HRP980591A2 - Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists

Info

Publication number
HRP980591A2
HRP980591A2 HR19750529.5A HRP980591A HRP980591A2 HR P980591 A2 HRP980591 A2 HR P980591A2 HR P980591 A HRP980591 A HR P980591A HR P980591 A2 HRP980591 A2 HR P980591A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HR19750529.5A
Other languages
English (en)
Inventor
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP980591A2 publication Critical patent/HRP980591A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karboksilnih kiselina, njihovo pripravljanje i upotrebu.
Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam "endotelin" ili "ET" odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina. Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988), 868-875).
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajno sužavanje u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koje može dovesti do zdravstvenih poremećaja. Iz literature je poznato da je endotelin uključen u brojne zdravstvene poremećaje. To su hipertenzija, akutni miokardijalni infarkt, plućna hipertenzija, Raynaudov sindrom, cerebralne vazospazme, udar, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, astma i rak prostate (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993) 759, J. Mol. Ćeli. Cardiol. 27, (1995) A234, Cancer Research 56, (1996) 663, Nature Medicine 1, (1995), 944).
Zasada su u literaturi opisana najmanje dva podtipa endotelin-receptora, ETA i ETB receptori (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732) . Prema tome, tvari koje inhibiraju vezanje% endotelina na jedan ili na obadva receptora, moraju aritagonizirati fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.
Cilj predloženog izuma je dati endotelin receptor antagoniste koji se mogu vezati na ETA i/ili ETB receptor.
Mi smo pronašli da se taj cilj može postići s derivatima heterociklički supstituiranih α-hidroksi-karboksilnih kiselina formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja tetrazol ili skupinu
[image]
u kojoj
R ima slijedeća značenja:
a) radikal OR5 gdje R5 predstavlja
vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion, kao što je tercijarni C1-C4-alkil-amonijev ili amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, koji može biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltiol- amino, NH (C1-C4-alkil),N (C1-C4-alkil)2;
C3-C8-alkenilnu ili C3-C8-alkinilnu skupinu, pri čemu te skupine, sa svoje strane, mogu nositi jedan do pet halogenih atoma;
R5 također može biti fenilni radikal koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil),N (C1-C4-alkil)2 .
b) peteročlani heteroaromatski sistem povezan preko dušikovog atoma, kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, ili jednu ili dvije C1-C4-alkilne ili jednu ili dvije C1-C4-alkoksi skupine,
c) skupina
[image]
u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2, p može biti 1, 2, 3 i 4 i R6 je
C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil ili fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, hidroksilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil),N (C1-C4-alkilom)2, merkapto.
d) radikal formule
[image]
u kojoj R7 je
C1-C4-alkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal kao je definiran pod c);
C1-C4-haloalkil ili fenil, koji može biti supstituiran kako je navedeno pod c).
Ostali supstituenti imaju slijedeća značenja:
A je NR8R9, azido, OR10, SR10 ili C1-C4-alkil.
X je kisik, sumpor, CR11 ili NR12; pod uvjetom da ako X = CR11, tada Y = kisik ili sumpor ili NR14.
Y je kisik, sumpor, CR13 ili NR14; pod uvjetom da ako Y = kisik ili sumpor ili NR14, tada X = CR11.
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil) , N(C1-C4-alkil)2 ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi iliC1-C4- alkiltio; ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N(C1-C4-alkilne) skupine; C5-C6-cikloalkil, pri čemu tu radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4- alkoksi,C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi.
R4 i R11 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, cijano; ili CR4 zajedno sa CR11 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili NH(C1-C4-alkilom).
R8 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halo-alkoksi, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonil-alkilom, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, C3-C8-ciklo-alkilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu spomenuti radikali sa svoje strane mogu biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, fenilom ili C1-C4-alkiltio; fenil ili naftil, koji u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogeni, nitro, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2, dioksimetilen ili dioksoetilen; C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi,C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi;
ili R8 zajedno sa R9 tvori C3-C7-alkilenski lanac zatvoren u prsten, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilomf C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-haloalkoksi, i u kojem alkilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, - (CH2)2-O-(CH2)2-,- (CH2)2-S- (CH2)2- .
R9 je vodik, C1-C4-alkil;
ili R9 je povezan s R8 u prsten, kako je navedeno kod R8.
