TW200940538A - Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors - Google Patents

Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors Download PDF

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xiao-lin Li
Xiao-dong LIU
Jon C Loren
Valentina Molteni
Juliet Nabakka
Vince Yeh
Donatella Chianelli
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Irm Llc
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Description

200940538 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一類新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組 合物及使用該等化合物治療或預防與異常或失調激酶活性 有關之疾病或病症、尤其涉及c-kit、PDGFRtx及PDGFRP激 • 酶之異常活化之疾病或病症的方法。 . 本申請案主張2008年2月22曰申請之美國臨時專利申請 案第61/030,912號之優先權的權利。此申請案之全部揭示 φ 内容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】
蛋白激酶代表一大家族蛋白質，其在調節多種細胞過程 及保持對細胞功能之控制方面起主要作用。此等激酶之部 分、非限制性清單包括：受體酪胺酸激酶，諸如血小板衍 生之生長因子受體激酶（PDGF-R)、神經生長因子受體、 trkB及纖維母細胞生長因子受體、FGFR3、B-RAF ;非受 體酪胺酸激酶，諸如Abl及融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx ❷ 及c-src ;及絲胺酸/蘇胺酸激酶，諸如c-RAF、sgk、MAP 激酶（例如MKK4、MKK6等）及SAPK2a與SAPK20。已在包 ' 括良性及惡性增生性病症以及由免疫及神經系統之不當活 化引起之疾病的許多疾病病況中觀測到異常激酶活性。 本發明之新穎化合物抑制一或多種蛋白激酶之活性且因 此，有望用於治療與激酶有關之疾病。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式I化合物： 138788.doc 200940538
R!係選自鹵基、C,-6烷基、Cm環烷基、C3·8雜環烷基、 c^o芳基及(：3·10雜芳基；其中Ri之該Ci_6烷基視情況經工至 3個獨立選自以下各基之基團取代：齒基、羥基、氰基、 硝基、=N(OH)、C〗_4烷氧基及苄醯氧基；其申心之該環烷 基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經丨至3個獨立選自以 下各基之基團取代：鹵基、羥基、氰基、硝基、烷 基、鹵基取代之Cw烷基、羥基取代之Cl_6烷基、烷氧 基、幽基取代之C丨-6烷氧基、-X丨NR3aR3b、_XlC⑴)R3a、 、c3 12 環烷基、c3 8 雜環烷基、 c6-10芳基及(：3-10雜芳基；其中Χι係選自一鍵及c14伸烧 基；其中Rsa及Rn係獨立地選自氫及Cl_6烷基； R2係選自甲基及乙基； A為含有2或3個選自=N-、-NR4-、0-及-S(0)〇-2-之雜原 子或基團的不飽和5員環；其中r4係選自氫、Cm烷基及 C3·8環烷基；其中I之該cN4烷基或C3-8環烷基可具有經選 自Ο、S(0)〇·2及NR30之雜原子置換的亞甲基；其中r3〇係選 自氫及Cw烷基；其中A視情況可經Ci_2烷基取代；及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構 體及異構體之混合物；及該等化合物之醫藥學上可接受之 鹽及溶劑合物（例如，水合物）。 138788.doc 200940538 在-第二態樣中，本發明提供―種醫藥組合物，其含有 與一或多種合適賦形劑混合之式I化合物或其N_氧化物衍 生物、個別異構體及異構體之混合物或其醫藥學上可接受 之鹽。
在 第—態樣中，本發明4? JM 赞供一種治療動物疾病之方 法，其中抑制激酶活性、 1 尤其 e-kit、PDGFRa 及 / 或 觸啊活性可預防、抑制或改善該疾病之病理學及/或症
候學，該方法包含向動物投與治療有效量之式以合物或 其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 在一第四態樣中，本發明提供化合物之用途，其係 用於製造供治療動物疾病用之藥物，纟中激酶活性、尤其 c-kit、PDGFRa及/或PDGFRp活性對該疾病之病理學及/或 症候學有作用。 在一第五態樣中，本發明提供一種用於製備式1化合物 及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個 別異構體及異構體之混合物及其醫藥學上可接受之鹽的方 法0 【實施方式】 定義 作為基團及作為其他基團（例如，齒基取代之烷基及烷 氧基）之結構要素的「烷基」可為直鏈或分支鏈的。Cm烷 氧基包括曱氧基、乙氧基及其類似基團。鹵素取代之烷基 包括三氟曱基、五氟乙基及其類似基團。 138788.doc 200940538 芳基」意謂含有6至10個環碳原子之單環或稠合雙環 芳族環組合。舉例而言，如本中請案中所用之&。芳基包 括（但不限於）苯基或萘基’較佳為苯基。「伸芳基」意謂街 生自芳基之二價基團。 「雜芳基」為含有1至3個獨立選自-〇_、_n=、_NR_、 、-s_、_8(0)_或_s(〇)2_之雜原子的5至i5員不飽和 衮系統，其中R為氫、CM烷基或氮保護基。舉例而言， 如本申請案中所用之Ci i〇雜芳基（「CM〇j意謂丨個至職 之間的碳原子存在於該環系統中）包括（但不限於）吡唑基、 吡啶基、吲哚基、噻唑基、3_側氧基_34二氫_2h•苯并 [b][l，4]嚼嘻_6_基、呋喃基、苯并[b]呋喃基 '吡咯基、 Η弓丨坐基、味嗤并比咬基、鳴。坐基笨并[幻嗟 嗤6基1H-本并[<1][1,2,3]三°坐-5-基、唾琳基、ijj-i 〇朵 基、3,4·二氫_2H_哌喃并[2,3-b]»比啶基及2,3-二氫呋味并 [2,3讣]吡啶基、3·側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-7· 基等。 環炫基」意謂含有指定環原子數目之飽和或部分不飽 和單環、稠合雙環或橋接多環環組合。舉例而言，^七環 院基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 「雜環燒基」意謂含有1至3個獨立選自_〇_、_N=、_NR_ 、-C(O)-、-S-、-S(0)·或·8(〇)2_之雜原子的3至8員飽和或 部分不飽和環系統’其中r為氫、Cl-4烷基或氮保護基。 舉例而言’如本申請案中用以描述本發明之化合物的c3 8 雜環燒基包括（但不限於）N—嗎琳基、„比洛咬基、氮雑環庚 138788.doc 200940538 . 烧基、°底咬基、異喧琳基、四氫°夫喃基、°比洛咬基、°比洛 啶基-2-酮、哌嗪基、哌啶基酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺 [4.5]癸-8-基等。 「鹵素」（或鹵基）較佳表示氣基或氟基，但亦可為漠基 或碘基。 • 「激酶組」為包含以下各物之一系列激酶：AM(人 - 類）、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNKlal、 ALK4 ' KDR ' Aurora-A ' Lck ' Blk ' MAPK1 ' Bmx ' © MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠）、Met、 CDKl/cyclinB 、p70S6K、CHK2 、PAK2 、CK1 、 PDGFRa、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、 CSK、PKBa、cSrc、PKCa、DYRK2、Plk3、EGFR、 ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2a、 Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3p、Syk、IGF-1R、Tie_2、 ΙΚΚβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、 AMPK(大鼠）、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2P、 BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、 CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/cyclinA、MINK、 SRPK1、CDK3/cyclinE、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、 • MKK6(h)、TBK1、CDK6/cyclinD3、MLCK、TrkA、 CDK7/cyclinH/MATl、MRCKP、TSSK1、CHK1、MSK1、 Yes、CKld、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、 DAPK2、NEK2、DDR2 > NEK6、DMPK、PAK4、 DRAK1、PAR-lBct、EphAl、PDGFRp、EphA2、Pim-1、 138788.doc 200940538
EphA5、ΡΚΒβ、EphB2、ΡΚΟβΙ、EphB4、PKC5、 FGFR1、PKCri、FGFR2、PKCe、FGFR4、PKD2、Fgr、 PKGip、Fltl、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、 IKKa、RIPK2、IRR、ROCK-II(人類）、JNK2a2、Rse、 JNK3、Rskl(h)、PI3 Κγ、PI3 Κδ及ΡΙ3-Κβ。本發明之化合 物係針對激酶組（野生型及/或其突變體）篩檢且抑制該組成 員中之至少一者的活性。 「BCR-Abl之突變形式」意謂與野生型序列相比單一或 多個胺基酸發生變化。BCR-ABL之突變藉由破壞蛋白質與 抑制劑（例如Gleevec及其類似物）之間的關鍵接觸點，更通 常藉由誘發自失活狀態轉變成活性狀態（亦即，轉變成 BCR-ABL及Gleevec不能結合之構形）來起作用。自臨床樣 品之分析，發現與抗性表型有關之突變譜系隨時間緩慢但 無情地增加《突變似乎群集在四個主要區域。一組突變 (G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成 ATP之磷 酸結合環（phosphate-binding loop)(亦稱為P環）之胺基酸。 第二組（V289A、F311L、T3151、F317L)可見於 Gleevec結 合位點且經由氫鍵或凡得瓦爾（Van der Waals)相互作用直 接與抑制劑相互作用。第三組突變（M351T、E355G)群集 在極接近於催化結構域之處。第四組突變（H396R/P)位於 活化環中，該活化環之構形為控制激酶活化/失活之分子 開關。在CML及ALL患者中偵測到之與Gleevec抗性有關的 BCR-ABL 點突變包括：M224V、L248V、G250E、 G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、 138788.doc 200940538 E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、 T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、 F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、 H396R、A397P、S417Y、E459K 及 F486S(由單一字母編碼 指示之胺基酸位置為寄存編號AAB60394之GenBank序列的 • 彼等胺基酸位置，且對應於ABL型1 a ; Martinelli等人， Haematologica/The Hematology Journal, 2005 年 4 月；90-4)。除非本發明另外說明，否則Bcr-Abl係指酶之野生型及 © 突變形式。 「治療」係指一種減輕或緩和疾病及/或其伴隨症狀的 方法。 較佳實施例之描述 c-kit基因編碼受體酪胺酸激酶且c-kit受體之配位體稱為 幹細胞因子（SCF)，其為肥大細胞之主要生長因子。在正 常細胞中c-kit受體蛋白酪胺酸激酶之活性受到調節，且c-kit基因產物之正常功能活性對維持正常造血、黑素生成、 配子形成及肥大細胞生長及分化而言為必不可少的。在缺 乏SCF結合的情況下引起c-kit激酶活性組成性活化之突變 ' 牵涉於在哮喘至惡性人類癌症範圍内的各種疾病中。 • 在一實施例中，關於式I化合物，為式la化合物：
其中： 138788.doc 200940538
Rl係選自鹵基、C!-6院基、C3_i2環烧基、C3_8雜環炫基、 Ce-io芳基及C3_1()雜芳基；其中R]之該c〗_6烷基視情況經is 3個獨立選自以下各基之基團取代：齒基、羥基、氣基、 硝基、=N(OH)、C〗·4烷氧基及苄醯氧基；其中！^之該環烷 基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1至3個獨立選自以 下各基之基團取代：_基、經基、氰基、硝基、c16院 基、鹵基取代之C!·6烷基、羥基取代之Cl_6烷基、Cl_6烷氧 基、齒基取代之C,.6炫氧基、-X丨NR3aR3b、、 _X丨C(0)0R3a、-X丨〇R3a、c3.丨2環烷基、C3.8雜環烷基、 基及匸3.10雜芳基；其中係選自一鍵及c14伸院 基；其中Rh及Rn係獨立地選自氫及Cl.6烷基；Yl係選自 〇、s及nr4 ;其中r4係選自氫及Ci 4烷基；且¥2係選自 CR·4 ;其中&係選自氫及cN4烧基。 R2係選自甲基及乙基。 在另一實施例中，R,係選自鹵基、Ci 6烷基、C3 12環烷 基、C3·8雜環烷基、Cqo芳基及c3-1Q雜芳基；其中Rl之該 C i ·6烧基視情況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代： 羥基、鹵基、C!·6烷氧基、苄醯氧基及=Ν(〇Η);其中心之 該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1至3個獨立 選自以下各基之基團取代：由基、羥基、氰基、c丨^烷 基、_基取代之。〗·6烷基、羥基取代之Ci 6烷基、6烷氧 基、齒基取代之Cb6烷氧基、_;^NR3aR3b、_〇R3a、 -C(0)R3a及（：3.10雜芳基；其中Χι係選自一鍵及Cl 4伸烷 基，其中尺“及Ru係獨立地選自氫及Ci 6烷基；且r2係選 138788.doc -10- 200940538 自曱基及乙基。 在另一實施例中，Ri係選自乙基、第三丁基、第三丁 基-曱基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基、第二丁基、 戊·3-基、2-經基丙-2-基、1-經基-2 -甲基丙-2-基、經基_ 丙-2-基、1-經基-2-甲基丙基、1，1-二氟乙基、2-經基·2_甲 基丙基、2-羥基丙基、乙氧基-曱基、1-曱氧基乙基、丨·苯 氧基乙基、1-(經基亞胺基）乙基、"比咬基、派η秦基、咬〇南 基、苯基、嗟吐基、2,3-二氫苯并〇夫喃_2-基、3-側氧基環 β 丁基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷_2·基、四氫_211_0底 喃-4-基、四氫-2Η-哌喃-3-基、四氫-2Η-哌喃·2-基、四氫 呋喃基、1Η-吲哚-2-基、環丁基、環丙基、環戊基及環己 基，其中該。比啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、 2’3-二氫苯并呋喃_2_基、3_側氧基環丁基、氧雜環丁烷·％ 基、氧雜環丁院-2-基、四氫-2Η-旅喃-4-基、四氫-2Η-派 喃-3-基、四氫_2Η-哌喃-2-基、四氫呋喃基、ιΗ_吲哚_2_ 藝基環丁基、J衣丙基、環戊基或環己基視情況經1至3個獨 立選自以下各基之基團取代：氣基、氟基、溴基、羥基、 羥基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、胺基_甲基、 甲基-幾基、三氟曱基、二氟乙基及三氟曱氧基。 在另一實施例中，為選自以下各物之化合物：丨，7二甲 基甲基-5·(5-(吡啶-2-基）·ΐ，2,4·噁二唑-3-基胺基）苯 基）-1，6-喑啶·2(ιη)-酮；1,7-二甲基 _3_(2-甲基-5-(5-(6-甲 基吡啶基）_1，2,4·噁二唑基胺基）苯基）-1，6-喑啶-綱；3-(5-{[5-(6-氣吡啶 _3_ 基）_1，2,4_噁二唑-3-基]胺 138788.doc 200940538 土}甲基本基h1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6·唯咬_2_酮；3_ (5-{[5-(2,5-二甲基吱喃_3_基）_ι，2,4-°惡二嗤_3-基]胺基卜2_ 甲基苯基）-1，7-二甲基-1,2-二氫-1,6-0 奈咬-2-鲷；3-{5-[(5 環丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺基]-2-曱基苯基}_17_二甲基_ 1，2-二氫-1，6-峰唆-2-酮，1，7-二曱基-3-[2·甲基 _5-({5-[6_ (三氟甲基）吡啶-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）苯基]-υ-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-{5-[(5-乙基-1，2,4-噁二唑 _3_ 基）胺 基]-2-甲基苯基}-!，7-二甲基-1，2·二氫-1，6-喑啶-2-酮；ι,7_ 二曱基-3-(2-甲基丙 _2_ 基）-1，2,4·噁二唑-3-基]胺 基}苯基）-1,2-二氫-1，6·嗉咬_2_酮；込7-二曱基-3-{2-曱基_ 5-[(5-苯基-1，2,4_噁二唑-3-基）胺基]苯基卜1，2·二氫_1，6-喑 唆-2-酮；3-(5-{[5-(2-氣本基惡一唆-3-基]胺基卜 甲基苯基）-1,7-二甲基-1，2-二氫_1，6_唯啶_2_酮；17-二曱 基-3-(2-曱基-5-{[5-(1，3-噻唑-2-基）-1，2,4-噁二唑 _3_基]胺 基}苯基）-1，2-二氫-1，6·嗉啶_2_酮；込7-二曱基_3_(2-曱基-5-{[5-(吼咬-3-基惡一 σ坐基]胺基}苯基）-l，2-二氫一 1,6-峰咬-2-酮；環丁基 _1，2,4-°惡二。坐-3-基）胺基]_ 2-曱基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-喑啶·2-酮；3-(5-{[5-(4-氣苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2_甲基苯基）-l，7-二甲基_1，2-二氫-1，6-喑啶-2_酮；1,7·二甲基-3_(2_甲基-5-{[5-(4-曱基苯基）-1，2,4-°惡二吐_3_基]胺基丨苯基）_1，2·二氫-l，6-t» 奈咬-2 -嗣；3-(5-{[5-(4-曱氧基本基）-1，2,4-0惡二唾 基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7_二曱基―1，2·二氫―1，6-喑啶-2-酮；3-{5-[(5-環戊基_1，2,4_°惡二峻_3_基）胺基]_2_甲基苯 -12- 138788.doc 200940538 基卜二甲基-1，2-二氫-1，6-嗜咬-2-網；ι，7-二甲基_3_(2-甲基-5-{[5-(2-甲基苯基）_1，2,4_噁二唑-3_基]胺基丨苯基）_ 1,2 一 虱 _1，6-峰咬-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基_5-{[5-(3-甲 基苯基）_1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）二氫_16_喑啶_ 2酮，3-{5-[(5-環己基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺基]_2·甲基苯 基）1，7_ — 甲基-1,2-二氫奈咬-2-酮；3-(5·{[5-(2,2-二 甲基丙基）4,2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）4,7-二甲 基-12-二氫 _1，6·嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-氣苯基）_1，2,4_ 噁 一唑-3-基]胺基卜2-曱基苯基）_ι，7_二甲基d，〗-二氫“，6•嗉 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5·(1-甲基 _1Η_ 吡咯 _2- 基）-l，2,4-噁二唑-3-基]胺基 }苯基）4,2-二氫-丨，6_ 峰啶-2_ 酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-曱基 _1Η-咪唑 _2_ 基）_ 1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基二氫_丨，6•喑啶_2_酮； L7·—曱基_3_(2_甲基_5-{[5-(1-曱基0比洛咬-2-基）-1，2,4-0惡 二唾-3-基]胺基}苯基）-1,2-二氫 _1，6_ 哈咬 _2_ 酮；3-(5-{[5-(4-氟苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-ΐ，7-二甲 基·1，2-二氫 _1，6_嗜咬-2-酮；3-(5-{[5-(5-氟"比咬-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）_ι，7_二甲基- ΐ，2-二 氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氣吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑-3_基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二甲基- ΐ，2-二氫- ΐ，6-峰咬-2-酮；3-[5-({5-[(2S)-丁-2-基]-1，2,4-°惡二唾-3-基}胺基）-2-甲 基苯基]_1，7_二曱基-1，2-二氫-1，6-峰咬-2-嗣；1，7-二甲基-3·{2-曱基-5-[(5-丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺基]苯基卜ι，2-二氫 _1，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(丁-2-基）-I，2,4-噁二唑-3- 138788.doc -13- 200940538 基]胺基}-2-甲基苯基）·1，7-二甲基-1，2-二氫·1，6-喑啶_2-酮；3-{5-[(5-第三丁基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺基]-2-甲基苯 基卜l7·二甲基-1,2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(戊-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-1，2-二 氫-1，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羥基丙-2_ 基）-1，2,4-噁二唑 _ 3-基]胺基}-2-曱基苯基）-1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-喑咬_2-酮；1’7-二甲基·3-(2-甲基-5·{[5-(噁烷-4-基）-1,2,4-噁二唑 _ 3 -基]胺基}本基）-l，2-二氫-1,6-«»奈咬-2 -嗣；1，7-二甲基 (2-甲基-5-{[5-(1-曱基環丙基）-1，2,4-°惡二嗤-3 -基]胺基）笨 基）-1，2-二氣-l，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5·(1-羥基-2-甲基丙·2_ 基）-1，2,4·噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二曱基_12_ 二氫-1，6-喑啶-2·酮；3-(5-{[5-(4-羥基苯基）-1，2,4-噁二唑 _ 3-基]胺基卜2-甲基苯基）-1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-峰咬_2_ 酮；4-(3-{[3·(1，7-二甲基 _2_ 側氧基-1,2-二氫-1,6-峰咬·3_ 基）·4-甲基苯基]胺基}-1，2,4-噁二吐-5-基）苯甲腈；2-(3- {[3-(1,7 - 一甲基-2-側氧基-1，2 -二氫-1，6-«»奈咬-3-基）-4 -甲基 苯基]胺基}-1，2,4-噁二唑-5-基）苯曱腈；3-(5-{[5-(3-經基 本基- β惡.一 0坐-3-基]胺基} -2-曱基苯基）-1，7-二甲基 1，2-二氫-1,6-喑啶-2-酮；3-(3-{[3-(1，7-二曱基-2-側氧基 _ 1，2-二氫-1，6-4啶-3-基）-4-甲基苯基]胺基卜^，扣嚼二。坐_ 5-基）苯曱腈；1，7-二甲基-3-[2-曱基-5-({5-[4-(三氣甲氧 基）苯基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）苯基]-1，2-二氫-〗，6•崎 啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-羥基吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑 _3_基] 胺基}-2-曱基苯基）-1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6·嗉啶_2_綱； 138788.doc -14 - 200940538 3-[5-({5-[4-(羥基甲基）苯基]_124_噁二唑_3_基}胺基）_2_ 甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氫_ι,6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-[2-甲基-5-({5-[2-(吡啶_3_基）_13_噻唑_4-基]-1，2,4-噁 二唾-3-基}胺基）苯基]_ι，2·二氫-丨，6_嘧啶_2_酮；3-(5-{[5-(2,5-二甲基_ι，3-噁唑-4-基）-i，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲 基苯基）-1,7-二甲基-1，2-二氫嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氣-1H-吲哚-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）-夏，7·二曱基 _1，2_二氫奈咬-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(6-甲基《比啶-2·基）_1，2,4_噁二唑-3-基]胺基}苯 基）-1，2-二氫 _1，6_ 嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氣-6-甲基吡啶-3-基）-l，2,4-噁二唑-3-基]胺基 }·2· 甲 基苯基）-1，7-二甲基-1,2-二氫-1,6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-氣吡啶-2-基）-1,2,4-噁二 唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）_ι，7-二甲基_1，2_二氫_ι，6-嗱啶- 2- 酮；1，7-二曱基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-4-基）-l，2,4-噁二 唑-3-基]胺基}苯基）_ι，2-二氫_ι，6_喑啶-2-酮；l，7-二曱基- 3- (2-甲基-5-{[5-(6-曱基吡啶-3-基）-1,2,4-噁二唑_3_基]胺 基}本基）-1，2 - 一氫奈咬-2-酮；1，7-二曱基-3-(2-曱基· 5-{[5-("比啶-2-基）-l，2,4-噁二唑·3-基]胺基}苯基）二氫_ 1,6-喑啶-2-酮；1，7·二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶_ 3-基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基）-12_二氫_16嗉啶-2_ 酮，3-(5-{[5-(1，1·二氟乙基）·ι，2,4-噁二唑 _3_ 基]胺基卜 2_ 甲基笨基）-1，7-二甲基_1，2-二氫_1，6-哈0定_2-_;3-(5-{[5-(2-羥基丙基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基7_二 甲基-1,2-二氳-1，6·嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(2·羥基_2_甲基丙 I38788.doc 15- 200940538 基）-l，2,4-噁二唑-3-基]胺基卜2-甲基苯基）-i，7_二甲基·1>2_ 二氫-1，6-峰 β定-2-酿1 ; 3-(5-{[5-(1-經基環丙基）_i，2,4-d惡二 唑-3-基]胺基}-2·曱基苯基）_ι，7_二甲基-l，2_二氫_1>6_喑啶_ 2-酮；1，7-二甲基·3·[2-曱基-5-({5-[1-(三氟曱基）環丙基卜 惡·一 °坐-3-基}胺基）苯基]_ι，2 -二氫_i，6_u奈唆_2_網； 1，7-二曱基-3-(2-曱基-5-{[5-(噁烷-3-基）-1，2,4-噁二唑-3- 基]胺基}苯基）-1，2-二氩-l，6-峰咬-2-酮；3-(5-{[5-(2,6-二 氣本基）-l，2,4-n惡一嗤·3 -基]胺基}-2-甲基苯基）_ι，7_二曱 基-1，2-二氫 _1，6_喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(2,4-二氟苯基）_ 1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}_2·甲基苯基）_1，7_二曱基_12·二 氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(3,4-二氟苯基）·ι，2,4-噁二唑 _ 3-基]胺基}-2-甲基苯基）-ΐ，7·二甲基- ΐ，2-二氫_ι，6_嗓咬_2_ 酮；4-(3-{[3-(1，7·二甲基-2-側氧基-1,2-二氫 _：ι，6·嗉啶 _3_ 基）-4-甲基苯基]胺基}_1，2,4_噁二唑_5_基）_3_氟苯甲腈；3 (5·{[5-(1-羥基-2-甲基丙基）_ι，2,4-噁二唑-3-基]胺基卜2-曱 基本基）-1，7-二曱基-1，2-二氫-l，6-鳴咬-2_嗣；1,7-二甲基· 3-(2-曱基-5-{[5·(3-甲基氧雜環丁烷_3_基）噁二唑_3 基]胺基}本基）-1，2-二氫-1，6-ρ奈咬-2-鋼；ι，7-二曱基_3_(2 甲基-5-{[5-(乳雜環丁烧_2_基）_ι，2,4·»惡二嗤_3_基]胺基）苯 基）-1，2-二氫-ΐ，6·嗉啶 _2_ 酮；3_(5_{[5(1 羥基丙 _2 基）_ 1’2,4-噁二唑-3-基]胺基卜2_甲基苯基^，？·二甲基·1 2_ _ 氫-1，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基_3_(2_甲基_5_{[5·(2_曱基丙 基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基）_12_二氫_16嗉啶-2_ 酮；3-[5-({5·[1-(羥基甲基）環丙基]_124_噁二唑_3_基}胺 138788.doc -16- 200940538 基）-2 -曱基本基]-1，7-二甲基_ι，2-二氫_1，6-p奈咬_2-酮；ι，7_ 一甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(υ 比唤-2-基）-1，2,4-。惡二 〇坐-3-基]胺 基}苯基）-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；1,7-二甲基-3-(2-甲基-5_{[5-(5-甲基》比嗪·2-基）4,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）_ 1，2-二氫-ΐ，6-喑啶-2-_ ; L7-二甲基 _3_(2_ 曱基 _5_{[5_(3_側 氧基環丁基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基）_12_二氫_16_ 峰咬-2-酮；3-(5-{[5-(3_羥基環戊基）噁二唑·3_基]胺 基}-2-曱基苯基）-1,7-二甲基-ΐ，2_二氫4,6.