WO2024029583A1 - 新規ピラゾール誘導体及びその用途 - Google Patents

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WO2024029583A1
WO2024029583A1 PCT/JP2023/028365 JP2023028365W WO2024029583A1 WO 2024029583 A1 WO2024029583 A1 WO 2024029583A1 JP 2023028365 W JP2023028365 W JP 2023028365W WO 2024029583 A1 WO2024029583 A1 WO 2024029583A1
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esi
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title compound
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純一 風見
稔 吉田
陽子 八代田
啓之 清宮
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国立研究開発法人理化学研究所
公益財団法人がん研究会
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Definitions

  • the present invention relates to novel pyrazole derivatives and their uses.
  • Poly(ADP-ribosyl)ation is a biochemical reaction in which ADP-ribose is chain-added to glutamic acid or aspartic acid residues of proteins using nicotinamide adenine dinucleotide as a substrate.
  • the poly(ADP-ribose) chain produced is composed of up to nearly 200 ADP-ribose.
  • the poly(ADP-ribosyl)transferase (PARP) family is known as an enzyme that catalyzes the poly(ADP-ribosyl)ation reaction.
  • Tankyrase is composed of an ankyrin domain that recognizes proteins to undergo poly(ADP-ribosyl)ation, a sterile alpha motif (SAM) domain involved in self-multimerization, and a PARP catalytic domain that controls poly(ADP-ribosyl)ation reactions.
  • SAM sterile alpha motif
  • Tankyrase binds to various proteins via the ankyrin region in the molecule and converts them into poly(ADP-ribosyl).
  • Tankyrase binding proteins include TRF1, NuMA, Plk1, Miki, Axin, TNKS1BP1, IRAP, Mcl-1, 3BP2, and the like.
  • Tankyrase regulates the physiological functions of these proteins by converting them into poly(ADP-ribosyl). Therefore, inhibition of tankyrase is considered to be useful for controlling the physiological functions of the protein, such as cell proliferation, cell differentiation, and tissue formation.
  • tankyrase inhibitory compounds having tankyrase inhibitory activity examples include compound XAV939 described in Non-Patent Document 1, compounds described in Patent Documents 1 and 2, NVP-TNKS656 described in Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3. and G007-LK described in Patent Document 3, 2-(piperidin-1-yl)pyrimidin-4(3H)-ones having a spiro structure described in Patent Document 4, and dihydroquinazolinone compounds described in Patent Document 5 , etc. are known.
  • ⁇ -catenin is a protein encoded by the CTNNB1 gene in humans, and accumulation of ⁇ -catenin due to loss-of-function mutations of ⁇ -catenin inhibitors such as APC or gain-of-function mutations of ⁇ -catenin is caused by hepatocytes. It is associated with many cancers, including colon cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, and endometrial cancer. Therefore, substances that reduce or inhibit ⁇ -catenin are considered to be effective against these cancers.
  • tankyrase inhibitors and ⁇ -catenin lowering/inhibitors are effective against fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer, astrocytoma, lung cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, and multiple myeloma.
  • colon cancer, bladder cancer leukemia, infectious diseases such as herpes simplex virus and Epstein-Barr virus, fibrosis such as pulmonary fibrosis, cherubism, and multiple sclerosis.
  • amyotrophic lateral sclerosis, skin/cartilage damage, and metabolic diseases and may be effective in suppressing cancer metastasis.
  • the present invention has been made in view of the problems of the prior art, and has excellent tankyrase inhibitory activity, and is useful for the treatment and prevention of proliferative diseases such as cancer, and other pulmonary fibrosis.
  • the present invention aims to provide a novel compound that is also useful for the treatment of fibrosis such as liver cirrhosis, its uses, and intermediate compounds useful for the production of the novel compound.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the compound represented by the above formula (I) has the following formula (Ia): (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted C 1-6 - Alkyl group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkylthio group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, substituted or unsubstituted aromatic represents a group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted acyl group, and Ar 1 , Ar 2 , L 1 and L 2 have the same meanings as in formula (I) above.)
  • Ar 1 , Ar 2 , L 1 and L 2 have the same meaning
  • a tankyrase inhibitor containing the compound according to any one of (1) to (3) above, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a ⁇ -catenin-lowering agent containing the compound according to any one of (1) to (3) above, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • trisubstituted pyrazole derivatives having excellent tankyrase inhibitory activity can be provided.
  • the 5- or 6-membered ring represented by Ring is, for example, a carbon ring such as a benzene ring, a cyclohexane ring, a cyclohexadiene ring, a cyclohexene ring, a cyclopentadiene ring, a cyclopentene ring, a cyclopentane ring; Furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, pyrroline ring, pyrrolidine ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, imidazoline ring, imidazolidine ring, pyrazole ring, pyrazoline ring, pyrazolidine ring, furazane ring
  • heterocycles such as
  • the 5- or 6-membered ring is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy group, Substituted or unsubstituted C 1-6 -alkylthio group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted It may be substituted with one or more substituents selected from acyl groups and the like.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 -alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, and cyclopropyl group. group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cyclohexyl group.
  • Examples of the C 1-6 -alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, and hexyl group.
  • Examples include oxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, and cyclohexyloxy group.
  • Examples of the C 1-6 -alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, hexylthio group group, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, and cyclohexylthio group.
  • Examples of the C 1-6 -alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. , pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, and cyclohexyloxycarbonyl group.
  • aromatic groups include aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, and naphthyl; furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Triazolyl group (1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group), pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, indolyl group, pyridothienopyrimidine ring group, etc. aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl group, phenethyl group, and naphthylmethyl group.
  • Substituents on the aromatic group and aralkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, C 1-6 -alkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group , C 1-6 -alkoxy groups such as pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group; methoxycarbon
  • acyl group examples include C 1-6 -aliphatic acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group (propanoyl group), butyryl group (butanoyl group), valeryl group (pentanoyl group), and hexanoyl group; benzoyl group, Examples include aromatic acyl groups (aroyl groups) such as toluoyl groups.
  • the C 1-6 -alkyl group, C 1-6 -alkoxy group, C 1-6 -alkylthio group, C 1-6 -alkoxy-carbonyl group and acyl group are aromatic groups, acyl groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups. , a halogen atom, a C 1-6 -alkoxy group (eg, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group), and the like.
  • the C 1-6 -alkyl group substituted with a halogen atom includes, for example, a trifluoromethyl group.
  • substituted or unsubstituted amino groups include the following formula: NRR' (wherein R and R' are the same or different, a hydrogen atom, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted aralkyl group, or substituted or unsubstituted represents an acyl group, and R and R' may form a substituted or unsubstituted heterocycle together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • the substituted amino group include amino groups mono- or di-substituted with the C 1-6 -alkyl group, such as methylamino and dimethylamino groups.
  • the chain members forming the linking group represented by L 1 or L 2 in the formulas (I), (Ia), (II) and (III) are selected from carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms. preferably contains carbon atoms.
  • the linking group may have a side chain consisting of, for example, the substituted or unsubstituted C 1-6 -alkyl group, and may include a cyclic structure such as a spiro ring, cycloalkane ring, benzene ring, or heterocycle. good.
  • the number of chain members is the minimum number of chain members. For example, a 1,2-phenylene group has two chain members, a 1,3-phenylene group has three chain members, and a 1,4-phenylene group has four chain members.
  • linking group having two or more chain members examples include those shown below.
  • L 1 is preferably a direct bond
  • Ar 1 is preferably an aromatic group substituted with a carboxyl group, more preferably substituted with a carboxyl group. It is a phenyl group.
  • Ar 2 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, or an oxadiazolyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the compound represented by the formula (II) or (III) is a novel intermediate compound useful for producing the compound represented by the formula (I) or (Ia).
  • the protecting group for the nitrogen atom constituting the pyrazole ring is not particularly limited as long as it is a protecting group useful as a protecting group for the NH group of the pyrazole ring, but for example, tetrahydropyranyl. (THP), trityl group (Tr), 2-methoxypropan-2-yl group, 1-methoxycyclohexyl group, and the like.
  • the salt of the compound represented by formula (I), (Ia), (II) or (III) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydriodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid, or citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acids (for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Examples include salts with organic acids such as naphthalene sulfonic acid.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydriodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid, or citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid
  • Examples of the solvate of the compound represented by formula (I), (Ia), (II) or (III) or a salt thereof include hydrates.
  • the compound represented by the formula (I), (Ia), (II) or (III) or a salt thereof or a solvate thereof may have one or more asymmetric carbon atoms, depending on the type of substituent, etc.
  • optically active forms based on one or more asymmetric carbon atoms, enantiomers, arbitrary mixtures thereof, racemates, etc. are all included within the scope of the present invention.
  • groups having an unsaturated double bond may exist in a cis- or trans-form.
  • the compound represented by the formula (I), (Ia), (II) or (III) or a salt thereof or a solvate thereof may include possible isomers (rotamers, rotamers, atropisomer, tautomer, etc.), which may exist as a single isomer or as a mixture thereof.
  • the compound may have one or two of these isomers or isotopes. It may be a mixture of the above or a racemate.
  • the compound (I) of the present invention obtained as described above can be converted into the desired salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the trisubstituted pyrazole derivatives of the present invention have excellent tankyrase inhibitory and/or ⁇ -catenin-lowering effects. Therefore, various solid tumors and hematological tumors (e.g., fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer) are associated with tankyrase and/or ⁇ -catenin, or the intracellular molecular reactions involving these.
  • various solid tumors and hematological tumors e.g., fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer
  • breast cancer, astrocytoma lung cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, bladder cancer, leukemia, etc.
  • infectious diseases such as herpes simplex virus and Epstein-Barr virus Fibrosis such as pulmonary fibrosis and liver cirrhosis
  • Neurodegenerative diseases such as cherubism, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis
  • Various forms of inflammatory diseases such as skin and cartilage damage
  • Metabolic diseases such as obesity
  • it can be administered alone or in combination with at least one of conventionally known treatment methods including conventional surgery, radiation therapy, and anticancer drug treatment.
  • the tankyrase inhibitor and ⁇ -catenin lowering agent of the present invention may further contain other therapeutic agents other than the trisubstituted pyrazole derivative of the present invention, Other therapeutic agents may also be used in combination at the same time or at different times.
  • the other therapeutic agents include, for example, other anticancer agents (anti-cell proliferation, anti-malignant tumor, DNA damaging agents, and combinations thereof; more specifically, alkylating agents (temozolomide, melphalan, etc.) , antimetabolites (gemcitabine, cytarabine (Ara-C), fluorouracil (5-FU), pemetrexed, mercaptopurine, methotrexate, etc.), plant alkaloids (irinotecan (SN-38), etoposide (VP-16), etc.), Cancer antibiotics (actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, mitoxantrone, etc.), platinum drugs (oxaliplatin, carboplatin, cisplatin, etc.); microtubule inhibitors (paclitaxel, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, docetaxel) , cabazitaxel, eribulin, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by either oral or parenteral administration routes, such as inhalation administration, nasal administration, eye drops administration, subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, rectal administration, and transdermal administration. It can be administered to humans or non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into an appropriate dosage form depending on the route of administration.
  • oral or parenteral administration routes such as inhalation administration, nasal administration, eye drops administration, subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, rectal administration, and transdermal administration. It can be administered to humans or non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into an appropriate dosage form depending on the route of administration.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention include tablets, pills, capsules, granules, powders, fine granules, troches, elixirs, suspensions, emulsions, and syrups.
  • Oral preparations such as inhalants, nasal solutions, and eye drops; Injections such as intravenous and intramuscular injections; Parenteral preparations such as suppositories, lotions, sprays, ointments, creams, and patches. Examples include agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain excipients, fillers, wetting agents, surfactants, disintegrants, binders, lubricants, and dispersants commonly used in the pharmaceutical field, depending on the dosage form. may further contain additives such as buffering agents, preservatives, solubilizing agents, preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers, lubricants, and coloring agents. It can be manufactured by the method.
  • the additives include lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, olive oil, propylene glycol, polyethylene glycol. , syrup, vaseline, glycerin, ethanol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, etc.
  • the content of the trisubstituted pyrazole derivative of the present invention (where the trisubstituted pyrazole derivative is a compound represented by formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, a tautomer thereof) , and in the case of a mixture of stereoisomers, their total content) cannot be generalized because it is adjusted appropriately depending on the dosage form, but usually the total content of the cell growth inhibitor is Based on the mass, the amount is 0.01 to 70% by mass, preferably 0.05 to 50% by mass in terms of free form.
  • the dosage of the trisubstituted pyrazole derivative of the present invention (the trisubstituted pyrazole derivative may be a compound represented by the above formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, etc.) (in the case of a mixture of two or more drugs, the total amount thereof) should be adjusted as appropriate for each individual case, taking into consideration the usage, age, weight, sex of the patient, differences in disease, severity of symptoms, etc. Therefore, although it cannot be generalized, the amount is usually 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 1000 mg, in terms of free form, per day for adults, and this is administered once a day or in divided doses.
  • Tr trityl group [Cp * RhCl 2 ] 2 ; (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium(III) dichloride dimer Pd(PPh 3 ) 4 ; tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) DMF; dimethylformamide NIS; N-iodosuccinimide; PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 ; [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct THF; tetrahydrofuran Pd 2 (dba) 3 ; tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Xantphos; 4,5'-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene DMSO; dimethyl
  • naming software such as ACD/Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used to name compounds.
  • Example 2 4-iodo-1-trityl-3-vinyl-1H-pyrazole A 1.6 M butyllithium/hexane solution (15.00 ml, 24.00 mmol) was added dropwise to a THF solution (40 ml) of methyltriphenylphosphonium bromide (9.261 g, 25.92 mmol) at -78°C, and the temperature was naturally raised to 0°C. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was added dropwise to a THF solution (80 ml) of the compound obtained in Example 1 (7.411 g, 15.96 mmol) at 0°C, and after cooling, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3 3-(4-iodo-1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 2 (1.528g, 3.305mmol), N-(pivaloyloxy)benzamide (899.6mg, 4.066mmol), cesium acetate (3.30g, 17.19mmol) in chloroform (5.5ml)-methanol (11ml)
  • the mixture was suspended in a mixed solution, [Cp * RhCl 2 ] 2 (126.7 mg, 0.2049 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 4 3-(4-phenyl-1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • phenylboronic acid 131.09mg, 1.075mmol
  • Pd(PPh 3 ) 4 22.44 mg, 19.42 ⁇ mol
  • Saturated brine was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over magnesium sulfate, a crude product was obtained by concentrating under reduced pressure.
  • MS (ESI) m/z: 532 [M+H] +
  • Example 5 3-(4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Acetic acid (5 ml) and water (1 ml) were added to the crude product obtained in Example 4, and the mixture was stirred at 50 to 60°C for 6 hours.
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Example 6 3-(5-iodo-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one NIS (153.6 mg, 0.6827 mmol) was added to a mixed solution of the compound obtained in Example 5 (162.0 mg, 0.5599 mmol) in acetonitrile (5 ml)-DMF (2.5 ml) and heated at 40°C for 56 hours. NIS (82.89mg, 0.3684mmol) was added, and the mixture was further heated at 40°C for 41 hours. Water, ethyl acetate, and chloroform were added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting precipitate was filtered.
  • NIS 82.89mg, 0.3684mmol
  • Example 7 (E)-3-(4-phenyl-5-styryl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 6 (49.70mg, 0.1197mmol), (E)-4,4,5,5-tetramethyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane (46.02mg, 0.2000mmol), PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 (23.70 mg, 29.02 ⁇ mol) was added to a suspension of 2M potassium carbonate aqueous solution (200 ⁇ l) and 1,4-dioxane-water (5:1) mixed solution (1 ml), and nitrogen was added.
  • Example 8 3-(5-phenethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 7 (38.1 mg, 97.33 ⁇ mol) and 50% water-containing 5% palladium on carbon (15 mg) were suspended in a mixed solvent of THF (6 ml) and methanol (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred vigorously in the evening.
  • Example 10 (E)-3- ⁇ 4-phenyl-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4 -dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 11 3- ⁇ 4-phenyl-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinoline- 1(2H)-on
  • Example 12 (E)-3- ⁇ 4-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was synthesized in the same manner as Examples 4 to 6 and 10 by replacing the boronic acid in Example 4 with (4-methoxyphenyl)boronic acid.
  • Example 13 3- ⁇ 4-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3, 4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 14 3-[4-(4-methoxyphenyl)-5- ⁇ [(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio ⁇ -1H-pyrazol-3-yl]-3 ,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 3-[5-iodo-4-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (418.26 mg) obtained in the process of Example 12 , 0.9394mmol), S-[(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]ethanethioate (261.2mg, 1.115mmol), Pd 2 (dba) 3 (190.2mg, 0.2077 mmol) and Xantphos (216.8 mg, 0.3747 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (9.5 ml) and heated at 85°
  • Example 15 3-(4-(4-methoxyphenyl)-5- ⁇ [(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]sulfonyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl)-3 ,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 14 (61.30 mmg, 0.1203 mmol) was dissolved in a mixed solvent of sulfolane (1 ml) and chloroform (1 ml), m-CPBA (75%, 85.6 mg, 0.3720 mmol) was added, and the mixture was left at room temperature for 5 hours.
  • Example 16 3-[4-phenyl-5-( ⁇ [5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl ⁇ thio)-1H-pyrazol-3-yl]-3 ,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 6 and the thioester used in Example 14 were converted into S- ⁇ [5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl ⁇ ethanethioate.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 14 except for the following substitutions.
  • Example 17 3-[4-(4-methoxyphenyl)-5-( ⁇ [5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl ⁇ thio)-1H-pyrazole-3 -yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the same procedure as in Example 14 was carried out by replacing the thioester used in Example 14 with S- ⁇ [5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl ⁇ ethanethioate.
  • the title compound was synthesized by the method. MS (ESI) m/z: 524 [M+H] +
  • Example 18 N-(2- ⁇ [4-(4-methoxyphenyl)-3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]thio ⁇ ethyl )benzamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 14 except that the thioester used in Example 14 was replaced with S-(2-benzamidoethyl)ethanethioate.
  • Example 20 1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-vinyl-1H-pyrazole 3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole (26.97 mmol), potassium vinyltrifluoroborate (7.230 g, 53.98 mmol), 2M potassium carbonate aqueous solution (54.0 ml) and 1, Pd(PPh 3 ) 4 (621.0 mg, 0.5374 mmol) was added to a suspension of 4-dioxane-water (5:1) mixed solution (250 ml), and the mixture was heated to 95°C using a microwave synthesizer under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to react for 2 hours.
  • Example 21 5-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-vinyl-1H-pyrazole A 1.6 M butyllithium/hexane solution (18 ml) was added dropwise to a THF (40 ml) solution of the compound obtained in Example 20 (4.647 g, 26.07 mmol) at -78°C. The mixture was stirred for 30 minutes at -78°C, and a solution of iodine (3.696 g, 14.52 mmol) in THF (40 ml) was added dropwise at -78°C. The mixture was allowed to naturally warm up to room temperature over 2 hours, and then for an additional 2.5 hours. Stirred.
  • Example 22 (E)-2-phenyl-5- ⁇ 2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-vinyl-1H-pyrazol-5-yl]vinyl ⁇ -1,3,4-oxa diazole
  • Example 23 (E)-3- ⁇ 5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H- Pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 24 (E)-3- ⁇ 5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinoline- 1(2H)-on
  • the compound obtained in Example 23 (1.055 g, 2.257 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane, hydrochloric acid-methanol (1 ml of concentrated hydrochloric acid/10 ml of methanol) was added, and the mixture was heated to 50°C. After cooling, water was added and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (814.7 mg, 94%).
  • Example 25 (E)-3- ⁇ 4-iodo-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4 -dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 26 (E)-3- ⁇ 4-iodo-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • a methylene chloride solution of the compound obtained in Example 25, 15 equivalents of DHP, and 0.2 equivalents of CSA was stirred for 11 hours. Saturated sodium bicarbonate solution was added, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 28 Methyl(E)-4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole) -2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoate
  • a crude product was obtained from the compound obtained in Example 27 in the same manner as in Example 24.
  • the title compound (77% (2 steps)) was obtained by purification.
  • Example 29 (E)-4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • Water (4 ml), methanol (4 ml), and 5N sodium hydroxide-methanol solution were added to the compound obtained in Example 28 (76.32 mg, 0.1475 mmol), and the mixture was heated with a dryer for 3 minutes. 1N hydrochloric acid was added and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (70.84 mg, 95%).
  • Example 30 4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • the title compound (34.03 mg, 86%) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound obtained in Example 29 (39.40 mg, 78.25 ⁇ mol) and 10% palladium on carbon as a catalyst.
  • Example 31 (E)-6- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxylic acid
  • the experiment was carried out by replacing the boronic acid used in Example 27 with methyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole-3-carboxylate.
  • the title compound was obtained by a method similar to Examples 27-29.
  • Example 32 (E)-6- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1H-indole-2-carboxylic acid
  • the experiment was carried out by replacing the boronic acid used in Example 27 with ethyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole-2-carboxylate.
  • the title compound was obtained by a method similar to Examples 27-29.
  • Example 33 6- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxylic acid
  • Example 34 6- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1H-indole-2-carboxylic acid
  • Example 35 (E)-3- ⁇ 4-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 27 and 28, except that the boronic acid used in Example 27 was replaced with (4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronic acid.
  • Example 36 (E)-2-Methyl-2-(4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ phenyl)propanoic acid Replacing the boronic acid used in Example 27 with methyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoate, The title compound was obtained in the same manner as in Examples 27-29. MS (ESI) m/z: 546 [M+H] +
  • Example 38 (E)-4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzenesulfonamide
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 27 and 28, except that the boronic acid used in Example 27 was replaced with (4-sulfamoylphenyl)boronic acid.
  • Example 39 (E)-5- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ picolinic acid
  • Example 40 4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzamide
  • Example 41 4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzenesulfonamide
  • Example 43 5-bromo-3-(1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound of Example 42 (843.3 mg, 2.507 mmol), 3-bromo-N-[(tert The title compound (902.7 mg, 68%) and its isomer (247.9 mg, 19%) were obtained from -butoxycarbonyl)oxy]benzamide (954.8 mg, 3.020 mmol).
  • Example 44 5-Methyl-3-(1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • a suspension of the compound obtained in Example 43 (443.1 mg, 0.8289 mmol), potassium carbonate (363.8 mg, 2.632 mmol), and trimethylboroxine (116 ⁇ l, 0.8298 mmol) in 1,4-dioxane solution (12 ml) was added.