R10 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonilalkilom, karboksamidom, CONH (C1-C4-alkilom) , CON (C1-C4-alkilom)2, CONR15R16, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, C3-C8-cikloalkilom, heteroariloksi ili heteroarilom, koji je petero- ili šesteročlani, i koji uključuje jedan do tri dušikova atoma i/ili atom sumpora ili kisika, fenoksi ili fenil, pri čemu svi spomenuti arilni radikali,
sa svoje strane, mogu biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkilkarboksilom, R19, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, fenilom ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, koji u svakom slučaju može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa slijedećim radijalima: halogenim, nitro, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, dioksimetilen ili dioksoetilen;
C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi.
R12 je vodik, C1-C4-alkil; ili NR12 zajedno sa CR4 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten, koji može jednostruko do trostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina kiselina može biti nadomješteno s kisikom ili sumporom;
R13 je vodik, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani s halogenim.
R14 je vodik, C1-C4-alkil.
R15 i R16 zajedno tvore C3-C7-alkilenski ili C4-C7-alkenilenski lanac zatvoren u prsten na koji može biti fuzioniran fenilni prsten koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-haloalkoksi, hidroksilom, karboksilom, amino.
R19 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, koji može nositi slijedeće radikale; hidroksil, karboksil, C1-C4-alkoksikarbonil, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2, karboksamid ili CON (C1-C4-alkil)2.
Ovdje i u slijedećem tekstu primjenjuju se slijedeće definicije:
Alkalijski metal je npr. litij, natrij, kalij.
Zemno alkalijski metal je npr. kalcij/- magnezij, barij.
C3-C8-cikloalkil je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil;
C1-C4-haloalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klor-difluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil ili pentafluoretil;
C1-C4-haloalkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluor-metoksi, 1-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-tetra-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksi, 2-fluoretoksi ili pentafluoretoksi;
C1-C4-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil, 1-butil ili 2-butil;
C2-C4-alkenil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etenil, 1-propen-3-il, 2-propen-3-il, 1-propen-1-il, 2-metil -1-propenil, 1-butenil ili 2-butenil;
C2-C4-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etinil, 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il;
C1-C4-alkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoki, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi;
C3-C6-alkeniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. aliloksi, 2-buten-1-iloksi ili 3-buten-2-iloksi;
C3-C6-alkiniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-propin-1-iloksi, 2-butin-1-iloksi ili 3-butin-2-iloksi;
C1-C4-alkiltio može biti linearan ili razgranat, kao npr. metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio;
C1-C4-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. acetil, etilkarbonil ili 2-propilkarbonil;
C1-C4-alkoksikarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, i-propoksikarbonil ili n-butoksi-karbonil;
C3-C8-alkilkarbonilalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-okso-prop-1-il, 3-okso-but-1-il ili 3-okso-but-2-il;
C1-C8-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. C1-C4-alkil, pentil, heksil, heptil ili oktil;
Halogen je npr. fluor, klor, brom, jod.
Izum se nadalje odnosi na one spojeve iz kojih se spojevi formule I mogu osloboditi (tzv. pred-lijekovi).
Prednosni pred-lijekovi su oni u kojima se oslobađanje odvija pod uvjetima kao što su oni koji vladaju u određenim dijelovima tijela, npr. u želucu, crijevima, krvotoku, jetri.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilnih kiselina za proizvodnju lijekova, naročito za proizvodnju inhibitora ETA i/ili ETB receptora.
Spojevi I i također intermedijati za njihovu proizvodnju, kao što je, na primjer, II, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri ili čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.
Spojevi formule IIa, u kojoj A predstavlja C1-C4-alkil, azido, SR10 ili OR10 mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914, DE 19614533.3 ili DE 19726146.9.
[image]
Spojevi formule IIb, u kojoj A predstavlja SR10 ili OR10 mogu se dobiti u enantiomerno čistom obliku kiselo kataliziranom transeterifikacije, kako je opisano u DE 19636046.3.
Enantiomerno čisti spojevi formule II mogu se dobiti provedbom klasičnog rastavljanja s racemičnim ili diastereomernim spojevima formule II upotrebom prikladne enantiomerno čiste baze. Primjeri prikladnih baza te vrste jesu, na primjer, 4-klorfeniletilamin i baze spomenute u WO 96/11914.
