．7-2．85(2H，m)；2．3(6H，s)；1．65(3H，s)。
ESI-MS：M+=424
实施例15
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
1H NMR(200 MHz，DMSO)：12．0-13．0 ppm(1H，br)；7．2-7．4(5H，m)；7．1(2H，d)；6．9(1H，s)；6．75(2H，d)；5．2 (1H，s)；3．7(3H，s)；3．4-3．6(1H，m)；3．2-3．4(1H，m)；2．7-2．85(2H，m)；2．3(6H，s)；1．7(3H，s)。
ESI-MS：M+=436
实施例16
2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-3-苯基丁酸(非对映异构体I，推测为2s，3r)
熔点：153-156℃
ESI-MS：M+=450
表1中所示化合物可按照类似方法或如通述部分所述制得。表1
Figure 9980363100272
Figure 9980363100291
Figure 9980363100311
Figure 9980363100351
Figure 9980363100361
Figure 9980363100381
Figure 9980363100391
Figure 9980363100411
Figure 9980363100431
Figure 9980363100441
Figure 9980363100451
Figure 9980363100471
Figure 9980363100481
Figure 9980363100491
Figure 9980363100511
Figure 9980363100521
Figure 9980363100531
Figure 9980363100541
Figure 9980363100571
Figure 9980363100581
Figure 9980363100611
实施例17
采用上述结合分析，测定下述化合物的受体结合数据。
结果如表2所示。
      表2
受体结合数据(Ki值)

Claims (9)

1．式Ⅰ羧酸衍生物、其生理可接受盐、以及其对映异构纯和非对映异构纯的形式，其中各取代基的定义如下：
R1代表四唑基或下式所示基团R代表
a)OR7基团，其中R7是
氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、或生理可接受有机铵离子；
C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、或CH2-苯基，其任选被取代，
任选被取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，
任选被取代的苯基；
b)通过氮原子连接的5元杂芳基；
c)下式所述基团
Figure 9980363100023
其中k代表0、1或2，p代表1、2、3或4，且R8是
C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或任选被取代的苯基；
d)下式所示基团
Figure 9980363100031
其中R9是：
C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，所述这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和／或苯基；
任选被取代的苯基；
e)下式所述基团
Figure 9980363100032
其中R13和R14可相同或不同，并具有下述定义：
氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、苄基或苯基，其任选被取代；
或者R13和R14一起形成闭合成环、任选被取代的且可包含氮原子的C4-C7-亚烷基链；
R2代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、或C1-C4-烷硫基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；
X代表氮或次甲基；
Y代表氮或次甲基；
Z代表氮或CR10，其中R10是氢、卤素、羟基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可任选被取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)替代；
R3代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；
R4代表任选被取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基；
R5代表任选被取代的苯基或萘基；或
通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基在邻位与R4相连的苯基或萘基；
任选被取代的C3-C8-环烷基；
R6代表任选被取代的C3-C8-环烷基；
分别可携带一个或多个下述基团的苯基或萘基：卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基、或苯基，其中该苯基又可被一个或多个例如1-3个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，条件是，如果R6是未取代苯基，则R2和R3不能同时是OCH3；
含有1-3个氮原子和／或1个硫原子或氧原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基可携带1-4个卤素原子和／或1-2个下述基团：C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中该苯基可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和／或C1-C4-烷硫基；
R15代表可携带一个下述基团的C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基：羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰氨基或CON(C1-C4-烷基)2；
W代表硫或氧；
Q是长度相当于C2-C4链的间隔基团。
2．用于口服、非胃肠道给药或腹膜内给药的药物制剂，其中包含至少一种权利要求1的羧酸衍生物I和常规药物辅料。
3．权利要求1的羧酸衍生物在治疗疾病中的应用。
4．权利要求1的化合物I作为内皮肽受体拮抗剂的应用。
5．权利要求1的羧酸衍生物I在制备用于治疗与内皮肽水平升高有关的疾病的药物中的应用。
6．权利要求1的羧酸衍生物I在治疗下述疾病中的应用：慢性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律失常、心绞痛、再狭窄、高血压、肺动脉高血压、急性／慢性肾衰竭、肾机能不全、脑局部缺血、哮喘、良性前列腺肥大和前列腺癌。
7．与肾素-血管紧张素系统抑制剂、混合ACE／中性内肽酶(NEP)抑制剂、β-阻断剂组合的权利要求1的羧酸衍生物的应用。
8．通式Ⅳ化合物作为合成混合ETA／ETB受体拮抗剂的原料的应用，其中R1、R4、R5、R6、Q和W的定义同权利要求1所述。
9．作为混合ETA／ETB受体拮抗剂的结构单元的下式所示结构片段，
Figure 9980363100052
其中R1、R4、R5、R6、Q和W的定义同权利要求1所述。
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