ES2528242T3 - Método para determinar la eficacia antitumoral de anticuerpos monoclonales - Google Patents

Método para determinar la eficacia antitumoral de anticuerpos monoclonales Download PDF

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Abstract

Método para la determinación de la eficacia antitumoral de un anticuerpo monoclonal, que comprende las etapas consecutivas de: a) aplicación de células tumorales en un roedor, en la que el roedor es un ratón o una rata, b) medición del tamaño tumoral de dicho roedor en dependencia del tiempo hasta que el tamaño tumoral excede 100 mm3, c) aplicación de hibridomas productores de dicho anticuerpo monoclonal en dicho roedor, y d) medición del tamaño tumoral en dicho roedor portador tumoral en dependencia del tiempo en el que el método se utiliza para priorizar anticuerpos terapéuticos con eficacia antitumoral tras la inmunización.

Description

DESCRIPCiÓN
Mélodo para determinar la eficacia antilumoral de anticuerpos monoclonales
La presente invención se refiere a un método para determinar la eficacia antitumoral de anticuerpos monoclonales en ensayos preclínicos con roedores y a la utilización de dicho método para la reducción de ensayos complementarios
Antecedentes de la invención
Los anticuerpos monoclonales para el tratamiento terapéutico del caneer se someten a un procedimiento de evaluación largo y costoso. Habitualmente se derivan mediante, por ejemplo, inmunización con el antígeno tumoral respectivo o fragmentos del mismo, lo que rinde hibridomas productores del anticuerpo monoclonal contra el antigeno tumoral. Antes de una evaluación intensiva posterior, debe llevarse a cabo un largo procedimiento de purificación, después del cual se evalúan en primer lugar in vitro y después en estudios animales predinicos. En los estudios in vitro se determina principalmente su afinidad de unión al antígeno tumoral respectivo y la inhibición del crecimiento sobre células tumorales humanas, lo que es un requisito previo para los ensayos animales predínicos. Sin embargo, se ha demostrado que la inhibición in vitro del crecimiento de células tumorales no siempre se correlaciona con la eficacia en los estudios animales in vivo de xenoinjertos. Se ha demostrado que los anticuerpos que presentan una buena actividad antiproliferativa in vivo pueden ser totalmente inactivos en el modelo preclínico in vivo, mientras que algunos anticuerpos inactivos in vitro pueden presentar una eficacia significativa in vivo. Por lo tanto, en general la experimentación animal predínica para dichos anticuerpos es amplia y prolongada, y deben someterse a ensayo un gran número de anticuerpos diferentes por el pobre potencial predictivo de los estudios in vitro. Por lo tanto, una reducción de la experimentación animal preclínica ademas de menos procedimientos laboriosos es una tarea importante en el desarrollo de anticuerpos monoclonales contra las enfermedades tumorales.
Staquet y Giles-Komar (Hybridoma 25:68-74, 2006) describen un método para la evaluación in vivo de los anticuerpos monoclonales. Inyectaron hibridomas en Matrigel por via subcutánea en ratones. Cuatro dias después se inyectaron por vía subcutánea células tumorales en los mismos ratones y se midió durante el tiempo el crecimiento tumoral. Un crecimiento tumoral reducido o la falta de crecimiento tumoral en comparación con los hibridomas de control indicaba la eficacia antiproliferativa de los anticuerpos monoclonales producidos por los hibridomas respectivos. Con este método resulta posible distinguir los anticuerpos con actividad antitumoral de los anticuerpos sin actividad antitumoral. Sin embargo, dicho método proporciona posibilidades de diferenciación pobres
o nulas para diferenciar entre el potencial antiproliferativo de los anticuerpos, los cuales todavia necesitan purificarse a partir de los hibridomas y someterse a ensayo nuevamente para evaluación adicional de su potencial antiproliferativo
Descripción resumida de la invención
Un aspecto de la invención es un método para la determinación de la eficacia antitumoral de un anticuerpo monoclonal que comprende las etapas consecutivas de:
a) aplicación de células tumorales a un roedor, en el que el roedor es un ratón o una rata,
b) medición del tamaño tumoral de dicho roedor en dependencia del tiempo hasta que el tamaño tumoral excede
3
10(} mm,
c) aplicación de hibridomas productores de dicho anticuerpo monoclonal en dicho roedor, y
d) medición del tamaño tumoral de dicho roedor portador tumoral en dependencia delliempo
El método según la invención es un procedimiento más rápido y eficiente para identificar, diferenciar y priorizar nuevos anticuerpos terapéuticos con eficacia antitumoral tras la inmunización en comparación con los ensayos convencionales y la priorización tras la purificación y preselección in vitro
Otro aspecto de la invención es la utilización de dicho método para la reducción de la experimentación preclinica
Descripción detallada de la invención
Una realización de la invención es un método para la determinación de la eficacia antitumoral de un anticuerpo monoclonal que comprende las etapas consecutivas de:
al aplicación de células tumorales a un roedor, en el que el roedor es un ratón o una rata,
b) medición del tamaño tumoral de dicho roedor en dependencia del tiempo hasta que el tamaño tumoral excede
10(} mm3,
c) aplicación de hibridomas productores de dicho anticuerpo monoclonal en dicho roedor, y
d) medición del tamaño tumoral de dicho roedor portador tumoral en dependencia delliempo
5
15
25
35
45
En la etapa a), la aplicación preferentemente es una inyección subcutánea, ortotópica o intravenosa, más preferentemente una inyección subcutánea; las células tumorales son humanas; el roedor preferentemente es un ratón o rata, más preferentemente un ratón,
3
En la etapa b), se mide el tamaño tumoral hasta que el tamaño tumoral es de entre 100 mm 3 y 300 mm
En la etapa c), la aplicación preferentemente es una inyección subcutánea de los hibridomas en Matrigel o en fibras huecas, más preferentemente en MatrigeL
Opcionalmente, se añade una etapa adicional e) en la que se sacrifica el roedor y se investiga adicionalmente para efectos secundarios,
Dicho anticuerpo monoclonal producido por dichos hibridomas es un anticuerpo de unión a un antigeno tumoral que se expresa sobre la superficie celular de dichas células tumorales, que se utilizan en el método según la invención,
La expresión "anticuerpo monoclonal" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una preparación de moléculas de anticuerpo de una única composición de aminoácidos. Dichas moléculas son producidas por "hibridomas" tras la inmunización con los antígenos tumorales respectivos. El antígeno puede introducirse para la inmunización en, por ejemplo, un ratón o rata u otro animales mediante cualesquiera medios adecuados Preferentemente, el animal se inmuniza por via intraesplénica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, subcutánea, por sí solo o en combinación con agentes inmunomoduladores apropiados (por ejemplo CFA). La dosis de cada antígeno preferentemente debe encontrarse comprend ida en el intervalo de entre 1 y 500 mg. Los linfocitos de ratón resultantes pueden aislarse y fusionarse con una célula humana o de heteromieloma utilizando PEG o electrofusión basada en protocolos estándares para generar hibridomas. La electrofusión se basa en un cambio estructural reversible de las membranas celulares que está causado por los efectos de un campo eléctrico y es aplicable a un amplio espectro de células para la fusión de dos o más células del mismo origen o de orígenes diferentes, incluyendo sus estructuras completas (núcleo, membranas, orgánulos y citoplasma) para crear una nueva célula viable. Lo anterior resulta en hibridomas productores de anticuerpos monoclonales, los cuales resultan adecuados para el método según la invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión 'unión" o 'unión específica" se refiere a la unión del anticuerpo a un epítopo del antígeno tumoral en un ensayo in vitro, preferentemente en un ensayo ELlSA celular con células CHO que expresan antígeno de tipo salvaje. El término unión se refiere a una afinidad de unión (K o) de 10-6 M o inferior, preferentemente de entre 10.13 M Y 10.9 M. La unión del anticuerpo al antigeno puede investigarse mediante un ensayo BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia). La afinidad de la unión está definida por los términos ka (constante de velocidad para la asociación del anticuerpo del complejo de anticuerpo/antigeno), ko (constante de disociación) y Ko (kolka)
El método según la invención representa una mejora respecto a los ensayos convencionales de anticuerpos purificados, por varios motivos (ver también la Tabla 1): mediante priorización previamente a la purificación de los anticuerpos sólo se purifican los anticuerpos más eficaces, los hibridomas más interesantes, para la caracterización posterior, lo que implica una reducción significativa del número de purificaciones de anticuerpos, acelera el desarrollo de nuevos anticuerpos terapéuticos y reduce los esfuerzos generales de experimentación necesarios para el desarrollo de anticuerpos terapéuticos (en comparación con el ensayo de muchos anticuerpos purificados) Además, los anticuerpos de hibridomas de baja producción, que con frecuencia se omiten en la evaluación posterior (la omisión se debe a su baja tasa de producción en los hibridomas, lo que dificulta obtener cantidades suficientes de anticuerpo purificado y no sus propiedades terapéuticas), se encuentran más fácilmente disponibles para la evaluación de sus propiedades terapéuticas.
Tabla l ' Comparación entre la tecnoloaia convencional v ta nueva tecnoloaía de hibridomas Nueva tecnología de
Tecnología convencional
hibridomas
Esfuerzo de tiempo para el cultivo de hibridomas in vitro
dos a tres semanas no necesario
Esfuerzo de tiempo para la purificación y la
cuantificación de mAb a partir de
una semana no necesario
sobrenadantes de hibridoma
Esfuerzo de tiempo para ensayos in vitro (proliferación 20 y 3D, FACS, BiaCore)
una a dos semanas no necesario
Correlación entre las funciones efectoras in vitro y la actividad terapéutica in vivo
limitada' .
Correlación entre la eficacia terapéutica del hibridoma y la eficacia del mAb purificado
. allo
Funcionalidad de las interacciones célula tumoral-célula estromal
limitada •• obtenida
Aspectos farmacocinéticos
no posible ,;
Número de ratones para el estudio preclinico de eficacia
10 para un mAb y una dosis en mÚltiples aplicaciones 5 para un hibridoma sin aplicaciones
costes
100% 20%
polencial de optimización
dificil ,;
• existen ejemplos en los que los mAb presentaban una actividad marginal sobre la proliferación in vitro, aunque una convincente actividad in vivo •• el cocultivo 3D resulta posible, aunque todavia no presenta un adecuado reflejo sobre la situación in vivo
5
10
15
20
25
30
Un aspecto adicional de la invención es un método para la reducción de la experimentación preclinica en animales
roedores, caracterizado por:
a) la utilización para la evaluación de la eficacia anlilumoral de anlicuerpos monoclonales producidos por
hibridomas, dicho método para la determinación de la eficacia antitumoral de un anticuerpo monoclonal indicado
anteriormente, y
b) la priorización de uno a tres anticuerpos monoclonales, preferentemente un anticuerpo monoclonal, para la
evaluación preclínica adicional
Dicha evaluación preclínica adicional puede llevarse a cabo en los mismos o en otros ensayos preclinicos con animales. Mediante la utilización de dicho método de priorización temprana sólo se requiere la evaluación de un número reducido de candidatos a fármaco de anticuerpo monoclonal en ensayos preclínicos animales adicionales en lugar de la experimentación de un amplio especlro de anticuerpos purificados de manera extensiva en ensayos preclínicos animales. De esta manera, puede conseguirse hasta un 50% de reduccioón de los ensayos preclínicos animales en roedores.
Los ejemplos y figuras siguientes se proporcionan con el fin de ayudar a la comprensión de la presente invención, el alcance real de la cual se proporciona en las reivindicaciones adjunlas.
Descripción de las figuras
Figura 1 Efeclo de hibridomas produclores de anticuerpos sobre el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de Calu-3 aplicando el método según Staquet et al. (Ejemplo 1)
Figura 2 Efecto de hibridomas productores de anticuerpos sobre el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de Calu-3 en el nuevo metodo según la invención (Ejemplo 2).
Figura 3 Efecto de los anticuerpos purificados sobre el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de Calu-3 en el nuevo mélodo según la invención (Ejemplo 3).
Ej emplo 1
Efecto de los hibridomas productores de anticuerpos anti-HER3 en un xenoinjerto de tumor pulmonar humano (método de Staquet et al.)
Basándose en el método publicado por Staquet y Giles-Komar, se inyectaron en ralones BALB/c desnudos hembra cuatro hibridomas diferentes que producian anticuerpos contra HER3. Se mezclaron los hibridomas (5x105) con 100 microlitros de Matrigel a 4°C y se inyectaron inmediatamente por vía subcutánea en la zona del hombro. A modo de control se utilizaron células Ag8. Una semana después se inyectaron por vía subcutánea en el hombro opuesto células tumorales Calu-3 (5x106/100 microlitros), las cuales expresan el antígeno Her3 sobre la superticie celular. A continuaciÓn se llevÓ a cabo un seguimiento del volumen tumoral con un calibrador durante los diez dias siguientes La fig. 1 indica que los anticuerpos secretados de los hibridomas suprimen el crecimiento tumoral. Sin embargo, basándose en los volúmenes tumorales, no se observó diferenciación y por lo tanto no pudo realizarse ninguna priorización de los diferentes hibridomas con respecto a la eficacia antitumoral
Ejemplo 2
Efecto de los hibridomas productores de anticuerpos anti-HER3 en un xenoinjerto de tumor pulmonar humano (nuevo método optimizado)
Se inyectaron por via subcutánea en ratones Balb/c desnudos hembra células tumorales Calu-3 (5x1 06/100 microlitros). Tras 44 dias, se aleatorizaron los ratones portadores tumorales y se dividieron en diferentes grupos. La media de volumen tumoral era de 130 mm3. En contraste con el método descrito por Staquet y Giles-Komar, los hibridomas productores de anticuerpos anti-Her3 se mezclaron con Matrigel y se inyectaron por via subcutánea en un sitio opuesto al sitio de inyección de células tumorales. Además, en el presente experimento se incluyeron dos hibridomas (clones 31 y 33). Nuevamente como control de hibridoma se utilizaron células Ag8.
La fig. 2 demuestra que 23 dias después de la inyección de los hibridomas, los clones 33, 12 Y 29 indujeron la eficacia antitumoral más potente. En contraste, los clones 18, 30 Y 31 no ejercieron ningún efecto sobre el crecimiento de los tumores y tal como se esperaba el hibridoma Ag8 no presentó eficacia. El presente método optimizado permite seleccionar diferentes hibridomas con respecto a su eficacia antitumoral
La comparación entre las figs. 1 y 2 demuestra que la nueva técnica es superior al método descrito por Staquet y Giles-Komar. La presente solicitud describe la inyección de hibridomas en ratones portadores de tumores establecidos y, por lo tanto, pueden extraerse conclusiones con respecto a la eficacia de los anticuerpos secretados por los hibridomas que reflejan más adecuadamente la situación clínica.
Ejemplo 3
Evaluación de la eficacia antitumoral de anticuerpos purificados a partir de sobrenadantes de hibridoma en un xenoinjerto de tumor pulmonar humano
El presente ejemplo describe el enfoque convencional al desarrollo de anticuerpos terapéuticos y apoya los resultados del experimento descrito en el Ejemplo 2
Se purificaron anticuerpos contra el antígeno Her3 a partir de los sobrenadantes de seis hibridomas diferentes. Se sometieron a ensayo estos anticuerpos para la actividad antitumoral en un xenoinjerto relevante.
Se inyectaron por via subcutánea en ratones Balb/c desnudos hembra células tumorales Calu-3 (5x1 06/100 microlitros). Tras 35 dias, se aleatorizaron los ratones portadores tumorales y se dividieron en diferentes grupos. La
3
media de volumen tumoral era de 80 mm . Los ratones fueron tratados mediante inyección Lp. con diferentes anticuerpos una vez a la semana durante 5 semanas. Se realizó un seguimiento del volumen tumoral dos veces a la semana con un calibrador durante la totalidad del periodo de estudio. Los anticuerpos derivados del clan 12 (inhibición del crecimiento tumoral: 66%), los anticuerpos purificados a partir del clan 33 (inhibición del crecimiento tumoral: 50%) y los anticuerpos procedentes del clon 29 (inhibición del crecimiento tumoral: 47%) fueron identificados como los más eficaces en la supresión del crecimiento tumoral. En contraste, los anticuerpos purificados a partir de los clones 18, 30 Y 31 resultaron ineficaces (fi9. 3).
La comparación entre la figs. 2 y 3 demuestra que los hibridomas que han sido inyectados en ratones con tumores establecidos ejercieron una actividad antitumoral comparable a la eficacia terapéutica de anticuerpos purificados a partir de los sobrenadantes de los hibridomas relevantes .
Además, para los hibridomas que resultaron ineficaces, los anticuerpos purificados a partir de dichos hibridomas no redujeron el crecimiento tumoral. Estos resultados demuestran la validez del método mejorado
Lo anterior implica una clara reducción del esfuerzo experimental necesario para la evaluación de los anticuerpos terapéuticos, ya que la purificación ya no resulta necesaria para la evaluación y la priorización

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    Método para la determinación de la eficacia antitumoral de un anticuerpo monoclonal, que comprende las etapas consecutivas de:
    5
    a) aplicación de células tumorales en un roedor, en la que el roedor es un ratón o una rata, b) medición del tamaño tumoral de dicho roedor en dependencia del tiempo hasta que el tamaño tumoral excede 100 mm3, e) aplicación de hibridomas productores de dicho anticuerpo monoclonal en dicho roedor, y d) medición del tamaño tumoral en dicho roedor portador tumoral en dependencia del tiempo
    10
    en el que el método se utiliza para priorizar anticuerpos terapéuticos con eficacia antitumoral tras la inmunización
  2. 2. Método para la reducción de la experimentación preclinica en animales roedores, caracterizado por:
    15 a) la utilización para la evaluación de la eficacia antitumoral de anticuerpos monoclonales producidos por hibridomas, del método según la reivindicación 1, Y b) la priorización de uno a tres anticuerpos monoclonales, preferentemente un anticuerpo monoclonal, para la evaluación preclinica adicional
    6
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