Spojevi formule Ia prema izumu, u kojoj A predstavlja C1-C4-alkil, azido, SR10 ili OR10, a njihovi supstituenti imaju značenje dato za formulu I, mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilnih kiselina formule IIa, u kojoj supstituenti imaju navedena značenje, sa spojevima formule III.
[image]
R17 u formuli III je halogen ili R18 -SO2, gdje R18 može biti C1-C4-alkilf C1-C4-haloalkil ili fenil. Reakcija se odvija ponajprije u inertnom otapalu ili u sredstvu za razredivanje, uz dodatak prikladne baze, tj . baze koja deprotonira intermedijat IIa, pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Spojevi tipa Ia u gdje R1 = COOH mogu se dobiti izravno na taj način ako se medusproizvod IIa, u kojem R1 predstavlja COOH, deprotonira upotrebom dva ekvivalenta odgovarajuće baze i reagira sa spojevima opće formule III. Ta se reakcija također odvija u inertnom otapalu i pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Primjeri takovih otapala ili sredstava za razređivanje jesu alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, od kojih svaki može biti kloriran, kao, na primjer, heksan, cikloheksan, petrol eter, nafta, benzen, ksilen, metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao diizopropil eter, dibutil eter, metil terc.butil eter, propilen oksid, dioksan i tetrahidrofuran, nitrili kao npr. acetonitril i propionitril, kiselinski amidi, kao npr. dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metilpirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao, na primjer, dimetil sulfoksid i sulfolan.
Spojevi formule III su poznati ili se mogu proizvesti po opće poznatim metodama, kao na primjer:
H. Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283, G. Kjellin, J. Sandstrom, Acta Scim. Scand., 23 (1969), 2879, E.R. Buchmann, A.O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F.C. James, H.D. Krebs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G.R. Humphrey, S.H.B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23.
Kao baza može se upotrijebiti hidrid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, kao natrijev hidrid, kalijev hidrid ili kalcijev hidrid, karbonat kao karbonat alkalijskog metala, npr. natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij ili amid alkalijskog metala, kao litijev diizopropilamid ili litijev amid.
Spojevi fomrule IIb mogu reagirati slično metodama opisanim u DE 19726146.9, čime se dobiju spojevi Ib.
[image]
Spojevi formule I mogu se proizvesti također i tako da se pode od odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojoj R predstavlja COOH, i oni se najprije na uobičajen način prevedu u aktivirani oblik kao što je kiselinski halogenid, anhidrid ili imidazolid, a potonji zatim reagiraju s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR . Ta reakcija se može provesti u uobičajenim otapalima i često je potreban dodatak baze, pri čemu su prikladne one gore navedene. Obadva stupnja mogu se također pojednostavniti, na primjer, tako da se karboksilnu kiselinu pusti djelovati na hidroksilni spoj u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, kao što je karbodiimid.
Osim toga, spojevi formule I mogu se također proizvesti i tako da se pode od soli odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojoj R1 predstavlja skupinu COOM, pri čemu M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu reagirati s mnogim spojevima formule R-W, pri čemu W predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, primjerice halogen, kao klor, brom, jod, ili nasupstituirani ili aril- ili alkilsulfonil supstituiran s halogenim, kao s klorom, bromom jodom, ili aril- ili alkilsulfonil koji nije supstituiran ili je supstituiran s halogenim, alkilom ili s haloalkilom, kao što je, na primjer, toluensulfonil i metilsulfonil ili s nekom drugom ekvivalentnom polaznom skupinom. Spojevi formule R-W s reaktivnim supstituentom W, su poznati ili se lako mogu dobiti na asnovi općeg stručnog znanja. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i odvija se prednosno uz dodatak baze, pri čemu su prikladne gore navedene.
U nekim slučajevima za pripravljanje spojeva I prema izumu moraju se primijeniti općenito poznati postupci sa zaštitnim skupinama. Ako, na primjer, R10 predstavlja 4-hidroksifenil, tada se hidroksilnu skupinu može najprije zaštititi kao benzilni eter, koji se zatim odcjepljuje u prikladnom stupnju reakcije.
Spojevi formule I u kojoj R1 predstavlja tetrazol mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914.
Što se tiče biološkog djelovanja, prednost se daje derivatima karboksilnih kiselina formule I kao čistim enantiomerima i čistim diastereomerima i kao njihovim smjesama, u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
A je NR8R9, azido, OR10, SR10 ili C1-C4-alkil.