嗉啶_2_酮；3_ ◦ -{(^-(乙氧基曱基卜^‘噁二唑一—基彳胺基卜之甲基苯 基）_1，7_二甲基-1，2·二氫-1，6-喑啶-2-酮；1，7-二曱基-3-[2-曱基-5-({5-[(2R)-氧雜環戊烷_2_基]4,2,4-噁二唑_3_基}胺 基）苯基]-1，2-二氫 _1，6-喑啶 _2_ 酮；3-[5-({5-[(lS)-l-甲氧基 乙基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-甲基苯基]_1，7_二甲基-1，2-二氫 _1，6·嗉啶 _2-酮；ι，7-二曱基 _3_[2_ 甲基 _5-({5-[(28)-氧雜環戊院_2-基]_1，2,4-噪二嗤-3-基}胺基）苯基]-• 1，2-二氫 _1，6_嗉啶-2-酮；1,7-二甲基-3·(2-甲基 _5-{[5_(氧 雜環戊烧-3-基）-1,2,4-噁二唑_3-基]胺基}苯基）_ι，2-二氫-1’6-嗉啶-2-酮；1,7-二曱基·3_(2-曱基-5-{[5-(3-甲基吡啶-2-基）-1，2,4-°惡二唾-3-基]胺基}苯基）_1，2_二氫_ι，6-哈咬- 2-酮；3-(5-{[5-(2-甲氧基-4-甲基苯基）4,2,4-噁二唑_3_基]胺 基}-2-甲基苯基）-1,7-二曱基-1，2·二氫-1，6_喑啶_2_酮；3- (5-{[5-(2-氣-4-氟苯基）-1，2,4-°惡二唾_3-基]胺基卜2-甲基笨 基）·1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6·峰咬-2-嗣；3-(5-{[5-(2,4-二 氣苯基）-1，2,4-»惡二喷-3-基]胺基}_2-甲基苯基）_ι，7-二甲 I38788.doc -17- 200940538 基 _1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-(5·{[5_(3_ 羥基環丁基 1，2,4-η惡二吐-3-基]胺基}-2-曱基苯基）_ι，7二甲基_ι，2·二 氫-1，6-崎咬-2-酮；3-(5-{[5-(3-羥基 _3_ 甲基環丁基）_ι，2,4- 噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）_ι，7_二曱基_12_二氫_16_ 嗉啶·2-酮；1,7-二曱基-3-(2-曱基·5-{[5·(噁烷 _2_ 基）·ι,2,4-°惡二β坐-3-基]胺基}苯基）-1,2-二氫-ΐ，6_哈咬_2_酮；ι，7-二 甲基-3-{2-曱基-5-[(5-苯基-1，2,4-噁二唑_3_基）胺基]苯基 6-氧離子基-2-側氧基-1，2-二氫_l，6-嗜咬·6·鐵；3-(5-{[5_ (6-甲氧基吡啶-3-基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}_2_甲基苯 基）-1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-[5-({5-[6-(；l，i_ 二敗乙基）η比咬-3-基]-1，2,4-°惡二唾-3-基}胺基）-2-甲基笨 基]-1,7-二甲基-1,2-二氫-1,6-喑啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(ι κ 二氟乙基）苯基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-曱基苯基 1，7-二甲基-1,2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(胺基尹 基）苯基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-曱基苯基]-1,7-二甲 基·1，2-二氫-1,6-嗱啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氟吡啶-3-基广 1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二甲基-1，2_二 氫-1,6-喑啶-2-酮；3-[5-({5-[(lR)-l-羥基-2-曱基丙基]_ 1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2_二 氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-[5-({5_[(lS)-l-羥基-2-曱基丙基]_ 1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-曱基苯基]-1，7-二曱基-1，2_二 氫-1，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-乙醯基苯基）-1，2,4-噁二唾_ 3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二甲基-1,2-二氫-1,6-喑咬 酮；3-(5·{[5-(4-乙醯基苯基）-1，2,4_噁二唑·3-基]胺基μ2_ 138788.doc •18· 200940538 曱基苯基）·1，7-二甲基-12_二氫_i，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲 基_3-(2·曱基_5·{[5-(ΐ·苯氧基乙基）-1，2,4·噁二唑_3·基]胺 基}本基）-1，2 - 一氣-ΐ，6-峰咬-2-嗣；1，7_—曱基-3-[2-曱基_ 5-({5-[(2R)-2-甲基氧雜環戊烷_2-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}胺 基）苯基]-1,2-二氫奈咬 _2_ 酮；3-(5-{[5-(2,3-二氫-1-苯 并呋喃-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）-1，7-二 曱基-1,2-二氫-1，6·峰0定_2_酮；1，7-二曱基-3-[2-曱基-5-({5-[(2R)·噁烷-2-基卜^肛噁二唑-3-基}胺基）苯基]-1，2·二 氫-1,6-喑啶-2-酮；17•二甲基 _3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-噁烷- 2- 基]-1，2,4-噁二唑_3_基}胺基）苯基]-1,2-二氫·ι，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羥基_3-曱基環丁基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺 基}-2-甲基苯基）-1,7_二甲基-1，2 -二氫-1,6-哈啶 _2_酮；ι，7-二甲基-3-(2-曱基_5_{[5_(5_曱基吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑- 3- 基]胺基}苯基）_12·二氫-1>6_ 嗱啶 _2_ 酮；3-(5-{[5-(5-曱 氧基吡啶-2-基）-1，2,4_噁二唑·3_基]胺基卜2_曱基苯基h，7_ 一甲基-1，2-二虱·ι，6_Ρ奈咬_2_酮；7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基· 5-{[5-(丙-2-基噁二唑_3_基]胺基}苯基）_12二氫-1，6-喑啶-2_酮；7·乙基甲基_3_(2_曱基_5_{[5_(吡啶_2· 基）-1，2,4-噁二唑·3·基]胺基}苯基）_丨，2·二氫·16•喑啶_2· 酮；及1，7-二甲基_3_{2_甲基_5_[(5_苯基一义扣噻二唑_3_ 基）胺基]笨基}-1，2-二氳-1，6-喑啶-2-酮。 在另一實施例中，為式lb化合物： 138788.doc -19- 200940538
其中：Ri係選自函基、Cl_6烷基、Gw2環烷基、c38雜環 烷基、C6_10芳基及q 1〇雜芳基；其中&之該Ci 6烷基視情 況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：_基、羥基、 氰基、硝基、Cw烷氧基及苄醯氧基；其中心之該環烷 基雜環燒基、芳基或雜芳基視情沉經1至3個獨立選自以 下各基之基團取代：齒基、羥基、氰基、硝基、烷 基、齒基取代之c丨.6烷基、羥基取代之Cl_6烷基、烷氧 基、i基取代之Cu烷氧基、-XWRhRn、-xlC(0)R3a、 、_Xl0R3a、C3 12環烷基、C3 8雜環烷基、 C6.10芳基及Cm雜芳基；其中Xl係選自一鍵及Ci4伸烷 基；其中尺3&及Rn係獨立地選自氫及Cl_6烷基；r2係選自 曱基及乙基·’且Y3係選自〇、S及NR4 ;其中R4係選自氫及 C 1-4炫基。 在另一實施例中，R!係選自乙基、第三丁基、第三丁 基-曱基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基、第二丁基、 戊-3-基、2-羥基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、1-羥基_ 丙-2-基、1·羥基-2-甲基丙基、ΐ，ι_二氟乙基、2-羥基_2•甲 基丙基、2-羥基丙基、乙氧基-甲基、丨_曱氧基乙基、卜苯 氧基乙基、1·(經基亞胺基）乙基、"比咬基、略嗪基、吱味 基、本基、嚷°坐基、2,3->一氣苯并β夫喃-2 -基、3 -侧氧基環 丁基、氧雜環丁院-3-基、氧雜環丁烧-2-基、四氫_2Η-σ底 138788.doc -20- 200940538 味-4-基、四氫-2H-娘喃_3_基、四氫_2H•旅喃·2_基、四氫 呋喃基、1Η-吲哚-2-基、環丁基、環丙基、環戊基及環己 基；其中該吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、 2,3·二氫苯并呋喃_2_基、3_側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3· 基、氧雜環丁烷-2-基、四氫_2Η_哌喃_4_基、四氫_2Η-哌 喃-3-基、四氫-2Η-哌喃_2_基、四氫呋喃基、吲哚·2_ 基、環丁基、環丙基、環戊基或環己基視情況經丨至3個獨 立選自以下各基之基團取代：氯基、氟基、溴基、羥基、 羥基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、胺基_甲基、 甲基-羰基、三氟甲基、二氟乙基及三氟曱氧基。 在另一實施例中’為選自以下各物之化合物：丨，7_二甲 基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-曱基苯基）噁二唑_2_基]胺基} 苯基）-1，2-二氫_1，6_喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-曱氧基苯基）_ 1，3,4-噁二唑-2-基]胺基卜2-甲基苯基）-1，7-二甲基-L2-二 氫 _1，6_喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氣苯基）·1，3,4-噁二唑 _2_基] 胺基}-2-甲基本基）-1，7-二曱基- ΐ，2-二氫·ι，6-υ奈。定_2_酿j ; 1，7-二甲基-3-{2-曱基-5-[(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）胺基] 本基}-1，2-二氫-1，6-啼咬-2 -酮；1,7-二曱基-3-(2-甲基- 5-{[5-(2-曱基丙基）-1，3,4-噁二唑-2-基]胺基}苯基）-^―二氫_ 1，6-峰咬-2-酿）；3-(5-{[5-(4-氟苯基）-1，3,4-°惡二唾 _2_基]胺 基}-2-曱基本基）-1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-峰咬-2-酮；1，7-一曱基 _3-(2-曱基-5-{[5-(丙-2 -基）-1，3,4-°惡二 η坐·2·基]胺 基}苯基）-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-{5-[(5-第三丁基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）胺基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-匕^二 -21- 138788.doc 200940538 風-1，6哈咬-2-網，3-{5_[(5 -壞丙基-1，3，4_σ惡二嗤-2-基）胺 基]-2-曱基苯基}_1，7_二甲基-1，2-二氫·1，6-嗉啶_2·酮；3-{5-[(5-環己基-1，3,4·ϋ惡二°坐-2·基）胺基]-2_甲基苯基}-1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-嗱啶-2-酮；3-{5-[(5_ 環戊基-4H-l，2,4_二σ坐-3-基）胺基]_2_甲基苯基}-l，7-二甲基-l，2-二風-1，6-喑啶-2-酮；3_(5-{[5-(4·氣苯基）-4Η-1，2,4-三唑-3_ 基] -胺基} ·2-甲基苯基） 1，7-二曱基_1，2_二風-1，6_峰咬_2-網， 3-{5·[(5-環己基-4Η-1，2,4·三唑-3-基）胺基]-2-甲基苯基卜 1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-曱 © 基·5-{[5-(4-曱基苯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]胺基}苯基）-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(2,2-二甲基丙基）-4Η-1，2，4 _二°坐_ 3 -基]胺基} - 2 -曱基苯基）-1，7 -二曱基-1，2 -二風_ 1，6-喑啶·2·酮；1，7-二曱基-3-{2-甲基-5_[(5-苯基-411-1，2，4-二 °坐-3_ 基）胺基]苯基}-1，2 -二風-1，6-峰唆-2-網，3-(5-{[5-(3-氣苯基）-4士1，2,4-三唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7 -二曱基-1，2 -二風· 1，6 -嗜咬-2-酿I，3-{5·[(5 -壞 丁基-4 Η - ◎ 1，2，4 -二〇坐-3 -基）胺基]_ 2 -曱基苯基} -1，7 -二曱基-1，2 -二風-1，6-嗱啶-2-酮；及 1，7-二曱基-3-{2-甲基·5-[(5-苯基-1，3,4-嗟二°坐-2 -基）胺基]苯基}_ 1，2 -二風1 -1，6 -峰咬-2 _嗣。 在另一實施例中，為式Ic化合物：
其中：I係選自鹵基、CN6烷基、C3_12環烷基、C3_8雜環 138788.doc -22- 200940538 烷基、C6_10芳基及（^七雜芳基；其中Ri之該Ci 6烷基視情 況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：函基、羥基、 氰基、硝基、Cw烷氧基及苄醯氧基；其中心之該環烷 基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經丨至3個獨立選自以 下各基之基團取代：鹵基、羥基、氰基、硝基、6烷 基、_基取代之C〗·6烷基、羥基取代之Ci 6烷基、Ci 6烷氧 基、_基取代之C丨·6烷氧基、-X丨NR3aR3b、·Χι(：：(〇π33、 -X〗C(0)OR3a、-χ,οι^、c3 12環烷基、c3 8雜環烷基、C6 ίο芳基及Cm雜芳基；其中Xl係選自一鍵及Ci 4伸烷基； 其中Rh及Rm係獨立地選自氫及Cl 6烧基；r2係選自曱基 及乙基，且Y4係選自CR4及NR4 ;其中r4係選自氫及ci4院 基。 在另一實施例中’ R!係選自乙基、第三丁基、第三丁 基-甲基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基、第二丁基、 戊-3-基、2-羥基丙-2·基、1-羥基-2-曱基丙-2·基、1_羥基_ 丙-2-基、1-經基-2-甲基丙基、ι，ι_二氟乙基、2·羥基_2甲 基丙基、2-羥基丙基、乙氧基-曱基、丨_甲氧基乙基、^苯 氧基乙基、1-(經基亞胺基）乙基、n比咬基、派嗪基、β夫味 基、苯基、噻唑基、2,3_二氫苯并呋喃_2-基、3-側氧基環 丁基、氧雜環丁烧-3 -基、氧雜環丁院-2-基、四氫-2Η-0底 喃-4-基、四氫-2Η-略喃-3-基、四氫-2Η-痕喃-2-基、四氫 °夫味基、1Η-"弓丨η朵-2-基、環丁基、環丙基、環戊基及環己 基；其中該β比咬基、旅唤基、》夫喃基、苯基、喧嗤基、 2,3-二氫苯并咬鳴-2-基、3-侧氧基環丁基、氧雜環丁院_3_ 138788.doc -23- 200940538 基、氧雜環丁烧-2-基、四氫_2Η-β底味-4-基、四氫-2H-旅 喃-3-基、四氫-2Η-哌喃-2-基、四氫呋喃基、1Η-吲哚-2-基、環丁基.、環丙基、環戊基或環己基視情況經1至3個獨 立選自以下各基之基團取代：氣基、氟基、溴基、羥基、 羥基-曱基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、胺基_曱基、 甲基·羰基、三氟甲基、二氟乙基及三氟曱氧基。 在另一實施例中’為選自以下各物之化合物：1>7_二甲 基-3-{2-甲基-5-[(3-苯基- ΐ，2,4-噁二唑-5-基）胺基]苯基卜 1，2·二氫-1，6-喑啶-2-酮；1，7_二曱基 _3_(2_ 曱基 _5·{[3_(吡 啶-2-基）-1，2,4-噁二唑_5_基]胺基}苯基广込孓二氫喳 啶-2-酮；1，7-二甲基·3_(2_ 曱基 _5_{[3_(丙 _2_基）噁二 嗤-5-基]胺基}苯基）_1，2_二氫_ι，6_Ρ奈咬_2_酮；及ι，7_二甲 基3 (2-曱基-5-{[3-(1，3-嘆唾-2-基）-1，2-嚼》坐-5-基]胺基}苯 基）-1，2-二氫-1，6-峰咬-2-酮。 在另一實施例中，為下文實例及表中詳述之化合物。 本發明亦包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的 所有合適同位素變體。本發明化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的同位.素變體定義為至少一個原子經具有相同原子序 數但原子質量不同於通常天然發現之原子f量的原子置換 者。可併入本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同 位素之實例包括（但不限於）氫、碳、氮及氧之同位素，諸 如 2H、3H、"C、13C、14c、15n、17〇、18〇、35s、〜、 36C1及⑴卜本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽的某些 同位素變體（例如，併有諸如3H或HC之放射性同位素之彼 138788.doc -24- 200940538 等同位素變體）可用於藥物及/或受質組織分布研究。在特 定實例中，3h及"(：同位素可因其製備簡易性及可摘測性 而使用。在其他實例中，經諸如4之同位素取代可由於較 大代謝穩定性而產生某些治療優點，諸如增加之活體内半 衰期或降低之劑量需求。本發明化合物或其醫藥學上可接 受之鹽的同位素變體一般可藉由習知程序使用合適試劑之 適當同位素變體來製備。 在一實施例中，本發明提供用於治療受c_kit及 ί PDGFRa/β激酶受體調節之疾病或病狀的方法，其包含投 與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。 可使用本發明之化合物及組合物調節的c_kit及/或 PDGFR介導之疾病或病狀之實例包括（但不限於）贅生性病 症、過敏性病症、發炎性病症、自體免疫病症、移植物抗 佰主疾病、瘧原蟲相關疾病、肥大細胞相關疾病、代謝症 候群、CNS相關病症、神經退化性病症、疼痛病狀、物質 _ 濫用病症、朊病毒疾病、癌症、心臟病、纖維化疾病、肺 動脈高壓（PAH)或原發性肺動脈高壓（ppH)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的肥大細胞相關疾 病之實例包括（但不限於）痤瘡及痤瘡丙酸桿菌、進行性纖 維發育不良骨化症（FOP)、藉由暴露於化學或生物武器（諸 如’炭疽及硫芥）而誘發之炎症及組織破壞、囊腫性纖維 化；腎病、發炎性肌肉病症、HIV、Π型糖尿病、大腦局 部缺血、肥大細胞增多症、藥物依賴性及戒斷症狀、CNS 病症、預防及最小化脫髮、細菌感染、間質性膀胱炎、發 138788.doc -25- 200940538 炎性腸症候群_)、發炎性腸病(ibd)、腫瘤企管生成、 自體免疫疾病、發炎性疾病、多發性硬化症（ms)、過敏性 病症（包括哮喘）及骨質流失。 可使用本發明之化合物及組合物治療的贅生性病症之實 例包括（但不限於）肥大細胞增多症、胃腸道基質腫瘤、小 細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性髓細胞性白血病、急性淋 巴’、、田胞白a病、骨越發育不良症候群慢性骨腾性白金 病、結腸直腸癌、胃癌、睪丸癌、神經膠母細胞瘤或星形 細胞瘤及黑色素瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的過敏性病症之實 例包括（但不限於）哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏 症候群、#麻療、i管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸 性皮炎、皮膚病、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚壞死性靜 脈炎、昆蟲咬傷皮膚炎症或吸血性寄生蟲侵染。 可使用本發明之化合物及組合物治療的發炎性病症之實 例包括（但不限於）類風濕性關節炎、IBS、IBD、結膜炎、 類風濕性脊椎炎、骨關節炎或痛風性關節炎。 可使用本發明之化合物及組合物治療的自體免疫病症之 實例包括（但不限於）多發性硬化症、牛皮癖、腸發炎性疾 病’責瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease)、類風濕 性關節炎、多發性關節炎、局部或全身性硬皮病、全身性 紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚型狼瘡、皮肌炎、多發性 肌炎、修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome)、結節性全動 脈炎、自體免疫性腸病或增生性絲球體腎炎。 138788.doc -26- 200940538 可使用本發明之化合物及組合物治療的移植物抗宿主疾 病之實例包括（但不限於）器官移植移植物排斥反應，諸如 腎臟移植、胰腺移植、肝臟移植、心臟移植、肺移值或骨 趙移植。 τ使用本發明之化合物及組合物治療的代謝症候群之實 例包括（但不限於）1型糖尿病、π型糖尿病或肥胖症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的CNS相關病症之 實例包括（但不限於）抑鬱症、低落性情感病症、循環性情 感病症、厭食症、貪食症、經前症候群、絕經期後症候 群、思維減緩、注意力不集中、悲觀愁悶、焦躁、自我否 定及性慾降低、焦慮症、精神病或精神分裂症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的抑鬱症之實例包 括（但不限於）雙相抑鬱症、嚴重或憂鬱型抑鬱症、非典型 抑鬱症、難治性抑鬱症或季節性抑鬱症。可使用本發明之 化合物及組合物治療的焦慮症之實例包括（但不限於）與換 氣過度及心律失常有關之焦慮、恐懼症、強迫症、創傷後 壓力症、急性壓力症及廣泛性焦慮症。可使用本發明之化 合物及組合物治療的精神病之實例包括（但不限於）恐慌發 作（包括精神錯亂）、妄想症、轉化症、恐懼症、躁狂症、 譫妄、解離性發作（包括解離性失憶症、解離性漫遊症及 解離性自殺行為）、自我忽視、暴力或攻擊行為外傷、 邊緣性人格及急性精神錯亂，諸如精神分裂症，包括偏執 型精神分裂症、瓦解型精神分裂症、緊張型精神分裂症及 未分型精神分裂症。 138788.doc -27- 200940538 可使用本發明之化合物及組合物治療的神經退化性病症 之實例包括（但不限於）阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、帕金森氏症（parkinson's disease)、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、朊病毒疾病、運動神經元病（MND) 或肌萎縮性侧索硬化（ALS)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的疼痛病狀之實例 包括（但不限於）急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、傷害 感受性疼痛、癌症疼痛、神經病性疼痛或心因性疼痛症候 群。 、❿ 可使用本發明之化合物及組合物治療的物質使用病症之 實例包括（但不限於）藥物成癮、藥物濫用、藥物習慣性、 藥物依賴性、戒斷症候群或用藥過量。 可使用本發明之化合物及組合物治療的癌症之實例包括 (但不限於）黑色素瘤、胃腸道基質腫瘤（GIST)、小細胞肺 癌或其他實體腫瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的纖維化疾病之實 例包括（但不限於）C型肝炎（HCV)、肝纖維化、非酒精性脂 〇 肪丨生肝炎（NASH)、肝硬化、肺纖維化或骨趙纖維化。 在另一實施例中，本發明提供用於治療受心以〖激酶受體 . 調節之疾病或病狀的方法，其包含投與式丨化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。 藥理學及效用 本發明之化合物調節激酶活性且因此可用於治療激酶對 疾病之病理學及/或症候學有作用的疾病或病症。受到本 138788.doc -28- 200940538 文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之方法可用於對 抗之激酶的實例包括（但不限於）c_kit、Abi、Lyn、 ΜΑΡΚ14(ρ38δ)、PDGFRa、PDGFRp、ARG、BCR-Abl、 BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、LCK、b-Raf、C-Raf、 SAPK2、Src、Tie2及 TrkB激酶。 肥大細胞（MC)係來源於造灰幹細胞之特定子集的組織要 素，其產生大量介體，大部分介體具有較強促發炎性活 性。因為MC幾乎分布於所有身體位點，所以經活化要素 _ &泌過多介體可引起多器官衰竭。因此，肥大細胞在許多 疾病中起主要仙。纟發明係關於一種用於治療肥大細胞 相關疾病之方法，其包含向需要該治療之人類投與能夠減 少肥大細胞之化合物或抑制肥大細胞去粒之化合物。該等 化合物可選自c-kit抑制劑且更尤其無毒、選擇性及有效卜 kit抑制劑。較佳地，該等抑制劑不會促進在江_3存在下培 養之IL-3依賴性細胞死亡。 ❹肥大細胞相關疾病包括（但不限於）：痤瘡及痤瘡丙酸桿 ^座瘡包含皮膚慢性炎症之所有形式，包括由痤瘡丙酸 桿g誘發之彼等痤瘡）；極罕見且致殘之遺傳性結締組織 病症，稱為進行性纖維發育不良骨化症（F〇p);由暴露於 Μ或生物武器（諸如’炭疽、硫芥等）誘發之炎症及組織 破壞的不利影響；囊腫性纖維化(肺、消化系統及生殖系 ’、遺傳病），腎病，諸如急性腎炎症候群、絲球體腎 炎、腎澱粉樣變性、腎間質性纖維化(各種腎病中引起晚 期腎病之最終共同路徑）；發炎性肌肉病症，包括肌炎及 138788.doc -29· 200940538 肌肉萎縮症；HIV(舉例而言，減少HIV感染之肥大細胞可 為一種治療HIV感染及相關疾病之新途徑）；治療Π型糖尿 病、肥胖症及相關病症（肥大細胞調節對動脈粥樣硬化發 展有作用之諸多過程’包括高血糖症、高膽固醇血症、高 血壓、内皮細胞功能障礙、抗胰島素症及血管重塑大 腦局部缺血；肥大細胞增多症（以不同組織中，主要在皮 膚及骨趙中以及在脾、肝、淋巴結及胃腸道中肥大細胞異 吊積聚為特徵的極其多樣之病症群）；藥物依賴性及戒斷 症狀（尤其藥物成瘾、藥物濫用、藥物習慣性、藥物依賴 性、戒斷症候群及用藥過量）；CNS病症（尤其抑鬱症、精 神分裂症、焦慮症、偏頭痛、記憶喪失、疼痛及神經退化 性疾病）；促進頭髮生長（包括預防及最小化脫髮）；細菌感 染（尤其由表現FimH之細菌引起的感染）；間質性膀胱炎 (引起組織損傷的膀胱壁慢性炎症，尤其在膀胱内層之細 胞之間的間隙）；發炎性腸病（一般應用於四種腸病，即克 羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、未確定型結腸炎及感染性結腸 炎）；腫瘤血管生成；自體免疫疾病（尤其多發性硬化症、 潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎及多發性關 節炎、硬皮病、紅斑狼瘡、皮肌炎、天疱瘡、多發性肌 炎、血管炎及移植物抗宿主疾病）；發炎性疾病，諸如類 風濕性關節炎（RA);多發性硬化症（MS);過敏性病症（尤 其過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏症候群、蓴麻疹、血管 性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅 斑、多形性紅斑、皮廣壞死性靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚炎 138788.doc -30· 200940538 症、支氣管性哮喘）；及骨質流失。
Abelson酪胺酸激酶（亦即Abl、c-Abl)牵涉於細胞循環之 調節、對基因毒性壓力之細胞反應及經由整合素信號轉導 來傳輸關於細胞環境之資訊中。總之，似乎Abl蛋白作為 細胞模組起複雜作用，其整合來自各種細胞外來源及細胞 • 内來源之信號且影響關於細胞循環及細胞凋亡之決策。 . Abelson酪胺酸激酶包括亞型衍生物，諸如酪胺酸激酶活 性失調之嵌合融合體（癌基因蛋白）BCR-Abl或v-Abl。BCR- ® Abl在95°/。之慢性骨髓性白血病（CML)及10%之急性淋巴細 胞性白血病之發病機理中極為關鍵。STI-571(Gleevec)為 致癌BCR-Abl酪胺酸激酶之抑制劑且用於治療慢性骨髓性 白血病（CML)。然而，一些處於CML急性轉化期之患者由 於BCR-Abl激酶之突變而對STI-571有抗性。至今已報導22 餘種突變，其中最常見的為G250E、E255V、T315I、 F317L及 M351T。 一些本發明化合物抑制abl激酶、尤其v-abl激酶。一些 本發明化合物亦抑制野生型BCR-Abl激酶及BCR-Abl激酶 之突變體且因此適於治療Bcr-abl陽性癌症及腫瘤疾病，諸 如白血病（尤其慢性骨髓性白血病及急性淋巴母細胞性白 • 血病，其中尤其發現細胞凋亡作用機制），且亦展示對白 血病幹細胞子群之作用以及在移除該等細胞（例如，骨髓 移除）之後在活體外純化此等細胞，及該等細胞一經清除 癌細胞即將其再植入（例如，再植入經純化骨髓細胞）的潛 力0 138788.doc -31 - 200940538
Ras-Raf-MEK-ERK信號轉導路徑介導對生長信號之細胞 反應。在約15%之人類癌症中Ras突變為致癌形式。尺訏家 族屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且其包括三個成員A_Raf、 B-Raf及c-Raf(或Raf-l)。對Raf作為藥物標靶之關注係集中 在Raf作為Ras之下游效應子之關係。然而，最近之資料表 明B-Raf可能在某些腫瘤之形成中起重要作用而不需要活 性Ras等位基因（Nature417, 949-954 (2002年7月1日）。詳古 之，已在諸多惡性黑色素瘤中偵測到變體。 現有之對黑色素瘤、尤其對晚期黑色素瘤之醫藥治療的 效力有限。本發明之化合物亦抑制涉及b_Raf激酶之細胞 過程，為治療人類癌症、尤其黑色素瘤提供新的治療機 會。 本發明之化合物亦抑制涉及c_Raf激酶之細胞過程。卜 Raf係由在許多人類癌症中發生突變的ras致癌基因活化。 因此，對c-Raf激酶活性之抑制可提供一種預防ras介導之 腫瘤生長的途徑 Campbell，S. L.，〇ncogene，17，1395 (1998)]。 PDGF(血小板衍生之生長因子）為存在極其普遍之生長因 子其在正$生長中以及在病理性細胞增殖中起重要作 用’諸如見於癌發生及血管平滑肌細胞之疾病中，例如見 於動脈粥樣硬化及血栓形成中。本發明之化合物可抑制 PDGF受體（PDGFR)活性且因此適於治療：腫瘤疾病，諸 如神經膠質瘤、肉瘤、前列腺腫瘤及結腸、乳房及卵巢之 腫瘤；嗜伊紅細胞過多；纖維化；肺動脈高壓；及心血管 138788.doc -32· 200940538 疾病。 本發明之化合物不僅可用作腫瘤抑制物質（例如在小細 胞肺癌中），且亦可用作治療非惡性增生性病症（諸如，動 脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、硬皮病及纖維化）之藥 劑，且用於保護幹細胞（例如）以對抗化學治療劑（諸如，5_ 氟尿嘧啶（5-fluoruracil))之血毒性效應，且用於哮喘。本 發月之化合物尤其可用於治療對pDGF受體激酶之抑制有 反應的疾病。 ® 本發明之化合物在治療由移植（例如，同種異體移植）引 起之病症、尤其組織排斥反應、諸如尤其閉塞性細支氣管 炎（OB)(亦即，同種異體肺移植物之慢性排斥反應）中展示 有效作用。與未患〇B之患者相比’患有⑽之患者通常在 支氣管肺泡灌洗液中展示升高之PDgf濃度。 本發明之化合物亦對與血管平滑肌細胞遷移及増殖（其 中PDGF與PDGF-R通常亦起作用）有關之疾病（諸如，再狹 珍窄及動脈粥樣硬化）有效。對活體外及活體内之血管平滑 肌細胞增殖或遷移之此等作用及其結果可藉由投與本發明 之化合物來證明，且亦可藉由研究其對活體内機械損傷後 之血管内膜增厚的作用來證明。 trk家族之神經營養素受體⑽A、（邮、的〇促進神經 元組織及非神經元組織之存活、生長及分化。磁蛋白質 在以下細胞中表現：小腸及結腸中的神經内分泌型細胞、 騰腺之α細胞、淋巴結及脾臟_之單核細胞及巨嗟細胞及 表皮中之顆粒層（Shibayama&K〇izumi，1996)。TrkB蛋白 138788.doc •33· 200940538 之表現與威耳姆氏應瘤（Wilms tumor)及神經母細胞瘤之不 利進展有關。此外，TrkB在癌性前列腺細胞中表現但不在 正常細胞中表現。該等trk受體下游之信號轉導路徑包含經 由She之MAPK活化級聯、經活化之Ras、EPK-1與EPK-2基 因及PLC-γΙ轉導路徑（Sugimoto等人，2001)。 激酶c-Src傳輸許多受體之致癌信號。舉例而言，腫瘤中 EGFR或HER2/neu過度表現導致c_src之組成性活化，csre 之組成性活化為惡性細胞之特徵但不存在於正常細胞中。 另一方面，c-src表現不足之小鼠展示骨質石化表型，表明 ◎ c-src關鍵性參與破骨細胞功能且可能牽涉於相關病症中。
Tec家族激酶Bmx為一種非受體蛋白酪胺酸激酶，其控 制乳腺上皮癌細胞之增技。 已展示纖維母細胞生長因子受體3對骨骼生長有負面調 節作用且抑制軟骨細胞增殖。致死性侏儒症係由纖維母細 胞生長因子受體3之不同突變引起，且一種突變體 FGFR3具有組成性路胺酸激酶活性，其活化轉錄因子 SUU，導致細胞循環抑制劑表現，生長停滯及異常骨骼發 〇 育（Su等人，Nature，1997, 386, 288-292)。FGFR3通常亦在 多發性骨髓瘤型癌症中表現。FGFR3活性之抑制劑可用於 · 治療T細胞介導之發炎性疾病或自體免疫疾病，包括（但不 限於）類風濕性關節炎（RA)、膠原蛋白1；[關節炎、多發性硬 化症（MS)、全身性紅斑狼瘡（SLE)、牛皮廯、幼年發作型 糖尿病、修格蘭氏症候群、甲狀腺疾病、肉狀瘤病、自體 免疫性葡萄膜炎、發炎性腸病（克羅恩氏病及潰瘍性結腸 138788.doc •34- 200940538 炎）、乳糜瀉及重症肌無力。 血清及糖皮質激素調節之激酶（SGK)的活性與受到干擾 之離子通道活性（尤其納及/或卸通道活性）有關且本發明之 化合物可適用於治療高血壓。
Lin 等人（1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078及 P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834已展示在乳房腫瘤及黑色素瘤 異種移植模型中對腫瘤生長及血管生成之抑制以及在腺病 毒感染期間或在Tie-2(Tek)之胞外域注射期間肺轉移減 少。Tie2抑制劑可用於新血管生成不適當發生之情況（亦即 在糖尿病性視網膜病、慢性炎症、牛皮癬、卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、歸因於黃斑退化之慢性新血管生成、 類風濕性關節炎、嬰兒血管瘤及癌症中）。
Lck在T細胞信號轉導中起作用。缺乏Lek基因之小鼠具 有較差的胸腺細胞發育能力。Lck作為T細胞信號轉導之正 性活化劑之功能表明Lck抑制劑可適用於治療自體免疫疾 病，諸如類風濕性關節炎。 已暗示JNK以及其他MAPK在介導對癌症、凝血酶誘發 之血小板凝集、免疫缺陷病症、自體免疫疾病、細胞死 亡、過敏症、骨質疏鬆症及心臟病之細胞反應中起作用。 與皿路徑活化有關之治療目#包括慢性骨髓性白血病 (CML)、類風濕性關節炎、哮喘、骨關節炎、局部缺血、 癌症及神經退化性疾病。由於與肝臟疾病或肝缺血發作有 關之爾活化之重要性，本發明之化合物亦可適用於治療 各種肝臟病症。亦已報導舰在心血管疾病（諸如，心肌梗 138788.doc •35· 200940538 塞或充血性心臟衰竭）中之作用’因為已展示其JNK介導對 各種形式之心臟壓力之肥大反應。已證明JNK級聯亦在τ 細胞活化（包括IL-2啟動子之活化）中起作用。因此，JNK 之抑制劑可在改變病理性免疫反應方面具有治療價值。亦 已確立JNK活化在多種癌症中之作用，表明JNK抑制劑在 癌症中之潛在用途。舉例而言，經組成性活化之JNK與由 HTLV-1介導之腫瘤生成有關[Oncogene 13:135-42 (1996)]。JNK可在卡波西氏肉瘤（KS)中起作用。KS增殖中 所涉及之其他細胞因子（諸如，血管内皮生長因子 © (VEGF)、IL-6及TNFa)之其他增殖作用亦可由jnk介導。
