CN1070841C - 新的羧酸衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的羧酸衍生物：
其中R1是四唑、腈、COOH或可以水解成COOH的基团，其它取代基的含义在说明书中描述。

Description

新的羧酸衍生物及其制备和用途
本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备及用途。
内皮肽是由21个氨基酸组成的肽，并由血管内皮合成并释放。内皮肽以三种形式存在：ET-1、ET-2和ET-3。下文中内皮肽或ET指内皮肽的一种或所有同种型。内皮肽是强血管收缩药并对血管紧张性起极大的作用。已知此收缩作用是由内皮肽与其受体的结合引起的(Nature,332,411-415,1988；FEBS Letters,231,440-444,1988及Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,868-875,1988)。
内皮肽的增加或非正常释放引起周围、肾及脑血管持续收缩，这可能导致疾病的发生。如文献报道，在高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、动脉硬化患者中及哮喘患者的呼吸道中，已发现血浆内皮肽浓度升高(Japan J.Hypertension,12,79(1989),J.Vascular Med.Biology 2,207(1990),J.Am.Med.Association 264,2868(1990))。
因此，特异性抑制内皮肽与其受体结合的物质应也能拮抗内皮肽的上述多种生理作用，并因此具有药用价值。
现已发现(WO94/02474)通式Q的某种羧酸衍生物是良好的内皮肽受体抑制剂：
                               RC=COOH等。
但是，这主要涉及分子中含双键的化合物。除RA和RB外在β中心最多允许有一个氢原子。
现已发现，令人惊奇的是此氢原子可以被烷基代替。这便产生了一个季β中心，同时大大增加了对内皮肽受体的活性(见实施例)。
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物：
Figure C9619784000032
其中R1是四唑、腈、COOH或可以水解成COOH的基团，其它取代基的含义如下：
R2和R3(可相同或不同)：
苯基或萘基，其上取代有一个或多个如下基团：卤素、氰基、NO2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基；
或者是通过价键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、或氧或硫原子邻位连接在一起的苯基或萘基；
R4：
苯基或萘基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、2,3-二氢化茚基、吲哚基、吡啶基、苯并吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、嘧啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C3-C7环烷基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，每个都可以取代有一个或多个如下基团：卤素、氰基、羟基、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基，烷基可以一起形成环；
R5：
C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，这些基团中的每一个都可以被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基取代一次或多次；
苯基、苄基、1-甲基萘基、2-甲基萘基或萘基，其中每个都可以被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；
n：
1-2。
这些化合物及制备它们的中间体(如Ⅴa)可以有一个或多个不对称的取代的碳原子。此类化合物可以是纯对映体或纯非对映异构体或其混合物的形式。优选使用对映异构纯的化合物作为试剂。
此外，本发明涉及上述羧酸衍生物制备药物、特别是制备内皮肽受体抑制剂的用途。
式Ⅰ的化合物可以通过式Ⅱ的酮与式Ⅲ的膦酰基酯在碱的存在下开始反应得到式Ⅳ的化合物：
质子惰性的极性溶剂如DMF或THF用作溶剂。
可以使用的碱为碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂，碱金属醇化物如乙醇钠或叔丁醇钾，或者是碱金属氨化物如二异丙基氨基锂。
此反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
然后可以将式Ⅳ的化合物与芳香化合物在催化剂的存在下反应得到通式Ⅴa的羧酸衍生物：
Figure C9619784000052
用于此反应的适当的催化剂是强无机酸及Lewis酸。其实例特别是硫酸、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁。当使用硫酸时，可以直接得到游离酸。
或者，可以通过β-二羰基化合物Ⅵ与芳香化合物在催化剂的存在下反应制备式Ⅴb的对称羧酸衍生物。
Figure C9619784000061
用于此反应的适当的催化剂是强无机酸及Lewis酸。其实例特别是硫酸、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁(也可参见Gogte G.R.等，J.Univ.Bombay,Sect.A,27,1958,41)。
制备式Ⅴa化合物的另一种可能是由酮Ⅶ开始：
Figure C9619784000062
它可以与Meldrum氏酸在碱如吡啶或氢化钠的存在下反应得到式Ⅷ的化合物：
式Ⅷ的化合物在乙醚中与通式为Ⅸ的Grignard试剂反应：
       R3-MgY
       Y=Br,Cl,I                (Ⅸ)得到式Ⅹ化合物：
Figure C9619784000064
其中另外使用铜盐并在Lewis酸的存在下可能是有利的，铜盐的例子有氯化铜、溴化铜、碘化铜或氰化酮，Lewis酸如三甲硅烷基氯化物或醚合三氟化硼。
式Ⅹ化合物与无机酸如盐酸或硫酸进行水解反应得到式Ⅴa化合物(R=OH)。
制备化合物Ⅴa的另外一种可能的方法与Zimmermann H.E.等，J.Am.Chem,Soc.83(1961)1196或者Yu A.J.等，J.Org.Chem.23(1958)1004的方法相似。
可以用强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂，在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在惰性气体如氮气或氩气气氛下，在-78℃至室温将式Ⅴa、b的化合物转化为阴离子(或者R=H时，二价阴离子)。此阴离子与式Ⅶ的烷基化试剂在-78℃至室温反应。用浓氯化铵或稀无机酸如盐酸停止反应得到式Ⅰ的化合物：
Figure C9619784000071
Z=卤素，
三烷基氨基
R1=四唑的式Ⅰ化合物可由式Ⅰ羧酸(R1=COOH)开始合成。为此，此羧酸与亚硫酰氯在室温反应得到酰氯，然后将其与氨水反应得到式Ⅻ的酰胺。
Figure C9619784000072
式Ⅻ的酰胺可与草酰氯或磷酰氯或三氟乙酸酐在DMF或吡啶中，在0℃至室温下反应，得到式ⅩⅢ的腈。
Figure C9619784000073
式ⅩⅢ的腈与叠氮钠或三甲硅烷基叠氮化物在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1-甲基-2-吡咯烷酮中在催化剂如氯化铵(也可见Bernsteim P.R.等，Synthesis,1987,1133)的存在下在室温或较高温度下反应，得到式ⅩⅣ的四唑。
Figure C9619784000081
式Ⅰ的化合物的制备也可由相应的羧酸，即R1=COOH的式Ⅰ化合物开始，并以常规方法将这些转化为活化形式如酰卤、酸酐或酰咪唑，然后将后者与适宜的羟基化合物HOR反应。此反应可在常规溶剂中进行并常需要加入碱，在此情况下，上面提及的那些是适宜的。这两步也可简化，例如，通过在脱水试剂如碳化二亚胺的存在下使此羧酸与羟基化合物作用。
式Ⅰ的化合物也可由相应羧酸的盐，即由R1是COR且R是OM的式Ⅰ化合物(其中M可以是碱金属阳离子或等当量的碱土金属阳离子)开始制备。这些盐可以与很多式R-A化合物反应，其中A是常规的离核的离去基团，例如卤素如氯、溴、碘，或未取代或被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基或烷基磺酰基如甲苯磺酰基和甲磺酰基，或其它相当的离去基团。带有反应性取代基A的式R-A化合物是已知的或可以根据本领域的一般知识容易地制得。此反应可以在常用溶剂中进行，加入碱是有利的，在此情况下，上面提及的那些碱是适宜的。
可以用适宜的对映异构纯的碱对式Ⅵ的外消旋或非对映异构体化合物进行典型的外消旋拆分，得到式Ⅰ的对映异构纯的化合物。该碱的例子有番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、奎尼定、辛可尼定、辛可尼辛、育亨宾、吗啡、脱氢枞胺、麻黄碱(-)或(+)、脱氧麻黄碱(-)或(+)、苏型-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(-)或(+)、苏式-2-(N,N-二甲氨基)-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(-)或(+)、苏式-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇(-)或(+)、α-甲基苄胺(-)或(+)、α-(1-萘基)乙胺(-)或(+)、α-(2-萘基)乙胺(-)或(+)、氨基甲基蒎烷、N,N-二甲基-1-苯基乙胺、N-甲基-1-苯基乙胺、4-硝基苯基乙胺、假麻黄碱、去甲麻黄碱、去甲假麻黄碱、氨基酸衍生物及肽衍生物。
式Ⅰ中基团R1可以有很宽的变化形式。例如，R1是
其中R的含义如下：
a)琥珀酰亚氨基氧基；
b)通过氮原子连接的5元杂芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基及三唑基，它们可以带有一个或两个卤原子，特别是氟和氯原子，和/或一个或两个如下基团：
C1-C4烷基如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基；
C1-C4卤代烷基，特别是C1-C2卤代烷基如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基；
C1-C4卤代烷氧基，特别是C1-C2卤代烷氧基如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，特别是三氟甲氧基；
C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、特别是甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基；
C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基，特别是甲硫基和乙硫基；
c)此外，R还可是基团
Figure C9619784000092
其中m是0或1,R6和R7可以相同或不同，具有如下含义：氢；
C1-C8烷基，特别是上述C1-C4烷基；
C3-C6链烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特别是2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基及3-甲基-2-戊烯基；
C3-C6炔基如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基及1-甲基-2-丁炔基，特别是2-丙炔基。
C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基，这些烷基、环烷基、链烯基和炔基中的每一个都可能带有一个至五个卤原子，特别是氟或氯，和/或一个或两个如下基团：
上述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基，C3-C6链烯基氧基、C3-C6链烯基硫基、C3-C6炔基氧基、C3-C6炔基硫基，这些基团中的链烯基和炔基优选相应于上述定义；
C1-C4烷基羰基，具体如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1,1-二甲基乙基羰基；
C1-C4烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基；
C3-C6链烯基羰基、C3-C6炔基羰基、C3-C6链烯基氧羰基及C3-C6炔基氧羰基，其中链烯基和炔基优选定义如上；
未取代或者单或多取代的苯基，例如被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基一至三取代的，例如，2-氟苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-硝基-5-氰基苯基、2,6-二氰苯基；
二-C1-C4烷氨基如，特别是，二甲氨基、二丙氨基、N-丙基-N-甲基氨基、N-丙基-N-乙基氨基、二异丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基；
R6和R7还可以是苯基，它们可以被一取代或多取代，例如，被一至三个下列基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，具体如上限定；
或者R6和R7一起形成C4-C7亚烷基链，它们可以闭合成环，并未取代或被例如C1-C4烷基取代，并且其中可以含选自氧、硫或氮原子的杂原子，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-NH-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-(CH2)3-；
d)R还可以是基团其中k是0、1及2,p是1、2、3及4，而R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或者未取代或取代的苯基，具体如上所述。
e)R还可是OR9，其中R9是：
氢、碱金属如锂、钠、钾的阳离子或碱土金属如钙、镁或钡的阳离子，或者是与周围环境相容的有机铵离子如叔C1-C4烷铵或铵离子；
上述C3-C8环烷基，其中可带有一个至三个C1-C4烷基；
C1-C8烷基如，特别是，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基，它们可以带有一至五个卤原子，特别是氟和氯，和/或下列基团之一：
C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基羰基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧羰基、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中每个芳香基团又可以带有一至五个卤原子和/或一至三个下列基团：硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，具体如上所述；
如上述的C1-C8烷基，它们可以带有一至五个卤原子，特别是氟和/氯，并可以带有下列基团：含一至三个氮原子的5元芳杂环基，或含一个氮原子和一个氧或硫原子的5元芳杂环基，它们可以带有一至四个卤原子和/或一或二个下列基团：
硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别要提及的是：1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3-异丙基-5-异噁唑基、3-甲基-5-异噁唑基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、3-乙基-5-异噁唑基、3-苯基-5-异噁唑基、3-叔丁基-5-异噁唑基；