X je kisik, sumpor, CR11 ili NR11; pod uvjetom da ako X = CR11, tada Y = kisik ili sumpor ili NR14.
Y je kisik, sumpor, CR13 ili NR14; pod uvjetom da ako Y = kisik ili sumpor ili NR14, tada X = CR11.
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil) ili N (C1-C4-alkil)2 ili fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio; ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju pomoću izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N-alkilne skupine;
C5-C6-cikloalkil, pri čemu tu radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi.
R4 i R11 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
C1-C4-alkil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani s halogenim, hidroksilom;
vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2;
ili CR4 zajedno sa CR11 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski prsten može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom i u kojem u svakom slučaju jedna do tri metilenske skupine mogu biti nadomještene s kisikom ili sumporom.
R8 je vodik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkilkarbonil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, karboksilom, amino, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikarbonilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, C5-C6-cikloalkilom, fenilom, koji sa svoje strane može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio;
fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, C1-C4-alkilom, trifluormetilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, dioksometilenom ili dioksoetilenom;
C3-C6-cikloalkil, pri čemu ti radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi;
ili R8 zajedno s R9 tvori C4-C6-alkilenski lanac zatvoren u prsten, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, i u kojem alkilenska skupina može biti nadomještena s kisikom, kao -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-,
R9 je vodik, C1-C4-alkil;
ili R9 je povezan s R8 u prsten, kako je navedeno za R8.
R10 je vodik, C1-C4-alkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, karboksilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksikarbonilom, karboksamidom, CONH (C1-C4-alkilom) , CON (C1-C4-alkilom)2, CONR15R16, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, C5-C6-cikloalkilom, fenilom, koji sa svoje strane može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkilkarboksilom, trifluormetilom, C1-C4-alkoksi, NH(C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, fenilom ili C1-C4-alkiltio;
fenil koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom)2, dioksometilenom ili diokso-etilenom;
C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C8-alkoksi.
R13 je vodik, halogen, C1-C4-alkil, trifluormetil.
R15 i R16 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac zatvoren u prsten, na koji može biti fuzioniran fenilni prsten, kao što je 2,3-dihidroindol, indol, 1,3-dihidroizoindol, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, pri čemu u svakom slučaju fenilni prsten može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, hidroksi;
R19 je metoksi ili etoksi, koji nosi jedan od slijedećih radikala: hidroksil, karboksil, C1-C4-alkoksi-karbonil, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2, karboksamid ili CON (C1-C4-alkil)2 .
Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertenzije, visokog plućnog tlaka, infarkta miokarda, angine pektoris, aritmija, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, kronične srčane insuficijencije, renalne insuficijencije, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičkog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije i bypass operacija, benigne hiperplazije prostate, otkazivanja bubrega ili hipertenzije uzrokovane ishemijom i intoksikacijom, metastaziranja i rasta mezenhimalnih tumora kao što je rak prostate, otkazivanja bubrega induciranog kontratstnim sredstvom, pankreatitisa, gastrointestinalnih čireva.
Izum se nadalje odnosi na kombininacije endotelin receptor antagonista formule I i inhibitora sistema renin-angiotenzin. Inhibitori sistema renin-angiotenzin su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti i inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE, e. angiotensine converting enzyme). Prednosne su kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i ACE inhibitora.
Izum se nadalje odnosi na kombininacije endotelin receptor antagonista formule I i antagonista kalcija kao što je verapamil.
Izum se nadalje odnosi na kombininacije endotelin receptor antagonista formule I i beta-blokera.
Izum se nadalje odnosi na kombininacije endotelin receptor antagonista formule I i diuretika.
Izum se nadalje odnosi na kombininacije endotelin receptor antagonista formule I i tvari koje blokiraju djelovanje VEGF-a (vaskularni endotelijalni faktor rasta). Takove tvari jesu, na primjer, antitijela usmjerena protiv VEGF-a, ili specifični vezni proteini, ili alternativno tvari niske molekulske mase koje mogu specifično inhibirati oslobađanje VEGF-a ili vezanje receptora.