此外’ p210 BCR-ABL轉型細胞中c-jun基因之調節與JNK 活性一致，表明JNK抑制劑在治療慢性骨髓性白血病 (CML)中之作用[Blood 92:2450-60 (1998)]。 咸信某些異常增生性病狀與raf表現有關，且因此咸信其 對raf表現之抑制有反應。異常高含量之raf蛋白表現亦牽 涉於轉型及異常細胞增殖中。亦咸信該等異常增生性病狀 對raf表現之抑制有反應。舉例而言，咸信c_raf蛋白之表現❹ 在異常細胞增殖中起作用，因為已報導所有肺癌細胞株中 有6〇%表現異常高含量之e-raf m-RNA及蛋白質。異常增生 . 性病狀之其他實例為過度增生性病症，諸如癌症、、腫=、 增生、肺纖維化、血管生成、丰由痴 .^ ^午皮癬、動脈粥樣硬化及血 管中之平滑肌細胞增殖，諸如血管成形術之後的狹窄或再 狹窄。raf作為一部分之細胞信號轉導路徑亦牵涉於例如以 丁細胞增瘦（T細胞活化及生長）為特徵之發炎性病症（諸 138788.doc •36- 200940538 如，組織移植物排斥反應、内毒素休克及腎小球性腎炎） 中。 壓力活化之蛋白激酶（SAPK)為代表引起c-jun轉錄因子 活化及由c-jun調節之基因表現的信號轉導路徑之倒數第二 步的蛋白激酶家族。詳言之，c-jun牽涉於編碼由於基因毒 性損害而受損之DNA修復所涉及的蛋白質之基因的轉錄 中。因此，抑制細胞中SAPK活性之藥劑阻止DNA修復且 使細胞對誘發DNA損害或抑制DNA合成及誘發細胞祠亡或 β ‘ 抑制細胞增殖之藥劑敏感。 有絲分裂原活化之蛋白激酶（ΜΑΡΚ)為回應於多種細胞 外信號活化轉錄因子、轉譯因子及其他靶分子之保守信號 轉導路徑的成員。ΜΑΡΚ藉由在具有Thr-X-Tyr序列之雙填 酸化基元上由有絲分裂原活化之蛋白激酶激酶（ΜΚΚ)^|酸 化而活化。在高等真核細胞中，ΜΑΡΚ信號轉導之生理學 作用與諸如增殖、腫瘤形成、發育及分化之細胞事件有 關。因此，經由此等路徑（尤其經由ΜΚΚ4及ΜΚΚ6)調節信 號轉導之能力可引起對與ΜΑΡΚ信號轉導有關之人類疾病 (諸如，發炎性疾病、自體免疫疾病及癌症）之治療及預防 性療法的發展。 • 人類核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個成員（RSK1、 RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K及 p70S6 Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶發揮重要的多效功能， 其中一關鍵作用為在蛋白質生物合成期間調節mRNA轉譯 (Eur· J. Biochem 2000年 11 月；267(21): 6321-30, Exp Cell 138788.doc -37- 200940538
Res. 1999年 11 月 25 曰；253 (1):1〇〇-9，Mol Cell Endocrinol. 1999年 5 月 25 日；151(1-2):65-77)。S6核糖體蛋白經 p70S6 之磷酸化亦牵涉於細胞運動性（Immunol. Cell Biol. 2000年 8月 ’ 78(4).447-51)及細胞生長（pr〇g. Nucleic Acid Res. Mol. Biol.，2000 ; 65:101-27)之調節中，且因此，可在腫 瘤轉移、免疫反應及組織修復以及其他疾病病狀中具有重 要性。 SAPK’s(亦稱為「jun N末端激酶」或「JNK，s」）為代表 引起c-jun轉錄因子活化及由c_jun調節之基因表現的信號 轉導路徑之倒數第二步的蛋白激酶家族。詳言之，心彳⑽牵 涉於編碼由於基因毒性損害而受損之DNA修復所涉及的蛋 白質之基因的轉錄。抑制細胞中SApK活性之藥劑阻止 D N A修復且使細胞對彼等藉由誘發D N a損傷而起作用的癌 症治療模式敏感。 BTK在自體免疫疾病及/或發炎性疾病（諸如，全身性紅 斑狼瘡（SLE)、類風濕性關節炎、多發性脈管炎、特發性 血小板減少性紫癜（ITP)、重症肌無力及哮喘）中起作用。 由於ΒΤΚ在Β細胞活化中之作用，所以ΒΤΚ抑制劑可用作β 細胞介導之病理活動（諸如，自身抗體產生）之抑制劑，且 可用於治療Β細胞淋巴瘤及白血病。 CHK2為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶之檢查點激酶家族之成 員，且牽涉於用於監督DNA損傷（諸如，由環境誘變劑及 内源性活性氧引起之損傷）之機制中。因此，暗示其作為 腫瘤抑制劑及癌症療法之標乾。 138788.doc •38· 200940538 CSK影響癌細胞、尤其結腸癌細胞之轉移潛力。
Fes為牽涉於多種細胞因子信號轉導路徑中以及骨髓細 胞之分化中的非受體蛋白赂胺酸激酶。Fes亦為粒細胞分 化機構中之關鍵組份。 FU3受體路胺酸激酶活性牽涉於白赢病及骨趙發育不良 症候群中。在約25。/。之魏中，白▲病細胞在細胞表面上 • 纟現組成性活性形式之自體錢化胺酸激酶。p_ FLT3之活性賦予白血病細胞以生長及存活之有利條件。白 〇 血病細胞表現卜助激酶活性之急性白血病患者具有不良 的整體臨床結果。P-FLT3激酶活性的抑制誘導白血病細胞 之細胞凋亡（漸進式細胞死亡）。 ΙΚΚα及1ΚΚΡ( 1及2)之抑制劑為包括以下疾病之疾病的治 療劑：類風濕性關節炎、移植物排斥反應、發炎性_、 月關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、牛皮 癖、多發性硬化症、中風、全身性紅斑狼瘡、阿兹海默氏 ❿纟、腦缺血、創傷性腦損傷、帕金森氏症、肌萎縮性側索 硬化、蛛網膜下出血或與腦及中拇神經系統中發炎介體之 過量產生有關之其他疾病或病症。
Met與大多數類型之人類主要癌症有關且其表現通常與 . +良預後及轉移有關。Met抑制劑為包括以下疾病之疾病 的治療劑：癌症’諸如肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌卜骨 癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼内黑色素瘤、 子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳 癌、婦科腫瘤(例如’子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜 138788.doc -39 200940538 癌、子呂頸癌、陰道癌或外陰癌）、霍奇金氏病（H〇dgkin，s Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌系統之癌症（例如，甲 狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道 癌陰莖癌、則列腺癌、慢性或急性白血病 '兒童實體腫 瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌（例如， 腎細胞癌、腎盂癌）、小兒惡性腫瘤、中樞神經系統之贅 瘤（例如，原發性CNS淋巴瘤、脊椎轴腫瘤、腦幹神經膠質 瘤或垂體腺瘤）、血癌（諸如，急性骨髓性白血病、慢性骨 髓性白血病等）、巴雷特氏（Barrett,s)食道症（惡變前性症候 群）贅生性皮膚病、牛皮癣、蕈樣真菌病及良性前列腺肥 大、與糖尿病有關之疾病（諸如，糖尿病性視網膜病、視 網膜缺血及視網膜新血管形成）、肝硬化、心血管疾病（諸 如，動脈粥樣硬化）' 免疫學疾病（諸如，自體免疫疾病）及 腎病。該疾病較佳為癌症，諸如急性骨髓性白血病及結腸 直腸癌。 與Nima有關之激酶2(Nek2)為在有絲分裂開始時具有最 大活性且定位至中心體的細胞循環調節之蛋白激酶。功能 研究已暗示Nek2調節中心體分離及紡錘體形成。Nek2蛋 白在源自一定範圍之人類腫瘤（包括子宮頸癌、卵巢癌、 刚列腺癌且尤其乳癌）之細胞株中升高2至5倍。 由P70S6K介導之疾病或病狀包括（但不限於）增生性病 症，諸如癌症及結節性硬化症。 根據上文，本發明進一步提供一種預防或治療需要該治 療之受檢者之任何上述疾病或病症的方法，該方法包含向 138788.doc •40- 200940538 :受檢：投與治療有效量(參見下文「投藥及醫… 1用二=或其醫藥學上可接受之鹽。對於二 途而s，所需劑量將視投藥模式、待治療之特定病狀 及所需效應而變化。 疋病狀 投藥法及醫藥组合物 一般而言’本發明之化合物將以治療有效量， 技術中已知之任何常用且可接受之模式，單獨或與一或^
種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、二 者之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他2素 而廣泛變化。一般而言，指示以每公斤體重約至2 5 呵之日劑量經全身投藥，可獲得滿意結果。對於較大型哺 乳動物（例如，人類）之指示日劑量在約〇 5叫至約咖吨 之範圍内命J如.宜在一天内至多四次分次給藥或以延緩 形式投藥。經口投與之合適單位劑型包含約ljL5〇 成份。
本發明之化合物可形成醫藥組合物藉由任何習知之途徑 投與，尤其經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊之形式； 或非經腸’例如以可注射溶液或懸浮液之形式；局部，例 如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏之形式或以經鼻、吸入或栓 劑之形式投與。包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽 之形式的本發明之化合物以及至少一種醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑的醫藥組合物可依習知方式，經混合、造粒 或塗覆方法製造。舉例而言，口服組合物可為包含活性成 份以及以下各物之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳 138788.doc 200940538 糖'右旋糖、1糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或 甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化石夕、滑石、硬脂酸、其鎮 鹽或詞鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言，亦包含e)黏合 劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維 素、缓甲基纖維素納及或聚乙稀。比略咬明；必要時使用# 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合 物；及/或e)吸附劑、著色劑、香料及甜味劑。可注射組合 物可為水性等張溶液或懸浮液’且栓劑可由脂肪性乳液或 懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如 防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲 透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價 值之物.質。供經皮施用之合適調配物包括有效量之本發明 化合物及載劑《載劑可包括可吸收之藥理學上可接受之溶 劑以幫助通過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶 形式’其包含襯底部分、含有化合物及視情況選用之載體 之儲集層、視情況選用的速率控制障壁，以便依控制之預 定速率長時間傳遞化合物至主體之皮膚，並包含將該裝置 固疋於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。供局部施 用（例如’至皮膚及眼睛）之合適調配物較佳為此項技術中 熟知之水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。該等調配物可含有增 溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。合適之醫 藥賦形劑可見於此項技術中（參見Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 5 版-Raymond Rowe、Paul Sheskey及 Sian Owen編輯）。 138788.doc -42- 200940538 本發明之化合物可以治療有效量與一或多種治療劑組合 (醫藥組合）投與。舉例而言，與其他哮喘療法（例如，類固 醇及白三烯拮抗劑）一起使用可產生協同效應。 舉例而言，與其他免疫調節或消炎物質一起使用可產生 協同效應，例如當與以下物質組合使用時可產生協同效 • 應：環孢黴素（cyclosporin)、雷帕黴素（rapamycin)或子囊
黴素（ascomycin)或其類似免疫抑制劑（例如，環孢黴素A (CsA)、環孢黴素G、FK-506、雷帕黴素或相當化合物）、 ® 皮質類固醇、環磷醯胺（cyclophosphamide)、硫°坐嗓吟 (azathioprine)、曱胺嗓吟（methotrexate)、布啥那 (brequinar)、來氟米特（leflunomide)、咪0坐立賓 (mizoribine)、黴酴酸（mycophenolic acid)、黴盼酸嗎琳乙 酉旨(mycophenolate mofetil) 、 15-去氧精胍琳（15- deoxyspergualin)、免疫抑制抗體、尤其白細胞受體（例如 MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、 CD45、CD5 8)或其配位體之單株抗體，或其他免疫調節化 ❹ 合物，諸如CTLA4 1 g。本發明之化合物可與以下各物組合 使用：抗纖維化劑，諸如°比非尼酿I (pirfenidone)及他克莫 司（tacrolimus);用以治療PAH之藥劑，諸如内皮素拮抗劑 • (例如，波生坦（1?0361^&11))及？〇£5抑制劑（例如，西地那非 (sildenafil));用於治療哮喘之藥物，例如支氣管擴張藥， 諸如β2-促效劑、黃嘌呤（例如，曱基黃嘌呤）及抗膽鹼能藥 (anticholinerigcs);及消炎劑。在本發明之化合物與其他 療法一起投與時，共同投與之化合物之劑量當然將視所用 138788.doc -43- 200940538 共投藥物之類型 化。 所用特定藥物、所治療之病狀等而變 本發明亦提供一種醫藥組人 — 酋樂組口例如套組，其包含：a)第 一樂劑*其為如本文中撕 j思；+ Α 甲所揭不之本發明化合物’呈游離形 式或呈醫樂學上可接受之鹽之开^ 4 . 伐又愁盟之形式；及b)至少一種共同藥 劑。s亥套組可包含其投與說明書。 如本文所用之術語「共同投藥」或「組合投藥」或其類 似術語意欲涵蓋向單—患者投與所選擇之治療劑，且意欲 包括該等藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投與的治療 法。 如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種 以上活性成份所產生之產物且包括活性成份之固定及非固 定組合。術語「固定組合」意謂均以單個實體或劑量之形 式同時向患者投與的例如式〗化合物及共同藥劑之活性成 份。術語「非固定組合」意謂以獨立實體形式同時、並行 或在無特定時間限制下相繼向患者投與的例如式丨化合物 及共同藥劑之活性成份，其中該投藥在患者體内提供治療 有效量之該兩種化合物。後者亦應用於混合療法，例如投 與三種或三種以上活性成份。 製備本發明化合物之方法 本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應 中，可能需要保護反應性官能基以避免其不必要地參與反 應’該等反應性官能基例如經基、胺基、亞胺基、硫基或 羧基’其中此等基團在最終產物中係需要的。可根據標準 138788.doc 200940538 實務使用習知保護基，例如參見T.W. Greene及P. G. Μ. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991。 式la化合物可藉由如以下反應流程丨進行來製備：
反應流程I
❹ 其中Ri及Y係如發明内容中所述。式la化合物可藉由使 式2化合物與合適中間物（例如，NH2OH及其類似物）且在 合適溶劑（例如’乙醇及其類似物）存在下反應來製備。該 反應係在約50°C至約180。(：之範圍内的溫度下進行且反應 完成可能需要長達24小時。
反應流程II
其中R〗及Y係如發明内容中所述。式113化合物可藉由使 式3化合物與合適試劑（例如，p〇cl3及其類似物）且在合適 溶劑（例如，THF及其類似物）存在下反應來製備。該反應 係在約50°C至約180°C之範圍内的溫度下進行且反應完成 可能需要長達24小時。 式I化合物之合成的詳細實例可見於下文實例中。 製備本發明化合物之其他方法 138788.doc -45- 200940538 可藉由使游離驗形式之本發明化合物與醫藥學上可接受 之無機酸或有機酸反應來製備呈醫藥學上可接受之酸加成 鹽形式的本發明化合物。或者，可藉由使游離酸形式之本 發月化口物與醫藥學上可接受之無機驗或有機驗反應來製 備本發明化合物之醫藥學上可接受之驗加成鹽。或者，可
使用起始物質或中pd铷> & A 鹽來製備本發明化合物之鹽形 · 式。 可/刀別自相應驗加成鹽或酸加成鹽形式製備本發明化合 物之游離酸或游離驗形式。舉例而言，可藉由用合適之驗〇 (例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物）處理將呈酸 加成鹽形式之本發明化合物轉化成相應游離驗。可藉由用 合適之酸（例如，鹽酸等）處理將呈驗加成鹽形式之本發明 化合物轉化成相應游離酸。 可自本發明化合物之N_氧化物，冑由在0至80。〇下在合 適之惰性有機溶劑（例如，乙腈、乙醇、水性二嗯院或其 類似物）中用還原劑（例如，硫、二氧化硫、三苯膦、蝴氯 化链、硕氫化納、三氣化填、三演化碌或其類似物）處理ο 來製備呈未經氧化形式之本發明化合物。 可藉由般熟習此項技術者已知之方法（例如，進一步 詳情參見 saulnier等人，（簡)，Bi〇〇rganic and Medieinai
ChemiStry LetterS，第4卷，第1985頁）來製備本發明化合 物之前藥衍生物。舉例而言，可藉由使未經衍生之本發明 化合物與合適之胺甲酿化劑（例如’ 1,1-醯氧基垸基氣甲酸 0曰、碳酸對硝基苯酯或其類似物）反應來製備合適之前 138788.doc -46- 200940538 藥。 本發明化合物之經保護衍生物可藉由—般熟習此項技術 者已知之方式製得。適用於保護基之產生及其移除之技術 的詳細描述可見於 τ· w. Greene, "Pr〇tecting G_ps in
Organic Chemistry"，第 3版，J〇hn Wiley and sons，Inc., * 1999中。 在本發明之方法期間可方便地製備或形成呈溶劑合物 (例如，水合物）形式之本發明化合物。本發明化合物之水 合物可方便地藉由使用有機溶劑（諸如，戴奥辛（dioxin)、 四氫呋喃或甲醇）自水性/有機溶劑混合物再結晶而製備。 可藉由使本發明化合物之外消旋混合物與光學活性拆分 劑反應以形成一對非對映異構化合物，分離該等非對映異 構體且回收光學純對映異構體來製備呈個別立體異構體形 式之本發明化合物。雖然可使用本發明化合物之共價非對 映異構衍生物來進行對映異構體之拆分’但可解離錯合物 參為較佳的（例如，結晶非對映異構鹽）。非對映異構體具有 不同物理性f (例如’熔點、沸點、溶解度、反應性等）且 可容易地利用此等相異點而分離。可藉由層析法或較佳藉 由基於溶解性差異的分離/拆分技術將非對映異構體分 離。接著藉由不會引起外消旋化之任何實用方式將光學純 對映異構體連同拆分劑一起回收。適用於化合物之立體異 構體自其外消旋混合物拆分之技術的更詳細描述可見於 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J〇hn Wiley And 138788,doc -47- 200940538
Sons, Inc.，1981 中。 總而言之，式I化合物可藉由白人 精田包含以下各者之方法製 付· (a) 流程I及II之方法，及 (b) 視情況將本發明之化合物轉化為醫藥學上可接受之 鹽； ⑷視情況將本發明化合物之鹽形㈣化為#鹽形式； ⑷視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N-氧化物； ⑷視情況將本發明化合物之义氧化物形式轉化為其非 氧化形式； (f) 視情況將本發明化合物之個別異構體自其異構體混合 物中拆分； (g) 視情況將未經衍生之本發明化合物轉化為醫藥學上 可接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化為其未經 衍生形式。 、 在起始物質之產生未經特別描述之情況下，該等化合物 係為已知的，或可類似於此項技術中已知或如下文實例中 所揭示之方法來製備。 熟悉此項技術者應瞭解，以上轉變僅為製備本發明化合 物之方法之代表性方法，且可類似地使用其他熟知之方 法。 實例 138788.doc -48- 200940538 本發明藉由以下說明本發明之式i化合物之製備的實例 進一步例示，但不受其限制。 中間物之合成 3-(5-胺基-2-曱基苯基）_7_氣-1-曱基-1,6-嗉啶-2(1H)-明（8) 之合成
〇 將1，3-丙酮二甲酸二乙酯wwo g，〇 79 mol)、原甲酸三 乙醋（129 g，〇·87 mol)及乙酸酐（161 g，1.58 mol)置於2 L燒 ， 瓶中°將所得混合物加熱至120°C，歷時1.5 h。將混合物 冷卻至室溫且藉由在9〇-1〇〇。(=;下真空蒸餾（15〇_2〇〇1111111^) 來移除揮發性物質。將淡黃色油狀物收集在冷凝器中。接 著將留在燒瓶中之殘餘物在冰浴中冷卻且與30%氨（65 mL) 混合。使反應物在冰浴中靜置1 h且接著用2 N HC1酸化至 pH<5。將混合物在真空中濃縮且使用急驟層析法（乙酸乙 138788.doc -49- 200940538 酯：石油醚= 1:1)純化粗產物。分離出呈無色油狀之產物 2 ° 將 4,6-二羥基菸鹼酸乙酯 2(5 g，〇 3 111〇1)與？〇<：：13(5〇〇 mL)在2 L燒瓶中混合且加熱至11(rc，歷時3 h。冷卻至室 溫後’在真空中移除大部分POC!3。將深色粗產物傾倒至 少量冰-水混合物中’且用飽和碳酸鈉水溶液中和。將產 物用乙酸乙酯萃取2次。將組合之有機層用飽和氣化納水 溶液洗滌且經NaJO4乾燥。使用急驟層析法（乙酸乙酯：石 油醚=1:3)純化產生呈白色固體狀之產物4,6_二氣菸鹼酸乙 酯3。NMR (300MHz，CDC13) δ 8.85 (s，1H)，7.47 (s， 1Η)，4.43 (q，/=7.2 Ηζ，2Η)，1.41 (t，·7=7·2 Ηζ，3Η)。 將4,6-二氣於鹼酸乙醋3(43 g，195 mmol)溶於乙腈（goo mL)中，冷卻至0°C，且緩慢添加甲胺（125 mL 40%水溶液， 977 mmol)。將反應物在〇°C下攪拌30分鐘且溫至室溫，再 歷時3 h。在真空中移除溶劑且使用急驟層析法（乙酸乙酯： 石油醚=1:1)純化粗產物。分離出呈白色固體狀之產物4。 'H NMR (300MHz, CDC13) δ 8.66 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.34 (q, J=1.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.37 (t, •7=7.2 Hz, 3H)。 將6-氣-4-曱基胺基菸鹼酸乙酯4(33 g，156 mmol)溶於無 水THF(500 mL)中且冷卻至-78°C。向溶液中緩慢添加 LAH(12.5 g，329 mmol)於 THF(500 mL)中之溶液。添加完 成後，將反應物在-78°C下保持1 h。使混合物溫至室溫且 緩慢添加少量MeOH/乙酸乙酯（1/1)以驅除過量LAH。將粗 138788.doc -50- 200940538 產物經由矽藻土塞過濾且使用乙酸乙酯洗滌兩次。在真空 中移除溶劑後’藉由急驟層析法（乙酸乙酯：石油醚=1:1)純 化粗產物。獲得呈白色固體狀之產物5。NMR (300MHz, CDC13) δ 7.36 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H)，2.89 (d, ·7=5.1 Hz，3H)。 將化合物5(20 g，116 mmol)溶於DCM(250 mL)中且添加 MnO2(100 g，1·16 mol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，接 著經由矽藻土塞過濾且使用乙酸乙酯洗滌。在真空中移除 溶劑後，獲得6且其在未經進一步純化下用於下一步中。 *H NMR (300MHz, CDC13) δ 9.85 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.31 (s，1H), 6.59 (s，1H)，2.96 (d，>5.1 Hz，3H)。 將6-氣-4-曱基胺基_〇比咬-3-曱搭6(19.8 g，116 mmol)與2-(5-胺基-2-甲基-苯基）乙酸曱醋7(27 g，151 mmol)及碳酸鉀 (48‘1 g，348 mmol)在DMF(1 L)中混合。將混合物加熱至 1 〇〇°C，歷時16 h。在冷卻至室溫且在真空中移除溶劑 後’使用急驟層析法（乙酸乙酯：石油醚= 1:1)純化粗產物。 獲得呈淺色固體狀之標題化合物8。4 NMR (300MHz， CDCI3) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, •/=8.1 Hz，1H)，6.74 (dd，*7=2.4, 8.1 Hz, 1H)，6.58 (d，/=2.4 Hz，1H)，3.71 (s，2H)，2.10 (s，3H)。 2-(5-胺基-2 -甲基苯基）乙酸甲輯（7)之合成 138788.doc •51 · 200940538 〇ζΝ
m^,2MiTHF 無水THF,室溫，1如
DIEA, DCM 〇°C至室溫，1h
NaCN ACN 0Ms回流，8h
MeOH/Hp=1:1 K〇H 回流，14h
將2-曱基-5-硝基苯甲酸9(125 g，690 mmol)溶於無水 THF(1.25 L)中。在添加硼烷（517 mL於THF中之2 Μ溶液， 1.04 mol)後，將反應物在室溫下攪拌18 h。使用碳酸鉀水 溶液（11 2.5 g於2.5 L中）使反應中止。在真空中移除THF 後，將水溶液用DCM萃取且將組合之有機層用鹽水洗滌且 經硫酸鈉乾燥。在過濾且在真空中移除溶劑後，獲得呈淺 黃色固體狀之產物 10。NMR (300MHz，CDC13) δ 8.29 (d, J=3 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.41 (s，3H)。 將（2-甲基-5-硝基苯基）甲醇10(96 g，5 74 mmol)溶於無水 DCM(2.5 L)中，冷卻至0〇C，用甲磺醯氯（72 g，632 mfnol) 及二異丙基乙胺（89 g, 689 mmol)處理30分鐘。使反應物溫 至室溫且再攪拌30分鐘。藉由添加水（600 mL)使反應中 止。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空 中移除溶劑後，分離出呈黃色油狀之產物11且其在未經進 一步純化下用於下一步中。 向粗11(141 g，0.575 mol)於乙腈（4 L)中之溶液中添加氰 化鈉（84.4 g, 1.7 mol)且將所得混合物在回流下加熱8 h。 將反應物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。將粗產物溶於 138788.doc -52- 200940538 DCM中且過濾。將濾液用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在真 空中移除溶劑後，使用急驟層析法（乙酸乙酯：石油醚=1:1) 純化粗產物。獲得呈黃色固體狀之產物12 ^ !h NMR (300MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J=2A Hz, 1H), 8.13 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。 將2-(2 -曱基-5-确基苯基）乙猜12(87 g，494 mmol)溶於甲 醇：水=1:1(1.2 L)中。添加於水（1 L)中之氫氧化鉀（277 g， 4.94 mol)且將反應物在回流下加熱14 h。冷卻至室溫且在 真空中移除曱醇後，將水層用DCM及乙驗洗務。將組合之 有機層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中移除 溶劑後，獲得呈橙色固體狀之產物13。4 NMR (300MHz， CDCI3) δ 8.07 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.43 (s，3H) 〇 將2-(2-甲基-5-硝基苯基）乙酸13(30 g，154 mmol)溶於甲 醇（700 mL)中且添加HC1(79 mL於1，4 -二°惡烧中之4 Μ溶 液，3 16 mmol)。將反應物加熱至回流，歷時14 h。冷卻至 室溫且在真空中移除溶劑後，將粗產物溶於水（500 mL)中 且使用2 N氫氧化納驗化至pH > 12。使用乙酸乙酯萃取溶 液且將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。 在真空中移除溶劑後，獲得呈暗黃色固體狀之產物14。 NMR (300MHz, CDC13) δ 8.06 (m, 2H), 7.33 (d, 7=8.4 Hz, 1H)，3.73 (s, 3H)，3.72 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。 將2-(2-甲基-5-硝基苯基）乙酸甲酯14(32 g，153 mmol)溶 138788.doc -53- 200940538 於乙醇（750 mL)中。向此溶液中添加10%鈀/碳（3.2 g)。在 將混合物脫氣後，安裝充滿氫氣之氣球。將反應物在室溫 下攪拌16 h。在藉由經由矽藻土塞過濾且在真空中糝除溶 劑後，使用急驟層析法（乙酸乙酯：石油醚=5:1)純化粗產 物。分離出呈黃色油狀之產物7» NMR (300MHz， CDC13) δ 6.9 (d，人7.8 Hz)，6.59 (m，1H), 6.56 (m，1H)， 3.69 (s，3H)。 3-(5-联基-2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1，6·哈咬-2(1H)-網（15) 之合成
向3-(5-胺基-2-甲基苯基）-7-氣-1-曱基-1，6-喑啶-2-酿J 8(0.53 mmol)於二噁烷（3 mL)中之溶液中添加三苯基鱗 (0.08 mmol)、Pd2(dba)3(16 μιηοΐ)及三甲基鋁（0.8 mL於甲 苯中之2.0 Μ溶液）。將混合物脫氣10分鐘。將反應瓶密封 且經由微波在15(TC下加熱10分鐘。將反應物冷卻至室溫 且傾倒至1 M HC1(30 mL)中且用EtOAc洗滌。水層用3 M NaOH製成驗性，且用EtOAc(3x20 mL)萃取。將組合之有 機層經硫酸鎂乾燥，過濾且藉由蒸發縮減體積至乾燥。藉 由二氧化矽急驟層析法以含有3-5% MeOH之DCM作為溶離 劑純化粗黃色油狀物，以產生黃色玻璃狀固體15 ^ NMR (400MHz，CDC13) δ 8.67 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7,08 (s, 1H), 7.05 (d, /=8.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=8.4, 2.4 Hz 138788.doc -54- 200940538 1H)，6.57 (d，《7=2,4 Hz，1H)，3.72 (s，3H)，2.70 (s，3H)，2.11 (s，3H)。MS w/z (M+l)+: 280.1。 3-(5-胺基-2·甲基苯基）-7-乙基-1-甲基·1，6-峰咬_2(ih)-網 (15a)之合成
自8(1.0 mmol)開始，製備3-(5-胺基-2-甲基苯基）_7_乙 © 基-1-甲基-1,6-峰。定-2(1H)-嗣（15a)且以與（15)相同之方式 純化以產生黃色固體。MS m/z (M+l)+: 294.1。 (E)-l-(3-(l，7-二甲基-2-側氧基-1，2-二氣-1,6-峰咬-3-基）-4_ 甲基苯基）-2-羥基胍（17)之合成
向溴化氰（0.08 g, 0.7 mmol，1.0當量）於無水曱醇（3 mL) © 中之溶液中添加乙酸鉀（0.21 g，2·1 mm〇l，3·〇當量）且冷卻 至〇C。接著添加苯胺15(0.2 g，0.7 mmol, 1.0當量）於無水 甲醇（2 mL)中之溶液。添加後，將反應物溫至室溫且再攪 拌3 h。藉由LC/MS監測苯胺15完全消耗，此時將反應物用 DCM(30 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂 乾燥，過濾且移除溶劑。粗氰胺16在未經進一步純化下用 於以下步驟中。 向粗氰胺16(0.22 g，0.7 mmol)於無水乙醇（1〇 mL)中之溶 138788.doc -55· 200940538 液中添減胺（o.G7mL，κ5當量之5G%水溶液）。將反應物 在室溫下攪拌!2 h。將溶劑蒸發至乾燥且將粗殘餘物溶於 DCM(HM5 mL)中且冷卻至代。將所得沈㈣濾用冷 DCM洗滌且乾燥以產生呈黃色沈澱狀之i7 ^ 1h (400MHz, ^-DMSO) δ. 8.78 (s, 1H), 8>31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.28 (dd, 7=8, 2 Hz, 1H)! 7.15 (d, J=2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s，3H), 2.61 (s，3H)，2.01 (s，3H)。MS w/2 338 3 (M+1) ° (E)-l-(3-(7-乙基-1-甲基-2-側氧基ο，、二氩_1>6_唓啶_3_ 基）-4-甲基苯基）-2-羥基脈（17a)之合成
自0.3 mmol規模之15a開始，以與化合物17相同之方式 製備中間物17a。 N-(3_(l，7-二甲基-2_ 側氧基-l，2-二氩 _ι，6_ 喳啶 基）_4_甲 基苯基）-1Η-咪唑-1-甲醢胺（18)之合成
將CDI(16 mg，0.09 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基苯基）_ 1，7_ — 曱基 _1，6-峰咬-2(1H)-嗣 15(22 mg，0.08 mmol)於 ACN(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2 h後，移除溶劑 138788.doc -56- 200940538 且在不作進一步純化下使用粗义（3_(1,7-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫-1,6-嗉啶_3_基）_4_甲基苯基）_1H-咪唑4 -甲醯胺 18。MS 374.3 (M+1)。 3-(5-異硫氟酸_基-2-甲基苯基）-l，7-二甲基-1,6-嗉啶- 2(1H)-酮（19)之合成
在室溫下將1，Γ-硫羰基二吡啶-2(1H)-酮（233 mg，1 mmol)添加至3·(5-胺基-2-甲基苯基）-l，7-二甲基-1，6-喑啶- 2(1H)-酮 15(280 mg，1 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中。1 h後在真空中移除溶劑。3-(5-異硫氰酸酯基-2-甲基苯基）一 1，7-二甲基-1，6-喑啶-2(1H)-酮19之粗白色固體在未經進一 步純化下使用。1H NMR (400MHz，CDC13) δ 8.64 (s，1H)， 7.18 (d，/=8.0 Hz, 1Η)，7.09 (dd，《7=2.4, 8.0 Ηζ，1Η)，7.05
(d, y=2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) o MS w/z 322.2 (M+l)。 冬發明化合物之合成 方法1 tPJA5 3-(5-(5-乙基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）-；|，7_二 甲基-1,6-喑啶-2(1H)-酮之合成 138788.doc •57- 200940538
將丙酸酐（46 pL，0.35 mmol)添加至於無水二噁烷（3 mL) 中之羥基胍17(0.1 g，0.30 mmol)中。將所得混合物在 100°C下攪拌3 h。冷卻及過濾後，藉由製備型LC/MS純化 混合物以產生3-(5-(5-乙基-1，2,4-"惡二峻_3_基胺基）-2-曱基 苯基）-1,7-二曱基-1，6·喑啶·2(1Η)-酮（A5)。將白色固體懸 浮在無水DCM中且用2 M HC1溶液處理，從而以定量產率 產生相應鹽酸鹽。1H NMR (400MHz，i^-CH3OH) δ 9.08 (s， 1Η)，8.04 (s，1Η)，7.45 (s，1Η)，7.34 (dd，>7=8.0及4·0 Ηζ， 1H), 7.25 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.85 (q, /=8.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (t, /=8.OHz, 3H)。MS m/z (M+l)+: 376.1。 方法2 實例A7 1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基胺基）苯 基）-1，6-嘀啶-2(1H)·酮之合成
138788.doc -58- 200940538 在室溫下將異硫氰酸苄醯酯（180 mg, 1.1 mmol)添加至3-(5 -胺基-2-甲基苯基）-1,7 -二甲基-1，6-崎咬·2(1 Η) -酮15(280 mg，1 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中。10 min後在真空中 移除溶劑。將殘餘物用EtOH洗滌以產生呈白色固體狀之 所需產物Ν-(3·(1，7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-唓啶-3-基）-4-甲基苯基硫代胺曱醯基）苄醯胺20。MS m/z 443.1 (M+l) 〇 向Ν·(3-(1，7-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫-1，6-嗉啶-3-基）-4-甲基苯基硫代胺甲醯基）苄醯胺20(22 mg，0.05 mmol)於 DCM(0.5 mL)中之溶液中添加NaOH(20 mg，0.5 mmol)及 Mel(7 mg, 0.05 mmol)之固體粉末。將混合物在室溫下攪 拌1 h，在DCM移除後產生（Ζ)-Ν·-苄醯基-N-(3-(l，7-二甲 基-2-側氧基-1,2-二氫_1，6_喑啶_3-基）-4-甲基苯基）硫代胺 基甲酸甲酯21。粗21在未經進一步純化下使用。MS m/z 457.2 (M+1)。 將鹽酸羥胺（35 mg，0.5 mmol)及EtOH(l mL)添加至粗 21(0.05 mmol)中。將混合物在80°C下加熱2 h。過濾後， 藉由製備型LC/MS純化混合物以產生1,7-二曱基-3-(2-甲 基-5-(5-苯基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮 A7。4 NMR (400MHz，A-MeOH) δ 9.03 (s，1H)， 8.12 (s, 1H), 8.1 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 7=6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, 7=7.2Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 138788.doc -59- 200940538 3H)，2.18 (s，3H)。MS w/z 424.1 (Μ+l)。 3-(5-(5-異丙基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）4, 二甲基-1,6-嗉啶-2(1H)-酮之合成
1)NH4SCN
將異丁醯氯（160 mg，1·5 mmol)及異硫氰酸錢（114.2 mg， 1.5 mmol)於丙酮（2.0 mL)中之混合物在40°C下加熱3 h。在 室溫下向以上反應混合物中添加3-(5-胺基-2-曱基苯基）_ 1,7-二甲基-1，6-«»奈咬-2(1H)-嗣（15)(419 mg，1.5 mmol)且將 其攪拌30 min。在真空下移除溶劑以產生N-(3-(l，7-二甲 基-2-侧氧基-1,2-二氫-1，6-喑啶-3-基）-4-曱基笨基硫代胺甲 醯基）異丁醯胺22，其在未經純化下使用。MS w/z 409.2 (M+1)。 向於EtOH(2.0 mL)中之上文獲得之粗N-(3-(l，7-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫-1，6-嗱啶-3-基）-4-曱基苯基硫代胺甲醯 基）異 丁酿胺 22 中添加 NaOH(180 mg，4.5 mmol)及 Mel(213 mg，1.5 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添 加鹽酸經胺（3 13 mg，4.5 mmol)且將反應混合物在80°C下加 熱30 min。HPLC及製備型TLC純化產生3-(5-(5-異丙基-1，2，4 - °惡.一。坐_ 3 -基胺基）-2 ·甲基苯基）-1，7 -二甲基-1，6 - p奈11 定_ 2(1H)-酮（A6)。'H NMR (400MHz，CDC13) δ 8.62 (s，1H)， 138788.doc -60- 200940538 7.62 (s，1H)，7.22-7.26 (m，2H)，7.14-7.18 (m，1H)，7.02 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, 7=7.2 Hz, 6H)。MS m/z 390.1 (M+l)。 方法3 實例A7 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）苯 基）-1,6-喑啶-2(1H)-酮之合成
在室溫下在無水Na2S04(7 g，50 mmol)存在下向苯甲酸 (0.67 g，5.5 mmol)、HATU(2.09 g，11 mmol)及DIPEA(l.〇5 mL，6 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液中緩慢添加 17(1.69 g，5 mmol)。藉由LC/MS測定17完全消耗。添加額 外無水DMF(40 mL)且將混合物在100。(：下加熱1 h。濾去固 髏且在真空下移除大部分DMF。使殘餘物在水（150 mL)、 Na2C03 水溶液（2 M，10 mL)、EtOAc(200 mL)及 MeOH(20 mL)之混合物之間分溶。將有機相用水（2x5〇 mL)進一步洗 條。在乾燥及移除扮〇人0後，將固體殘餘物在ACN(40 mL) 中懸浮且攪拌16 h。過濾及重複量之ACN洗滌產生呈固鱧 狀之A7。NMR (400MHz，c/¥-MeOH) δ 9.03 (s, 1H)，8.12 (s, 1Η), 8.1 (d, 7=1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, y=6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, /=8.3, 2.5 138788.doc •61 · 200940538
Hz, 1H), 7.27 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。MS m/z 424.1 (M+l)。 實例A32 3-(5-(5-(2-羥基丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1,7-二甲基-1,6-嗱啶-2(1H)-酮之合成
在室溫下將2-經基-2-曱基丙酸（16.1 mg, 0.15 mmol)、 HATU(59 mg，0.15 mmol)及 DIPEA(0.027 mL，0_15 mmol)在 無水DMF(3 mL)中攪拌1 h，接著添加i7(5〇 mg，0,14 mmol)。繼續攪拌1 h ’接著在l〇〇°C下將其加熱5 h。冷卻 及過濾後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生呈固體狀 之3-(5-(5_(2-羥基丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-曱基 苯基）-1，7-二曱基-1，6-嗉啶-2(1H)-酮（A32) » 4 NMR (400MHz，心-MeOH) δ 8.90 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.81 (s， 1Η), 7.62 (dd, J=8, 4 Hz 1H), 7.52 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 7.35 (d, /=4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, 7=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35 (m, 6H)。MS w/z 406-2 (M+l)。 實例A34 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-甲基環.丙基）_i，2,4-兔二嗅-3-基胺基）苯基）-1，6-嗓咬-2(1H)-S3之合成 138788.doc -62- 200940538
向1-甲基環丙曱酸（6 mg，0.06 mmol)於DMF(1 mL)中之 溶液中添加DIPEA(31 μ、0.18 mmol)及HATU(23 mg，0.06
mmo1)。在室溫下攪拌15 min後，以於DMF(0,5 mL)中之溶 液形式添加17(20 mg，0.06 mmol)。將反應物在室溫下搜拌 直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在下加熱1 ❿ h。接著將反應物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型LC/MS 純化以產生呈奶白色固體狀之1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-甲基ί衣丙基）-1，2,4-°惡《一 °坐-3-基胺基）苯基）-1，6-峰咬- 2(1Η)-酮（Α34)。NMR (400MHz，A-DMSO) δ 9.87 (s, 1Η), 9.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8, 2 Hz, 1H),7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (m, 2H)，1.08 (m, 2H)。MS w/z 402.4 (M+l)。 φ tHA35 3-(5-(5-(1-經基-2-甲基丙-2-基）_1，2，4-兔二峻-3-基胺基）-2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1，6-嘹啶-2(111)-酮之合成
向3-羥基-2,2-二甲基丙酸（88 mg, 0.7 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)及 138788.doc •63- 200940538 HATU(0.21 g，〇·7 mmol)。在室溫下搜拌15 _後以於 DMF(2 mL)_之溶液形式添加17(〇.25 g，〇 7 _〇1)。將反 應物在室溫下攪拌，直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且 接著在100°C下加熱2 h。接著將反應物冷卻至室溫，用
EtOAc(30 mL)及5% NaHC03水溶液（20 mL)分溶。將水層 用新鮮EtOAC(2x20 mL)萃取》將組合之有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾且縮減體積至乾燥。藉由二氧化矽急驟管柱層析 法以DCM/4% MeOH作為溶離劑來純化粗物質以產生呈透 明玻璃狀固體之3-(5-(5-(1-羥基-2·曱基丙_2·基噁二 唑-3-基胺基）·2-甲基苯基）-1，7_二甲基_16_喑啶_2(1Η)·酮 (Α35)。丨H NMR (400MHz，A-DMSO) δ.9.86 (s，1Η)，8.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, 7=8, 2 Hz, 1H),7.28 (d, J=2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 2H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55, (d, 7=5.5 Hz, 1H) 2.61 (s，3H)，2.07 (s，3H)，1.31 (s，6H)。MS m/z 420.4 (M+l) 〇 實例AS1 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基）-1,2,4-噁二 嗅-3-基胺基）苯基）_1，6_哈啶_2(1Η)_明之合成
在室溫下將6-曱基於驗酸（0.67 g，4.89 mmol)、HATU (1.86 g，4.89 mmol)及 DIPEA(0.85 mL, 4.89 mmol)在無水 〇1^(20 1^)中攪拌111，接著添加17(1.5§，4.44 111111〇1)。 138788.doc -64 - 200940538 Ο 繼續攪拌1 h，接著在1 〇〇°C下將其加熱5 h »冷卻及過濾 後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生呈固體狀之1，7-二曱基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）苯基）-1，6-嗉啶-2(1H)-酮（A51)。4 NMR (400MHz， d6-OMSO) δ 9.27 (d, /=2.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (dd, /=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s} 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, /=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)，2.19 (s, 3H)。MS w/z 439.2 (M+l)。 實例A52 二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(®Λ 咬-2-基）-1,2,4-脅二嗓-3-基 胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1Η)-酮之合成
在室溫下在無水Na2S〇4(7 g，50 mmol)存在下向〇比咬甲 酸（1.35 g, 11 mmol)、HATU(4.18 g, 11 mmol)及 DIPEA(2.09 mL，12 mmol)於無水 DMF(50 mL)中之溶液中 緩慢添加17(3.37 g，10 mmol)。藉由LC/MS測定17完全消 耗。添加額外無水DMF(50 mL)且將混合物在1 〇〇它下加熱 16 h。濾去固體且在真空下移除大部分DMF。使殘餘物在 水（200 mL)、Na2C03 水溶液（2 M，20 mL)、Et〇Ac(300 mL) 及MeOH(30 mL)之混合物之間分溶。將有機相用水（2χ50 mL)進一步洗滌。乾燥及移除Et0Ac後，將殘餘物用 138788.doc -65- 200940538 DCM/MeOH(30 mL/3 mL)之混合物處理且用DCM洗滌以產 生呈固體沈澱狀之A52( 1.4 g)。藉由矽膠層析法（8% MeOH 於DCM中）純化母液以移除大部分雜質。將含有產物之大 部分溶離份組合以獲得固體產物，將該固體產物在 ACN(60 mL)中進一步濕磨且用ACN洗滌數次以產生0.9 g 產物A52。將含有一些產物但更多雜質之溶離份組合以獲 得粗殘餘物，藉由製備型HPLC將該粗殘餘物純化以回收 額外0.3 g A52。所有三批1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡 啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮 (A52)均具有相同 NMR&LC/MS°1HNMR(400MHz，i/<y-DMSO) δ 10.1 (s5 1H), 8.83 (m, 2H), 8.18 (dt, /=8.8, 1 Hz, 1H), 8.1 (td, 7=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, /=8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)，3.34 (s, 3H)，2.01 (s，3H)。MS m/z 425.1 (M+l)。 實例A54 3-(5_(5-(M-二氟乙基）-1,2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1，7_二甲基-1,6-喑啶-2(1H)-嗣之合成
在室溫下在無水Na2S〇4(71 mg，0·5 mmol)存在下向2,2-一 I 丙酸（11 mg，〇· 1 mmol)、HATU(42 mg，0.11 mmol)及 138788.doc -66- 200940538 DIPEA(15 mg，0·12 mmol)於無水 DMF(0.5 mL)中之溶液中 緩慢添加17(33.7 mg，0.10 mmol)。藉由LC/MS測定17完全 消耗。將混合物在lOOt下加熱2 h。濾去固體且藉由製備 型HPLC純化殘餘物以產生3-(5-(5-(1,1-二氟乙基）-1，2,4-噁 二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）-i，7-二甲基-1，6-喑啶-2(111)-酮(A54)» NMR (400MHz，DMSO-c/6) δ 10.27 (s，1H)， 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, /=8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s，3H)，2.16 (t，*7=19.6 Hz，3H)，2.10 (s，3H)» MS m/z 412.2 (M+l)。 貧例A56 3-(5-(5-(2-幾基-2-甲基丙基）-i，2,4-嗔二峻-3-基胺基）-2-甲 基苯基）-1,7-二曱基-1，6-咬咬-2(1Η)-酮之合成
向 3-羥基-3-甲基丁酸（6 mg，0.06 mmol)於 DMF(1 mL)中 之溶液中添加DIPEA(31 μΐ^，0.18 mmol)及 HATU(23 mg， 0_06 mmol)。在室溫下攪拌i5 min後，以於dmf(〇.5 mL) 中之溶液形式添加17(20 mg，0.06 mmol)。在室溫下擾拌反 應物，直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在100〇c 下加熱1 h。接著將反應物冷卻至室溫，過濾，且藉由製 備型LC/MS純化以產生3-(5-(5-(2-羥基-2-甲基丙基）_ι，2,4-噪二峻-3-基胺基）-2-甲基苯基）-17-二曱基·16_嘧啶- 138788.doc -67- 200940538 2(1H)-酮（A56)。MS m/z 420.4 (Μ+l)。 實例A57 3-(5-(5-(1-羥基環丙基）-l，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1，7-二甲基-1,6-喑啶-2(1Η)-酮之合成
向1-經基環丙甲酸（6 mg, 0.06 mmol)於DMF(1 mL)中之 溶液中添加 DIPEA(31 gL，0.18 mmol)及 HATU(23 mg, 0.06 mmol)。在室溫下擾拌15 min後，以於DMF(0.5 mL)中之溶 液形式添加17(20 mg，0·06 mmol)。在室溫下搜拌反應物， 直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在100°c下加熱1 h。接著將反應物冷卻至室溫，過濾，且藉由製備型 L C/M S純化以產生3-(5-(5-(1-經基環丙基）-1,2,4-11 惡二β坐_3· 基胺基）-2-曱基苯基）-1，7-二曱基-1,6-»»奈咬-2(1Η)-銅 (Α57)。MS w/z 404.4 (Μ+1)。 實例A58 1，7-二甲基-3-(2•甲基-5-(5-(1-(三氟甲基）環丙基）_ι，2,4-嗔 二唑-3-基胺基）苯基）-1,6-喑啶·2(1Η)-酮之合成
mg, 向1-(三氟甲基）環丙甲酸（9 mg, 0.06 mmol)於DMF(1 mL) 中之溶液中添加 DIPEA(31 μΐ，0.18 mmol)及 HATU(23 138788.doc -68- 200940538 〇·〇6 mmol)。在室溫下攪拌15 min後，以於DMF(0.5 mL) 中之溶液形式添加17(20 mg, 〇· 06 mmol)。在室溫下擾掉反 應物，直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在i〇〇〇c 下加熱1 h。接著將反應物冷卻至室溫，過濾，且藉由製 備型1^0!/1\48純化以產生1，7-二甲基-3_(2-甲基-5-(5-(1-(三氣 曱基）環丙基）-1，2,4- °惡一唆-3-基胺基）苯基）_ 1，6_峰咬_ 2(1H)-網（A58)。MS w/z 456.6 (M+1) 〇 資例A64 ❹ 3-(5-(5-(1-經基-2-甲基丙基）-i，2,4-兔二嗤-3-基胺基）-2-甲 基苯基）-1，7-二甲基-1，6-ι»奈咬-2(1H)-明之合成
向 2-羥基-3-曱基丁酸（70 mg，0.6 mmol)於 DMF(6 mL)中 之溶液中添加 DIPEA(0.125 mL，0.7 mmol)及 HATU(0.23 g， 0·6 mmol)。在室溫下攪拌15 min後，以於DMF(2 mL)中之 溶液形式添加17(0.2 g，0.6 mmol)。在室溫下授拌反應 物’直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在1 〇〇。〇下 加熱1 將反應物冷卻至室溫，藉由製備型lcmS純化以 產生粗物質’藉由二氧化矽急驟管柱層析法以DCM/2% MeOH作為溶離劑來純化該粗物質以產生呈奶白色固體狀 之3-(5-(5-(1 -經基-2-甲基丙基）_i，2,4-°惡二吐-3-基胺基）-2-曱基苯基)-1,7-二曱基-1，6-嗉啶-2(1H)-酮（A64)。NMR (400MHz, CD4〇D) δ 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 138788.doc 69· 200940538 1H), 7.39 (dd, 7=8, 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (m5 1H), 2.14 (s, 3H), 1.02 (d, J=6 Hz, 3H), 0.94 (d，《7=6 Hz，3H)。MS m/z 420.4 (M+l)。 實例A67 3-(5-(5-(1-趣基丙-2 -基）-1，2，4-澡二嗅-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1,7-二甲基-1，6-喑啶-2(1H)-酮之合成
在室溫下將2-曱基-3-(三異丙基矽烷氧基）丙酸（34 mg， 0.12 mmol)、HATU(50 mg，0.12 mmol)及 DIPEA(0.023 mL， 0.12 mmol)在無水DMF(3 mL)中授拌1 h，接著添加l7(4〇 mg，0.118 mmol)。繼續攪拌1 h，接著在l〇〇°C下將其加熱 5 h。冷卻後，添加TBAF(1 ml，1 Μ於THF中）且在室溫下 攪拌5 h。過濾後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生呈 固體狀之3-(5-(5-(1-經基丙-2-基）-1，2,4-°惡二唾-3-基胺基）· 2-甲基苯基）-1，7-二曱基-1，6-喑啶-2(1H)-酮（A67)。 NMR (400MHz，A-DMSO) δ 9.06 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.91 (s, 1H), 7.42 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4S 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H) » MS w/z 406.2 (M+l)。 138788.doc -70- 200940538 實例A68 3-(5-(5-異丁基·1，2,4-嗔二唑_3·基胺基）-2-甲基苯基）-l，7-二甲基-1，6-喑啶_2(1H)_酮之合成
e ❹ 在室溫下將 3-甲基丁酸（13 mg，0.12 mmol)、HATU(50 mg，0.12 mmol)及 DIPEA(0.023 mL，0.12 mmol)在無水 DMF(3 mL)中擾拌1 h，接著添加 17(40 mg，0.11 8 mmol)。 繼續攪拌1 h，接著在1 〇〇°c下將其加熱5 h。冷卻及過濾 後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生呈固體狀之3-(5-(5-異丁基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）-1，7-二甲 基-1,6-喑啶-2(1H)-酮（A68)。4 NMR (400MHz，A-MeOH) δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, 7=1 Hz, 1H), 7.24 (dd, /=8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, 7=4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (s, 3 H), 2.60 (d, J=8 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 1 H)，2.06 (s, 3H)，0.92 (d，《7=8 Hz, 6H)。MS m/z 403.4, 404.5 (M+l)。 實例A69 3-(5-(5-(1-(羥基甲基）環丙基）-l，2,4-噁二唑-3-基胺基）_2-甲基苯基）-l，7-二甲基-1，6-峰啶·2(1Η)-酮之合成
ΝΗ2 ,ΟΗ HATU, ‘熱
DIPEA 23 A69 138788.doc 71 200940538 在室溫下在無水Na2S〇4(284 mg, 2·0 〇1111(^)存在下向ι_ (曱氧基羰基）環丙甲酸（56 mg，0.39 mmol)、HATU(180 mg， 0.47 mmol)及 DIPEA(0.082 mL，0.47 mmol)於無水 DMF(2 mL)中之溶液中緩慢添加17(130 mg，0.39 mmol)。藉由 LC/MS測定17完全消耗。將混合物在l〇〇°C下加熱2 h。濾 去固體，且將殘餘物溶於EtOAc(50 mL)中。將有機層用水 洗滌兩次，經NazS〇4乾燥，過濾且蒸發以產生殘餘物，藉 由二氧化矽急驟層析法以DCM中之3-5% MeOH作為溶離劑 來純化該殘餘物以產生1-(3-(3-(1，7-二曱基-2-側氧基-i，2_ 二氫-1,6-峰咬-3-基）-4-甲基苯基胺基）-1，2,4-°惡二嗤-5-基） 環丙甲酸甲醋 23。MS w/z 446.2 (M+1)。 在 30 min 之時段内’將三批 NaBH4(66.5 mg，1.76 mmol) 添加至1-(3·(3-(1，7-二曱基·2·侧氧基_1，2_二氫-l，6-喑啶_3· 基）-4-甲基苯基胺基）-1，2,4-噁二唑-5-基）環丙曱酸甲醋 23(100 mg, 0.22 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液中。在藉 由LC/MS測定反應完成後，添加氣化錢溶液以使反應中 止。將所得混合物用DCM(50 mL)萃取。將有機層經 NazSCU乾燥，過濾且蒸發以產生殘餘物，藉由製備型 HPLC純化該殘餘物以產生3-(5-(5-0-(羥基甲基）環丙基）_ i，2,4·噁二唑基胺基）-2-甲基苯基）-1，7_二曱基_1>6•喑啶· 2(1H)-酮（A69)。巾 NMR (400MHz，仏-DMSO) δ 9.07 (s’ 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, /=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (Sj 3H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (m, 2H), 138788.doc -72- 200940538 1.21 (m，2H)。MS w/z 418.2 (Μ+l)。 實例A73 3-(5-(5-(3-羥基環戊基）-i，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1，7-二甲基-1，6-峰咬-2(1H)-鲷之合成
在室溫下將3-側氧基環戊曱酸（16.6 mg，0.12 mmol)、 HATU(50 mg，0.12 mmol)及 DIPEA(0.023 mL，0.12 mmol)在 無水DMF(3 mL)中擾摔1 h ’接著添加i7(4〇 mg，0.118 mmol)。繼續攪拌1 h，接著在l〇〇°C下將其加熱5 h。冷卻 後，添加NaBH4(20 mg)且在室溫下攪拌5 h。過濾後，藉 由製備型LC/MS純化混合物以產生呈固體狀之3-(5-(5-(3-羥基環戊基）-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）-1,7-二 甲基-1,6-嗱啶-2(1H)-酮（A73)。MS w/z 431.5，432.6 ❿ (M+1)。 實例A76 (S)-3-(5-(5-(l-甲氧基已基）-1，2,4·噁二唑·3-基胺基）-2-甲基 苯基）-1，7-二曱基-1，6-喳啶-2(1Η)-酮之合成
向（S)-2-曱氧基丙酸（40 mg，0.4 mmol)於 DMF(4 mL)中之 溶液中添加DIPEA(65 pL，0.4 mmol)及 HATU(0.14 g，0.4 138788.doc 73- 200940538 mmol)。在室溫下擾摔Η min後，以於DMF(1 mL)中之溶 液形式添加17(0.13 g，〇·4 mmol)。將反應物在室溫下擾 拌’直至藉由LC/MS測定17完全消耗，且接著在l〇〇t下 加熱3 接著將反應物冷卻至室溫，用Et〇Ac(30 mL)及 5% NaHC〇3水溶液（2〇 mL)分溶。將水層用新鮮 EtOAc(2x20 mL)萃取。將組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過 濾且縮減體積至乾燥。藉由二氧化矽急驟管柱層析法以 DCM/2% MeOH作為溶離劑來純化粗物質以產生呈透明白 色玻璃狀固體之（S)-3-(5-(5-(l-甲氧基乙基）-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基本基）-1，7-二曱基-1，6-峰π定-2(1H)-嗣 (A76) 〇 !H NMR (400MHz, i/5-DMSO) δ 9.94 (s, 1Η), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8, 2 Hz, 1H),7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (d, Hz, 3H)。MS w/z 406.4 (M+l)。 實例A77 (S)-l,7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(四氫呋喃-2-基）-1,2,4-噁二 唑-3-基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮之合成
在室溫下將（S)·四氫0夫喃-2-曱酸（75.7 mg，0.65 mmol)、 HATU(247 mg, 0.65 mmol)及 DIPEA(0.11 mL，0.65 mmol)在 無水DMF(6 mL)中攪拌1 h’接著添加17(200 mg, 0.59 138788.doc 74· 200940538 mmol)。繼續攪拌1 h，接著在l〇〇°C下將其加熱5 h。冷卻 及過濾後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生呈固體狀 之（S)-l，7-二曱基-3-(2 -曱基- 5-(5-(四氫》夫喃-2-基）-1，2,4-°惡 二嗤-3-基胺基）苯基）-1,6-味咬-2(1Η)-酮（Α77)。4 NMR (400MHz, c/^-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, /=4 Hz, 1H), 7.36 (dd, 7=8, 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=S, 4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, 7=12, 8 Hz, 1H), 3.96 (dd, 7=12, 8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3 H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H)。MS w/z 417.5, 418.5 (M+l)。 實例A92 (11)-3-(5-(5-(1-經基-2-曱基丙基）_1，2,4-兔二嗤-3-基胺基）_ 2-甲基苯基）-1,7-二甲基-l，6-峰咬-2(1H)-酮之合成
向（R)-2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·3·甲基丁酸（83 mg， 0.35 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液中添mDIPEA(52 ^，〇 3 mmol)及HATU(0.11 g，〇·3 mmol)。在室溫下撥拌 i5 min 後，以於DMF(1 mL)中之溶液形式添加17(〇 1() g，〇 3 mmol)。將反應物在室溫下授拌’直至藉由lc/ms測定17 完全消耗，且接著在l〇〇°C下加熱1 h。接著將反應物冷卻 至至溫，用EtOAc(30 mL)及5% NaHC03水溶液（20 mL)分 溶。將水層用新鮮EtOAc(2x20 mL)萃取。將組合之有機層 138788.doc •75- 200940538 經硫酸鎂乾燥，過濾且縮減體積至乾燥。將粗物質溶於 THF中且添加TBAF(2.7 mL於THF中之1.0 Μ溶液）》將混合 物在室溫下攪拌2 接著將反應物用EtOAc(20 mL)稀釋 且用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且縮減 體積至乾燥。藉由製備型LCMS純化粗產物以產生（R)-3-(5-(5-(1-羥基-2-甲基丙基）-1，2,4-β惡二嗤-3-基胺基）-2-甲基 苯基）-1，7-二曱基-1，6-嗱啶·2(1Η)-酮（Α92)。4 NMR (400MHz, c/5-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.21 (d, 7=8 Hz, 1H), 6.02 (d, J=6 Hz, 1H), 4.48 (bt, J=6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 0.94 (d，J=6 Hz，3H)，0.87 (d, /=6 Hz, 3H)。MS w/z 420,4 (M+l) ° 實例A104 7-乙基-3-(5-(5-異丙基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯 基）-1·甲基-1,6-嗱啶-2(1H)_明之合成
向異丁酸（8 pL，0.09 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添 加 DIPEA(16 pL，0.09 mmol)及 HATU(33 mg，0.09 mmol)。 在室溫下挽掉15 min後，以於DMF(0.5 mL)中之溶液形气 添加17a(30 mg，0.09 mmol)。將反應物在室溫下搜拌，直 至藉由LC/MS測定17a完全消耗，且接著在100°c下加熱i 138788.doc •76- 200940538 h。接著將反應物冷卻至室溫’過濾且藉由製備型lc/ms 純化以產生7-乙基·3_(5 (5異丙基噁二唑_3_基胺 基）-2-甲基苯基）-1-甲基]，6_喑啶_2(1Η)酮（Α1〇4)。lfi NMR (400MHz，心-DMSO) δ 9.91 (s，1Η), 9.10 (s，1Η)，8.05 (s，1Η)，7·78 (s，1Η)，7,41 (dd，·7=8, 2 Ηζ，1Η)，7.33 (d，<7=2
Hz, 1H), 7.23 (d, y=8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (q, /=7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (t, /=7.6 Hz, 3H), 1.31，（d，《7=6.8 Hz, 6H)。MS m/z 404.1 (M+l) 〇 ❹ 實例A105 7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基_5_(5_(吡啶噁二唑·3_ 基胺基）苯基）-1，6-哈咬-2(1Η)-明之合成
向》比啶甲酸（10 mg，0.〇9 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中 添加 DIPEA(16 kL，〇,〇9 mmol)及 HATU(33 mg，0.09 mmol)。在室溫下攪拌15 min後，以於DMF(0.5 mL)中之溶 液形式添加17a(30 mg，0.09 mmol)。將反應物在室溫下攪 拌，直至藉由LC/MS測定17a完全消耗，且接著在1〇〇。(：下 加熱1 h。接著將反應物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型 LC/MS純化以產生7-乙基-1-曱基-3-(2-甲基-5·(5_(吡啶-2-基）-1,2,4_噁二唑-3-基胺基）苯基）-1,6-喑啶-2(1Η)-酮 (Α105)。NMR (400MHz，A-DMSO) δ 10.13 (s，1Η)， 9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d. J=8 Hz, 1H), 8.10 (m, 138788.doc •77· 200940538 2H)，7.75 (s，1H)，7.71 (m，1H)，7.47 (d, *7=8 Ηζ，1Η)，7·41 (s, 1H), 7.28 (d, /=8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (q, J=7.6
Hz，2H), 2.10 (s，3H), 1.36 (t，《/=7.6 Hz，3H) 〇 MS w/z 439.3 (M+l) 〇 方法4 ftHA9 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(嗔唑-2-基）_i，2,4·噁二唑-3-基 胺基）苯基）-l，6-嗉啶-2(1H)-酮之合成
將嘆"坐-2-曱醯氣（0.1 mmol)添加至17(0.1 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下擾拌3〇 min。接 著添加乙醇（1 mL)且在回流下加熱3 h。過濾後，藉由製備 型1^/1^18純化混合物以產生3-(5-(5-(嘆峻-2-基）-1，2,4-'11惡二 吐-3-基胺基）-2-甲基苯基）-1，7-二曱基-1，6-»»奈咬-2(111)-嗣 (A9)。MS w/z 431.1 (M+1)。 方法5 實例A3 3-(5-(5-環丙基-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）·ι，7· 二甲基-1，6_喑啶-2(1H)-酮之合成 138788.doc •78- 200940538
ΌΗ
將於DCM中之1 -經基u比洛咬_2,5-二_ (1 1 8 g 1 〇 3 mmol)、環丙曱酸（ι·〇ι ml，i〇 mm〇1)、EDC(2 〇1 g 1〇 $ mmol)及 Et3N(2.8 mmol，20 mmol)在室溫下授拌 5 h,接著 將其用飽和NH4C1溶液分溶。將有機層用鹽水洗滌且經 NajO4乾燥。過濾及濃縮後，分離出環丙甲酸2,5_二侧氧 基D比略咬-1 -基g旨2 4且其在未經進一步純化下使用。 將環丙甲酸2,5_二側氧基吡咯啶-1-基酯24(〇 62 g，3 38 mmol)及羥基脈 17(1.0 g，2.96 mmol)於無水二噁烷（10 mL) 中在100 C下授拌4 h。冷卻及過遽後’藉由製備型lc/MS 純化混合物以產生呈固體狀之A3。MS w/z 388.4 (M+1)。 方法6 實例B4 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2·基胺基）苯 基）-1,6-嗉啶-2(1H)-酮之合成
在室溫下將粗18(0.08 mmol)溶於THF(〇. 5 mL)中且添加 138788.doc •79· 200940538 苯甲醯肼（14 mg，0.1 mmol)。將反應混合物在室溫下挽掉】 h，在THF移除後產生粗2-苄醯基-Ν·(3-(1，7-二曱基-2-側氧 基_1，2_ —虱_1，6 -崎咬-3 -基）-4-甲基苯基）脾甲酿胺25，其 在未經純化下使用。MS m/z 442.2 (Μ+1)。 將粗25(0.08 mmol)在P〇C13(0_1 mL)中在回流下加熱2 h。蒸發後，藉由製備型LCMS純化殘餘物以產生呈TFA鹽 形式之標題化合物B4。4 NMR (400MHz，A-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (dd, /=8.3, 2.4 Hz, ❹ 1H), 7.32 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)。MS m/z 424.3 (M+l)。 實例B5 3-(5-(5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基）·2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1,6-喑啶-2(1Η)-酮之合成
在室溫下將粗18(0.08 mmol)溶於THF(0.5 mL)中且添加 3 -甲基丁醯肼（12 mg，0.1 mmol)。將反應混合物在室溫下 授拌1 h，在THF移除後產生粗N_(3-(l，7-二甲基-2-側氧基-l2-二氫·1，6-喑啶-3-基）-4-甲基苯基）-2-(3-甲基丁醯基）肼 曱醯胺26，其在未經純化下使用。MS m/z 422.2 (M+1) 〇 將以上粗Ν-(3·(1，7-二曱基-2-側氧基-1，2-二氫-1，6_嗉啶-3-基）_4-甲基苯基）-2-(3-曱基丁醯基）肼曱醯胺26(0.08 138788.doc -80- 200940538 mmol)在POC13(0.1 mL)中在回流下加熱2 h。蒸發後，藉由 製備型LCMS純化殘餘物以產生呈TFa鹽形式之標題化合 物 B5。MS w/z 404.2 (M+1)。 方法7 實例C1 3-(5-(5-環戊基_4Η·1，2,4-三嗤-3-基胺基）_2·曱基苯基）_1，7 二甲基-1，6-崦啶-2(1Η)-酮之合成
C1
將環戊烷甲醯氣（13 mg，0.1 mmol)與異硫氰酸銨（7.6 mg， 0.1 mmol)於丙酮（1.0 mL)中之混合物在40°C下加熱3 h。在 室溫下向以上反應混合物中添加3-(5-胺基-2-曱基苯基）-1，7-二曱基条0定-2(1H)-嗣（15)(27.5 mg，0,1 mmol)且將 其攪拌30 min。在真空下移除溶劑以產生N-(3-(l，7-二甲 基-2-側氧基-1，2-二氫-1,6-p奈°定-3-基）-4-甲基苯基硫代胺甲 醯基）環戊烷曱醯胺27，其在未經純化下使用。MS m/z 435.2 (M+1)。 將肼（4 mg，0.12 mmol)添加至EtOH(1.0 mL)中之上文獲 得之粗N-(3-(l，7-二曱基-2-側氧基-1，2-二氫-1,6-喑啶-3-基）-4-曱基苯基硫代胺曱醯基）環戊烷曱醯胺27中，且將所 得混合物在80°C下加熱2h。藉由製備型LC/MS純化殘餘物 以產生 C1。MS zw/z 4 15.2 (M+1)。 138788.doc -81 - 200940538 實例C 6 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-4Η·1，2,4-三味·3-基胺基) 苯基）-1，6-喑啶-2(1Η)-酮之合成
將肼（16 μί，0.5 mmol)添加至 20(44 mg，0.1 mm〇i)於 EtOH(l mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱2 h，在 真空中移除溶劑且藉由製備型LC/MS純化粗產物以產生 C6。NMR (400MHz，A-MeOH) δ 9.04 (s，1H)，8.05 (s’ 1Η), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, 7=8.4Hz, 1H), 3.83 (s，3H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。MS w/z 423.2 (M+l)。 方法8 實例m 1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基異噁唑-3·基胺基）苯基）- 1,6-喑啶-2(1Η)-酮之合成
200940538 在室溫下將3-(5-異硫氰酸酯基-2-甲基苯基）-l，7-二甲基-1，6-崎咬-2(111)-_19(64.5 111§，0.2 111111〇1)添加至苯乙酮 (24.0 mg，0.2 mmol)及NaH(16.0 mg，0.4 mmol, 60%於礦物 油中）於DMF(1 mL)中之溶液中。1 h後，用水使反應中 止。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌， 經NaaSCU乾燥’過濾且濃縮以產生粗3-(5-異硫氰酸酯基-2-曱基苯基）-1，7-二曱基-1,6-峰咬- 2(1H)-酿128，其在未經 純化下使用。MS w/z 442.2 (M+1)。 將固體NaOH(20 mg，0.5 mmol)及Mel(7 mg, 0.05 mmol) 添加至3-(5-異硫氰酸酯基-2-曱基苯基）_i，7_二甲基-i，6_嗜 啶-2(1H)-酮 28(22 mg，0.05 mmol)於 EtOH(0.5)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌1 h以產生3-(5-((Ζ)-1-(甲硫 基）-3-側氧基-3-苯基丙-1-烯基胺基）_2_甲基苯基）-丨，^二曱 基-1，6· 口条0定-2(1H)-酮 29。將鹽酸經胺（35 mg，〇.5 mmol)添 加至以上反應混合物中且將反應物在8〇〇c下加熱1 h。過 遽後，藉由製備型LC/MS純化混合物以產生3_(5_(5·苯基異 噁唑-3-基胺基）-2-曱基苯基）_1>7_二甲基_1ι6_喑啶_2(111)· 酮 D1。MS w/z 423.1 (M+1)。 方法9 實例D9 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(嘍唑―:^基）異噁唑_3_基胺基）苯 基）-1,6-喑啶·2(1Η)-酮之合成 138788.doc -83 - 200940538
二噁烷， 回流 NHjOTHP K^COa ΛΧΧ « 在室溫下將3-(5-異硫氰酸酯基-2-曱基苯基）-1,7-二甲基-1，6-喑啶-2(111)-酮19(64.5 11^，0.2 111111〇1)添加至1-(噻唑-2-基）乙嗣（24.0 mg，0.2 mmol)及NaH(16.0 mg，0.4 mmol, 60% 於礦物油中）於DMF(1 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下 授拌1 h。接著添加Mel(29 mg, 0.20 mmol)。10 min後將反 應用水中止，且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 NaJO4乾燥，過濾且濃縮以產生粗（zyj-二甲基_3_(2_甲 基- 5-(1-(甲硫基）-3-側氧基- 3-(嗟嗤-2-基）丙-1-稀基胺基）苯 基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮32，其在未經純化下使用。MS m/z 463,1 (M+l)。 將（Z)-l，7-二曱基-3-(2-甲基-5-(1-(甲硫基）-3-側氧基-3-(嗟嗤_2_基）丙-1_烯基胺基）苯基奈。定-2(1H)-酮32(462 mg，1.0 mmol)、0-(四氫-2H-哌喃-2-基）羥胺（293 mg, 2.5 mmol)及 K2C03(415 mg，3.0 mmol)於 1,4-二 °惡燒（5 mL)中之 混合物於密封瓶中在15(TC下加熱30 h。藉由製備型LC/MS 純化混合物以產生1,7-二曱基-3-(2-曱基-5-(5-(噻唑-2-基） 異°惡嗤-3-基胺基）苯基）-ΐ，6_^^-2(1Η)-酮（D9)。4 NMR (400MHz, ί/6-DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J=2A, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 138788.doc -84- 200940538 2.78 (s，3H)，2.10 (s，3H)。MS w/z 430.2 (Μ+l)。 方法10 資例D4 3-(5-(5-環丙基異噁唑_3·基胺基）_2_甲基苯基）4,7·二甲基· 1,6-嗱啶-2(1Η)-酮之合成
❹
在至溫下將三硫代碳酸二甲醋（dimethyl carbonotrithioate) (304.3 mg，2.2 mmol)添加至 NaH(240 mg, 6.0 mmol，60%於 礦物油中）及1-環丙基乙酮（168.2 mg, 2.0 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中。3 h後將反應物用水中止，且用EtOAc 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮 以產生粗1-環丙基-3,3-雙（曱硫基）丙-2-烯-1-酮30，藉由二 氧化矽急驟層析法以己烷中之15% EtOAc作為溶離劑來純 化 30。4 NMR (400MHz，CDC13) δ 6.14 (s，1H)，2.41 (s， 3Η)，2.40 (s，3Η)，1.81 (m，1Η)，1.00 (m，2Η)，0.77 (m， 2H)。MS m/z 189.0 (M+l)。 將3-(5-胺基-2-甲基苯基）-l，7-二曱基-1，6-嗱啶_2(1H)_酮 15(165 mg，0.589 mmol)及 1-環丙基-3,3-雙（曱硫基）丙-2-烯-1-酮 30(111 mg，0.589 mmol)於 1，4-二噁烷（2 mL)中之混 合物在密封瓶中於150°C下加熱隔夜。移除溶劑以產生粗 138788.doc -85- 200940538 (Z)-3-(5-(3-環丙基-1-(甲硫基）-3-側氧基丙-1-烯基胺基）·2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1,6-喑啶-2(1Η)-酮31，其在未經純 化下使用。MS m/z 420.1 (Μ+1)。 將鹽酸羥胺（174 mg, 2.4 mmol)及DMF(2 mL)添加至以上 (Z)-3-(5-(3-環丙基-1-(甲硫基）-3-側氧基丙-1-烯基胺基）-2-曱基苯基）-1,7-二甲基-1，6-嗉啶-2(1H)-酮31之粗混合物 中。將所得混合物在100°C下加熱30 min。藉由製備型 LC/MS純化混合物以產生3-(5-(5-環丙基異噁唑-3-基胺基）-2-甲基苯基）-1，7-二曱基-1，6-嗉啶-2(1H)-酮（D4)。4 NMR (400MHz, i/6-DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.84 (m，2H)。MS /w/z 387.2 (M+l)。 方法11 實例E2 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(*tb 咬-2-基）-l，2,4-兔二嗅-5-基 胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮之合成
E2 將 DIPEA(75 μ!〇 及三碳醯氣（14 mg, 0.05 mmol)添加 至15(40 mg，0_14 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中且將其在 室溫下攪拌30 min。接著添加吡啶曱醯亞胺醯胺 138788.doc • 86 - 200940538 (picolinimidamide)(23 mg, 014 mmol)且在室溫下攪拌4 h。 接著將反應物用水分溶，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾’且縮減體積至乾燥。粗中間物33在未經純化下用於下 一反應中。 將 HC1(0.14 mL，1 Μ溶液）及 NaOCl(95 μί，10-13% 水溶 液）添加至 33(60 mg，0.14 mmol)於 MeOH/水（1:1, 2 mL)中 之溶液中。將反應物在室溫下攪拌直至均勻，且接著添加
Na2C03(15 mg，0.14 mmol)，且將反應物加熱至65°C，歷
時12 h»接著將反應物用DMF(約1 mL)稀釋且藉由製備型 LC/MS純化以產生1，7-二曱基-3-(2-甲基-5-(3-(吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑-5-基胺基）苯基）-1，6-峰啶_2(1H)_酮E2。4 NMR (400MHz, c/6-DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (dd, 7=8, 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J=2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=S Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (s, 1H) 〇 MS m/z 425.3 (M+l)。 實例E3 3-(5-(3-異丙基-1，2,4-噁二唑-5-基胺基）-2-甲基苯基）-i，7_ 二甲基-1，6-喑啶-2(1Η)-阈之合成
將DIPEA(75 μΙ〇及三碳醯氣（14 mg，0.05 mmol)添加至 15(40 mg，0.14 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中且將其在室 138788.doc -87· 200940538 溫下攪拌30 min。接著添加異丁醯亞胺醯胺（18 mg，〇14 mmol)且在室溫下攪拌4 h。接著將反應物用水分溶，用鹽 水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾，且縮減體積至乾燥。粗中 間物34在未經純化下用於下一反應中。 將 HC1(0.14 mL，1 Μ 溶液）及 NaOCl(95 μί，10-13% 水溶 液）添加至中間物 34(55 mg，0.14 mmol)於 MeOH:水=1:1(2 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌直至均勻，且接 著添加Na2C03(15 mg，0.14 mmol)，且將反應物加熱至 65°C，歷時12 h。接著將反應物用DMF(約1 mL)稀釋，過 濾且藉由製備型LC/MS純化以產生3-(5-(3-異丙基惡 二唑-5-基胺基）-2·曱基苯基）-1，7-二甲基·ι，6_喑啶_2(11^-酮（Ε3)。4 NMR (400MHz，A-DMSO) δ 10.84 (s, 1Η) 9.05 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, /=8, 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.23, (d5 «/=6.8 Hz，6H) o MS m/z 390.4 (M+l)。 方法12
實例FI 1，7·二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(嘆峻-2-基）異兔峻·5_基胺基）苯 基）-1，6-嗉啶-2(1Η)-酮之合成
將粗（Z)-l，7-二曱基-3-(2-曱基-5-(1-(曱硫基）_3_側氧基_ 138788.doc • 88 - 200940538 3-(噻唑-2-基）丙-1-烯基胺基）苯基）_ι，6-喑啶-2(1H)-酮32添 加至鹽酸羥胺（42 mg, 0.6 mmol)及 KOH(34 mg，0.6 mmol) 於EtOH(2 mL)中之混合物中。將所得混合物在80°C下加熱 30 min。接著添加NaOEt(40.8 mg，0.6 mmol)且將反應混合 物回流1 h。藉由製備型LC/MS純化混合物以產生1，7-二曱 基-3-(2-甲基-5-(3-(噻唑-2-基）異噁唑-5-基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮（FI)。4 NMR (400MHz，i/6-DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.94 (s，1H), 3,65 (s，1H)，2.72 (s，3H), 2.03 (s，3H)。MS m/z 430.1 (M+l)。 方法13 實例G1 1，7-二甲基-3-(2_甲基-5-(3-(嘍唑-2-基）異噁唑-5-基胺基）苯 基）-1,6-唓啶-2(1H)-酮（G1)之合成
將3-(5-胺基-2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1,6-4啶-2(1H)-酮 15(30 mg, 0.107 mmol)、3-氯-5-苯基-1，2,4-嚷二唾（41 mg, 0.21 mmol)及TsOH(10 mg)在 100°C 下在二。惡烧（2 ml)中加 熱。10 h後，將溶液冷卻且過濾。藉由製備型LC/MS純化 混合物以產生1，7-二曱基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2,4-噻二 唑-3-基胺基）苯基）-1,6-喑啶-2(1H)·酮（G1)°MS m/z 440.5 138788.doc -89- 200940538 (M+1)° 方法14 實例m 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，3,4-嘍二唑-2-基胺基）苯 基）-1，6-峰啶酮（H1)之合成
將苯甲酿肼（26 mg，0.19 mmol)添加至 19(50 mg，0.16 mmol)於EtOH(1.0 mL)中之溶液中，且在室溫下擾拌2 h。 在真空下移除溶劑以產生粗2-苄醯基-N-(3_(l，7_二甲基-2-側氧基-1，2-二氫-1，6_喑啶-3-基）-4-甲基苯基）肼硫代碳醯 胺’其在未經純化下使用。MS /w/z 458.2 (M+1)。 將粗苄醯基-N-(3-(l，7-二甲基_2_側氧基-1，2-二氫·1，6· 喑啶-3-基）-4-甲基苯基）肼硫代碳醯胺35及甲烷磺酸滴） 於甲苯（1 mL)中之混合物在密封瓶中在13〇<t下加熱隔 夜將反應⑯蒸發至乾燥且藉由製備sLC/MS純化粗殘餘 物以產生1，7· —甲基-3_(2-甲基-5-(5-苯基-1，3,4-噻二唑_2_
(M+1) °
使用合迥起始物質， r間物及最終化合物）中所述程序， 獲得如表1中所確定之以下式I化合 138788.doc 200940538 物。 表1
化合物 編號 結構 XH NMR 400 MHz及/或MS im/z IC5〇 Mo7e (μΜ) 合成方法 A1 MS w/z 459.1， 461.1 (M+l) 0.1 2 A2 MS m/z 442.2 (M+l) 0.126 2 A3 ；〇〇^仏 MS m/z 388.2 (M+l) 0.016 2,5 A4 MS w/z 493.1 (M+l) 0.472 2 A5 •hnmr (400MHz, d4-CH3OH) δ 9.08 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd，J=8.0 及 4.0 Ηζ, ΙΗ), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (s，3H)，2.85 (s, 3H), 2.85 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).1.35 (t, J=8.0Hz, 3H) MS/n/z 376.1 (M+l) 0.049 1 A6 MS m/z 390.1 (M+l) 0.034 2 138788.doc -91 - 200940538 A7 •hnmr (400MHz, d4-MeOH) δ 9.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.1 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, /=6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18(s, 3H) MS m/z 424.1 (M+l) 0.076 2,3 A8 1 *HNMR (400MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (dd, 7=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dt, •7=7.8, 1.4 Hz， 1H)，7.33 (d， J=2.5 Hz，1H)，7.3 (dd，<7=8.2, 2.4 Hz， 1H), 7..04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.67 (s，3H)，2.65 (s， 3H), 2.14 (s, 3H) MS m/z 458.1, 460.1 (M+l) 0.158 2 A9 MS m/z 431.1 (M+l) 0.204 4 A10 MS m/z 425.1 (M+l) 0.145 4 138788.doc -92- 200940538
All MS m/z 402.2 (M+l) 0.012 2 A12 ^NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (dt, •7=8.7, 2.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (t, J=2 Hz, 1H), 7.6(t，J=2Hz， 1H), 7.5 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.4 (dds /=8.3, 2.5 Hz, lH)，7.27(d，J=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) MS w/z 458.1, 460.1 (M+l) 0.013 2 A13 'HNMR (400MHz, CDC13) 5 8.64 (s, 1H),7.9 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=8 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) MS m/z 438.3 (M+l) 0.013 2 138788.doc -93- 200940538 A14 'HNMR (400MHz, CDC13) 6 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, J=9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J=9 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H),2.13(s, 3H) MS m/z 454.2 (M+l) 0.014 2 A15 MS w/z 416.2 (M+l) 0.028 2 A16 MS m/z 438.2 (M+l) 0.114 2 A17 MS m/z 438.2 (M+l) 0.241 2 A18 MS m/z 430.2 (M+l) 0.179 2 A19 MS m/z 418.2 (M+l) 0.216 2 138788.doc 94- 200940538
A20 剌 •hnmr (400MHz, CDC13) δ 8.65 (s，1H)，8.0 (t, 1.8 Hz, 1H), 7.9 (dt，*7=7.8, 1.3 Hz， 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (dq, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.4 (t, 7=7.9, Hz，1H)， 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H),2.14(s, 3H) MS m/z 458.1, 460.1 (M+l) 0.33 2 All MS w/z 427.2 (M+l) 0.129 3 A22 •hnmr (400MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)，2.10(s，3H) MS m/z 428.2 (M+l) 0.36 2 A23 MS-431.1 (M+l) 0.208 3 138788.doc 95- 200940538 A24 1 !hnmr (400MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.09-8.15 (m, 2H),8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26(d,J=8.0Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) MS m/z 442.1 (M+l) 0.036 3 A25 χς^ν；Η> !hnmr (400MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.71 (s,3H)，2.51 (s，3H)，2.10(s， 3H) MS w/z 443.1 (M+l) 0.082 3 A26 1 !hnmr (400MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15-8.26 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s,lH), 7.46 (cU/=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) MS m/z 459.3, 461.3 (M+l) 0.027 3 138788.doc 96- 200940538
A27 !hnmr (400MHz，DMSO) δ 9.87 (s，1H)， 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.25 (m，lH)， 2.97-3.04 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.29 (d,J=6.8Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H) MS m/z 404.2 (M+l) 0.054 3 A28 'HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)S 7.73 (s, 1H), 7.39(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d,/=8.4 Hz, 1H),2.81 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.71 (s,3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H) MS m/z 390.2 (M+l) 0.05 3 A29 'HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.33 (s51H), 7.20-7.25 (m，lH)， 2.97-3.04 (m, 1H), 2.70 (s，3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.29 (d, 7=6.8 Hz, 3H), 0.89(t,J=7.6 Hz, 3H) MS m/z 404.2 (M+l) 0.058 3 138788.doc -97- 200940538 A30 'hnmr (400MHz，DMSO) S9.90(s，1H)， 9.01 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H)，7.32 (s，1H)， 7.20-7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) MS m/z 404.2 (M+l) 0.245 3 A31 *HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d,/=8.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (s,3H)，2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 0.85 (t, J=8.8 Hz, 6H) MS m/z 418.2 (M+l) 0.105 3 A32 •hnmr (400MHz, d4-MeOH) δ 8.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (dd,J=8,4Hz 1H), 7.52 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8,4 Hz, lH)，7.14(d，J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35 (m, 6H) MS m/z 406.2 (M+l) 0.172 3 138788.doc -98- 200940538
A3 3 'HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d，J=1 Hz，1H), 7.37 (dd, J=S, 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=12,4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (dd, J=12, 4 Hz, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H) MS w/z 432.4 (M+l) 0.444 3 A34 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8, 2 Hz, lH),7-30(d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.08 (m, 2H) MS m/z 402.4 (M+l) 0.083 3 138788.doc 99- 200940538 A35 1 ^NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8,2 Hz, 1H),7.28 (d, J=2 Hz, 1H), 7.21 (d, /=8 Hz, 2H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55, (d, J=5.5 Hz, 1H) 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 6H) MS m/z 420.4 (M+l) 0.181 3 A36 MS m/z 440.2 (M+l) 0.375 3 A37 1 lHNMR (400MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.12 (d,/=8.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H),2.10(s, 3H) MS m/z 449.2 (M+l) 0.057 3 A3 8 MS m/z 449.2 (M+l) 0.325 3 A39 MS m/z 440.2 (M+l) 0.48 3 138788.doc -100- 200940538
A40 ㉝叫 1 N MS m/z 449.2 (M+l) 0.299 3 A41 ^NMR (400MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),8.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s，3H), 2.10 (s，3H) MS m/z 508.2 (M+l) 0.053 3 A42 xr^VHjH MS m/z 441.2 (M+l) 0.265 3 A43 MS m/z 454.2 (M+l) 0.386 3 A44 1 N MS m/z 508.2 (M+l) 0.456 3 A45 MS wi/z 443.2 (M+l) 0.263 3 A46 Xj^^cr MS w/z 497.3, 499.3 (M+l) 0.338 3 138788.doc 101 - 200940538 A47 JHNMR (400MHz，DMSO) δ 10_10(s，1H)， 9.01 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H),2.10(s, 3H) MS m/z 439.2 (M+l) 0.311 3 A48 MS m/z 4732, 475.2 (M+l) 0.361 3 A49 MS m/z 459.2, 461.2 (M+l) 0.333 3 A50 *HNMR (400MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.89 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H),2.51 (s, 3H), 2.11(8, 3H) MS m/z 425.2 1 (M+l) 0.271 3 138788.doc 102- 200940538
A51 ♦卿 *HNMR (400MHz, d(r DMSO) δ 9.27 (d, /-2.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H),8.73 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, ./=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2A, 8.4 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H),2.19 (s, 3H) MS m/z 439.2 (M+l) 0.119 3 A52 'HNMR (400MHz, d6-DMSO)6 10.18(s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8.82 (m, 1H),8.18 (m, 1H), 8.10 (m, 2H),7.92(bs, 1H), 7.72 (m，1H)，7.47 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.29 (d, J-8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) MS »z/z 425.1 (M+l) 0.068 3 A53 MS m/z 439.2 (M+l) 0.427 3 138788.doc 103· 200940538 A54 料 !hnmr (400MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (t,J=l 9.6 Hz, 3H), 2.10(s, 3H) MS m/z 412.2 (M+l) 0.148 3 A55 HO MS m/z 406.6 (M+l) 0.294 3 A56 MS m/z 420.4 (M+l) 0.23 3 A57 MS m/z 404.4 (M+l) 0.185 3 A58 MS m/z 456.6 (M+l) 0.399 3 138788.doc 104- 200940538 A59 'HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.02 (s, 1Η)，8.01 (s，1Η)， 7.85 (s, 1H), 7.41 (d, J=1 Hz, 1H), 7.33 (dd，J=8, 4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4 Hz, 1H), 4.08 (dd，J=ll，4Hz， 1H), 3.87-3.80 (m, 1H)3.83 (s, 3H), 3.75(dd，J=12,8 Hz, 1 H), 3.59-3.53 (m，1 H)，3.15 (m, 1 H), 2.15(s, 3H), 2.05-1.60 (m, 4H) MS m/z 432.4 (M+l) 0.233 3 A60 MS w/z 460.1 (M+l) 0.082 3 A61 MS m/z 460.0 (M+l) 0.097 3 A62 MS m/z 460.4 (M+l) 0.126 3 A63 MS m/z 467.2 (M+l) 0.123 3 138788.doc 105 - 200940538 A64 l 】HNMR (400MHz, CD4OD) δ 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8, 2 Hz, lH),7.36(d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.02 (d, J=6Hz, 3H), 0.94 (d, J=6 Hz，3H) MS m/z 420.4 (M+l) 0.118 3 A65 聊 'HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (dd, /=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.89 (d,J=6.0 Hz, 2H), 4.55 (d, /=6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H) MS w/z 418.2 (M+l) 0.413 3 A66 MS m/z 404.2 (M+l) 0.143 3 138788.doc 106- 200940538
A67 lHNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.06 (s， 1H)，8.03 (s，1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d,/=2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd，《7=2.4， 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H),3.18(m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H) MS m/z 406.2 (M+l) 0.299 3 A68 *HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, J=1 Hz, 1H), 7.24 (dd5 J=8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (s, 3 H), 2.60 (d, J=8 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 0.92 (d, J=8 Hz, 6H) MS m/z 404.5 (M+l) 0.128 3 A69 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)，2.16(s，3H)， 1.35 (m，2H)，1.21 (m, 2H) MS w/z 418.2 (M+l) 0.148 3 138788.doc •107· 200940538 A70 'HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.30 (d, J=2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J=2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=4, 2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=4,2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3 H), 2.08 (s, 3H) MS m/z 426.5 (M+l) 0.211 3 A71 ^χκ> MS m/z 440.2 (M+l) 0.424 3 A72 χ^私。 1 MS w/z 416.5 (M+l) 0.204 3 A73 MS m/z 432.6 (M+l) 0.178 3 A74 MS m/z 406.5 (M+l) 0.296 3 138788.doc 108- 200940538
A75 'hnmr (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J=4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7.25 (d, 7=4 Hz，1H)，5.10 (dd，J=8, 4 Hz，1 H), 4.03 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12, 8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H) MS/n/z 418.5 (M+l) 0.04 3 A76 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8,2 Hz, lH),7.30(d,J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (d, J=6Hz, 3H) MS m/z 406.4 (M+l) 0.142 3 138788.doc 109- 200940538 A77 ^NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s， 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J=4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4Hz, 1H), 5.10 (dd, J=8,4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12, 8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3 H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H) MS m/z 418.5 (M+l) 0.027 3 A78 MS m/z 418.5 (M+l) 0.12 3 A79 MS m/z 439.4 (M+l) 0.094 3 A80 MS m/z 468.4 (M+l) 0.338 3 A81 MS m/z 476.3 (M+l) 0.237 3 A82 xx^V^P~a MS m/z 492.3, 494.2, 496.3 (M+l) 0.262 3 A83 Υΐι F°>^v MS m/z 418.5 0.251 卜0〇η (M+l) 3 138788.doc -110- 200940538
A84 MS m/z 432.5 (M+l) 0.176 3 A85 MS m/z 432.5 (M+l) 0.079 3 A86 MS m/z 440.4 (M+l) 0.216 3 A87 #雜 MS m/z 455.2 (M+l) 0.095 3 A88 xr^VK^ MS m/z 489.2 (M+l) 0.259 3 A89 MS m/z 488.2 (M+l) 0.217 3 A90 MS m/z 453.5 (M+l) 0.434 3 A91 'HNMR (400MHz, d6-DMS0)5 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8, 2 Hz, 1H),7.41 (d, J=2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) MS w/z 443.2 (M+l) 0.244 3 138788.doc -Ill - 200940538 A92 •hnmr (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, /=8,2 Hz, 1H), 7.30 (d,/=2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 1H), 6.02 (d, J=6 Hz, 1H), 4.48 (bt, J=6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 0.94 (d, J=6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6 Hz, 3H) MS m/z 420.4 (M+l) 0.104 3 A93 ；〇^对 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, /=8,2 Hz, 1H), 7.30 (d，/=2 Hz， 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 1H), 6.02 (d, J=6 Hz, 1H), 4.48 (bt,J=6Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 0.94 (d, J=6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6 Hz, 3H) MS m/z 420.4 (M+l) 0.283 3 138788.doc 112- 200940538 A94 'HNMR (400MHz, d6-DMS0)5 10.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d,J=8Hz, 1H), 7.85 (d, *7=8 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) 2.09 (s, 3H) MS m/z 466.4 (M+l) 0.258 3 A95 *HNMR (400MHz, d6-DMS0)5 10.11 (s， 1H), 8.99 (s, 1H), 8.18 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)，7.47 (dd， J=8, 2 Hz，1H)， 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)，2.69 (s，3H)， 2.65 (s, 3H) 2.10 (s, 3H) MS m/z 466.4 (M+l) 0.31 3 A96 MS m/z 468.5 (M+l) 0.419 3 138788.doc 113· 200940538 A97 ^NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d,J=4Hz, 1H), 7.35 (dd, J=S, 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2 H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (s, 3 H), 2.54-2.48 (m, lH)，2.16(s，3H)， 2.12-2.00 (m, 2H), 1.65 (s，3H) MS m/z 432.5 (M+l) 0.16 3 A98 物 •hnmr (400MHz, d4-MeOH) δ 9.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42-7.13 (m, 5H), 6.92 (t, J=4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=A Hz, 1H), 5.90 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 3.81 (s5 3H), 3.73 (dd, J=16,12 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J=16,4 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.16(s, 3H) MS m/z 466.5 (M+l) 0.389 3 A99 MS m/z 432.5 (M+l) 0.1 3 A100 MS m/z 432.5 (M+l) 0.07 3 138788.doc 114· 200940538 A101 *HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d,J=4Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (s, 3 H), 2.49 (s,2H), 2.46 (s，2H)，2.16 (s，3H)，1.43 (s，3 H) MS m/z 432.5 (M+l) 0.205 3 A102 'HNMR (400MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 7.90 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)，2.10(s，3H) MS m/z 439.2 (M+l) 0.113 3 A103 jCCXa/K>〇/ ^NMR (400MHz，DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.50 (d，J=2.8 Hz, 1H)， 8.14(d,y=8.8Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (dd,/=2.8,8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.0,8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) MS m/z 455.2 (M+l) 0.082 3 138788.doc -115- 200940538 A104 ^NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2 Hz, 1H), 7.23(d,J=8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H),3.19(m, 1H), 3.01 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H),1.31,(d, J=6.8 Hz, 6H) MS zn/z 404.1 (M+l) 0.088 3 A105 *HNMR (400MHz, d6-DMSO)6 10.13(s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d. J=8 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J=S Hz, 1H),7.41 (s, 1H), 7.28 (d, Hz, 1H), 3.72 (s, 3H),3.01 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.36(t, J=7.6 Hz, 3H) MS m/z 439.3 (M+l) 0.285 3 138788.doc 116- 200940538
B1 〇 *HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, «7=8.3,2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.3 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19(s, 3H) MS m/z 438.2 (M+l) 0.076 6 B2 ^ o *HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.61 (d, J=2A Hz, 1H), 7.41 (dd, /=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.3 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J=7Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.19(s, 3H) MS m/z 454.2 (M+l) 0.085 6 B3 ^NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s， 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, /=8.6 Hz, 2H)，7.9 (s，1H)， 7.63 (d, J=2A Hz, 1H), 7.57 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, «7=8.3,2.4 Hz， 1H), 7.31 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s，3H)，2.85 (s，3H)，2.2 (s，3H) MS m/z 458.1, 460.1 (M+l) 0.088 6 138788.doc •117- 200940538 B4 *HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (dd,/=8.3,2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, /=8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) MS w/z 424.3 (M+l) 0.105 6 B5 MS m/z 404.2 (M+l) 0.108 6 B6 Τ 0 'HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8 (dd，《7=6.9, 5.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, *7=8.3， 2.3 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 442.2 (M+l) 0.121 6 B7 ^ 0 MS m/z 390.3 (M+l) 0.162 6 B8 MS m/z 404.2 (M+l) 0.211 6 B9 MS m/z 388.2 (M+l) 0.334 6 138788.doc -118- 200940538
BIO JHNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (d, J=2A Hz, 1H), 7.36 (dd, /=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (dd, /=13.1,3.1 Hz, 2H), 1.84 (dt, J=13,3.6 Hz,2H), 1.74 (dt,J=8.7, 3.5 Hz, 1H), 1.58 (dq,J=11.8,3.1 Hz, 2H), 1.44 (tq, J=12.6, 3 Hz, 2H), 1.34 (tquin, /=11.9,3.1 Hz, 2H) MS m/z 430.2 (M+l) 0.378 6 Cl ;ca〇/;KD rjj、〇 MS w/z 415.2 (M+l) 0.12 7 C2 1*0 MS— 457.1， 459.1 (M+l) 0.256 7 C3 MS m/z 429.2 (M+l) 0.279 7 138788.doc 119· 200940538 C4 'hnmr (400MHz, d4-MeOH) δ 9 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.3 (d, J=S.2 Hz, 2H), 7.27 (d,/=8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) MS m/z 437.2 (M+l) 0.288 7 C5 ；〇c^W> MS m/z 417.2 (M+l) 0.32 7 C6 】ΗΝΜΙΙ (400MHz, d4-MeOH) δ 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) MS m/z 423.2 (M+l) 0.335 7 C7 'HNMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd,J=2.6, 1.6 Hz, 1H),7.88 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (d, /=8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),2.84 (s, 3H), 2.18(s, 3H) MS 始 457.2， 459.2 (M+l) 0.378 7 138788.doc -120· 200940538
φ C8 MS zn/z 401.2 (M+l) 0.435 7 D1 Ijj 〇 MS m/z 423.1 (M+l) 0.068 10 D2 MS m/z 507.2 (M+l) 0.428 8 D3 χιςί1«恥 'HNMR (400MHz, DMSO) 5 9.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (d, /=4.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J=l.6 Hz, 1H), 7.36 (dd,J=2.4,8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10(s, 3H) MS m/z 424.2 (M+l) 0.158 8 138788.doc 121 - 200940538 D4 'HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),7.39 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.84 (m, 2H) MS m/z 387.2 (M+l) 0.056 10 D5 MS/n/z 417.2 (M+l) 0.197 10 D6 MS m/z 502.2, 504.2 (M+l) 0.229 8 D7 xrx〇/>^>cl MS w/z 491.3, 493.2,495.2(M+1) 0.401 8 D8 *HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.36 (s} 1H), 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, 7=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H),2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) MS m/z 475.3, 477.3 (M+l) 0.361 8 138788.doc -122- 200940538 D9 ㉝抑 1 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, /=3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, 7-3.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, •7=2.4, 8.0 Hz， 1H), 7.27 (¢1,7=8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) MS m/z 4302 (M+l) 0.141 9 DIO MS m/z 437.2 (M+l) 0.339 10 Dll 'HNMR (400MHz, DMSO) 5 9.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) MS m/z 441.1 (M+l) 0.082 8 D12 xrxcy>〇 MS w/z 458.1, 460.1 (M+l) 0.198 8 D13 MS/n/z 404.1 (M+l) 0.476 10 138788.doc 123- 200940538 D14 xcf 'HNMR (400MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6H) MS m/z 389.1 (M+l) 0.144 10 El MS m/z 424.4 (M+l) 0.423 11 E2 χςχ° 'HNMR (400MHz, d6-DMSO)5 11.17(s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J=2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (s, 1H) MS m/z 425.3 (M+l) 0.256 11 138788.doc 124- 200940538 E3 *HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.84 (s， 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s，1H)，7.55 (dd， J=8,2 Hz, 1H), 7.33(d，J=2Hz, 1H), 7.30(d,J=8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (s, lH),1.23,(d, J=6.8 Hz, 6H) MS m/z 390.4 (M+l) 0.181 11 F1 'HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) MS m/z 430.1 (M+l) 0.111 12 G1 MS m/z 440.3 (M+l) 0.733 13 MS m/z 440.1 H1 sM：> (M+l) 0.552 14
檢定 檢定本發明之化合物以量測其選擇性抑制野生型Ba/F3 細胞及經Tel c-kit激酶及Tel PDGFR融合之酪胺酸激酶轉 型之Ba/F3細胞增殖的能力。此外，本發明之化合物可選 138788.doc -125- 200940538 擇性抑制Mo7e細胞中SCF依賴性增殖。此外，檢定化合物 以量測其抑制 Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、
Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、 SAPK2、Src、Tie2 及 TrkB激酶之能力。 增殖檢定：BaF3文庫-Bright glo讀出法 測試化合物抑制野生型Ba/F3細胞及經Tel融合之酪胺酸 激酶轉型之Ba/F3細胞增殖的能力。將未經轉型之Ba/F3細 . 胞維持在含有重組IL3之培養基中。以每孔於50 μΐ培養基 中之5,000個細胞將細胞塗至384孔TC培養盤中且以0.06 © ηΜ至10 μΜ添加測試化合物。接著將細胞在37°C、5% C02 下培育48小時。在培育細胞後，根據製造商之說明書，將 25 pL BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔中，且使用 Analyst GT(發光模式）5 0000積分時間以RLU為單位讀取該 等培養盤。自劑量反應曲線確定IC5G值。
Mo7e檢定 使用内源性表現c-kit之Mo7e細胞以96孔格式測試本文 所述之化合物對SCF依賴性增瘦之抑制。評估經兩倍連續 ® 稀釋之測試化合物（Cmax=10 μΜ)對經人類重組SCF刺激之 Mo7e細胞的抗增殖活性。在37°C下培育48小時後，藉由 ’ 使用來自Promega之MTT比色檢定量測細胞存活力。本發 明化合物之IC50值提供於上文表1中。 c-kit HTRF法 將 25 ng c-kit(5 ng/pL)及 2 μΜ生物素-EEEPQYEEIPIYLELLP-ΝΗ2 肽於激酶緩衝液（20 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2、 138788.doc •126- 200940538 0.01% BSA、0.1% Brij35、1 mM DTT、5%甘油、0·05 mM Na3V04)中之2x濃度c-kit酶混合物的等分試樣（5 pL)添加至 384 proxiplate培養盤（Packard)之各孔中。proxiplate培養 盤之最後一列的各孔具有5 pL不含c-kit之c-kit酶混合物以 確定背景含量》將本發明之化合物添加至各孔中且將培養 盤在室溫下培育30分鐘。將激酶緩衝液（5 μΙ〇中之 . 2χΑΤΡ(40 μΜ)添加至各孔中且將培養盤在室溫下培育3小 時。將偵測混合物（50% KF、40%激酶緩衝液、10% © EDTA、1:100 稀釋之 Mab ΡΤ66-Κ(目錄號 61T66KLB)及 1:100稀釋之抗生蛋白鏈菌素-又[(目錄號6118八又1^))(10 μί)添加至各孔中且將培養盤在室溫下進一步培育1至2小 時。接著在偵測器上讀取HTRF信號。 人類TG/HA-VSMC增殖檢定 以每毫升60,000個細胞將人類TG/HA-VSMC細胞（ATCC) 再懸浮於補充有1% FBS及30 ng/mL重組人類PDGF-BB之 DMEM中。以每孔50 pL將細胞等分至384孔培養盤中且在 加濕恆溫箱中在5%二氧化碳存在下於37°C下培育4小時。 將在DMS0中稀釋之0.5 pL測試化合物添加至各孔中。將 • 培養盤放回恆溫箱中，再歷時68小時。將25 pL CellTiter-
Glo(Promega)添加至各孔中且將培養盤在工作台上培育15 分鐘。接著使用CLIPR CCD相機（Molecular Devices)讀取 發光。 呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物展 示有價值之藥理學性質。本發明之化合物展示在ΙχΙΟ·5與 138788.doc -127- 200940538 lxl〇-i〇M之間、較佳小於500 ΠΜ、更佳小於25〇 nM&1〇〇 nM的針對c-kit及PDGFR之ICso。一些本發明化合物展示相 較於PDGFR對c-kit之選擇性增加，例如如下表中所示：
結構 生物學資料 ID ICs〇Mo7e (μΜ) ICs〇VSMC _(μΜ> 0.016 0.506 A3 0.014 1.82 A14 0.076 2.26 B1 Ijj 〇 0.335 3.39 C6 0.141 1.07 D9 xr^V^° 0.256 2.36 E2 0.111 2.14 FI 大鼠A10增殖檢定 以每毫升20,000個細胞將大鼠A10細胞（ATCC)再懸浮於 補充有10/〇 FBS及10 ng/mL重組大鼠PDGF-BB之DMEM中。 以每孔5〇 pL將細胞等分至384孔培養盤中且在加濕恆溫箱 中’在5°/。二氧化碳存在下，於37°c下培育4小時。將在 138788.doc •128· 200940538 DMSO中稀釋之0.5 pL測試化合物添加至各孔中》將培養 盤放回恆溫箱中，再歷時68小時。將25 μι CellTiter-Glo(Promega)添加至各孔中且將培養盤在工作台上培育15 分鐘。接著使用CLIPR CCD相機（Molecular Devices)讀取 發光度。 PDGFRa/泠 Lance檢定法 . 將2x濃度之PDGFRP肽及ATP混合物（4 μΜ生物素-βΑ- βΑ-βΑ-AEEEEYVFIEAKKK肽、20 μΜ ATP於檢定緩衝液 © (20 mM Hepes ' 54 mM MgCl2 ' 0.01% BSA ' 0.05%
Tween-20、1 mM DTT、10%甘油、50 μΜ Na3V04)中）的等 分試樣（2.5 μΐ^)添加至384 proxiplate培養盤（Packard)之各 孔中。將培養盤離心且經由攪拌頭（pintool)分配器將本發 明之化合物（50 nL)添加至各孔中。向各孔中添加（2.5 μ!〇2χ濃度之酶混合物（4.5 ng/pL之PDGFRcx(目錄號 PV4117)或1.5 ng/pL之PDGFRp於檢定緩衝液中）或單獨檢 定緩衝液（不含PDGFRa/β酶）。將培養盤在室溫下培育1·5 ❿ 小時。將偵測混合物（5 μι ; 50% 1Μ KF、40%激酶緩衝 液、10% EDTA、1:100 稀釋之 Mab ΡΤ66·Κ(目錄號 61丁6610^)及1:100稀釋之抗生蛋白鏈菌素-乂1^(目錄號 611SAXLB))添加至各孔中且將proxipiate培養盤在室溫下 培育1小時，接著在偵測器上讀取HTRF信號。
Ba/F3 FL FLT3增殖檢定 所用鼠科細胞株為過度表現全長FLT3構築體之Ba/F3鼠 科pro-B細胞株。將此等細胞維持在補充有50 pg/mL盤尼 138788.doc • 129. 200940538 西林（penicillin)、50 pg/mL鏈黴素及200 mM L-鼓酿胺酸 且添加有鼠科重組IL3的RPMI 1640/10%胎牛血清 (RPMI/FBS)中。使Ba/F3全長FLT3細胞在缺乏IL3下歷時16 小時，且接著以每孔於25 pL培養基中之5,000個細胞塗至 384孔TC培養盤中，且添加0.06 nM至10 μΜ之測試化合 物。在添加化合物後，以適當濃度將FLT3配位體或IL3添 加至每孔25 μΐ培養基中以控制細胞毒性。接著將細胞在 r 37°C、5% C02下培育48小時。在培育細胞後，根據製造商 之說明書，將25 pL BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔 © 中，且使用Analyst GT(發光模式）50000積分時間以RLU為 單位讀取該等培養盤。 細胞BCR-Ab丨依賴性增殖之抑制（高產出方法） 所用鼠科細胞株為經BCR-Abl cDNA轉型之32D造血祖 細胞株（32D-p210)。將此等細胞維持在補充有50 pg/niL盤 尼西林、50 pg/mL鏈黴素及200 mM L-麵醯胺酸的 RPMI/10%胎牛血清（RPMI/FBS)中。在添加15% WEHI改良 ◎ 性培養基作為IL3之來源的情況下，類似地維持未經轉型 之32D細胞。 將50 pL之32D或32D-p210細胞懸浮液以每孔5000個細胞 之密度塗在Greiner 384孔微量培養板（黑色）上。向各孔添 加50 nl測試化合物（1 mM於DMSO儲備溶液中）（包括 STI571作為陽性對照）。將細胞在37°C、5% C02下培育72 小時。向各孔中添加10 μΐ^ 60%阿拉馬藍（Alamar Blue)溶 液（Tek diagnostics)且將該等細胞再培育24小時。使用 138788.doc •130· 200940538
AcquestTM 系統（Molecular Devices)量化螢光強度（在 530 nm 下激發，在580 nm下發射）。 細胞BCR-Abl依賴性增殖之抑制 將32D-p210細胞以每孔15,000個細胞之密度塗在96孔TC 培養盤上。向各孔中添加50 gL兩倍連續稀釋之測試化合 物（Cmax為40 μΜ)(包括STI571作為陽性對照）。將該等細胞 . 在37°C、5% C02下培育48小時後，向各孔中添加15 pL之 MTT(Promega)且將該等細胞再培育5小時。藉由分光光度 © 法量化570 nm下之光學密度且由劑量反應曲線確定IC50 值。 對細胞遇期分布之影響 將32D及32D-p210細胞在5 mL培養基中以每孔2.5X106個 細胞塗在6孔TC培養盤中且添加1或10 μΜ之測試化合物（包 括STI571作為對照）。接著將細胞在37°C、5% C02下培育 24或48小時。將2 mL細胞懸浮液以PBS洗滌，在70% EtOH 中固定1小時且以PBS/EDTA/RNase A處理30分鐘。添加碘 化丙啶（Cf = 10 eg/ml)且在 FACScaliburTM 系統上（BD Biosciences)藉由流式細胞術量化螢光強度。本發明之測 試化合物顯示對32D-p21 〇細胞之細胞凋亡作用，但不誘發 32D親本細胞之細胞凋亡。 對細胞BCR-Ab丨自體磷酸化之影響 BCR-Abl自體磷酸化係以捕捉ELISA使用c_abl特異性捕 捉抗體及抗磷酸化酪胺酸抗體來量化。將32D-p210細胞在 50 μι培養基中以每孔2x1 〇5個細胞塗在96孔TC培養盤中。 138788.doc -131 - 200940538 向各孔中添加50 μι兩倍連續稀釋之測試化合物（0^^為10 μΜ)(包括STI571作為陽性對照將細胞在37°C、5% C02 下培育90分鐘。接著將該等細胞在冰上以150 μί含有蛋白 酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4、 150 mM NaC卜 5 mM EDTA、1 mM EGTA及 1% NP-40)處 理1小時。將50 pL細胞溶解產物添加至預先塗有抗abl特異 性抗體且阻斷的96孔optiplate中。將培養盤在4°C下培育4 小時。在以TBS-Tween 20緩衝液洗滌後，添加50 gL鹼性 磷酸酶接合之抗磷酸化酪胺酸抗體且將該培養盤進一少於 4。(：下培育隔夜。在以TBS-Tween 20緩衝液洗滌後，添加 90 μί 螢光受質且使用 AcquestTM 系統（Molecular Devices)來 量化螢光。抑制表現BCR-Abl細胞之增殖的本發明之測試 化合物係以劑量依賴性方式抑制細胞BCR-Abl自體磷酸 化。 對表現突變形式之Bcr-ab丨之細胞增殖的影響 測試本發明之化合物對表現野生型或突變形式之 Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)(賦予對 STI571之抗性或降低之敏感性）之Ba/F3細胞的抗增疸作 用。如上所述在10、3.3、1.1及0·37 μΜ下（在缺乏IL3之培 養基中）測試此等化合物對表現突變BCR-Abl之細胞及奍轉 型細胞之抗增殖作用。由如上所述獲得之劑量反應曲線碟 定對未經轉型細胞缺乏毒性之化合物之IC5G值。 FGFR3(酶檢定） 在含有於激酶緩衝液（30 mM Tris-HCl pH 7.5、15 138788.doc •132· 200940538
MgCl2、4·5 mM MnCl2、15 μΜ Na3V〇4及 50 pg/mL BSA) 中之0·25 pg/mL酶及受質（5 pg/mL生物素··聚EY(Glu， Tyr)(CIS-US，Inc.)及3 μΜ ATP)之10 pL最終體積中進行關 於經純化FGFR3(Upstate)之激酶活性檢定。製備兩種溶 液：首先將5 μί含有於激酶緩衝液中之FGFR3酶之第一溶 '液分配至384格式ProxiPlate®(Perkin-Elmer)中，接著添加 .溶於DMSO中之50 nL化合物。接著將5 μί含有於激酶緩衝 液中之受質（聚ΕΥ)及ΑΤΡ的第二溶液添加至各孔中。將反 © 應物在室溫下培育1小時，藉由添加10 μί含有3〇1111^1'1^- HC1 pH 7.5、0.5 M KF、50 mM ETDA、0.2 mg/mL BSA、 15 pg/mL 抗生蛋白鏈菌素-XL665(CIS-US，Inc.)及 150 ng/mL穴狀化合物接合之抗磷酸化酪胺酸抗體（CIS-US， Inc.)之HTRF偵測混合物來中止反應。在室溫下培養1小時 以允許抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用之後，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上讀取時差式勞光信號。藉 由對各化合物在12個濃度（1·.3稀釋，50 μΜ至0.28 nM)下之 ❹ 抑制百分比進行線性回歸分析來計算IC5〇值。在此檢定 中，本發明之化合物具有在10 nM至2 μΜ範圍内之IC50。 FGFR3(細胞檢定） 測試本發明之化合物抑制經轉型Ba/F3-TEL-FGFR3細胞 增殖（其依賴於FGFR3細胞激酶活性）的能力。將Ba/F3-TEL-FGFR3以高達每毫升800,000個細胞懸浮培養，以補 充有10%胎牛血清之RPMI 1640作為培養基。在50 pL培養 基中以每孔5000個細胞將細胞分配至384孔格式培養盤 138788.doc -133- 200940538 中。將本發明之化合物溶解且稀釋於二甲亞砜（DMSO) 中。於DMSO中進行12點1:3連續稀釋以產生通常在10 mM 至0.05 μΜ範圍内之濃度梯度。向細胞中添加50 nL稀釋化 合物且在細胞培養恆溫箱中培育48小時。將可用於監測由 增殖細胞產生之還原環境的AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems)以10%之最終濃度添加至細胞中。在 37°C細胞培養恆溫箱中再培育4小時後，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上量化來自還原 AlamarBlue® 之螢光信號（在530 nm下激發，在580 nm下發射）。藉由對 各化合物在1 2個濃度下之抑制百分比進行線性回歸分析來 計算IC5G值。 b-Raf酶檢定 測試本發明之化合物抑制b-Raf之活性的能力。該檢定 係在具有黑色壁及透明底部之384孔MaxiSorp培養盤 (NUNC)上進行。將受質ΙκΒα在DPBS中稀釋（1:750)且向各 孔中添加15 pL。將該等培養盤在4°C下培育隔夜且使用 EMBLA盤洗滌器以 TBST(25 mM Tris pH 8.0、150 mM NaCl及0.05% Tween-20)洗滌3次。將培養盤在室溫下用 Superblock(每孔15 μΐ)阻斷3小時，用TBST洗滌3次且拍 乾。將含有20 μΜ ΑΤΡ之檢定緩衝液（10 μΙ〇添加至各孔 中，接著添加100 nL或500 nL之化合物。將B-Raf在檢定緩 衝液中稀釋（1 pL至25 μί中）且將10 pL稀釋b-Raf添加至各 孔中（每孔0.4 gg)。將培養盤在室溫下培育2.5小時。藉由 用TBST將培養盤洗滌6次來中止激酶反應。將磷酸化 138788.doc -134- 200940538 lKBa(Ser32/36)抗體在 Superblock 中稀釋（1:10,000)且將 15 μΐ^添加至各孔中。將培養盤在4°C下培育隔夜且用TBST洗 務6次。將AP接合之山羊抗小鼠IgG在Superblock中稀釋 (1:1,500)且向各孔中添加15 pL。將培養盤在室溫下培育1 小時且用TBST洗滌6次。向各孔中添加15 pL螢光Attophos - AP受質（Promega)且將培養盤在室溫下培育15分鐘。在 . 八〇9116 81;或八1^1>^01'上使用螢光強度程式（在455 11111下激 發，在580 rnn下發射）讀取培養盤。 © b-Raf細胞檢定 在A375細胞中測試本發明之化合物抑制MEK磷酸化之 能力。A375細胞株（ATCC)係來源於人類黑色素瘤患者且 其在B-Raf基因上具有V599E突變。磷酸化MEK之含量由 於B-Raf突變而升高。將近匯合至匯合A375細胞與化合物 一起在不含血清之培養基中於3 7°C下培育2小時。接著將 細胞用冷PBS洗滌一次且用含有1°/〇 Triton X100之溶解緩 衝液溶解。在離心後，對上清液進行SDS-PAGE，且接著 — 轉移至硝酸纖維素膜。接著用抗磷酸化MEK抗體 (ser217/221)(Cell Signaling)對該等膜進行西方墨點法。磷 ' 酸化MEK之量係由硝酸纖維素膜上之磷酸化MEK帶之密度 來監測。
Upstate Kina seProfilerTM-放射蘇過渡器結合檢定 評估本發明之化合物抑制激酶組中個別成員之能力。根 據此通用方法以1 0 μΜ之最終濃度測試該等化合物，一式 兩份。將激酶緩衝液（2.5 μΐ^，l〇x-需要時含有MnCl2)、活 138788.doc 135- 200940538
性激酶（0.001-0.01單位，2.5 pL)、於激酶緩衝液中之特異 性或聚（Glu4-Tyr)肽（5-500 μΜ或.01 mg/ml)及激酶緩衝液 (50 μΜ; 5 μΐ^)在冰上於eppendorf中混合。添加Mg/ATP混 合物（10 pL ; 67.5(或 33.75)mM MgCl2、450(或 225)μΜ ATP 及 1 μα/μΐ [γ-32Ρ]·ΑΤΡ (3000 Ci/mmol))且將反應物於約 30C下培育約10分鐘。將反應混合物（2〇 pL)點樣於2 cm><2 cm之P81(磷酸纖維素，對於帶正電荷之肽受質）或 Whatman第1號（對於聚（Glu4-Tyr)肽基質）紙質正方形物 上。將該等檢定正方形物以0.75%峨酸洗務4次，每次5分 鐘，且用丙酮洗滌一次，歷時5分鐘。將該等檢定正方形 物轉移至閃爍瓶中，添加5 ml閃爍混合物且以Beckman閃 爍計數器量化併入肽受質中之32p(epm)。針對各反應計算 抑制百分比。 例如如藉由在本申請案中所描述之活體外測試所指示， 呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式丨化合物展 示有價值之藥理學性質。 應瞭解在文中所描述之實例及實施例僅係出於說明之目 的且熟習此項技術者將想到根據該等實例及實施例之各種 修改或變化，且該等修改或變化包括在本申請案之精神及 範圍及隨附申請專利範圍之範疇内。本文所引用之所有公 開案、專利及專利申請案出於所有之目的以引用的方式併 入本文中。 138788.doc -136-

Claims (1)

  1. 200940538 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中 Ri係選自鹵基、c〗.6烷基、（：3.12環烷基、c3.8雜環烷 基〇6·ιο ^基及(^.^雜^•基，其中I之該c16燒基視情 況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：鹵基、羥 基、氰基、硝基、=N(OH)、C!.4烷氧基及苄醯氧基；其 中Ri之該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經j 至3個獨立選自以下各基之基團取代：齒基、羥基、氰 基、硝基、C丨·6烷基、齒基取代之（：16烷基、羥基取代之 C!·6院基、Ck烷氧基、_基取代之Ci-6烷氧基、 -XiNR3aR3b ' -X,C(0)R3a ' -XiC(〇)〇R3a . -X1〇R3a > C3.12 環院基、C3.8雜環烷基、Cwo芳基及c3_1()雜芳基；其中 Xl係選自一鍵及C!·4伸烷基；其中R3a及R3b係獨立地選自 JL及C 1 -6烧基； R2係選自甲基及乙基； A為含有2或3個選自=N-、-NR4-、-〇-及-S(O)0-2-之雜 原子或基團的不飽和5員環；其中R4係選自氫、Cl_4烷基 及C3_8環烧基；其中R4之該Cl_4烷基或c3_8環烷基可具有 經選自0、S(O)0-2及NR30之雜原子置換的亞甲基；其中 Rw係選自氫及C,.4烷基；其中a視情況可經Cl 2烷基取 138788.doc 200940538 代’或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式Ia:
    其中 1系選自鹵基、Ci-6烧基、C3.!2環烧基、C3·8雜環院 基、Cqo芳基及（：31〇雜芳基；其中Ri之該Cy烷基視情 况經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：函基、羥 基、氰基、硝基、=N(OH)、Cl-4烷氧基及苄醯氧基；其 中R!之該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經】 至3個獨立選自以下各基之基團取代：齒基、羥基、氰 基、硝基、Ci.6烷基、_基取代之ei_6烷基、羥基取代之 Cw燒基、Cl·6烷氧基、鹵基取代之烷氧基、 -X丨NR3aR3b、_XlC⑼心、-XlC(〇)〇R3a、n、C3 丨2 環烧基、C3_8雜環烷基、Cwo芳基及c3_1()雜芳基；其中 X!係選自一鍵及Cl_4伸烷基；其中R3a及R3b係獨立地選自 氫及Ck6烷基； R2係選自曱基及乙基； Υι係選自0、s及NR4 ;其中R4係選自氫及Cl.4烷 基；且 γ2係選自N及CR4 ;其中R4係選自氫及Cl-4烷基。 3.如請求項2之化合物’其中1^係選自鹵基、Cl_6烷基、 Cm環烷基、Cl8雜環烷基、c6-10芳基及C3.lo雜芳基； 13878S.doc 200940538 其中Ri之該Ci·6烷基視情況經1至3個獨立選自以不各基 之基團取代：羥基、鹵基、Cw烷氧基、苄醯氧基及 =N(OH);其中R〗之該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 視情況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：自基、 羥基、氰基、C〗.6烷基、画基取代之Cl_6烷基、羥基取代 之C丨·6烧基、C!·6炫氧基、鹵基取代之匚16烧氧基、 -Χ,Νυη、-〇R3a、_C(0)R3a&C3 1〇雜芳基；其中 χ】係 選自一鍵及Cw伸烷基；其中R3a&R3b係獨立地選自氫及 C〗·6烷基；且尺2係選自甲基及乙基。 4.如請求項3之化合物’其中尺]係選自乙基、第三丁基、 第三丁基-甲基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基第二 丁基、戊_3·基、2 -經基丙-2 -基、1·經基_2_甲基丙 基、1-羥基·丙-2-基、1·羥基-2-甲基丙基、丨，卜二氟乙 基、2-羥基_2-曱基丙基、2-羥基丙基、乙氧基-曱基、！ 甲氧基乙基、1_苯氧基乙基、(羥基亞胺基）乙基吡 啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、2,3-二氫苯并 呋喃-2-基、3·侧氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環 丁烧2基、四氫·2η_π辰喃·4_基、四氫_2Η_α底^南_3_基、 四氫_2Η•哌喃·2-基、四氫呋喃基、1Η-吲哚-2-基、環丁 基、環丙基、環戊基及環己基；其中該„比啶基、哌嗓 基、呋喃基、苯基、噻唑基、2,3_二氫苯并呋喃_2_基、 3-側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環丁烷_2_基、 四氫-2Η-哌喃_4_基、四氫_2^哌喃_3•基、四氫哌 喃-2-基、四氫呋喃基、m_吲哚_2_基、環丁基、環丙 138788.doc 200940538 基、環戊基或環己基視情況經1至3個獨立選自以下各基 之基團取代：氣基、氟基、溴基、羥基、羥基-甲基、吼 啶基、氰基、甲基、甲氧基、胺基-甲基、甲基·羰基、 二氣甲基、·一說乙基及三象^曱氧基。 5.如請求項4之化合物，其係選自以下各物：1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1H)-酮；1,7-二曱基-3-(2-曱基-5-(5-(6-曱基 0比啶-3-基）-l，2,4-噁二唑·3·基胺基）苯基）-1，6-喑啶-2(1Η)_ 酮；3-(5-{[5-(6-氣"比啶-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基] 胺基卜2-甲基苯基）_1，7_二曱基-12-二氫-；ι,6_喑啶_2_酮； 3-(5-{[5-(2,5-二甲基呋喃-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺 基}-2-曱基苯基；二甲基二氫_1>6_嗱啶_2_酮；3_ {5-[(5-環丙基-12,4-噁二唑-3-基）胺基]-2-曱基苯基}-1’7_二曱基-1,2-二氫-1,6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲 基_5-({5-[6-(三氟曱基）吡啶_3_基;]-12,4-噁二唑-3-基}胺 基）苯基]-1，2-二氫-1,6-喑啶-2-酮；3-{5_[(5-乙基-1，2,4-°惡二嗤-3-基）胺基]_2-甲基苯基}-1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1，7-二曱基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基）-1，2’4-°惡二嗤-3-基]胺基}苯基）-1，2-二氫-1，6-嗜咬-2-酮； i’7·二曱基-3-{2-曱基-5-[(5-苯基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺 基]苯基}-1，2-二氫 _1，6_ 喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氣苯基）-1，2,4-»惡二唑_3_基]胺基}·2-甲基苯基）_1，7_二甲基_ι，2_二 氫-1,6-嗉啶 _2_酮；1，7-二曱基-3·(2-甲基 _5_{[5_(1，3_ 噻 唑-2-基）-1，2,4·噁二唑-3-基]胺基}苯基）“，2-二氫_ι，6-峰 138788.doc -4- 200940538 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基_5_{[5_(吡啶_3_基 °惡一 °坐基]胺基}本基）-1，2-二氫·ι，6_峰咬_2·酮；3-{5_ [(5-環丁基-1，2,4-"惡二唑-3-基）胺基]_2_曱基苯基卜17_二 曱基-1,2-二氫奈咬-2-酮；3-(5-{[5-(4-氣苯基）_ 1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-j，、二甲基二 氫-1,6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基 笨基）-1，2,4-°惡二唾-3-基]胺基}苯基）_ι，2_二氫_1，6_嗜。定_ 2-酮；3-(5-{[5-(4-曱氧基苯基）_ι，2,4-噁二唑-3-基]胺 基}-2·甲基苯基）·1，7-二甲基_1，2-二氫-1，6-喑啶-2-鲖；3-{5-[(5-環戊基-1，2,4-噁二唑-3-基）胺基]-2-甲基苯基卜 1，7-二甲基-1，2-二氫-i，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(2-甲基苯基）4,2,4-噁二唑_3_基]胺基丨苯基）_ 1,2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-曱基苯基）-l，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基）-L2-二氫_1>6_ 喑啶-2-酮；3-{5-[(5-環己基_1，2,4·噁二唑-3-基）胺基]_2_ 曱基本基}-1，7-二曱基- i，2_二氫- ΐ，6-ρ奈咬-2-鋼；3-(5_ {[5-(2,2-二甲基丙基）4，24_噁二唑_3基]胺基卜2甲基苯 基二甲基-12-二氫-1,6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-氣 苯基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}_2•甲基苯基）17二甲基· 1,2·二氫―1’6-喑啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5·{[5-(ι_ 甲基-1Η-吡咯_2_基）_12,4噁二唑_3基]胺基}苯基）_ΐ2_ 二氫 _1,6_喑啶 _2__ ; 1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲 基_1Η_咪唑·2_基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）_152_二 氫-1，6·嗉啶酮；1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基 138788.doc 200940538 °比咯啶-2-基）-1，2,4_噁二唑-3-基]胺基}苯基）_1，2_二氣 1，6-喑啶 _2_ 酮；3_(5_{[5_(4-氟苯基）·1，2,4-噁二唑 _3_ 基] 胺基}_2-甲基苯基）_U7-二甲基-1,2-二氫-1}6-喑啶_2_酮； 3-(5-{[5_(5-氟吡啶_2_基）-l，2,4-噁二唑_3-基]胺基卜2_甲 基苯基）-1，7-二甲基 _ι，2-二氫-1，6-喑啶 _2_ 酮；3_(5_{[5_ (5-氣吡啶_2_基）-i，2,4-噁二唑-3-基]胺基}_2_曱基苯基）· . 1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-峰咬-2-嗣；3-[5-({5-[(2S)-丁_ 2-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}胺基）-2-甲基苯基]_i，7_二曱基_ 1，2-二氫-1，6-嗉啶 _2_酮；1,7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-丙 © 基-1，2,4-噁二唑_3_基）胺基;|苯基卜ij·二氫-丨，6_喑啶_2_ _ ; 3-(5-{[5-( 丁-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基 苯基）_1，7-二甲基-12-二氫-i，6-喑啶-2-酮；3-{5-[(5-第 三丁基-1，2,4-噁二唑_3-基）胺基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲 基-1，2_ 二氫-i，6_喑啶 _2_酮；1,7-二甲基-3-(2-曱基-5-{[5· (戊-3-基）-ΐ，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-ΐ，2-二氫-1,6-嗉 咬-2-酮；3-(5-{[5-(2-羥基丙-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺 Q 基卜2-甲基苯基）-17·二甲基-12-二氫· 16_嗉啶_2_酮； 1，7_二甲基-3-(2-曱基-5-{[5-(噁烷-4-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-1,2-二氫-1,6-峰唆-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5·{[5-(1-曱基環丙基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基} 笨基）-1，2-二氫-1，6-喑啶 _2_ 酮；3_(5-{[5-(1-羥基-2-曱基 丙-2-基）-1，2,4-°惡二β坐-3-基]胺基}-2 -曱基苯基）-1，7-二甲 基 _1，2_ 二氮-1,6 -嗜咬-2-嗣；3-(5-{[5-(4-經基苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）-1，7-二甲基-1，2-二 138788.doc -6- 200940538
    氫-1，6-喑啶-2-酮；4-(3_{[3-(1，7·二曱基_2_侧氧基_1>2_二 氫-1，6-喑啶-^基）、·甲基苯基]胺基^^，各噁二唑_5_基） 苯甲猜；2·(3-{[3·(1，7-二甲基-2-侧氧基_1，2_二氣 啶-3-基）-4-甲基苯基]胺基卜噁二唑_5_基）笨甲腈； 3-(5-{[5-(3-羥基苯基）_1，2,4-噁二唑_3_基]胺基卜2_甲基 本基）-1,7- 一曱基 _ι，2-二氫 _1，6_峰咬 _2_ 酮；3_(3_{[3_ (1’7 —甲基-2-側乳基- l，2-一氫-1，6-峰。定-3-基）-4 -甲基苯 基]胺基}-1，2,4-噁二唑-5·基）苯甲腈；1>7_二甲基_3_[2甲 基-5·({5-[4-(三氟甲氧基）苯基噁二唑_3_基}胺基） 苯基]-1,2-二氫-l，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-羥基吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}·2-甲基苯基二甲基_ 1，2-二氫_1，6-喑啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(羥基甲基）苯基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-甲基苯基μυ-二甲基12-二 氫-1，6-喑啶-2-酮；1,7-二甲基-3-[2-甲基·5-({5-[2-(吡啶-3-基）-1，3-噻唑-4-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}胺基）苯基]-1，2-二氫-1，6-峰咬-2-酮；3-(5-{[5-(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基）-1，2,4-噁二唑-3·基]胺基}·2_甲基苯基）_i，7-二甲基-1,2-二氫-1，6-啥咬-2·酮；3-(5-{[5-(5-氣-1H-吲哚 _2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）_1，7_二甲基_1，2-二 氫-1，6-喑啶-2-酮；1，7-二曱基-3-(2-曱基_5-{[5-(6-曱基 吡啶_2·基）_1，2,4-噁二唑·3-基]胺基}苯基）二氫_ι，6-峰咬-2-酮；3-(5-{[5-(2-氣-6-甲基《比咬-3-基）-1,2,4-°惡二 唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）_ι，7·二甲基二氫_ι，6-喑 啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-氣吡啶 _2-基）-l，2,4-噁二唑-3-基]胺 138788.doc •Ί · 200940538 基}-2·曱基苯基）]，<；•二曱基」^二氫峰啶-2__ ; 1，7·二曱基_3_(2_甲基·5_{[5_(吡啶“基分^仁噁二唑 基]胺基丨苯基）-1，2·二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基_3_ (2-曱基-5-{[5-(6-甲基吡啶·3_基）_124_噁二唑_3基]胺 基}笨基）-1,2-二氫_1，6_喑啶_2-酮；1，7-二甲基_3-(2_甲 基-5-{[5-("比啶-2-基）噁二唑·3·基]胺基}苯基卜12_ 二氫-1，6-啼啶-2-酮；Li二甲基_3_(2_甲基巧_{[5_(5甲 基吡啶-3·基）-1，2,4-噁二唑_3_基]胺基}苯基）_12二氫_ 1，6-嗉啶-2_酮；•二氟乙基）_U2,‘噁二唑_3_ 基]胺基}-2-甲基苯基）_1，7·二甲基_1，2_二氫_1，6_喑啶_2_ 酮；3-(5_{[5·(2-羥基丙基）-^，各噁二唑_3_基]胺基卜2_ 甲基苯基）-1，7-二甲基]，2_二氫_1>6•喑啶_2_酮；3_(5_ {[5-(2-羥基-2-甲基丙基）4,24_噁二唑_3_基]胺基卜2甲 基苯基）·1，7-二甲基 二氫 _l56_ 喑啶 _2_ 酮；3_(5_{[5_ (1-羥基環丙基）-1，2,4-噁二唑·3-基]胺基}-2-甲基苯基）_ 1，7-二曱基-1，2-二氫-ΐ，6-喑啶-2-酮；ι，7-二曱基-3-[2-甲 基-5-({5-[1-(三氟甲基）環丙基卜^，^噁二唑_3_基}胺基） 苯基]-1,2-二氫_1，6-嗱啶_2·網；ι，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(噁烷-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-l，2-二氫· 1，6-峰咬-2-嗣；3-(5-{[5-(2,6-二氟苯基）-1,2,4-噁二唑_3_ 基]胺基}-2-甲基苯基）-υ-二甲基_1>2·二氫_16·喑啶_2_ 酮；3-(5-{[5-(2,4-二氟苯基）_1，2,4_噁二唑-3-基]胺基卜2-曱基笨基）-1，7-二甲基-ΐ，2-二氫-1,6-崎咬-2-酮；3-(5-{[5-(3,4-二氟苯基）_1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯 138788.doc * 8 - 200940538 基）-l，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；4-(3-{[3-(l，7-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫-1，6-喑啶-3-基）-4-甲基苯基] 胺基}-1，2,4-噁二唑-5-基）-3•氟苯甲腈；3-(5-{[5-(1-羥 基-2-曱基丙基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）-1，7-二曱基-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1,7-二甲基-3-(2-甲 ♦ 基-5-{[5-(3-曱基氧雜環丁烷-3-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺 . 基}苯基）-1,2-二氫-1,6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(氧雜環丁烷-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯 ❹ 基）-1,2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羥基丙-2-基）- 1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1,7-二甲基-1,2-二 氫-1,6-嗉啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基 丙基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；3-[5-({5-[1-(羥基甲基）環丙基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）-2-曱基苯基]-1,7-二甲基-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1,7-二曱基-3-(2-曱基-5-{[5-(吡嗪-2-基）-1，2,4-噁二 唑-3-基]胺基}苯基）-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1,7-二甲 ’ 基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-曱基吡嗪-2-基）-1，2,4-噁二唑-3- 基]胺基}苯基）-1，2-二氫-1，6-嗉啶-2-酮；1,7-二甲基-3-‘ （2-甲基-5-{[5-(3-側氧基環丁基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺 * 基}本基）-1，2 -二風- l，6-p奈咬-2-嗣，3-(5-{[5-(3 -經基環戍 基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1,7-二曱基-1，2-二氫-1,6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(乙氧基曱基）-1,2,4-噁 二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二曱基-1,2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-曱基-5-({5-[(2R)-氧雜環戊 138788.doc -9- 200940538 烧-2-基]-l，2,4-°惡二唾-3-基}胺基）苯基]-1,2-二氫_ι 6_咳 咬-2-酮；3-[5-({5-[(lS)-l-甲氧基乙基]_1，2,4-»惡二 基}胺基）_2-曱基苯基]-1，7-二甲基-1，2- —氣-1，6_嗜。定2 酮·’ 1,7-二曱基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-氧雜環戊貌2 基]-1，2,4-β惡一 °坐-3-基}胺基）苯基]-1，2 -二氫- i，6_p奈嘴2 酮；1，7-二曱基-3-(2-曱基-5-{[5-(氧雜環戊烷_3_基） 1，2,4-°惡.一 °坐-3-基]胺基}笨基）_1，2-二風-1，6-哈咬_2_|^· 1,7-二曱基-3-(2-甲基·5-{[5-(3-曱基吡啶-2-基）-1，2,4_噁 二唾-3-基]胺基}苯基）-ΐ，2-二氮-1,6-嗜咬-2-酮；3-(5_ {[5-(2-曱氧基-4-甲基苯基）_ι，2,4-β惡二唆-3-基]胺基卜2_ 甲基本基—曱基_1，2_二氮-1,6-11奈咬-2 -嗣；3-(5_ {[5-(2-氣-4-氟苯基）-l，2,4-噁二唑-3-基]胺基}_2_曱基苯 基）-1，7_二甲基-1,2-二氫 _l，6-嗉啶 _2·_ ; 3-(5-{[5-(2,4-二氣苯基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-曱基苯基）-1,7-二 曱基-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5·(3-羥基環丁基）-1，2,4-噁二唾-3-基]胺基}-2-曱基苯基）q，、二甲基·ι，2·二 氫-1,6-嗉啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羥基_3_甲基環丁基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基卜2_甲基苯基）4,7二曱基q，、： 氫-1，6-喑啶-2-酮；1，7_二甲基 _3·(2-甲基·5_{[5_(噁烷·2· 基）-1，2,4-噁二唑·3·基]胺基}苯基）_1>2•二氫_丨，6_嗉啶_2_ 酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-笨基 4,2,4-噁二唑 _3_ 基）胺基]苯基卜6-氧離子基-2-側氧基_i，2_二氫“，…喑啶― 6-鑌；3-(5-{[5-(6-甲氧基吡啶·3_基噁二唑_3_基] 胺基}-2-甲基苯基）q，、二曱基— Li二氫--嗉啶·2酮； 138788.doc •10- 200940538 3-[5-({5-[6-(l，l-二氟乙基）吡啶_3_ 基]_ι，2,4_噁二唑_3_ 基}胺基）-2-曱基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氫_1，6_峰咬_2_ 酮；3-[5-({5-[4-(l，l-一氣乙基）苯基]·ι，2,4-〇惡二唾·3_^) 胺基）-2-曱基苯基]-1’7-二曱基-1，2-二氫_ι，6_哈咬_2•酿J · 3-[5-({5-[4-(胺基甲基）笨基]-1，2,4-噁二唑_3-基}胺基）_2 .甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-ρ奈咬-2_酮；3_(5 • {[5-(2-氟咕啶-3-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基卜2_甲基苯 基）-1，7-二甲基 — 氫 _1，6_ρ奈咬-2 -酮；3-[5-({5-[(iR) Ο 1-經基-2-曱基丙基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）_2_甲基苯 基]-1,7-二曱基-1，2·二氫-1，6-ρ 条咬-2-酿I ; 1-羥基-2-甲基丙基]-1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）甲基笨 基]-1,7-二甲基-1,2-二氫-1,6-哈咬-2-酮；3-(5-{[5-(2 乙 醯基苯基）-1，2,4-°惡二嗤-3-基]胺基}-2-甲基笨基）_ι 7 _ 甲基-1，2-二氫-1，6-嗜咬-2-酮；3-(5-{[5-(4-乙醯基苯基）_ 1，2,4·°惡二唾-3-基]胺基}-2 -甲基苯基）-1，7-二甲基_1，2_二 氳-1，6-ρ奈咬-2-酮；1，7-二甲基- 3-(2-曱基- 5-{[5-(ι_ 苯氧 ® 基乙基）-1，2,4-°惡二嗤-3 -基]胺基}苯基）-1，2 -二氫奈 啶-2-酮；1,7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-2-甲基氧雜 環戊烧-2-基]-1，2,4-β惡二β坐-3-基}胺基）苯基]-1，2-二氫― • 1,6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7-二甲基-1，2-二 氯-1，6-口奈咬-2_嗣；1，7-二曱基- 3·[2·曱基·5_({5-[(2R)σ惡 烷-2-基]·1，2,4-噁二唑-3-基}胺基）苯基]-1，2-二氫-1，6-峰 啶-2-酮；1，7-二曱基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-噁烷-2-基]- 138788.doc -11· 200940538 . 惡二唑-3-基}胺基）苯基]-1,2-二氫-1，6-喑啶-2-酮； 3 (5 {[5-(3-經基-3-甲基環丁基）-1，2,4-鳴二唾-3-基]胺 基} 2-曱基苯基）_ι，7_二曱基- i，2-二氫奈咬-2-酮； l7-—甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-2-基）-1,2,4-噁 一哇基]胺基}苯基）_丨，2_二氫_丨，6_喑啶_2_酮；3_(5_ {[5 (5-甲氧基《比啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}-2-甲 基苯基）-1,7-二甲基-1,2-二氫-1,6-嗉啶-2-酮；7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基_5_ {[5-(丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基} 苯基）-1，2-二氫-1,6-喑啶-2·酮；7-乙基-1·曱基-3-(2-甲 基5 {[5·(吡啶·2-基）-1，2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基）-1,2-一氫-1，6-喑啶-2-酮；及l，7-二甲基_3-{2-甲基_5_[(5_苯 土 1，2,4-嘧二口坐_3·基）胺基]苯基二氫心/-口奈咬·2_ _。 6.如凊求項1之化合物，其具有式lb:
    其中 Ri係選自鹵基、c丨.6烷基、C3丨2環烷基、c3 8雜環烷 基、c0-10芳基及a,雜芳基；其中&之該ci6烷基視情 況經1至3個獨立選自以下各基之基團取代：_基經 基氣基左肖基、Cl.4從氧基及节醯氧基；其中R!之該 環烧基、雜㈣基、芳基或W基視情況m至3個獨立 選自以下各基之基團取代：函基、羥基、氰基、瑞基' 138788.doc •12- 200940538 Cl-6烷基、鹵基取代之Ci_6烷基、羥基取代之C16烷基、 G-6烷氧基、鹵基取代之（^ ^烷氧基、_XiNR3a 、 -χ/(ο)κ2' -XlC(0)OR3a、_Xi〇R3a、C3 12環烷基、Cw 雜環烷基、Cwo芳基及（：3_1()雜芳基；其中Xi係選自一鍵 及<^·4伸烷基；其中Rsa及R3b係獨立地選自氫及6烷 基； R2係選自甲基及乙基； Y3係選自〇、s及nr4 ;其中R4係選自氫及Ci-4烷基。 如請求項6之化合物，其中Rl係選自乙基、第三丁基、 第三丁基-曱基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基、第二 丁基、戊-3-基、2-羥基丙_2_基、i_經基_2·曱基丙_2_ 基、1-羥基-丙-2-基、1_羥基·2·甲基丙基、M•二氟乙 基、2-羥基-2-甲基丙基、2_羥基丙基、乙氧基甲基、卜 甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、(羥基亞胺基）乙基、〇比 啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基' 2,3_二氫苯并 呋喃_2_基、3-側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環 丁烷-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-3-基、 四氫-2H-哌喃-2-基、四氩呋喃基、1H_吲哚_2_基、環丁 基、環丙基、環戊基及環己基；其中該„比啶基、哌嗪 基、呋喃基、苯基、噻唑基、2,3-二氫笨并呋喃_2_基、 3-側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環丁烷_2_基、 四氫-2H-哌喃-4-基、四氫_2H_哌喃·3·基、四氫·2H_哌 喃_2-基、四氫呋喃基、1H_吲哚_2_基、環丁基、環丙 基、環戊基或環己基視情況經i至3個獨立選自以下各基 138788.doc •13· 200940538 之基團取代：氣基、氟基、溴基、羥基、羥基_甲基、〇比 啶基、氰基、甲基、甲氧基、胺基_甲基、甲基_羰基、 二氟甲基、二氟乙基及三氟曱氧基。 8. 如請求項7之化合物，其係選自以下各物：17_二曱基_3_ (2-曱基-5-{[5-(4-曱基苯基）ϋ;噁二唑_2_基]胺基）苯 基）_1，2-二氫_1，6-喑啶_2_酮；3_(5_{[5_(4·曱氧基苯基 1，3,4_噁二唑_2·基]胺基}_2_甲基苯基）4,7-二甲基•二 氮-1，6·峰咬-2·_ ; 3·(5·{[5-(4-氣苯基）-1，3,4·嗯二唑 _2_ 基]胺基}-2-曱基苯基Η，7_二甲基_U2_二氮 酮；ι，7·二曱基-Μ2·甲基_5_[(5_笨基m惡二唑·2_ 基）胺基]苯基}-1，2-二氫·ι，6-喑啶_2_酮；二曱基_3_ (2-曱基-5-{[5·(2-甲基丙基惡二嗤_2_基]胺基}笨 基）-1，2-二氫-1，6-峰咬_2_酮；3_(5_{[5_(4氟苯基）十认 噁二唑-2-基]胺基}-2_甲基苯基）]，7_二甲基二氨_ 1，6-喑啶-2-酮；1,7-二曱基 _3_(2_ 甲基 _5_{[5·(丙 _2•基 1，3’4-噁二唑-2-基]胺基}苯基）_12_二氫_16_嗉啶_2__; 3-{5-[(5·第三丁基·1，3,4-噁二唑_2_基）胺基]_2_甲基苯 基}-1，7-二甲基-1,2-二氫-1，6-峰啶 _2_酮；3_{5[(5 環丙 基-1，3,4-噁二唑-2-基）胺基μ2-曱基苯基η，7_:甲基· i’2-二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-{5_[(5_ 環己基 _丨，3,4_ 噁二唑 _ 2-基）胺基]_2·甲基苯基}-1，7-二甲基二氫_U6•嗜啶_ 2-酮；3_{5-[(5-環戊基-4H-1，2,4-三唾_3-基）胺基]_2·甲基 苯基}-1，7_二甲基-1，2-二氫-1,6-喑啶 _2_酮；3_(5_{[5_(4_ 氣苯基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基]胺基卜2_甲基苯基卜丨^-二 138788.doc -14· 200940538 曱基-1，2-二氫-i，6-嗉啶-2-酮；3-{5-[(5-環己基-4H-1，2,4-二°坐-3-基）胺基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二 氫-1’6-喑啶-2-酮；ι，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基 苯基）-4Η-1，2,4-三》坐-3-基]胺基}苯基）-1,2-二氫-1，6-唯 啶-2-酿Μ 3-(5-{[5-(2,2-二甲基丙基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基] 胺基}-2-甲基苯基）-i，7-二甲基-1，2-二氫-1，6-喑啶-2-酮； 1，7_二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）胺 基]苯基}-1，2-二氳-1，6-喑啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-氣苯基）-4H-1，2,4-三唑_3_基]胺基}-2-甲基苯基）-1，7_二曱基 二氫-1，6-喑啶-2-酮；3-{5-[(5-環丁基·4Η-1，2,4-三唑-3-基）胺基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基_1，2_二氫-ΐ，6-喑啶-2-酮，及1,7-二甲基_3-{2-曱基-5-[(5-苯基-1，3,4-嗔二啥-2- 基）胺基]苯基}-1，2-二氫-1,6-喑啶-2-酮。 9.如請求項1之化合物，其具有式Ic:
    9 其中 匸3-12環烷基、c3_8雜環烷 其中Ri之該C,-6烷基視情 Ri係選自鹵基、Cw烷基、 基、C6·丨〇芳基及c3丨〇雜芳基； 況經^至3個獨立選自以下各基之基團取代：齒基、經 基、氰基、硝基、Cl_4烷氧基及苄醯氧基；其中心之該 環烧基、雜㈣基、芳基或料基視料經！至3個獨立 選自以下各基之基團取代：_基、經基、氰基、硝基、 138788.doc •15· 200940538 C!·6烷基、齒基取代之Cl·6烷基、羥基取代之6烷基、 c丨_6烧氧基、鹵基取代之c〗_6烷氧基、_XiNR3aR3b、 -XiC(0)R3a、-X/CCOORh、_x1〇R3a、C3 i2環烷基、&^ 雜環烷基、C6-1G芳基及<：3-1()雜芳基；其中Xl係選自一鍵 及Cw伸烧基，其中尺3&及Rm係獨立地選自氫及Ci-6院 基； r2係選自曱基及乙基； Y4係選自CR4及NR4 ;其中r4係選自氫及Ci4烷基。 10.如請求項9之化合物，其中係選自乙基、第三丁基、 第二丁基-甲基、異丁基、丙基、異丙基、新戊基第二 丁基、戊-3-基、2-羥基丙-2-基、ι_羥基_2_甲基丙_2_ 基、1-羥基-丙-2-基、1-羥基_2_甲基丙基、1}1•二氟乙 基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙基、乙氧基_甲基、^ 甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、〗·（羥基亞胺基）乙基、〇比 啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、2,3_二氫苯并 呋喃-2-基、3-側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環 丁烷-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-3-基、 四氫-2H-哌喃-2-基、西氫呋喃基、1H_吲哚_2_基、環丁 基、環丙基、環戊基及環己基；其中該0比咬基、略嗪 基、呋喃基、苯基、噻唑基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、 3-側氧基環丁基、氧雜環丁烷_3_基、氧雜環丁烷_2_基、 四氫_2H-哌喃-4-基、四氫_2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌 喃_2_基、四氫呋喃基、1H_吲哚基、環丁基、環丙 基、環戊基或環己基視情況經1至3個獨立選自以下各基 138788.doc •16- 200940538 之基團取代：氣基、氟基、溴基、羥基、羥基-甲基、吼 定基、氰基、甲基、甲氧基、胺基_甲基、甲基_幾基、 三氟甲基、二氟乙基及三氟曱氧基。 11. 如請求項1 〇之化合物，其係選自以下各物：i，7_二曱基_ 3-{2·〒基-5-[(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）胺基]苯基}_12_ 二氫_1，6-喑啶-2-酮；1，7-二曱基-3-(2-甲基·5-{[3-(吡啶_ 2_基卜1，2,4-噁二唑-5-基]胺基}苯基）-1，2·二氫_1，6_喑啶__ 2-嗣，1，7·二甲基-3-(2-曱基-5-{[3-(丙-2-基）-1，2,4-»惡二 嗤-5-基]胺基}苯基）_ι，2_二氫山卜嗉啶_2_酮；及匕？·二甲 基3 (2-曱基-5-{[3-(l，3-嚷峻-2-基）-1，2-°惡峻-5-基]胺基） 本基）_1，2-二氫-l，6-唯咬-2-酮。 12. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丨—u中 任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦 形劑係適於非經腸投藥。 14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦 形劑係適於經口投藥。 15. —種調節激酶活性之方法，其包含向有需要之系統或受 檢者投與治療有效量之如請求項丨之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或醫藥組合物，從而調節該激酶活性。 16. 如請求項15之方法，其令該激酶係選自c kit、αμ、 Lyn、MAPK14、PDGFRa、PDGFRp、ARG、BCR_Ab卜 BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、LCK、PDGF-R、b- Raf、C-Raf、S APK2、Src、仏2及 τ_ 或其組合。 I38788.doc 17 200940538 言求項16之方法’其中該激酶為c-kit激酶受體。 18.如請求項17之 嗲算c '、中如6月未項1之化合物直接接觸 °" u、PDGFRa及/或PDGFRp激酶受體。 1 9 ·如δ青求項1只夕古、、土 去，其中該接觸在活體外或活體内發 生。 之化合物相較於 20.如請求項19之方法，其中如請求们 c-kit具有優先選擇性。 21· 一種治療疾病或病狀之方法，其中激酶活性之調節可預 防抑制或改善該疾病或病狀之病理學及/或症候學該 方法包括向受檢者投與治療有效量之如請求項1之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物及視情況選用 之治療有效量之第二藥劑。 22·如請求項21之方法，其中該激酶係選自ckit、pDGFRa 及PADGRp激酶受體。 23. 如請求項21之方法，其中該第二藥劑為支氣管擴張藥、 消炎劑、白三烯拮抗劑或IgE阻斷劑。 24. 如請求項21之方法，其中如請求項丨之化合物係在該第 二藥劑之前投與、與其同時投與或在其之後投與。 25·如請求項21之方法，其中該疾病或病狀係選自贅生性病 症、過敏性病症、發炎性病症、自體免疫病症、瘧原蟲 相關疾病、肥大細胞相關疾病、移植物抗宿主疾病、代 謝症候群、CNS相關病症、神經退化性病症、疼痛病 狀、物質濫·用病症、脱病毒疾病、癌症、心臟病、纖維 化疾病、肺動脈高壓及原發性肺動脈高麼。 138788.doc -18- 200940538 26. 如请求項21之方法，其中該贅生性病症係選自肥大細胞 增多症、胃腸道基質腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺 癌、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨 髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、 月癌、睪丸癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤及星形細胞 瘤。 27. 如請求項25之方法，其中該過敏性病症係選自哮喘、過 敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏症候群、蓴麻疹、血管性 0 水腫、異位性皮炎、皮膚病、過敏性接觸性皮炎、結節 性紅斑、多形紅斑、皮膚壞死性靜脈炎、昆蟲咬傷皮膚 炎症及吸血性寄生蟲侵染。 2 8.如請求項25之方法，其中該發炎性病症係選自IBS、 IBD、類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊椎炎、骨 關節炎及痛風性關節炎。 29·如請求項25之方法，其中該自體免疫病症係選自多發性 Θ 硬化症、牛皮癬、腸發炎性疾病、大腸激躁症、潰瘍性 結腸炎、克羅恩氏病（Crohn’s disease)、類風濕性關節 炎、多發性關節炎、局部或全身性硬皮病、全身性紅斑 狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚型狼瘡、皮肌炎、多發性肌 炎、修格蘭氏症候群（Sjogren’s syndrome)、結節性全動 脈炎、自體免疫性腸病及增生性絲球體腎炎。 30.如請求項25之方法，其中該移植物抗宿主疾病為器官移 植移植物排斥反應。 31.如請求項25之方法，其中該器官移植係選自腎臟移植、 138788.doc -19· 200940538 胰腺移植、肝臟移植、心臟移植、肺移值及骨髓移植。 32. 如請求項25之方法，其中該代謝症候群係選自j型糖尿 病、Π型糖尿病及肥胖症。 33. 如請求項25之方法，其中該CNS相關病症係選自抑鬱 症、低落性情感病症、循環性情感病症、厭食症、貪食 症、經前症候群、絕經期後症候群、思維減緩、注意力 不集中、悲觀愁悶、焦躁、自我否定及性慾降低、焦慮 症、精神病及精神分裂症。 34. 如請求項25之方法，其中該神經退化性病症係選自阿茲 海默氏症（Alzheimer's disease)、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、亨廷頓氏病（Huntington's disease)、朊病毒疾 病、運動神經元病及肌萎縮性側索硬化。 3 5 ·如請求項25之方法，其中該疼痛病狀係選自急性疼痛、 手術後疼痛、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、癌症疼痛、 神經病性疼痛及心因性疼痛症候群。 36. 如請求項25之方法，其中該物質使用病症係選自藥物成 瘾、藥物濫用、藥物習慣性、藥物依賴性、戒斷症候群 及用藥過量。 37. 如請求項25之方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、胃腸 道基質腫瘤、結腸直腸癌、小細胞肺癌及其他實體腫 瘤。 3 8.如請求項25之方法’其中該纖維化疾病係選自c型肝 炎、肝纖維化、心臟纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、肝 硬化、肺纖雉化、腎纖維化及骨髓纖維化。 138788.doc •20· 200940538 四、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138788.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MY173795A (en) 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2680846A4 (en) * 2011-03-01 2014-08-06 Npharmakon Llc USE OF N- (4-METHOXYPHENYL) -1-PHENYL-1H-PYRAZOL-3-AMINE AND COMPOUNDS ASSOCIATED THEREWITH
MY168757A (en) 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2758411A2 (en) * 2011-09-19 2014-07-30 Gencia Corporation Modified creatine compounds
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2663605T3 (es) * 2012-06-07 2018-04-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI3260455T1 (sl) 2012-07-04 2019-07-31 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selektivni inhibitorji PI3K-delta
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
CN104458675A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458674A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
AU2016230759A1 (en) * 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
RS62626B1 (sr) * 2016-01-11 2021-12-31 Merck Patent Gmbh Derivati hinolin-2-ona
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
JP7378394B2 (ja) 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
US11472781B2 (en) 2018-02-21 2022-10-18 Southern Research Institute 2-aminoaryl-5-aryloxazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2019222497A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Southern Research Institute 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114072148A (zh) 2019-05-03 2022-02-18 金耐特生物制药公司 Raf激酶的抑制剂
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
EP4048259A4 (en) 2019-10-24 2023-08-02 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
CA3216104A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Aleksandra Franovic Treatment of cancer with a raf inhibitor
CN113662938B (zh) * 2021-09-26 2022-08-16 广西科技大学 一种胺类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
US11814384B2 (en) 2022-02-03 2023-11-14 Kinnate Biopharma Inc. Inhibtors of Raf kinases
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA985870B (en) 1997-07-15 1999-01-27 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
ATE286053T1 (de) 1997-08-20 2005-01-15 Warner Lambert Co Naphthyridinone zur hemmung der durch protein- tyrosin-kinase und zellzyklus kinase hervorgerufenen zellvermehrung
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
BRPI0415210A (pt) * 2003-10-08 2006-12-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
GT200500321A (es) * 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
AU2005325676A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1835934A4 (en) * 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
RU2008108898A (ru) * 2005-08-09 2009-09-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2006297089B2 (en) 2005-09-27 2012-05-03 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
AU2007254491A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2667010A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
ATE544761T1 (de) 2007-05-04 2012-02-15 Irm Llc Pyrimidinderivate und zusammensetzungen als c-kit-und pdgfr-kinasehemmer

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