BG63720B1 - Производни на карбоксилни киселини, метод за тяхното получаване и приложението им - Google Patents

Производни на карбоксилни киселини, метод за тяхното получаване и приложението им Download PDF

Info

Publication number
BG63720B1
BG63720B1 BG102347A BG10234798A BG63720B1 BG 63720 B1 BG63720 B1 BG 63720B1 BG 102347 A BG102347 A BG 102347A BG 10234798 A BG10234798 A BG 10234798A BG 63720 B1 BG63720 B1 BG 63720B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
alkylthio
alkoxy
Prior art date
Application number
BG102347A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102347A (bg
Inventor
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Manfred Raschack
Stefan Hergenroeder
Bernd Elger
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG102347A publication Critical patent/BG102347A/bg
Publication of BG63720B1 publication Critical patent/BG63720B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Производните на карбоксилни киселини имат формула, в която R1 означава тетразол, нитрил или СООН-група или група, хидролизираща се до СООН и други заместители, които имат посочените в описанието значения.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови προ- |θ изводни на карбоксилни киселини, тяхното получаване и приложение.
Предшестващо състояние на техниката
Ендотелинът е пептид, изграден от 21 15 аминокиселини, който се синтезира от съдовия ендотел и се освобождава. Ендотелинът съществува в три изоформи, ЕТ-1, ЕТ-2и ЕТ-3. По-нататък в изложението с Ендотелин или ЕТ се обозначават една или всички- 20 те изоформи на ендотелина. Ендотелинът е мощно съдосвиващо средство и оказва силно въздействие върху съдовия тонус. Известно е, че тези свивания на съдовете се предизвикват от свързването на ендотелин към съот- 25 ветните му рецептори. (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444,1988 и Biochem. Biophys. Res.Commun., 154, 8680875, 1988)
Повишено или анормално отделяне на ендотелин причинява резки контракции в пе- 30 риферните, бъбречните и мозъчните кръвоносни съдове, които могат да доведат до болестни състояния. Известно е, че повишени плазмени нива на ендотелин се откриват при пациенти с хипертония, остър 35 инфаркт на миокарда, белодробна хипертония, синдром на Рейно, атеросклероза и при дихателни кризи при астматиците (Japan J. Hypertension, 12 79 (1989), J.Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J.Am. Med.Association 40 264, 2868 (1990)).
Следователно субстанциите, които инхибират специфично свързването на ендотелин към рецепторите, трябва също да противодействат на посочените по-горе физио- 45 логични ефекти на ендотелина и да представляват ефективни лекарствени средства.
От патент на WO 94/02474, е известно, че определени карбоксилни производни с обща формула Q са добри инхибиращи сред- 50 ства за ендотелин рецепторите.
Ra
RB
r<= н—(СН2)р—Βε (Q) rC = СООН и ДРТази формула обаче се отнася главно до съединения с една двойна връзка в молекулата. Освен RA и RB, най-много един водороден атом е позволен в β-центъра.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че този водороден атом може да бъде заместен с алкилов радикал. Това води до кватернерен β-център, при което същевременно се постига голямо повишаване на активността срещу ендотелин рецепторите (вж. примерите).
Предмет на изобретението са карбоксклни производни с формула
R2 xfl1
R5—+.С—СН (1)
R3X Х(СН2)п—Я4 в която R1 означава тетразол, нитрил, група СООН или една хидролизираща се до СООН група и другите заместители имат следните значения:
R2 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, циано, N02, хидрокси, С,-С4- алкил, С,-С4 -халогеналкил, С1-С4 -алкокси, С(-С4 - ха-логеналкокси, фенокси, Ц-СЮалкилтио, амино, бензилокси, С(-С4 -алкиламино или Cj-C4 -диалкиламино; или фенил или нафтил, които са свързани заедно в орто-позиции с директна връзка, метиленова, етиленова или етениленова група, кислороден или серен атом;
R4 - означава фенил или нафтил, метиледиоксифенил, етилендиоксифенил, инданил, индолил, пиридил, бензопиранил, фуранил, бензофуранил, изооксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиримидинил, 2,3дихидробензофуранил, бензотиенил, хинолил, Сз-С7-циклоалкил, тиенил, оксазолил, тиазолил, които могат да бъдат заместени с един от следните заместители: халоген, циано, хидрокси, N02, СгС4 - алкил, С,-С4 -халогеналкил, С-,С4 -алкокси, С,-С4 -халогеналкокси, фенокси, С,-С4 -алкилтио, амино, бензилокси, С,-С4 -алкиламино или Cf-C4 -диалкиламино, при което алкиловите радикали могат да образуват заедно пръстен;
R5 означава C,-Cg -алкил, С3-С6 -алкенил,-С3-С6 -алкинил или С3-С6 - циклоалкил, при което всеки от тези радикали може да съдържа един или повече заместители: халоген, С,-С4 -алкокси, С,-С4 -алкилтио, С,-С4 -алкиламино, ди-С^-С^-алкиламино; фенил, бензил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил или нафтил, които могат да съдържат един или повече от следните заместители: халоген, циано, хидрокси, амино, С,-С4 -алкил, Cj-C4 -алкокси, фенокси, С,-С4 -алкилтио, диоксометилен, диоксоетилен; а η има стойност 1-2.
Съединенията и междинните съединения за тяхното получаване, като например Va, могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми. Такива съединения могат да съществуват като чисти енантиомери или като чисти диастереомери или като техни смеси. За предпочитане е използването като активно вещество на енантиомерно чисто съединение.
Предмет на изобретението е по-нататък приложението на посочените карбоксилни производни за получаването на лекарствени средства, по-специално получаване на инхибитори на ендотелин рецептори.
Съединенията с формула I се получават, като кетон от типа II взаимодейства с естер на фосфонова киселина с формула III в присъствие на база, до получаване на съединение с формула IV съгласно следната реакция:
Като разтворители се използват апротни полярни разтворители, например DMF и THF.
Като бази могат да се използва хидрид на алкален или алкалоземен метал като натриев хидрид, калиев хидрид или калциев хидрид, карбонат като алкален карбонат, например натриев или калиев карбонат, хидроксид на алкален или алкалоземен метал като 10 натриев хидроксид или калиев хидроксид, органометално съединение като бутиллитий, алкален алкохолат като натриев етанолат или калиев третбутанолат или алкален амид като литиев диизопропиламид.
Реакцията се провежда предимно в о
температурен интервал между 0 С и точката на кипене на разтворителя, респ. сместа от разтворители.
Съединенията от типа IV след това вза20 имодействат с ароматни съединения в присъствие на катализатор до получаване на карбоксилни производни с формула Va.
Като катализатори се имат превид силни неорганични киселини като Люисови ки-, селини. Примери за такива киселини, могат, да бъдат сярна киселина, алуминиев трихлорид, цинков хлорид или железен трихлорид.
При използване на сярна киселина директно се получава свободна киселина.
По друг вариант могат да се получат симетрични карбоксилни производни с формула Vb от β-дикабонилно съединение VI и ароматно съединение в присъствие на катализатори.
+ (ЕтгО) роснгсооя | (III)
R5 jCQOR >R2 (IV)
R2_η
(VI)
(Vb)
Като катализатори се имат пред вид силни неорганични киселини като Люисови киселини. Примери за такива киселини могат да бъдат сярната киселина, алуминиевият трихлорид, цинковият двухлорид или же лезният трихлорид (вж. също: Gogte G.R. et al., J.Univ.Bombay, Sect. A,27, 1958, 41).
При друга възможност за получаване на съединенията от типа Va е да се излезе от кетон с формула VII о
JL (vid
R5 R2 който може да се превърне в съединение от типа VIII с помощта на киселина на Melbrum в присъствие на база като пиридин или натриев хидрид
R5 R2
Чрез взаимодействие на съединения от типа VIII в диетилетер с Гриняров реактив с обща формула IX
R3 - Mg Y, Y= Br, CI, I (IX) се получават съединения от типа X
i^Pr3
R5 при което допълнителното използване на медни соли като меден хлорид, меден бромид, меден йодид или меден цианид и в присъствие на Люисова киселина като триметилсилилхлорид или бор-трифлуорид-етерат може да има положителен ефект.
Посредством хидролизата на съединенията с формула X с минерални киселини като солна киселина или сярна киселина могат да се получат съединенията Va (R=OH).
Други възможни методи за получаване на съединенията Va могат да се осъществят аналогично на предписанията на Zimmermann Н.Е. et al., J.Am. Chem. Soc., 83, 1961, 1196 или Yu A.J. et al., J.Org. Chem. 23, 1958, 1004.
Съединенията c формула Va, b, могат да бъдат превърнати в анион (съответно двувалентен анион за R=H) при температури от -78 С до стайна температура с помощта на силна основа като бутиллитий или литиев диизопропиламид в инертен разтворител като диетилетер или тетрахидрофуран и в атмосфера от инертен газ като азот или аргон. Този анион реагира с алкилиращо средство от типа VII при температура от - 78°С до стайна температура. След бързо охлаждане с концентриран амониев хлорид или разредена минерална киселина като солна киселина се получават съединенията с формула I
R3 (Va,b)
Z R6 СООН \-)—R4 -* R2—\
1-2 R3 \-Н*4
1-2 (XI) (I) като Z означава халоген, триалкиламин.
Съединенията с формула I с R1 = тетразол, могат да се синтезират, изхождайки от кабоксилните киселини I (R1 = СООН). За целта карбоксилната киселина се превръща първо с помощта на тионилхлорид в киселинен хлорид при стайна температура и след това - с воден разтвор на амоняк в амид с формула XII.
Амидът с формула XII се подлага на превръщане до нитрил с формула XIII с помощта на оксалилхлорид или фосфорен ок сихлорид, или анхидрид на трифлуороцетна киселина в DMF, или пиридин при температура от 0°С до стайна температура.
Взаимодействието на нитрила с формула XIII с натриев азид или триметилсилилазид в подходящ разтворител като диметилформамид, тетрахидрофуран или 1-метил-
2-пиролидинон в присъствие на катализатор като амониев хлорид (вж.също: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987,1133) дава при стайна или повишена температура тетразол XIV:
Съединенията с формула I могат също така да се получат, като се излезе от съответните карбоксилни киселини, т.е. съединенията с формула I, в която R1 е СООН, които след това по обичаен начин се превърнат в активирана форма като киселинен халогенид, анхидрид или имидазолид, която след това да се превърне със съответно хидроксисъединение в HOR. Това превръщане може да се извърши в обикновен разтворител и изисква често добавянето на база, като се имат предвид посочените бази. Тези две реакции могат също така да се опростят по познат начин, като се осъществи взаимодействие на карбоксилната киселина с хидрокси- съединението в присъствие на дихидратиращо средство като карбодиимид.
Освен това, съединенията с формула I могат да бъдат получени, като се излезе от соли на съответните карбонови киселини, т.е. от съединения с формула I, в която R1 означава група COR и R означава ОМ, при което М означава алкален катион или еквивалент на алакалоземен катион. Тези соли могат да реагират с много съединения с формула RА, при което А означава нуклеофилна от цепваща се група, например халоген като хлор, бром, йод или в даден случай арил или алкилсулфонил, съдържащ халоген, алкил или халогеналкил, като например толуенсулфонил и метилсулфонил или друга еквивалентна отцепваща се група. Съединенията с формула R-А с реактивоспособен заместител А могат лесно да се получат по известен метод. Това превръщане може се проведе в обикновен разтворител и за предпочитане при добавяне на база, избрана от посочените по-горе.
Енантиомерните съединения с формула I могат да се получат като рацемични, съответно диастереомерни съединения с формула VI, се подложат на класическо рацемично разделяне с подходящи енантиомерно чисти бази като например бруцин, стрихнин, хинин, хинидин, цинхонидин, цинхонин, йохимбин, морфин, дехидроабиетиламин, ефедрин (-), (+). деоксиефедрин (-), (+), трео-2амин-1-(р-нитрофенил)-1,3-пропандиол (-), (+), трео-2- (Ν,Ν-диметиламино) -1 - (р-нитрофенил )-1,3-пропандиол (+), (-) трео-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (+), (-) а-метилбензиламин (+), (-), α-(1-нафтил)етиламин (+), (-), а-(2-нафтил)етиламин (+), (-), аминометилпинан, М,М-диметил-1-фенилетиламин, ГЧ-метил-1- фенилетиламин, 4-нитрофенилетиламин, псевдоефедрин, норефедрин, норпсевдоефедрин, производни на аминокиселини, пептидни производни.
Заместителят R1 във формула I е с възможност широко да бъде променян. Например R1 е група q в която R има
II C-R следните значения:
a) сукцинилимидогрупа;
b) 5-членен хетероцикъл като пиролил, пиразолил. имидазолил и тиазолил, свързан при азотния атом, и който съдържа един до два халогенни атома, по-специално флуор и хлор и/или един до два от следните радикали:
С( - С4 - алкил като метил, етил, 1про-пил, 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил;
С4 - халогеналкил, по-специално Ц- С2 -халогеналкил като например флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлордифлуорметил, дихлорфлуорметил, трихлор метил, 1-флуоретил, 2-флуоретил, 2,2-дифлуоретил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-хлор-2,2дифлуоретил, 2,2-дихлор-2-дифлуоретил,
2,2,2-трихлоретил и пентафлуоретил;
-С4 - халогеналкокси, по-специално С]-С2-халогеналкокси, като дифлуорметокси, трифлуорметокси, хлордифлуорметокси, 1флуоретокси, 2-флуоретокси, 2,2-дифлуоретокси, 1,1,2,2-тетрафлуоретокси, 2,2,2-трифлуоретокси, 2-хлор-1,1,2-трифлуоретокси и пентафлуоретокси, по-специално трифлуорметокси;
С,-С4 -алкокси като метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1 -диметилетокси, по-специално метокси, етокси, 1-метилетокси;
С,-С4-алкилтио като метилтио, етилтио, пропилтио, 1-метилетил-тио, бутилтио,
1-метилпропилтио, 2-метил-пропилтио, 1,1диметилетилтио, по-специално метилтио и етилтио;
с) R означава още радикал _(O)mN< R7 в който m е 0 или 1 и R6 и R7 - еднакви или различни, имат следните значения: водород ; С,-С8-алкил, по-специално С.-С.алкил, както е посочено по-горе;
С3-С6-алкенил като 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-метил-З-бутенил, 2-метил-З-бутенил, З-метил-З-бутенил,
1,1 -диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-етил-2-пропенил, 2-хексенил,3-хексенил, 4-хексенил, 5-хексенил, 5-хексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил,
З-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил,
З-метил-З-пентенил, 4-метил-З-пентенил, 1 -метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил,
З-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил,
1,1 -диметил-2-бутенил, 1,1 -диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-Збутенил, 1.3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-
3-бутенил, 2.2-диметил-З-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2.3-диметил-3-бутенил, 1етил-2-бутенил, 1-етил-З-бутенил, 2-етил-2 бутенил, 2-етил-З-бутенил, 1,1,2-триметил-
2-пропенил, 1-етил-1-метил-2-пропенил и 1 -етил-2-метил-2-пропенил, по-специално
2-пропенил, 2-бутенил, З-метил-2-бутенил и З-метил-2-пентенил;
С3-С6 -алкинил като 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-Збутинил. 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-етил-2пропинил. 2-хексинил, 3-хексинил, 4-хексинил, 5-хексинил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-2-пентинил,
1.1 -диметил-2-бутинил, 1,1 -диметил-3-бутинил, 1.2-диметил-З-бутинил, 1 -етил-3-бутинил, 2-етил-З-бутинил, 1-етил-2-бутинил,
1- етил-З-бутинил, 2-етил-З-бутинил и 1етил-1-метил-2-пропинил, за предпочитане
2- пропинил, 2-бутинил, 1 -метил-2-пропинил и 1-метил-2-бутинил, по-специално 2-пропинил;
С^С^циклоалкил, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил, циклооктил, при което всяка от тези алкил-, циклоалкил-, алкенил- и алкинил-групи съдържат от 1 до 5 халогенни атома, по-специално флуор или хлор и/или 1 до 2 от следните групи: С1-С4-алкил, С -С4-алкокси, С]-С4-алкилтио, С,-С4- халогеналкокси, както са посочени по-горе, С3С,-алкенилокси, С3-С6-алкенилтио, С3-С6-алкинилокси, С3-С6-алкинилтио, при което в тези радикали алкенилните и алкинилните групи за предпочитане съответстват на посочените по-горе значения; С1-С4-алкилкарбонил, по-специално метилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил,1-метилетилкарбонил, бутилкарбонил, 1 -метилпропилкарбонил, 2-метилпропилкарбонил, 1,1-диметилетилкарбонил;
С3-С6 -алкенилкарбонил, С3-С6 -алкинилкарбонил, С3-С6-алкенилоксикарбонил и С,-С6 -алкинилоксикарбонил, при което предпочитаните алкенилови, респ. алкинилови радикали са, както посочените по-горе;
фенил, в даден случай едно-или многократно заместен, например едно- до тризаместен с халоген, нитро, циано, СфСфалкил, C,-C4 халогеналкил, С,-С4 -алкокси, С,-С4 -хало геналкокси или С]-С4 -алкилтио като например 2-флуорфенил, 3-хлорфенил,
4-бромфенил, 2-метилфенил, 3-нитрофенил, 4-цианофенил,
2-трифлуорметилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифлуоретоксифенил,
2-метилтиофенил, 2,4-дихлорфенил, 2метокси-3-метилфенил,
2,4-диметоксифенил, 2-нитро-5-цианофенил, 2,6-дифлуорфенил;
ди-С,-С4 -алкиламино като по-специално диметиламино, дипропиламино, Ь}-пропил-1Ч-метиламино, ГЧ-пропил-1Ч-етиламино, диизопропиламино, 1Ч-изопропил-1Ч-метиламино, Nизопропил-М-етил-мино, Ν-Η3οπροπππ-Νпропиламино;
R6 и R7 могат освен това да бъдат фенил, който е заместен с един или повече, например от 1 до 3, от следните заместители;
халоген, нитро, циано, С,-С4 -алкил, С(-С4 -халогеналкил,
С,-С4 -алкокси, Cj-С^халогеналкокси или С]-С4-алкилтио, както са посочени погоре;
или R6 и R7 заедно образуват С4-С7алкиленова верига, затворена до образуване на пръстен, евентуално заместен, например с
Cj-C^-алкил, и която може да съдържа хетероатом, избран от групата
- кислород, сяра или азот, като -(СН2)4-, -(СН2)5-,-(СН2)6.(СН2)7-(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-,
-CH2-NH-(CH2)2-, -сн2-сн=сн-сн2-, -СН=СН-(СН2)3-;
d) R освен това означава група (О)к II -0 —(СН2)р— S—R8 в която к е число 0,1 и 2, р е число 1, 2, 3 и 4 и R8 означава
С,-С4 -алкил, С,-С4 -халогеналкил, С3-С6-алкенил, С3-С6 -алкинил или в даден случай заместен фенил, както по-горе е посочено.