Gore spomenute kombinacije mogu se dati istovremeno ili odvojeno. To se može provesti na obadva načina, tj. u jednostrukoj farmaceutskoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama. Način aplikacije također može biti različit, na primjer, endotelin receptor antagonisti mogu se dati oralno, a VEGF inhibitori parenteralno.
Ti kombinirani pripravci posebno su prikladni za liječenje i prevenciju hipertenzije i njenih posljedica, i također za liječenje srčane insufićijenkcije.
Dobar učinak spojeva može se pokazati pomoću slijedećih ispitivanja:
Proučavanje vezanja receptora
Za proučavanje vezanja koriste se klonirane CHO-stanice koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor.
Priprava membrana
CHO-stanice, koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor, rastu su DMEM NUT MIX F12-mediju (Gibco, br. 21331-020) s 10% fetalnog telećeg seruma (PAA Laboratories GmbH, Linz, br. A15-022), 1 mM glutamina (Gibco br. 25030-024), 100 U/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina (Gibco, Sigma br. P-0781) . Nakon 48 sati stanice se isperu s PBS-om i inkubiraju 5 minuta pri 37°C s PBS-om koji sadrži 0,05% tripsina. Nakon toga slijedi neutralizacija s medijem i stanice se skupe centrifugiranjem pri 300 x g.
Za pripravljanje membrana stanice se namjeste na koncentraciju od 108 stanica/ml pufera (50 ml tris HCl pufer, pH 7,4) i zatim se dezintegriraju ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekundi/konstatno/učin 20).
Ispitivanja vezanja
Za ispitivanje vezanja ETA- i ETB-receptora membrane se suspendiraju u puferu za inkubaciju (50 mM tris HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 mg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 µg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-receptora) ili 25 pM 125J-ET3 (ispitivanje ETB-receptora) u prisutnosti ili odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem kroz filtere od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filteri se isperu s ledeno hladnim puferom tris HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filterima kvantitativno se utvrdi pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Ispitivanje ET-antagonista in vivo
Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g anestezirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena jugularis bile su katetezirane.
U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 mg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom relativno dugog vremena.
Pokusnim životinjama, 30 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.
p.o. - ispitivanje miješanih ETA- i ETB-antagonista:
Mužjaci normotenzivnih štakora (Sprague Dawley, Janvier) težine 250-350 g najprije su oralno primili ispitne tvari. 80 minuta kasnije životinje su anestezirane s uretanom, a arteria carotis (za mjerenje krvnog tlaka) kao i vena jugularis (aplikacija big endotelin/endotelin 1) su kateterizirane.
Nakon faze stabilizacije, intravenski je dat big endotelin (20 µg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg), ili ET1 (0,3 µg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg). Krvni tlak i srčana frekvencija registrirani su kontinuirano tijekom 30 minuta. Jasne i trajne promjene krvnog tlaka računate su kao površine ispod krivulje (AUC). Za određivanje antagonističkog djelovanja ispitnih tvari AUC životinja koje su primile ispitne tvari uspoređen je s AUC-om kontrolnih životinja.
Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intramuskuiarno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu izvršiti s parama ili sprejevima kroz nos-ždrijelo.
Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu dnevna doza aktivnog spoja iznosi od približno 0,5 do 100 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i od približno 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se dati u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao tablete, s filmom prevučene tablete, kapsule, prašak, granule, prevučene tablete, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvesti na uobičajen način. U tu svrhu aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim farmaceuskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstva za kvašanje, disperzanti, emulgatori, otapala, sredstva za produženo oslobađanje aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar obično količinom od 0,1 do 90 mas. %.
Primjeri sinteze
Primjer 1
2-metilsulfonil-4,5-dimetiltiazol
2,7 g 2-metilmerkapto-4,5-dimetiltiazola stavi se najprije u metilen klorid pri temperaturi leda i doda se 5,9 g mCPBA. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se ekstrahira jednom s otopinom natrijevog karbonata i s otopinom natrijevog tiosulfata. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, otapalo se izdestilira i izolira se 2,88 g ulja, koje se odmah dalje upotrebljava.
1H-NMR (200 MHz) : 3,25 ppm (3 H, s); 2,50 (3H, s); 2,40 (3H, s) .