  • Pd(PPh 3 ) 4 (108.1 mg, 93.55 ⁇ mol) was added, and the mixture was reacted at 100° C. for 38.5 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 46 3-(4-iodo-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 47 3-[4-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 48 3-[4-(4-methoxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H) -on
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 47 in a similar manner except that the boronic acid used in Example 4 was replaced with (4-methoxyphenyl)boronic acid.
  • Example 49 3-[4-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 50 3-[5-iodo-4-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 51 (E)-3- ⁇ 4-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -5-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one From the compound obtained in Example 50, the title compound was obtained in a similar manner except that the boronic acid ester used in Example 7 was replaced with the compound obtained in Example 9. MS (ESI) m/z: 504 [M+H] +
  • Example 53 2-ethynyl-5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazole The title compound was obtained from 5-(4-fluorophenyl)-1H-tetrazole in the same manner as in Example 52. MS (ESI) m/z: 189 [M+H] +
  • Example 54 (E)-2-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)vinyl]-5-(4-methylphenyl)-1,3,4 -Oxadiazole
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 52 in the same manner as in Example 9.
  • Example 55 (E)-2-(4-fluorophenyl)-5-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)vinyl]-1,3,4 -Oxadiazole
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 53 in the same manner as in Example 9.
  • Example 56 (E)-4- ⁇ 3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4- Oxadiazol-2-yl)vinyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • MS (ESI) m/z: 518 [M+H] +
  • Example 57 (E)-4-(3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 56 using the compound obtained in Example 54.
  • Example 58 (E)-4-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -3-(5-methyl-1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid Using the compound obtained in Example 55, the title compound was obtained in the same manner as in Example 56. MS (ESI) m/z: 536 [M+H] +
  • Example 59 4- ⁇ 3-(5-Methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • Example 60 4-(3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1,3,4 -oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 57 in the same manner as in Example 30.
  • Example 61 4-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -3-(5-methyl-1-oxo-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 58 in the same manner as in Example 30.
  • Example 62 3-(1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-5-vinyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one The title compound was obtained in the same manner as in Example 27 using the compound obtained in Example 43 and potassium vinyltrifluoroborate. MS (ESI) m/z: 482 [M+H] +
  • Example 63 5-ethyl-3-(1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one The title compound was obtained from the compound obtained in Example 62 in the same manner as in Example 8. MS (ESI) m/z: 484 [M+H] +
  • Example 64 3-(4-bromo-1-trityl-1H-pyrazol-3-yl)-5-ethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the compound obtained in Example 63 (233.0 mg, 0.4818 mmol) was dissolved in DMF (4.5 ml) and methylene chloride (4.5 ml), NBS (111.8 mg, 0.6281 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 65 Methyl 4-[3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl]benzoate The title compound was obtained from the compound obtained in Example 64 in the same manner as in Example 27. MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +
  • Example 66 Methyl 4-[3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoate The title compound was obtained from the compound obtained in Example 65 in the same manner as in Example 5 at a reaction temperature of 95°C. MS (ESI) m/z: 376 [M+H] +
  • Example 67 Methyl 4-[3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-iodo-1H-pyrazol-4-yl]benzoate From the compound obtained in Example 66, the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 using DMF as a solvent. MS (ESI) m/z: 502 [M+H] +
  • Example 68 Methyl(E)-4-(3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoate From the compound obtained in Example 67, the title compound was obtained in a similar manner except that the boronic acid ester used in Example 7 was replaced with the compound obtained in Example 54. MS (ESI) m/z: 560 [M+H] +
  • Example 69 (E)-4-(3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • THF 2 ml
  • methanol 1 ml
  • water (1 ml) were added to the compound obtained in Example 68 (48.0 mg, 85.77 ⁇ mol) and lithium hydroxide (16.3 mg, 680.6 ⁇ mol), and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. did.
  • Example 70 4-(3-(5-ethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1,3,4 -oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 69 in the same manner as in Example 30.
  • Example 72 (E)-4-(3-(5-isopropyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 62 to 69 using potassium isopropenyl trifluoroborate.
  • Example 73 4-(3-(1-oxo-5-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1,3,4 -oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • Example 74 4-(3-(5-isopropyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-methylphenyl)-1,3,4 -oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 72 in the same manner as in Example 70.
  • Example 76 N-(pivaloyloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide The title compound was obtained in the same manner as in Example 75. MS (ESI) m/z: 358 [M+H] +
  • Example 78 2-Fluoro-5-methyl-N-(pivaloyloxy)benzamide The title compound was obtained in the same manner as in Example 75. MS (ESI) m/z: 254 [M+H] +
  • Example 80 (E)-2-(4-fluorophenyl)-5- ⁇ 2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-vinyl-1H-pyrazol-5-yl]vinyl ⁇ -1, 3,4-oxadiazole
  • Example 81 (E)-5,7-difluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 82 (E)-3-(4-bromo-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro-2H- Pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-5,7-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • a mixed solution of the compound obtained in Example 81 396.3 mg, 0.7599 mmol
  • NBS (185.0 mg, 1.039 mmol) in DMF (5 ml) and methylene chloride (5 ml) was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 83 Methyl (E)-4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) )-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate From the compound obtained in Example 82, the title compound was obtained in the same manner as in Example 27. MS (ESI) m/z: 656 [M+H] +
  • Example 84 Methyl(E)-4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) )-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoate
  • the compound obtained in Example 83 (0.1596 mmol), acetic acid (4 ml), methanol (2 ml), and water (0.5 ml) were heated at 90°C for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, and after stirring, the mixture was collected by filtration to obtain the title compound (80%).
  • Example 85 (E)-4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 84 in the same manner as in Example 69.
  • Example 86 4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid From the compound obtained in Example 85, the title compound was obtained in the same manner as in Example 70. MS (ESI) m/z: 560 [M+H] +
  • Example 87 (E)-5,7-difluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -4-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 82, [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid, in the same manner as in Examples 83 and 84.
  • Example 88 (E)-4-(3-(5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 80, 3,5-dimethyl-N-(pivaloyloxy)benzamide, in the same manner as in Examples 81 to 85.
  • Example 89 (E)-4-(3-(5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 88, except that the boronic acid used in Example 88 was replaced with [3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl]boronic acid.
  • Example 90 4-(3-(5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 88 in the same manner as in Example 86.
  • Example 91 4-(3-(5,7-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 89 in the same manner as in Example 86.
  • Example 92 (E)-4-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -3-[1-oxo-5,7- Bis(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compounds obtained in Examples 76 and 80 in the same manner as in Examples 81 to 85.
  • Example 93 4-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -3-[1-oxo-5,7-bis(trifluoro methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 92 in the same manner as in Example 86.
  • Example 94 (E)-4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 83 to 85 except that the boronic acid in Example 83 was replaced with (3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)boronic acid.
  • Example 95 4-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound of Example 94 in the same manner as in Example 86.
  • Example 96 (E)-4-(3-(5,8-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 88 by replacing the compound obtained in Example 77 with the benzamide of Example 88.
  • Example 97 (E)-4-(3-(5,8-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 77 in the same manner as in Example 89.
  • Example 98 4-(3-(5,8-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 96 in the same manner as in Example 86.
  • Example 99 4-(3-(5,8-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 97 in the same manner as in Example 86.
  • Example 100 (E)-4-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluoro Phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 78 in the same manner as in Examples 81 to 85.
  • Example 101 (E)-2-Fluoro-4-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5- (4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the compound obtained in Example 78 was subjected to the same reaction as in Example 81, and the title compound was obtained in the same manner as in Examples 82 to 85 using (3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)boronic acid. I got it.
  • MS (ESI) m/z: 572 [M+H] +
  • Example 102 2-Fluoro-4-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluoro phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 101 in the same manner as in Example 86.
  • Example 103 (E)-4-(3-[8-fluoro-1-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]-5- ⁇ 2-[5- (4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 79 in the same manner as in Examples 81 to 85.
  • Example 104 (E)-3-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 81 to 85 except that the boronic acid in Example 83 was replaced with [3-(methoxycarbonyl)phenyl]boronic acid.
  • Example 105 4-(3-[8-fluoro-1-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]-5- ⁇ 2-[5-(4-fluoro phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 103 in the same manner as in Example 86.
  • Example 106 3-(3-(5,7-difluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 104 in the same manner as in Example 86.
  • Example 107 3-[5-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 21, N-(pivaloyloxy)benzamide, in the same manner as in Example 3.
  • Example 108 3-[5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinoline- 1(2H)-on
  • the compound obtained in Example 107 (433.7 mg), 5-phenyl-1-pentyne (160 ⁇ l), Pd(PPh 3 ) 4 (140.0 mg), copper(I) iodide (59.0 mg), triethylamine (3.5 ml) ) solution in THF (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 5-phenyl-1-pentyne (80 ⁇ l) was added, and after another 1.5 hours, 5-phenyl-1-pentyne (160 ⁇ l) was added and stirred for 18 hours.
  • Example 109 3-[4-bromo-5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4 -dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 110 Methyl 4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1-(tetrahydro-2H -pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 109 in the same manner as in Example 27.
  • Example 111 Methyl 4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1H-pyrazole-4- benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 110 in the same manner as in Example 84 at a reaction temperature of 70°C.
  • Example 112 4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl ]benzoic acid
  • Example 113 4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpentyl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoic acid
  • Example 114 2-Fluoro-4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpent-1-yn-1-yl)-1H-pyrazole -4-yl]benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 110 to 112 except that the boronic acid in Example 110 was replaced with (3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)boronic acid.
  • Example 115 2-Fluoro-4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-(5-phenylpentyl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoic acid
  • Example 116 3- ⁇ 1-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-5-[(trimethylsilyl)ethynyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Compound obtained in Example 107 (860.0mg, 2.032mmol), trimethylsilylacetylene (425 ⁇ l, 6.094mmol), triethylamine (1.135ml, 15.45mmol), copper(I) iodide (70.1mg, 0.3681mmol), PdCl 2
  • a THF solution (10 ml) of (PPh 3 ) 2 (184.3 mg, 0.2626 mmol) was stirred at room temperature for 17.5 hours.
  • Example 117 3-[5-ethynyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • a suspension of the compound obtained in Example 116 (659.0 mg, 1.674 mmol) and potassium carbonate (474.4 mg, 3.432 mmol) in methanol (16 ml) was stirred at room temperature for 2 minutes while being irradiated with ultrasound.
  • Acetic acid (392 ⁇ l) was added, and the mixture was further stirred while being irradiated with ultrasonic waves.
  • Example 118 (E)-3- ⁇ 1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-5-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Vinyl]-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 119 (E)-3-(5- ⁇ 2-[5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 118, 2-bromo-5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole, in the same manner as in Example 22.
  • Example 120 (E)-3-(4-bromo-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro-2H -pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 119 in the same manner as in Example 82.
  • Example 121 Methyl(E)-4-(3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-2-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 120 in the same manner as in Example 27.
  • Example 122 Methyl(E)-4-(3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-2-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 121 in the same manner as in Example 84 at a reaction temperature of 70°C.
  • Example 123 (E)-4-(3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-2-yl)-1,3, 4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • Example 124 (E)-4-(3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-3-yl)-1,3, 4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from 2-bromo-5-(pyridin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole in the same manner as in Examples 119 to 123.
  • Example 125 (E)-4-(3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5- ⁇ 2-[5-(pyridin-4-yl)-1,3, 4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from 2-bromo-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole in the same manner as in Examples 119 to 123.
  • Example 126 (E)-4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(1-phenyl-1H-imidazol-4-yl)vinyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • the title compound was obtained from 4-iodo-1-phenyl-1H-imidazole in the same manner as in Examples 119 to 123.
  • Example 127 (E)-4- ⁇ 3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-5-[2-(1-phenyl-1H-imidazol-5-yl)vinyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • the title compound was obtained from 5-iodo-1-phenyl-1H-imidazole in the same manner as in Examples 119 to 123.
  • Example 128 3-[5-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinoline- 1(2H)-on Compound obtained in Example 107 (1.624 mmol), 2-propyn-1-ol (104 ⁇ l), PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 (71.5 mh), copper(I) iodide (42.3 mg), triethylamine (906 ⁇ l) in THF (16 ml) was stirred at room temperature for 40 minutes and at 60°C for 2 hours, then PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 (42.7 mg) and 2-propyn-1-ol (55 ⁇ l) were added.
  • Example 129 3-[5-(3-hydroxypropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 130 3-[4-bromo-5-(3-hydroxypropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H) -on
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 129 in the same manner as in Example 82 using methylene chloride as a solvent.
  • Example 131 Methyl 4-[5-(3-hydroxypropyl)-3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazol-4-yl]benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 130 in the same manner as in Example 27.
  • Example 132 Methyl 4-[5-(3-iodopropyl)-3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazol-4-yl]benzoate Iodine (99.0 mg) was added to a methylene chloride solution of the compound obtained in Example 131 (150.5 mg), imidazole (72.3 mg), and PPh 3 (99.7 mg) at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 133 Methyl 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran) -2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate
  • Example 134 Methyl 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl) benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 133 in the same manner as in Example 111.
  • Example 135 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoin acid 1N NaOH (630 ⁇ l) was added to a THF-methanol mixed solution (1:1, 500 ⁇ l) of the compound (21.3 mg) obtained in Example 134, and the mixture was stirred at 50° C. for 25 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N HCl (630 ⁇ l) was added to the resulting residue, and the mixture was further concentrated under reduced pressure.
  • Example 136 4- ⁇ 5-[3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)propyl]-3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H -pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 133 to 135 using 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • Example 137 4- ⁇ 5-[3-(isoindolin-2-yl)propyl]-3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • Example 138 2-bromo-5-methyl-N-(pivaloyloxy)benzamide The title compound was obtained in the same manner as in Example 75. MS (ESI) m/z: 314 [M+H] +
  • Example 139 8-bromo-3-[5-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H)- on The compound obtained in Example 138 (hereinafter abbreviated as benzamide, 359.0mg), the compound obtained in Example 21 (hereinafter abbreviated as iodo compound, 676.0mg), cesium acetate (3.677g), [Cp * RhCl 2 ] A suspension of 2 (96.5 mg) in methanol (2 ml) was stirred at 60°C. After 20 minutes, benzamide (352.8 mg) and methanol (2 ml) were added.
  • Example 140 8-bromo-3-[5-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl -3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one From the compound obtained in Example 139, the title compound was obtained in the same manner as in Example 128 using PdCl 2 (PPh 3 ) 2 . MS (ESI) m/z: 444 [M+H] +
  • Example 141 3-[5-(3-hydroxypropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H) -on
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 140 in the same manner as in Example 129 in the presence of triethylamine.
  • Example 142 3-[4-bromo-5-(3-hydroxypropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-3,4-dihydroisoquinoline- 1(2H)-on
  • Example 143 Methyl 4-[5-(3-hydroxypropyl)-3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 142 in the same manner as in Example 131.
  • Example 144 Methyl 4-[5-(3-iodopropyl)-3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 143 in the same manner as in Example 132.
  • Example 145 Methyl 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1-(tetrahydro -2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 144 in the same manner as in Example 133.
  • Example 146 Methyl 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazole- 4-yl)benzoate
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 145 in the same manner as in Example 134.
  • Example 147 4-(5- ⁇ 3-[benzyl(methyl)amino]propyl ⁇ -3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazole-4 -yl)benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 146 in the same manner as in Example 135.
  • Example 148 4- ⁇ 5-[3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)propyl]-3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- yl)-1H-pyrazol-4-yl ⁇ benzoic acid
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 144 in the same manner as in Example 136.
  • Example 149 4- ⁇ 5-[3-(isoindolin-2-yl)propyl]-3-(5-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-1H-pyrazole- 4-yl ⁇ benzoic acid
  • Example 150 (E)-5,7-difluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazole-3 -yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Example 81 in the same manner as in Example 66.
  • Example 151 5,7-difluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl)- 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 152 (E)-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl)-5, 7-Bis(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 153 3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl)-5,7-bis( Trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 154 (E)-5,8-difluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazole-3 -yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 155 (E)-8-Fluoro-3-(5- ⁇ 2-[5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]vinyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl )-5-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  • Example 156 Tankyrase inhibitory activity test The tankyrase inhibitory activity ( The inhibitory activity against tankyrase 1 (TNKS1) and the inhibitory activity against tankyrase 2 (TNKS2)) was evaluated. First, Flag-tagged tankyrase 1 (1,024-1, 327aa, SAM+PARP) and tankyrase 2 (613-1,116aa, ANK5+SAM+PARP) were synthesized using a cell-free protein synthesis system, and then added to Tris buffer (50mM Tris -HCl (pH 8.0), 150mM NaCl, 10% glycerol).
  • Tris buffer 50mM Tris -HCl (pH 8.0), 150mM NaCl, 10% glycerol).
  • test compound DMSO was used as a control
  • assay buffer 50mM Tris-HCl (pH 8.0), 4mM MgCl 2 , 0.2mM DTT
  • assay buffer 50mM Tris-HCl (pH 8.0), 4mM MgCl 2 , 0.2mM DTT
  • a biotin-labeled NAD solution 225 ⁇ M NAD, 25 ⁇ M 6-Biotin-17-NAD (Trevigen) was added as a donor substrate, mixed, and reacted at 30° C. for 45 minutes. Distilled water was added to blank wells instead of biotin-labeled NAD solution.
  • TNKS1 inhibitory activity against tankyrase 1
  • TNKS2 inhibitory activity against tankyrase 2
  • Example 157 Western blot analysis of proteins Human colon cancer COLO-320DM cells were treated with 0.1 ⁇ M of the example compound or an equal volume of dimethyl sulfoxide as a blank, and cultured for 16 hours. The cells were washed with phosphate buffered saline and added with whole cell extraction buffer (50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% Nonidet P-40, 0.125 mM dithiothreitol, 2% Protease Inhibitor Cocktail, 1% Phosphatase Inhibitor Cocktail) and allowed to stand on ice for 30 minutes while stirring every 10 minutes. After cold centrifugation for 10 minutes, the supernatant was collected as a standard.
  • whole cell extraction buffer 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% Nonidet P-40, 0.125 mM dithiothreitol, 2% Protease Inhibitor Cocktail, 1% Phosphata
  • the membrane was stained with 2% Ponceau S and 5% acetic acid solution, immersed in Blocking One solution for 1 hour, and then stained with a primary antibody solution (anti-nonphosphorylated (activated) ⁇ - catenin antibody or anti-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase antibody) and shaken overnight at 4°C. After washing this membrane three times for 10 minutes with TBST (1 ⁇ TBS, 0.1% Tween20), it was immersed in secondary antibody (ECL anti-mouse/rabbit IgG antibody) diluted in Block Ace/TBST, and incubated for 1 hour at room temperature. I placed it.
  • a primary antibody solution anti-nonphosphorylated (activated) ⁇ - catenin antibody or anti-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase antibody
  • secondary antibody ECL anti-mouse/rabbit IgG antibody
  • the membrane was then washed 4 times for 10 min with TBST and ECL
  • the target protein band was detected using Western Blotting Detection Reagents.
  • the band intensity of each protein was corrected by the band intensity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase.
  • the relative protein amount of each evaluation compound is shown in the table below, setting the blank protein amount as 1.

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）：　 （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なり、置換又は非置換の芳香族基を表し、Ｌ１は直接結合又は鎖員１～８の連結基を表し、Ｌ２は鎖員２～８の連結基を表し、Ringは置換又は非置換の５又は６員環を表す。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物；その用途及び当該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。

Description

新規ピラゾール誘導体及びその用途
　本発明は、新規ピラゾール誘導体及びその用途に関する。
　ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを基質としてタンパク質のグルタミン酸若しくはアスパラギン酸残基にＡＤＰ－リボースを連鎖付加する生化学反応である。生成されるポリ（ＡＤＰ－リボース）鎖は、最長で２００個近くのＡＤＰ－リボースで構成される。ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化反応を触媒する酵素として、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化酵素（ＰＡＲＰ）ファミリーが知られている。
　ＰＡＲＰファミリーのうち、ＰＡＲＰ－５ａ及びＰＡＲＰ－５ｂは、それぞれタンキラーゼ－１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ－１）及びタンキラーゼ－２（ｔａｎｋｙｒａｓｅ－２）と呼ばれる。通常は、両者の総称として単にタンキラーゼと呼ばれることが多い。タンキラーゼは、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化するタンパク質を認識するアンキリン領域、自己多量体化に関わるｓｔｅｒｉｌｅ　ａｌｐｈａ　ｍｏｔｉｆ（ＳＡＭ）領域、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化反応を司るＰＡＲＰ触媒領域で構成される。
　タンキラーゼは、分子内のアンキリン領域を介してさまざまなタンパク質と結合し、これらをポリ（ＡＤＰ－リボシル）化する。タンキラーゼ結合タンパク質としては、ＴＲＦ１、ＮｕＭＡ、Ｐｌｋ１、Ｍｉｋｉ、Ａｘｉｎ、ＴＮＫＳ１ＢＰ１、ＩＲＡＰ、Ｍｃｌ－１、３ＢＰ２などが挙げられる。タンキラーゼはこれらのタンパク質をポリ（ＡＤＰ－リボシル）化することにより、当該タンパク質の生理機能を調節している。よって、タンキラーゼの阻害は、当該タンパク質の生理機能である細胞増殖、細胞分化、組織形成などの制御に有用であると考えられている。
　タンキラーゼ阻害活性を有するタンキラーゼ阻害化合物としては、例えば、非特許文献１に記載の化合物ＸＡＶ９３９、特許文献１及び特許文献２に記載の化合物、非特許文献２に記載のＮＶＰ－ＴＮＫＳ６５６、非特許文献３及び特許文献３に記載のＧ００７－ＬＫ、特許文献４に記載のスピロ構造を有する２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン類、特許文献５に記載のジヒドロキナゾリノン系化合物、などが知られている。
　β－カテニンは、ヒトではCTNNB1遺伝子にコードされるタンパク質であり、ＡＰＣなどのβ－カテニン抑制因子の機能喪失型変異もしくはβ－カテニンの機能獲得型変異によるβ－カテニンの蓄積は、肝細胞がん、大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がんなど多くのがんに関係している。したがって、β－カテニンを低下又は阻害する物質はこれらのがんに有効と考えられている。
　このようなタンキラーゼ阻害剤やβ－カテニン低下・阻害剤は、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓がん、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、大腸がん、膀胱がん、白血病、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）等の感染症、肺線維症等の線維症、ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、皮膚・軟骨損傷、及び代謝性疾患などの治療や、がんの転移抑制に効果を示す可能性がある。このような疾患については、これらを予防・治療するための新たな医薬品の開発が望まれている。
国際公開第２０１３／１１７２８８号 国際公開第２０１３／１８２５８０号 国際公開第２０１２／０７６８９８号 国際公開第２０１８／００３９６２号 国際公開第２０１９／１３１７９８号
Ｈｕａｎｇ　ＳＭ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６１，ｐｐ．６１４－６２０，２００９ Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｄ．Ｓｈｕｌｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．６４９５－６５１１，２０１３ Ａｎｄｒｅｗ　Ｖｏｒｏｎｋｏｖ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．３０１２－３０２３，２０１３
　本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたタンキラーゼ阻害活性を有し、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療及び予防に有用であり、その他肺線維症や肝硬変などの線維症の治療にも有用な新規化合物、及びその用途、並びに当該新規化合物の製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する三置換ピラゾール誘導体が、優れたタンキラーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なり、置換又は非置換の芳香族基を表し、Ｌ１は直接結合又は鎖員１～８の連結基を表し、Ｌ２は鎖員２～８の連結基を表し、Ringは置換又は非置換の５又は６員環を表す。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（２）前記式（Ｉ）で示される化合物が次式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１及びＬ２は前記式（Ｉ）と同義である。）
で示される化合物である前記（１）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（３）前記式（Ｉａ）において、Ａｒ１がカルボキシル基で置換された芳香族基であり、Ａｒ２が置換又は非置換のフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基であり；Ｌ１が直接結合であり、Ｌ２が鎖員２の連結基である前記（２）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（４）前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するタンキラーゼ阻害剤。
（５）前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するβ－カテニン低下剤。
（６）次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａｒ１、Ｌ１及びRingは前記式（Ｉ）と同義であり、ピラゾール環を構成する２つの窒素原子の一方は保護基で置換されていてもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（７）次式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａｒ２、Ｌ２及びRingは前記式（Ｉ）と同義であり、ピラゾール環を構成する２つの窒素原子の一方は保護基で置換されていてもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
　本発明によれば、優れたタンキラーゼ阻害活性を有する三置換ピラゾール誘導体を提供することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）において、Ringで表される５又は６員環としては、例えば、ベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環、シクロペンタジエン環、シクロペンテン環、シクロペンタン環等の炭素環；フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、フラザン環等の複素環が挙げられる。
　前記５又は６員環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　例えば、前記式（Ｉ）において、Ringで表される５又は６員環がベンゼン環である化合物としては、前記式（Ｉａ）で示される化合物が例示される。
　本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。
　芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基（１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基）、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ピリドチエノピリミジン環基等の芳香族複素環基が挙げられる。
　アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基が挙げられる。
　前記芳香族基及びアラルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１－６－アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１－６－アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基が挙げられる。
　アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。
　前記Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－アルキルチオ基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基及びアシル基は、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６－アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基が挙げられる。
　置換又は非置換のアミノ基としては、例えば次式：ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なり、水素原子、カルボキシル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ｒ及びＲ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成してもよい。）で示される基が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えば、前記Ｃ１－６－アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）及び（III）においてＬ１又はＬ２で表される連結基を形成する鎖員は、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から選択され得るが、好ましくは炭素原子を含む。前記連結基は、例えば前記の置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基からなる側鎖を有してもよく、スピロ環、シクロアルカン環、ベンゼン環、複素環等の環状構造を含んでもよい。連結基が環状構造を含む場合の鎖員数は最小の鎖員数をいうものとする。例えば、１，２－フェニレン基の鎖員数は２であり、１，３－フェニレン基の鎖員数は３であり、１，４－フェニレン基の鎖員数は４である。
　鎖員数２以上の連結基としては、例えば以下に示すものが挙げられる。
－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～８の整数）、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～６の整数）、－Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｙ＝Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣＨ３；ｎ＝１～７の整数）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－（Ｙ＝Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣＨ３；ｎ＝１～７の整数）、－（Ｃ３－６－シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－６－シクロアルキレン）－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－（Ｃ３－６－シクロアルキレン）－ＣＨ＝ＣＦ－
　Ｌ２で表される連結基としては、好ましくは鎖員２の連結基、例えば－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（II）において、Ｌ１は、好ましくは直接結合であり、Ａｒ１は、好ましくはカルボキシル基で置換された芳香族基、更に好ましくはカルボキシル基で置換されたフェニル基である。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（III）において、Ａｒ２は、好ましくは置換又は非置換のフェニル基、又は置換又は非置換のフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基である。
　前記式（II）又は（III）で示される化合物は、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）で示される化合物の製造に有用な新規中間体化合物である。
　前記式（II）及び（III）においてピラゾール環を構成する窒素原子の保護基としては、ピラゾール環のＮＨ基の保護基として有用である保護基であれば特に制限はないが、例えばテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリチル基（Ｔｒ）、２－メトキシプロパン－２－イル基、１－メトキシシクロヘキシル基等が挙げられる。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）又は（III）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）又は（III）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）又は（III）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物は、置換基などの種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、鏡像異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、不飽和二重結合を有する基においては、シス－又はトランス－体で存在し得る。更に、前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）又は（III）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上述する異性体の他、可能な異性体（回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体など）のうちの１つの形態を表しており、これらは単一の異性体として存在していてもこれらの混合物として存在していてもよい。本明細書中において、前記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に断りがない場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもラセミ体であってもよい。
　前記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）又は（III）で示される化合物の合成法の一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　前記式（Ｉ）で示されるその他の化合物も、前記の化合物の合成法に準じた方法により製造することができる。
　前記のようにして各工程で得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記のようにして得られた本発明の化合物（Ｉ）等は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができる。
　本発明の三置換ピラゾール誘導体、その互変異性体及び立体異性体、並びにこれらの化合物のあらゆる比率での混合物は、優れたタンキラーゼ阻害作用及び／又はβ－カテニン低下作用を有する。そのため、タンキラーゼ及び／又はβ－カテニン、或いは、これらが関与する細胞内分子反応に起因する疾患としての様々な固形腫瘍や血液腫瘍（例えば、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓がん、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱がん、白血病など）；単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）などの感染症；肺線維症、肝硬変などの線維症；ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患；皮膚・軟骨損傷などの様々な形態の炎症疾患；肥満などの代謝性疾患などの疾患の治療において、単独で、又は、従来の手術、放射線療法及び抗がん剤治療を含む従来公知の治療方法のうちの少なくとも１種と組み合わせて投与することができる。
　本発明のタンキラーゼ阻害剤及びβ－カテニン低下剤（以下「本発明の医薬組成物」という。）としては、本発明の三置換ピラゾール誘導体以外の他の治療剤を更に含有していてもよく、また、その他の治療剤を同時又は異時に組み合わせて用いてもよい。前記他の治療剤としては、例えば、他の抗がん剤（抗細胞増殖、抗悪性腫瘍、ＤＮＡ損傷剤、及びこれらの組み合わせ、より具体的には、アルキル化剤（テモゾロミド、メルファランなど）、代謝拮抗剤（ゲムシタビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペメトレキセド、メルカプトプリン、メトトレキサートなど）、植物アルカロイド（イリノテカン（ＳＮ－３８）、エトポシド（ＶＰ－１６）など）、抗がん性抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロンなど）、プラチナ製剤（オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチンなど）；微小管阻害剤（パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、カバジタキセル、エリブリンなど）；有糸分裂阻害薬；トポイソメラーゼ阻害薬；細胞分裂阻害薬、ＥＧＦＲ抗体などの成長因子機能阻害薬；ＶＥＧＦＲ抗体などの血管伸長阻害作用薬；メタロプロテアーゼインヒビターなどのがん細胞転移抑制作用薬；Ｒａｓアンチセンスなどのアンチセンス療法薬；抗ＰＤ－１抗体、Ｔ細胞などによる免疫療法薬などが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の医薬組成物としては、吸入投与、点鼻投与、点眼投与、皮下投与、静注投与、筋注投与、直腸投与及び経皮投与など、経口及び非経口のいずれの投与経路で投与されるものであってよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とすることができる。
　本発明の医薬組成物の剤形の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ錠、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤；吸入剤、点鼻液、点眼液などの外用液剤；静注、筋注などの注射剤；坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、前記剤形に応じて、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤などの添加剤を更に含有していてもよく、これらを用いて常法により製造することができる。前記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、本発明の三置換ピラゾール誘導体の含有量（三置換ピラゾール誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物、これらの互変異性体、及び立体異性体などの混合物である場合にはそれらの合計含有量）は、その剤形に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、細胞増殖阻害剤の全質量を基準として、フリー体換算で、０．０１～７０質量％、好ましくは０．０５～５０質量％である。また、本発明の三置換ピラゾール誘導体の投与量（三置換ピラゾール誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物、これらの互変異性体、及び立体異性体などの混合物である場合にはそれらの合計量）は、用法、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、成人１日当り、フリー体換算で、０．１～２０００ｍｇ、好ましくは１～１０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２２－１２５５５０の明細書に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
　以下の実施例等で用いられている略号の意味は次のとおりである。
Tr；トリチル基
[Cp*RhCl2]2；(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ジクロリド ダイマーPd(PPh3)4；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
DMF；ジメチルホルムアミド
NIS；N-ヨードコハク酸イミド；
PdCl2(dppf)CH2Cl2；[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
THF；テトラヒドロフラン
Pd2(dba)3; トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Xantphos; 4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン
DMSO；ジメチルスルホキシド
DHP；ジヒドロピラン
CSA；10-カンファースルホン酸
THP；テトラヒドロピラニル基
m-CPBA；m-クロロ過安息香酸
PdCl2(PPh3)2；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPh3；トリフェニルホスフィン
MS：質量分析（イオン化法ESI）におけるm/z値（[M+H]+）
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
実施例１
4-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(5.568g, 25.08mmol)を塩化メチレン(50ml)に懸濁し、塩化トリチル(8.437g, 30.26mmol)、次いでトリエチルアミン(4.55ml, 32.64mmol)を滴下したのち、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後、ろ取することにより標題化合物(7.411g, 64%)を得た。
MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+
実施例２
4-ヨード-1-トリチル-3-ビニル-1H-ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(9.261g, 25.92mmol)のTHF溶液(40ml)に-78℃にて1.6 Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(15.00ml, 24.00mmol)を滴下後、自然昇温させて0℃にて1時間撹拌した。その反応液を実施例１で得られた化合物 (7.411g, 15.96mmol)のTHF溶液(80ml)に0℃で滴下し、放冷後、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をトルエン-ヘキサン=3:1に溶解し、40%メタノール水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-クロロホルム=75:25～60:40)にて精製することにより標題化合物(6.151g, 83%)を得た。
MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+
実施例３
3-(4-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　実施例２で得られた化合物(1.528g, 3.305mmol)、N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド(899.6mg, 4.066mmol)、酢酸セシウム(3.30g, 17.19mmol)のクロロホルム(5.5ml)-メタノール(11ml)混合液に懸濁し、[Cp*RhCl2]2(126.7mg, 0.2049mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-(ヘキサン-酢酸エチル(1:1)))＝100:0～80:20)にて精製し、ジイソプロピルエーテルを加え撹拌後、ろ取することにより標題化合物(1.465g, 76%)を得た。
MS (ESI) m/z: 582 [M+H]+
実施例４
3-(4-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　実施例３で得られた化合物 (401.2mg, 0.6900mmol)、フェニルボロン酸(131.09mg, 1.075mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(1.08ml)と1,4-ジオキサン-水(5:1)混合溶液(4ml)の懸濁液にPd(PPh3)4(22.44mg, 19.42μmol)を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ合成機を用いて95℃にて２時間反応させた。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+
実施例５
3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　実施例４で得られた粗生成物に酢酸(5ml)、水(1ml)を加え、50～60℃にて６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～50:50)にて精製することにより標題化合物(182.6mg, 91%(2工程))を得た。
MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+
実施例６
3-(5-ヨード-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　実施例５で得られた化合物(162.0mg, 0.5599mmol)のアセトニトリル(5ml)-DMF(2.5ml)混合溶液にNIS(153.6mg, 0.6827mmol)を加え40℃で56時間加温した。NIS (82.89mg, 0.3684mmol)を追加し、更に40℃で41時間加温した。反応液に水、酢酸エチル、クロロホルムを加え、減圧下濃縮することにより生じた沈殿をろ過した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～75:25)に付し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)=50:50～30:70)にて精製することにより標題化合物(172.3mg, 74%)を得た。
MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+
実施例７
(E)-3-(4-フェニル-5-スチリル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　実施例６で得られた化合物(49.70mg, 0.1197mmol)、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-スチリル-1,3,2-ジオキサボロラン (46.02mg, 0.2000mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(200μl)と1,4-ジオキサン-水(5:1)混合溶液(1ml)の懸濁液にPdCl2(dppf)CH2Cl2(23.70mg, 29.02μmol)を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ合成機を用いて95℃にて２時間反応させた。反応液をクロロホルムにて抽出後、そのまま直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～75:25)にて精製した。得られた固体に酢酸エチルを加え撹拌後ろ取することにより標題化合物(14.88mg, 49%)を得た。
MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+
実施例８
3-(5-フェネチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　実施例７で得られた化合物(38.1mg, 97.33μmol)、50%含水5%パラジウム炭素(15mg)をTHF(6ml)-メタノール(2ml)混合溶媒に懸濁し、水素雰囲気下、室温にて一晩激しく撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)=50:50～15:85)にて精製することにより標題化合物(36.3mg, 95%)を得た。
MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+
実施例９
(E)-2-フェニル-5-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　J. Yunらの方法(Chem. Commun., 2008, 733-734)に従い、2-エチニル-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(2.367g, 13.91mmol)より標題化合物の粗生成物(1.196g)を得た。
MS (ESI) m/z: 299 [M+H]+
実施例１０
(E)-3-{4-フェニル-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　実施例９で得られた化合物を用いて実施例７と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+
実施例１１
3-{4-フェニル-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　実施例１０で得られた化合物を用いて実施例８と同様の方法で標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+
実施例１２
(E)-3-{4-(4-メトキシフェニル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　実施例４のボロン酸を(4-メトキシフェニル)ボロン酸に置き換えて、実施例４～６及び１０と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+
実施例１３
3-{4-(4-メトキシフェニル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　実施例１２で得られた化合物から実施例１１と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+
実施例１４
3-[4-(4-メトキシフェニル)-5-{[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]チオ}-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　実施例１２の過程で得られた3-[5-ヨード-4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(418.26mg, 0.9394mmol)、S-[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル] エタンチオアート(261.2mg, 1.115mmol)、Pd2(dba)3(190.2mg, 0.2077mmol)、Xantphos(216.8mg, 0.3747mmol)を1,4-ジオキサン(9.5ml)に懸濁し、85℃で10分加熱後、メタノール(452μl, 11.16mmol)を加えて更に２時間加熱した。反応液に酢酸エチル、水を加えて撹拌し不要物をろ過した。酢酸エチル層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。ろ過した不要物をDMSOに溶解し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DMSO)にて精製した。目的物が含まれるフラクションを減圧下濃縮し、粗生成物を得た。先に得られた粗生成物とともにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～50:50)にて精製することにより標題化合物(252.1mg, 55%)を得た。
MS (ESI) m/z: 510 [M+H]+
実施例１５
3-(4-(4-メトキシフェニル)-5-{[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]スルホニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　実施例１４で得られた化合物(61.30mmg, 0.1203mmol)をスルホラン(1ml)-クロロホルム(1ml)の混合溶媒に溶解し、m-CPBA(75%, 85.6mg, 0.3720mmol)を加え5時間室温にて撹拌した。m-CPBA(13.48mg, 58.58μmol)を追加し、更に7.5時間室温にて撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～25:75)にて精製することにより標題化合物(47.80mg, 73%)を得た。
MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+
実施例１６
3-[4-フェニル-5-({[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}チオ)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　実施例６で得られた化合物と実施例１４で用いたチオエステルをS-{[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}エタンチオアートに置き換えて、実施例１４と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+
実施例１７
3-[4-(4-メトキシフェニル)-5-({[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}チオ)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　実施例１４で用いたチオエステルをS-{[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}エタンチオアートに置き換えて、実施例１４と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+
実施例１８
N-(2-{[4-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオ}エチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　実施例１４で用いたチオエステルをS-(2-ベンズアミドエチル)エタンチオアートに置き換えて、実施例１４と同様の方法で標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+
実施例１９
N-(2-{[4-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルホニル}エチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　実施例１５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+
実施例２０
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ビニル-1H-ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(26.97mmol)、ビニルトリフルオロほう酸カリウム(7.230g, 53.98mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(54.0ml)と1,4-ジオキサン-水(5:1)混合溶液(250ml)の懸濁液にPd(PPh3)4 (621.0mg, 0.5374mmol)を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ合成機を用いて95℃にて２時間反応させた。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=100:0～70:30)にて精製することにより標題化合物(3.258g, 68%)を得た。
MS (ESI) m/z: 177 [M+H]+
実施例２１
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ビニル-1H-ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　実施例２０で得られた化合物(4.647g, 26.07mmol)のTHF(40ml)溶液に-78℃にて1.6Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(18ml)を滴下した。-78℃のまま30分撹拌し、ヨウ素(3.696g, 14.52mmol)のTHF(40ml)溶液を-78℃にて滴下した後、2時間かけて室温まで自然昇温させ、更に２.5時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=100:0～70:30)にて精製することにより標題化合物(2.688g, 34%)を得た。
MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+
実施例２２
(E)-2-フェニル-5-{2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ビニル-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル}-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　実施例２１及び実施例９で得られた化合物を用いて実施例７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+
実施例２３
(E)-3-{5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　実施例２２で得られた化合物を用いて実施例３と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+
実施例２４
(E)-3-{5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　実施例２３で得られた化合物(1.055g,2.257mmol)を1,4-ジオキサンに溶解し塩酸-メタノール(濃塩酸1ml/メタノール10ml)を加えて５０℃に加熱した。放冷後、水を加え、得られた沈殿をろ取することにより標題化合物(814.7mg, 94%)を得た。
MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+
実施例２５
(E)-3-{4-ヨード-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　実施例２４で得られた化合物を用いて実施例６と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 510 [M+H]+
実施例２６
(E)-3-{4-ヨード-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　実施例２５で得られた化合物、15当量のDHP、0.2当量のCSAの塩化メチレン溶液を11時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=85:15～20:80)で精製することにより標題化合物(96%)を得た。
MS (ESI) m/z: 594 [M+H]+
実施例２７
メチル(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例２６で得られた化合物、及び、触媒としてPdCl2(dppf)CH2Cl2を用いて実施例４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 602 [M+H]+
実施例２８
メチル(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　実施例２７で得られた化合物から実施例２４と同様の方法により粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～60:40)、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～65:35)で精製することにより標題化合物(77%(2工程))を得た。
MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+
実施例２９
(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　実施例２８で得られた化合物(76.32mg, 0.1475mmol)に水(4ml)、メタノール(4ml)、5N水酸化ナトリウム-メタノール溶液を加えて、ドライヤーで３分加温した。1N塩酸を加え、生じた沈殿をろ取することにより標題化合物(70.84mg, 95%)を得た。
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+
実施例３０
4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　実施例２９で得られた化合物(39.40mg, 78.25μmol)、及び、触媒として10%パラジウム炭素を用いて実施例８と同様の方法により標題化合物(34.03mg, 86%)を得た。
MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+
実施例３１
(E)-6-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　実施例２７で用いたボロン酸をメチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラートに置き換えて、実施例２７～２９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+
実施例３２
(E)-6-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　実施例２７で用いたボロン酸をエチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシラートに置き換えて、実施例２７～２９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+
実施例３３
6-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　実施例３１の化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+
実施例３４
6-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　実施例３２の化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+
実施例３５
(E)-3-{4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　実施例２７で用いたボロン酸を(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸に置き換えて、実施例２７及び２８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+
実施例３６
(E)-2-メチル-2-(4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　実施例２７で用いたボロン酸をメチル 2-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノアートに置き換えて、実施例２７～２９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+
実施例３７
(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　実施例２７で用いたボロン酸を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドに置き換えて、実施例２７及び２８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+
実施例３８
(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例２７で用いたボロン酸を(4-スルファモイルフェニル)ボロン酸に置き換えて、実施例２７及び２８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 539 [M+H]+
実施例３９
(E)-5-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピコリン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　実施例２７で用いたボロン酸をメチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナートに置き換えて、実施例２７～２９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+
実施例４０
4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　実施例３７の化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+
実施例４１
4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　実施例３８の化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+
実施例４２
1-トリチル-3-ビニル-1H-ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.698g, 15.95mmol)のTHF溶液(30ml)に60%NaH (979.0mg, 24.48mmol)を加え終夜撹拌した懸濁液を1-トリチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(2.652g, 7.838mmol)のTHF(15ml)溶液に加えた。飽和食塩水を加え、THFで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-ヘキサン=50:50～65:35)にて精製することにより標題化合物(1.624g, 62%)を得た。
MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+
実施例４３
5-ブロモ-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　H. Waldmannらによる方法(Angew Chem Int Ed Engl., 56(9):2429-2434(2017))に従い、実施例４２の化合物(843.3mg, 2.507mmol)、3-ブロモ-N-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]ベンズアミド(954.8mg, 3.020mmol)から標題化合物(902.7mg, 68%)、その異性体(247.9mg, 19%)を得た。
MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+
実施例４４
5-メチル-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　実施例４３で得られた化合物 (443.1mg, 0.8289mmol)、炭酸カリウム(363.8mg, 2.632mmol)、トリメチルボロキシン(116μl, 0.8298mmol)の1,4-ジオキサン溶液(12ml)の懸濁液にPd(PPh3)4 (108.1mg, 93.55μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて38.5時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル=100:0～80:20)にて精製することにより標題化合物(286.7mg, 74%)を得た。
MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+
実施例４５
5-メチル-3-(1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例４４で得られた化合物 (286.7mg, 0.6105mmol)に酢酸(10ml)、水(1ml)を加えて60℃で3.5時間加熱した。放冷後、トルエンを加えて減圧下濃縮することを２回繰り返した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～55:45)にて精製することにより標題化合物(125.6mg, 91%)を得た。
MS (ESI) m/z: 228 [M+H]+
実施例４６
3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-3-イル)-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例４５で得られた化合物から実施例２５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+
実施例４７
3-[4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例４６で得られた化合物から実施例２６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+
実施例４８
3-[4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　実施例４７で得られた化合物から実施例４で用いたボロン酸を(4-メトキシフェニル)ボロン酸に置き換えて同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+
実施例４９
3-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　実施例４８で得られた化合物から実施例２４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+
実施例５０
3-[5-ヨード-4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　実施例４９で得られた化合物から実施例６と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+
実施例５１
(E)-3-{4-(4-メトキシフェニル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　実施例５０で得られた化合物から、実施例７で用いたボロン酸エステルを実施例９で得られた化合物と置き換えて同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+
実施例５２
2-エチニル-5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　Kun, Sandorらによる方法(Carbohydr. Res., 346(12), 1427-1438(2011))に従い、5-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾールから標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+
実施例５３
2-エチニル-5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　実施例５２と同様の方法により5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾールから標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 189 [M+H]+
実施例５４
(E)-2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]-5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例５２で得られた化合物から実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+
実施例５５
(E)-2-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例５３で得られた化合物から実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+
実施例５６
(E)-4-{3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　実施例４７で得られた化合物から実施例２７～２９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+
実施例５７
(E)-4-(3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　実施例５４で得られた化合物を用いて実施例５６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+
実施例５８
(E)-4-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　実施例５５で得られた化合物を用いて実施例５６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+
実施例５９
4-{3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　実施例５６で得られた化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+
実施例６０
4-(3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　実施例５７で得られた化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+
実施例６１
4-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　実施例５８で得られた化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 538 [M+H]+
実施例６２
3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　実施例４３で得られた化合物とビニルトリフルオロほう酸カリウムを用いて実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+
実施例６３
5-エチル-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　実施例６２で得られた化合物から実施例８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+
実施例６４
3-(4-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例６３で得られた化合物(233.0mg, 0.4818mmol)をDMF(4.5ml)、塩化メチレン(4.5ml)に溶解し、NBS(111.8mg, 0.6281mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=67:33-50:50)で精製することにより標題化合物(254.3mg, 94%)を得た。
MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+
実施例６５
メチル4-[3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例６４で得られた化合物から実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 618 [M+H]+
実施例６６
メチル4-[3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　実施例６５で得られた化合物から、反応温度95℃で実施例５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 376 [M+H]+
実施例６７
メチル4-[3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　実施例６６で得られた化合物から、溶媒としてDMFを用いて実施例６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+
実施例６８
メチル(E)-4-(3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　実施例６７で得られた化合物から、実施例７で用いたボロン酸エステルを実施例５４で得られた化合物に置き換えて同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例６９
(E)-4-(3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　実施例６８で得られた化合物(48.0mg, 85.77μmol)、水酸化リチウム(16.3mg, 680.6μmol)にTHF(2ml)、メタノール(1ml)、水(1ml)を加え、50℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮し、0.1N塩酸で酸性にした後、食塩水を加え、クロロホルム-イソプロピルアルコール(3:1)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=75:25～40:60)にて精製することにより標題化合物(32.9mg, 70%)を得た。MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+
実施例７０
4-(3-(5-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　実施例６９で得られた化合物から実施例３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+
実施例７１
(E)-4-(3-(1-オキソ-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　カリウム (E)-1-プロペニル-1-トリフルオロボラートを用いて実施例６２～６９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例７２
(E)-4-(3-(5-イソプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　カリウム　イソプロペニルトリフルオロボラートを用いて実施例６２～６９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例７３
4-(3-(1-オキソ-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　実施例７１で得られた化合物から実施例７０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+
実施例７４
4-(3-(5-イソプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　実施例７２で得られた化合物から実施例７０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+
実施例７５
3,5-ジフルオロ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　K. Fagnouらの方法(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6449)に従い、標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+
実施例７６
N-(ピバロイルオキシ)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　実施例７５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+
実施例７７
2,5-ジフルオロ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　実施例７５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+
実施例７８
2-フルオロ-5-メチル-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例７５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+
実施例７９
2-フルオロ-N-(ピバロイルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　実施例７５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+
実施例８０
(E)-2-(4-フルオロフェニル)-5-{2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ビニル-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル}-1,3,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　実施例５５で得られた化合物から実施例２２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+
実施例８１
(E)-5,7-ジフルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　実施例８０で得られた化合物から実施例２３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+
実施例８２
(E)-3-(4-ブロモ-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　実施例８１で得られた化合物(396.3mg, 0.7599mmol)、NBS(185.0mg, 1.039mmol)のDMF(5ml)、塩化メチレン(5ml)の混合溶液を20時間室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、析出した粗生成物をろ取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル=100:0～60:40)にて精製することにより標題化合物(310.9g, 68%)を得た。
MS (ESI) m/z: 600 [M+H]+
実施例８３
メチル (E)-4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　実施例８２で得られた化合物より、実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 656 [M+H]+
実施例８４
メチル(E)-4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　実施例８３で得られた化合物(0.1596mmol)、酢酸(4ml)、メタノール(2ml)、水(0.5ml)を９０℃で１時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、撹拌後、ろ取することにより標題化合物(80%)を得た。
MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+
実施例８５
(E)-4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　実施例８４で得られた化合物より実施例６９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 558 [M+H]+
実施例８６
4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　実施例８５で得られた化合物より、実施例７０と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例８７
(E)-5,7-ジフルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　実施例８２で得られた化合物、[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸から実施例８３～８４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 598 [M+H]+
実施例８８
(E)-4-(3-(5,7-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　実施例８０で得られた化合物、3,5-ジメチル-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミドから実施例８１～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+
実施例８９
(E)-4-(3-(5,7-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　実施例８８で用いたボロン酸を[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸に置き換えて同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 568 [M+H]+
実施例９０
4-(3-(5,7-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　実施例８８で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 552 [M+H]+
実施例９１
4-(3-(5,7-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例８９で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+
実施例９２
(E)-4-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-3-[1-オキソ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例７６及び８０で得られた化合物から実施例８１～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 658 [M+H]+
実施例９３
4-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-3-[1-オキソ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　実施例９２で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 660 [M+H]+
実施例９４
(E)-4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　実施例８３のボロン酸を(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸に置き換えて実施例８３～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 576 [M+H]+
実施例９５
4-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例９４の化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+
実施例９６
(E)-4-(3-(5,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　実施例７７で得られた化合物を実施例８８のベンズアミドと置き換えて、実施例８８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 558 [M+H]+
実施例９７
(E)-4-(3-(5,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　実施例７７で得られた化合物から実施例８９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 576 [M+H]+
実施例９８
4-(3-(5,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　実施例９６で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例９９
4-(3-(5,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　実施例９７で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+
実施例１００
(E)-4-(3-(8-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　実施例７８で得られた化合物から実施例８１～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+
実施例１０１
(E)-2-フルオロ-4-(3-(8-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　実施例７８で得られた化合物を実施例８１と同様の反応に付し、(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を用いて実施例８２～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+
実施例１０２
2-フルオロ-4-(3-(8-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　実施例１０１で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+
実施例１０３
(E)-4-(3-[8-フルオロ-1-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　実施例７９で得られた化合物から実施例８１～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 608 [M+H]+
実施例１０４
(E)-3-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　実施例８３のボロン酸を[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸に置き換えて実施例８１～８５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 558 [M+H]+
実施例１０５
4-(3-[8-フルオロ-1-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル]-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　実施例１０３で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 610 [M+H]+
実施例１０６
3-(3-(5,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例１０４で得られた化合物から実施例８６と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+
実施例１０７
3-[5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　実施例２１で得られた化合物、N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミドから実施例３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+
実施例１０８
3-[5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　実施例１０７で得られた化合物(433.7mg)、5-フェニル-1-ペンチン(160μl)、Pd(PPh3)4(140.0mg)、ヨウ化銅(I)(59.0mg)、トリエチルアミン(3.5ml)のTHF(10ml)溶液を室温で１時間撹拌後、5-フェニル-1-ペンチン(80μl)を追加、更に1.5時間後5-フェニル-1-ペンチン(160μl)を追加して18時間撹拌した。反応温度を５０℃に昇温し、1.5時間後に5-フェニル-1-ペンチン(80μl)を追加、更に1時間後に5-フェニル-1-ペンチン(160μl)を追加して1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、短いアミノシリカゲルカラム(酢酸エチル)を通したものを減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=67:33～0:100)で精製することにより標題化合物(368.6mg, 82%)を得た。
MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+
実施例１０９
3-[4-ブロモ-5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　実施例１０８で得られた化合物から実施例８２と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+
実施例１１０
メチル4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　実施例１０９で得られた化合物から実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+
実施例１１１
メチル4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　実施例１１０で得られた化合物から、反応温度70℃にて実施例８４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+
実施例１１２
4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　実施例１１１で得られた化合物から実施例６９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+
実施例１１３
4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　実施例１１２で得られた化合物から実施例７０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+
実施例１１４
2-フルオロ-4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　実施例１１０のボロン酸を(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸に置き換えて実施例１１０～１１２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+
実施例１１５
2-フルオロ-4-[3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-(5-フェニルペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　実施例１１４で得られた化合物から実施例１１３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+
実施例１１６
3-{1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-[(トリメチルシリル)エチニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　実施例１０７で得られた化合物(860.0mg, 2.032mmol)、トリメチルシリルアセチレン(425μl, 6.094mmol)、トリエチルアミン(1.135ml, 15.45mmol)、ヨウ化銅(I)(70.1mg, 0.3681mmol)、PdCl2(PPh3)2(184.3mg, 0.2626mmol)のTHF溶液(10ml)を室温で17.5時間撹拌した。反応液を短いアミノシリカゲルカラム(酢酸エチル)に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル=100:0～50:50)で精製することにより標題化合物(659.0mg, 82%)を得た。
MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+
実施例１１７
3-[5-エチニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　実施例１１６で得られた化合物(659.0mg, 1.674mmol)、炭酸カリウム(474.4mg, 3.432mmol)のメタノール(16ml)懸濁液を室温で２分間超音波照射しながら撹拌した。酢酸(392μl)を加え、更に超音波照射しながら撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル=100:0～20:80)で精製することにより標題化合物(489.8mg, 91%)を得た。
MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+
実施例１１８
(E)-3-{1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　実施例１１７で得られた化合物から実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 450 [M+H]+
実施例１１９
(E)-3-(5-{2-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例１１８で得られた化合物、2-ブロモ-5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾールから実施例２２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+
実施例１２０
(E)-3-(4-ブロモ-5-{2-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　実施例１１９で得られた化合物から実施例８２と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+
実施例１２１
メチル(E)-4-(3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　実施例１２０で得られた化合物から実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 603 [M+H]+
実施例１２２
メチル(E)-4-(3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　実施例１２１で得られた化合物から、反応温度７０℃で実施例８４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+
実施例１２３
(E)-4-(3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　実施例１２２で得られた化合物から実施例８５と同様の方法により標題化合物を得た
MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+
実施例１２４
(E)-4-(3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　2-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾールから実施例１１９～１２３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+
実施例１２５
(E)-4-(3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-{2-[5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　2-ブロモ-5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾールから実施例１１９～１２３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+
実施例１２６
(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　4-ヨード-1-フェニル-1H-イミダゾールから実施例１１９～１２３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+
実施例１２７
(E)-4-{3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-5-[2-(1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　5-ヨード-1-フェニル-1H-イミダゾールから実施例１１９～１２３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+
実施例１２８
3-[5-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　実施例１０７で得られた化合物(1.624mmol)、2-プロピン-1-オール(104μl)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(71.5mh)、ヨウ化銅(I)(42.3mg)、トリエチルアミン(906μl)のTHF(16ml)溶液を室温で40分、60℃で２時間撹拌した後、PdCl2(dppf)CH2Cl2(42.7mg)、2-プロピン-1-オール(55μl)を追加した。更に2.5時間後、PdCl2(dppf)CH2Cl2(30.2mg)、2-プロピン-1-オール(105μl)を追加し、24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を短いアミノシリカゲルカラム(クロロホルム-メタノール=10:1)を通した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=50:50～0:100、酢酸エチル-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～70:25)で精製することにより標題化合物(395.7mg, 69%)を得た。
MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+
実施例１２９
3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　実施例１２８で得られた化合物から実施例１１３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+
実施例１３０
3-[4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　実施例１２９で得られた化合物から、溶媒に塩化メチレンを用いて実施例８２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+
実施例１３１
メチル4-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　実施例１３０で得られた化合物から実施例２７と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+
実施例１３２
メチル4-[5-(3-ヨードプロピル)-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　実施例１３１で得られた化合物(150.5mg)、イミダゾール(72.3mg)、PPh3(99.7mg)の塩化メチレン溶液に０℃でヨウ素(99.0mg)を加え、そのまま室温で30分間撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=90:10～55:45)に付し、精製することにより標題化合物(207.9mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 600 [M+H]+
実施例１３３
メチル4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　実施例１３２で得られた化合物、N-メチルベンジルアミンのアセトニトリル溶液を室温で5.5時間撹拌した後、そのままアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=90:10、クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～50:50)、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=100:0～85:15)で精製することにより標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 593 [M+H]+
実施例１３４
メチル 4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　実施例１３３で得られた化合物から実施例１１１と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+
実施例１３５
4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　実施例１３４で得られた化合物(21.3mg)のTHF-メタノール混合溶液(1:1, 500μl)に1N NaOH(630μl)を加え、50℃で25分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1N HCl(630μl)を加え、更に減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-(20%メタノール/クロロホルム)=75:25～0:100、(20%メタノール/クロロホルム)-メタノール=100:0～10:90)で精製した。得られた固体にクロロホルム-メタノール(20:1)を加え、撹拌後、ろ取することにより標題化合物(13.9mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+
実施例１３６
4-{5-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル]-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例１３３～１３５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+
実施例１３７
4-{5-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-3-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　イソインドリンを用いて実施例１３６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+
実施例１３８
2-ブロモ-5-メチル-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　実施例７５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+
実施例１３９
8-ブロモ-3-[5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　実施例１３８で得られた化合物(以下ベンズアミドと略、359.0mg)、実施例２１で得られた化合物(以下ヨード体と略、676.0mg)、酢酸セシウム(3.677g)、[Cp*RhCl2]2(96.5mg)のメタノール(2ml)懸濁液を60℃で撹拌した。20分後、ベンズアミド(352.8mg)、メタノール(2ml)を追加した。20分後、ベンズアミド(367.1mg)、メタノール(2ml)を追加した。30分後、ベンズアミド(400.0mg)、メタノール(2ml)を追加した。30分後、[Cp*RhCl2]2(59.0mg)、ベンズアミド(380.0mg)、メタノール(2ml)を追加した。１時間後、メタノール(2ml)を追加した後、更に18.5時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=80:20～40:60)で精製することにより粗生成物を得た。これに酢酸エチルを加え、撹拌後ろ取することにより標題化合物(293.7mg)を得た。更にろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=80:20～20:80)で精製することにより標題化合物(341.4mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+
実施例１４０
8-ブロモ-3-[5-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　実施例１３９で得られた化合物から、PdCl2(PPh3)2を用いて実施例１２８と同様の方法により標題化合物を得た
MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+
実施例１４１
3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　実施例１４０で得られた化合物から、トリエチルアミン存在下、実施例１２９と同様の方法により標題化合物を得た
MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+
実施例１４２
3-[4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　実施例１４１で得られた化合物から実施例１３０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+
実施例１４３
メチル4-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　実施例１４２で得られた化合物から実施例１３１と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+
実施例１４４
メチル 4-[5-(3-ヨードプロピル)-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　実施例１４３で得られた化合物から実施例１３２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 614 [M+H]+
実施例１４５
メチル 4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　実施例１４４で得られた化合物から実施例１３３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 607 [M+H]+
実施例１４６
メチル4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　実施例１４５で得られた化合物から実施例１３４と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+
実施例１４７
4-(5-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　実施例１４６で得られた化合物から実施例１３５と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+
実施例１４８
4-{5-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル]-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　実施例１４４で得られた化合物から実施例１３６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+
実施例１４９
4-{5-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-3-(5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　実施例１４４で得られた化合物から実施例１３７と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+
実施例１５０
(E)-5,7-ジフルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　実施例８１で得られた化合物から実施例６６と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+
実施例１５１
5,7-ジフルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　実施例１５０で得られた化合物から実施例７０と同様の方法により標題化合物を得た。MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+
実施例１５２
(E)-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　実施例９２の中間体から実施例１５０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 538 [M+H]+
実施例１５３
3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　実施例１５２で得られた化合物から実施例１５１と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 540 [M+H]+
実施例１５４
(E)-5,8-ジフルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　実施例９６の中間体から実施例１５０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+
実施例１５５
(E)-8-フルオロ-3-(5-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ビニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　実施例１００の中間体から実施例１５０と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+
実施例１５６
タンキラーゼ阻害活性試験
　タンキラーゼ1の酵素活性及びタンキラーゼ2の酵素活性を、自己ポリADPリボシル化を指標にELISA法で測定することにより、各実施例で得られた化合物（被験化合物）のタンキラーゼ阻害活性（タンキラーゼ1に対する阻害活性（TNKS1)及びタンキラーゼ2に対する阻害活性（TNKS2))を評価した。先ず、Flagタグ融合型タンキラーゼ1(1,024-1, 327aa、SAM+PARP)及びタンキラーゼ2 (613-1,116aa、ANK5+SAM+PARP)を無細胞タンパク質合成システムにより合成し、Tris緩衝液（50mM Tris-HCl(pH 8.0)、150mM NaCl、10% glycerol)で希釈した。希釈した50μLのタンキラーゼ1或いはタンキラーゼ2を抗FLAGM2モノクローナル抗体を固相化したプレート（Anti-FLAG高感度M2コートプレート）（Sigma社）、又はイムノプレート（MaxiSorp）（Nunc社）に添加し、4℃にて一晩静置した。その後、プレートを0.1% TritonX-100を含むPBS(PBST)バッファーで4回洗浄した。イムノプレートを使用した場合は、ブロッキング溶液（Blocking One）（ナカライテスク社）を200μL添加し、1時間静置した。
　次いで、アッセイバッファー（50mM Tris-HCl(pH 8.0)、4mM MgCl2、0.2mM DTT)で希釈した被験化合物（コントロールとしてDMSOを用いた）を前記プレートの各ウエルに加え、室温にて10分間静置した。その後、ビオチン標識したNAD溶液（225μM NAD、25μM 6-Biotin-17-NAD(Trevigen社））をドナー基質として加えて混和させ、30℃にて45分間反応させた。ブランク用のウエルにはビオチン標識したNAD溶液ではなく、蒸留水を添加した。
　反応後、プレートをPBSTバッファーで4回洗浄した。その後、HRP(horseradish peroxidase)標識したストレプトアビジン（Trevigen社）をPBSバッファーで1,000倍希釈して各ウエルに添加し、室温にて20分間反応させた。プレートをPBSTバッファーで4回洗浄した後、発色基質溶液T ACS-Sapphire(Trevigen社）、又はELISA POD基質TMBキット（easy）(ナカライテスク社)を各ウエルに添加し、室温にて20分間反応させ、化学発光強度を化学発光測定装置を用いて測定した。
　被験化合物存在下での残存酵素活性を以下の式で求めた。被験化合物の複数濃度での残存酵素活性をもとに、データ分析ソフトウエアOrigin(LightStone社）を用いて酵素阻害活性を50%阻害濃度（IC50値）として算出した。
残存活性（％) = {(被験化合物添加時の化学発光強度）－（ブランクの化学発光強度）} / {(コントロールの化学発光強度）－（ブランクの化学発光強度）}
　当該方法にて測定した各被験化合物のタンキラーゼ1に対する阻害活性（TNKS1)及びタンキラーゼ2に対する阻害活性（TNKS2)を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
実施例１５７
タンパク質のウェスタンブロット解析
　実施例化合物0.1μMもしくはブランクとして等容量のdimethyl sulfoxideをヒト大腸がんCOLO-320DM細胞に作用させ、16時間培養した。同細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、全細胞抽出緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、150 mM NaCl、1% Nonidet P-40、0.125 mM dithiothreitol、2% Protease Inhibitor Cocktail、1% Phosphatase Inhibitor Cocktail）に懸濁し、氷上で10分おきに混和しながら30分間静置した。10分間の冷却遠心後、上清を標品として回収した。BCA Protein Assay Reagentでタンパク質濃度を定量後、一定量の標品に蒸留水及び1/5容積の5×SDS緩衝液（250 mM Tris-HCl pH6.8、10% sodium dodecyl sulfate、50% glycerol、0.25% bromophenol blue、20% 2-mercaptoethanol）を添加混合し、100℃で5分間熱処理して2分間氷冷した。この標品についてポリアクリルアミドゲル電気泳動（泳動緩衝液：25 mM Tris、192 mM glycine、0.1% SDS）を行った。泳動後、タンパク質をImmobilon-P Polyvinylidene fluorideメンブレンに転写した。転写後、メンブレンを2 % Ponceau S、5 %酢酸液にて染色し、Blocking One液に1時間浸漬した後、ブロックエースで希釈した1次抗体溶液（抗非リン酸化（活性化）型β-カテニン抗体、もしくは抗グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ抗体）に浸漬して4℃で一晩振盪した。このメンブレンをTBST（1×TBS、0.1 % Tween20）で10分間3回洗浄した後、ブロックエース/TBSTで希釈した2次抗体（ECL抗マウス／ウサギIgG抗体）に浸漬し、室温で1時間静置した。その後、メンブレンをTBSTで10分間4回洗浄し、ECL Western Blotting Detection Reagentsを用いて目的タンパク質のバンドを検出した。各タンパク質のバンド強度はグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼのバンド強度で補正した。ブランクのタンパク質量を１として、各評価化合物の相対タンパク質量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (7)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なり、置換又は非置換の芳香族基を表し、Ｌ１は直接結合又は鎖員１～８の連結基を表し、Ｌ２は鎖員２～８の連結基を表し、Ringは置換又は非置換の５又は６員環を表す。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　前記式（Ｉ）で示される化合物が次式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１及びＬ２は請求項１記載の前記式（Ｉ）と同義である。）
    で示される化合物である請求項１記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　前記式（Ｉａ）において、Ａｒ１がカルボキシル基で置換された芳香族基であり、Ａｒ２が置換又は非置換のフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基であり；Ｌ１が直接結合であり、Ｌ２が鎖員２の連結基である請求項２記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するタンキラーゼ阻害剤。
  5. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するβ－カテニン低下剤。
  6. 　次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａｒ１、Ｌ１及びRingは請求項１記載の前記式（Ｉ）と同義であり、ピラゾール環を構成する２つの窒素原子の一方は保護基で置換されていてもよい。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　次式（III）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａｒ２、Ｌ２及びRingは請求項１記載の前記式（Ｉ）と同義であり、ピラゾール環を構成する２つの窒素原子の一方は保護基で置換されていてもよい。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
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