2位带有下列基团之一的C2-C6烷基：C1-C4烷氧基亚氨基、C3-C6炔氧基亚氨基、C3-C6卤代链烯基氧基亚氨基或苄氧基亚氨基；
C3-C6链烯基或C3-C6炔基，这些基团又可能带有一至五个卤原子；
R9还可以是苯基，该苯基可带有一至五个卤原子和/或一至三个下列基团：硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，具体如上所述；
通过氮原子连接并含一至三个氮原子的5元芳杂环基，其上可以带有一或两个卤原子和/或一或两个下列基团：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别要提及的是：1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3,4-二氯-1-咪唑基；
R9还可以是基团其中R10和R11可相同或不同地为：
C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，这些基团可以带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或未取代或取代的苯基，具体如上所述；
苯基，该苯基可以被一个或多个，例如一至三个，下列基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，其中这些基团特别对应于如上所述的基团；
或者R10和R11一起形成C3-C12亚烷基，其上可以带有一至三个C1-C4烷基并含有氧、硫及氮杂原子，特别如对R6和R7所述。
f)R还可以是基团
Figure C9619784000132
其中R12是：
C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，具体如上所述；这些基团上可以带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基，如上所述；
苯基，未取代或被取代，具体如上所述。
g)R是基团
Figure C9619784000141
其中R12与上相同。
R1还可以是：
四唑或腈。
考虑到生理作用，优选的通式Ⅰ的羧酸衍生物，包括纯对映体和纯非对映异构体及其混合物，其取代基具有下列含义：
R1是四唑、COOH或可水解为COOH的基团；
R2和R3可相同或不同，是：
苯基或萘基，它们可被一个或多个下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基；
R4是苯基、亚甲二氧基苯基、亚乙基二氧苯基、2,3-二氢化茚基、吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2,3-二氢苯并噻吩基，它们中每个都可以被一个或多个下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基；
R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、己基、3-戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基，其中每个都可以被下列基团取代一次或多次：氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基；
烯丙基、乙烯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基；
苯基、苄基，其中每个都可被一个或多个下列基团取代：氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、二氧亚甲基，二氧亚乙基；
n为1-2。优选化合物的例子列于下表中：
编号  R     R2     R3 R5     R4 n
 1  OH     苯基     苯基 甲基     苯基 1
 2  OH     苯基     苯基 甲基     3,5-二甲基苯基 1
 3  OH     苯基     苯基 甲基     3,5-二甲氧基苯基 1
 4  OH     苯基     苯基 甲基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 5  OH     苯基     苯基 甲基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 6  OH     苯基     苯基 甲基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 7  OH     苯基     苯基 甲基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 8  OH     苯基     苯基 甲基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 9  OH     苯基     苯基 甲基  5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 10  OH     苯基     苯基 甲基     3,5-二乙基苯基 1
 11  OH     苯基     苯基 甲基     3,4-二甲氧基苯基 1
 12  OH     苯基     苯基 甲基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 13  OH     苯基     苯基 甲基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 14  OH     苯基     苯基 甲基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 15  OH     苯基     苯基 甲基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 16  OH     苯基     苯基 甲基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 17  OH     苯基     苯基 甲基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 18  OH     苯基     苯基 甲基     3-甲基苯基 1
 19  OH     苯基     苯基 甲基     3-甲氧基苯基 1
 20  OH     苯基     苯基 甲基     4-苄氧基苯基 1
 21  OH     苯基     苯基 甲基     4-苯氧基苯基 1
 22  OH     苯基     苯基 甲基     6-甲基吡啶-2-基 1
 23  OH     苯基     苯基 甲基     6-乙基吡啶-2-基 1
 24  OH     苯基     苯基 甲基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 25  OH     苯基     苯基 甲基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 26  OH     苯基     苯基 甲基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 27  OH     苯基     苯基 甲基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 28  OH     苯基     苯基 甲基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 29  OH     苯基     苯基 甲基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 30  OH     苯基     苯基 甲基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 31  OH     苯基     苯基 甲基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 32  OH     苯基     苯基 甲基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 33  OH     苯基     苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 34  OH     苯基     苯基 甲基     萘-2-基 1
 35  OH     苯基     苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 36  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     苯基 1
 37  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,5-二甲基苯基 1
 38  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,5-二甲氧基苯基 1
 39  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 40  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 41  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 42  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-甲氧基-5-基苯基 1
 43  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 44  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 45  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,5-二乙基苯基 1
 46  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,4-二甲氧基苯基 1
 47  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 48  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 49  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 50  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 51  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 52  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 53  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-甲基苯基 1
 54  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     3-甲氧基苯基 1
 55  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4-苄氧基苯基 1
 56  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4-苯氧基苯基 l
 57  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6-甲基吡啶-2-基 1
 58  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6-乙基吡啶-2-基 l
 59  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 60  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 61  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 62  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 63  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 64  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 65  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 66  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 67  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 68  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 69  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     萘-2-基 1
 70  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 71  OH     对甲基苯基 对甲基苯基 甲基     苯基 1
 72  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,5-二基苯基 1
 73  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,5-二甲氧基苯基 1
 74  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 75  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 76  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 77  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 78  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 79  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 80  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,5-二乙基苯基 1
 81  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,4-二甲氧基苯基 1
 82  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 83  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 84  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 85  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 86  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 87  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 88  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-甲基苯基 1
 89  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     3-甲氧基苯基 1
 90  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4-苄氧基苯基 1
 91  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4-苯氧基苯基 1
 92  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6-甲基吡啶-2-基 1
 93  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6-乙基吡啶-2-基 1
 94  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 95  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 96  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 97  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 98  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 99  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 100  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 101  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 102  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 103  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 104  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     萘-2-基 1
 105  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 甲基     6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 106  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     苯基 1
 107  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,5-二甲基苯基 1
 108  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,5-二甲氧基苯基 1
 109  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 110  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 111  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 112  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 113  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 114  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 115  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,5-二乙基苯基 1
 116  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3,4-二甲氧基苯基 1
 117  OH     4-甲氧基-3-甲基苯基     4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 118  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 119  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 120  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 121  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 122  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 123  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3-甲基苯基 1
 124  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 3-甲氧基苯基 1
 125  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4-苄氧基苯基 1
 126  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4-苯氧基苯基 1
 127  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6-甲基吡啶-2-基 1
 128  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6-乙基吡啶-2-基 1
 129  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6-甲氧基吡啶-2-基 1
 130  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 131  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 132  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 133  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6,-二氢-5H-环戊井[b]吡啶-2-基 1
 134  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 135  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 136  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 137  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 138  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 139  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 萘-2-基 1
 140  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 甲基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 141  OH     苯基     苯基 乙基     苯基 1
 142  OH     苯基     苯基 乙基     3,5-二甲基苯基 1
 143  OH     苯基     苯基 乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 144  OH     苯基     苯基 乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 145  OH     苯基     苯基 乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 146  OH     苯基     苯基 乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 147  OH     苯基     苯基 乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 148  OH     苯基     苯基 乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 149  OH     苯基     苯基 乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 150  OH     苯基     苯基 乙基     3,5-二乙基苯基 1
 151  OH     苯基     苯基 乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 152  OH     苯基     苯基 乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 153  OH     苯基     苯基 乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 154  OH     苯基     苯基 乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 155  OH     苯基     苯基 乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 156  OH     苯基     苯基 乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 157  OH     苯基     苯基 乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 158  OH     苯基     苯基 乙基     3-甲基苯基 1
 159  OH     苯基     苯基 乙基     3-甲氧基苯基 1
 160  OH     苯基     苯基 乙基     4-苄氧基苯基 1
 161  OH     苯基     苯基 乙基     4-苯氧基苯基 1
 162  OH     苯基     苯基 乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 163  OH     苯基     苯基 乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 164  OH     苯基     苯基 乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 165  OH     苯基     苯基 乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 166  OH     苯基     苯基 乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 167  OH     苯基     苯基 乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 168  OH     苯基     苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 169  OH     苯基     苯基 乙基     4,6二甲基嘧啶-2-基 1
 170  OH     苯基     苯基 乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 171  OH     苯基     苯基 乙基     4,6-二-甲氧基嘧啶-2-基 1
 172  OH     苯基     苯基 乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 173  OH     苯基     苯基 乙基     6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 174  OH     苯基     苯基 乙基     萘-2-基 1
 175  OH     苯基     苯基 乙基 6,7-二-氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 176  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     苯基 1
 177  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,5-二甲基苯基 1
 178  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 179  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 180  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 181  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 182  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 183  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 184  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 185  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,5-二乙基苯基 1
 186  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 187  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 188  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 189  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 190  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 191  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 192  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 193  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-甲基苯基 1
 194  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     3-甲氧基苯基 1
 195  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4-苄氧基苯基 1
 196  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4-苯氧基苯基 1
 197  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 198  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 199  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 200  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 201  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 202  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 203  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 204  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 205  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 206  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 207  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 208  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 209  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基     萘-2-基 1
 210  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 211  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     苯基 1
 212  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,5-二甲基苯基 1
 213  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 214  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 215  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 216  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 217  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 218  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 219  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 220  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,5-二乙基苯基 1
 221  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 222  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 223  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 224  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 225  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-羟基-4甲氧基苯基 1
 226  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 227  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3,5-二-(三氧甲基)苯基 1
 228  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-甲基苯基 1
 229  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     3-甲氧基苯基 1
 230  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4-苄氧基苯基 1
 231  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4-苯氧基苯基 1
 232  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 233  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 234  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 235  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 236  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 237  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 238  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 239  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 240  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 241  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 242  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 243  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 244  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基     萘-2-基 1
 245  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 246  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     苯基 1
 247  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,5-二甲基苯基 1
 248  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 249  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 250  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 251  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 252  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 253  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 254  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基 5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 255  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,5-二乙基苯基 1
 256  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 257  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 258  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 259  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 260  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 261  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 262  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 263  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-甲基苯基 1
 264  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     3-甲氧基苯基 1
 265  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4-苄氧基苯基 1
 266  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4-苯氧基苯基 1
 267  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 268  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 269  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 270  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 271  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 272  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 273  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5-H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 274  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 275  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3--甲基苯基 甲基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-工基 1
 276  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 277  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 278  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 279  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基     萘-2-基 1
 280  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 281  OH     苯基     苯基 丙基     苯基 1
 282  OH     苯基     苯基 丙基     3,5-二甲基苯基 1
 283  OH     苯基     苯基 丙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 284  OH     苯基     苯基 丙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 285  OH     苯基     苯基 丙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 286  OH     苯基     苯基 丙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 287  OH     苯基     苯基 丙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 288  OH     苯基     苯基 丙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 289  OH     苯基     苯基 丙基 5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 290  OH     苯基     苯基 丙基     3,5-二乙基苯基 1
 291  OH     苯基     苯基 丙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 292  OH     苯基     苯基 丙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 293  OH     苯基     苯基 丙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 294  OH     苯基     苯基 丙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 295  OH     苯基     苯基 丙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 296  OH     苯基     苯基 丙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 297  OH     苯基     苯基 丙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 298  OH     苯基     苯基 丙基     3-甲基苯基 1
 299  OH     苯基     苯基 丙基     3-甲氧基苯基 1
 300  OH     苯基     苯基 丙基     4-苄氧基苯基 1
 301  OH     苯基     苯基 丙基     4-苯氧基苯基 1
 302  OH     苯基     苯基 丙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 303  OH     苯基     苯基 丙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 304  OH     苯基     苯基 丙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 305  OH     苯基     苯基 丙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 306  OH     苯基     苯基 丙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 307  OH     苯基     苯基 丙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 308  OH     苯基     苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 309  OH     苯基     苯基 丙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 310  OH     苯基     苯基 丙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 311  OH     苯基     苯基 丙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 312  OH     苯基     苯基 丙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 313  OH     苯基     苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 314  OH     苯基     苯基 丙基     萘-2-基 1
 315  OH     苯基     苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 316  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     苯基 1
 317  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,5-二甲基苯基 1
 318  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 319  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 320  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 321  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 322  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 323  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 324  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 325  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,5-二乙基苯基 1
 326  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 327  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 328  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 329  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 330  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 331  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 332  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 333  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-甲基苯基 1
 334  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 丙基     3-甲氧基苯基 1
 335  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4-苄氧基苯基 1
 336  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4-苯氧基苯基 1
 337  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 338  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 339  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 340  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 341  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 342  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 343  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 344  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 345  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 346  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 347  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 348  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 349  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基     萘-2-基 1
 350  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 351  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     苯基 1
 352  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,5-二甲基苯基 1
 353  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 354  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 355  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 356  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 357  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 358  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 359  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基 5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 360  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,5-二乙基苯基 1
 361  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 362  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 363  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 364  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 365  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 366  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 367  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 368  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-甲基苯基 1
 369  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     3-甲氧基苯基 1
 370  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4-苄氧基苯基 1
 371  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4-苯氧基苯基 1
 372  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 373  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 374  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 375  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 376  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 377  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 378  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 379  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 380  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 381  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 382  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 383  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 384  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基     萘2-基 1
 385  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 386  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     苯基 1
 387  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,5-二甲基苯基 1
 388  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 389  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 390  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 391  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 392  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 393  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 394  OH  4-甲氧基3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 395  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,5-二乙基苯基 1
 396  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 397  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 398  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 399  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 400  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 401  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 402  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 403  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-甲基苯基 1
 404  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     3-甲氧基苯基 1
 405  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4-苄氧基苯基 1
 406  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4-苯氧基苯基 1
 407  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 408  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 409  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 410  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 411  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 412  OH  4,甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 413  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 414  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 415  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 416  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 417  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 418  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 419  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基     萘-2-基 1
 420  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 丙基 6,7二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 421  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     苯基 1
 422  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,5-二甲基苯基 1
 423  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 424  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 425  OH     苯基     苯基 2-羟乙基 2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 426  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 427  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 428  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 429  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 430  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,5-二乙基苯基 1
 431  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 432  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 433  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 434  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 435  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 436  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 437  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 438  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-甲基苯基 1
 439  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     3-甲氧基苯基 1
 440  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4-苄氧基苯基 1
 441  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4-苯氧基苯基 1
 442  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 443  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 444  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 445  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 446  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 447  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 448  OH     苯基     苯基 2-羟乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 449  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 450  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 451  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 452  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 453  OH     苯基     苯基 2-羟乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 454  OH     苯基     苯基 2-羟乙基     萘-2-基 1
 455  OH     苯基     苯基 2-羟乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 456  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 2-羟乙基     苯基 1
 457  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,5-二甲基苯基 1
 458  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 459  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 460  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 461  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 462  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 463  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 464  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 465  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,5-二乙基苯基 1
 466  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 467  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 468  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 469  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 470  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 471  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 472  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 473  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-甲基苯基 1
 474  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     3-甲氧基苯基 1
 475  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4-苄氧基苯基 1
 476  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4-苯氧基苯基 1
 477  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 478  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 479  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 480  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 481  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 482  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 483  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 484  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 485  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 486  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 487  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     4,6二乙基嘧啶-2-基 1
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 489  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-羟乙基     萘-2-基 1
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 491  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     苯基 1
 492  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     3,5-二甲基苯基 1
 493  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
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 495  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 496  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
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 500  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     3,5-二乙基苯基 1
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503  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
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 506  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
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 518  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 519  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
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 552  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-羟乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 553  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-羟乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 554  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-羟乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 555  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-羟乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
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 559  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-羟乙基     萘-2-基 1
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 563  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 564  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 565  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 566  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 567  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 568  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 569  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 570  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3,5-二乙基苯基 1
 571  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 572  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 573  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 574  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 575  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 576  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
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 585  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 586  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
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 588  OH     苯基     苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
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 596  OH     对甲氧基苯基 对甲氧基苯基 2-甲基乙基     苯基 1
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 622  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 623  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 624  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 625  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 626  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 627  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 628  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 629  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基     萘2-基 1
 630  OH     对甲氧基苯基     对甲氧基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 631  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     苯基 1
 632  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二甲基苯基 1
 633  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 634  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,4-亚甲二氧基苯基 1
 635  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 636  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 637  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 638  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 639  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基 5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 640  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二乙基苯基 1
 641  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 642  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 643  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 644  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 645  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 646  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 647  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 648  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲基苯基 1
 649  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲氧基苯基 1
 650  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4-苄氧基苯基 1
 651  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4-苯氧基苯基 1
 652  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 653  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 654  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 655  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 656  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 657  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 658  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-基 1
 659  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 660  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 661  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 662  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 663  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 664  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基     萘-2-基 1
 665  OH     对甲基苯基     对甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
 666  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     苯基 1
 667  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二甲基苯基 1
 668  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二甲氧基苯基 1
 669  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,7-亚甲二氧基苯基 1
 670  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-苯并呋喃-5-基 1
 671  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     2,3-二氢-1H-茚-5-基 1
 672  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲氧基-5-甲基苯基 1
 673  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3--甲基苯基 2-甲基乙基     3,4-亚乙二氧基苯基 1
 674  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基 1
 675  OH 4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二乙基苯基 1
 676  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,4-二甲氧基苯基 1
 677  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲基-4-苄氧基苯基 1
 678  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-5-甲氧基苯基 1
 679  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-苄氧基-4-甲氧基苯基 1
 680  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-羟基-4-甲氧基苯基 1
 681  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4-羟基-3-甲氧基苯基 1
 682  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3,5-二-(三氟甲基)苯基 1
 683  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲基苯基 1
 684  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     3-甲氧基苯基 1
 685  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4-苄氧基苯基 1
 686  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4-苯氧基苯基 1
 687  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     6-甲基吡啶-2-基 1
 688  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     6-乙基吡啶-2-基 1
 689  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     6-甲氧基吡啶-2-基 1
 690  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-基乙基     4,6-二甲基吡啶-2-基 1
 691  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基吡啶-2-基 1
 692  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基 1
 693  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊井[b]吡啶-2-基 1
 694  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲基嘧啶-2-基 1
 695  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基 1
 696  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二甲氧基嘧啶-2-基 1
 697  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     4,6-二乙基嘧啶-2-基 1
 698  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶-2-基 1
 699  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基     萘-2-基 1
 700  OH  4-甲氧基-3-甲基苯基 4-甲氧基-3-甲基苯基 2-甲基乙基 6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-2-基 1
本发明的化合物为治疗下列疾病提供了一种新的治疗潜力。这些疾病包括高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰竭、肾功能不全、脑血管痉挛、脑缺血、珠网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉硬化、内毒性休克、内毒性引起的器官衰竭、血管内凝集、动脉血管成型术后再栓塞、良性前列腺增生、由局部缺血及中毒和高血压引起的肾衰竭。
本发明化合物良好的作用可通过下列试验证明：受体结合试验
用克隆人ETA受体表达的CHO细胞和豚鼠脑膜进行结合试验，后者具有＞60％的ETB受体，用来与ETA受体进行比较。膜的制备
在含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100U/ml青霉素和0.2％链霉素(Gibco BRL,Gaithersburg,MD,USA)的F12培养基培养ETA受体表达CHO细胞。48小时后，用PBS洗涤这些细胞并用含0.05％胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用F12培养基中和，通过以300×g离心收集细胞。为了裂解这些细胞，用裂解缓冲液(5mM tris-HCl,pH7.4，含有10％甘油)简单地洗涤沉降细胞，然后将浓度为107细胞/ml的裂解缓冲液在4℃孵育30分钟。细胞膜以20000×g离心10分钟，并将沉降物保存在液氮中。
用Potter-Elvejhem均浆器将豚鼠大脑均浆化并通过以1000×g离心10分钟并将上清液以20000×g重复离心10分钟，进行差示离心得到试验用物质。结合试验
ETA和ETB受体结合试验中，将膜以浓度为50μg蛋白质/每一试验混合物悬浮于孵育缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4，含5mM MnCl2,40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)，并于25℃，在存在或不存在试验物质情况下与25pM125I-ET1(ETA受体试验)或25pM125I-RZ3(ETB受体试验)孵育。用10-7M ET1测定非特异性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron,Lier,Norway)上通过GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman,England)过滤分离游离和结合的放射性配体，并用冰冷的含0.2％BSA的tris-HCl缓冲液，pH7.4洗涤。用Packad2200CA液体闪烁计数器测定收集在过滤器上的放射活性。寻找内皮肽受体(A亚型)拮抗剂的功能性体外试验系统
此试验系统是内皮肽受体的功能性的基于细胞的试验。某些细胞表明，当用内皮肽1(ET1)刺激时，细胞间钙浓度升高。这种升高可以在加有钙离子敏感染料的完整细胞中测量。
在已测定A亚型内源性内皮肽受体的由鼠分离的1-成纤维细胞中按照如下方法加载荧光染料Fura 2-an：用胰蛋白酶酶解后，将细胞悬浮于缓冲液A(120mM氯化钠，5mM氯化钾，1.5mM氯化镁，1mM氯化钙，25mM HEPES,10mM葡萄糖，pH7.4)，其密度为2×106/ml，并在37℃，在暗处，与Fura-2-am(2μM)、Pluronic F-127(0.04％)和DMSO(0.2％)孵育30分钟。然后用缓冲液A将细胞洗涤两次，再以2×106/ml悬浮。
在30℃，连续记录在Ex/Em 380/510处每ml中2×105细胞的荧光信号。向细胞中加入试验物质，孵育3分钟后，加入ET1。在30分钟内，测定荧光的最大变化。未先加入试验物质时细胞对ET1的反应作为对照并设为100％。ET拮抗剂的体内试验
用异戊巴比妥麻醉体重为250-300g的雄性SD鼠，植入人工换气装置，切断迷走神经并刺毁脑脊髓。施行颈动脉和颈静脉插管。
给对照动物静脉注射1μg/kg ET1使其血压长时间内明显升高。
在ET1给药前5或30分钟，给试验动物静脉注射(1ml/kg)试验化合物。为了测定ET-拮抗性质，比较试验动物和对照动物中血压的升高。内皮肽-1引起的鼠突然死亡
本试验的原理包括由内皮肽引起的鼠突然死亡的抑制，此突然死亡可能是由于冠状血管的收缩，该方法包括用内皮肽受体拮抗剂预处理。以体积5ml/kg体重静脉注射10nmol/kg内皮肽导致动物在几分钟内死亡。
用一小组动物来核查每种情况下的内皮肽致死量。如果试验物质是静脉给药，通常5分钟后在参考组中注射致死量的内皮肽-1，对于其它给药模式，此给药前的间隔时间应更长，适当的话长至几小时。
记录存活率，并确定对抗内皮肽引起的心脏猝死(ED50)将50％动物保护24小时或更长时间的有效剂量。血管内皮肽受体拮抗剂的功能性试验
起始张力为2g而松弛时间为1小时的兔主动脉碎片在37℃Krebs-Henseleit溶液中，在pH7.3至7.4，开始用K+引起收缩。洗涤后，建立最大量的内皮肽量效曲线。
在开始内皮肽量效曲线15分钟前，在其它同样血管的样品中使用潜在的内皮肽拮抗剂。以K+收缩的％计算内皮肽的作用。有效的内皮肽拮抗剂导致内皮肽量效曲线向右移动。
本发明的化合物可以常规方式口服或非肠道(皮下、静脉内、肌肉、腹膜内)给药。也可通过鼻咽腔用气雾或喷雾的方式给药。
剂量依赖于患者的年龄、健康状况和体重及给药方式。作为一般原则，药剂的每日剂量为口服约0.5-50mg/kg体重，非肠道给药为约0.1-10mg/kg体重。
此新化合物可以以常规固体或液体药剂形式使用，例如，为无包衣或(膜)包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、软膏剂、霜剂或喷雾剂。这些可以用常规方法制备。为此，此试剂可以与常规药物助剂如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释试剂、抗氧剂和/或推进剂气体(cf.H.Sucker等：Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart,1991)混合制备。以此方式得到的给药剂型一般含有0.1至90％(重量)的此试剂。
合成实施例
实施例1
3,3-二(4-甲氧基苯基)丁酸
a)(2E,Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丁酸乙酯(6.6g,30mmol)在0℃溶解在茴香醚(4.9g,45mmol)中，小心地加入50ml 80％硫酸。在室温将此2相混合物剧烈搅拌20小时，然后倒在冰上，并用乙酸乙酯提取产品。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，用乙醚回收此残余物并用2N氢氧化钠溶液提取，将醚层弃去。用2N盐酸将碱性相的pH调节至2，用乙酸乙酯提取产品。然后将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，将此固体残余物与异丙醚一起搅拌。抽滤出产品并干燥。得到5.1g白色粉末(56％)。
熔点：161-164℃
进一步处理母液，又得到1.1g(12％)此酸。
此酸也可如下制备：
b)在0℃，将32ml(294mmol)茴香醚与33ml乙酰基乙酸乙酯(258mmol)混合，小心地加入150ml 70％硫酸，室温下将所得2相混合物剧烈搅拌72小时。然后将此混合物倒在冰上并如1a)进一步处理。用异丙醚将此残余物重结晶，得到15.3g(35％)白色固体。
c)与3,3-二苯基丁酸的制备(实施例3,4)相似
实施例2
(2R,S)-3,3-二-(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚甲二氧基苄基)丁酸
在-10℃，氮气氛下，将丁基锂(13.8ml,22mmol,1.6M己烷溶液)加入到二异丙基胺(3.1ml,22mmol)的50ml干燥的四氢呋喃溶液中，将此混合物在-10℃搅拌5分钟，然后在0℃滴加在15ml无水四氢呋喃中的3,3-二(4-甲氧基苯基)丁酸(3.0g,10mmol)中。加毕，在室温将此混合物搅拌1小时，冷却至-20℃，并加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基溴(2.6g,12mmol)，室温搅拌72小时。然后用饱和氯化铵溶液停止此混合物的反应，分离有机相并用乙酸乙酯提取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并在旋转蒸发器中浓缩。将棕色残余物在硅胶(甲醇/二氯甲烷1∶19)上进行色谱，得到1.3g(30％)白色泡沫产品。
熔点：137-140℃(由异丙醚中结晶)
实施例3
3,3-二苯基丁酸乙酯
在0℃，将65g三氯化铝(487mmol)悬浮于500ml苯中，缓慢加入61.7g(2E,Z)-3-苯基-2-丁酸乙酯。室温下将此暗红色溶液搅拌20小时，然后倒入冰和浓盐酸的混合物。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相。用氢氧化钠提取合并的有机相，然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩(66.8g暗棕色油)。
将56.5g此油蒸馏，得到46.3g无色油状产品。
实施例4
3,3-二苯基丁酸
将4.9g 3,3-二苯基丁酸乙酯(18.3mmol)溶解在30ml二噁烷中，加入1M氢氧化钾36ml，然后将此混合物在60-70℃搅拌6小时。
在旋转蒸发器中将二噁烷除去，用水稀释此水性残余物并乙醚提取。然后将水相的pH调节至1并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将此固体残余物在庚烷中搅拌，得到2.35g白色粉末(55％)。母液不再进一步纯化。
实施例5
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(3’,4’-亚甲二氧基苄基)丁酸
在-20℃，将15ml丁基锂(24mmol,1.6M己烷溶液)滴加到3,3-二苯基丁酸(2.4g,10mmol)的40ml无水四氢呋喃溶液中，将此混合物在-10℃ 至-20℃之间搅拌1小时。然后加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基氯(2.2g,13mmol)，将此混合物室温搅拌16小时，然后用饱和氯化铵溶液停止反应。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇19∶1)上进行色谱，得到2.4g(65％)所需产品。
将此酸溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸钠溶液振摇。将有机相分离、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。得到2.5g此酸的钠盐。
熔点：308-310℃(分解)
实施例6
3,3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)丁酸
如实施例1b那样进行制备。但在此情况中，主要是分离出相应的乙酯，随后需要水解(如实施例4)。
熔点：121-124℃
实施例7
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’,4’-亚甲二氧基苄基)丁酸
制备与实施例2相似。
3.25ml二异丙基胺(23mmol)、15.6ml丁基锂(23mmol,1.5M己烷溶液)、3.28g 3,3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)丁酸(10mmol)、2.19g胡椒基氯(13mmol)得到4.1g粗品。在硅胶(二氯甲烷/甲醇19∶1)上色谱得到1.6g产品(35％)。
熔点：152-153℃
实施例8
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(3’,4’-二甲氧基苄基)丁酸
制备如实施例5。2.4g3,3-二苯基丁酸(10mmol)、15.6ml丁基锂(23mmol,1.5M己烷溶液)、2.2g 3,4-二甲氧基苄基氯(13mmol)得到3.8g粗品。在硅胶(庚烷/乙酸乙酯1∶1)上纯化得到2.1g产品(54％)。
熔点：141-143℃
实施例9
3,3-二(4-甲氧基苯基)戊酸
(2E,Z)3-(4-甲氧基苯基)-2-戊酸乙酯(7.0g,30mmol)在0℃溶解在茴香醚(4.9g,45mmol)中，小心地加入50ml 80％硫酸。在室温将此2相混合物剧烈搅拌30小时，然后倒在冰上，并用二氯甲烷提取产品。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，用乙醚回收此残余物并用2N氢氧化钠溶液提取，将醚层弃去。用2N盐酸将碱性相的pH调节至2，用乙酸乙酯提取产品。然后将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，将此固体残余物与庚烷一起搅拌。过滤出产品并干燥。得到6.8g白色粉末(72％)。
熔点：136-139℃
实施例10
(2R,S)-3,3-二(4-二甲氧基苯基)戊酸
在-20℃，将29ml丁基锂(46mmol,1.6M己烷溶液)滴加到3,3-二(4-甲氧基苯基)戊酸(6.2g,20mmol)的100ml无水四氢呋喃溶液中，将此混合物在室温搅拌1小时。然后在-10℃加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基氯(4.4g,24mmol)，将此混合物室温搅拌72小时，然后用饱和氯化铵溶液停止反应。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物(11.2g)在硅胶(二氯甲烷/甲醇24∶1)上进行色谱，得到3.1g(34％)所需产品。
熔点：84-86℃(在庚烷中搅拌)
实施例11
3,3-二(4-甲氧基苯基)己酸甲酯
将茴香醚(6.6g,61mmol)溶解在200ml二氯乙烷中，在0℃，分批加入三氯化铝(12.3g,92mmol)，随后在搅拌的同时，滴加(2E,Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-己酸甲酯(18g,61mmol)。反应混合物在5℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2天。为了进行处理，将此混合物倒入冰水中并用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的残余物在硅胶(正庚烷/7.5％乙酸乙酯)上进行色谱纯化。得到5.2g(25％)无色油状物。1H-NMR(CDCl3),δ:0.9(m,3H),1.1和2.2(each m,2H),3.08(s,2H),3.4(s,3H)(s,6H),6.8和7.1(each m,4H)ppm.
实施例12
3,3-二(4-甲氧基苯基)己酸
将3,3-二(4-甲氧基苯基)己酸甲酯(5.2g,15.2mmol)加入到20ml二噁烷中，加入氢氧化钾(1.05g,18.2mmol)，然后将此混合物加热沸腾约1小时。然后用水稀释并用乙酸乙酯洗涤，然后用稀盐酸将水相的pH调节至3并用乙酸乙酯提取。然后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇3％)进行色谱，得到4.1g淡黄色油状物(84％)。1H-NMR(CDCl3),δ:0.9(m,3H),1.1和2.2(each m,2H),3.1(s,3H),3.8(s,6H),6.8和7.1(each m,4H)ppm。
实施例13
如实施例5制备下列化合物。
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(甲基-2’-萘基)丁酸
熔点：163-166℃
FAB-MS:380(M+)
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(3’,5’-二甲基苄基)丁酸
熔点：141-143℃
FAB-MS:358(M+)
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(4’-苄氧基-3’-甲氧基苄基)丁酸
熔点：163-166℃
FAB-MS:466(M+)
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4’-苄氧基-3-甲氧基苄基)丁酸
熔点：137-140℃
FAB-MS:526(M+)
(2R,S)-3,3-二苯基-2-(4’-羟基-3'-甲氧基苄基)丁酸
熔点：153-155℃
FAB-MS:376(M+)
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4’-羟基-3-甲氧基苄基)丁酸
熔点：157-160℃
FAB-MS:436(M+)
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’,5’-二甲基苄基)丁酸
熔点：150-152℃
FAB-MS:446(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(甲基-2'-萘基)丁酸熔点：162-164℃FAB-MS:440(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,5’-二甲基苄基)丁酸熔点：125-128℃FAB-MS:418(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’,4’-二甲氧基苄基)丁酸熔点：155-157℃FAB-MS:478(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-二甲氧基苄基)丁酸熔点：148-150℃FAB-MS:450(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(5’-甲氧基-3’,4’-亚甲二氧基苄基)戊酸熔点：138-141℃FAB-MS:478(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3’,4’-亚甲二氧基苄基)丁酸熔点：134-136℃FAB-MS:464(M+)(2R,S)-3,3-二苯基-2-(5’-甲氧基-3’,4’-亚甲二氧基苄基)丁酸熔点：135-138℃FAB-MS:464(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚乙二氧基苄基)戊酸熔点：168-170℃FAB-MS:462(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚乙二氧基苄基)丁酸熔点：161-163℃FAB-MS:448(M+)(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚甲二氧基苄基)己酸熔点：142-145℃(由正庚烷中)
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚乙二氧基苄基)已酸
熔点：163-165℃(由正庚烷/乙醚中)
(2R,S)-3,3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’,4’-亚甲二氧基-5'-甲氧基苄基)己酸
熔点：180-182℃(由正庚烷/乙醚中)
实施例14
通过上述方法，检测实施例2至10制备的化合物的内皮肽受体亲和力。将WO94/02474公开的一种化合物作为对照物质。结果在下表中报告。
Figure C9619784000461

Claims (1)

1．式Ⅰ的羧酸衍生物：
Figure C9619784000021
其中R1是四唑、腈、COOH或可以水解成COOH的基团，其它取代基的含义如下：
R2和R3可相同或不同，代表：
苯基或萘基，其上可取代有一个或多个如下基团：卤素、氰基、NO2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基；
或者是通过价键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、或氧或硫原子邻位连接在一起的苯基或萘基；
R4：
苯基或萘基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、2,3-二氢茚基、吲哚基、吡啶基、苯并吡喃基、呋喃基、嘧啶基、苯并呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C3-C7环烷基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，每个都可以取代有一个或多个如下基团：卤素、氰基、羟基、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基，烷基可以一起形成环；
R5：
C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，这些基团中的每一个都可以被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基取代一次或多次；
苯基、苄基、1-甲基萘基、2-甲基萘基或萘基，其中每个都可以被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；
n：
1-2。
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