ESI-MS: M+ - 191
Primjer 2
2-metilmerkapto-4,5-ciklopententiazol
10,4 g amonijevog ditiokarbamata stavi se najprije u etanol i doda se 7,5 g klorciklopentanona. Nakon 30 minuta reakcija je gotova i reakcijsku smjesu se prenese u vodu. Vodenu fazu se ponovno jako zaluži s otopinom natrijevog hidroksida, ekstrahira s metilen kloridom i zatim se namjesti na pH 2 s koncentriranom solnom kiselinom. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom i otapalo se izdestilira. Ostatak se preuzme u toluen, doda se do vrhu punu žličicu p-toluensulfonske kiseline i otapalo se izdestilira pri 60°C. 7,9 g ulja otopi se u 75 ml vode i doda se 2,4 g NaOH i brzo, kap po kap, 5,7 ml dimetil sulfata. Nakon jednog sata reakcija je gotova i smjesu se prenese u vodu. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom, organsku fazu se osuši s magnezijevimg sulfatom i otapalo se izdestilira. Ostatak se bez daljnjeg čišćenja koristi u slijedećoj reakciji.
Primjer 3
2-metilsulfonil-4,5-ciklopententiazol
1,9 g 2-metilmerkapto-4,5-ciklopententiazola stavi se najprije pri temperaturi leda u metilen klorid i doda se 7,3 g mCPBA. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se ekstrahira jednom s 1N otopinom natrijevog karbonata i s otopinom natrijevog tiosulfata. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, otapalo se izdestilira i izolira se 2,25 g ulja, koje se odmah dalje upotrebljava.
1H-NMR (200 MHz) : 3,26 ppm (3 H, s); 3,05 (2H, dd) ; 2,95 (2H, dd)/ 2,55 (2H, dddd).
ESI-MS: M+ = 203
Primjer 4
2-metilsulfonil-4,5-dimetiloksazol
3 g 2-metilsulfonil-4,5-dimetiloksazola otopi se u 100 ml metilen klorida i pri temperaturi leda i doda se 13 g mCPBA. Smjesu se miješa tri sata i zatim doda otopinu natrijevog tiosulfata. Neutralizira s natrijevim hidrogenkarbonatom i proizvod se ekstrahira s metilen kloridom. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata, otapalo se izdestilira i izolira se 2 g sirovog proizvoda, koji se odmah može dalje upotrijebiti.
1H-NMR (200 MHz): 3,30 ppm (3 H, s); 2,35 (3H, s); 2,15 (3H, s) .
ESI-MS: M+ = 175
Primjer 5
(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenil-propinska kiselina (I-1)
320 mg 55%-tnog NaH doda se najprije k mješavini od 1 g S-2-hidroksi-3-metsoki-3,3-difenilpropionske kiseline u 20 ml THF/20 ml DMF-a i smjesu se miješa 15 minuta. K tome se doda se 700 mg 2-metilsulfonil-4,5-dimetiloksazola i to se miješa 16 sati pri sobnoj temepraturi. Smjesu se zatim obradi s vodom, zakiseli s limunskom kiselinom i proizvod se esktrahira s eterom. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i destilacije otapala, proizvod se očisti kromatografijom i kristalizira iz eter/n-heksana. Izolirano je 522 mg kristala.
1H-NMR (200 MHz): 7,35-7,20 ppm (10H, m); 6,25 (1H,s); 3,30 (3 H, s); 2,25 (3H, s); 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 383
Primjer 6
2-(4,5-ciklopentenotiazol-2-iloksi)-3-(2-(3, 4-dimetoksifenil)-etoksi-3,3-difenilpropinska kiselina (I-17)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m); 6,80-6,60 (3H, m); 6,25 (1H, s); 3,85 (3 H, s); 3,80 (3H, s); 3,70-3,40 (2H, m), 2,9-2,6 (4H, m); 2.30-2,25 (2H, m).
ESI-MS: M+ = 545
2-(4,5-dimetiltiazol-2-iloksi)-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi-3,3-difenilpropinska kiselina (I-15)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m); 6,80-6,60 (3H, m); 6,00 (1H, s); 3,85 (3 H, s); 3,80 (3H, s); 3,70-3,40 (2H, m); 2,80 (2H, tr); 2,10 (3H, s); 1,90 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 517
(S)-2-(benzotiazol-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropinska kiselina (I-6)
1H-NMR (200 MHz): 7,70-7,50 ppm (2H, m); 7,35-7,20 (12H, m); 6,50 (1H, s); 3,30 (3H, s).
ESI-MS: M+ - 40
(S)-2-(4,5~ciklopentenotiazol-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropinska kiselina (I-5)
1H-NMR (200 MHz) : 7,50-7,20 ppm (10H, m); 6,40 (1H, s); 3,30 (3 H, s); 2,80-2,60 (4H, m); 2,30 (2H, m).
ESI-MS: M+ - 395
(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenil-propinska kiselina (I-4)
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (10H, m); 6,10 (1H, s); 3,25 (3H, s); 2,1 (3H, s); 1,90 (3H, m).
ESI-MS: M+ = 367
2-(4,5-dimetiltiazol-2-iloksi)-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi-3,3-difenilpropinska kiselina (I-13)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m); 6,70-6,50 (3H, m); 6,20 (1H, s); 3,90 (3 H, s); 3,85 (3H, s); 3,70-3,40 (2H, m); 2,80 (2H, tr); 2,20 (3H, s); 1,15 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 533.
Na isti način ili kako je opisano u općem dijelu mogu se proizvesti spojevi navedeni u tablici 1.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 7
U skladu s gore opisanim ispitivanjem vezanja, podaci o vezanju receptora izmjereni su za dolje navedene spojeve.
Rezultati su prikazani u slijedećoj tablici 2.
Tablica 2
Podaci za vezanje receptora (Ki-vrijednosti)
[image]

Claims (9)

1. Derivat heterociklički supstituirane α-hidroksi-karboksilne kiseline formule I [image] naznačen time, da R1 predstavlja tetrazolil ili skupinu [image] u kojoj R ima slijedeća značenja: a) radikal OR5 gdje R5 predstavlja vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion; C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil, u svakom slučaju nesupstituiran ili supstituiran; b) peteročlani heteroaromatski sistem povezan preko dušikovog atoma; c) skupina [image] u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2, p može biti 1, 2, 3 i 4 i R6 je C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil ili nesupstituiran ili supstituiran fenil; d) radikal formule [image] u kojoj R7 je C1-C4-alkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil, C3-C8-ciklo-alkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal; C1-C4-haloalkil ili fenil, koji je nesupstituiran ili supstituiran; A je NR8R9, azido, OR10, SR10 ili C1-C4-alkil, X je kisik, sumpor, CR11 ili NR12; pod uvjetom da ako X = CR11, tada Y = kisik ili sumpor ili NR14; Y je kisik, sumpor, CR13 ili NR14; pod uvjetom da ako Y - kisik ili sumpor ili NR14, tada X = CR11; R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: fenil ili naftil, koji je nesupstituiran ili supstituiran; ili fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N(C1-C4-alkilne) skupine; C5-C6-cikloalkil, koji je nesupstituiran ili supstituiran; R4 i R11 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, hidroksil, NH2, NH(C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2 C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; ili CR4 zajedno sa CR11 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten, može biti nesupstituiran ili supstituiran, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili NH(C1-C4-alkilom); R8 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu ovi radikali u mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; fenil ili naftil; koji je nesupstituiran ili supstituiran; nesupstituirani ili supstituirani C3-C8-cikloalkil; ili R9 zajedno s R8 tvori C3-C7-alkilenski lanac, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran, koji je zatvoren u prsten i u kojem jedna alkilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom; R9 je vodik, C1-C4-alkil; ili R9 je povezan s R8 u prsten, kako je navedeno kod R8; R10 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; fenil ili naftil, koji je nesupstituiran ili supstituiran; nesupstituirani ili supstituirani C3-C8-cikloalkil; R12 je vodik, C1-C4-alkil; ili NR12 zajedno sa CR4 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina kiselina može biti nadomješteno s kisikom ili sumporom; R12 je vodik, C1-C4-alkil; R13 je vodik, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ti radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; R14 je vodik, C1-C4-alkil; i njihove fiziološki podnošljive soli, i mogući enantiomerno čisti i diastereoizomerno čisti oblici.
2. Upotreba heterociklički supstituiranih derivata α-hidroksi-karboksilnih kiselina I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje bolesti.
3. Upotreba spojeva I prema zahtjevu 2, naznačena time, da se oni koriste kao endotelin receptor antagonisti.
4. Upotreba derivata heterociklički supstituiranih α-hidroksi-karboksilnih kiselina I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova ili za liječenje bolesti kod kojih se pojavljuje povišena azina endotelina.
5. Upotreba derivata heterociklički supstituiranih α-hidroksi-karboksilnih kiselina I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti u kojima endotelin doprinosi uzroku i/ili progresiji bolesti.
6. Upotreba derivata heterociklički supstituiranih α-hidroksi-karboksilnih kiselina I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje kronične srčane insuficijencije, restenoze, visokog krvnog tlaka, visokog plućnog tlaka, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, cerebralne ishemije, benigne hiperplazije prostate i raka prostate.
7. Kombinacija derivata heterociklički supstituiranih α-hidroksi-karboksilnih kiselina I prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži jedan ili više aktivnih spojeva odabranih između inhibitora sistema renin-angiotenzina kao što su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti, inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin (ACE), miješanih inhibitora ACE/neutralne endopeptidaze (NEP), β-blokera, diuretika, antagonista kalcija i tvari koje blokiraju VEGF.
8. Farmaceutski pripravak za oralnu i parenteralnu upotrebu, naznačen time, da u pojedinačnoj dozi, osim uobičajenih pomoćnih tvari za lijekove, sadrži najmanje jedan derivat karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1.
9. Strukturni fragment formule [image] naznačen time, da radikali R1, R2, R3, R4, X i Y imaju značenja navedena u zahtjevu 1, kao strukturni fragment u endotelin receptor antagonistu.
HR19750529.5A 1997-11-14 1998-11-13 Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists HRP980591A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19750529A DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1997-11-14 Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980591A2 true HRP980591A2 (en) 1999-08-31

Family

ID=7848772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19750529.5A HRP980591A2 (en) 1997-11-14 1998-11-13 Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6358983B1 (hr)
EP (1) EP1037883A1 (hr)
JP (1) JP2001523671A (hr)
KR (1) KR20010032083A (hr)
CN (1) CN1278805A (hr)
AR (1) AR017581A1 (hr)
AU (1) AU752165B2 (hr)
BG (1) BG104400A (hr)
BR (1) BR9814157A (hr)
CA (1) CA2308746A1 (hr)
CO (1) CO4990973A1 (hr)
DE (1) DE19750529A1 (hr)
HR (1) HRP980591A2 (hr)
HU (1) HUP0004341A3 (hr)
ID (1) ID24819A (hr)
IL (1) IL135461A0 (hr)
NO (1) NO20002154L (hr)
NZ (1) NZ504289A (hr)
PL (1) PL340756A1 (hr)
SK (1) SK4932000A3 (hr)
TR (1) TR200001365T2 (hr)
WO (1) WO1999025701A1 (hr)
ZA (1) ZA9810425B (hr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BG104400A (en) 2001-01-31
WO1999025701A1 (de) 1999-05-27
JP2001523671A (ja) 2001-11-27
AR017581A1 (es) 2001-09-12
HUP0004341A3 (en) 2001-12-28
SK4932000A3 (en) 2001-02-12
NZ504289A (en) 2002-03-01
CA2308746A1 (en) 1999-05-27
AU752165B2 (en) 2002-09-05
AU1487899A (en) 1999-06-07
NO20002154L (no) 2000-05-12
KR20010032083A (ko) 2001-04-16
TR200001365T2 (tr) 2000-09-21
BR9814157A (pt) 2000-10-03
IL135461A0 (en) 2001-05-20
EP1037883A1 (de) 2000-09-27
US6358983B1 (en) 2002-03-19
PL340756A1 (en) 2001-02-26
ID24819A (id) 2000-08-24
HUP0004341A1 (hu) 2001-10-28
NO20002154D0 (no) 2000-04-27
CN1278805A (zh) 2001-01-03
CO4990973A1 (es) 2000-12-26
ZA9810425B (en) 2000-05-15
DE19750529A1 (de) 1999-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
HRP970686A2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP980591A2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP980484A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists
HRP20000602A2 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
HRP20000650A2 (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed et<->a<p>/et<->b<p> receptor antafonists
HRP20010164A2 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
KR20010101279A (ko) 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
MXPA02000616A (es) Derivados de acidos carboxilicos, novedosos, con anillo pirimidina sustituido en las posiciones 5, 6, su preparacion y uso como antagonistas de los receptores para endotelina.
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
MXPA00004506A (en) NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn