RU2017142394A - Целевой отбор пациентов для лечения производными кортистатина - Google Patents

Целевой отбор пациентов для лечения производными кортистатина Download PDF

Info

Publication number
RU2017142394A
RU2017142394A RU2017142394A RU2017142394A RU2017142394A RU 2017142394 A RU2017142394 A RU 2017142394A RU 2017142394 A RU2017142394 A RU 2017142394A RU 2017142394 A RU2017142394 A RU 2017142394A RU 2017142394 A RU2017142394 A RU 2017142394A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
nitrogen
Prior art date
Application number
RU2017142394A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017142394A3 (ru
Inventor
Мэттью Д. ШЭИР
Генри Ефрем ПЕЛИШ
Иоана Илинка НИТУЛЕСКУ
Original Assignee
Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж filed Critical Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж
Publication of RU2017142394A publication Critical patent/RU2017142394A/ru
Publication of RU2017142394A3 publication Critical patent/RU2017142394A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (110)

1. Способ целевого отбора и лечения пациентов с опухолью или раковой опухолью, опосредованной CDK8 и/или CDK19, включающий (i) определение того, имеет ли пациент нарушение пути RUNX1; и, если это так, (ii) введение эффективного количества кортистатина или его фармацевтически приемлемой соли или оксида; необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, причем кортистатин имеет формулу:
Figure 00000001
или ее фармацевтически приемлемой соли или четвертичной амминной соли;
где:
R1 и R2 соединены с образованием гетероциклила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями R7;
R3 является водородом или алкилом;
R4 является водородом, галогеном, алкилом или -Si(RA)3;
R5A является водородом, галогеном, алкилом или -ORA;
каждый вариант
Figure 00000002
, обозначенный как (a1), (b) и (с), представляет собой одинарную или двойную связь, как позволяет валентность, при условии, что:
h. если
Figure 00000003
, обозначенная как (с), представляет собой двойную связь, то отсутствует один из RB1 и RB2; и
i. если
Figure 00000004
, обозначенная как (с), представляет собой одинарную связь, то присутствуют как RB1, так и RB2,
каждый вариант RB1 и RB2 независимо является водородом, -L1-RB3, или -XARA;
или RB1 и RB2 соединены с образованием оксогруппы при условии, что по меньшей мере один из RB1 и RB2 не является водородом;
ХА является -О-, -S-, or -N(RA)-;
L1 является связью, -СН(СН3)(СН2)2-, -СН(СН3)-СН=СН-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)N(RL)- или -N(RL)-(C(RLL)2)p-;
RL является водородом, необязательно замещенным алкилом или защитной группой для азота;
каждый случай RLL независимо является водородом, галогеном или алкилом;
p равно 0, 1 или 2;
RB3 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или необязательно замещенным гетероарилом при условии, что если L1 является связью, то RB3 не является водородом;
каждый вариант RA независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, карбонилом, силилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы RA могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый вариант R7 независимо является галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, амино, гидроксилом, тиолом или защитной группой для азота, при присоединении к атому азота.
2. Способ по п. 1, в котором R3 является -СН3.
3. Способ по п. 1, в котором R4 является водородом.
4. Способ по п. 1, в котором R5 является водородом.
5. Способ по п. 1, в котором каждый вариант
Figure 00000005
, обозначенный как (а) и (b), является двойной связью.
6. Способ по п. 1, в котором
Figure 00000006
, обозначенная как (с), представляет собой одинарную связь.
7. Способ по п. 1, в котором кортистатин имеет формулу:
Figure 00000007
где:
каждый вариант R6A независимо является галогеном, -NO2, -CN, -OR6C, SR6C, N(R6C)2, -C(=O)R6C, -C(=O)OR6C, -C(=O)N(R6C)2, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом;
где каждый вариант R6C независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы R6C могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца;
G является -О-, -S-, -NH-, -NR7-, -СН2-, -CH(R7)- или -C(R7)2-;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
8. Способ по п. 7, в котором m равно 0.
9. Способ по п. 1, в котором кортистатин имеет формулу:
Figure 00000008
где:
каждый вариант R6A независимо является галогеном, -NO2, -CN, -OR6C, SR6C, N(R6C)2, -C(=O)R6C, -C(=O)OR6C, -C(=O)N(R6C)2, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом;
где каждый вариант R6C независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы R6C могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца;
G является -О-, -S-, -NH-, -NR7-, -СН2-, -CH(R7)- или -C(R7)2-;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
10. Способ по п. 9, в котором m равно 0.
11. Способ по п. 1, в котором кортистатин имеет формулу:
Figure 00000009
где:
каждый вариант R6A независимо является галогеном, -NO2, -CN, -OR6C, SR6C, N(R6C)2, -C(=O)R6C, -C(=O)OR6C, -C(=O)N(R6C)2, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом;
где каждый вариант R6C независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы R6C могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца;
G является -О-, -S-, -NH-, -NR7-, -СН2-, -CH(R7)- или -C(R7)2-;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
12. Способ по п. 11, в котором m равно 0.
13. Способ прогнозирования ответа пациента с опухолью или раковой опухолью на лечение кортистатином, включающий:
i. получение образца опухоли или раковой опухоли от пациента;
ii. определение уровня экспрессии или количества одного или нескольких целевых для RUNX1 генов в биологическом образце от пациента, причем целевой(-ые) для RUNX1 ген(-ы) выбирают из группы, состоящей из: ACSL1, ADORA2B, ADRB1, AMPD3, ARRDC4, BCL2, BCL2A1, CBFβ, CCNA1, CD244, CD44, CDC42EP3, С/ЕВРα, CECR6, CFLAR, CISH, CSF1, CXCL10, CXCR4, CYTIP, DUSP10, E2F8, EMB, EMR2, ETS1, ETS2, FAM107B, FAM46A, FCER1A, FCGR1B, FLI1, FOG1, FOSL2, GAB2, GAS7, GATA1, GATA2, GFI1B, GMPR, GPR18, GPR183, НВВР1, НЕВ, HLX, HMGCS1, IGFBP4, IGFBP5, IL17RA, IL1RAP, IPCEF1, IRF1, IRF8, ITGA6, JAG1, LCP2, LDLR, LIMA1, LMO2, LRRC33, LTB, MBP, MICAL2, MYCN, MYO1G, NFE2, NOTCH2, NRP1, P2RY2, PAG1, PLAC8, PLEK, PLXNC1, РМР22, PTPRE, PU.1, PXK, RAB27A, RASA3, RGS16, RHOH, RNF24, RXRA, SELPLG, SLA, SLC7A11, SLC7A5, SOCS1, ST3GAL4, STK17B, TAL1, TIMP3, TMEM104, TNF, TSC22D1, TSC22D3, ZBTB16 и ZCCHC5;
iii. определение того, находится ли оцениваемый уровень экспрессии или оцениваемое количество на этапе (ii) вне диапазона соответствующих нормальных клеток, например, выше или ниже обнаруживаемых у соответствующих нормальных клеток или выше или ниже определенного количества, которое ассоциировано с повышенным или пониженным клиническим эффектом для пациента; и
iv. необязательно лечение пациента с помощью эффективного количества кортистатина, или его фармацевтически приемлемой соли, оксида или его фармацевтически приемлемой соли;
причем кортистатин имеет формулу:
Figure 00000010
или ее фармацевтически приемлемой соли или четвертичной амминной соли;
где:
R1 и R2 соединены с образованием гетероциклила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями R7;
R3 является водородом или алкилом;
R4 является водородом, галогеном, алкилом или -Si(RA)3;
R5A является водородом, галогеном, алкилом или -ORA;
каждый вариант
Figure 00000011
, обозначенный как (a1), (b) и (с), представляет собой одинарную или двойную связь, как позволяет валентность, при условии, что:
a. если
Figure 00000012
, обозначенная как (с), представляет собой двойную связь, то отсутствует один из RB1 и RB2; и
b. если
Figure 00000013
, обозначенная как (с), представляет собой одинарную связь, то присутствуют как RB1, так и R82,
каждый вариант RB1 и RB2 независимо является водородом, -L1-RB3, или -XARA;
или RB1 и RB2 соединены с образованием оксогруппы при условии, что по меньшей мере один из RB1 и RB2 не является водородом;
ХА является -О-, -S-, or -N(RA)-;
L1 является связью, -СН(CH3)(СН2)2-, -СН(СН3)-СН=СН-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)N(RL)- или -N(RL)-(C(RLL)2)p-;
RL является водородом, необязательно замещенным алкилом или защитной группой для азота;
каждый случай RLL независимо является водородом, галогеном или алкилом;
p равно 0, 1 или 2;
RB3 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или необязательно замещенным гетероарилом при условии, что если L1 является связью, то RB3 не является водородом;
каждый вариант RA независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, карбонилом, силилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы RA могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый вариант R7 независимо является галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, амино, гидроксилом, тиолом или защитной группой для азота, при присоединении к атому азота.
14. Способ по п. 13, в котором целевые для RUNX1 гены выбирают из GATA1, GATA2, С/ЕВРα, FLI1, FOG1, ETS1, PU.1, RUNX1 и CBFα.
15. Способ по п. 13, в котором целевые для RUNX1 гены выбирают из BCL2, CCNA1, CD44, C/EBPα, CBFβ, CSF1, CXCL10, CXCR4, ETS1, ETS2, FLI1, FOG1, FCER1A, GATA1, GATA2, GFI1B, HEB, IRF1, IRF8, JAG1, LMO2, LTB, NFE2, NOTCH2, PU.1, SLA, SOCS1, TAL1 и TNF.
16. Способ по п. 13, в котором определяют уровень экспрессии по меньшей мере двух целевых для RUNX1 генов.
17. Способ по п. 13, в котором определяют уровень экспрессии по меньшей мере трех целевых для RUNX1 генов.
18. Способ отбора пациента с опухолью или раковой опухолью для лечения кортистатином, включающий:
i. получение образца опухоли или раковой опухоли пациента;
ii. детектирование уровня экспрессии или количества одного или нескольких целевых для RUNX1 генов в биологическом образце от пациента, причем целевой(-ые) для RUNX1 ген(-ы) выбирают из группы, состоящей из: ACSL1, ADORA2B, ADRB1, AMPD3, ARRDC4, BCL2, BCL2A1, CBFβ, CCNA1, CD244, CD44, CDC42EP3, С/ЕВРα, CECR6, CFLAR, CISH, CSF1, CXCL10, CXCR4, CYTIP, DUSP10, E2F8, EMB, EMR2, ETS1, ETS2, FAM107B, FAM46A, FCER1A, FCGR1B, FLI1, FOG1, FOSL2, GAB2, GAS7, GATA1, GATA2, GFI1B, GMPR, GPR18, GPR183, НВВР1, НЕВ, HLX, HMGCS1, IGFBP4, IGFBP5, IL17RA, IL1RAP, IPCEF1, IRF1, IRF8, ITGA6, JAG1, LCP2, LDLR, LIMA1, LMO2, LRRC33, LTB, MBP, MICAL2, MYCN, MYO1G, NFE2, NOTCH2, NRP1, P2RY2, PAG1, PLAC8, PLEK, PLXNC1, РМР22, PTPRE, PU.1, PXK, RAB27A, RASA3, RGS16, RHOH, RNF24, RXRA, SELPLG, SLA, SLC7A11, SLC7A5, SOCS1, ST3GAL4, STK17B, TAL1, TIMP3, ТМЕМ104, TNF, TSC22D1, TSC22D3, ZBTB16 и ZCCHC5;
iii. сравнение экспрессии, определенной на этапе (ii), с экспрессией тех же генов в контрольной группе образцов, которая охватывает репрезентативное число пациентов или прогностическую животную модель, которые характеризуются ответом на кортистатин, и репрезентативное число пациентов, которые характеризуются отсутствием ответа или слабым ответом на кортистатин, для определения, отвечает ли пациент на терапию кортистатином; и
iv. введение эффективного количества кортистатина или его фармацевтически приемлемой соли, оксида или его фармацевтически приемлемой соли, если определено, что пациент отвечает на терапию;
Figure 00000014
или ее фармацевтически приемлемой соли или четвертичной амминной соли;
где:
R1 и R2 соединены с образованием гетероциклила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями R7;
R3 является водородом или алкилом;
R4 является водородом, галогеном, алкилом или -Si(RA)3;
R5A является водородом, галогеном, алкилом или -ORA;
каждый вариант
Figure 00000015
, обозначенный как (a1), (b) и (с), представляет собой одинарную или двойную связь, как позволяет валентность, при условии, что:
a. если
Figure 00000015
, обозначенная как (с), представляет собой двойную связь, то отсутствует один из RB1 и RB2; и
b. если
Figure 00000015
, обозначенная как (с), представляет собой одинарную связь, то присутствуют как RB1, так и RB2,
каждый вариант RB1 и RB2 независимо является водородом, -L1-RB3, или -XARA;
или RB1 и RB2 соединены с образованием оксогруппы при условии, что по меньшей мере один из RB1 и RB2 не является водородом;
ХА является -О-, -S-, or -N(RA)-;
L1 является связью, -СН(СН3)(СН2)2-, -СН(СН3)-СН=СН-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)N(RL)- или -N(RL)-(C(RLL)2)p-;
RL является водородом, необязательно замещенным алкилом или защитной группой для азота;
каждый случай RLL независимо является водородом, галогеном или алкилом;
p равно 0, 1 или 2;
RB3 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или необязательно замещенным гетероарилом при условии, что если L1 является связью, то RB3 не является водородом;
каждый вариант RA независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, карбонилом, силилом, защитной группой для кислорода, при присоединении к кислороду, защитной группой для серы, при присоединении к сере, или защитной группой для азота, при присоединении к азоту, необязательно при присоединении к N две группы RA могут быть соединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый вариант R7 независимо является галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, амино, гидроксилом, тиолом или защитной группой для азота, при присоединении к атому азота.
19. Способ по п. 18, в котором целевые для RUNX1 гены выбирают из GATA1, GATA2, С/ЕВРα, FLI1, FOG1, ETS1, PU.1, RUNX1 и CBFα.
20. Способ по п. 18, в котором целевые для RUNX1 гены выбирают из BCL2, CCNA1, CD44, C/EBPα, CBFβ, CSF1, CXCL10, CXCR4, ETS1, ETS2, FLI1, FOG1, FCER1A, GATA1, GATA2, GFI1B, НЕВ, IRF1, IRF8, JAG1, LMO2, LTB, NFE2, NOTCH2, PU.1, SLA, SOCS1, TAL1 и TNF.
RU2017142394A 2015-05-08 2016-05-06 Целевой отбор пациентов для лечения производными кортистатина RU2017142394A (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562158936P 2015-05-08 2015-05-08
US62/158,936 2015-05-08
US201562187656P 2015-07-01 2015-07-01
US62/187,656 2015-07-01
US201662298352P 2016-02-22 2016-02-22
US62/298,352 2016-02-22
PCT/US2016/031188 WO2016182904A1 (en) 2015-05-08 2016-05-06 Targeted selection of patients for treatment with cortistatin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017142394A true RU2017142394A (ru) 2019-06-10
RU2017142394A3 RU2017142394A3 (ru) 2019-11-05

Family

ID=57248502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142394A RU2017142394A (ru) 2015-05-08 2016-05-06 Целевой отбор пациентов для лечения производными кортистатина

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20180135134A1 (ru)
EP (1) EP3294418A4 (ru)
JP (1) JP2018516884A (ru)
KR (1) KR20180003597A (ru)
CN (1) CN107847763A (ru)
CA (1) CA2985203A1 (ru)
MX (1) MX2017014338A (ru)
RU (1) RU2017142394A (ru)
WO (1) WO2016182904A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008092231A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
EP3268007B1 (en) 2015-03-13 2022-11-09 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
WO2017112823A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 President And Fellows Of Harvard College Targeted selection of patients for treatment with specific cortistatin derivatives
EP3541408A4 (en) * 2016-11-15 2020-06-24 The Schepens Eye Research Institute, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ABERRANT ANGIOGENESIS
US20200224195A1 (en) * 2016-12-01 2020-07-16 Nestec S.A. Methods of modulating fam46a
CN106636408A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 北京泱深生物信息技术有限公司 一种布加综合征诊断工具
JPWO2018159805A1 (ja) 2017-03-03 2020-01-09 国立大学法人京都大学 膵前駆細胞の製造方法
CN108653291A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 上海市肿瘤研究所 Thz1在治疗卵巢癌中的用途
US11248054B2 (en) 2017-06-12 2022-02-15 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-IL1RAP antibodies and antibody drug conjugates
JP7416700B2 (ja) 2017-11-14 2024-01-17 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 増殖性硝子体網膜症および上皮間葉転換と関連付けられる状態の治療のためのｒｕｎｘ１阻害の方法
WO2019232467A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 President And Fellows Of Harvard College Pharmacodynamic biomarkers for the treatment of cancer with a cdk8/19 inhibitor
JP2022542167A (ja) * 2019-07-26 2022-09-29 ミナ セラピューティクス リミテッド Ｃ／ＥＢＰアルファｓａＲＮＡを使用する組成物および方法
WO2021102420A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 The Regents Of The University Of California Interferon signaling as a cancer biomarker
JPWO2022107877A1 (ru) 2020-11-20 2022-05-27
CA3208794A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Orizuru Therapeutics, Inc. Maturation agent
JPWO2023022200A1 (ru) * 2021-08-18 2023-02-23

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201404596UA (en) * 2012-02-02 2014-10-30 Senex Biotechnology Inc Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
WO2013122609A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Genentech, Inc. Methods of using cdk8 antagonists
WO2014134169A1 (en) * 2013-02-26 2014-09-04 Senex Biotechnology, Inc. Inhibitors of cdk8/19 for use in treating estrogen receptor positive breast cancer
WO2014199377A1 (en) * 2013-06-10 2014-12-18 Yeda Research And Development Co. Ltd. Compositions and methods for treating a hematological malignancy associated with an altered runx1 activity or expression
EA201891279A1 (ru) * 2013-12-24 2019-01-31 Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж Аналоги кортистатина, их синтез и применения
WO2017112823A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 President And Fellows Of Harvard College Targeted selection of patients for treatment with specific cortistatin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN107847763A (zh) 2018-03-27
WO2016182904A1 (en) 2016-11-17
MX2017014338A (es) 2018-04-11
EP3294418A4 (en) 2019-01-02
KR20180003597A (ko) 2018-01-09
RU2017142394A3 (ru) 2019-11-05
CA2985203A1 (en) 2016-11-17
JP2018516884A (ja) 2018-06-28
US20180135134A1 (en) 2018-05-17
EP3294418A1 (en) 2018-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017142394A (ru) Целевой отбор пациентов для лечения производными кортистатина
JP2018516884A5 (ru)
US11220477B2 (en) Modulators of the eIF2alpha pathway
ES2655443T7 (es) Compuestos antagonistas de E-selectina
JP7141129B2 (ja) Ｃ５ａ阻害剤としての５－５融合環
WO2011163423A2 (en) Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor
US20230322715A1 (en) Broad spectrum anti-cancer compounds
ES2929140T3 (es) Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
US20180369230A1 (en) Targeted selection of patients for treatment with specific cortistatin derivatives
EA029826B1 (ru) Соединения против ccr6
RU2016147398A (ru) Способы оценивания и лечения острого миелоидного лейкоза
US11891399B2 (en) Inhibitors of cancer invasion, attachment, and/or metastasis
WO2013020285A1 (zh) 化学合成安卓幸的方法及其抑制非小细胞肺癌的应用
ES2575430T3 (es) Composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención del cáncer
Poto et al. Basophils beyond allergic and parasitic diseases
TW201010988A (en) 5-(4-methanesulfonyl-phenyl)-thiazole derivatives for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
WO2021150936A1 (en) Oncolytic virus compositions including il-15 complex and methods for the treatment of cancer
RU2015120527A (ru) Этиловые эфиры 2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арилэтилиден)-4,5-дигидро-1h-пирролидин-3-карбоновых кислот, проявляющие противоопухолевую активность, и способ их получения
Bird NFAT: platelet stickiness regulator
Liu et al. AB0078 Role of IL-8 and its receptor in anti-citrullinated protein antibody mediated osteoclastogenesis in RA
RU2794327C2 (ru) ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR
AR111479A1 (es) Compuestos derivados de piridina y pirazol
US20240132887A1 (en) Protein arginine methyltransferase 9 inhibitors and methods of use
ES2528242T3 (es) Método para determinar la eficacia antitumoral de anticuerpos monoclonales
JP2018095629A (ja) 新規化合物、並びにそれを有効成分とする心筋細胞増殖誘導剤及び心筋の機能障害を伴う疾患の治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200225