е) R е също така радикал OR9, в който R9 означава:
водород, катион на алкален метал като литий, натрий, калий или катион на алкалоземен .метал като калций, магнезий и барий или съвместим със средата органичен амониев йон като терциерен С(-С4 -алкиламониев или амониев йон;
С3-С8 -циклоалкил, както е посочен погоре, който може да съдържа един до три С1-С4-алкилови радикали;
С,-С, -алкил, по-специално метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил,
1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил,
1,1 -диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, хексил,
1- метилпентил, 2-метилпентил, З-метил пентил. 4-метилпентил,
1.2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил,
2.3- диметилбутил,
1,1 -диметилбутил, 2,2-диметилбутил,
3.3- диметилбутил,
1.1.2- триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-етилбутил,
2- етилбутил, 1-етил-2-метилпропил, които могат да съдържат от един до пет халогенни атома, по-специално флуор и хлор и/или един от следните радикали:
С,-С4-алкокси, Cj-С^алкилтио, циано, С,-С4 -алкилкарбонил,
С3-С8 -циклоалкил, С] С4 -алкоксикарбонил, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което всеки от ароматните радикали от своя страна може да съдържа един до пет халогенни атома и/или един до три от следните радикали: нитро, циано, С,-С4 -алкил,
C,-C4 -халогеналкил, С(-С4 -алкокси, С,-С4 -халогеналкокси и/или
С1-С4 -алкилтио, както са посочени погоре;
С,-С,- алкилов радикал, както е посочен по-горе, който може да съдържа 1 до 5 халогенни атома, поспециално флуор и/или хлор, и един от следните радикали: петчленен хетероцикъл, съдържащ 1 до 3 азотни атома, или 5-членен хетероцикъл, съдържащ азотен атом и кислороден или серен атом, който може да съдържа
един до 4 халогенни атома и/или 1 до 2 от следните радикали:
нитро, циано, С,-С4 -алкил, С1-С4 - халогеналкил, С]-С4 -алкокси, фенил, Cj-C4 -халогеналкокси и/или С,-С4 -алкилтио. По-специално трябва да се посочат пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4метил-1-пиразолил, 3,5-диметил-1-пиразолил,
3- фенил-1 -пиразолил, 4-фенил-1 -пиразолил,
4- хлор-1-пиразолил, 4-бром-1-пиразолил, 1имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4-триазол1-ил, З-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-
1,2,4-триазол-1-ил, 1-бензтриазолил,3-изопропил-изоксазол- 5-ил, З-метил-изоксазол-5ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, имидазол-2-ил,
З-етилизоксазол-5-ил, З-фенилизоксазол-5ил, З-терц.бутилизоксазол-5-ил;
С2-С6-алкил, който съдържа на 2 позиция един от следните радикали: ф-С^-алкоксиимино, С3-С6алкинилоксиимино,
С3-С6-халогеналкенилоксиимино или бензилоксиимино;
С3-С6-алкенил или С3-С6-алкинил, при което тези радикали от своя страна могат да съдържат от 1 до 5 халогенни атома;
R’ е по-нататък фенилов радикал, който може да съдържа 1 до 5 халогенни атома и/или един до три от следните радикали: нитро, циано, С,С. -алкил, С.-С. -халогеналкил, С,-С. -ал4 ’14 ’14 кокси, С,-С, -халогеналкокси и/или С.-С, алкилтио, както са посочени по-горе;
един 5-членен хетероароматен радикал, който е свързан през азотен атом и съдържа 1 до 3 азотни атоми и който може да носи 1 до 2 халогенни атома и/или 1 до два от следните радикали: С,-С4 алкил, С^С., халогеналкил, С]-С4 -алкокси, фенил, С,-С4 халогеналкокси и/или С,-С4 -алкилтио. По-специално могат да се посочат; 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4-метил-1-пиразолил,
3,5-диметил-1 -пиразолил, 3-фенил-1 пиразолил, 4-фенил-1 -пиразолил,
4-хлор-1-пиразолил, 4-бром-1-пиразолил, 1-имидазолил,
- бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1 ил, З-метил-1,2,4-триазол-1 -ил, 5-метил-
1,2,4-триазол-1-ил, 1-бензтриазолил, 3,4-дихлоримидазол-1 -ил;
R’ освен това е група в която R10 и R, които могат да бъдат еднакви или различни, означават:
С,-С4 -алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6 -алкинил, С.-С6 -циклоалкил, при което тези радикали могат да съдържат С1-С4 -алкокси, Cj-C,, -алкилтио и/или един в даден случай заместен фенилов радикал, както е посочено по-горе;
фенил, който може да съдържа един или повече, например от 1 до 3, от следните заместители: халоген, нитро, циано, С -С ''Ι <-4 алкил, С,-С4 -халогеналкил, С1-С4 -алкокси. С,-С4-халогеналкокси или С,-С4-алкилтио, при което тези заместители съотвестват на посочените по-горе;
или R10 и R образуват заедно една С3-С12-верига, която може да съдържа 1 до 3 С1-С4-алкилови групи и хетероатом, избран от групата: кислород, сяра, азот, както е посочено по-горе при значенията на R6 и R7.
f) Re освен това група
II — NH—S — R12
II в която R12 означава:
С,-С4 -алкил, С3-С6 -алкенил, С3-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, както са посочени по-горе, при което тези радикали могат да съдържат, както е посочено по-горе, С]-С4 -алкокси, С.-С4- алкилтио и/или фенилов радикал;
фенил, евентуално заместен, по-специално, както е посочено по-горе.
g) R е освен това група
Ο
It
CH2— S — R12
II O в която R12 има посочените значения.
R' може да бъде освен това: тетразол или нитрил.
От гледна точка на биологичното действие производните на карбоксилни киселини с обща формула I - както като чисти енантиомери, респ. диастереомери, така също като техни смеси - предпочитани са тези, които съдържат следните заместители:
R1 тетразол, СООН или радикал, хидролизиращ се до СООН; R2 и R3 (еднакви или различни) са:
фенил или нафтил, които могат да съдържат един или повече от следните заместители: F, Cl, Вг, I, циано, N0,, хидрокси, метил, етил, пропил, изопропил, трифлуорметил, 2,2,2-трифлуоретил, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, трифлуорметилокси, фенокси, метилтио, етилтио, бензилокси, амино, метиламино, диметиламино.
R4 фенил, метилендиоксифенил. етилендиоксифенил, инданил, пиридил, 2,3-ди хидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2,3дихидробензотиенил, които могат да съдържат един или повече от следните заместители: F, С1, Вг, I, циано, N02, метил, етил, пропил, изопропил, трифлуорметил, метокси. етокси, пропокси, изопропокси, бутилокси, терц.бутилокси, трифлуорметилокси, фенокси, метилтио, етилтио, пропилтио, бензилокси, амино, метиламино, диметиламино;
R5 метил, етил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, терц.бутил, пентил, 3метилбутил, хексил, пент-3-ил, 4-метилпентил, 2-етилбутил, всеки от които може да съдържа един или повече от следните заместители: циано, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, амино, метиламино, диметиламино;
алил, винил, трифлуорметил, 2,2,2трифл уорметил;
фенил, бензил, всеки от тях може да съдържа един или повече от следните заместители: F, С1, Вг, I, хидрокси, метил, етил, пропил, изопропил, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, метитио, етилтио, диоксометилен, диоксоетилен;
η има стойност 1 - 2.
«А СЛ «А А •А ω «А ГО о <0 co >1 α> σι 4Χ ω ΙΌ A Ζ
о о о о О О Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο X
х X X X X X X X X X X. X X X X
е е е е е е S· е φ е е φ е е е x
ф ф ф ф ф ф φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΙΌ
X X X X X X X X X X X X X X
5 § 5 5 5 5 5 5 § 5 5 § 5
е· ф фенил фенил фенил фенил фенил фенил 1 фенил фенил X ω
г £ 2 г 5 £ £ £ a> £ £ X
ф φ ч ч φ 4 ч 1 Φ Μ 4 Φ 4 φ 4 ч σι
5 1 5 5 5 5 5 5 5
Ϊ £ ί ω ω ϊ ω <Ρ ΙΌ ΙΌ ω ω ω е· X
хидрок 0\ ф ω сл ф X ω £ ф 1 £ ф ч ί φ ч Ξ е Φ I £ φ ο δ φ 4 5 4 § ί 3-ДИХЦ1 > £ φ 4 Φ 5-диме 5-диме φ X A
о * о * о о 3? о 1 8 § ? ω ο * £ 9 9 σ» I 4 5 е
£ ф ч 8 о ф X А £ ф о § ί ч О ί g е ф X X 5 φ ο δ X Φ 4 θ· φ X X 1 X 1 £ φ X ω δ so ψ ο X φ X 5 φ X
5 ф X ф X § § 91 5
5 £
φ
X
—А «А - •Λ «Α -1 A «Α A «мА - Ώ
Примери за предпочитани съединения са дадени в следната таблица:
3 co ω ω ω ω ω ω Β ro no no no no no ΓΟ ГХ5 1X5 _L _4 шАк Α ζ
σ> СЛ Α ω no ο co -νΙ 05 σι Α co no -Α Ο <0 00 4 05
ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 1 X
ρ Ιη» « S· θ· θ· е е ©· θ· е θ’ е е е 0· е •β· е е -θ- е X
φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 1X5
3» φ φ ζ ζ Ζ Ζ ζ ζ ζ Ζ ζ JJ τ ζ Ж 3C 5Ε τ ζ *Ε 2Ε
5 5 5 5 5 § 5 5 § § § > $ > $ 5 $ § §
8
ο ο
Ζ S
е ·&·
(0 φ
ζ ζ
5 5
V 9 f t ? t t t It t It X co
φ φ φ £ j j £ Ji £ £
-4 -4 ζ
Ο ο ·**
X ζ
ο ο
Ζ ζ
ί
3 3 3 5 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5 3 3 X
φ φ φ Φ φ φ Φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ σι
-4 Η 4 -4 -4 -4 -4 Η -4 -4 4 -4 Μ -4 -4 -4 -4 Ή -4
5 5 5 5 5 § 5 5 5 * 1 1 * 5 5 5 5 5
co е σ> Ю е α> Α 4 Α Φ Α Ш 05 Α Α 9 <?> φ Α f· <t> φ co * X
Φ Φ ξ 3 φ £ 3 φ £ 3 φ φ -4 3 φ 3 φ 3 φ 8 X Α
V· ί ”ζ» 2“ X? -4 я? -4 -4 «Μ -4 “4
φ -Η 5 е W X 5 сл X —4 ϊ -4 Ο ζ ο ζ 3 Ο ζ ο 3 σι X 5 I φ -4 Ο -4 5 S -4 § оксипири I 5 I δ Ζ I i 1 5 -θφ 9 Q D X t ο δ
1 1 1 1 Ι -4 5 3 ζ 1 -цикл Ζ Ο ζ 3 ζ iy 1 iy «У & s Φ ζ 5 Φ ο δ
§ φ 1 5 φ -4 ζ е
ζ § ί 5 ί 5 я
ί <5 □ 0» 3 «у 5 Ж СГ I •У I ?
1 rp 1
'У ί 5 no 1 i
-1 Μ -* _Α -1 Λ -1 -1 «Α Α -1 -1 «Α wA •Α - -> - 3
Ul Ul σι U1 υι Ul Ul Ul ui Ul A Λ U .U 4* 8 GO ζ
<0 00 •*J σ> U1 A ω no «Λ o <0 00 Ν α> Ul U ω no •λ Ο α
Ο O ο Ο Ο Ο O O o O o Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο X
X X X X X I X X X X X X X X X X X X X X X X
V V ρ V V Ρ P P P P P Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ X
2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ΓΟ
Φ φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ Φ φ· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
8 $ 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 ο X ί 8 8 8 8 8 8 8
o s φ. j Ο j o S· s e s X e o X e i j Ο X е X е X е 2 е 2 е § е- S е Ο X е
Φ Φ φ φ φ Φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ φ φ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
§ 5 5 5 5 5 5 § § 5 § § 5 5 5 5 5
V P V V Ρ P P P P Ό Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ α Ρ Ρ Ρ Ρ &
2 3 2 2 2 2 3 s 2 2 3 3 3 3 2 3 3 3
Φ Φ φ Φ φ φ Φ Φ s Φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-1 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 —4 Ή -4 -4 -4 -4 -4 -4
0 O Ο Ο Ο o o o 0 o o Ο 0 0 Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
5 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o ο ο ο O O o O O o ο ο Ο ο η η Ο ο ο ο ο
s s X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Θ· Φ X e ί θ' Φ X θ· Ϋ 1 Ϋ -Θ- -Θ- •Θ· £ ·& ί θ· ί I е θ· £ i θ· Ϋ X
i 5 5 1 5 1 1 5 i i 5 5 1 5 5
2 3 г 2 3 2 2 2 3 2 2 3 2 3 5 3 3 Ζ 3 3 33
Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ φ φ φ Φ φ φ U1
—1 -4 -4 -4 -4 -4 -4 Ц -4 -4 -4 -4 -4 -4 •4 —4 -4 -4 -4 -4 -4
5 5 s 5 5 5 5 1 5 5
9 9 <?> * <Ρ Φ ω J V 9 ω ω V1 GO Φ ΓΌ ΓΌ ω G0 X
3 φ -4 φ -4 3 φ -4 θ· ί 1* 3 Φ -4 3 φ -4 s s X X σι 8 3 φ -4 ί ί 3 φ -4 —4 3 φ -4 ί ί 1 ί A
o § € ? § 1 £ 5 1 6 ο X ο X Ί зилоксифенил I Φ X 5 e φ X 5 9 X 1 Φ -4 1 V -4 O X o X 1 f· ί -4 o X o X -Θ- 8 ? 9· ί 0 X Ο δ 8 Ο Ϋ1 -4 Ο X ο 5 4 σι φ X i ο X ο X Ϋ ο 5 X 1 -4 Ο δ ? ω « f“ δ 1 φ 5 φ 1 § -θφ X § * 1 ρ X ί ξ δ е τ φ i X е φ X Φ -4 Ο X ο X 1
4 $ ο χ Ϋ1
Φ X 5 ί 5 Ο X I
τ 5
-* -*> «Α «Λ -* «4 «Λ - - -* «Λ —1 —£ 3
CO 00 ~s) -sj 3 -j 4 -*4 *4 •Μ σ> 05 5 05 05 05 05 05 05 05 ζ
ο <0 co os 01 да ω no «Α ο <0 co 05 ΟΙ да ω ΓΟ «1 Ο
Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο X
Ζ X X X X X X X X X X X Ζ Ζ X X X X X Ζ X X
V V V Ρ V Ρ Ρ Ρ ? ? Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ύ Ρ Ρ X
s 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 №
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-< -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 μΙ -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
5 5 5 5 5 $ % 8 8 5? g 8
е е ·& е е ·& е е е е -θ- Ω 2 Ω 2 2 ο 2
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ X χ 5 s χ s I χ
X X χ X X X X X X X χ -θ- § θ· θ· -е- θ·
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 φ X 5 φ X 5 Φ X 5 φ X 5 Φ X 5 φ χ 5 φ X 5 φ X φ X φ χ 5 φ X 5
Ρ Ρ Ρ Ρ ρ Ρ Ρ TJ Ρ Ρ Ρ Ρ Π Ο π Ρ Ρ Π X
3 3 3 3 3 3 2 3 3 3 S g S 3 g υΟ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
«4 «4 -4 4 «Ц *4 «4 -4 -4 Η -4 -4 Μ -4 -4 -4 -4 -4 -4
χ s χ χ X X X X X χ 0 ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
5 5 5 5 > 5 5 5 5 > X X X X X X X X X X X
θ· θ· Ο ο Ο ο ο Ο Ο ο ο Ο ο
φ φ X X X X X X X X X X X
1 1 1 1 фенил фенил 1 фенил фенил
3 3 3 3 3 ζ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 X
φ φ φ φ φ Ш φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 01
-4 § Η 5 -4 5 1 1 1 -4 -4 5 -4 -4
ω ω Ρ ω <Ρ Ν> (Ό ω ω ω е § Ρ χ σ> да да да 05 да да X
ί S φ -4 I φ -4 i ο ζ ρ ω 4-етилен I ο δ ¥ V 3 φ ¥ ¥ 3 φ -4 5 ί ζ φ -4 ί ζ φ -4 φ X 5 ϊ Φ е £ Vj I I φ -4 £ ί ζ φ -4 ο δ ¥ Ρ 3 φ f ζ φ -4 Ν 3 φ 1 Ρ φ -4 £ f ζ φ -4 да
1 е φ X X 1 9 «Α & φ X ο I -θφ χ 9 οι Ζ 9 οι X $ X 8 5 1 9 0ΐ Ζ 3 φ -4 Ο 1 S 1
φ X 5 > i φ ο X 1 -4 5 е φ X φ ω & € ζ ο X -θ- φ X 5 5 -ЦИКЛО 1 C X 5 ο 3 1 i -4 1 ИМИДИ1 1 J= X δ ο £ 5 I
ξ V1 ¥ □ φ X φ >> if X ¥ ΓΟ i X φ
ο χ ο 5 X Д X Μ 0> □ £ χ 3 X Μ Ж Ρ £
X е ο 3* € 5 1 σ □
φ X -§ 3 Ρ χ χ
ξ X >
> 3 1 1
? X Γ0 1 ЧГ»
Ρ 5 5
.1 -1 mA -Α -* -* t «1 «Α ·* —1 -λ -Α 3
«А Α «Α $ CD cp <0 CD CD <0 <0 CD <0 8 00 S3 00 ω 00 00 00 ζ
ο ω ο IV ο ο ο 00 σ> σι Α ω ro Ο 00 σ> σι Α ω IV
Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ζ
Ζ Ζ Ζ ζ ζ ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
V Ρ Ρ» [Ρ Ρ» Ρ Ρ» Ρ Ρ ρ I7? Ρ Ρ ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ £
3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 2 3 3
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 X -4 X -4 X -< X 4 X -I X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 χ -4 X -4 X -4 X -4 X X Μ X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 X
> е > е > е > е > r®· е > е > е > е > е е > -θ- > е > е > е > е > е е е 5 > -θ- 5
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
5 5 § 5 5 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 5 § 5 5 5 5 5
Ρ Ρ ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ϊ
3 2 2 2 3 2 § 2 2 2 2 2 2 3 2
φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ Φ
Η X £ -4 X g
е § > е θ· X X -е- е· е -Θ- X θ· -θ- X θ· е X θ· е > -θ- X χ
φ Φ Φ φ 1 £ φ
X 5 X 5 ί 5 1 1 * * * 1 X 5 I 1
3 3 2 3 2 g g 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 g ζ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ σι
-4 5 -4 -4 5 -4 5 Η 5 1 -4 5 -4 5 -4 Μ 5 Μ 5 -4 § тил Η 5 4 5 4 -4 -4 -4 5 -4 5 тил
σ> V Α Α Α 1 Α 9 ξ ο Α Α ί Α W φ * Α <Ρ ω 9 V 3-мет 3
9> 9> ξ i -4 £ 1 ί —4 i 3 φ -4 -θφ ζ σ\ φ X -4 -4 5-бис-(три< X X σ φ ζ σ φ X Α
1 φ -4 2 φ -4 Ο X ο ¥ 9 2 φ -4 1 1 9 Φ -4 5 2 φ -4 Ο X ο X 3 X 5 3 X 1 ω 5 ο Ο X ο X е δ I ω 5 ο ω 5 ο Τ *
9 □ χ -η 9 2 Φ Ο ζ 3 X σ θ· χ ο -θ- £ χ 3 X ο σ φ
σι Ζ JE X Ο X 2 X 3 « s 2 φ —4 ο X 2 σι Ζ J= X f 1 α 1 Г0 I φ 5 X θ· 1 5 3 φ -4 Ο 2 φ -4 Ο ¥ 2 φ ¥ V1 3 φ X ο
5 2 Ε 5 «Ρ χ ¥ iv 5 φ X -4 ο -4 ο §
ο Τ η X ο IV ± «4 £2 § κ £ X
3 Ρ |з X ρ 3 1 X 5 ξ θ. ο ο -е*
(Β X —4 ¥ 2 го s φ X —4 § > Сi -θ- φ X φ X i φ X
» □ ρ s 5 Ж ¥ «Ρ § 5 φ X φ X §
X 5 τ σ £ ξ 5
Ό ιν 3
X ι X
2 ο
I 1
ΛΟ I 5 2-ил
-* -1 -* -* nA .Α «Α -Α -1 -* -* Α «Α -1 -*· 3
125 aA ГО A Il23j 122 ΓΟ no ο <0 ω «Λ 4 co I 115 & ω •Λ no «X wX Ο 109 801- 107 106 105 -Α. ο A z
Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο
Ζ Ζ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
A A A « A 1 A A 1 A 1 A ( A A A ( A a A 1 A 1 A a A 1 A 1 A 4 Хь 1 A a φ
2 2 2 2 2 S S 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ϊ £
Φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
4 -4 -ч -4 -4 -4 -4 Η -4 -4 -4 •Η -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
Ο 0 ο 0 Ο Ο Ο Ο Ο Ο 0 ο Ο 0 Ο Ο 0 Ο Ο Ο χ JC
τ; X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 5 5
ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Λ [Λ
S X X X X X X X X X X X X X X X X X X X χτ θ'
( 1 ω 4 ω ώ * ω a a 1 I 1 a 1 I 1 ώ ώ I 1
ω ω co ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ΐ
i i £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ ξ 5
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 <4 -4 Μ -4 4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 •4 «Μ -4 -4 -4 -4 -4 ^1
5 5 5 5 δ 5 5 5 5 5 5 5 §
0* G· 0* -θ- θ- 0 -θ- 0 0 -е- 0· 0 е- 0 0 -θ- γΘ- 0 Γθ- Г®·
φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 5 5 § § 5
A 4 A 4 A < A < A • A 4 A < A 4 A 4 A 4 A < A 4 A 4 A 1 A « A 4 A < A 4 A 4 -U 1 ψ %
S. s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ω
φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
-4 -4 -4 -4 Ή -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 •Ч -4 Μ -ι -4 -4 •Η
Ο 0 Ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο ο ο Ο Ο Ο ο s:
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 5 5
ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο X. A-
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X XT
ώ 1 > ω 1 ω • 1 » 1 > 4 4 1 • ώ 1 » 4 > ω t ώ φ
ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ί I
έ 2 £ £ * 2 £ £ £ £ 2 £ £ £ £ £ £ I 2 £ £ £ ξ
φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ
-4 X -4 X X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 -4 -4 X -4 X Μ X •4 X >4 X S -4 X «4 X *4 χ -4 X -4 X
5 0 5 е- 0 > -θ- φ- θ’ > -θ- ι ι θ’ -θ- > -θ- > е- е- е- > θ’ > -θ- > -θ- θ’ έ-
φ φ φ Φ φ Φ Φ φ φ Φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ Φ
X 5 X X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X ? X 5 X 5 X 5 X X 5 X 5 X 5 X 5 X 5
2 ? 2 2 2 ζ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 X
φ φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ φ Φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ сл
-4 -4 -4 5 -4 i 4 ΐ Μ § § 1 5 i I 5 i 1 5 5 -4 5 i
A ί <Ρ V5 ω <Ρ <f> ¥ ω ω φ ω Μ ω no ω ω ω е □ α> ζ 1
? S φ 2 φ Ϋ1 ot X X 2 φ £ ϊ 2 φ A <ίϊ 2 φ ¥ £ £ ¥ ϊ ί ί P> е
X -4 χ X X •Η j? J? >4 -4 *2 Ж JJ ζ и 4? I
X $ 9 χ2 S 2 φ 5 X χ_ г τ ·
θ 0 1 е φ τ Ό X 1 Γ Γ i A -4 Ο 2 1 ? ω Φ ? 1 ι φ «4 Ο 5 1 № 4§ £ 9
X е φ χ φ ζ 5 $ ο ί 1 1 ω 5 ο X ¥ 2 φ 1 § 1 «X X 1 ο X I 5 σι X i
X Ο Ο ο φ Ж ο I -4 Й· 5 jg X
> 4 X ο X X Ο X ο X ο X δ 3 5 φ φ ζ χ θ· ? е φ ο
ο η XL Τί $ φ Ач ζ
1 ζ X X φ § £ Τ 5 1
е φ 1 1 1 ο * V1 X
ζ 5 χ^ >
aadl --1 «λ «4 · -* -* μΧ -4 Λ «dk 2
ί«
•A •Д «и» Mi —Α Λ «X -ί ζ
A A A A Α Α Α α 8 ω 00 00 00 ω ω 00 ω 8 ΓΟ Ν Г0
-4j 00 U1 A 00 П0 —L ο co σ> σι Α ω ΓΟ —A ο 00 si co
o O O o Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο ζ
z Z Z z Ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ
e- -Θ- e -e- е -θ- θ- Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α £
£ £ έ £ ί 2 £ i £ i £ £ £ £ £ ΓΟ
$ Ϊ £ s S X X φ <0 α <0 Φ ® φ Α Α Α Α α Α Α Α
5 > > > 5» $ > ο Ο ο ο Ο ο σ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
* X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο Ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ co ώ ώ ώ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ
5 δ § X > δ § X > 5 δ X >
t Τ t t ΘΑ ΘΑ ΘΑ t t ΘΑ Φ· Α ΘΑ ΘΑ ΘΑ Θ- Α
X X X X X X X X ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
§ 5 δ $ 5 5 δ δ § 5 δ §
e- -e- -Θ- .θ. 0. Α Α Α 4k Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α ζ
φ ί £ i ί £ i έ £ £ £ έ £ £ £ i ω
$ s £ 9 5 Φ φ φ Φ (0 Α Α Α Α Α Α φ Α Α Α
5 s > > > Ο ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο
X χ χ X X X X X X X X X X X X
Ο ο ο ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X
ώ co co co ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ S £ £
Φ φ φ φ Φ Φ Α Α Α Α Α Α Α Α Α
£ § δ $ § X > δ δ
t Ϋ ί t Ϋ ΘΑ Θ- Α ΘΑ ΘΑ t ΘΑ ΘΑ ΘΑ
X X X X X X X Ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ
§ δ § 5 5 5 § 5 δ 5
<0 Ф Φ ro φ φ φ Ζ ζ ζ Ζ ζ £ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ £ Ζ Ζ Ζ
•*4 *4 Ή «Η •Μ *·< φ φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ σι
5 5 5 -4 -4 -4 -4 η 5 -I -4 -4 5 -4 5 -4 -4 -4 5 -4 -4 -4
φ ro ro ω 00 00 -θ- σ> £ σ> Α Α Α σ> Α Α Α 6-ме 9 φ ζ
g £ a £ I i Φ X X •sj I W θ· sj I 13 9> ja si I 13 ί φ Η Α
-4 O * o 1 1 ГО -4 ξ ζ φ ζ φ 5 § δ rb ± δ δ f -4 Ζ φ -4 Ο X Ζ Φ δ ! 1 ζ φ -4 Ο δ X X -4 □ Ζ 8
? Σ ro -4 θ- 9 z X i 9 СЛ ro X ω o $ > 1 ο X е -4 ο δ i Φ —4 5 е φ X Ό Ο 1 σι Ζ 1 Ε X 5 ο > σ ο I σι Τ 4 Ε X 5 ο X Ζ Μ ο X ο X S ψ ?> £ φ Ή =! -4 5 1 X Σ σ ο « σι Τ I Ε X 5 σ 9> Ζ φ -4 Ο X I 1? -4 5 § Ό X X X 5 РИДИН-2-ИЛ S Ό § ΘΑ X 5
Ф X 5 X δ φ X § 3 5 3 5 F V s δ X £ ΓΟ jg 5 1 Ή § 5
5 T Я ο 5 Τ 1 Д S
? ο. 3* =1 X τι V S СГ □ + го
X X > Τ χ s
σ £ rp XJ s
X X 1 Ζ
13 13 ξ £
X X X
X X Τ
rb • rb 1 5 rb 5
wi —A -1 •Α «μΑ mA Mi —Α mA - -1 «Α -* -1 mA mA «Α «Λ X
_L «rfb «ι —ь —A —L —Α ζ
8 σ> α> ο> σ> σ> σ> σ> σ> 8 σι 01 σι σι σι σι σι σι σι φ»
00 σ> СЛ ω ΙΌ —Λ ο co si σ> σι co ΓΟ ο CD 00
ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
е -θ- ·& -Θ- -θ- е θ· е -θ- е е -θ- -θ- е· θ’ θ- е е -θ- θ· -θ- -θ- X
(D Φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ го
X X X X X X X X X X X X χ· X X X X X X X X X
§ 5 5 5 5 5 § 5 5 5 i 5 i 5 5 5 5 5 5
фенил 1 фенил фенил 1 1 > фенил 1 ί a
φ φ φ φ φ φ <5 φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ χ
-4 -< -4 -» -4 -4 Η -4 -4 -4 4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 σι
§ 5 § § § 5 5 5 5 5 i 5 5
A ο γΐ е A A ? Λ 9 <ρ· ω * ¥> <Ρ V ί ω ω V» co X
ί ¥ ί -4 φ |> -4 Ό· φ χ σ\ φ X -4 ζ φ -4 V1 ? X X σι φ X σι φ X ¥ § ¥ -4 f φ 43α
Ζ φ I ί 1 9> φ -4 Ζ φ -4 Ο 3 X 3 X 5 □ I ω 5 ο Ο δ X е ο I I ο X ο ω 5 ο ω 5 ο Ζ φ -4 φ -4 £ Ο δ ¥ 00 ¥ ϋ -4 5
Ό X Ζ 9 СЛ X J= S 5 Ζ φ -4 Ο X 1 £ 5 3 Ο пиридин-2 ί I ί I X ο S 1 зифлуорме £ ζ φ -Μ ? f* ζ φ -4 δ ζ φ -ί ο δ V1 Ζ φ -4 ο бензилокс ί φ X 5 е φ X * ο X t
ин-2- ο φ τ 1 5 ΓΟ I 5 § φ” φ * § S 1 S -θφ φ i
5 •4 •F ΓΟ 1 е 1 X 5 ф X θ· φ X X 5 1 ο
σ 2 X X χ
-ϊ § > > е
X φ
Ό X
•Ρ
-* -* «Λ °* * -* -* «Λ Λ •Λ «Λ —Λ, -* -* -* -* □
ΙΌ ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ _4 Д _Ь _χ «Λ ζ
wak -Λ. 8 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο <8 <0 <ρ (0 <0 <ο <0 <0
ω ΙΌ Ο 00 4 σ> У1 A ω ΙΌ Ο 00 ->1 σ> σι A C0 ΙΌ
Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο X
I I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
V 9 9 [9 19 [9 9 9 V 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 a
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
•4 Μ -4 -4 -4 -4 -4 «4 -4 4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 •4 -4 -4 -4 -4
§ 5 5 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
θ· -е- е ο ο ο ο ο ο ο 8 ο ο ο ο 8 8 8 Q 8 8 ο
φ φ φ S X X X X X X X X X X X X i X X X X X
ζ ζ ζ -θ- е -Θ- -θ- е -θ- е le е е е е «· Ό- Ό· -θ- -е- е
5 5 5 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
9 V 9 9 V V 9 V V V 9 9 V 9 9 9 9 9 9 9 9 3
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 «4 *4 -4 -4 Ή -4 -4 -4 -4 -4 -4 •4 -4 -4 •4 -4 •4 -4 -4 -4 -4
S χ 0 Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
5 5 X X χ X X X X X X X X X X X X X X X X
1 θ· Ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
1 ζ X X X X X X X X X X X X X X X X X X
1 t ζ 1 i I ϊ 1 1 θ· 1
φ φ φ φ φ <5 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Д?
-4 -4 -4 -4 -I -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 4 Η -4 -4 οχ
§ 5 1 5 § 5 5 5 5 § 5 5
ω ω е σ> ® е τ* Ο A A « 9· A σ> F A A <Ρ 9 9 <Ρ ω X
4* § ί φ ζ 5 Ρ ρ 9> § ί ! 9 § 7» —4 f ί —4 3 ξ -4 ·& αχ φ ζ -4 -4 9» σχ s A
3 φ -4 2 φ Μ χ I ΙΌ 1 Φ -4 3 φ Μ ο ο X ο 3 φ -4 S 1 9> Φ -4 3 φ -4 s ο X ο X ζ X ο 5 2 X I ω 5 ο Ο δ X е φ ο ^4 TJ
X е φ ζ 5 > е ζ 5 О-5Н-ЦИКЛ 9 У1 £ X 5 X i § 1 ί i -4 5 5 § Ό X 3 9 сл ? с X 5 3 φ -4 Ο X пиридин-2 5 3 Ό пиридин-2 ΓΟ ΙΌ 5 -θφ ζ 5 Λ ο X е φ 1 < € i
ο ο F 6 ο s ΙΌ ± -4
□ φ ζ □ φ ζ ΙΌ £ X 3 •Ρ □ φ X 1 5 1 5 5 θ' Φ
Ή Д •4 Ш —ι «Ρ f —4 Ж »Ρ
ο, X Ψ σ £
□ Ό ιό 2 5 $
5 X 3 1 5 X η
1 1
«Ρ fp ’Ρ
5 § *
-* •i «Λ ««X •Λ MX -4 -1 2
ГО ιό ΓΟ ΙΌ ΓΟ ΙΌ ΙΌ ηο ΙΌ ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ζ
ω co ω ω co ω 8 no ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ «Α mA «Α» «Α «Α
οι Α. ω ΓΟ «Α Ο 03 4 0) W Α ω ΙΌ «Λ Ο CO co σ> οι Α
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο X
I X X I X X X X X X X X X X χ X X X X X X χ
V 9 V V р? V Ρ V V V V к» *9 9 V 9 9 9 9 V %
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ Φ φ φ Φ φ Φ φ
-4 X 4 S -4 X -<4 X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 X Μ X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 S -4 -4 X >4 X -4 X -4 X -4 X -4 X
> е > θ· > е > е > е > е 5 е > е 5 е S е S е > е 5 е > е -θ- 1 > -θ- 5 Ρθ- 5 е > е > е > е
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X § X 5 X 5 χ 5 X 5 X 5 χ 5 X 5 X 5 X 5 X 5
V V V V V V V V V ? ϊ V V 9 9 V 9 V 9 V ъ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
•Ц S -4 X •4 X -4 X -4 X -Ц S Μ S -4 X -4 X -4 X -4 X
лфенил > i > β· 1 5 е φ 5 θ· φ 5 θ· Φ φ 1 1 > е φ 5 β- > 1 1 5 Ϋ χ 5 > 1 > 1 5 е φ
φ Φ φ φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 33
-Η 5 -4 5 -4 § -4 -4 5 -4 5 4 i -4 5 -4 § 1 Η § -4 5 -4 Η 5 -4 § -4 -4 -4 -Η σι
4,6-ДМ 9 9 9 Α V ω ί 9 9 9 9 ω ω 9 ω 9 ΙΌ ΙΌ ω X
-4 3 ξ 2 φ -4 е φ χ α\ φ χ 2 φ Η —4 9 σ\ X χ α φ χ α\ φ χ 9 ξ -4 > φ *4 -4 Ι» ί > 2 Α
2 φ -4 Ε •Ο ΓΟ Ο X ο X □ S ΙΌ X X Ό 9 § 5 X 1 9 -θφ X ω 5 § Ο X 1 Ο X ο X θ· φ X § -θ· φ $ -4 σ < -4 ο X ο ? V 2 φ -4 1 ο X ο ? * 2 φ -4 § X зилокси-4-меток ω 5 ο X ο ? 9 2 Φ -4 8 1 * σ\ $ 1 ο X 2 φ —I 5 Ο X ο X е φ -4 е φ X 5 Ο δ ¥ co 5 φ ί δ X Ο X ο ¥ 9 2 φ -4 е Φ I 9 ¥ X ί τ 9 σ\ φ χ ω £ Φ -4 ο X -θ-
X 5 5 θ· θ· ο ο е χ 9 » s
> I е φ X X φ χ έφ φ φ X χ Γ $ τ 9 5
Φ > > X X 5 α ξ
ξ 5 i >
φ
X
«Α -* -4 -* -* -*· «Α -4 Μ& μΧ -4 «1 •Λ -4 -* -* 3
ro no no no ro ro ro ro no no no no ro ro ro ro ro no no ro no no
S3 σι σι σι σι Ul Ul ui s 4b 4b 4b A 4b 4b «Ь 4b 8 ω s co
σ> σι 4ь ω ro o CQ Oi Ul 4b CO ro O 00 o>
Ο Ο Ο Ο Ο o O O O O o O O O O O 0 O 0 O 0 0 z
ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Z z Z z Z 1 z Z z Z Z Z z z Z Z z
j» < 4ь < 3 4b « 3 4b « 3 4b 4 4b 4 3 4b 4 4b 4 3 4b 4 4b 1 3 4b 4 4b 3 9 9 [9 9 9 9 9 9 9 9 %
s 3 3 3 3 £ £ £ £ £ 2 £ £ £ £ IV
φ φ φ φ φ Ф Ф Φ Φ Φ Φ rt) Φ Ф Φ Φ Φ φ Φ Φ Ф Ф
-4 Ο -4 Ο «Η Ο —4 Ο ο -4 O -4 o -4 o -4 o o -4 o -4 o -4 -4 s -4 χ -4 _S -4 s -4 -4 s -1 χ -4 -I s
5 5 5 5 * * 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
ο X ο X ο χ ο X ο χ o X o X o X o X o X o X o X. e e -Θ- -Θ- e -Θ- Θ- re- e h®·
1 ω 1 ω 4 ω 1 ω 4 CO 4 3 4 CO 4 CO • co 4 CO 1 ω I co 4 CO φ z φ z Φ z φ z φ z Φ z Φ z φ z φ z φ z
3 S 5 3 S S 3 3 3 3 3 5 5 § § 5 ξ ξ 5 ξ
Φ φ φ φ φ Ф Ф Φ Φ φ Φ φ
«Μ -4 -Μ -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
5 § 5 5 5 5 5 5 5
е- -θ- -G- -θ- Ό· & θ θ- © e- -Θ- θ-
<0 φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ
X X χ X X X X X X X X X
5 5 5 § 5 5 § 5 5 5 5 §
A έ A ί A ί ί 4b. ί 4b 4b i 4b i 4b i 4b i 4b £ 4b i 9 9 s 9 9 2 9 9 2 9 9 9 g
φ Φ Φ Φ Φ Ф φ φ φ φ φ Ф φ Φ Φ Ф
-4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 o -4 o -4 o -4 o -4 o -4 o -4 o -4 -4 чг -4 4- -4 —4 <e -4 4· -4
3 5 χ 5 5 5 X 5 5 X $ 5 5 5 5 5 5
ο X « ω ο X 1 ω ο X • ω ο X * ω ο X 1 co o X 1 co o X 1 co o X 1 ω o X » co O X 4 CO o X 4 CO g 4 ω -Θ- e φ -ΘΦ t e· φ -ΘΦ e φ f Θ· Ф
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 S s £ ξ s £ X s s
φ φ φ φ φ Ф Φ φ Φ Φ Φ Φ
-4 -4 -4 -4 Η -4 -4 -4 -1 -4 -4
§ δ §
θφ θ Φ Ϋ t t t t t t e φ
χ X I X X X X X X X X X
5 5 5 § § § 5 § 5 5 5 5
Φ φ φ φ φ Ф Φ Φ Φ φ Φ φ Φ Ф Φ Φ Φ Φ Φ Φ Ф Ф ΤΊ
-4 5 -4 5 -4 5 -4 -4 5 -4 -4 5 •M 5 -4 5 4 § -4 -4 4 -4 -4 5 -4 -4 -4 5 -4 § -4 5 -4 Ul
ϊ ω co ϊ ω <f> no no ω co co -e- O) δ -e- -4 5 o> 4b 4b 4b 4b 0> 4b _4b
£ φ 1 СЛ φ δ i 4ь ί § -4 $ 2 е Φ ί φ -4 5 -θφ ζ 5 £ φ -4 Ο 5C ο 9 co 4-етилендиокси s 3 8 o 9 91 £ φ -4 x 9 z 1 X I Φ z ω 4-метилендиоксиф 1 s Φ 2 i Φ I s Φ -4 I Φ z 5 Φ X 5 7J 9 Ui ? J= 9 Ul ? E i Φ -4 5 3 Ό S £ s s £ φ -4 s £ Φ O 3 ¥ <?> £ φ S’ f s Φ -4 ? s £ 9 Ul ? P £ i I <P £ φ -4 0 6-диетилпириди
ο X Q ζ § •4 е > e i z z 5 s 5 I s 2 5 3 s 5 1 9 χ
X φ χ (B «w xJ φ 0 0 + 5 0 S
-θφ X 5 Ο Ж ο MB 5 V1 5 0) £ X 1 □ φ z M a 2 φ z -4 ro 5 I 'P I § P Φ z “4 a 1
S > 0, 2 Ψ CT
е a w ro 1 □
φ s X £
ζ £ Ό £ 0
1 1 1
ro 1 5 5 5
ηΑ «А «Α «мА> .db A -A - - - 3
(0 00 5 276 σι A 3 ω ro 3 270 ΙΌ 2 ΙΌ σ> 00 Г0 3 266 ГО аз σι ΓΌ σ> Α 263 ΙΌ 03 ΙΌ ΙΌ 2 260 ΙΌ S ΙΌ σι 00 ζ
Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
A A a a A A 4k 4k 4k 4k A A A A A A Α A A A A χ
£ 1 £ « £ £ £ £ £ £ έ i έ £ 1 £ 1 £ £ ( £ 1 £ £ 1 £ £ £ ί ΙΌ
Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο ο Ο ο ο
χ X X χ X χ X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ώ 00 ώ ώ 00 ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ 00 ώ ώ ώ ω ώ 00 00 ώ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ 2 £ £ £ £
φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 —4 и -ι -ι 4 -ι —4 -ι Η -4 -4 -4 -4 -4 —4 4 —4 -4 •4 4 -4
X > δ δ δ § X > δ δ δ δ δ δ δ X >
-θ- Β· -θ- θ· -θ- -θ- -θ- * θ- θ“ -Ο- θ· θ“ -θ- Ϋ θ· -θ- θ- -θ- е θ’ θ'
φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
X X X X X X Ζ X X X X X I X X X X X X X X X
δ § δ δ δ § δ δ δ δ δ § δ δ δ δ δ δ δ
A A A A A -Ρ» 4k A A A 4k A A A Α Α A A Α A A A X
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ ω
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ Φ
-4 -4 и -4 4 -ι -4 4 4 -4 -4 -4 -4 4 -4 —4 4 4 4 -4 -4 -4
ο ο Ο ο Ο Ο 0 Ο ο ο ο 0 0 Ο ο ο Ο ο Ο ο ο Ο
Λ X 5 * 5 * X τ; * ζ χ X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο α ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ 00 ώ
I S I £ t £ I £ I £ £ I £ I £ t £ I £ £ I £ I £ I £ I £ I £ t £ I £ I £ • £ • £ I £
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ Φ φ Φ
4 4 *4 Ή -4 4 4 4 4 4 4 4 —4 ч 4 4 -4 4 4 4 4 4
δ δ § 5 δ $ 5 δ 5 δ δ δ δ § δ δ δ δ
•θ- θ- © θ- -θ- θ- θ- •θ- θ- &· θ- •θ- & θ· θ- -θ- -θ- -θ- -θ- -θ- “θ -θ-
Φ Φ φ φ φ φ Φ Φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
§ 5 δ δ δ 5 § § 5 δ $ $ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ
Φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 3
* —< 5 ί 4 δ Ή § 4 δ * 4 § 4 δ 4 δ 4 δ 4 δ -4 5 4 δ 4 δ Ц δ § σι
нафт- σ> γΙ A A _Α σ> * A A 9> 9 9 ί £ «Ρ 00 «Ρ <Ρ <Ρ X
ί ί £ φ 4 ί 4 I ί £ φ 4 φ 4 ξ 3 φ Η Θ φ χ σι φ X £ φ •4 £ φ 4 9* £ X X σ\ φ X σι φ X -£ь
2-ил 9 σι 5 j= X φ 4 § X £ £ φ 4 8 ο X Ο χ Ο * ¥ £ Φ 4 δ £ φ 4 X £ 9 σι 5 J= X δ φ £ Φ •4 φ 4 5 8 Ό ? £ Φ 4 δ Ο * Ο X 2 X ψ 3 X 1 Г0 1 £ δ X X ϊο 1 Ο § X е φ X § ω δ ο X ο χ^ ο X Ο X е φ δ θ' Φ 9 ч ξ t *< § Ο X ο <Ρ £ φ 4 Ο ο δ A ι £ φ ο ω δ ο X ο ψ £ φ ω δ ο X σ X V1 £ φ
δ ο η φ X ? ΙΌ 1 $ £ 1 ro 1 8 Ό X £ 1 ΓΌ $ X φ X £ 1 £ χ ’Ρ δ £ $ ΓΌ 1 δ δ £ Φ 4 δ е φ ο φ X δ 15 i Φ 4 Ο X ο 5 -θφ X ο X ο X е φ X
1 δ Ψ σ £ δ
X •Я □ 5 $
£ §
1
»Ρ $ £
<Α A A - -* -4 A A «Α Α «Α Α «Α «Α A -Α A - -* 2
ω ο 300 § <8 00 3 δ σ> 295 <8 * δ ω δ ΓΟ δ <8 ο 289 го αο 00 ГО 53 286 го 00 Ul ΓΟ 00 4Χ ΙΟ 00 co ΓΟ οο co ΓΟ 00 «Jk ΓΟ 00 ο ζ
Ο ο ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο ο ο X
X χ X X X χ X χ χ X X X X X X X X X X X χ X
ί Ϋ t -θ- t 3 φ V 3 X ΓΟ
J 5 φ -4
• X ο X ο
§ X ώ «
е φ G· θ· θ· е ·& е θ· θ· θ· е -θ- е е θ· θ’ е θ- θ· 3 A X
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 5 co
X X χ X χ X X χ X X χ ζ X ζ X ζ X χ ζ X ζ -4 Φ
5 5 5 § 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 Ό -4 Ο χ
φ χ δ Ο X 1 ω 1
8 2 υ 8 5 § 5 € 3 з 8 € ο 8 σ 3 8 € 8 8 φ -4 X υι
ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο δ ο ο ο ο
□ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
5 5 5 § 5 5 5 5 5 5 § 5 § 5
<Ρ <Ρ ω 9 <Ρ <Ρ ω ω Ϋ1 ω <Ρ го ΓΟ co CO CO Ϋ σ> X
θφ σ\ χ ζ φ ζ φ X X X ί ζ φ £ £ ζ φ ζ φ £ £ £ £ £ N 1 A
τ «4 -4 χ -» Η «4 -4 С Б 5»
ο δ X е ω 5 ο X 0 ο δ i 5 G φ ζ 9 3 χ ? ο ? Ο X α ? I ο δ £ σ\ φ χ ω § ο X ο X 3 ο X 4 5 1 ? 00 5 φ Ο X ? ί -4 5 Ϋ 1 1 -4 Φ φ -4 Ο χ -4 i 1
φ X -θ- φ X Φ X 5 5 f c5 4 <Ρ Ζ φ -4 ο X ο X £ ζ φ ο X ί ο χ ? Τ’ S ο χ ο X 1 ¥ 5 I φ X у 1 ί 8 f Ο X ο i φ ο X 1 -θΦ U1 X ο
е е ο X ο X 1 5 1 ψ ζ 3
φ 1 1 I I ο X ο 5 S £ 33 —4 Λ
X 5 * X t S *2 χ
X Ό
f S
§
Τ
*>
5
— —A —Λ -* -1 -1 —£ «Λ «айк -Λ - -λ - 2
CO co CO co co co co co CO co co co co co co co co co co co co co 2?
го го го ro Л —д WA «А ^Α u 8 ο ο ο ο ο ο ο
co го ο (D co Ό σ> UI A co ro —t ο co 4 σ> σι A ω ΓΟ
Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ζ
Ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
V φ ? ? φ φ φ V θ· е -θ- θ· -е- -θ- е- е е е е е е •θ· &
3 φ -< 0 3 φ -4 0 3 φ -4 ο 3 φ -4 Ο 3 φ Η S * 3 φ g 3 φ •Μ S 3 φ •4 0 2 φ X φ X φ X φ X φ •X φ X φ X φ X φ φ X φ X φ X φ X . ΓΌ
5 5 5 5 § 5 § 5 5 5
X ο X ο Λ ο X ο ο ο X ο ο
X X X X X X X X
е -θ- -θ- θ’ -θ- θ· θ- -θ-
φ φ φ φ φ φ φ φ
X X X X X X X X
5 5 5 5 § 5 5
V 3 V S 3 V V 3 Ϋ φ -θ- е· φ θ· е -θφ -θ- θ· е е θ· £
φ -4 φ -Μ φ -4 Η -4 -4 —4 φ -4 X X 3 X X X X X X X i
ο ο Ο ο ο ο ο Ο ** **
X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο
X X X X X X X X
е е θ· е
φ φ 2 2
X X X X
i 5 5 5
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3D
Ό Ο σ ο Ό Ε Β σ Β Β Β σ ο ο Ο Ό Ο Ε Β В Β ο Ο σ Β Ό Β σι
□ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
£ 5 § 5 5 5 5 § 5 § 5 5 5 § 5 i
CO φ -4 i ί ο X е φ X § <t> ГО ΓΟ ω CO 1* co α> X α> U A A σ> A 9 <ρ Ζ
3 φ -4 Ο X ο £ 3 φ -4 θ» Φ З-дихидро-1 Н-инден-5-ил Ϊ σ\ ? ω ο θ· ί Ϋ1 4-метилендиоксифенил ί φ ο δ X 1 Τ’ -4 е £ f 9 σι Ζ 1 ί 4 & ο. W -θ- -j4 •Ρ 9 σι X 1 1 -4 fi» 2 X Ϊ -4 5 2 X £ 1 5 ί φ -4 Ο X Ο X 2 X Β ΓΟ 1 5 3 φ -4 ί ο —4 1 2 X ί Φ -4 1 2 Ί 1 ϊ 9 Ψ ζ 1 X —4 Ά σ 3 φ -4 Φ 3 φ -4 ο X ο X 2 X Ό ГО 1 ί X 1 ί 2 Ό 3 φ -4 § ο § 1 «Ρ φ § 1 Ρ 3 φ -4 5 2 Ό 1 A
2 ro
X 1 5
I 5 ίυ 1 5 £ 1
•JU - - -- - -- - - - - - u> «A - -- -Λ - имА -- 2
ω co CO co co co co CO co co co co co co co co CO co ω co co co ζ
A Α Α A A A 8 co $ CO co co co co co co £ го ro ГО го го
σι Α €Ο ro o 00 03 σι A co N5 -A o αο 03 ся A
Ο Ο Ο O o O O o O O O o o O o o O Ο Ο Ο ο Ο
Ζ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
V Ρ Ρ P P P P P P P P P P P P P P Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ a
3 2 2 3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 jg 3 3
φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ Φ φ Ф φ φ φ φ
ο ο ο o o o o o o o o o o 0 o o o ο ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X x. X X X X X X X X X
ο ο ο o o o o o o o o o σ n o n o ο ο η ο ο
ζ ζ X X X X X X X X X X X X X s X X X X ζ X
е φ -θφ & -e- e Θ- -Θ- θ' e t e Φ © φ e φ θ' he- t -θ-
X X £ Ϊ T T X X z T z z T J T τ X
5 5 ? 5 5 5 5 5 5 5 * § 5 1 5 5
9 Ρ Ρ P P ψ P P P P P P I7? P P P P Ρ Ρ Ρ Ρ ψ
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 co
φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ Ф φ φ Ф φ φ φ φ φ
ο ο ο o o 0 o o o o o o o o o 0 o ο ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο η o o o o o o Q o o o o o o O ο ο ο ο ο
ζ е δ ί δ i δ i i δ X e X e X r& 4 i £ X e i i i $ i
φ φ φ Φ Φ Φ Φ Ф Φ Φ φ φ φ ® Φ Φ φ Φ φ Φ φ φ
JL X X z z I z z z Z T z z X X X X ζ ζ ζ ζ ζ
5 5 5 5 5 5 5 1 5 5 5 5 5 5 5 5
3 € € 3 3 € 8 8 3 3 TJ 3 O 8 3 3 8 3 € 8 3 5 8 ο 3 X σι
ο ο ο O o o o O o Q o Q o o o o Ο Q
5 3 я 3 3 3 3 3 3 3 5 3 3 3 3 5 3 3 “5
5 5 5 § § 5 1 1 1 5 5 5 5 §
фь 1 Α 03 A A <P <? t <P <P co I <p <p <Ρ «Ρ co co τ
3 φ Τ' 3 Φ г 3 Φ φ -4 t 3 φ. 3 Φ <p Q\ X X S' S' 3 φ 3 φ
-4 -4 g -4 ξ -4 ω 5 § o X -ΘΦ z 5 -4 -4 X ζ -4 g g -4
8 ο ¥ φ 3 φ -4 3 X —< 5 3 X Ό ? σι X 1 JZ o 3 X 3 X Φ 5 3 X fy -4 5 3 X I оксипиридин-2- σ I ro 1 илпиридин-2-ил юксифенил 8 o s eφ z 5 илфенил o 1 -4 x X ft Ό $ o ¥ <P 3 φ -4 o X O s A 1 3 Φ -4 0 X o ω 5 8 ? 3 φ Ή ο ω 5 S Ο ¥ φ -4 ο 5 σ\ φ 5 5 ο X ο ο 3 s -θφ ζ 5 φ δ φ $ ο ¥ co Α 3 φ
3 & ¥ П0 i XJ 5 *y 5 5 4 [f X I ифенил X ο X X ο X ζ е £ <0
ι 5 A <o £ Ф Ϋ θ' φ Ζ 5 δ
ϊ σ 1 X s
-2-ил 3 5 5 5 5> I-
I
iy
i
Α Α A A A - A - A A A - A «А - - -* - 3
ω co co ω GO GO ω GO GO ω ω ω ω ω co ω ω co GO GO ω GO ζ
α> ст> σ> α> σ> σ> Ο 8 σι 4 σι СЛ σι σι СЛ СЛ σι ₽» 4*. ·»>
α> СЛ & ω ΓΟ «А Ο 00 σ> σι A ω ΓΟ Д ο Φ 00 σ>
Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο o o Ο Ο
Τ I I X X I X X X X X X Ζ τ X X ζ Ζ z X Ζ X
1 ϊ ϊ Έ ϊ ϊ ϊ 1 ϊ V 9 I 9 £
-4 ® 1 2 Φ 2 2 2 5 2 2 1 1 ® 4 I -4 -4 -4 -4 -4
g g g 3 g g g g g g g g g 1 g Ο o O Ο Ο
5 χ X X X X
Ϋ X 5 фенил 1* θ· θ- 1 1 1 I 1 ϊ I ο X сифенил сифенил Ο X ο X ϊ
9 9 V V 9 V 9 V 9 V 9 V V V V 9 9 9 9 9 9 9
ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ z z Ζ ζ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 «4 -4 -4 -4 -4
5 5 5 5 5 5 5 5 5 $ Ζ
е е е е е е е θ* е е е е е е е е 2 § § 2
φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ § X s 5 S
X X X X X X X X X X X X ζ X X X X & Θ· e· θ· 4^
5 5 5 5 § 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 φ X 1® X φ X φ χ φ X
5 5 5 5 5
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ъ
Ό ο Β υ Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β g B Β Β
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
§ § 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 5 5 5 5 5
ω « ν 9 V ω ω ω σι ω ω ΓΟ ΓΟ ω ω ω е σ> £ σ> A U X
ψ X X σ* φ С1 φ Ζ j. Ζ S ¥ ¥> ‘U ¥ СЛ 1 φ X 4 I Sv -Θ- 4» ¥ ¥ 4Χ
X X -4 ι —4 Φ «4 -4 Ζ § g 74 ξί §
ι Ο I < i рокси-3-метокс рокси-4-метокс ω 5 ο X ο ? Ζ φ -4 Q ω 5 ο δ ? Φ ζ φ -4 ο § f· ί 1 Σ φ -4 i φ X 5 φ -4 ι φ X 5 Ο δ ω ¥ -4 5 S 1 X ο X ο δ V1 ζ φ -4 е 9 «Α X i 9 σι φ χ ω $ Φ 0 X ο S е ζ φ i ί φ X ζ φ -4 5 е φ X 5 9 σι ζ ί £ X 5 § 9 σι Τ J= χ 5 Φ -4 3 | ζ φ ο X ο X ζ
-4 S * φ Φ φ ο ο
1, I θ Φ е φ X 5 -θφ χ 5 2 Ϋ X ί φ X φ X 5 I ο J» 5 V» ? 3 φ X -4 a 3 φ X -4 ΓΟ +
X 5 5 S е C) □* 1
φ S X
X ο ζ
§ f- ϊ
φ
§
-* - mA - —A -* - - -* - - - - -* mA mA 3
389 j ω 00 00 co S3 co 00 α» co 00 σ co 00 4*. co 00 co 382 co 00 —Λ, co 00 ο 3 <0 3 00 3 3 φ 375 Ν 4Κ 3 ω Ν ΓΟ —1- co co co 8 co σ> 00 ζ
-ч mA -4 ο
Ο Ο Ο Ο Ο Ο o Ο Ο ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-Ь. I s -U « S 4* 1 3 4^ 3 Ρ Ρ P Ρ Ρ [Ρ Ρ Ρ Ρ ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ Ε £ Ε
Φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Q ο Μ Ο —4 ο -4 -4 -4 -4 4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 Η —4
5 * 5 5 δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ
o s Ο X Ο χ g θ· θ· e е е е е е θ·. Ό- -θ- θ· -е θ· θ· -θ- -θ- -θ-
t ώ co φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
co ω X X X X X X X ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ X
5 S 3 1 § 1 5 δ ξ 5 1 1 § 1 ξ ξ ξ ξ ξ § ξ
Φ φ φ φ
•Ά -t -4 •4
5 § 5 δ
©· -θ- -θ-
φ φ φ φ
X X X X
§ 5 5
-U 1 3 -U i 3 4Χ « 3 -U • 3 Ρ [ρ P Ρ Ρ Ρ Ρ h? Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ %
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
Φ φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Q ο ο Q -4 -4 -4 •4 -4 •4 •4 -4 -4 -4 >4 -4 -4 -4 —4 -4 -4
X X 5 5 δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ 5 $ 5 5 $ 5
o s ο X Ο X Ο X е θ· θ· е θ· е -θ- е γ®· е е е -е- 0· е -θ- е е
t 1 ω 1 ω 1 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ
co co ζ X z ζ ζ X ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ ζ ζ ζ ζ
i ί ϊ ί § I ξ 5 ξ § § ξ ξ ξ ξ ξ ξ ξ ξ ξ
φ φ φ φ ί* ·> >
-4 Ή -4 -4
δ δ
-Θ- -θ- -θ- θ
φ φ Φ Φ
X X X X
5 § 5 δ
8 3 3 3 3 3 3 3 1з 3 1з 3 3 3 3 3 3 3 3 3 X σι
опил i ο i 1 1 i ο i 1 1 1. 0 1 ο ο
co ω ω е σ> £ a> Λ A * A φ A A Λ 9 9 φ ί φ χ f· ¥ <£ X
4-метиле U1 σι I φ ζ 5 I е У ί 9 § f 4ι 1 f ί -4 φ g i σ\ φ ζ ! -4 λ
£ Φ -4 ο £ φ -4 X 1 1 I φ -4 £ φ -4 Q ο * ο ? £ φ -4 χ 1 Γ <?> ф Η £ φ «4 χ Ο δ 3 X 3 X 1 ω δ ο ο ζ ο X § Ϋ
ο X ο X X ο i φ X s > е φ X δ 9 σι j= X Τ 9 O1 X J= X X £ * X £ Φ -4 X £ 9 σ X 1 £ X £ φ —4 S ! 5 I 3 X ίο S £ 1 φ ζ δ Λ ο X ϊ 1
Ϋ > $ o 1 £ 1 tg $ ο 3 4 •Ρ S ρ ΓΟ δ
5 3 3 s ψ 3 δ 1 ξ
$ φ X Φ X ζ £ ΓΌ I φ ζ j| δ
—4 Д -4 ίυ I 1 δ -4 & τ ΓΟ 1 s
ο δ 9 σ
ϊ X £ no I δ 3 X δ
»Ρ δ re 1 δ ηο 1 δ
Α Α mA mA «А - A -1 mA —A mA mA mA mA -* - □
-с* A 410 409 408 ι 407 406 405 404 403 402 Α Ο —1 1400 399 8 00 8 Ν 396 8 σ 394 8 GO 8 ΓΟ 391 390 ζ
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ζ
ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ Τ Ζ Ζ ζ ζ
Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α ζ
£ £ £ £ £ 1 £ £ £ £ £ £ 1 £ 1 £ I £ £ t £ £ i £ £ i ΓΟ
φ Φ φ Φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ Φ Φ 2 φ φ φ φ φ
ο ο ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο Ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ω Ω Ω Ω Ω Ω ο ο Ω ο Ω ο
3 X X X X X X X X X X 3 X X X X X X 3 3 3
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
φ α> Φ φ φ Φ φ φ Φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ Φ Φ
-4 -4 -4 -4 -4 -4 -I -4 -4 «Η -4 -4 -1 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 —1 —4
X > 5 § δ § 5 5 5 5 § § 5
-θ- tEl· Г®· θ- θ- θ- Γθ· re- « *θ“ ίθ- е- θ“ -Θ- re- Ϋ -θ- Ό- Γθ Γθ- е- е
φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ φ φ φ φ
X X χ X X X X χ X X X χ X χ X X X χ χ χ X X
5 5 § 5 5 5 § § 5 § § 5 5 5 5 § § 5 §
Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α ζ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ i £ £ £ ω
Φ Φ Φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ο ο Ο Ο ο ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο ο α ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X X χ X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ω Ω Ω Ω Ω ο Ω Ω ο ο Ω Ω Ω
X χ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ έ £ £ £ £ £ £ £
φ φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ
χ > χ > 5 § §
-θ- θ· -θ- Ϋ θ- θ θ· θ- θ· θ· -θ- -θ- θ· -θ- -θ- -θ- -θ- е- θ- е- θ· -θ-
φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ
X X X X X X X χ χ χ χ X I χ X X χ X χ X χ χ
5 5 § ? 5 5 5 5 5 § 5 5 § 5 5 5 5
3 3 3 3 3 |3 3 3 |3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Ζ
Ό Ό ο α σ σ σ σ Ό ο σ η Ό Ό σ ο σ ο Ό Ό Β ο σι
Ο Ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο Ο Ο ο ο ο Ο Ο Ο ο
3 3 3 3 3 Ζ3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
? § 5 5 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5
Α Α <?> 9» 9> ω ω ω V5 <ρ co go ϊ GO <f> ΓΟ ΓΟ ζ
9 3 φ 3 е σ 3J X X σι <31 φ X 3 Α Ϊ 3 Α 3 V V Α
§ φ -4 Η ξ Φ Η φ χ Φ ζ φ -4 1 S' 9 ο X κ ο Ό Φ ζ φ φ -4 Φ φ -4
φ -4 1 1 2 φ -4 3 « оксипиридин 3 X £ 1 £ илпиридин-2-ι Ο X ο X е φ X ω § § ο X 1 оксифенил θ· φ ο X ο ¥ <Ρ 3 φ ο рокси-4-мето зилокси-4-ме ω 5 ο X ο ¥ V1 3 φ S' χ ο 3 φ -4 Ο X ο X -θφ X φ 5 е φ X Ο δ GO 3 φ илендиоксиф Ο X ο ¥ V» 3 φ -4 9 Ζ χ £ ο е φ ¥
¥ го 1 5 & Φ 1 Τ' δ i φ X δ i Φ X токсиф ο δ i ο X е φ φ i ο I -θφ X φ ¥ 9» 5 V1
t 5 φ X Φ X i δ
X 5 ii φ X §
«Α Α Α «Α «Α Αι mA - - - - «Α «АЬ mA - □
да да да да да да да да да да да да да
ω ω ω co ΰ no ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ
ω м A ο 02 Ν σ> 01 да ω ΓΟ
Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X
θ· |е е -θ- е θ’ |е ю· е ю- ю· ю· |е
<0 φ φ φ φ φ φ φ φ φ 8 φ φ
ζ ζ X χ X X ζ X ζ ζ χ ζ
§ 5 § $ § 5 § 5 5 5 5 5
1 фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил α!» фенил фенил е φ
ΓΟ ρ Ρ ¥> Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ΓΟ Ρ
X λ 5*: * λ λ λ λ Α £ * ж χ
1 f s Й 1
X 3 χ χ δ χ χ χ χ 8 χ χ χ χ ο X
ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο
ζ S ζ X Ζ ζ ζ ζ X X X X X
<0 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
5 5 5 5 5 5 § 5 §
ω όι (Β ζ V -4 co да £ co ί 5-мет 3,4-ei ΓΟ ί ΓΟ I ω да 3 φ -4 5 φ ο X ο X co ί ω θφ ζ 5
ω 5 ο δ ¥ Ρ 3 φ Α ил-4-бензилокс -4 Ο X ο ζ е φ X 5 φ -4 5 е φ X ο ¥ co да i I 5 φ χ ο ζ t ο X ο ¥ Ρ 3 φ -4 -θ- 9 «Α X 1 X 9 σ» φ X ω Ο е 3 φ ο S φ 3 φ -t 5 е φ ζ 5
8 g е £ φ χ φ X * Φ X 5 $ 5 τ3 ?
8 S $ ϊ
5 ο i
φ
ζ
5
-* —Λ> -* —Λ «Α -Α Α -* αι -Α -> шЛ.
да да да да да да да да да ζ
го A A ^А A mA Α •Α
ο (0 co σ> σ» да co ΓΟ
Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 33
X X X X X X X X X
да I 3 да I 3 да 3 да t 3 да t 3 да 4 3 да I 3 да I 3 да « 3 33 ΓΟ
φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
-4 —4 A A -4 -4 -4 Α Α
Ο ο ο 0 ο ο Ο ο ο
χ X χ X X χ χ X X
ο ο ο Ο ο ο ο ο ο
X ζ ζ S ζ ζ X X X
ω ω ώ co co co co co co
3 I 3 I 3 3 έ 3 3 3 ζ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
—4 -4 -4 Α -4 -4 Α -4 Α
5 5 5 5 5 5 δ 5
-0- θ- -θ- Ό- G -G“ rG- -θ- -θ-
φ φ φ φ Φ φ φ φ φ
X X X χ X X χ X X
ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ X X
> > S > > > > 5 >
да 3 да I 3 да I 5 да I 3 да I 3 да • 3 да I 3 да 3 да I 3 33 CO
φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ
-4 —4 -4 -4 -4 -4 Α -4 Α
Ο ο ο ο Ο Ο ο Ο ο
χ χ X X χ X X X X
Ο Ο ο ο ο ο ο ο ο
X X ζ X X ζ X X X
ώ ώ ώ co co co co co co
ί I 3 1 3 • 3 1 3 a 3 1 ζ 1 ζ ζ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 Α Α -I -4 -4 -4 Α -4
X ζ ζ χ χ ζ X X
> > > > > > > >
Ιβ- -θ- -θ- -θ- θ’ -θ- -θ- -θ- -θ-
φ φ φ Φ φ Φ φ φ φ
X X X X X X X X X
5 5 5 § § X > 5 5
□ χ χ χ X X X X X 33
ο χ χ ο ο •χ X X X 01
Ο ο ο ο Ο ο ο ο ο
□ § X 5 ζ 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5
σ> -4 I ь 5 нафт-2- 6,7-дих да ί да f да I 3 φ -4 ο да f 6,7-дих * 3 φ -4 ζ X да
ζ φ ϊ φ X >
ta ζ Ϊ3 la
χ > χ § -Μ -4 X Ρ
Ο I ο X ο χ ϊ 5 ο άι 3
Οι сл X ο V χ φ
X X 1 Ε Τ3 χ S X τ -4
I Ε £ □ φ ο > Ε ο PC
X 5 Ζ 5 g ο 5 3 X 5 ο X
ο ε 8 ο χ φ χ t\5 1 X X ? ΓΟ ο α φ χ X ζ X
-I Α s Α jSa
Ж φ 5 τ X Ж S
ο □ Ρ S 5 СГ ¥
χ* ζ χ ζ 5 ¥ χ χ ΓΟ 4
13 3 Ρ X
X χ Д. X
ь Ь ξ α
X ζ χ
X X χ
ΓΟ 1 5 Ν> 1 •2-ил
Α -* - - -1 Α -· -> X
Хх Χχ Χχ Χχ Χχ Χχ XX Χχ XX Χχ XX A Χχ Χχ XX χχ χχ Χχ Χχ Χχ Χχ χχ ζ
σι σι σι σι σι σι £ Χχ Χχ Χχ χχ A Χχ Χχ Χχ Χχ ΰ co 3 CO co co
σι Χχ co № mL ο <0 00 N Ο) σι Xx ω ΓΟ ο 00 σ> σι χχ
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 0 Ο Ο ο ο ο Ο Ο Ο ο X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-θ- -θ- © е е е е е е е L©· -θ- е -θ- -θ- Г& -© Ό- е -θ- -θ- X
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ ΓΟ
НИЛ ζ ζ ζ § ζ 5 ζ ζ 5 ζ 5 Ζ 5 ζ 5 ζ ζ 5 ζ i ζ 5 ζ 5 ζ i Ζ 5 ζ 5 ζ 5 ζ ζ § Ζ
1 θ· •θ· е 1 е е & 1 6· 1 ϊ 1 1 е е θ· θ· 1 Ζϋ ω
го ΓΟ rp 'Ρ *> no no Ν> rp ГО ΓΟ rp ιρ rp ΓΟ ΓΟ rp ΓΟ rp ιρ rp rp X
ж ж ж £ ж ж X λ λ λ A * χ Λ >к X A Λ ж λ ж σι
X £ X
ο g ο ο ο ο ο ο ο
х χ я 3 * X X X X * * * X χ X X X X X X X
ο ο ο η ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
s X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
4 5 —< 5 -4 —< δ -4 5 —4 5 -4 -4 5 >4 -I 5 >4 § -4 5 5 -4 -4 5 -4 -4 5 -4 -4 -4 -4 5 -4
σ> е- -4 σ> χ» W χχ Χχ W σ> £ Χχ Χχ 9 σ> χχ XX 9 ω co 9 ZJ
γΙ ώ χ ί ί 9» § J Ι 9 § 9 § 4 φ -4 ξ Юφ ΐ <Λ φ ζ Η 9 ж ж σ\ φ ζ
X § * X φ —< 5 £ φ a ο X ο X £ φ •4 X 1 Φ φ Μ £ φ £ Ο ζ X > 3 ιΧ ζ X S ο s ω 5 ο ο X ο X 1 ΊΓ4 ο 3 ?5 ω 5 ο
9 σι ? 1= X 5 ο S, X 1 X пиримидин- * i X £ Φ § -4 5 X 1 10-5Н-ЦИКЛО £ φ -4 1 I S 5 3 Ό + ΓΟ S fR s ϊ i § θφ ζ 5 ксифенил 1 V *< 8 i -4 и-З-метоксу и-4-метокси кси-4-меток
□ φ ζ •4 a □ φ ζ *4 JB Ί 1 X £ Ψ •Ρ δ ζ φ ζ *4 a I «У £ > 1 5 5 i е- φ X 5 е φ ζ Ο X -θφ ζ
ο, □r -§ 5 Τ Ν> σ 1 g §
X π
β 2 £ X
1 ζ
2-ил «Ρ ΓΟ 1 5
«Λ -* -* —1 -* «Λ —λ - -8 шЛ. -8 - Ώ
A A A A A A A Хь. A A A A A A A A A A A A A A ζ
3 4 Μ -si -si sj si -J 8 σ> A σι Ο CD σ» CD CD cd 43 σι 3 СЛ
σ> σι A CO ΙΌ —A. Ο ω -4 ο> σι A co ΙΌ ο <0 00 α>
Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο X
I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
α 9 9 9 9 9 9 φ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ο I 3 9 9 9 9 X ΙΌ
2 2 2 3 2 3 3 2 3 3
φ Φ φ Ж φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 -4 -4 -4 -4 -4 *4 -4 -4 —4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 —4 -4 -4 -4
Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Γ> ο ο ο ο ο
S X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
е θ· θ· Φ е е ie -θ- r®· е θ· θ· « -θ- 4 t t θ· -θ- -θ- -θ- ·&
φ £ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ £ φ φ φ £ φ
X X χ χ X X ϊ χ X X X X X X χ X X X X X X
§ § 5 1 5 5 i i 5 1 5 § 5 i 5 5 5
V 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 X ω
3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ
-4 Η -4 -4 -4 -4 Η -4 -4 Η -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο η η ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Ϋ t Ϋ t Ϋ t θ- I t Ϋ -θφ Ϋ Ϋ θ· φ -θ- Ϋ Ϋ Ϋ Ϋ t Ю· φ
1 1 1 5 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 1
ΙΌ ΙΌ *> ΙΌ ΙΌ rp ιρ ΙΌ ’Ρ ΙΌ ’Ρ ΙΌ ’Ρ ΙΌ ’Ρ ’Ρ ’Ρ ΙΌ ’Ρ ’Ρ ’Ρ X
ж * * ж ж ж λ λ λ ж λ !Χ Λ λ ж λ X σι
ο Ο Ο ο ο ο ο Ο 0 ο 1 Ο ο” Ο ο ο ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο Ο ο ο ο η ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 Η -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
5 § 5 £
£ £ <£> co A £ £ £ ω ω V1 ω 9 ΓΌ ΙΌ co ω co -θ- X
φ © φ φ φ φ ν’ οι X X σι φ σι φ φ ν’ ь 3 Φ > φ 3 φ £ 9 S f φ * A
тилпиридин-2-ил X 8 ο X е φ X 5 чзилоксифенил •И ο X ο X Ϋ X -1 6- X 9 -4 ϊ 1 < ο σ 3 φ -Ц ο X ο ? <Ρ 3 φ ο § X дрокси-4-метокси X ω ο X ο ? A 1 3 φ -4 ο X Ζ ω ο § V1 3 φ -4 Ο X 1 δ 5 8 § § 3 φ -4 X е φ X 5 S φ -4 5 е φ X Ο X ο £ φ Η φ -4 5 1 ο X ο X е Ο 3 9 V1 3 φ Μ § е Φ 5Г 1Ихидро-1Н-инден- I φ X ω £ € S* φ -4 1 X ο X Ϋ 3 φ -4 1 -θφ X 3 φ -1 5 е φ X
§ θ' е ο ο е X V* 5 ® S
ί θ· φ X S φ X X φ ϊ φ φ X ο X > ψ V1
φ > > X X > Ο i φ X 5
-4 -1 -Λ -1 - -1 «1 —Λ -Λ шЛ -> -λ -* ZJ
£χ U Хк Xk Χχ Χχ X» Хх Χχ Χχ Χχ и χχ Хь Χχ XX 4Χ Χχ CX •сь ζ
<8 <0 <0 <0 <0 CO <0 <0 <0 <0 S 00 co 00 00 00 00 00 00 00 -si -si
00 -4 σ> σι X*. ω ΙΌ —1 ο CO *4 σ> σι Χχ co ηο Ο <0 00
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο X
X X X X X X X X X X χ X X X X X X X χ X X X
V 9 9 9 9 9 9 9 9 •Ό 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 X ηο
s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ Φ φ
-4 X -ι X -4 X -4 X X •Ц X -4 X -4 χ -4 X -4 ο -4 Ο -4 Ο -4 ο -4 ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο -4 Ο 3
> θ’ > -θ- > -© 5 > е > е > е 5 е > е X ο X ο δ X ο δ X ο X ο X ο δ X ο X ο X ο δ
φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ X X X X X X X X X X X X X
χ X X χ X I X X е е е е е Ό- е е е е е Ю- -Θ-
5 S 5 X χ X χ X χ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
> > 5 > > > > > X 5 X 5 X X § X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X £ X X 5 X
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 X
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 G0
Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 -ί «4 •Η —4 -4 -4 4 -4 *4 -4 -4 -4 -4 -1 “4 -4 -4 -4 -4 -4
X X X X X X X X χ Ο ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο
> > е φ X > Γθ φ X > > 5 > X X X X χ χ X X X X χ X X
θ' -θ- Γ©* φ Γθ· е е ο ο ω ο ο ο ο ο ο ο ο Ω Ω
φ X φ X φ X φ X Φ X φ X φ -έ- Ii i 1 i £ §· i ί i i i £
5 χ S X χ S X χ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
> > > > > X 5 X 5 χ 5 X X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X £ X 5 X 5 X
9 ΓΟ 9 П0 ΓΌ no 9 9 9 Ν> Ν> no Г0 ηο 9 9 9 9 ηο 9 9 ηο X
X λ λ ж ж ж >< χ χ λ ж ж λ ж λ * λ λ * X * σι
ο i ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
χ X X X X X X X X X X X X X X X X X X χ X
ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο η ο ο ο η ο ο ο ο ο Ω
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
-4 -4 -4 -4 -1 -4 -4 -4 Η -4 -4 -4 -4 -4 -1 -4 -4 -4 -4 -4 -1 -1
§ 5 5 § 5 i i §
9 co CO ПО ΓΟ ω co 9 ω е σ> φ е 4 ι σ> X» Χχ Χχ Χχ σ> Χχ Χχ Χχ 9 9 X
2 φ —4 &· φ 2 9 1 9 2 φ —4 φ 9 CD X 9 9 9 § 9 § 2 Φ -4 9 ξ 9 2 φ -4 9 ξ 9 g 2 φ -4 φ -4 Α
0КСИ- 5 φ ο X ο ? X 1 2 φ -4 0 ί φ -4 χ 1 9 1 φ -4 2 φ •4 ο ο X ο 2 φ -4 χ j 5 9 φ -4 5 2 φ -4 χ Ο X ο X 3 X ξ
co £ь » φ 1 ο X ο X Ό- φ 9 2 φ $ -θ- о-1Н-инде о-бензоф; S § X ο X е X ο X е φ X 5 Γθ φ τ 5 9 σι X 1 J= X 5 9 σι X J= χ 5 X Ο X 2 X ο X Ε ο X ζ ?> ι -4 § a > 3 X •α χ 2 9 σι X 1 1= X 5 2 φ -4 8 Ο § пиридин-2-ил > X Ό ψ пиридин-2 ю
φ ί X φ X Ψ οι 1 X 03 Τ φ ο 3 φ X ο 3 φ X + ηο 1 § I X Ο X 2 9 ο 3 φ X Ό ΓΟ I 1 5
ο Λ > 9 -4 Д *4 03 1 ΓΟ |a *4 ο 1
ο χ S ΓΟ 1 5
X θ· > ο, 3 Ό > 9 ηο σ χ*
φ X S 1 χ
X ο 2 ο £
!
ГО 1 ΓΟ 1 δ 9
-Α L—J -4 -4 «Α •Λ «Α —Λ -4 -4 <шА -4 Α •Α 3
tn ΟΙ σι ΟΙ σι σι σι σι σι σι σι σι σ ΟΙ cn σι σ σι — σι σι σι σι ζ
4ь 4ъ 4ь 4b 8 ω GO G0 G0 G0 GO ! GO 'GO a no no 60 no no no no
ω ΓΟ Ο 00 σ> σι u GO го Ю 00 *4 ο σι 4b GO no
Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ό Ί----- ίο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ζ
Ζ τ Τ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ ιζ I Ζ Ζ ζ Ζ Ζ ζ Ζ Ζ
4». 4ь 4ь 4ь 4b 4b 4» 4ь 4*· 4ь 4» χ» '4» 4ь 4ь 4ь 4ь τρ Ό τ> ϋ ζ
£ 5 3 3 3 ί 3 ί £ ί 3 3 £ :£ £ 1 3 £ £ 1 3 2 2 ΓΟ
го го φ Φ φ Φ φ Φ φ Φ φ φ φ ;φ φ φ φ Φ <D φ φ φ
—4 -< -« -4 -4 -4 -4 -4 —4 —4 -4 -4 -4 1-4 -4 -Μ -4 -4 -ΰ
ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ίο ο ο ο ο 5
X X X 5 X χ X X X X X X χ χ X χ X X S > <ζ
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο σ Ο ο ο ο ο -θ· -© -θ-
X X X «λ X X X X X X X χ .X X X X X
θ- -θ- G· Ό- Le- -θ- Ό- L©- Ό- -θ- -θ- -θ- γΘ- -е- -9- -9- Γθ- φ φ φ φ
φ Φ Φ го φ φ φ φ го Φ φ φ φ ;Φ φ φ φ φ X X X JC
X X X χ X I X X X X I X X |Χ X τ X X ξ ξ ξ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X > > > >
> > > > > > > > > > > > > > > > > >
ώ ώ ω ώ CD ώ ώ ώ ώ ώ ώ ω ω ώ ώ ώ CO CD
£ 3 3 3 £ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 £ £ 3 3
Φ φ Φ Φ Φ φ Φ φ φ φ го φ Φ |Φ φ φ φ φ
-4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 ' -4 -4 -4 —4 -1
pS* JS X X X *s X X X X ‘X ’’С X X X
5> > Ι_^ 5 > > > > > > ,> > > >
θ· θ* θ' -θ- -θ- -θ- -θ- θ- -θ- -θ- θ -θ- -θ- “θ- -θ- θ· Ό* -θ-
Φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ ГО φ φ Φ ίφ φ φ φ φ
τ X X X X X X X X X X X X |Ι X I X X
X X X X X X X X X lx X X X
> > > > 5 > > 5 5 > > > ι> 5 > >
4· 4 4b 4 4b • 4ь 4 4ь 4ь 4ь 4ь 4b 4ь 4» t 3 A 4ь Jb 4» 4ь 4b 4ь φ V Γ9 ζ
3 <0 3 φ 3 3 3 3 3 3 3 3 £ 3 5 3 £ £ 3 2 2 2 2 G0
φ φ φ φ φ φ φ го φ φ φ Φ φ Φ φ 2 Φ Φ Φ ί©
Ή -4 Μ -4 -4 -4 -ί -4 -4 -4 -4 -4 -4 , -4 -4 -4 -4
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο 0 ο X ο ο Ο ο «Ξ
X X X χ X X χ χ X X X X χ X χ X X $ $ $
ο ο ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο -θ· Γθ- θ· θ·
χ X X X χ χ X X X X χ X X ίΧ χ χ χ X
θ- γΘ- Г&- θ' r-θ- Γθ- -Ο- Γθ- Ό- Ό- Ό- Γθ- -θ- ,-θ- Γθ- Γθ Γθ- -θ- φ φ Φ φ
ГО Φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ φ Φ φ ΙΦ Φ φ Φ φ X X X X
X X X X X χ X I X χ χ X ζ X ‘X X X X τ ξ ξ 5
X X X X X X X X X χ X 'X X X X X > > >
> > 5 > S > > 5 1 ω 5 > > > > > > 5
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ Το ώ ώ GO CD co
£ £ £ 3 £ £ £ 5 3 £ £ £ 3 |3 3 3 £ 3
го φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ φ !φ φ Φ φ Φ
—4 -4 -4 -4 -I -4 -4 -4 -4 -4 -4 Η 1 -4 -4 -4 -4
X X X X X X X X X X χ X X X X X
> > > > > > > > > > ι> > Ι> > 5 > >
θ’ -θ- Ηθ -θ- θ*· θ- θ’ -θ- -θ- θ’ Γθ- -θ- Γ& -θ- -θ- -9- -9-
φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ φ φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ
X X X X X X X X X X X X χ |Ι X X χ χ
X X X X X X § X X X X χ ;χ χ
> > > > > > > > > 5 > i> 5 > L .
сг ΐ 1 ί ) 1 I 1 1 I 1
ΓΌ 1 1 1 !
4- ι 1 1
Ό 5 I ι ι 1
X III
Ci II III
X • I I
τ Illi
ΓΌ 1 i » ’ 1 I
σ> α> σι ΟΙ co oi ο σ> σο co Oi oi οϊ 3 oi σ> οι σ> Oi Oi Oi ζ
00 23 00 00 00 00 00 00 00 S ч 4 •ч -4 •ч Oi Oi
00 σ> Ul A co ΓΟ «Α ο ¢0 00 σ> Ui Α ω го —L ο !<ο I 00
Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο ο -----------------j ο Ο ο ο Ο Ο ο Ί Ο Ο Ο X
X X X I X X X X X X X X X X X X X X X X
Α Α Α A Α Α Α Α Α A A Α Α A Α Α A Α Α A Α X
£ £ 2 2 £ 2 2 2 2 2 2 £ 2 2 £ £ 2 £ £ £ £ ΓΟ
3 φ Φ φ Φ φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ
Ο 0 Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο Ο ο ο ο Ο ο ο · Ο Ο ο Ο Ο ο Ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ co ώ di ά> di
< 2 I 2 I 2 1 2 £ I 2 £ £ I 2 » 2 I 2 I 2 « 2 £ 4 3 I 2 1 2 £ 1 2 £ £
Φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ φ φ 2 2 φ φ 2
§ X > Β Β Β Β Β Β Β Β X > X > Β X > Β X > Β Β X > Β
-θ- re- -θ- 0 е- re- е- е- е- 0 Γθ- re- 0 е- τθ- 0 0 re- re- е- Ю-
φ φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ
τ I X X X X X X X X X X X I X X X X X X X
§ Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β 5 Β Β 5 Β X >
A A A Α A Α A Α A A Α Α Α Α Α Α
£ £ £ £ 2 £ £ £ £ £ 2 2 2 £ £ £ £ £ 2 £ 2 co
Φ Φ φ Φ φ Φ Φ φ 3 Φ φ 2 Φ 2 Φ φ 2 2 φ φ
Ο ο ο ο ο Ο ο ο ο Ο ο ο rt ο ο ο Ο Ο 40 ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Λ χ
ο ο ο ο ο ο ο ο α ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X S S
ω ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ ώ_ ώ ώ ώ ώ ώ di di di
£ £ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 £ £ £ £ 2 2 2 £ £ 2
Φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
—4 -4 -4 -4 —4 -Μ -4 -4 -4 —4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 —4 -4
X > § Β Β Β Β X > X > > Β Β ΖΖ > Β X > >
^θφ ft t 1* t t t t t t t t tit t t eφ ri ieφ -θΦ
I I X X X X X X X X X X X X X X X X X I X
X X X X X X X X X X X X X X X § X S S X
> > > > > > > > > > > > > > > > >
ΓΟ 'Ρ no 'Ρ 'Ρ •Ρ no rp ΓΟ ΓΟ ηο ΓΟ 3D
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Ui
φ φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ
X -4 3 -4 3 -4 3 -4 X -ι 3 -4 3 •4 X —4 X -4 X -4 X -4 X -4 X -4 X -1 X φ -4 X -4 3 S -4 X 4
5 Φ > φ > φ !> φ > Φ > Φ > φ > φ > φ > φ > φ > φ > φ > φ > φ > φ 5 φ > φ 5 φ 5 Φ
-4 -4 -4 —I -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4
Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
σ> I σ> I 4-феноксифенил * φ ρ co 1 <Ρ φ <f> <ρ co G0 CO no ΓΟ G0 GO X
етилпиридин-2-ι 2 φ -4 5 Ό 1 no ί в бензилоксифен 2 φ -4 8 § 14 Φ ζ Β 2 φ •Μ Β Γ®· φ ζ Β ¥ σ\ X ο 1 Ίη Ό X ? S X ο ί ? ϊ φ -4 X 1 ? A I 3 φ -4 σι φ ζ ο X ο ι 1 σ\ φ δ Β ο X ο ? <r 2 φ -4 Β 1 Α σι φ ζ ω Β Α 2 φ -4 Ο X ο X 5-диетилфенил 2 Φ -4 Ο X ο X ,ω Α 1 2 Φ -4 4-етилендиокси метокси-5-мети ώ X 9 ««Λ X 1 i ι 9 σι φ X Α -4 Β φ τ J= X ο ο V § —4 Ο X g Γθ-
$ Β 3 Ο X ο X Ο X η X -4 Ο X 3 ο X ο X ο X > Φ X Id θ· φ ζ 5 t φ ψ ο ®· S е φ 1
е 8 & ο ο θ' X Β U1 ζ
Sea*1 £ 3 X θ· φ X Ю- φ φ X 3 ο χ 2 * τ υι Β
φ > ζ τ > s
ζ Β Β Β -θφ X Β Β
•dk «X -* -8 —dk «а& -Λ ak -1 adk .1 «Α 3 ί , па
3 |S S
Ф |ф Φ
-4 ι-ч ί-ч
o o o
X X
o O o
S X
ώ !co ώ
S is S
φ |Φ Φ
-4 —4 -4
:s X
5 l> >
-Θ- Ό-
Φ ΙΦ φ
X |X X
X X
> 1*
ί* i 4b 1 1 X* 1
S φ 1 £ ΐφ s Φ
-4 -4
o 1 o o
X *
o o o
X ί ТГ 1 1 X
ώ ,ω ώ
s is S
!D Φ to
-Ц —4 -4
X ιχ X
> 1 >
-&· & Ю-
Φ Φ (0
I .1 X
X ;x
> !> >
I I ί
I I
I
Съединенията съгласно изобретението имат нов терапевтичен потенциал при лечението на хипертония, високо белодробно налягане, миокарден инфаркт, ангина пекторис, остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, мозъчни съдови спазми, мозъчна исхемия, подкорови кръвоизливи, мигрена, астма, атеросклероза, ендотоксичен шок, предизвикана от ендотоксини многоорганна недостатъчност, вътресъдова коагулация, рестеноза след ангиопластика, лека форма на хиперплазия на простатата, исхемична или предизвикана от интоксикации бъбречна недостатъчност, съответно хипертония.
Високата активност на съединенията е показана в следните изпитвания.
Изследване на свързването към рецепторите
За изследване на свързването са създадени клонирани човешки СНО-клетки, имащи ЕТА-рецептори и мембрани от малкия мозък на морски свинчета с над 60% ЕТв по отношение на ЕТА-рецепторите.
Приготвяне на мембаните
Клетките се култивират в среда F,2 с 10% телешки зародишен серум, 1 % глутамин, 100 E/ml пеницилин и 0,2 % стрептомицин ( Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). След 48 h клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 min с 0.05% съдържащ трипсин PBS. След това се извършва неутрализиране с F]2 среда и клетките се отделят чрез центрофугиране при 300 х g. За разрушаване на клетките пелетата се промива с лизиращ буфер (5тМ трис-HCl, pH 7,4 с 10 % глицерин) и след това лизиращият буфер се инкубира при концентрация на клетките 107/ml в продължение на 30 min при 4 С, Мембраните се центрофугират при 20 000xg в продължение на 10 min и пелетата се съхранява под течен азот.
Малки мозъци от морски свинчета се хомогенизират в Potter-Elvejhem- хомогенизатор и мембраните се получават чрез диференциално центрофугиране в продължение на 10 min при 1000 х g и повторно центрофугиране на остатъка в продължение на 10 min при 20 000 х g.
Изследване на свързването
За изследване на свързването към ЕТА и ЕТВ рецепторите, мембраните се суспен дират в инкубационен буфер (50 тМ трисHCl, pH 7,4 с 5тМ МпС12, 40 pg/ml. Бацитрацин и 0,2 % BSA) в концентрация от 50 pg протеин за проба и се инкубират при 25 С с 25 рМ 125 J-ЕТ, (тест за ЕТА- рецептори) или 25pMl25J-RZ3( тест за ЕТВ рецептори) в присъствие или отсъствие на изпитваните вещества. Неспецифичното свързване се определя с 10'7 ЕТ,. След 30 min свободният и свързан радиолиганд се отделя чрез филтруване през GB/B стъкловлакнест филтър Whatman, Англия) върху клетъчен колектор Skatron (Skatron, Lier, Норвегия) и филтърът се промива с леден трис-НС1-буфер, pH - 7,4 с 0,2 % BSA. Сумарната радиоактивност на филтърната утайка се измерва със сцинтилационен брояч за течности Packard 2200 СА.
Функционална in vitro анализна система за търсене на антагонисти на еднотелин рецептори (подтип А)
Тази анализна система е функционално изследване на клетъчно ниво за еднотелин рецептори. Определени клетки показват, когато са стимулирани с Ендотелин 1 (ЕТ,), повишаване на клетъчната концентрация на калция. Това повишаване може да бъде измерено в интактни клетки, които се третират с калцийиндикиращо багрило.
Изолирани от плъхове 1-фибробласти, при които е доказано наличието на ендогенен ендотелин рецептор от А подтип, се третират с флуоресцентно багрило Fura-2, както следва: след обработка с трипсин, клетките се ресуспендират в буфер А (120 тМ NaCl, 5 тМ КС1, 1,5 тМ MgCl2, 1 тМ СаС12, 25 гаМ HEPES, 10 тМ глюкоза, рН= 7,4) до плътност 2 х 106/т1 и се инкубират в продължение на 30 min при 37 С на тъмно с Fura-2 (2μΜ), Pluronic F-127 (0,04%) и DMSO (0,2 %). След това клетките се промиват двукратно с буфер А и се ресуспендират до 2 х 106/ml.
Регистрира се непрекъснато флуоресцентният сигнал от 2 х 105 клетки на ml при Ех/Em 380/510 при 30°С. Към клетките се добавят изпитваните вещества и след инкубационно време от 3 min се добавя ЕТ1. След интервал от над 30 min се определя максималното изменение на флуоресценцията.
Отговорът на клетките на ЕТ1 без предварително добавяне на изпитвано вещество служи за контрола и се приема за 100 %.
Изпитване на ЕТ-антагонисти in vivo
Мъжки SD-плъхове с тегло 250 - 300 g се наркотизират с Амобарбитал, обдишват се изкуствено и се ваготомизират и деспинализират.
Катетизират се артериа каротис и вена югуларис. В контролните животни се инжектира венозно при доза от lpg/kg ЕТ1 до забележимо повишаване на кръвното налягане, което се задържа продължително време.
На опитните животни се инжектира интравенозно 5, респ. 30 nin преди даването на ЕТ1, изпитвано съединение (1 ml/kg). За определяне на ЕТ антагонистичните свойства повишаването на кръвното налягане на опитните животни се сравнява с това на контролните животни.
Предизвикана с Ендотелин-1 “внезапна смърт” на мишки
Принципът на теста се състои в задържане на предизвикана чрез ендотелин внезапна смърт на мишки, която се причинява вероятно от стесняване на съдовете на сърдечния кръг, чрез предварително третиране с ендотелин рецепторни антагонисти. След интравенозно инжектиране на 10 nmol/kg ендотелин в обем от 5 ml/kg телесно тегло до няколко минути животните умират.
Леталната доза на ендотелин-1 се проверява във всички случаи върху малка група животни. Ако изпитваното вещество се прилага венозно, следва най-много 5 min след това инжектиране на летална доза в референтната група. При други начини на прилагане, времето между двете процедури се удължава в даден случай до няколко часа.
Степента на преживяемост се документира и ефективните дози, които предотвратяват при 50% от животните за 24 h или подълго сърдечната смърт, предизвикана от ендотелин (ED50), се усредняват.
Функционален съдов тест за ендотелин/рецепторни антагонисти
На сегменти от аорта на заек след предварително разтегляне от 2 g и релаксиране в продължение на 1 h в разтвор на KrebsHenseleit при 37°С и pH между 7.3 и 7.4, след това се предизвиква К+ -контракция.
След измиване се изготвя кривата доза на ендотелин-ефект до максимума. Потенциалните ендотелин антагонисти се прилагат на други препарати от същите съдове 15 min пред началото на кривата - доза ендотелин-ефект.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по познати начини орално или парентерално (подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално). Прилагането може също да стане с пари или спрейове през носните кухини.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациента, както и от лекарствената форма и начина на прилагане. Като правило дневната ефективна доза е в границите от около 0,5 и 50 mg/kg телесно тегло при орално приемане и между 0,1 и 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приемане.
Новите съединения могат да се прилагат в различни галенични форми
- твърди или течни, например като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, драже, супозитории, разтвори, мехлеми, кремове и спрейове. Те могат да се произвеждат по обичайните начини. Активните вещества могат при това да се смесват с обичайните галенични помощни вещества като свързващи вещества за таблетите, пълнители, консерванти, стабилизатори, средства за регулиране на вискозитета, омекчаващи средства, омрежващи средства, диспергатори, емулгатори, разтворители, средства, забавящи освобождаването, антиоксиданти и/или пропеланти (вжл
Н.Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Така получените лекарствени форми нормално съдържат активно вещество в количество от 0.1 до 90%. тегл.
Примери за синтез
Пример 1 . 3,З-бис(4-метоксифенил)бутанова киселина
а) Етилов (2E,Z)-3-(4-метоксифенил) 2-бутеноат (6,6 g, 30 mmol) се разтваря при 0°С в анизол (4.9g, 45 mmol) и внимателно се смесва с 50 ml 80% H2SO4. Двуфазната смес се разбърква енергично в продължение на 20 h при стайна температура, след това се излива върху лед и продуктът се екстра хира с етилацетат. Органичната фаза след добавяне на Na2SO4ce филтрува, концентрира, остътъкът се прибавя към етер, екстрахира се с 2N натриева основа и етерната фаза се отделя. Алкална фаза се обработва с 2N НС1 до pH 2 и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши (Na2SO4), филтрува, концентрира и твърдият остатък се разбърква с диизопропилетер. Продуктът се вакуумира и суши. Остават 5,1 g бял прах (56%).
Точка на топене: 161 - 164 С
Матерната луга може по-нататък да се обработи, при което се получават още 1.1 g (12%) от киселината.
Киселината може да бъде получена по алтернативен метод, както следва :
b) при 0° се смесват 32 ml анизол (294 mmol) с 33 ml етилов естер на ацетоцетна киселина (258 mmol), внимателно се смесват със 150 ml 70 % H2S04 и получената двуфазна смес се разбърква енергично в продължение на 72 h при стайна температура. След това реакционната смес се излива върху лед и се обработва по-нататък, както е описано в т.1а). Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер. Получава 15,3 (35 %) бяло твърдо вещество.
c) аналогично се получава 3,3-дифенилбутанова киселина (пример 3,4)
Пример 2. (2И,8)-3,3-бис-(4-метоксифенил)-2-(3’,4’-метилендиоксибензил)-бутанова киселина
Разтвор на диизопропиламин (3,1 ml, 22 mmol) в 50 ml сух тетрахидрофуран се смесва в азотна атмосфера при -10°С с бутиллитий (13,8 ml, 22 mmol, 16 М в хексан), 5 min се разбърква при -10°С и след това при 0°С се прибавя на капки 3,З-бис (4-метоксифенил)бутанова киселина (3,0 g, 10 mmol) в 15 ml абсолютен THF. След това реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура, охлажда се до -20°С, прибавя се пиперонилбромид (2,6 g 12 mmol) в 10 ml THF и се разбърква в продължение на 72 h при стайна температура. След това към реакционната смес се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид, органичната фаза се отделя, а водната фаза се подлага на екстрахиране с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4)), филтруват и концентри рат с ротационен изпарител. Кафявият остатък се хроматографира върху силикагел (метанол/СН2С12 - 1: 19), при което се получава 1,3 g (30 %) като бяла.
Точка на топене 137- 140 С (от диизопропилетер)
Пример 3. Етилов естер на 3,3-дифенил-бутанова киселина 65 g А1С13 (487 mmol) се суспендира при до 0°С в 500 ml бензол и бавно се добавя 61,7 g етилов (2Е, Z)-3фенил-бут-2-еноат. Тъмночервеният разтвор се разбърква 20 h при стайна температура и след това се излива върху смес лед/концентрирана НС1. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се екстрахират с NaOH, след това се сушат (Na2SO4), филтруват и концентрират (66,8 g тъмнокафяво масло).
56,5 g от това масло се дестилират, при което се получава 46,3 g продукт като безцветно масло.
Пример 4. 3,3-дифенил-бутанова киселина
В 30 ml диоксан се разтварят 4.9 g етилов естер на 3,3-дифенил-бутанова киселина (18,3 mmol), смесват се с 36 ml 1М КОН и се разбъркват в продължение на 6 h при 60 - 70 С. След това диоксанът се отделя с ротационен изпарител, водната фаза се разрежда с вода и екстрахира с диетилетер. След това водната фаза се обработва до pH 1 и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Твърдият остатък се разбърква с хептан и се получават 2.35 g бял прах (55 %). Матерната луга не се пречиства повече.
Пример 5. (2R,S) 3,3-дифенил-2-(3’, 4’-метилендиоксибензил)бутанова киселина
Към разтвор на 3,3-дифенилбутанова киселина (2,4 g, 10 mmol) в 40 ml абсолютен THF, при -20°С, се прибавят на капки 15 ml бутиллитий (24 mmol, 1,6 М в хексан) и след това в продължение на 1 h се разбъркват при температура между -10 и -20 С. След това се прибавя пиперонилхлорид (2,2 g, 13 mmol) в 10 ml THF, разбърква се сместа в продължение на 16 h при стайна температура и се прибавя наситен разтвор на NH4C1. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с етилацетат, след това обеди нените органични екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (СН2С12/МеОН 19:1), при което се получават 2.4 g от желания продукт (65 %).
Киселината се разтваря в СН2С12 и се извлича чрез разтръскване с наситен разтвор на натриев карбонат. Органичната (I) фаза се отделя, суши (Na2SO4), филтрува и концентрира. Получават се 2,5 g натриева сол на киселината.
Точка на топене: 308 - 310 С (с разлагане)
Пример 6. 3,З-бис (4-метокси-З-метилфенил)бутанова киселина
Получаването се извършва, както в пример lb, но се изолира главно съответният етилов естер, така че е необходимо още едно допълнително осапунване (както в пример 4).
Точка на топене: 121 - 124°С
Пример 7. (2R,S) 3,3-бис(4-метокси3-метилфенил)-2-(3’,4'-метилен-диоксибензил)бутанова киселина.
Получаването се извършва аналогично на пример 2.
3,25 ml диизопропиламин (23 mmol),
15,6 ml бутиллитий (23 mmol, 1,5М хексан),
3,28 g 3,3-бис(4-метокси-3-метилфенил) бутанова киселина (10 mmol), 2,19 g пиперонилхлорид (13 mmol), дават 4,1 g суров продукт. След хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН 19:1) се получава 1,6 g продукт (35%).
Точка на топене: 152 -153 С
Пример 8. (2R,S) 3,3-дифенил-2-(3’,4’диметоксибензил) бутанова киселина.
Получаването се извършва, както в пример 5, като 2,4 g 3,3-дифенилбутанова киселина (10 mmol), 15,6 ml бутиллитий (23 mmol, 1,5М в хексан), 2,2 g 3,4-диметоксибензилхлорид (13 mmol) дават 3,8 g суров продукт. След пречистване върху силикагел (хептан/етилацетат 1:1) се полачава 2,1 g продукт (54 %).
Точка на топене: 141 - 143°С
Пример 9. 3,3-бис(4-метоксифенил) пентанова киселина
Етилов естер на (2Е, Z) 3-(4-метоксифенил)пент-2-енова киселина (7,0 g, 30 mmol) се разтварят при 0 С в анизол (4,9 g, 45 mmol) и внимателно се смесват с 50 ml 80 % H2S04.
Двуфазната смес се разбърква енергично в продължение на 30 h при стайна температура, след това се излива върху лед и продуктът се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши (Na2S0_), филтрува, концентрира, остатъкът се смесва с етер, екстрахира се с 2N натриева основа и етерната фаза се отделя. Алкалната фаза се довежда до pH 2 с 2N НС1 и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши (Na2S04), филтрува, концентрира и твърдият остатък се разбърква с хептан, Продуктът се вакуумира и суши. Получава се 6,8 д бял прах (72 %).
Точка на топене: 136 -139 С
Пример 10. (2Е,8)3,3-бис-(4-метоксифенил)пентанова киселина
Към разтвор на 3,3-бис-(4-метоксифенил)пентанова киселина 6,2 g (20 mmol) в 100 ml абсолютен THF се прибавят на капки при -20 С 29 ml бутиллитий (46 mmol, 1,6 М в хексан) и след това в продължение на 1 h сместа се разбърква при стайна температура. След това се прибавя при -10 С пиперонилхлорид (4,4 g, 24 mmol) в 10 ml THF, разбърква се 72 h при стайна температура и се смесва с наситен разтвор на NH4C1.
Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с етилацетат, след това обединените органични екстракти се сушат (Na2S04). филтруват и концентрират. Остатъкът (11.2 g) се хроматографира върху силикагел (СН2С12/МеОН 24:1), при което се получават 3,1 g желан продукт (34 %).
Точка на топене: 84 - 86 С (в хептан)
Пример 11. Метилов естер на 3,3-бис(4-метоксифенил) хексанова киселина
6,6 g, (61 mmol) анизол се разтварят в 200 ml дихлоретан, при 0 С се добавя на порции алуминиев трихлорид (12,3 g, 92 mmol) и накрая при разбъркване се добавя на капки етилов естер на (2EZ) 3-(4-метоксифенил) хекс-2-енова киселина, (18 g 61 mmol). Реакционната смес се разбърква 2 h при 5 С и след това в продължение на 2 дни при стайна температура. След това реакционната смес се излива в ледена вода, екстрахира се с СН2С12, обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на NaCI и се сушат над MgS04. Остатъкът след концентрирането се пречиства чрез хроматография върху силикагел (п-хептан/етилацетат
7,5 %). По този начин се получава 5,2 g (25 %) безцветно масло.
Ή-NMR (CDCip, δθ,9 (m,3H), 1,1 и 2,2 (по m, 2Н), 3,08 (s,2H), 3,4(s, ЗН) (s, 6Н). 6,8 и 7,1 (по m, 4Н)ррт.
Пример 12. 3,3-бис-(4-метоксифенил)хексанова киселина
Етилов естер на 3,3-бис-(4-метоксифенил)хексанова киселина (5,2 g, 15.2 mmol) се разтваря в 20 ml диоксан, добавя се КОН (1,05 g. 18,2 mmol) и около lh се кипи. Сместа се разрежда накрая с вода, промива се етилацетатът, водната фаза се довежда до pH 3 с разредена НС1 и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива след това с наситен разтвор на NaCI, суши се над MgSO4 и се концентрира. След хроматография върху силикагел (СН2С12/метанол 3%) се получава 4,1 g светложълто масло (84%).
Ή-NMR (CDCy, δθ,9 (m, ЗН), 1,1 и 2,2 (по m, 2Н), 3,1 (s, ЗН), 3,8 (s,6H) 6,8 и 7,1 (по т, 4Н) ррт.
Пример 13. Следните съединения се получават, както в пример 5.
(2R,S) 3,3-дифенил-2-(метилнафт-2’ил)бутанова киселина
т. т. 163 - 166°С
FAB-M3:380(M+) (2R,S) 3,3-дифенил-2-(3’, 5'-диметилбензил)бутанова киселина т.т. 141 -143 С
FAB-MS; 358 (М+) (2R,S)3,3-диφeнил-2-(4’-бeнзилoκcи-3'метоксибензил)бутанова киселина
т.т,:163-166°С
FAB-MS: 466(М+) (2R,S) 3,3-бис(4-метоксифенил)-2-4’бензилокси-3-метоксибензил) бутанова киселина
Т.т.: 137-140 С
FAB-MS:526(M+) (2R,S) 3,3-дифенил-2-(4’-хидрокси-3'метоксибензил)бутанова киселина
Т.т.: 153 - 155°С
FAB-MS:376(M+) (2R,S) 3,З-бис(4-метоксифенил)-2-(4’хидрокси-3-метоксибензил)-бутанова киселина
Т.т. 157-160°С
FAB-MS:436(M+) (2R,S) 3,З-бис(4-метокси-З-метилфенил) -2- (3’,5’-диметилбензил)бутанова киселина
Т.т. 150-152°С
FAB-MS:446(M*) (2R,S) 3,З-бис-(4-метоксифенил)-2-мети.тнафт-2’-ил) бутанова киселина
Т.т.162-164°С
FAB-MS: 440(М+) (2R,S) 3,3-бис(4-метоксифенил)-2(3',5’-диметилбензил)бутанова киселина Т.Т.125-128°С
FAB-MS^lSiM4) (2R,S) 3,З-бис-(4-метокси-З-метилфенил)-2-(3’,4’-диметоксибензил)бутанова киселина
Т.т. 155- 157°С
FAB-MS:478 (М+) (2R,S)3,3-биc(4-мeτoκcиφeнил)-2(3’,4’-диметоксибензил)бутанова киселина
Т.т. 148-150°С
FAB-MS: 450 (М+) (2R,S)3,З-бис-(4-метоксифенил)-2-(5’метокси-3’,4’-метилендиоксибензил) пентанова киселина
Т.т.138-141°С
FAB-MS:478 (М+) (2R,S) 3,З-бис-(4-метоксифенил)-2-(5’метокси-3’,4’-метилендиоксибензил)- бутанова киселина
Т.т.: 134 - 136°С
FAB - MS:464 (М+) (2R,S) 3,3-дифенил-2-(5’-метокси3'.4’-метилендиоксибензил)-бутанва киселина
Т.т. 135- 138°С
FAB-MS:464 (М+) (2R,S) 3,З-бис-(4-метоксифенил)-2(3' ,4’-етилендиоксибензил) -пентанова киселина
Т.т.: 168 - 170°С
FAB-MS: 462(М+) (2R,S) 3,3-бис-(4-метоксифенил)-2<3‘,4’-етилендиоксибензил)-бутанова киселина
Т.т.: 161- 163°С
FAB-MS:448(M+) (2R,S) 3,3-бис-(4-метоксифенил)-2(3’,4’-метилендиоксибензил)-хексанова киселина
Т.т.: 142 - 145°С (от хептан) (2R,S) 3,3-бис-(4-метоксифенил)-2(3’,4’-етилендиоксибензил)-хексанова киселина
Т.т.; 163 - 165°С (от п-хептан/диетилетер) (2R,S) 3,З-бис-(4-метоксифенил )-2(3’,4’-метилендиокси-5’-метоксибензил) хексанова киселина 5
Т.т.: 18О-182С (от хептан/диетилетер)
Пример 14. Получените в примерите от 2 до 10 съединения се изпитват по описаните методи за установяване на техния афинитет към ендотелин рецепторите. Като сравнителна субстанция се използва известното от WO 94/02474 съединение. Резултатите са дадени в следващата таблица:
ЕТ* ВТв .
сн3о *-соон 420 ПМ > 6400 пМ
СН3О (WO 94/02474) с> 0
сн3о- 'СООН 38 ПМ 2800 пМ
СН3О- (Пример 2) :°> 0 •
СН3О' Ίδι СН3 ioj \ соон б пм 1300 пМ
снзо (Пример 10) '°> чо
Патентни претенции

Claims (1)

1. Производни на карбоксилни киселини с формула
R2 в която R1 означава тетразол, нитрил СООН група или хидролизираща се до СООН група и другите заместители имат следните значения:
R2 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следни те заместители: халоген, циано, NO2, хидрокси, С,-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С,-С4-алкокси, Cj-C4- халогеналкокси, фенокси, С^С^алкилтио, амино, бензилокси, Ct-C4- алкиламино или С^С^диалкиламино; или фенил, или нафтил, които са свързани заедно в ортопозициите чрез директна връзка, метиленова, етиленова или етиниленова група, кислороден или серен атом;
R4 означава фенил и нафтил, метилендиоксифенил, етилендиоксифенил, инданил, индолил, пиридил, бензопиранил, фуранил, бензофуранил, изооксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиримидинил, 2,3дихидробензофуранил, бензотиенил, хинолил, С3-С7 -циклоалкил, тиенил, оксазолил тиазолил, които могат да бъдат заместени с един от следните заместители: халоген, циано, хидрокси, NOr С,-С4 -алкил, С[-С4 -халогеналкил, С,-С.- алкокси, С,-С-халогенал’14 14 кокси, фенокси, С,-С4- -алкилтио, амино, бензилокси, С,-С4-алкиламино или С,-С4-диал- 5 киламино, при което алкиловите радикали могат да образуват заедно пръстен;
R5 означава С-С.-алкил, С.-С„ -алкенил, С3-С6 -алкинил или С3-С8 -циклоалкил, при което всеки от тези радикали може да 10 съдържа един или повече заместители: халоген, С(-С4-алкокси, Ц-С^-алкилтио, С(-С4алкиламино, ди-С^С^алкиламино; фенил, бензил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил или нафтил, които могат да съдържат един или повече от следните заместители: халоген, циано, хидрокси, амино, С1-С4-алкил, С]-С4алкокси, фенокси, алкилтио, диоксометилен, диоксоетилен, като п има стойност 1 - 2.
BG102347A 1995-09-07 1998-03-24 Производни на карбоксилни киселини, метод за тяхното получаване и приложението им BG63720B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19533025A DE19533025A1 (de) 1995-09-07 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1996/003793 WO1997009294A1 (de) 1995-09-07 1996-08-29 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102347A BG102347A (bg) 1999-03-31
BG63720B1 true BG63720B1 (bg) 2002-10-31

Family

ID=7771490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102347A BG63720B1 (bg) 1995-09-07 1998-03-24 Производни на карбоксилни киселини, метод за тяхното получаване и приложението им

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6004988A (bg)
EP (1) EP0862550B1 (bg)
JP (1) JPH11512104A (bg)
KR (1) KR19990044455A (bg)
CN (1) CN1070841C (bg)
AR (1) AR003532A1 (bg)
AT (1) ATE197448T1 (bg)
AU (1) AU705956B2 (bg)
BG (1) BG63720B1 (bg)
BR (1) BR9610139A (bg)
CA (1) CA2228002A1 (bg)
CO (1) CO5040228A1 (bg)
CZ (1) CZ64198A3 (bg)
DE (2) DE19533025A1 (bg)
ES (1) ES2153124T3 (bg)
GR (1) GR3034797T3 (bg)
HR (1) HRP960400B1 (bg)
HU (1) HUP9802329A3 (bg)
IL (1) IL123213A (bg)
MY (1) MY132151A (bg)
NO (1) NO310651B1 (bg)
NZ (1) NZ316940A (bg)
PL (1) PL325398A1 (bg)
PT (1) PT862550E (bg)
RU (1) RU2175315C2 (bg)
SI (1) SI0862550T1 (bg)
SK (1) SK282082B6 (bg)
TR (1) TR199800410T1 (bg)
WO (1) WO1997009294A1 (bg)
ZA (1) ZA967537B (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
EP1511477A4 (en) 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS
WO2004046104A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224572C2 (de) * 1992-07-24 1996-04-18 Sfs Ind Holding Ag Befestigungselement zum Einsatz in Beton oder dgl. Material
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE19533025A1 (de) 1997-03-13
BG102347A (bg) 1999-03-31
CA2228002A1 (en) 1997-03-13
ES2153124T3 (es) 2001-02-16
HRP960400B1 (en) 2001-08-31
DE59606132D1 (de) 2000-12-14
CN1200720A (zh) 1998-12-02
RU2175315C2 (ru) 2001-10-27
PL325398A1 (en) 1998-07-20
PT862550E (pt) 2001-03-30
KR19990044455A (ko) 1999-06-25
CO5040228A1 (es) 2001-05-29
NO981002D0 (no) 1998-03-06
IL123213A0 (en) 1998-09-24
CZ64198A3 (cs) 1998-09-16
GR3034797T3 (en) 2001-02-28
HRP960400A2 (en) 1998-04-30
ATE197448T1 (de) 2000-11-11
SK282082B6 (sk) 2001-10-08
MY132151A (en) 2007-09-28
HUP9802329A2 (hu) 1999-02-01
ZA967537B (en) 1998-03-06
IL123213A (en) 2000-11-21
BR9610139A (pt) 1999-02-02
AU705956B2 (en) 1999-06-03
AU6929596A (en) 1997-03-27
WO1997009294A1 (de) 1997-03-13
SI0862550T1 (en) 2001-02-28
CN1070841C (zh) 2001-09-12
NO981002L (no) 1998-03-09
EP0862550A1 (de) 1998-09-09
TR199800410T1 (xx) 1998-05-21
AR003532A1 (es) 1998-08-05
NZ316940A (en) 1999-01-28
JPH11512104A (ja) 1999-10-19
EP0862550B1 (de) 2000-11-08
HUP9802329A3 (en) 1999-04-28
MX9801698A (es) 1998-05-31
NO310651B1 (no) 2001-08-06
US6004988A (en) 1999-12-21
SK28298A3 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4787184B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
JP2000517329A (ja) アジニルオキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体及びフェノキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体、それらの製法及び混合ｅｔａ／ｅｔｂ―エンドセリン受容体拮抗剤としての使用
JP2000500738A (ja) アミノ酸誘導体、その製造およびエンドセリン拮抗薬としての使用
JP2000508326A (ja) 新規α―ヒドロキシ酸誘導体、その製造および使用
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
BG63720B1 (bg) Производни на карбоксилни киселини, метод за тяхното получаване и приложението им
KR20000076252A (ko) 카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 암치료로서의 용도
KR20010023615A (ko) 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도
KR20010032083A (ko) 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
MXPA98001698A (en) New derivatives of carboxilic acid, its obtaining and
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
KR20010041537A (ko) 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ｅｔａ/ｅｔｂ-수용체 길항제로서의 그의 용도
CZ326198A3 (cs) Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití