DE3143016A1

DE3143016A1 - 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3143016A1
Application number: DE19813143016
Authority: DE
Inventors: Yuh-Ichiro Ichikawa; Michio Tokyo Ishihawa; Hiroshi Kawasaki Kanagawa Miyazaki; Akira Ohmiya Saitama Shiozawa
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1981-10-29
Publication date: 1982-05-27
Also published as: GB2087390A; ES8402589A1; ES516935A0; GB2087390B; IT8124760A0

Description

MÜIiEE-* ΒΟΚΐ! · DEUPEL · SCHÖN 'HERTEL

STTBOFBAN PATENT ATTOBHEYS PR. WOLFGANG p

(PATENTANWALT VON 1S27-1975) DR₁PAULDEUFEL₁DIPl₁-CHEM. ·)

DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM, WERNER HERTEL,

N ■ 145Q-

Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha,
No. 2-1, Marunouchi 1-chome, Ch±yoda-ku, Tokyo / Japan

5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-riaphthyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

MÜNCHEN 86, S1EBERTSTR. 4 ■ POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (089) 474005 · TELECOPIER XEROX 400 ■ TELEX 5-24S

.·ν.:31-4-?0-Τ6

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5,6,7,8-Tetrahydro-1 ,6-naphthyridinderivate, die als Antischwindelmittel und/ oder Relaxantien für Zentralmuskeln geeignet sind. Die Zahl der Patienten, die an Schwindel als Hauptbeschwerde leidet, ist infolge verschiedener komplizierter sozialer Faktoren angestiegen, beispielsweise als Folge der Zunahme der An-zahl alter Leute, ferner als Folge von Verkehrsunfällen, Arbeitsunfällen sowie Luftverschmutzungen, Daher ist derzeit das Schwindelgefühl eine Krankheit, die oft auf dem Gebiet der Otolaryngologie^innere Medizin sowie Gynäkologie auftritt. Als Arzneimittel für Schwindelgefühl wurden bis-' her 'verschiedene Vasodilatatoren, Tranquilizer, Antihistamine, Vitamine sowie. Stoffwechselaktivatoren in Abhängigkeit von der Hauptbeschwerde sowie dem Zustand der Patienten verwendet. Von diesen Arzneimitteln besitzen Betahistin und Diphenidol eine relativ hohe Selektivität bezüglich SchwindeIgefühl und wurden daher als Antischwindelgefühlmittel verwenden. Diese Mittel müssen insofern jedoch noch verbessert werden, als Betahistin nur kurz wirkt und Di-_. phenidol eine hallusinogene Wirkung als Nebeneffekte aufweist. Es besteht daher ein dringender Bedarf an der Bereit-: :

stellung von Antischwindelmitteln mit höherer Selektivität; gegenüber Schwindelgefühl und einer längeren Wirkungsdauer.

■ Es ist bekannt, daß ein 5, 6 ,7 ,8-Tetrahydro:-! ,6-napthyridinderivat mit einem Substi.tuenten, wie beispielsweise einer Alkyl·^ _ oder Alkenylgruppe an dem Stickstoffatom in der 6-Positi.on. des 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinrings> eine ausgezeichnete Antischwindelwirkung besitzt (vgl. die DE-PS ; 29 42 065). ^;

Die erfindungsgemäßen 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivate.besitzen eine lineare oder, verzweigte C₂-C.-Alkylgruppe, die als Substituent in der 6-Position an einem Stick-

■".:■■ stoff atom sitzt. Die erfindungsgemäßen Derivate zeichnen sich gegenüber den in der DE-OS 29 42 065 beschriebenen:i Verbindungen durch eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber Schwindelanfällen aus, wobei sie ferner eine geringe Toxizität. besitzen und in vermindertem Ausmaße Nenbenwirkungen bedingen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte muskelrelaxiereude Wirkung/ ..·:". sowie eine depressive Wirkung auf die anämische, und iiicht

• durch das Hirn bedingte Starre (anemic decerebrate rigidity) Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zentralmuskelrelaxantien. \

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen mit einer chemischen Struktur, die von derjenigen der bekannten Zentralmuskelrelaxantien völlig verschieden ist« .

Die Erfindung betrifft neue 5,6,7,8-Tetrahydro-i,6-riaphthyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I);

20

(I)

M-K-Y

■■■■: R₂

worin R.. und R„ jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R.. und R₂ miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verbunden sind, R- Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe der Formel

bedeutet, worin R. Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe darstellt, A eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlen~ .."■" stoffatomen ist und ^v eine Diniedrigalkylamino-, 1-Pyrroiidinyl-, 1-Niedrigalky-t-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-4-(halogenphenyl)-

.3143ÜT6

--ft-

1-piperidinyl-, 1-Morpholiny1-, 4-Niedrigalkyl-1-piperaziny1-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 4-Pyridyl-1-piperazinylgruppe oder eine Piperazinylgruppe der Formel

darstellt, worin R₁- Wasserstoff oder Halogen, eine niedere Alkylgruppe, halogensubstituierte niedere Alky!gruppe oder niedere Alkoxygruppe ist.

Sind R₁ und R„ eine Alkylgruppe mit 1 bis .4 Kohlenstoffatom(en) •in den vorstehend angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dann sind Beispiele für eine derartige Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl. und Butyl. Als Beispiele für eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch Verbinden von R₁ und R„ gebildet wird, seien beispielsweise eine Ethylen-, Propylen-, Butylen- sowie Pentylengruppe erwähnt. Als niedere Alkylgruppe für R₃ kann man beispielsweise Methyl, Ethyl und Propyl erwähnen. Als Halogenatome für R₄ kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, als niedere Alkylgruppe für R. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl sowie als niedere Alkoxygruppe für R. beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyl und Butyl sowie als niedere Alkoxygruppe für R₄ beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy öder Butoxy. Die Alkylengruppe A kann verzweigt sein, wenn eine Verzweigung möglieh ist. Als Alkylengruppe A seien folgende erwähnt: -CH-CH«-, -CH₂-CH-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH-CH₂CH₂- and -CH₂CHCH₂-. CH₃ CH₃ CH₃

Als Diniedrigalkylaminogruppe für Y seien beispielsweise Dimethylamido, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino sowie Methylethylamino erwähnt. Als 4-Niedrigalkyl-1-piperazinylgruppe für Y seien beispielsweise erwähnt 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Ethyl-i-piperazinyl, 4-Propyl-i-piperazinyl sowie 4-Butyl-1-piperazinyl. Als Halogenatome für R₅ seien Chlor, Brom und Fluor erwähnt, als niedere Alkylgruppe für R₅ Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl sowie als niedere Alkoxy-, gruppe für R₁- Methoxy, Ethoxy, Propoxy sowie Butoxy.

.5143016

Von den Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen "hervorzuheben, in denen Y für eine 4-(2-Pyridylpiperazinylgruppe oder eine Gruppe

⁵ ^A-N N- ,

steht, worin R₅ Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe in der 2-Position bedeutet. Eine 2-Niedrigalkoxygruppe wird insbesondere im Hinblick auf die pharmakologisehen Aktivitäten bevorzugt.

Bevorzugte Kombinationen von R₁, R~, R₃ und Y werden nachfolgend erläutert. Ist jeder der Substituenten R., und R₂ Wasserstoff, dann steht R₃ für Wasserstoff und Y eine Piperazinylgruppe, in welcher R₅ Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy in der 2-Position bedeutet. Ist wenigstens einer der Substituenten R₁ und R„ eine niedere Älkylgruppe, dann ist R₃ Wasserstoff und Y eine Piperazinylgrup^ pe, in welcher R₅ Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy in der 2-Position bedeutet. Sind R₁ und R„ miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verbunden, dann ist R₃ Wasserstoff und Y eine Pyridylpiperazinylgruppe oder eine Piperazinylgruppe, in welcher R₅ eine niedere Alkoxygruppe in der 2-Position darstellt. In diesem Falle wird eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe als Alkylengruppe bevorzugt, die durch Verbinden von R₁ und R„ gebildet wird.

Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
30

Verbindung Nr. Bezeichnung

5,6,7, 8-Tetrahydro-6- (3-diethy.laminopropyl) -1,6- ,

naphthyridin

5,6,7,S-Tetrahydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-1,6-

naphthyridin '

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[2-(1-piperidinylethyl)]-.

1,6-nnphthyridin·

5,6,7,e-Tetrahydro-e-[3-(1-piperidinylpropyl)]-

1,6-naphthyridin

5,6,7_/8-Tetrahydro-6-[2-[4-(4-fluor phenyl)-1-

piperazinyl]ethyl]-1,6-naphthyridin

piperazinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,S-Tetrahydro-e-[3-[4-(2-chlor-phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(3-chlor-phenyl)-lpiperazinyl]propyl·]-1,6-naphthyridin

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(4-chlor-phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[.4-(2-tolyl)-l-

piperazinyl]propyl]—1,6-naphthyridin 11 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-

piperazinyl]ethyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-lpiperazinyi]propylj-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(3-±rifluor-methylphenyl) -1-piperazinyl] propyl]-—1,6-naphthyridin 5_/6,7,8-Tetrahydro-6-[3-methyl-3-[4-(2-tolyl)-l-piperaziny].] propyl] -1, 6-nnphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,6-naphthyridin 16 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-

piperazinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-hydroxy-4-phenyl-lpiperidinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-methyl]ethyl]-1,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-_; " piperazinyl]propyl]-1,6-naphthyridin 21 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-

piperazinyl]-!-methyl]propyl]-1,6-naphthyridin

■-nt-" ■'■'■' ■·■;·"

5,6,7,8-Tetrahydro-e-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -2-metiiyl] propyl] -1, 6-naphthyridin 5,6,7,S-Tetrahydro-e-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,6-naphthyridin 24 6-[(2-Diethylamino-l-methyl)ethyl]-5,6,7,8-

tetrahydro-2-methyl-l,6-naphthyridin 6-(3-Diethylarainopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridin

· S^^S-Tetrahydro^-methyl-e-p-U-U-tolyl)-!- piperazinyl·]ethyl]-1,6-naphthyridin 6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperasinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-L,6-naphthyridin

2S 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyi-6-[2-(1-piperidinyl)

ethyl]-1,6-naphthyridin

29 6-[2-[4-(2-Chlor-phenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-

5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-l,6-naphthyridin .

6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-l,6-naphthyridin 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-trimethylen -6-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl]ethyl]-1,6-naphthyridin 6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,3-trimethylen -1,6-naphthyridin .

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-(3-dimethylaminopropyl)-benzo [b]-l, 6-naphthyridin . " -₍

2-(2-Diethylaminoethyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-j benzo [b]-l,6-naphthyridin !

..3143015

is ■ * e> m a

2-[(2-Diethylamino-l-methyl)ethyl]-l,2,3,4,6,7,8,9-; octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin l,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(l-pyrrolidinyl) ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin -37 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-(2-diisopropylaminoethyl) -benzo [b] -1, 6-naphthyridin l,2,3,4_/6,7_/8,9-Octahydro-2-[2-(l-morpholinyl) ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyriain l,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(4-methyl-lpiperazinyl]ethyl]-benzo[b]—1,6-naphthyridin ' 2-[2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin

l,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(4-phenyl-lpiperazinyl)ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin l,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[3-(4-phenyl-lpiperazinyl)propyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin l,2,3_/4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-[4-(2-tolyl)-lpiperazinyl]ethyl]-benzo[b]-l,6-naphthyridin 44 2-[2-[4-(2-Chlor-phenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin ;

2-[2- [4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-

naphthyridin " -.

2-[2-[4-(4-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,S-naphthyridin 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-[4-(2-methoxy-' phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzo[b]-l,6-

naphthyridin 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-[4-(4-methoxyphonyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzo[b]-l,6-naphthyridin 49 l_/2,3,4,6_/7,8_/9-Octahydro-2-[3-[4-(2-niethoxy-

phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin 2-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6- naphthyridin 2- [ [2- [4-(2-Ethoxyphenyl)-1—piperazinyl]-1-methyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1>6-naphthyridin 2-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-. j ' 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[bj-1,6-

naphthyridin 2- [3- [4- (2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl] 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-. naphthyridin 54 · 2-[ [3- [4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-

methyl]propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin

2- [ [3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-

■'· methyl]propyl]-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro- . '..

benzo[b]-l,6-naphthyridin

2-[3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl-1/2,3", 4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] -1,6- ' '

naphthyridin

l,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-r2-[4-(2-pyridyl)-lpiperazinyl]ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin 6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylJ-10-. 5-methyl-5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-l, 6-naphthyridin

6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl] 5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-L,6-naphthyridin

■60 6-(3-Pyrrolidinopropyl)-5-phenyl-5,6,7,8-

tetrahydro-1,6-naphthyridin

61 6-[2-[2-(l-Methyl)pyrrolidinyl]ethyl]-5,6,7,8-

tetrahydro-1,6-naphthyridin

- 6-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)propyl]-5-phenyl-

5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin· . 6-[2-(1-Piperidino)ethyl]-5-(4-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

6-[3-Diethylaminopropyl)-5-(4-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

6-(2-Diethylaminoethyl)-5-(3-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin 66 6-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)propyl]-5-(3-

chlor-pheny].)-5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-l, 6-naphthyridin

C-(?.-Pyrr'.)1 id in-ηthy!) -5- (4-chlor-phcnyl)-5,6,7,8-tetrahyclro-1, 6-naphthyridin 5- (4-Chlor-chenyl) -6- [2- (i-meth.yl-2-pyrrolidinyl) ethyl]-5,5,7,S-tecrahydro-l,6-naphthyridin 6 9 5-(2-Methoxyphenyl·)-:5-[2-(!-methyl-2-

pyrrolidinyl)ethyl]-5,6,7,S-tetrahydro-1,6-naphthyrid in

" 5-(2-Metho:iyphenyl)-6-[2-(4-methyl-l-

piperazinyl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-I^ ruiph'ihyrirl iri

5-(4-Met:ic-:-:yphenyl·)-6-(2-diethylaminoethyl) - _: 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin '

5- (4-Mechoxyphenyl)-β-(3-diethylaminopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-!,6-naphthyridin ;

73 7-Methyl-6-[2-[4-(2-ethcxyphenyl)-i- · ;

piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin
■ 7-Phenyl-D-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-

piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin
5 8-Methyi-6-[2- [4-(2-ethoxyphenyl)-1-

piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-

naphthyridin

8-Benzyl-6-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-

piperazinyl·]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-

naphthyridin

^,fli—

Von diesen Verbindungen werden beispielsweise die Verbindungen Nr. 7, 8, 10, 11, 12, 15, 16, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 42, 50, 51, 52, -53, 54, 55 und 56 als Mittel gegen Schwindelanfälle eingesetzt, wobei die Verbindungen Nr. 15, 21, 26, 27, 29, 30, 50, 53 und 54 besonders in dieser Richtung bevorzugt sind. Die Verbindungen Nr. 3, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 19, 20, 23, 26, 27, 29, 30, 47, 49, 50 und 57 werden als Relaxantien für zentra- * Ie Muskeln eingesetzt, wobei in dieser Hinsicht die Verbindüngen 7, 11, 15, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 47, 49 und 50 besonders bevorzugt werden.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachfolgend erläutert. Der Begriff "Äquivalent (e) " bedeutet "Moläquivalent(e)", sofern nicht anders angegeben.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich grob in folgende drei Typen einteilen.

(1) Verfahren A:

(II)

R₃

X-A-Y

N-A-Y

worin R₁, R_?, R_, A und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen darstellt.

(2) Verfahren B:

N-A-X

(IV)

(I)

(Bl.!

worin R., R₂, R , A, / und X die angegebenen Bedeutungen besitzen.

(3) Verfahren C:

;-, ,^^ .--\ ^N-B-C-Y Reduktion

(VI)

worin R₁, R , R^ und Y die angegebenen Bedeutungen besi.tzen und einer tier Subsüituonton B und C eine Carbonylgruppe ist, während der andere der Substituenten B und C eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) darstellt.

Die jeweiligen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

(T) Verfahren A

Dieses Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindüngen der allgemeinen Formel (I) , in denen der Anteil' A für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht.

Insbesondere wird 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der Formel (II) mit 0,5 bis 3,0 Äquivalenten und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines halogenierten Alkylaminderivats der allgemeinen Formel (III) oder einem hydrohalogensauren Salz davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Aceton, Toluol oder Dimethylformamid, in Gegenwart von wenigstens 0,5 Äquivalenten einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethyl amin oder Pyridin, einer anorganischen Base, wie Natrium-, hydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimctailderivat (in diesem Falle ist es vorzuziehen, das Lösungsmittel wasserfrei zu machen), wie Natrium, Natriumhydrid oder Natriumamid, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin, bei einer -Temperatur zwischen Zimmertem-

■if-

peratur und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, 1 bis 20 h lang umgesetzt. Wird ein hydrohalogensaures Salz der Verbindung der Formel (III) eingesetzt, dann können bessere Ergebnisse dadurch er- halten werden, daß außerdem eine Base in einer Menge zugesetzt wird, die größer ist als die Menge, -welche der Menge des hydrohalogensauren Salzes äquivalent ist. Die Isolation der gesuchten Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus der Reaktionsmischung· erfolgt durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung durch Destillation, Alkalischmachen des Rückstands durch Zugabe einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise durch Zusatz einer hochkonzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, und Extrahieren der gesuchten Verbindung mit einem'mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Ether oder Chloroform. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Trocknen des Extraktes, Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt durch Eindampfen und Destillation des öli-0 gen Rückstands unter vermindertem Druck oder durch Aluminiumoxidsäulenchromatographie oder Silikagelsäulenchromatographie des Extrakts. Kristallisiert die gesuchte Verbindung aus, dann kann sie durch Umkristallisation unter Einsatz eines geeigneten Lösungsmittels isoliert und gereingt wer-

den. ·

Als 5,6,7/8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (H) , die als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende erwähnt: 5 ,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin, 5,6,7_/8-Tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3—trimethylen-1,6-naphthyr.idin, 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo/3?7-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-5-

"■:■■.-■

Ι τ ν/ V IV

methyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7,S-Tetrahydro-5-phenyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-tolyl)-1,6-naphthyridin, 5,6,7, 8-Tetrahydro-5-(3-chlor-phenyl)-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Te trahydro-5-(4-chlor-phenyl)-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tstrahydro-5-(2-methoxyphenyl)-l,6-naphthyridin, . 5,6,7, S-T.etrahydro-5- (4-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-7-methyl~l,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-l,6-naphthyridin , 5,6,7,. S-Ee-tr ahydro-8-raethyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-8-benzyl-l,S-naphthyridin, 5,6,7,8 -Tetrahydro-2-ethy1-1,6-naphthyridin, 5,6,7, S-Tetrahydro-2-propyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-butyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-3-rnethyl-l,6-naphthyridin, 5,6,7, 3-T etrahydro-3-ethyl-l,6- ■ naphthyridin, 5,6,7,S-Tetrahydro-S-oropyl-l,6-naphthyridin, ] 5,6,7,8-Tetrahydro-3-butyl-1,6-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-' 2,i-trimathylen -1,6-naphthyridin, 1,2,3,4,6,7,8,9-0ctahydro- j

} benzo[b]-1,6-naphthyridin und 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3- · ^[ pentamethylen -1,6-naphthyridin .
Als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) seien beispiels-. weise folgende erwähnt: 3-Dimethyi aminopropy lchlorid, 2-DLethylaminoethyl-chlorid , 2-Diethylamino-l-methylethylchlorid, 3- DLethy 1 aminopropy 1 -chlorid , 2-piisopropylaminoethylchiorid, 2-(1-pyrrolidinyi)ethyl-chlorid, 2-(1-P iperidinyl)-ethy 1-chlorid, 1- (2-Chlor-ethyl) -A- (2-fluor-phenyl) -1-pir; jrar.in, L- ( 3-Chlor-propyi) -4- ( 2-chlcr-phenyl) piperazin, 1- (2-Chlor-ethyl)-4-phenylpiperazin, . 1-(3-Chlor-propyl)-4-pheriylpiperazin, 1-(2-Chlor-ethyl)-4-(2-chlor-phenyl)piperazin, ·

1- (2-Ghlor-ethyl)-4-(3-chlor-phenyl)piperazin, 1-(2-Chlor-ethyl)-4-(4-chlor_phenyl)piperazin, 1-(2-Chlor-ethyl)-4-(2-methylphenyl)piperazin, 1-(2-Chlor-ethyl)-4-(2-methoxyphenyl)- · piperazin, 1-(2-Chlor-ethyl)-4- (4-ip.Gthoxyphenyl) piperazin, l-(3-chlor-propyl)-4-(2-methoxyphenyD piperazin, l-(2-- ;

chlor-ethyl) -4- (2-ethoxyphenyl) piperazin, . 1- (3-.Chlor-propy 1) 4-(2-ethoxyphenyl) piperazi'n und"":. 1- (2-Chlor- athyl) -4- (2-pyridyl)piperazin sowie halogenwasserstoffsaure Salze davon.

(2) Verfahren B

Auch dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet, wenn der Anteil A für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht.

Nach diesem Verfahren wird 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-i , 6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (IV) mit 0,5 bis 3,0 Äquivalenten und vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines sekundären Aminderivats der allgemeinen Formel

(V) oder eines halogenwasserstoffsauren Salzes davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer überschüssigen Menge einer Base, vorzugsweise in Gegenwart einer Base in einer Menge, die größer ist als die Menge, die für die Neutralisation des sauren Teils des halogenwasserstoffsauren Salzes erforderlich ist, das aus Substrat eingesetzt wird, unter Erhitzen und Rückflußkochen während 1 bis 20 h umgesetzt. Wird eine Isolation des gesuchten Produktes der allgemeinen Formel aus der Reaktionsmischung nach der vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren A beschriebenen Weise durchgeführt, dann kann das gesuchte 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (I) im wesentlichen quantitativ hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen, das inerte Lösungsmittel und die zur Durchführung dieses Verfahrens einzusetzende Base sind die gleichen Materialien, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren A beschrieben werden.

Als sekundäres Aminderivat der allgemeinen Formel (V), das zur Durchführung des Verfahrens B eingesetzt wird, seien beispielsweise folgende Verbindungen erwähnt: Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Piperidin, 4-(4-Fluo:rphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Fluorphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazin, 4-(3-Bromphenyl)-1-piperazin, 4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazin, -4- (4-Chlorphenyl)-1-pipera'zin, 4-(3-Methylphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Methylphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Ethy!phenyl)-1-piperazin, 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazin, 4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazin, 4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazin,'4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazin, 4-(2-Chlormethylphenyl)-1-piperazin, 4-Phenyl-1-piperazin, 4-Methyl-1-piperazin, 4-Benzyl-1-piperazin, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperazin und 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperazin sowie die halogenwasserstoffsauren Salze davon.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) die als anderer Reaktant zur Durchführung des Verfahrens B eingesetzt wird, kann "nach folgenden zwei Verfahren hergestellt werden:

(i) Das erste Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (a) wiedergegeben:
25

	I	r J	X	'^R3	-A-i	Rl-x	i	(	IV)	Ί	(a)
U₁		X			VII)					-\-
	(II)
				«a"
^R2			¹ ^xi
	(
				-x

worin X. und X, die gleich oder verschieden sein können, für Halogen stehen und R^, R₂, R und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Insbesondere ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (ID wird mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder eines Alkalimetallderivats (in diesem Falle ist es vorzuziehen, daß das Lösungsmittel wasserfrei gemacht wird), wie metallischem Natrium, Natriumhydrid oder Natriumamid, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer Temperatur umgesetzt, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittel nähert. Ein spezifisches Beispiel für dieses Verfahren wird nachfolgend besehrieben. 1,0 Äquivalent 5,6,7,8-Tetrahydro-i,6-naphthyridin wird in wasserfreiem Benzol aufgelöst, worauf 1,0 bis 1,5 Äquivalente eines öligen Natriumhydrids der Lösung zugesetzt werden und die Mischung 30 min bis 1 h am Rückfluß gekocht wird. Dann werden 1,0 bis 1,5 Äquivalente i-Brom-2-chlorethan oder i-Brom-3-chlorpropan in die Reaktionsmischung eingetropft und die Reaktionsmischung 10 bis 30 h-am Rückfluß gekocht. Bessere Ergebnisse können nach den vorstehend beschriebenen Methoden erzielt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird nichtumgesetztes Natriumhydrid durch Wasser oder Alkohol zersetzt und die Reaktionsmischung durch Zugabe einer sauren wäßrigen Lösung angesäuert, beispielsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, worauf die wäßrige Schicht extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird mit einer alkalischen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ether, Benzol oder Toluol, extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Derivat der allgemeinen :

Formel (IV) in Form eines öligen Rückstandes in einer Ausbeute von 40 bis 80 % erhalten wird. Da das auf diese Weise erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (IV) instabil ist,

V ITVV IW

wird es gewöhnlich für die Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (V) direkt ohne Reinigung eingesetzt.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die für diese Reaktion eingesetzt werden, können die Verbindungen erwähnt werden, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit dem Verfahren A angegeben worden sind. Als D!halogenverbindungen der allgemeinen Formel (VII) seien beispielsweise folgende erwähnt: 1-Brora-2 -chlor ethan, 1 ,2-Dibromethan, 1,2-Dichlorethan, 1-Brom-3-chlorpropan, 1,3-Dibrompropan, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dibrompropan, 1,3-Dibrom-2-methy!propan sowie 1,3-Dibrom-3-methylpropan. Im Hinblick auf die Ausbeute ist es vorzuziehen, i-Brom-2-chlorethan, 1-Brom-3-chlorpropan, i-Brom-2-chlorpropan oder 1-Brom-3-chlor-3-methylpropan einzusetzen.

(ii) Das zweite Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema (b) wiedergegeben:

N-A-OH

(IT)

(VJIE)

^R3

M-A-CS, 2HC?,

(IV)

worin R-, R~, R_, X. und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Zunächst wird die Stufe (T/beschrieben. Zur Durchführung dieser Stufe wird 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (II) mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten einer Halogenverbindung der allge-

meinen Formel (VIII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 1,0 bis 1,5 Äquivalenten einer Base bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, während 2 bis 5 h umgesetzt. Durch diese Reaktion kann ein Derivat der allgemeinen Formel (IX) im wesentlichen quantitativ erhalten werden. Die Reaktionsbedingungen, die Base, das inerte Lösungsmittel und die Nachisolation, die bei dieser Stufe eingesetzt bzw. eingehalten werden, sind die gleichen_; wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren A erläutert worden sind.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann man beispielswei se die gleichen Verbindungen einsetzen, wie sie weiter oben' im Zusammenhang mit dem Verfahren A genannt worden sind. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) kann man beispielsweise Ethylenchlorhydrin, Ethylenbromhydrin, 3-Chlor-1-propanol sowie 3-Brom-1-propanol erwähnen. Als 5,6,7,8-Tetrahydro-T,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (IX), das bei der Durchführung der vorstehend erwähnten Stufe (Ϊ) erhalten wird, kann man beispielsweise 5 ,6 ,7 ,8-Tetrahydro-6-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin sowie 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-6-(2-hydroxyethyl)-benzo/b/-!,6-naphthyridin erwähnen.

Die Stufe (g) wird nach!olyund erläuLerL. Zur Durch TUl)i.umj dieser Stufe (g) wird die Hydroxylgruppe des 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (IX), das in der Stufe Q) des Reaktionsschemas (b) erhalten worden ist, chloriert. 1,0 Äquivalent des Derivats der allgemeinen Formel (IX) wird unter Eiskühlung mit einer überschüssigen Menge Thionylchlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels vermischt und die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 bis 20 h durchgeführt. Man kann auch so verfahren, daß 1,0 Äquivalent des Derivats der allgemeinen Formel (IX) mit 1,0 bis 3,0 Äquivalenten Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder ChIo-

ItV V »

-ν-

roform, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, während 1 bis 20 h umgesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Gewinnung eines Rückstandes konzentriert, der Rückstand wird mit Ether oder Aceton gewaschen und in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, aufgelöst. Ist die erhaltene Lösung gefärbt, dann wird die Lösung mit Aktivkohle entfernt und aus Methanol oder Ethanol zur Gewinnung eines Derivats der allgemeinen Formel (IV) in einer Ausbeute von ungefähr 50' bis ungefähr 80 % umkristallisiert. Als 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6—naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (IV), das bei dieser Stufe (b) anfällt, kann man beispielsweise 6-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridindihydrochlorid sowie 2-(2-Chlorethyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b7-1,6-naphthyridindihydrochlorid erwähnen.

(3) Verfahren C
20

. Dieses Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen der Anteil A verzweigt ist. .

Nach diesem Verfahren wird die Carbonylgruppe des Anteils B oder C eines 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (VI) reduziert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Ein Beispiel für dieses Verfahren wird nachfolgend beschrieben.

Wenigstens 0,5 Mol eines reduzierend wirkenden Reaktanten, wie Lithiumaluminiumhydrid, werden in einem wasserfreien Etherlösungsmittel, wie wasserfreiem Ethylether oder wasserfreiem Tetrahydrofuran, aufgelöst, um eine.Lösung von 1,0 Äquivalent eines Derivats der allgemeinen Formel (XI) in einem wasserfreien Etherlösungsmittel, wie wasserfreiem Ethylether oder wasserfreiem Tetrahydrofuran, der Suspension unter Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweise erfolgenden Zugabe wird die Reaktions-

mischung weiter 1 bis 2 h bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, zur Beendigung der Reaktion gerührt. Das nichtumgesetzte reduzierend wirkende Reaktionsmittel wird mit einer kleinen Menge Wasser zersetzt und der ausgefällte farblose Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei das gesuchte 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (I) in Form eines hellgelben Öls in einer Ausbeute von 60 bis 90 % erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen der folgenden allgemeinen Formel

(VI) werden nachfolgend näher erläutert. 15

In der allgemeinen Formel (VI) besitzen die Substituenten R₁, R„, R-. und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Einer der Substituenten B und C ist eine Carbonylgruppe, während der andere der Substituenten B und C eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) ist, wie -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂-.

Diese Ausgangsverbindungen werden nach den folgenden vier Methoden hergestellt, die entsprechend der Art der vex-. zweigten Alkylengruppe ausgewählt werden.

(i) Das erste Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (c) wiedergegeben: ' "■■".-

-22-

	2	_. M ._	I	_' J	1	O	^ ^Ri >	H	Γ	-^R3
			r —				I
			I			N"
J	X^	ν MK
			Ro '
	CA.	2	(X)		^r
(ID					0

■®

I^ r >

(C)

KY I^

[I υ

(V) ■ (Via) O

. worin R., R„, R^ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Dieses Verfahren eignet sich zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) , in welcher B eine Carbonylgruppe ist und C für -CH(CH )- steht.

. Die Stufe (T) der vorstehend beschriebenen Reaktion wird nachfolgend erläutert. Zur Durchführung dieser Stufe wird 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aufgelöst, worauf 1,0 bis 1,5 Äquivalente einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, der Lösung zugegeben werden. Die Mischung wird auf einem Eisbad auf eine Temperatur von ungefähr 10°C abgekühlt, worauf 1,0 bis 1,5 Äquivalente 2-Chlorpropionylchlorid direkt oder in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyleiichlorid oder Chloroform, tropfenweise der Mischung zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur einige Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der' Rückstand durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure oder dgl. angesäuert und mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, gewaschen. Die Wasser-

schicht wird unter Eiskühlung mit einer alkalischen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Chloroform, extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylether oder Isopropylether, zur Gewinnung eines Derivats der allgemeinen Formel (X) in einer Ausbeute von 60 bis 90 % umkristallisiert. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , die als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können, seien die gleichen Verbindungen erwähnt, wie sie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahren A angegeben worden sind. Als Derivate der allgemeinen Formel (X), die bei dieser Stufe (1) erhalten werden, seien beispielsweise 2-(2-Chlorpropionyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo/b/-1,6-naphthyridin erwähnt.

Die Stufe (2) der vorstehenden Reaktion wird nachfolgend erläutert. Zur Durchführung dieser Stufe werden 1,0 Äquivalent des Derivats der allgemeinen Formel (X), das nach der vorstehend beschriebenen Stufe (T) erhalten worden ist,^. und 1,0 bis 1,5 Äquivalente eines sekundären Aminderivats der allgemeinen Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, aufgelöst, worauf die Lösung in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, 10 bis 100 h am Rückfluß gekocht wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Zugabe einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, gewaschen. Die Wasserschicht wird mit einer alkalischen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dann mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck

entfernt, wobei ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (Via) in Form eines öligen Rückstands in einer Ausbeute von 80 bis 90 % erhalten wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (V) seien die gleichen Verbindungen erwähnt, wie sie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahren B erläutert worden sind. Als Derivate der allgemeinen Formel (VIa), die in der Stufe (2) erhalten worden sind, seien beispielsweise 2-/2-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/propionyl/-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo-/b/-1,6-naphthyridin erwähnt

Wird Chloracetylchlorid anstelle von 2-Chlorpropionylchlorid zur Durchführung der Stufe Q) engesetzt,, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), in welcher C für- -CH₂- steht, erhalten.

(ii) Das zweite Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (d) wiedergegeben:

(d)

(II

(vib)

worin R. , R ', R_ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Verfahren eignet sich für die Herstellung von Verbindungen der -allgemeinen Formel (VI), in welcher B für -CH(CH.,)-steht und C eine Carbonylgruppe darstellt.

Zur Durchführung dieses Verfahrens wird 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (II) mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines

2-Chlorpropionylamidderivats unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Stufe (2) des vorstehenden Verfahrens (i) der Reaktionsgleichung (c) erläutert worden sind, umgesetzt. Die Isolation kann bei dieser Stufe nach der vorstehend im Zusammenhang mit der Stufe (D beschriebenen Weise durchgeführt werden, wobei ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (VIb) in einer Ausbeute von 60 bis 80 % erhalten wird. Als Verbindungen der Formel (II) können die gleichen Verbindungen erwähnt werden, wie sie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahren A erläutert worden sind. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), die nach diesem Verfahren erhalten werden, seien beispielsweise 2-//'2-/~4- (2-Ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/-! -methyl-2-oxoJ-ethy17-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo-/b/-1,6-naphthyridin erwähnt. ' ·

Wird ein Chloracetylamiddcrivat anstclJc von 2-Chlorprdpionylamidderivats verwendet, dann kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten, in welcher B für -CH₂- steht.

(iii) Das dritte Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (e) wiedergegeben:

R,

R-,

(VIc)

-Hf- ■

worin R₁, R„, R₃ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Dieses Verfahren eignet sich für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), bei denen B eine Carbonylgruppe ist und C für -CH(CH₃)CH₂- steht.

Die Reaktion und Isolation in der Stufe φ werden nach den im Zusammenhang mit der Stufe (T) des Verfahrens (i) beschriebenen Weise durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Crotonylchlorid anstelle von 2-Chlorpropionylchlorid eingesetzt wird, wobei ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinclerivat der nLltjuiucJnan Fonuül (XII) im wesentlichen quantitativ erhalten werden kann.^: Als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) seien die gleichen Verbindungen erwähnt, wie sie zuvor unter Bezugnahme auf das Verfahren A genannt worden" sind. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) seien beispielsweise 2-(2-Butenoyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo-/b/-1,6-naphthyridinerwähnt.

In der Stufe (2) wird 1,0 Äquivalent des 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (XII), das in der Stufe (T) erhalten wird, mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines sekundären Aminderivats der allgemeinen Formel

(V) unter Rückflußbedingungcn in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Triethylamin, Pyridin oder Triton B, 24 bis 72 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand .30 durch Zugabe einer alkalischen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit einemmLt Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Chloroform, extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem. Druck entfernt, wobei ein 5 ,6,7 ,8-Tetrahydro-1 , G^-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (VIc) in Form eines öligen Rückstandes in einer Ausbeute von 50 bis 70 % erhalten wird.

Ist eine Reinigung besonders notwendig, dann kann die erhaltene Verbindung nach einer herkömmlichen Reinigungsmethode cj.erQ-inig.t werden, bexspio] ywciso durch Silikagel-Säulenchromatographie. Als Verbindungen der Formel (V) ' kann man beispielsweise die gleichen Verbindungen nennen, wie sie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahren (i) erläutert worden sind. Als 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (VIc) seien beispiels- . weise 2-/3-/4- (2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl/butyryl7-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo/b/-1,6-naphthyridin erwähnt.

Wird Methacrylchlorid anstelle von Crotonylchlorid zur Durchführung der Stufe (?) eingesetzt, dann kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VId) erhalten:

(VId)

worin R«., R„, R₃ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

(iv) Das vierte Verfahren wird beispielsweise durch die folgende Reaktionsgleichung (f) wiedergegeben;

(II)

(xnr)

(VIe)

, R₃ und Y die vorstehend angegebenen Bedeuworm R₁,
tungen besitzen.

Das Verfahren eignet sich für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in welcher B für -CH(CH₃)CH₂- steht und C eine Carbonylgruppe darstellt.

t w V t

Zur Durchführung dieses Verfahrens werden 1,0 Äquivalent eines 5,6,7,8-Tetrahydro-i,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (TI) und 1,0 bis 1,5 Äquivalente eines Grotonylamidderivats der allgemeinen Formel (XIII) umgesetzt und aus der Reaktionsmischung nach der im Zusammenhang mit der Stufe @ des Verfahrens (iii).beschriebenen Weise isoliert, wobei ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (VIe) in einer Ausbeute von 70 bis 90 % erhalten wird. Als Verbindungen ' der allgemeinen Formel (II),kann man die gleichen Verbindungen nennen, wie sie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahren A genannt worden sind. Als Verbindungen der allgemeinen Formel (VIe) kann man beispielsweise 2^//2-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinylZ-i-methyl-S-oxq/propylZ-ir2>3, 4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b/-1,6-naphthyridin nennen.

Wird ein Methacrylamid der Formel

(XIV) O

0 anstelle des Crotonylamids zur Durchführung dieser Reaktion eingesetzt, dann kann man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VIf) erhalten:

Ti I (VIf)

0 worin R₁, R_, R,. und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die nach den vorstehend beschriebenen Methoden hergestellten Verbindungen können in pharmakolgisch verträgliche Säureadditionssalze, beispielsweise anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, sowie organische Säuresalze, wie Maleate, Fumarate, Malonate, Tartrate sowie Citrate, umgewandelt werden. Theoretisch

f Λ β· φ * A * . * · - W *ϊ

können einige 5,6,7,8-Tetrahydro-T,6-naphthyridinderivate gemäß vorliegender Erfindung, die wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, beispielsweise die Verbindungen Nr. 14, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 35, 51, 52, 54, 55, -> 56 und 61 in zwei optischen Isomeren auftreten. In den Rah- men der Erfindung fallen nicht nur razemische Verbindungen, sondern auch optische Isomere. Optisch aktive Verbindungen können aus razemischen Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise- durch Bilden eines Salzes ' 0 mit einer optisch aktiven Säure,. Abtrennen der gebildeten zwei diastereomeren Salze und Isolieren der optischen Isomeren von den diastereomeren Salzen.

Die pharmakologisehen Tests, die zur Ermittlung der Wirkung gegen Schwindelanfälle sowie bezüglich der muskelrelaxie-

renden Wirkung der 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) durchgeführt worden sind sowie die Ergebnisse der Tests unter Einsatz· typischer Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert: 20

Pharitiakologische Tests

(1) Wirkung gegen Schwindel:

; / Es ist bekannt, daß Schwindel infolge peripheraler Labyrinthprobleme von einem Nystagmus begleitet ist. Daher wurden erwachsene Katzen verwendet und der spontane Labyrinthzerstörende Nystagmus subakut in den Katzen zur Untersuchung der Symptome verursacht. Ferner wurden Mäuse verwendet und die mittlere lethale Dosis (LD_cn) ermittelt.

Experimentelle Methoden:
35

Es wurden Versuche mit erwachsenen Katzen durchgeführt, die 2 bis 4 kg wogen. Unter Ätheranästhesie wurde einseitig das Labyrinth von erwachsenen Katzen zerstört und das

W* I T \J V IV

Riickrmmark au Γ do ir 02-HoIiO durchschnitten. Während des Versuchs wurde eine künstliche Beatmung durchgeführt. Die Untersuchung der Testverbindung wurde durch die Wirkung dieser Verbindung dieser Verbindung auf die Frequenz des spontanen Nystagmus untersucht, der nach dem Erwachen aus der Anästhesie induziert wurde. Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und intravenös verabreicht. Das Inhibierungsverhältnis (%) des Nystagmus wurde nach der Formel -—-—— χ 100 berechnet, wobei A die Nystag-

. .Cx.

musfrequenz unmittelbar vor Verabreichung der Verbindung und B die Nystagmusfrequenz zum Zeitpunkt des maximalen Ansprechens nach der Verabreichung darstellen. Darüber hinaus wurde die Dauer der Wirkung durch Messen der Zeit bestimmt, die für eine vollständige Erholung von der Nystagmusfrequenz erforderlich ist. Um die akute Töxizität in Mäusen (CRJ-ICR, δ 7W) zu ermitteln, wurde die Testverbindung intraperitoneal verabreicht und die mittlere lethale Dosis (LD ) nach der Auf- und Nieder-Methode (up and down method) ermittelt.

Ergebnisse:

Die unter Einsatz typischer erfindungsgemäßer Verbindungen erzielten Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

-xr-

	Menge	Tabelle I	Zeitdauer (min)	Akute Toxizität (ID _n itg/kg)	164
	(ng/kg)		8	DU	283
Verbindung	3	Nystagmus-inhibie- rende Wirkung	5	- .." 141
(7) D.ifumarat	3	Inhibierungs- verhältnis	8	156
(8) Difumarat	3	30-40	10 .	130
(9) Difumarat	3	30	>60	15:1 j
(10) Difumarat	3	50	20	IbO
(11) Difumarat	3	20-30	60	100-300 Λ
(12) D.ifumarat	3 .	50-60	6	30-100
(15). Difumarat	3	30-40	4	100-300
(16) Difumarat	3	60-70	30	100-300
(20) Difumarat	"3	20-30	12	100-300
(■21) Ditartrat	3	30-40	20	117 119
(22) Ditartrat	3	40	60 60
(23) Ditartrat	3 3	30	10
(26) Difumarat (27) Difumarat	3	20	J 5
(2S) Difumarnt	3	25 75	40 Λ	6.11 ' .'
(29) Difumarat	3	15	20	J 19
(30) Difumarat	3	65	20	68
(32) Difumarat	3	. 75	>240	^: 74 _:
(.42) Difumarat	3	20	2.5	' 159- ;
(50) Difumarat	3	35	3	223
(51) Difumarat	3	75	30	128
(52) Difumarat	3	25	20	180.3
(53) Difumarat	3	15	■5.5	200
(54) Difumarat	3	35	4.5	200 i
(55) Di f um...-nt	3	65		14 6
(56) Difumarat	45		222
	45

-JtT-

(2) Muskelrelaxierende Wirkung:
(2-1) Traktionstest:

Entsprechend dem modifizierten Traktionstest von Courvoisier (S. Courvoisier, R. Ducrot und L. Julou, "Psychotropic Drugs", S. Garattini und V- Ghetti, Ed. , Elsevier Publishing Co-. ,
Amsterdam/ 1957, Seiten 373-391) wurden männliche ICR-Mäuse (n=6) an einem horizontal gespannten Draht mit einem Durchmesser von 2 mm an den Vorderpfoten nach unten aufgehängt, wobei die Reaktion des Hochziehens der hinteren Beine (Traktion) untersucht wurde. Die Untersuchung erfolgt entsprechend folgender Bewertung:

0: Wandern auf dem Draht

1: Hochziehen der Hinterbeine innerhalb 10 bis 30 see

2: Hängen während mehr als 30 see

3: Abfallen innerhalb 1Ö bis 30 see

4: Abfallen innerhalb 3 bis 10 see

5: Abfallen innerhalb 0 bis 3 see

6: Nicht in der Lage zum Festhängen

Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und subkutan verabreicht. Es wird die durchschnittliche Bewertung angegeben, die 60 min nach der Verabreichung festgestellt wurde. An eine Vergleichsgruppe wurde eine physiologische Kochsalzlösung subkutan in einer Menge von 0,1 ecm/10g Körpergewicht verabreicht. Als Kontrolisubstanz wurde Toluperisonhydrochlorid verwendet. Um
(.lic akuto Toxlvsität in Mäusen zu ermitteln, wurden die Test-Verbindungen intraperitoneal an männliche ICR-Mäuse verabreicht und .die mittlere lethäle Dosis (LD ^) bestimmt.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse von Tests unter Einsatz typischer erfindungsgemäßer Verbindungen gehen aus der Tabelle II hervor.

3143G16

Verbindung

(5) Difumarat (7) Difuroarat (9) Difumarat

(11) Difumarat

(12) Difumarat

(13) Difumarat (15) Difumarat

(19) Di tar trat

(20) Difumarat. (2 3) DLtartrat

(26) Difumarat

(27) Difumarat

(29) Difumarat

(30) Difumarat (32) Difumarat (47) Difumarat (.49) Difumarat (50) Difumarat (57) Difumarat

Vergleich

Tolperisonhydrochlorxd (Vergleich)

ditto

Tabelle II

Menge Bewertung nach Akute Toxizi-

(mg/kg) 60 min tat (ID₁ ,

ng-kg)

30	0 .7
30	1.1
30	0.2
30	3 . 5
30	0.7
30	0.3
30	2 7
30 -	. 3.5
30	3.2
30	0.2
30	1.3
30	1.8
30	3.9
30	2.8
30	1.8
30	3.5
30	1.5
30	3.2
30	0.4
-	0.0
30	0.0

100·

1.3

300 164

141 ,

:_: 130

151

259

160

0-100 30-100 100-300 . 117

119

119 68 74

136.6

207

223

149

207.1 207.1

-JfT-

(2-2) Wirkungen auf die anämische Dezerebratsteifigkeit (Decerebrate Rigidity) in Ratten:

Nach der Methode von Fukuda et al (H. Fukuda, T, ito, S. Hashimoto und Y. Kudo/ Japanese J. Pharmacol., _2_4, 810 (1974)) wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die anämische Dezerebratsteifigkeit in Ratten untersucht. Die Steifigkeit wird in den Pfoten verursacht, insbesondere in den Vorderpfoten, und zwar durch eine Üb.ererregbarkeit der motorischen O(-Neuronen, wobei diese Erscheinungen als ausgezeichnete Modelle zur untersuchung einer abnormalen Steigerung des Muskeltonus, wie beispielsweise . des Muskelspasmus, angesehen werden. Eine Testverbindung, die eine Depression dieser Erscheinung bewirkt, kann als Verbindung mit einer relaxierenden Aktivität auf zentrale Muskeln durch Wirkung auf den Hirnstamm und das Rückenmark angesehen werden.

Experimentelle Methoden:

Männliche Wistar-Ratten'mit einem Gewicht zwischen 350 und 5 00 g wurden verwendet. Unter Ätheranästhesie wurde eine Trachealkanüle eingesetzt und die bilateralen gemeinsamen Herzarterien abgebunden. Die. Basisarterie wurde mittels eines bipolaren Koagulators (Modell MICRO-IC, hergestellt von der Mizuho Ika Kogyo) zum Abstoppen des Blutstroms verätzt. Die Ratten wurde auf ihren Rücken gelegt, wobei sie mit den Vorderpfoten ein Ende einer Celluloidplatte ergriff, die an beiden Oberflächen Spannungsmesser aufwies. Die Veränderung des Widerstandes, der in Abhängigkeit von der Druckkraft auf die Celluloidplatte durch die Steifigkeit der Vorderpfoten erzeugt wurde, wurde als Veränderung der Spannung durch eine Brückenschaltung mittels eines automatischen Ausgleichsauf-Zeichnungsgerätes (Modell R-12M der Shimazu Seisakusho) aufgezeichnet.

Das Depressionsverhältnis wurde entsprechend der .folgenden Formel berechnet:

Durchschnittliche Spannung (g)

Depressionsverhältnis (%) = (100 -

Durchschnittliche Spannung (g) während 10 min vor der Verabreichung

10 Ferner wurde die Zeit bis zur vollständigen Wiedererholung als Dauer der Wirkung gemessen. Als Vergleichssubstanz wurde Tolperison verwendet. Um die akute Toxizität in Mäusen, zu ermitteln, wurden die Verbindungen intraperitoneal verabreicht/ wobei nur männliche ICR-Mäuse verwendet wurden und

15 ihre mittlere lethale Dosis (LD _) bestimmt wurde.

Ergebnisse:

20 Die Ergebnisse von Tests unter Einsatz typischer erfindungsgemäßer Verbindungen gehen aus der Tabelle III hervor.

	Menge (mg/kg)	Tabelle	III	»ro	Akute Toxizi- tät (LD₅₀, mg/Kg)
Verbindung	1.0	Höchste iteak-. tions- zeit (min)		>6Ö	300-1000
(3) Difumarat	1.0	30-45	Kontraktionsinhierung	>60	300
(5) Difumarat	1.0	30-45	Inhibierungs- Zeit verhältnis dauer (%) (min)	>60	164
(7) Dii'umarat-	1.0	30-45	13	>60	130
(11) Difumarat	1.0	30-45	23	>60	151
(12) Difumarat	1.0	30-45	31	>60	160
(15) Difumarat	1.0	30-45	28'	>60	30-100
(19) Ditartrat	1.0	30-45	17	. >60	30-100
.(20) Difumarat	1.0	30-45	45	>60	119
(29) Difumarat	1.0	30-45	35	>60	68
(30) Difumarat	1.0	30-45	37	>60	136.6
(47) Difumarat	1.0	30-45	27	>60	207.1
.(49) Difumarat	1.0	30-45	28	. Ö	223
(50) Difumarat	2.5	30-45	20		207*1
Tolperisionhydro- chlorid (Ver gleich)	0	6

6.0

dittö

5.0

47.0

20-30

207.1

Aus den pharmakologischen Testergebnissen, die in der Tabelle I zusammengefaßt sind, geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die Nystagmusfrequenz ausüben, wobei diese Wirkung lange andauert. Daher sind die orfindung^gomäßon Verbindungen ausgezeichnete Mittel gegen Schwindelanfälle. Darüber hinaus geht aus den Er-

gebnissen in den Tabellen II und III hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Wirkung im Vergleich zu dem bekannten Zentralmuskelrelaxans, und zwar Tolperizon, besitzen, wie die Ergebnisse des Traktionstests und die Wirkung auf den anämischen Dezerebratsteifigkeitstest zeigen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch ausgezeichnete Zentralmuskelrelaxantien.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) können nach vielen Methoden verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung, Injektion, rektale Verabreichung sowie hypodermische Verabreichung. Dosen für Erwachsene werden je nach dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsfrequenz sowie in Abhängigkeit davon ausgewählt, ob die Verbindungen als Mittel gegen Schwindelanfälle oder als Zentralmuskelrelaxantien eingesetzt werden, die täglichen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung liegen jedoch gewöhnlich zwischen 1 und 50 0 mg und vorzugsweise zwischen 5 und 100 mg. Wie im Falle herkömmlicher Mittel gegen Schwindelanfälle sowie Zentralmuskelrelaxantien kön- ^f nen die erfindungsgemäßen Verbindungen an Menschen in jeder Zubereitungsform verabreicht werden. Beispielsweise können die Verbindungen in Form einer oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Sirupen veräbreicht werden. Als Verstreckungsmittel zur Herstellung dieser Wirkstoffe seien beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Mannit, Stärke sowie Aminosäuren erwähnt, im Falle von Tabletten kann man Schmiermittel, wie Magnesiumstearat und Talk, Zerfallsmittel, wie CMC-Calcium sowie AvicelvVeinsetzen, während als Bindemittel Polyvinylpyrrolidon sowie Hydroxypropylcellulose erwähnt seien. . '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nach einem Verfahren hergestellt, das sich durch ßlgende Reaktionsgleichung (g) wiedergeben läßt:

(XV)

(Π)

(g)

worin R₁, R₂ und R_ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) wird dabei bei ungefähr 30 bis ungefähr 7 0°C in Gegenwart von 1 bis 10 % Palladium, das auf Kohlenstoff adsorbiert ist, als Katalysator in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure, verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Methanol hydriert," wobei ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1 ,, 6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (II) im wesentlichen quantitativ erhalten werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) _r die als Ausgangs verbindungen für die obige Reaktion eingesetzt werden, können nach folgenden vier Methoden hergestellt werden, die in entsprechender Wc3i.se je nach der Art und Position des f'.uhy I: i liu-nl nn ■ H.. nuHqiiwälvl I worden.

(1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₃ für Wasserstoff steht:

Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (h) wiedergegeben:

NH,

Rr

^R6 (XVI)

Ch-) !

»* ··« α β «a * ο β

worin R^ und R„ jeweils für Wasserstoff stehen, R₄, R₅ und R_fi jeweils Wasserstoff sind, falls R₁ eine niedere Alkylgruppe ist, R₃, R₄ und R₅ jeweils Wasserstoff sind und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R₂ eine niedere' Alkylgruppe ist, R., R₄ und R_g jeweils Wasserstoff sind und Rc eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und, wenn R₁ und R„ miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R₄ Wasserstoff ist und R₅. und R, miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verknüpft sind.

Nach diesem Verfahren wird 1,0 Äquivalent'einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit 0,5 bis 1,5 Äquivalenten N-Benzyl- T'-piperidon vermischt- In Abwesenheit eines Lösungsmittels werden 1,0 bis 30,0 % eines Salzes, wie Ammoniumacetat oder Piperidinacetat oder eine Lewis-Säure, wie wasserfreies Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid, als Katalysator zugesetzt. Die Mischung wird auf einem ölbad auf 70 bis 16O⁰C während 10 bis 48 h umgesetzt. Das gesuchte Produkt wird aus der Reaktionsmischung nach den folgenden Methoden isoliert. Nach Beendigung der Reaktion wird 6n Chlorwasserstoffsäure der Reaktionsmischung unter Eiskühlung zur Einstellung des pH auf 0,5 bis 1,0 zugesetzt, worauf die Mischung in der Weise gewaschen wird, daß sie einige Male mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, extrahiert wird. Dann wird unter Einkühlung eine alkalische wäßrige Lösung von Natriumhydroxid der Wasserschicht zur Einstellung des pH auf 5,0 bis 7,0 zugesetzt und die Extraktion mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch herkömmliche Aluminiumoxid- oder Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei Rohkristalle eines 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-i,6-naphthyridinderivats der allgemeinen Formel (XVa) erhalten werden. Die Rohkristalle werden

-so-

aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ether oder Isopropylether, umkristallisiert. Dabei wird die
gesuchte Verbindung in einer Ausbeute von 20 bis 70 % erhalten. Als Verbindungen der Formel (XVI) seien beispielsweise 4-Amino-3-buten-2-on, 1-Amino-1-penten-3-on, 1-Aminoi-hcxcn-3-on, 1-Amino-1-heptan-3-on, 3-Aminoacrolein,
3-Amino-2-methylacrolein, 3-Amino-2-ethylacrolein, 3—Amino-2-propylacrolein, 3-Amino-2-butylacrolein, 2-Aminomethyle'ncyclopentanon, 2-Aminomethylencyclohexanon sowie 2-Aminomethylencycloheptanon erwähnt.

(2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen'

R₃ in der 5-Position sitzt:

Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (i) wiedergegeben:

(XVI)

Θ©

R₃MgX

(XVII)

(XVHT)

(2) 0-30⁰C

Reduktion

R.

(i)

(XVb)

-57-

worin R-. und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Zu einer Lösung eines Grignard-Reagenses der allgemeinen Formel (XVII), die aus einer entsprechenden Halogenverbindung und metallischem Magnesium in einem nicht-protonischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, Ether, Monoglym, Diglym oder Toluol, nach einer herkömmlichen Methode erhalten worden ist, wird ein quaternäres 1,6-Naphthyridinsalz der allgemeinen Formel (XVI) portionsweise bei 0 bis 30⁰C zugegeben. Die,Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 bis 2 h gerührt, wobei ein Derivat der allgemeinen Formel (XVIII) erhalten wird. Da dieses Derivat In-■ stabil ist, wird das erhaltene Ölige Rohprodukt direkt für die Umsetzung der anschließenden Stufe (5) ohne Isolation oder Reinigung eingesetzt.

In der Stufe \2) wird ein Derivat der allgemeinen Formel (XVIII) nach einer herkömmlichen katalytischen Reduktionsmethode in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, Platin, Palladium oder Palladium/Kohlenstoff, reduziert. Man kann auch so verfahren, daß das Derivat unter Einsatz eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, reduziert wird, wobei ein Derivat der allgemeinen Formel (XVb) erhalten wird. Als Lösungsmittel für die Reduktionsreaktion unter Einsatz des Reduktionsmittels kann man eine alkoholische wäßrige Lösung verwenden, beispielsweise Methanol/Wasser oder Methanol/Phosphorsäure-Puffer (pH 7) oder ein schwach-saures organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure/Methanol. In dieser Stufe ist es im Hinblick auf die Ausbeute vorzuziehen, das Reduktionsmittel in einer Menge von T bis 5 Mol pro Mol des Derivats der allgemeinen Formel (XVIII) einzusetzen.

w/ I T >J

~st~

(3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen

R-3 in der 7-Position sitzt:

Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (j) wiedergegeben: ·

(T)

Reduktion

(XIX)

(XX)

(D

R₃ CHO

(XXI)

SOCS.-

(XXII)

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

In der Stufe (^) wird 3-(N-Benzylaminocarbonyl)-2-methylpyridin der Formel (XIX), das nach der Methode von Y. Sato et al (Chemi. Pharm. Bull., -8, 427 (1960)) erhalten worden ist, zu 3-(N-Benzylaminomethyl)-2-methylpyridin der Formel (XX) reduziert. Als Reduktionsmittel für diese Reaktion kann man beispielsweise reduzierende Verbindungen einsetzen, wie Diboran, .Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumhydrobis(2-methoxyethoxy)aluminat. Als Lösungsmittel kann man nicht-protonische Lösungsmittel einsetzen, wie Ether, Tetrahydrofuran oder Toluol. Wird Diburan als Reduktionsmittel eingesetzt,

dann kann man eine Methode anwenden, gemäß welcher in einer inerten Atmosphäre, wie in einem Stickstoffstrom, die Verbindung der Formel (XIX) einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugesetzt wird und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen °C und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, 2 bis 3h durchgeführt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird eine wäßrige Lösung einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, der Reaktionsmischung zur Zersetzung des gebildeten Borankomplexes zugesetzt, und die Verbindung der Formel (XX) nach herkömmlichen Methoden isoliert.

In der Stufe (5) wird die Verbindung der Formel (XX),die in der Stufe © erhalten worden ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (XXI) umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) erhalten wird.

Im einzelnen wird eine Verbindung der Formel (XX) allmählich einem nicht-protonischen organischen Lösungsmittel> wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, Ether, Monoglym oder Diglym, in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, bei -7 bis 0⁰C und vorzugsweise bei -70 bis -5O⁰C, zugesetzt, und die Mischung ungefähr 1 h bei der oben angegebenen Temperatur gerührt. Dann werden wenigstens 1 Mol, vorzugsweise wenigstens 3 Mol, eines Aldehyds der Formel (XXI) allmählich der Mischung pro Mol der Verbindung der Formel (XX) zugegeben und die erhaltene Mischung 1 bis 2 h zur Gewinnung eines Alkoholderivats der allgemeinen Formel (XXII) gerührt.

In der Stufe (3) wird die Hydroxylgruppe des Derivats der allgemeinen Formel (XXII), das in der Stufe Q) erhalten worden ist, mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) halogeniert.

^SV-

Im einzelnen wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) in einem Lösungsmittel, wie .Chloroform/ aufgelöst, worauf ein Halogenierungsmi.ttel, wie Thionylchlorid, der Lösung, zugesetzt und die Reaktion bei 0 bis 30°C 2 bis 3h durchgeführt wird.

In der Stufe (|) wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII), die in der Stufe (f) erhalten worden ist, einer Ringschlußreaktion zur Gewinnung einer Verbindung.der· allgemeinen Formel (XVc) unterzogen.

Im einzelnen wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, aufgelöst oder suspendiert und die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Trimethylamin oder Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 3O⁰C und einer Temperatur, die sich dem Siedepunkt des Lösungsmittels nähert, während 1 bis 2 h durchgeführt.

(4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen

R₃ in der 8-Position sitzt:

Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung (k) wiedergegeben: -. R-, .

R₃X

(XVa)-

(XXIV) .

(XVd)

worin R„ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

* ft' '

Zur Durchführung dieses Verfahrens wird 6-Benzy1-5,6,^,8-V Tetrahydro-1,6-naphthyridin der Formel (XVa) mit einer Verbindung.der allgemeinen Formel (XXIV) unter den gleichen Bedingungen wie in der Stufe @ des Verfahrens (3) . (Reaktionsgleichung (j)) umgesetzt.

Verfahren zur Herstellung typischer erfinäungsgemäßer Verbindungen werden nachfolgend anhand von Beispielen* die elie Erfindung jedoch nicht beschränken sollen, beschrieben. Unter '10 den Begriff "%" sind, sofern nicht anders angegeben, "Gew,-%" zu verstehen.

Beispiel T ; ■ /

Dieses Beispiel zeigt die Hersteilung von 6-/2-/4-(2- / Chlorphenyl)-1-piperazinyl7ethyl/-5,6,7,8-tetrahydro- ; ; , 3-methyl-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 29).

In 30 ml Ethanol werden 1,48 g (10 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridin aufgelöst, worauf 3,99 g (12 mMol) 1-(2-Chlorethyl)-4-(2-chlorphenyl)piperazin>dihydrochlorid und 4,7 ml (34 mMol) Trimethylamin der Lösung zugegeben werden. Die Mischung wird dann in einem ölbad während 3 h am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung ' der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem ■" Druck zur Gewinnung eines Rückstandes konzentriert,worauf eine 30 %igo wüßrige Lösung von Natriumhyroxid dem Rück·- stand zugesetzt wird, um diesen alkalisch zu machen. Der -, Rückstand wird dann mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das: Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt.. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Aluminiumoxidsäulenehromatographie gereinigt, wobei Ether als EXuierlösungsmittel verwendet wird. Läßt man das erhaltene hellgelbe öl ruhig stehen, dann kristallisiert es. Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 1,52 g (Ausbeute 41,0 %) farbloser Prismen bei einem F. von 64 bis 67°C erhalten werden.

NiMR S (CDC2,₃) :

2.27 (3Η, s; CH₃), 2.41-3.37 (15Η, m; C₇, C_g-H und

CH-CH₂

NCH₉CH N d > ^N) '

^ CH₂CH₂

3.67 (2H, s; C₅-H), 6.73-7.48 (5H, m; C₄-H und Phenyl),

3.23 (IH, d, J=I.5 Hz; C₂-H.) Massen(m/e) ( relative Intensität):

• Das Fumarsäuresalz der auf diese Weise erhaltenen freien Base wird beispielsweise nach, folgenden Methoden hergestellt.

0,951 g (8,2 mMol) Fumarsäure werden in 110 ml heißem Aceton aufgelöst und eine Lösung von 1,52 g (4,1 mMol) der freien Base in 10 ml Aceton der vorstehenden Lösung unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und das Ethanol umkristallisiert, wobei 1,8 g (Ausbeute 75,0 %) eines Difumarats (C₂₁H₂₇ClN₄^C₄H₄O₄) als farblose pulverförmige Kristalle mit einem F. von 218 bis 221⁰C (Zersetzung) erhalten werden.
20

•Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen durch Umsetzung in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt:

5,6,7>8-Tct.rahydro-6-[2-(4-f J uoi—phony ! )pi pur.ι:', iny I,) uf-J-.yl-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 5)., farblose Prismen, F·

i28-i3i°c. ■...::-'-

Massen(m/e) (relative Intensität):

340 (M⁺, 42.1), 216 (27.2), 204 (14.6), 193 (100),

163 (14.6), 147 (81.3)

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(2-chlor-phenyl)piperazinyr]propyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 7), hellgelbes öl. - . Massen (m/e) (relative Intensität):
372 (M⁺+2,. 33.3) , 370 (M⁺, 100) ,_; 211 (26 .7) , 209 (56.7)

204 (95.3), 147 (68.7)

; Difumarat -(C₂₁H₃₇N₄CJL. 2C₄H₄O₄) : _farblose pulverförmige Kristalle,

F. 169-171°C.

6-[(2-Diethylamino-l-methyl)ethyl]-5,6,7,S-tetrahydro-^-methyl-1,'6-naphthyridin (Verbindung Nr. 24) hellgelbes Öl, Kp.

134-137°C (0.6 mmHg).
Massen (m/e) (relative Intensität): .·

261 (M⁺, 1.5), 175 (42.2), 160 (2.7), 100 (100),

86 (4.5) 20

Di-DL-Tartrat (C₁₆H₂₇N₃^C₄HgOg) , hygroskopisches Pulver. 6-(3-Diethylaminopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 25), hellgelbes Öl, Kp. 134.-138⁰C (0.7 mmHg). .

Massen (rti/e) (relative Intensität):

261 (M⁺, 16.0), 188 (27.6), 187 (23.0), 173 (33.4), •161 (32.4), 147 (14.0), 103 (25.6), 98 (29.9.), 86 (100) Difumarat (C₁₆H₃₇N₃ · 2C₄H₄O₄) , farblose pulverförmige Kristalle, F. 105.5-106.5⁰C !

5",6_/7,8-Tetrahydro-2-methyl-6-[2-[4-(2-tolyl)-l-piperazinyl] " ethyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 26), farblose Prismen, F. 120.5-121.5⁰C, Massen(m/e) (relative Intensität):

350 (M⁺, 14.2), 230 (7.1), 218 (6.7), 201 (8.2), 189 (100), 175 (18.9), 161 (47.8) Fumarat. (C₂₂H₃₀N₄^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, F. 212-213 ⁰C (Zersetzung). 6-[2-[4-(2- thoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6_r7,8-tetrahydro-2-methyl-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 27), farblose

Prismen, F. 80.5-81.5⁰C.

Massen (m/e) (relative Intensität):

381 (M⁺, 18.4), 218 (100), 204 (21.8), 190 (23.7), 163 (22.4), 161 (20)

Difumarat (C₂₃H₃₂N₄O^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 216-217°C (Zersetzung).

5,δ,7,S-Tetrahydro-a-methyl-G-[2-(l-piperidlnyl)ethyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 28), hellgelbes Öl, Kp. 155 159⁰C (0.4 mmHg).
Massen(rn/e) (relative Intensität):
"■ 259 (M⁺, 9.1), 161 (14.8), 98 (100)

Difumarat (C₁₆H₂₅N₃^C₄H₄O₄), farblose pulverförraige Kristalle, *

F. 213-214°C (Zersetzung). .""-.-"

6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 30), hellgelJaes öl.

Masseh (m/e) (relative Intensität): ' ·

380 (M⁺, 11.0), 220 (23.6), "219 · CIQXS) , 217 (13 .0) , 206 (17.7), 205 (17.0), 189 (14.4), 163 (11.9), 161 (14.2) , 146, (14.3)
^ Difumarat (C₂₃H₃₂N₄^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Prismen,

E¹. 200-201.0⁰C .(Zersetzung). · '

1,2,3,4,6,7,8, 9-Octahydro-2- [2- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] ethyl].· benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 43), farblose Prismen, F.. 120.5 - 121,5°C. . :

Massen (m/e) (relative Intensität):

390 (M⁺, 15.7), 230 (10.3), 201 (100.0), 189 .(100.0), . ' . " 175 (13.6)
Difumarat (C₂₅H₃₄N₄^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Prismen, F.

221.0-222.0⁰C (Zersetzung).
25- -

-jer-

2-[2-[4-(2-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]-1,6-naphthyridin (Verbindimg Nr. 44), farblose Prismen, F- 85.0-86.0⁰C.
blassen (m/e) (relative Intensität): ' .

412 (M⁺+2, 3.30, 410 (M⁺, 8.2), 270 (.15.3), 211 (21.6),

209 (61.2), 201 (100)

2-[2-[4-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 45) , farblose Nadeln, F. 113.0-114.0⁰C.
Massen (m/e) (relative Intensität):

412 (M⁺+2, 2.2), 410 (M⁺, 6.3)., 270 (11.6), 211 (4.9), 209 (14.8), 201 (100)

Difumarat (C₂₄H₃₁CJlN₄^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, F. 218-221°C (Zersetzung). .

2-[2-[4-(4-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 46), farblose Nadeln, F. 163.0-164.0⁰C. ·

Massen (m/e) (relative Intensität):

412 (M⁺+2, 1.2), 410 (M⁺, 3.2), 270 (8.1), 211 (5.6), 209 (15.7), 201 (100.0)

Difumarat (C₂₄H₃₁CiIN₄-2C₄H₄O₄) , farblose pulverförmige Kristalle,

F. 194-195.5°C.

6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5-pheny1-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 59), farblose Prismen, F. 111.5-113.0⁰C.

Massen (m/e) (relative Intensität):

442 (M⁺, 12.3), 223 (39.4), 220 (13.8), 219 (100)., 206 (13.6)

»·■ «ν· -» «η - λ ·■ - τ

•V* If B Λ] * A £

Di-DL-Tartrat (C₂₈H₃₄N₄O^C₄HgO₆), hygroskopisches Pulver. 6-(3-Pyrrolidinopropyl)-5-pheny1-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-• naphthyridin (Verbindung Nr. 60), farblose Prismen, F. .

Massen (m/e) (relative Intensität):

321 (M⁺, 31.5), 209 (60.8), 113 (15.5) /ill (23.8), 96 (13.7), 84 (100)

Difumarat (C₂-, H₂₇N₃-2C₄H₄O₄) , hygroskopisches Pulver. 6- [2- (1-Piperidino) ethyl] -5- (4-to-lyl) -5,6,7,8-tetrahydro-l,S-naphthyridin (Verbindung Nr. 63), farblose Prismen, F. 82.3-

87.6⁰C. -

Massen (m/e) (relative Intensität):

335 (M⁺, 21.8), 237 (100), 223 (49.9), 98 (69.6) Difumarat (C₂₂H₂₉N₃-^C₄H₄O₄), F. 178-180⁰C (Zersetzung).. 5-(2-Methoxyphenyl)-6- [2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl],-5 , 6 ,7 ,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 70)- ■ " - ". hellgelbes Öl.
Massen (m/e) (relative Intensität):

366 (M⁺, 29.4), 253 (100), 113 (11.8) Di-DL-Tartrat (C₉₇Ho₀N₄O·2C₄HgOg), hygroskopisches Pulver.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 2-/2-^/4-(2-ethoxyphenyl)-i-piperazinyl/ethylZ-i,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b/-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 50).

■J* -

In 15 ml Ethanol werden 1,2 g (6,4 mMol·) 1,2,3,4,6,7,8,9-0ctahydrobenzo/'b/-1,6-naphthyridin auf gelöst, worauf 2,2 g (6,4 mMol) 1-(2-Chlorethyl)-4-(2-ethoxyphenyl)piperazindi- :

hydrochlorid und 2 g (19,8 mMol) Triethylamin der Lösung zugegeben·werden und die Mischung auf einem ölbad 3 h am Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dabei werden 1,9 g (Ausbeute 70,6 %) eines hellgelben Öls erhalten. / ^;" ■"-.'

NMR 5 (CDC^₃):
"1.46 (3H, t, J=7.Ό Hz; OCH₂CH₃) , r.67-2-.15 (4H,

m; C₇-H und C₃-H) , 2.50-3.30 (2ÖH,-m; -C₃-, .C₄, C_gr C₉-El umd NCn₂CH₂NC ^^J^N), 3,66 (2H, s; C -H)., -4."1O- (2H, q; OCH₂CH₃) , 6.70-7.30 (4H, m; Phenyl), ·7.29 (IH, 's; C₁₀-H) ".'■"■ . '

Massen(m/e) (relative Intensität): : -

420 (M⁺, 11.8), 219 (100.0), 206 (^L5.6) , 201 "

Difumarat (C₂₆H₃₆N₄O^C₄H₄O₄) ,farblose pulverförmigeί Kristalle,

F. 185.0-187.0⁰C. ' ":'■', .. ■ -\ ■'

Die folgenden Verbindungen werden aus den.entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen vorstehend beschriebenen Weise hergestellt. 5,6,7,8-Tetrahydro-6-/2-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyi7ei±iyl7-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 15) , hellgelbes öl. . .-." ". : ^{: :} - _;

Massen (m/e) (relative Intensität): . ' .

366 (M⁺, 16.3) , 220 (16.7) , 219 (100) , 206 (8;&ί/ 204 (10.8), 189 (13.7),163 (14.2), 147 (10>3)ν^

5; Difumarat (^c ₂2^H30^N4°" ^2C4^H4°4? ' farblose Prismen, F. 477 >r -■."■ -::

181°C (Zersetzung). ·.-. :.'/■::

■ -".- 6-[2-E4-(.2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl·]ethyi3-5,6,7,8r- - \ tetrahydro-2,3-triinethylen -!,S-naphthyridin (Verbindung ^ Nr. 31>, farblose Prismen, F. XQ5..$^W^:^£«^V^:^)t^i£ tö Massen (m/e) (relative Intensität)i'\ '■]:,.:"^:.v:-J■';': ^; _:y ^:-^:]'5^W&~^W0^^rl:--::_ '

:-, '-'"· ; 362 (M⁺, 10.9) , 256 (16.8)., ^^::^ϊαϋ'Η^:ί^::Χ1^:-ί(^Μ^

■ Difumarat (C₂₃H₃₀N₄ · 2C₄H₄O₄) , farblose pulverförmige· Kristall§>

\6-t2-[4-(2-Ethoxyphenyl}-l-piperazanyllethyi3-S_f6_v'7_rff^tetia-· hydro-2,3-trimethylen -1,6-naphthyridin ' (Verbindiing-"Nr. 32),

viskoses öl. ■

Massen (m/e) (relative Intensität): > ^

406 (M⁺, -.5.0) , 213 (100), 217 (10.0) , 206 (9.3)., j

189 (9.8), 187 (40.3)

Difumarat (C₂₅H₃₄N₄O^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 198.0-200.0⁰C (Zersetzung).

2-(3-Dimethylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 33), hellgelbes öl, Kp. ' 158.0-164.0⁰C (0.1-0.2 mmHg)
Massen (m/e) (relative Intensität): _:

273 (M⁺, 27.0), 228 (29.2), 227 (31.4), 213 (28.6), 201 (29.2), 200 (26.5), 187 (100.0), 85 (65.4) :

1 1 —· ^ 1 >,

üifumarat (C₁₇H₂₇N₃^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, F. 203.0-206.0⁰C 203,0 - 206,0⁰C (Zersetzung).

2-(2-Diethylaminoethyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 34) , hellgelbes Öl, Kp. 161.0-164..0⁰C (0.55 miriHg) .
Massen (m/e) ' (relative Intensität) r

287 (M⁺, 8.1), 201 (61.7), 86 (100.0)

Difumarat (C]_3H2gK3 "2C4K4O4) , farblose pulverförmige Kristalle, ^:

F. 158.5-160.0⁰C (Zersetzung).

2- [ U-Diethylamirio-l-methyl) ethyl] -1,2,3,4,6,7,8, 9-octahydrobenzo [b]-1,6-naphthyridin. (Verbindung Nr. 35), hellgelbes Öl, Kp-. 16 3.0-167.0⁰C (0 . 45 mmHg) . " Massen(m/e) (relative Intensität): ' -

301 (M⁺, 2.4), 215 (38.1), 100 (100:0) Di-DL-Tartrat (^ci9^H3iN3 -2C4H5O5) , hygroskopisches Pulver.

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-(2-diisopropylaminoethyl)-benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 37), hellgelbes Öl, Kp. 175.0-182.0⁰C (0.4 mmHg).
fessen (m/e) (relative Intensität):
315 (M⁺, 30.5), 201 (52.4), 113 (100.0) Di-DL-Tartrat (C₂₀H₃₃N₃^C₄H₅O₆), liygroskopisches Pulver. 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 41) , farblose Prismen, F. 125.0-127.0°C.
Massen(m/e) (relative Intensität) :

376 (M⁺, 31.4), 270 (25.7), 201 (lOÖ.O), 175 (60.0)

6S-

Difumarat (C₂₄H₃₂N₄-^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 208.0-210.0⁰C (Zersetzung).

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-benzo [b]-,1,6-naphthyridir: (Verbindung Nr. 42)., färb lotse Nadeln, F. 83.0-83.5⁰C.

Massen(m/e) (relative Intensität): _ä

390 (M⁺, 100) ,. 258 (97.1), 213 (27.1), 201 (91.2), ' 200 (38.2), 187 (59.1), 175 (34.4), 173 (25.9)·, 161 (27.4), 132 (20.8) Difumarat (C₉₅H₂₄N₄^C₄H₄O₄V, farblose pulverförmige Kristalle, )

Fi 212.0-213.0⁰C (Zersetzung).

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-t4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl] -benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 47), hellgelbes Öl.
Massen (m/e) (relative Intensität):-

406 (M⁺, 17.5), 205 (100.0), 201 (37 .5) , 191 (16 . 3) Difumarat (C₂₅H₃₄N₄O^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, F. 206.0-207.0⁰C- (Zersetzung).

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl] -benzo [b]-l, 6-naphthyridin (Verbindung''Nr. 48,

farblose Prismen, F. 127.0-128.5⁰C. Massen (m/e) (relative Intensität):

406 (M⁺, 19.1), 205 (84.0), 203 (34.6), 201 (100.0), 185 (36.5) Difumarat (C₂₅H₃₄N₄O-^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 119.0-201.5⁰C (Zersetzung).

1,2,3,4,6,7,8,g-Octahvdro-Z-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] propyl] -benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 49), hellgelbes Öl
Massen (m/e) (relative intensität):
420 (M⁺, 89.2), 257 (100.0), 201 (62.3), 191 (47.3),

187 (34.2) \

Difuraarat (C₂₆H₃₆N₄O^C₄H₄O₄) , farblose pulverförmige Kristalle,

F. 201.0-202.0^cC (Zersetzung).

2- [ 3- [4-(2- thoxyphonyl)-1-piperazinyl]propylj-1,2,3,4,6,7,8,9-ocl..ihvciro-bcn::o \h.] -1., f>-naphthyridin (Verbindung Nr. 53) hellgelbes öl. . j

i Massen (m/e) (relative Intensität):

434 (M⁺, 69.3), 258 (100.0), 244 (22.7) , 233 (29.6), 219 (28.3), 205 (32.0), 201 (70..-5) , 187 (35.0)

■ · I

Difurnarat (C₂₇H₃₈N₄O-^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, |

F. 192.0-193.5⁰C (Zersetzung).
1,2,3,4,6,7,8, 9-Octahydro-2- [2- [A- ("2-pyridyl-l-piperazinyl]

• ethyl]-benzo [b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 57), farblose

Prismen, F. 115.0-117.0⁰C. ^;

!»lassen (m/e) (relative Intensität):

■ 377 (M⁺, 36.9), 201 (96.6), 176 (100.0) Difumarat (C₂₃H₃₁N₅^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 205.0-208.0⁰C (Zersetzung).

6-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 58) ,hellgelbes Öl.

Massen (m/e) (relative Intensität):

• 380 (M⁺, 14.8), 220 (19.3), 219 (100.0) , 206. (8 .3) ,

189 (9.8) , 161 (22.7)

Di-DL-Tartrat (C₂₃H₃₉N₄O^C₄H₆Og)', hygroskopisches Pulver. 6-[2-[2-(1-Methyl)pyrrolxdinyl]ethyl]-5,6,7,S-n (Verbindung Nr. 61), hellgelbes Öl.

Massen (m/e) (relative Intensität):

321 (M⁺, 6.9), 209 (25.6), 111 (64.5), 84 (100.0) Di-DL-Tartrat (C₂₁H₂₇N₃ '^2C4^Ec°c) 1 hygroskopisches Pulver. 6-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)propyl]-5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-

1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 62), hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität):

350 (M⁺, 100.0), 306 (16.3), 280 (19.4), 209 (28.6), 113' (65.7) · '

Difuinarat (C₂₂H₃₀N₄^C₄H₄O₄),. farblose pulverföanige Kristalle,

F. 186-189°C (Zersetzung).

6-(3-Diethylamiriopropyl)-5-(4-tolyi)-5, 6 ,7., 8-tetrahydro-l, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 64), hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität): 337 (M⁺, 100.0), 264 (25.6), 223 (66.1), 113 (44.6),

86 (IQO. 0) · -

Di-DL-T.artrat (C₃₂H₃₁N₃-2C₄H₅Og) , hygroskopisches Pulver. 6-(2-Diethylaminoethyl)-5-(3-chlor-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 65), hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität):

345 (M⁺+2, 1.1), 343 (M⁺, 1.5), 259 (2.4), 257 (7.0), 101 (6.0), 80 (100.0)

-pr- .

Di-DL-Tartrat (C₂₀H₂₆CAN₃-2C₄H₅Og) , hygroskopisches Pulver. 6r- [3- (4-Methyl-l-piperazinyl) propyl] -5- (3-chlor-phenyl) 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 66), hellgelbes Öl.
Massen (m/e) (relative Intensität):

386 (M⁺+2, 28.4), 384 (M⁺, 81.8), 342 (9.5), 340 (23.4), 316 (9.1), 314" (25.0), 113 (100) Di-DL-Tartrat (C_„H__CG£N.-2C .H_fiO_fi) , hygroskopisches Pulver. 6-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-5-(4-chlor phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-j 1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 67), hellgelbes Öl.

Massen (m/o) (relative intensität):
■ 343 (M⁺-i-2, 1.3) , 341 (M⁺, 4.1) , 259 (8.5), '

257 (24.8), 99 (19.4), 84 (10Ό) j

Di-DL-⁴Tartrat (C H .CW -2C-H_nO,), hygroskopisches Pulver. j

5-(4-Chlor-phenyl)-6-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-5,6,7,8-

tetrahydro-1,6-naphthyridin ■ (Verbindung Nr. 68), hellgelbes Öl. (m/e) (relative Intensität): ,-"■-..

357 (M⁺+2, 3.7), 355 (M⁺, 10.3)> 245 (2.8), 243 (8.1), ^: 111 (53.8), 84 (100) '.: '

'20 Di-DL-Tartrat (C-,. H₀^CJlN, -2C₇₁H₂-O,)-, hygroskopisches Pulver.

Zx Zu J 4. ο ρ - "

5-(2-Methoxyphenyl)-6 -[2-(l-methyl-2-pyrxGlidinyl)ethylJ- ; 5,6,7,8-tetrahydro-!, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 69) ,hellgelbes öl. ■ ■"..", -

Massen (m/e) (relative Intensität):"

351 (M⁺, 12.9), 239 (56.7) ,-111 (100.0) , 84 (65.7)

Difumarat (C₂₂H₂₉N₃O^C₄H₄Q₄) ,/farblose pulverformige Kristalle, F." 148.0-168.0⁰C. . ; / ; ; .

3143 G16

5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-diethylaminoethyl)-5,6,7,8-teträhydro-1, 6-riaphthyridin (Verbindung Nr. 71), hellgelbes Öl. !»lassen (m/e) (relative Intensität): -".-".... ·

,; 339 (M⁺, 6.0), 253 (92.9), 239 (15.5)/ SG (100) ;

Di-DL-Tartrat (C„, H_0nN_nO-2C.H_rO,> , hygroskopisches Pulver.. ::

/.L <Zy ό 4 O D ■ ·

■;.-"■" / . S- (4-Methoxyphenyl) -6- (3-diethylaminoprGpyl) -5 , 6,7, S-i ■-"-■".. 1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 72), hellgelbes öl. !»lassen (m/e) (relative Intensität): .

h 353 (M⁺, 62.3) , 279 (21:3) , 254 (15,3), 253

; ' 239 (63.6), 113 (34.8), 86 (100.0) . :■.' "/V^ -^;';'-//

Di-Di-Tartrat (C₀₀H-,N_o0'2C_J,H,0_i.) , hygroskopisches Pulver.

AjL OX S 4 D Ö .'■"." ·

7TMethyl-6- [2- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyi;^.ethyl.] -5-.^β , 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 73), hellgelbes öl> Massen (m/e) (relative Intensität): .

380 (M⁺, 5.7), 219(100.0), 206 (8.1) , 204 (7.6)·,

161 (20.9) ^::::"i

7-Phenyl-6- [2- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl]-5,6;_f7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 73), hellgelbes Öl· !fassen (ra/e) (relative Intensität):
442 (M⁺, 6.8), 223 (27.1), 219 (100,0), 210 (18.2),

206 (52.6) · . -;

8-Methyl-6-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5/6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridih (Verbindung Nr. 75) , hellgelbes Öl. Ifessen (m/e) (relative Intensität): /

380 (M⁺, 8.8), 219 (100.0) , 206 (11.5) , 204 (9 ^h,

_: 189 (9.4), 161 (9.4) ' ■ /: \ _

Difumarat (C H N ,0-2C H.O ) , farblose Prismen, F. 161,0 163.0⁰C.

8-3enzyl-6-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyi]ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 76), hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität):

456 (M⁺, 14.0), 237 (20.2), 234 (23.0), 219 (100), 206 (27.0)

Difunarat (C_2QL "ti O^;2C S O ), farblose Prismen, F. 125,0-127.0⁰C.
Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 5,6,7,8-

, tetrahydro-6-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung 11).

(1) Herstellung von 5,6,7 ,8-tetrahydrö-6-(2-chlor-3thyl)-1,6-naphthyridin

In 150 ml eines wasserfreien Benzols werden 8,05 g (60 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin aufgelöst, worauf 3,14 g (72 mMol) eines ungefähr 60 %igen öligen Natriumhydrids der Lösung zugegeben werden. Die Mischung wird auf einem ölbad 1,5 h am Rückfluß gehalten. Dann wird eine Lösung von 10,3 g (72 iuMol) 1-Brom-2-chlorethan in 30 ml Wasserfreiem· Benzol in die Reaktionsmischung eingetropft und die Mischung auf einem Ölbad 24 h am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser der Reaktionsmischung unter Eiskühlung.

zur Zersetzung von nichtumgesetztem Nätriumhydrid zugesetzt, Dia Reakfcionsmischung wird dann durch Zugabe von 6n Chlorwar;aerstoffsäure angesäuert und die Wasserschicht extrahiert.

... „ . a.H3.0i'6

t r - a · * .* * a r> -j [i

Die Wasserschicht wird mit Ether gewaschen, der pH auf ungefähr 9 mit einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid eingestellt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck ontfernlr, wobei 7,2 g (Ausbeute 61,0 %) 5,6,7,e-Tetrahydro-ö-(2-chlorethyl)-1,5-naphthyridin in Form eines hellgelben Öls. erhalten

werden,

(2) Herstellung von 5 ,6,7 ,8-Tetrahydro-6-/~2-/V (2-methoxy-

phenyl)piperazinyl/ethylj-i,6-naphthyridin ·

In 25 ml Ethanol werden 5,9 g (30 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-chlorethyl)-1,6-naphthyridin, hergestellt gemäß (1), aufgelöst. 6,92 g (36 mMol) 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 5,03 ml (36 mMol) Triethylamin werden der Lösung zugesetzt. Die Mischung wird auf einem ölbad 2 h am Rückfluß gehalten. Nach * Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid vermischt und mit Ether extrahiert wird. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Ethanol (5:1) als Eluierlösungsmittel verwendet wird. Dabei werden 5,98 g (Ausbeute 56,6 %) eines hellgelben Öls erhalten. ": *

Cl*

2930, 2800, 1580, 1495, 1450

• NMR δ (CDCl ):

2.6-3.3 (16H, m; NCH_CH„N N, C_-H and C₀-H),

• 5 3.35 (2H, s; C₅-H), 3.87 (3H, s; CK₃O), 6.92 (4H,

s; Phenyl), 7.00 (IH, dd, ü"₃₂=4.5 Hz, J" =8.0 Hz, C₃-H), 7.36 (IH, dd, J₄₂=2.5 Hz, J₄₃=S-O Hz; C₄-H), 8.35 (IH, dd, ^=4.5 Hz,-J₃ ..=2. 5 Hz; C₂-H) Masse (m/e) (relative Intensität):
352 (M⁺, 11.1), 205 (100), 192 (100), 175 (12.7),

149 (10.6), 147 (8.4) . -

Difumarat (C HN O · 2C E.O.) , farblose pulverförmige Kristalle,

F. 168.0-16S.5°C (Zersetzimg).

Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert.

5,6,7,8-Tetrahydro-6-(3-diethylaminopropyl)-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 1), farbloses Öl, Kp. . 131-132⁰C (0.7mmHg). Massen (m/e) (relative Intensität):
247 (M⁺, 40.5), 174 (37.7), 173 (19.5), 159 (3Θ.8),

147 (28.3), 113 (33.0), 98 (22.6), 86 (100)

5,6,7,8,-Tetrahydro-6-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 3) , farbloses Öl, Kp. . 143-145°C (0.6 romHg) . Massen (m/e) (relative Intensität): . ·

' 245 (M⁺, 6.5), 147 (9.2), 98 (100)

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-(1-piperazinyl)propyl]-1,6-naphthyridin ■ (Verbindung Nr. 4), farbloses Öl, Kp. 152-156⁰C (0.7 mmHg) . !"lassen (m/e) (relative Intensität):

259 (M⁺, 47.1), 9 8 (100)

. 3443-01.6

Vr

5,6,7,8-Tetrahydro-e-[3-[4-(4-fluor-phenyl)-l-piperazinyl] propyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 6), gelbes öl. '

Massen (m/e) (relativen Intensität):

354 (M⁺, 100), 204 (58.1), 147 (39.5) Difumarat (C₂₁H₂₇N₄F-ZC₄H₄O₄), farblose pulverförraige Kristalle,

F. 204.0-207.0⁰C.

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(3-chlor-phenyl)-l-piporasinyl-] propyl] -1, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 8), hellgelbes Öl. !•lassen (m/e) (relative Intensität):

■."■■-' 372 (M⁺4-2, 33.8), 370 (M⁺, 97.5), 230 (26.2),

" · 211 (19.0), 209 (37.1), 204 (100) , 147 (.88.6)

Difumarat' (C H₃₇N₄CS,-2C₄H₄O₄) , farblose pulverformige Kristalle, F.. 208.2-209.8⁰C (Zersetzung).

5,6,7, S-Tetrahydro-6-[3-[4-(4-chlorophenyl)-1-piperazinyl] propyl]-1,6-naphthyridir Massen (m/e) (relative Intensität):

372 (M⁺+2, 33.9), 370 (M⁺, 88.5), 230 (25.9), 211 (15.5), 209 (26.7), 204 (100), 147 (80.5)

Difumarat (C₂₁H₂₇N₄CiI^C₄H₄O₄), farblose pulverformige Kristalle, F. 210.5-212.7°'C (Zersetzung).

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinylJ propyl]-1, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 10) , hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität): ·

350 (M⁺, 68.1), 204 (100), 189 (29.2), 175 (31.9), 159 (22.6), 147 (70.9) Difumarat (C₂₂H₃₀N₄^C₄H₄O₄), farblose pulverformige Kristalle, F. 176.0-179.0⁰C ^Zersetzung)

-r

5,6,7, 3-Tetrahydro-6-[3- [4- (2-methöxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 12), hellgelbes Öl. F· (m/e) (relative Intensität):

366 (M⁺, 100), 204 (70.3), 147 (34.2) Difuraarat (C ₉ΗΝ_Α0·2C₁H^O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 177.0-182.0⁰C.

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-.[4-(3-trifluor-methylph.enyl·)-1-piperazinyi] propyl] -1, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 13), hellgelbes Öl. . Massen (m/e) (relative Intensität):

404 (M⁺, 100), 243 (28.6), 230 (17.6), 204 (59.2), 147 (51.0)
Difumarat (C₂₂H₂₇N₄F₃^C₄H₄O₄)", farblose pulverförmige Kristalle,

F. 202.7-204.6⁰C (Zersetzimg).

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[3-(4-hydroxy-4-phenyl) —1-piperazinyl] propyl·]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 17), hellgelbes Öl. Massen (m/e) (relative Intensität):

351 (M⁺, 18.1)y 190 (20.0), 189 (100), 172 (22.0), 75 (2Ί.2)
DL-Tartrat (^C22^H29^N4°* ³/^2C4ⁿ6^O6^ ' farblose piilverförmige Kristalle,

F. 98.0-103.0⁰C.

5,6,7,3-Tetrahydro-6-[3-[4-hydroxy-4-(4-chlor-phenyl)-1-piperidinyl] propyl]-1,6-naphthyridine (Verbindting Nr. 18), hellgelbes Öl.
Massen (m/e) (relative Intensität) :

337 (5.8), 386 (18.7), 385 (M⁺, 14.4), 384 (48.5),

225 (36.5), 223 (100), 174 (33.1), 171 (6.5), 169 (18.7)

-7S- ■·-■: ■■■■:■■·■■■■■■■■-

DL-Tartirat (C₂^IL₃₉M₄O- 3/?.C₄!l₍₎0₍₎) , farblose pulverförntiqo-Kristalle, • F. 102.0-108.0⁰C. . . . - ■

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 2-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-l,2,3,4,6-,7,8,9-octahydro-benzo[b]- 1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 40)
(1) Herstellung von 2-(2-hydroxy)ethyl-1,2,3,4,6,7,8,9-

octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridinr In 50 ml Ethanol werden 5,0 g (26,6 mMol) 1,2,3,4,6,7,8,9-

^q OctahydrobenzoZbZ-1,6-naphthyridin, 5,0 g (39,9 mMol) Ethylen- . bromhydrin und 4,0 g (39,9 mMol) Triethylamin aufgelöst und die Lösung 3 h am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe einer 40 %igen

-c ,wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit wasserfreiem . Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 6,0g (Ausbeute 97,1 %) eines hellgelben Öls mit einem Kp. von 181,0 bis 183,0⁰C (0,35 mmHg) erhalten wird.

IR v^rein cm"¹: ■ ' .

. max

3200 (OH)
25

O I tf O U IU

NMR ό (CDCi₃):

1.50-2.13 '(4H, m; C₇ und Cg-H), 2.42-3.20 (10H, m; C₃, C₄, C₆, C_g und NCH₂CH₂OH) , 3.S4 (2H, s,- C₁-H), 3.70 (IH, s; OH, (austauschbar) 3.73 (2H, t, J=5.0 Hz; NCH₀CH₀OH), 6.98 (1Η_Λ s; C_1n-H)

(2) Herstellung von 2-(2-Chlor)-ethyl-1,2,3,4,6,7,8,9-

octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin. - dihydrochlorid: Unter Eiskühlung werden 6,0 g (25,8 mMol) 2-(2-Hydroxyethyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo/b7-1,6-naphthyridin, synthetisiert gemäß (1) allmählich zu 9,2 g- (77,4 mMol) Thionylchlorid unter Rühren zugesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit einer kleinen Menge Ether gewaschen., in Ethanol aufgelöst und mit Aktivkohle entfärbt wird. Nach Entfernung der Aktivkohle erfolgt eine direkte Umkristallisation aus Ethanol, wobei 5,8 g (Ausbeute 69,5 %). farbloser Prismen mit einem F. von 208,Q bis 211,0°C (Zersetzung) erhalten werden.
nmr δ {DO, I.S. DSS):

1.61-2 ."26 (4H, m; C-- und C₀-H), 2.-70-3.30 (4H, m; C₆ und C₉-H), 3.38-4.37 (SH, m; C₃, C₄ und 2H₀CS.), 3.80 (2H, s; C, -H), 8.12 (IH, s; C.

(3) Herstellung von 2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethyl/-1 ,2 ,3,4,6,7·, 8,9-octähydro-benzo/b/-1 ,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 40):

Zu 30 ml Ethanol werden 2,5 g (7,7 mMol) 2-(2-Chlor)ethyl-1 ,2, 3, 4, 6,7 ,8,9-Octahydro-benzo/b_7~ 1 ,6-naphthyridindihydrochlorid synthetisiert gemäß (2), 1,6 g (9,3 mMol) 1-Benzylpiperazin und 2,8 g (27,9 mMol) Triethylamin gegeben, worauf die Mischung 2 h am Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck'eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe einer 40 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Läßt man den erhaltenen öligen Rückstand ruhig stehen, dann kristallisiert das Öl. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Petrölether umkristallisiert , wobei 2,4 g (Ausbeute 80,0 %) farbloser Prismen mit einem F. von 57,0 - 59,0⁰C erhalten werden.

NMR ΰ (CDC^₃):

1.63-1.96 (4H, m; C₇ und Cg-H), 2.35-3.10 (2OH,

m; C₃, C₄, C₆, C₉ und. NCH₂CH₂N< ™2gg > N) , 3.50 (2H, s; C^Hoder CH₂CgH₅) , 3.59 (2H, s; CH₂CgH₅ oder C₁-H), 6.96 (IH, s; C-^-H) , 7.29 (5H, s; Phenyl) Massen (We) (relative Intensität):

390 (M⁺, 16.0), 299 (6.0), 215 (17.1), 201 (65.6), 187 (100)

g ι η ο u ι y

Dtfumarat (C ,H N₁^C₁₁[LO,), farblose pulverförmige Kristalle,

F. 229.0-231,0⁰C.

Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert:

5,6,7,8-Teträhydro-o-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl] propyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 16), hellgelbes Öl. . Massen (m/e) (relative Intensität):

330 (M⁺, 22.0), 379 (64.3), 233 (34.1), 217 (34,1), -10 205 (.51.2), 204 (100), 147 (75.6)

Difumarat (C₂₃H₃₂N₄O^C₄H₄O₄), farblose Prismen, P. 138,0 141.5⁰C (Zersetzung).

1.2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(l-pyrrol±dinyl)ethyl]-benzo[b] 1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 36), farblose Prismen, F. 71.0-72.0⁰C (Zersetzung).

Massen (m/e) (relative Intensität):

285 (M⁺, 11.8), 201 (100),, 84 (66.2) Difumarat (C H₃₇N₃-2C H₄O₄) , farblose pulverförmige Kristalle.,

F. 193.0-196.0⁰C (Zersetzung).

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(1-morpholinyl)ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 38), farblose Prismen, F. 50.0-53.0⁰C.
!■lassen (m/e) (relative Intensität):

301 (M⁺, 3.7), 201 (100), IQO (9.2) Difumarat (C₁₈H₂₇N₃O^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,

f'. 203.0-206.0⁰C ("Zersetzung) .

1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-[2-(4-mothy]-1-piperazinyl)ethyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 39), farblose Prismen, F. 71.0-72.0⁰C.
Massen (m/e) (relative Intensität):
314 (M⁺, 13.0), 270 (4.4), 215 (6.6), 201 (60), '_-

113 (100)

Difumarat (C₁₉H₃₀N₄^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle,. F. 222.0-225.0⁰C (Zersetzung). " ·"-■-.

Beispiel 5

. -" ι —: i

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von ' 2- [ [.2- [4- (2- j Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-methyl]ethyl]-I,2,3,4,6 ,7 , 8,9- ' octahydro-benzo[b]-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 51). (1) Herstellung von 1-(2-chlor-propionyl)-4-(2-ethoxyphenyl) piperazin :

In 150 ml Chloroform werden 6,2 g (30 mMol) 1 - (2-Ethoxyphenyl)piperazin und 5,0 ml (36 mMol) Triethylamin aufgelöst und die Lösung auf eine Temperatur von ungefähr 1O⁰C unter Eiskühlung sowie unter Rühren aufgelöst. Eine Lösung von 4,6 g (36 mMol) 2-Chlorpropionylchlorid in 30 ml Chloroform wird allmählich der vorstehenden Lösung zugesetzt. Die Mi-. schung wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck unter Gewinnung eines Rückstandes konzentriert,-worauf der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen wird. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe einer 4 0 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kalium-

O I <+ O U

carbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus Petrolether umkristallisiert, wobei 6,2 g (Ausbeute 7 3,6 %) farbloser Prismen mit einem F. von 68,0 bis 68,5°C erhalten werden.

n"¹":

IR v^KI3r ein
max

1645 (CO) -

NMR δ (CDCiI₃) :

1.45 (3H, t; OCH-CHJ, 1.70 (3H, d-, COCK (CH ) CJl) , 10. Zo j

2.80-3.30 (4Η, m; _Phenyl-N< ™j*) , 3.50-4.10 (4H, m; C0N<™2j , 4.07 (2H₇ dd; OCH₂CH₃), 4.63 (IH, dd; COCn(CH₃)CS,)

(2) Herstellung von 2- [[2-[4-(2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-methyl-2-oxo]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin:

In 80 ml Ethanol werden 4,2 g (15 mMol) 1-(2-Chlorpropionyl)-4-(2-ethoxyphenyl)piperazin, synthetisiert gemäß (1), 3,4 g (1Ü mMol) I ,'λ, J, 4 ,fi,7 ,8,9-CJctahydro~lxmvio/b/-1 , 6-naphthyridin und 5,1 g (50 mMol) Triethylamin aufgelöst und die Lösung 76 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe einer 40 %igen wäßrigen Lösung von Natirumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über was-

serfreim Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,9 g (Ausbeute 7 3,0 %) eines hellgelben Öls erhalten werden.

IR V^KBr cm"¹: ' " ' ,

max

1647 (CO)
NMR 6 (CDCA₃): . .

1.27 (3H, d, J=7.0 Hz; NCH(CH₃)CO), 1.40 (3H, ■· t, J=7.0 Hz; OCH₂CII₃), 1.60-2.10 (4H,.m; C₇ und

Cg-H), 2.40-3.30 (12H, m; C^, C₄, C_&, C₀-H und Phenyl-NCC ^²J , 3.30-4.10 (7H, -m; C₁-H, CON< und NCH(CH₃)CO) , 4.03 (2H, q, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃.), 6.50-7.30 (5H, m; C_1Q-H und Phenyl) " ·

(3) Herstellung von 2-[ [2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-methyl] ethyl]"-l, 2 , 3 ,4 , 6 ,7 , 8 ,9-octahydro-benzo [b] -1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 51) :

InSOmI wasserfreiem Ether werden 0,4 g (10,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und eine Lösung von 4,8 g (10,6 mMol) 2-/7"2-/4-(2-Ethoxyphenyl)-T-piperazinyl7-1-methyl-2-oxq7ethy]/-1 ,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b;- T , 6-naphthyridin, erhalten gemäß (2), in 40 ml wasserfreiem - Ether tropfenweise der vorstehenden Suspension bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird 4 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion, wird ungefähr 1 ml Wasser der Reaktionsmischung zur Zersetzung

♦ W '»

-22-

von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Der ausgefallene farblose Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Silikagelchromatographxe gereinigt, wobei eine Mischung aus Toluol und Ethanol (5:1) als Eluierlösungsmxttel· eingesetzt wird. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute 64,8 %) farbloser Prismen mit einem F. von 122,0 - 12,0⁰C erhalten werden. NMR S (CDCS. ) :

1.13 (3H, d, J=7.0 Kz; NCH(CH₃)CH₉), 1.43 (3H,

t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.60-2.10 (4H, m; C₇ und j

Cg-H), 2.10-3.50 (19H, m; C₃, C₄, C_&, C₉-H und |

' - ^NCH~^CH2^N ^ cScH? ^"^ ' 3.77 (2H, s; C₁-H) _r j

4.05 (211, q, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 6.70-7.10 (5H, m; C,_n-H und Hienyl) -

Massen (m/e) (relative Intensität):

. 434 (M⁺, 4.0), 219 (4.5), 214 (16.8), 215 (100) Difumarat (C₂₇H₃₈N₄O^C₄H₄O₄), farblose pulverförmige Kristalle, F.: 129 . 0-131.0⁰C (Zersetzung).

Die folgende Verbindung wird aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in-der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt.

5,6,7,8-Tctrahydro-6-[[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-methyl] ethyl] -1,6-naphthyridir. (Verbindung Nr. 19), viskoses Öl. . . ' . -

* λ. σ

» M ο A ■»

Massen (m/e) (relative Intensität):

366 (M⁺, 8.3), 206 (10.7), 205 (29.6), 162 (15.4), 161 (100)

Difumarat (C₂₂H₃₀N₄O^C₄H₄O₄), ,farblose pulverförmige Kristalle,· F.¹ 94.0-96.0⁰C. -

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 2-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b]-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 52).

(1) Herstellung von 2-(2-Ghlor)-propionyl-1,2,3,4,6,7,S,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin

In 100 ml Chloroform werden 3,8 g (20 mMol) 1,2,3,4,6,7,8,9-Octaliydro-benzo/b7-1 ,6-naphthyridin und 2,4 g (24 mMol) ¹TrI- .' ethylamin aufgelöst. Die Lösung wird auf eine Temperatur von ungefähr 10⁰C unter Eiskühlung sowie unter Rühren abgekühlt und eine Lösung von 30 g (24 mMol) Thionylchlorid in 20 ml Chloroform allmählich der vorstehend beschriebenen Lösung zugesetzt. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird 'die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Zugabe von 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen wird. Die Wasserschicht wird durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lösung vonNatrium-. hydroxid unter Rühren alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.und das' Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden

ρ ι που ι υ

aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 4,2 g (Ausbeute 75,3 %) farbloser Nadeln mit einem F. von 113,Q bis 115,0⁰C erhalten werden.

Ir -^KBr

1644 (C=O)

NMR 6 (CDCZ):

1.60-2.10 (4K, m; C_n and' C_Q-H) , 1.6S (3K, d, J=7.0· Hz; CH ), 2.50-3.20. (6H, m;_C₄, C_g und C₉-H) , 3.88 (2H, -10 t, J=7.0 Hz; C₃-H), 4.60 (IH, q, J= 6. Q Hz;

NCOCH (CH₃ JCJl), 4.65 (2H, s; C₁-H), 7.10 (IH, s; C₁₀-H) (2) Herstellung von 2-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propionyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b}-1,6-naphthyridin :

Zu 80 ml Ethanol werden 4,2 g (15 mMol) 2-(2-Chlorpropionyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo/h/-1,6-naphthyridin, hergestellt gemäß (1), 4,4 g (18 mtiol) 1-(2-Ethoxyph"enyl)piperazinmonohydrochlorid und 3,6 g (36 inMol) Triethylamin zugegeben, worauf dieMischung 76h lang am Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktiönsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Zugabe von 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen wird. Die Wasserschicht wird durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, wobei 5,7 g (Ausbeute 84,8 %) eines öligen Produktes erhalten werden.

3H3016

-pt

cm :

max

1635 (CO)
NMR δ

' 1.27 (3H, d, J=7.0 Hz; TSICOCH(CK₃)N), 1.50 (3H₇

t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.60-1.90 (-4H, m; C₇ und

C_Q-H), 2.50-3.20 (14H, m; C,, C_r, C_Q-H und ; ο 4 ο y

^N)' 3.30-4.30 (5H, m; C₃-H₇

OCH₂CH₃, und NCOCH(CH₃)N), 4.40-4.90 (2H> s; C₁-H), '' 6.85 (4H, s; phenyl), 7.1 (IH, s; C_1Q-H) (3) Herstellung von 2- [2-[4- (2-E.thoxyphenyl)-l-piperazinYl]-

propyl]-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[bj-1,6- . -

naphthyridin (Verbindung Nr. 52):

In 80 ml eines wasserfreien Ethers werden 0,45 g (11,9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und eine Lösung von 5,36 g (11,9 mMol) 2-/-/I- (2-Ethoxyphenyl) -i-piperazinyl^/-propionyl/-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo/b^-i,6-naphthyridin, synthetisiert gemäß (2), in 40 ml eines wasserfreien Ethers der Suspension zugetropft. Die Mischung wird dann 4 h am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird ungefähr 1 ml Wasser bei Zimmertemperatur der Reaktionsmischung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der ausgefallene farblose Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat über was-■ serfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel

■γ durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus Toluol und

OHOU I O

Ethanol (5:1) als Eluierlösungsmittel verwendet wird. Dabei werden 3,10 g (Ausbeute 59,7 %) eines hellgelben Öls erhalten.
NMR 5 (CDCi- ) :

1.13 (3H₁. d, J=7.0 Hz; NCH(GH_n)), 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.60-2.00 (4H, m; C_ und C₈-H), 2.30-3."30 (19H, m; C₃, C₄, "Cg, C_g-H und NCH₂CHN <ch

4.05 (2H, q, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 6.60-7.10 (5H, m; C₁₀-H und Phenyl)

Massen (m/e) (relative Intensität):

434 (M⁺, 1.9), 234 (17.5), 233 (1OQ.0), 231 (6.5) Das DL-Tartrat wird aus der auf diese Weise erhaltenen freien Base nach der in Beispiel 4· beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß DL-Weinsäure anstelle von Fumarsäure eingesetzt wird.

Di-DL-Tartrat '(C₂₇H₃₈N₄O^C₄HgO₆), farblose pulverförmige Kristalle, F. 91,0 - 94,0⁰C.

2-[2-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2,3,4_l.6,7,8,9- !

octahydro-benzo [b] -1, 6-naphthyridin (Verbindung Nr. 20), hell- j

i gelbes 01. j

Massen (m/e) (relative Intensität):

366 (M⁺, 1.47), 219 (16.7), 218 (100.0), 190 (4.1)

Beispiel 7

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 2-[ [3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-methyl]propyl]--l,.2,3,4",6,7,8,9- ■octahydro-benzo[b]-l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 54). * (1) Herstellung von 1-(Crotonyl)-4-(2-ethoxyphenyl)piperazin_: In 150 ml Chloroform werden 6,2g (30 mMol) 2-Ethoxyphenylpiperazin und 3,0 ml (37 mMol) Pyridin aufgelöst. Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Crotonylchlorid in 30 ml Chloroform wird der vorstehenden Lösung unter Eiskühlung sowie unter Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 1O⁰C zugetropft. Dann wird die Mischung weiter 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die flüssige Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten ' wird, der durch Zugabe von 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen wird. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert.

Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dabei werden 7,91 g (Ausbeute 95,9 %) eines farblosen öligen Produkts erhalten.

_xr> CHC£_. -1 ' ""--■·-"■

IR V 3 cm :

max

1655 (C=O)

Ol 4-OU ID

NMR δ (CDC"₃) :

1.45 (3H, t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.87 (3H,

dd, J=I.5 Hz, J=6.0 Hz; S=CH-CH₃), 3.04 (4H, t, J=5.0 Hz; Phenyl-N<C^g²I)/ 3.78 (4Ή, t, J=5.0 Hz; -CON=C^²I), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃),

6.26 (IH, dd, J=I.5 Hz, J=15.5 Hz; CO-CH=CHCH₃), r

6.60-7.13 (IH, m; CO-CH=CHCH₃), 6.88 (4H, s; Phenyl)

(2) Herstellung von 2-[[3-[4-(2-EthoxyphenyI)-1-piperazinyl] l-methyl-3-oxo]propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[h]- 1,6-naphthyridin:

In 10 ml Ethanol werden 13,4 g (18 mMol) 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo/b/-1,6-naphthyridin und 4,1 g (15 mMol) 1-(Crotonyl)-4-(2-ethoxyphenyl)piperazin aufgelöst, worauf eine 40 %ige Ethanollösung von Triton B der vorstehenden Lösung zugesetzt und die Mischung 48 h lang am Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt' und der erhaltene Rückstand durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lo-. sung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Silikagelsäulenehromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Ethanol (10:1) als Eluierlösungsmittel verwendet wird. Dabei werden 5,0 g (Ausbeute 71,4 %) eines hellbraunen Gums erhalten.

3H3016

It«* « β

i i *

IRV^CHCÄ3 cm"¹:
Utax

1625 (C=O)
NMR δ (CDCa₃)ä ·

1.20 (3H, d, J=6.0 Hz; NCH(CH₃)), 1.45 (3H, ' t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.63-2.10 (4H, m; C₇

C₈-H), 2.22-3.23 (15H, m; C₃^C₄, Cg, C₉-H, * NCH(CH₃)CH₂CO undPhGnyl-N<:^2-) , 3.23-3.93 (6H,

m; C,-H urid CON<C ^²') , 4.07 (2H, q, J-7..0 Hz; 1 CH2"

OCH CH-), 6.89 (4H, s; Phenyl), 6.99· (IH, s; C_1n-H) ~2 3 . ^AU

(3) Herstellung von 2-1 [3-i4-(2-Ethoxyphenyl)-i-piporazinyl]-

1-methyl]propyl]-1,2,3,i, 6,7,8,9-octahydro-benzo[h] ~l,6-naphthyridin (Verbindung Nr. '54)„

In 80 ml wasserfreiem Ether werden 0,38 g (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und eine Lösung von * 4,6 g (10 mMol) 2-//3-/*4-(2-Ethoxyphenyl)-i-piperazinylj-1-methyl-3-oxq/propy17-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b7-1,6-naphthyridin, synthetisiert gemäß (2), in 20 ml wasserfreiem Ether allmählich der vorstehenden Suspension unter- Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft, worauf die Mischung 1 h am Rückfluß gehalten wird. Nach- Beendigung der Reaktion wird ungefähr 1 ml Wasser der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der ausgefallene farblose Feststoff wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dabei werden 3,8g (Ausbeute 85,5 %) eines hellgelben üls erhalten.

I β· O U

NMR <5 (

1.07 (3H, d, -J=G.5 Hz; NCH(CH₃)), 1.43 (3H, t, J=7.0-Hz; OCH₂CH₃), 1.61-2.10 (6H, m; C₇, Cg-H und NCH(CH₇)CH₂CH₉N), 2.20-3.35 (19Ή, m; C,, C-, C_r, C₉-H und NCH(CH₃)-CH₂CH₂-N <:^|gj>>N), 3.65 (2Ή,

s; C₁-H), 4.03 (2H, q; OCH₂CH₃), 6.8 7 (4H, s; Phenyl) 6.9 6 (IH, s; C_1Q-H) .. ' . - . -

Massen (m/e) (relative Intensität): '-■

448 (M⁺, 82.2), 302 (31".I), 292 (61.5) , 247 (55.2), 219 (100.0), 215 C43.5) , 187 (65.9), 163 (37.0) Di-DL-T artrat (C-gll ..,N .0· 2C₄H^oV) , hygroskopisches Pulver. Die folgende Verbindung wird aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt. - .

5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-l-methyl]propyl]-l_/6-riaphthyridin (Verbindung Nr. 21), visko-

ses öl.

Massen (m/e) (relative Intensität):

, . 380 (M⁺, 64.2) , .248 (42.7) , 233 (33.5) ,218 (25.4):, '.

, 204 (100.0) ,- 161 (40.2) '

Di-DL-Tartrat (C__ H-,„N. O- 2C-H^O,) , hygroskopisches Pulver.

Z j j Z 'l 4 D ο .

Beipsiel 8 " ■-:.-■

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von , 2-[3-[4-(2-

Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butyl] -1,2,3 ,4,6,7---,_ 8 ,9-octahydro-

benzo[b]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 56).

(1) Herstellung von 2-Qrotony 1-1,2., 3 ,4 ,6 ,7,8 ^- . benzo [b]-1,6-naphthyridin: · .. ·. : ; \ ;_:

In 100 ml Chloroform werden 3,8 g (20 mMol) 1,2/3,4,6, 7,8,9-octahydrobenzo_J£b/-1/6-naphthyridin und 2 ml (25 mMoi) Pyridin aufgelöst. Eine Lösung von 2,5 g (24 inMol) Crotonyl'- chlorid in 30 ml Chloroform wird der vorstehenden Lösung; ^v unter Eiskühlung sowie unter Rühren bei einer Temperatur >?on ungefähr 10 ⁰C zugetropft. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird

10'-'--. das Lösungsmittel durch Eindampfen unter verminderten ;Druefc entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen.: Die Wasserschicht wird durch Zugabe einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch ge- \ macht und mit Toluol extrahiert. DerToluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 5,0 g (Ausbeute 97,6 %) farbloser Prismen mit einem F. von 82,0 bis 85,O⁰C erhalten werden.

IR ν ^w 3 cm
max

1653 (CO)

NMR δ (CDC£₃):

1.50-2.12 (4H, m; C₇ und C₈-H), 1.92 (3H,dd·,; J-1.0 Hz,

. ^: ■ J=6.Q Hz; COCH=CHCIi₃), 2.43-3.13 (6H, m;-c', C und

C₉-H), 3.87 (2H, t, J=6.0 Hz; C₃-H), 4.70· (2H, :

s; C₁-H), 6.32 (IH, dd, J=I. 0" Hz, J=15.0 Hz; C(DCH-CHCH ),

■ -

■ 6.6 2-7.19 (IH, in; COCH=CHCH₃), 7.10 (IH, s, C -H) '

I 'if O U I D

(1) Herstellung von 2-/*3-/4- (2-Ethoxypheny) -1-piperazinyl/-

butyl7~1,2,3,4,6,7,8 , 9-octahydro-benzo/b./-1 , 6-naphthyridin: In 10 ml Ethanol werden 3,85 g (15 mMol) 2-Crotonyl-1,2,3,4,6, 7, 8 , 9-octahydro-benzo/b_7-1 , 6-naphthyridin, erhalten gemäß (1) und 3,7 g (18 mMol.) 2-Ethoxyphenylpiperazin aufgelöst. 2 ml einer 40 %igen Methanollösung von Triton B werden der vorstehenden Lösung zugesetzt und die Mischung erhitzt und 24 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Zugabe einer .30 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert wird. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch -Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch wiederholte Silikagelsaulenchromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Aceton (10:1) und eine Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) als Eluierlösungsmittel verwendet wird. Dabei werden 4,1 g (Ausbeute 58,7 %) eines hellbraunen viskosen Öls erhalten.

CHC3.., -1
IR V 3 cm :

max

1628 (CO)

NMR δ (CDC5.-) : .

1.17 (3H, d, J=6'. 0 Hz₇-NCH(CH₃)), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz;

OCH₂CII₃-), 1.63-2.10 (4ir, m; C und C^-H)', 2.23-3.59 j

(17H, m; C₄, C₆, C₇-H und NCOCH₂N

3.59-4.27 (TH, m; C -H)₁ 4,07 (2H, q, J=7 .0 Hz; · OCH₂CH₃), 4.68 (2H, s; C₁-H), 6.88 (4H, S; phenyl), 7.10 (IH, s; C₁₀-H) · · .

(3) Herstellung von 2- [3- [4- (2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl]-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-l,S- naphthyridin (Verbindung Nr. 56):

In 80 ml wasserfreiem Ether werden 0,30 g (8 mMol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und eine Lösung von 3,70 g (8 mMol) 2-/ß-/~4-(2 -Ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/butyryl/r 1,2,3,4 ,6,7 ,8,9-octahydrobenzo/b/-!,6-naphthyridin, erhalten gemäß (2), in ml wasserfreiem Ether der Suspension unter Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird ungefähr«1 ml Wasser der Reaktionsmischung zur Zersetzung von 'überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und während einer Weise gerührt. Der ausgefallene farblose Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dabei werden 3,2 g (Ausbeute 89,5 %) eines hellgelben Öls erhalten. "

NMR δ (CDCA₃):

1.05 (3H, d-, J=5.5 Hz; NCH(CH₃)), 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃), 1.60-2-.10 (6H, m; C₇, Cg-H und NCH₂CH₂CH(CH₃)), 2.23-3.33 (19H., m; C₃, C₄, C_g, C₉-H

und NCH₇CH₂CH(CH₃)Nd ciSclo ^" ^N>' 3.56. (-2H,

4.02 (2H, q; OCH₂CH₃), 6.88 (4H, s; Phenyl),

6.95 (IH, s; C_1Q-H)

■9t-

■*f-

Massen (m/e) (relative Intensität):

448 (M⁺, 39*4), 298 (25.3)', 272 (86.1), 235 (26.3), 233 (25.5), 205 (32.8), 201 (100.0), 200 (56.9) Di-DL-Tartrat (C II.qN.O-2CH O) , hygroskopisches Pulver. ■* Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden

Ausgangsverbindungen in der beschriebenen Weise synthetisiert. ■ .. "

5,6,7,8-Tetrahydro-b—[[3- {4-( 2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] butyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 23), viskoses Öl. '^ Massen (in/e) (relative Intensität):

380 (M⁺, 32.8), 244 (31.6), 219 (53.7) ,218 (88.1), 191 (40.9), 147 (100.0), 146 (65.7)

Di-DL-T artrat (C H₃₂N₄O^C₄H₆O₆) , hygroskopisches Pulver). 5,6,7, S-Tetrahydro-6- [ [3- [4- (2-methöxyphenyl) -1-piperazinyl}."-" 2-methyl]propyl]-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 22), viskoses

Massen (m/e) (relative Intensität):/ ,

380 (M⁺, 50.5), 244 (33.7),233 (30.5), 218 (99.3),; 204 (77.6), 191 (31.3), 147 (100.O)- ■

Di-DL-Tartrat (C₂₃H₃₂N₄O · 2C₄H₆O₆), hygroskopisches Pulver,

2-[ [3-[4-(2-Ethoxyphenyi)"-l-piperazinyi]^2-me.thyl]propyll-. 1,2,3,4,6,7,8, 9-octahydro-benzo [b] -1,6-naph-thyridin (Verbindung Nr. 55), hellgelbes öl. ' '■'.■":.■'■ ..-■ ~~

Massen (m/e) (relative Intensität): "■'.'./ ..""■"..'

. 448 (M⁺, 72.3), .298 (26.9) ,-272.(100.0) , 247 (26.2) ,

219 (36.9), 205 (20.5), 201 (60.9) ' V

3H3016

Di-DL-Tartrat ■ (G₂₈H₄₀N₄O-2C₄H_gp_&)-, "hyEfroskcpisches Pulver. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For- -.-;" mel (II) werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgen- : den Beispiele beschrieben.
Beispiel 9

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridin.
(D Herstellung von . 2-ü.en3yl-'l_f 2,3,4,6,7, 8, 9-ocfcahydro-benzo[b]-1 ,.6-naphthyridin;
Zu einer /Mischung aus 6/0 g (48/0 itiMöl) 2-Aminomethylenhexanpn und 10,9 g (57,6 inMol) 1-Benzyl-4-piperidon werden 60,0 mg wasserfreies Ammoniumacetat als Katalysator·zugesetzt und die Mischung bei 130⁰C auf einem Ölbad während 24 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird 6n Chlorwasserstoff-" säure der Reaktionsmischung zur Einstellung des pH auf 0,5;

zugegeben und die Reaktionsmischung mit Chloroform gewaschen. ■":■"■ Eine 40 %ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wird der Wasserschicht unter Eiskühlung zur Einstellung des pH-Wertes; auf ungefähr 2,0 zugegeben und die Mischung einige Male mit Toluol gewaschen. Der pH-Wert wird auf 6,0 bis 7,0 mit einer 40 :%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen, worauf einige Male mit Toluol extrahiert wird. Die Toluolextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein hellgelbes öl mit einem Kp. von 150;,0. bis 157., 0⁰C (0,4 mmHg) erhalten wird. Läßt man das erhaltene hellgelbe öl stehen, dann kristallisiert es. Die erhaltenen :

I 4JU I D

Rohkristalle werden aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 5,5 g (Ausbeute 4-1,0 %) farbloser Prismen mit einem F. von 113,0 bis 114,0⁰C erhalten werden.

NMR δ (CDCA₃):
' ■ " 1..46-2.06 (4H, ία; C_? and C₃-H) , 2.46-3.11 (8H,

m; C₃, C₄, C₆ und C₉-H), 3.53 (2H, s; C_fH mdCH^^) , 3.69 (2H, s; CFI₂CgH₅ or C₁-H), S.92 (2H, s; C₁₀-H), 7.09-7.46 (5H, m; Phenyl)
Massen (m/e) (relative Intensität):
278 (H⁺, -70.S), 277 (100.0), 187 (66.7), 153 (27.3),

101 (41.7)
(2) Herstellung von 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo[b]-1,6-

naphthyridin:
In 100 ml Essigsäure werden 10,2 g -(36,7 mMol) 6-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo/b/-1,6-naphthyridin aufgelöst, worauf 2,0 g 10 % Pd/C der Lösung der Lösung zugegeben werden und eine katalytische Hydrierung bei 50 bis 6O⁰C auf einem ölbad durchgeführt wird. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist, .wird dieReaktionsmischuhg filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe einer 40 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 6,6 g (Ausbeute 95,7 %■) farbloser Prismen mit einem F. von 99,0 100,0⁰C erhalten werden.

NMR δ

1.50-2.26 (4H, m; C_ und C_Q-H), 2.05 (IH, s; C -H, austauschbar), 2.54-3.50 (8H, m; C₃, C₄, C₅ und C₉-H). Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in der beschriebenen Weise hergestellt.

2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin, farblose Prismen,

F. 4 8.0-49.0⁰C. " ·

NMR 8

' -- · -1.95 (IH, s; C₅-K, austauschbar), 2.53 (3E, s; CH₃), · ■ 2.66-3.35 (4H, m; C_ and C₅₅-H), 3.98 (2H, s; C_c-H) ,

6.92 (IH, d, J=S.0 Hz; C₃-H), 7.23 (IH, d,J=8.0 Hz;.

Massen (m/e) (relative Intensität):
15

148 (M⁺, 100.0), 147 (73.0), 119 (36.5)

5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-trimethylen —1,6-naphthyridin, farblose Prismen, F. 93.0-94.0⁰C.

NMR δ (CDCS, ): . .

1.82 (IH, s; NH, austauschbar), 2.15 (2H, quin, J=7."0 Hz; -CH₂CH₂CH₂-), 2.70-3.40 (-8Ή, m; -CH₂CH₂CH₂-

C₇ und Cg-H), 3.96 (2H, s; C₅-H), 7.13 (IH, .

s; C₄-H) ' -'■;.'■■■■

Massen (m/e) (relative Intensität):

174 (M⁺, 100.0), 173 (77.8), 159 (11.9) , 145 (75.9) Beispiel 10

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin:

-3Ϊ-

(1) Herstellung von 6-Benzyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin:

Zu 150 ml einer 1m Tetrahydrofuranlösung mit Methylmagnesiumbromid (15OmMoI), die mittels eines Eisbades in einer Stick-. stoffatmosphäre abgekühlt worden ist, werden 5,1 g (50 mMol) 6-Benzyl-1,6-naphthyridiniumbromid allmählich zugesetzt und die Mischung kräftig 10 min lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 300 ml einer 20 %igen wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid allmählich der Reaktionsmischung unter Rühren zugesetzt und Tetrahydrofuran durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die schwimmende zurückbleibende ölige Substanz wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 13,26 g eines rohen öligen Produktes erhalten wordon. Diese ölige Produkte wird in 250 ml Methanol aufgelöst, worauf 25 0 ml einer 0,5m Phosphorsäurepufferlösung (pH = 7,0) der Lösung zugegeben werden. 1,9 g (50 mMol) Natriumborhydrid werden allmählich der Mischung unter Eiskühlung sowie unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird ungefähr 10 min gerührt und Methanol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die schwimmende ölige Substanz wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Kalj umcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Ein-

2b dampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene rohe ölige Produkt wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 10,8 g (Ausbeute 90,8 %) eines farblosen öligen Produkts mit einem Kp. von 141,0 bis 143,0⁰C (0,3 miriHg) erhalten werden.

* f. * 1 « <r »Λ ft

NMR δ CCDCA ):

1.33 (3H, d, J=7.0 Hz; CH₃), 2.4-3.3 (4Ή, m; C₇ und Cg-H), 3.4-4.1 (3H, m; C₅-H und CH^CgH ) , 6.90' (IH, dd, J₃₂=4.5 Hz, J₃₄=8.0 Hz; C₃-H), 7.0-7.5.(6H, : ■■' m; C₄-H und ^c ₆ ^H ₅)r 8.30 (IH, dd, J₉₃^.5 Hz,- \.

J₂₄=2.0 Hz; C₂-H)
": Massen (^m/e) (relative Intensität): ;

238 (M⁺, 3.7), 224 (19.5), 223 (100), 91 (14.6) (2) Herstellung von 5-Hethyl-5 , 6,1, 8-tetrahydro-l ,6-naphthyridin:

6-Benzyl-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin, hergestellt gemäß (1) wird einer katalytischen Hydrierung nach der Methode (2) von Beispiel 9 unterzogen, wobei die gesuchte Verbindung im wesentlichen quantitativ in Form eines farblosen Öls mit einem Kp von 81,0 - 86,O⁰C (0,5 mmHg)

erhalten wird. «

NMR δ (CDC5, ) : -

1.45 "(3H-, d, J=7.0 Hz; CH₃), 1.78 (IH, breit, s; NH, austauschbar), 2.70-3.60 (4H_r m; C₇ und C_g-H)/^; 4.10 (IH, q, J=7.0 HZrC₅-H), 7.07 (IH, dd, J₃₂=S-O Hz,

J₃₄=8.0 Hz; C₃-H), 7.47 (IH, dd, J₄₃=Lo Hz, J₄₃=S₁O Hz; C₄-H), 8.37 (IH, dd, J₃₃=S.0 Hz, J₃₄=I.5 Hz; C₃-H)

Massen(m/e) (relative Intensität):

148 (M⁺, 6.7), 147 (9.5), 134 (12.8), 133 (100.0), 118 (10.7), 106 (11.1), 79 (7.7), 71.6 (12.8)

Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Äusgangsverbindungen nach der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert. .

400-

■jxr-

l-S, 6,7, 8-tetrahydro-l, 6-naphthyridin, farblose Prismen, F. 135-136.5°C. ' / -"

Massen (m/e) (relative Intensität):

210 (M⁺, 29.6), 209 (14.0), 133 (100.0), 107 (18.8) ■5' 5-(4-Tolyl)-5,S,7,8-tetrahydro-l,6-naphtliyridin/ farblose

Nadeln, F. 96.0-98.0⁰C. .-:

Massen (m/e) (relative Intensität):

224 (M⁺, 55.7)., 223 (31.1) ,133 (IGO.0), 107 (33.0) 5-(4-Chlor-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin, ■

farblose Prismen, F. 87.0-92.0⁰C;

Μ..ι:;:·.(>η (m/e) (rolalivo Ciitensi täf) : .

246 (M⁺+2, 7.6) , 244 (M⁺, 23 . 7) , 2"43 (10 . 2) ,. 133 (100 . 0) , 107 (32.2) "'·■■..:■ .,:-■■.·'

5-(3-Chlor-phenyl)-5,6,7,8-tetrah.ydro-l■,-6--näphthyrxd±n,farb- ■

lose Blättchen, F. 109.0-109.5⁰C. .

Massen (m/e) (relative Intensität): ' - . -

246 (M⁺+2, 6.9), 244 (M⁺, 20.6), 243 (6.5), 133- (100.0), 107 (15.5) ν ."■■■■-.■'".

5-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-!,6-naphthyridin # farblose Prismen, F. 49.Q-52.5°C.

. Massen (m/e) (relative Intensität): "":..- ." ; , ' _..-■;

·. 240 (M⁺, 10O)V 239 (46.8), 133 (96; 5) , 0:07 (65.2) :

5- (2-Methoxyphenyl) -5,6 , 7,8-tetrahydrö-l, 6-näphthyridinf hell- _·■;-." gelbes Öl. ". ; . ;-..-. - - " .-.".. -

Massen (m/e) (relative Intensität): ·

240 (M⁺, 69.9"), 239 (23.5), 133 (100.0) ,' 107 (40.9) ;j

Beispiel 11

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1 * 6-*naphthyridin:

. (1) Herstellung von 3~Benzylaminomethyl~2-methylpyridin: Zu 250 ml einer 2m Tetrahydrofuranlösung von Boran (0,5 Mol) abgekühlt durch Eiskühlen in einer Stickstoffatmosphäre, wird eine Lösung von 22,6 g (0,1 Mol} N-Benzyl-2-methyl-nicotinamid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran allmählich zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die. Temperatur allmählich erhöht und die Mischung 2h am Rückfluß gehalten. Nach

Beendigung der Reaktion wird die.flüssige Reäktionsmischung ;■·■ mittels eines Eisbades abgekühlt und 1Ό0 ml einer 6n Chlor-Wasserstoff säure der Reaktionsmischung in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wird durch Destillation unter gewöhnlichem Druck entfernt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird durch 40 %ige NaQH alkalisch gemacht und mit : Toluol extrahiert und der Toluolextrakt über wasserfreiemV Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter verinindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 18,5 g (Ausbeute 87,3 %) eines farblosen Öls mit einem Kp. von 139,0 bis 142,0⁰C (0,6 mmHg) erhalten werden. .

NMR δ (CDCA₃): _; " ^ -

1.55 (IH, breit s; NH, austauschbar), 2-53 (3H/■ -. 25

s; CH₃), 3-73 (2H, s; 3-pyridyl-CH₂NIi oder Phenyl-CH„N) , 3.81 C2T1-,- s; pfiGnyl-Cn._;N or 3-PVrIcIyL-CII₀NH) 7.02 (IH, dd, J₅₆=4.5 Uz, J₅₄-? .-5 Hz; C₅-II), ■

O ROU 10

7.32 (5H, s; CH₂C₆H₅), 7.24 (lH,dd, J₄₅=?.5 Hz, J₄₆=2.0 Hz; C₄-Ii), 8.35 (IH, dd, J_6S=4.5 Hz, J₆₄=2.0 Hz; C₆-H)

Massen (m/e) (relative Intensität) :
212 (M⁺, 100), 211 (25.8), 121 (87.8), 1G6 (49.8),

107 (40.2), 94 (20.6), 91 (15.8)

(2) Herstellung von 3- (Benzylaminomethyl)-2-(2-hydroxypropyl) pyridin: ' '

In einer Stickstoffatmosphäre werden 10,5 ml (75 mMol) Diisopropylamin zu 200 ml eines wasserfreien Tetrahydrofurans, das auf -70⁰C durch Trockeneis/Aceton abgekühlt worden ist, und 40.ml einer 1,5m Hexanlösung von Butyllithium (60 mMol·) allmählich zugesetzt und die Mischung bei -7Ö°C 10 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 5,3 g (25 mMol) 3-(Benzylaminomethylen)-2-methylpyridin in 50 ml eines wasserfreien Tetrahydrofurans allmählich der vorstehenden Lösung in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur -6O⁰C nicht übersteigt. Die Mischung wird dann bei -70°C I h unl ei· Bi hlunq oinor braunen Lösung gerührt. Dann werden 7,0 ml (125 mMol) eines frisch destillierten Acetaldehyds allmählich der vorstehend beschriebenen Lösung in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur -50⁰C nicht übersteigt. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird bei -70⁰C 30 min. gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 20 ml Methanol der Reaktionsmischung zugesetzt und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe einer 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Toluol gewaischi-n. Die wäßrige Lösung wird mit einer 40 %igen wäßrigen Lösung

3Η3Ό16

von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 5,12 g (Ausbeute 79,8 %) eines hellgelben Öls mit einem Kp. von 165,0 bis 169,0⁰C (0,3 mmlJg) erhalten werden.

NMR δ (CDCi ) :

ι
1.36 (3H, d, J=6.5 Hz; -CHCH₃), 2.93-3.13 (2H,

; 2-Pyridy1-CH₂-CH-), 3.13-3.98 (2H, breit, OH

und NH, austauschbar), 3.73 "(2H, s; 3-Pyridy 1-CH_nNH oder--Eheny 1-CH₀NH) , 3.32 (2H, s; 3-Pvridvl-CH„NH oder

I · Uli

Phenyl-CH₀NH), 3.98-4.53 (IH, m; CH₀CHCH₀), 7.05 (IH, dd; J₅₄=7.5 Hz, J₅₅=S-O Hs; C.-H), 7.3'3 (5H, s; -C₆H₅), 7.52 (IH, dd,' .J₄₆=2.0 Hz,

J₄₅=7.5 Hz; C₄-H), 8.39 (IH, dd, Jg₅=5.0 Hz, J₆₇r²·° ^Hs ·

^C6~^H)
Massen (m/e) (relative Intensität):

• 256 (M⁺, 5.7), 165 (28.5), 149 (100.0), 147 (36.4), 134 (35.0), 107 (58.5), 106 (42.7)

(3) Herstellung von 3-(Benzylaminomethyl)-2-(2-chlor-propyl) pyridin - dihydrochlorid:

In 20 ml Chloroform werden 5,0 g (19,5 mMol) 3-(Benzylaminomethyl)-2-(2-hydroxypropy1)pyridin, hergestellt gemäß (2) ,. aufgelöst, worauf 4,2 ml (58 mMol) Thionylchlorid allmählich der vorstehenden Lösung unter Eiskühlung sowie unter Rühren in der Weise zutjosol /.t wordtjn, daß d.i.ο Tcmperiit ui: 20¹⁵C nicht:

ο ι *+ου ι υ

• ■ *- *

übersteigt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2h lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird Methanol der Reaktionsmischung unter Eiskühlung sowie unter Rühren zur Zersetzung von nicht-umgesetztem Thionylchlorid zugegeben und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Gewinnung eines Rückstandes konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einem gemischen Lösungsmittel aus Methanol und Ethanol aufgelöst und mit einer- kleinen Menge Aktivkohle entfärbt. Die Lösung wird einer Umkristallisation unterzogen, wobei 5/33 g (Ausbeute 78,6 %) farbloser Prismen mit einem F. von 180,0-. bis 205,0°C erhalten werden- .-.-.".

NMR θ (D^O) (DSS als ISS) : " . .

1.65 (3H, d, J=6.5 Hz; "-CH-CH-,) r 3.2Ό-3.3 0 (2H, .

m; 2-pyridy1-CH₂-CH-), 4.10-4.46 (IH, to; CH₂CH-CH₃),

.4.5.3. (2H, s; S-Byridyl-CH^Höder Phenyl-C^NH) ,

4.66 (2H, s; Pheny 1-CH₂NH oder3-Pyridyl-CHjNH) , ....

' 7.66 (SII, s; -C₆H₅)., 8.10 (IH, dd, J₅₅=S. 5 Hz,

J_c =8.5 Hz; -C..-H) ,8.65-8.97 (2H> m; C. und C--H), , (4) Herstellung von 6-Benzyl^7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6—naphthyridin?

Zu 1.20 ml Ethanol werden 13,9 g (40 mMöl) 3-(Behzylaminomethyl)-2-(2-chlorpropyl)pyridinäihydrochlorid, .erhalten gemäß (3) , zugegeben, worauf 22,3 ml (160 mMöl) Triethylamin der erhaltenen Suspension zugesetzt werden und die Mischung · T h am Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das. Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem · Druck .antienit:- und tiur erhaltene Rückstand- durch Zugabe einer 20 %igen wäßrigen'Lösung von Natriumhydroxid .alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. -.. . "".".

Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch ■:■'■■'■ Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 8,70 g (Ausbeute 91,3 %) eines hellgelben viskosen Öls mit einem Kp. > von 150,0 bis 153,0°C (0,9 mmHg) erhalten werden. : NMR δ (CDCJl₃) : ' ;

1.20 (3H, d, J*€.5 Hz; -CH-CK₃), 2/37-3.50 (3H,

■■■■."'■■■. . . m; C₇ und Cg-K) , 3.33 (IHy d, J=13.0 Hz; C₅-Ii), , 3,67 (2H, s; -N-CH₂-Phenyl) , 3.88/ilH, d, J=13.0 Hz; "

■/■.--■■ ' C₅-H), 6.97 (lH.dd, J₃₂^4.5 Hz_;/ ^=7.5 Hz; C₃-H), ■--:-;■■ 7.11-7.53 (6H, m; C.-H und CH₀CH-), 8.37 (IH, dd, / i J₂₃=4.5 Hz, J₂₄=2.0 Hz; C₂-H) '"-'."' .

Massen (m/e) (relative Intensität): . :·'■.' 238 (M⁺, 7.7), 223 (100.0), 147 (14.0), 91 (54.2) i; (5) Herstellung von 7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6- \

naphthyridin: ·

6-Benzyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridln, herge-. stellt gemäß (4), wird katalytisch nach der Methode (2) von Beispiel 9 hydriert, wobei die gesuchte Verbindung im wesentlichen quantitativ erhalten wird.

NMR δ (CDCA₃): ' . ^

1.26 (3H, d, J=6.0 Hz; -CH-CH₂), 2:88 (IH, s; >NH, austauschbar), 2.23-3.43 (3H, m; C und C₀-H),

/ O

4.03 (2H, s; C₅-H), 7.00 (IH, dd, J₃₂=4.5 Hz,

J₃₄=7,5 Hz; C₃-H), 7.28 (IH, dd, J₄₂=I.5 Hz, -. J. :-7.r> IU; C-Il), η.ΛΛ (111, "dd, J₃=4.ü- Uz, ' . J₂₄=I.5 Hz; C₂-H)

["lassen (πι/e) (relative Intensität):

148 (M⁺, 6.7), 147 (7.1), 133 (100.0)

Die folgende Verbindung wird aus den entsprechenden .Ausgangsverbindungen nach der vorstehend beschriebenen Weise ·- hergestellt.

7-Phenvl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridin , hellgelbes i

viskoses Öl, Kp. 165 .0-168 .0⁰C (0 .45 itimHg) . Massen (m/e) (relative Intensität):

210 (M⁺, 100.0), 209 (24.9), 133 (34.4), 107 (33.3), 105 (13.8.)

Beispiel 12

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrddin :

(1) Herstellung von 6 , 8-D.ibenzyl·-5,6,7_/8-tεt■rahydro-l·,5-5 naphthyridin :

In einer Stickstoff atmosphäre werden 10,5 ml f750 rnMol) Di-. isopropylamin zu 200 ml eines wasserfreien Tetrahydrofurans, abgekühlt auf -70⁰C durch .Trockeneis/Aceton, zugesetzt, worauf 40 rol einer 1, 5m-Hexanlösung von n-Butyllithium (60 mMol) allmählich der vorstehend beschriebenen Lösung zugegeben werden. Dann wird eine Lösung von 11,2 g (50 roMol) 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin in 100 ml -wasserfreiem Tetrahydrofuran allmählich der vorstehenden Lösung in der Weise zinjetroplTL·, daß die Temperatur -60⁰C nicht übersteigt. Die Lösung wird allmählich rot. Dann wird die Lösung bei -70⁰C 2 h gerührt. Anschließend werden 6,2 ml (52 mMol) Benzylbromid allmählich der roten Lösung in der Weise zugetropft, daß die

Temperatur -55°C nicht übersteigt, worauf die Mischung 1h gerührt wird. Nach Beendigung der Reeiktion wird eine kloine Menge an Ethanol .der Reaktionsraischüng zugegeben und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt. Eine kleine Menge Diisopropylether wird dem öligen Rückstand zum Äuskristallisieren zugegeben. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 10,4 g (Ausbeute 66,0 %) farbloser Nadeln mit einem F. von 83,0 bis 86,0⁰C erhalten werden.

NMR δ (CDGA₃) :

2.25-3.96 (3H, m; aliphatisches Proton), 6.;98 (IK, dd, J₃₂=5.0 Hz, J₃₄=7.5 Hz; C₃-H), 7.13 (5H, s; ^CHCH^ 7.20 (IH, überlappt mit Phenylproton, C₁-H)-,

7.35 (5H, s; NCH₂CgH₅), 8.45 (IH, dd, J₂₃-S-O Hz,

J₂₄=2.0 Hz; C₂-H) ·

Massen (m/e) (relative Intensität):

314 (M⁺, 42.6), 223 (100.0), 222 (93.6), 195 (23.8) 194 (28.9), 133 (21.3), 131 (21.3), 91 (27.7) (2) Herstellung von 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-

naphthyridin: ■ /

6 , 8-Dibenzyl-5,6,7, 8-tetrahydro-l, e—riaphthyridin, erhalten gemäß (1), wird katalytisch nach der Methode (2) von Beispiel 9 hydriert, wobei die gesuchte Verbindung im wesentlichen quantitativ in Form eines farblosen Öls mit einem Kp. von 145,0 bis 150,0⁰C (0,8 mmHg) erhalten wird.

O I HO U I

Mitiuiui (m/o) (relative intensität):

224 (M⁺, 100.0), 195 C63.4), 194 (60.7), 133 (62.1), 132 (55.2), 118 (41.4)

Die folgende Verbindung wird aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen nach der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert.

8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin , farbloses öl, F. ' 76-80⁰C (0.8 mmllg) MaiiüL-n (ni/(.¹) (relative Intensi tab):

l'lö (M⁺, 81.0), 147 (50.6), 133 (25.3), 118 (100.0).

Claims

31. .4.3 CH 6 Patentansprüche

1.5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyrid±riderivat der folgenden allgemeinen Formel oder nicht-toxisches Salz davon

N-A-Y

worin R₁ und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R₁ und R₂ miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R₃ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Benzoy!gruppe oder eine Phenylgruppe der Formel

bedeutet, worin R. Wasserstoff oder Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe versinnbildlicht, A eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y ein Diniedrigalkylamino-, 1-Pyrroljdinyl-, 1-Niedrigalkylpyrrolidlnyl-1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl-, 4- . Hydroxy-4-(halogenphenyl)-1-piperidinyl-, 1-Morpholinyl-, 4-Niedrigalkyl-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 4-Pyridyl-1-piperazinylgruppe oder eine Piperazinylgruppe der Formel ·

• Rr

=J V_/

darstellt, in welcher R_ für Wasserstoff oder Halogen, eine niedere Alkylgruppa, halogensubstituierte niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe steht.

-=314301

2. 5,6,7,8-Tetrahydro-i,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Y für

5 steht, wobei R₅ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet.

3. 5 , 6,7 ,8-Tetrahydro-i ,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R„ jeweils für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, oder R₁ und R₂ miteinander unter Bildung einer Trimethylen- oder Tetramethylengruppe verknüpft sind, R-. Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl oder Methoxyphenyl bedeutet,.

A -CH₂CH₂-, .-'CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH (CH₃) CH₂CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)CH - darstellt, und Y Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino> 1-Pyrrolidinyl, 1-Methyl-2-pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl·, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidinyl, 1-Morpholinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl, 4-Phenyl-ipiperazinyl, 4-Chlorphenyl-i-piperazinyl, 4-Fluorphenyl-1-piperazinyl, 4-Tolyl-1-piperazinyl, 4-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl, 4-Methoxyphenyl·-1-piperazinyl oder 4-Ethoxyphenyl-1-piperazinyl darstellt.

4. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn- zeichnet, daß R- Wasserstoff 'bedeutet und Y für 1-Piperidinyl, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl, 4-Phenylpiperazinyl, 4- (2-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl·, 4-(3-Ο^ο^]ιθ^^-1-pip.erazinyi, 4- (2-Tol·yl·) -1 -piperazinyl·, 4- (2-Methoxyphenyl·)-1-piperazinyl· oder 4-(2-Ethoxyphenyl·)-1-pipera-

zinyl· steht. .

-t31 43Q10

5. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon gemäß Anspruch 3, dadurch gekonnzeichnet, daß jeweils R., , R₂ und R_ für Wasserstoff stehen, A -CH₂CH₂- oder·-CH₂CH₂CH₂- bedeutet und Y 4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-Tolyl)-1-piperazinyl, 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl oder 4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl ist.

6. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R₁ und R„ für ■ . Wasserstoff steht und der andere der Substituenten R.

und R₂ eine Methylgruppe darstellt, R₃ Wasserstoff be-" deutet, A für -CH₂CH₂- steht und Y 1-Piperidinyl, 4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-Tolyl)-1-piperazinyl oder 4-(2-Ethoxyphenyl)-i-pipers-Z.inyl ist. ·

7. 5,6,7,8-Tetrahydro-1^ ,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ miteinander unter Bildung einer Tr!methylengruppe verbunden sind, R₃ Wasserstoff bedeutet, A für -CH₂CH₂- steht und Y eine 4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinylgruppe ist.
' ■ ' '

8. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat oder nichttoxisches Salz davon gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R miteinander .unter Bildung einer Tetramethylengruppe verbunden sind, R₂ Wasserstoff be-

m deutet, A für -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-,

-CH(CH₃)CH₂CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)CH₂- steht und Y eine 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl- oder 4-(2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinylgruppe bedeutet.

-.■". '. ■■■■;."■.■

9. 5,6,7,8-Tetrahydrc-6-/2-/f4-(2-methcxyphenyD -1-piperazinyl7ethyl7-1,6-naphthyridin.

::3-Ί"4-3Ό-1:6

10. 5,6,7 ,8-Tetrahydro~6-/"2-/4- (2-ethoxyphenyl·) -1 piperaziny^ethyl·/-! ,6-naphthyridin.

11. 6-/*2-/*4-(2-Ethoxyphenyl·)-1-piperazinyl·7ethyl·7-5,6,7>8-tetrahydrO-2-methyi-1,6-naphthyridin.

. 6-/."2-/4- (^-Chiorphenyl·) -1 -piperaZinyi^ethy]^/-5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl·-!,6-naphthyridin.

13. 1 ,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-2-/2-/"4-(2-methoxy-

phenyl·)-1-piperaz ΐηγ1_./θΐ1^^^εηζο/1>/-1,6-naphthyridin.

14. 2-/2-/4-(2-Ethoxyphenyl·)-1-piperazinyI/ethyl·/-

1 ,2,3,4,6,7,8 ,9-octahydro-benzo/"b/-1 ,6-naphthyridin. .

15. Verfahren zur Herste^ung von 5,6,7,8-Tetrahydro-i,6-naphthyridinderivaten der foigenden a^gemeinen Formel·:

20 ί

JU I

N-A-Y

worin R₁ und R_ jeweiis für Wasserstoff oder eine nie

dere Al·kyl·gruppe stehen, oder R₁ und R„ miteinander unter Biidung einer Al·kyl·engruppe mit 2-bis 5 Kohienstoffatomen verbunden sind, R, Wasserstoff, eine niedere Al·kyl·gruppe, Benzyl·gruppe oder eine Phenyigruppe der Formel·

' ^R4-ST"A !

bedeutet, worin R. Wasserstoff, Haiogen oder niederes Aikyl· oder niederes Aikoxy darsteUt, A eine iineare oder verzweigte Aikyiengruppe mit 2 bis 4 Kohienstoffatomen bedeutet und Y eine Diniedrigal·kyl·amino-, I-Pyrrol·!-

dinyi-, 1-Niedrigal·kyl·pyrrol·idinyl·-, 1-Piperidiriyl·-,

a · ♦

* a * t

10 15 20

Ι-, 4-Hydroxy-4- (halogenphenyl)-1-piperidinyl-, 1-Morpholinyl-, 4-Ni.edrigalkyl-T-piperazinyl-, 4-Benzyl-i-piperazinyl-, 4-Pyridyl-1— piperazinylgruppe oder eine Piperazinylgruppe der Formel

"Ν .

darstellt, in der R_ Wasserstoff oder Halogen, eine niedere Alkylgruppe, halogensubstituierte niedere Alkylgrüppe oder eine niedere Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel "

worin R₁, R₂ und R_ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der .folgenden allgemeinen Formel

X-A-Y,

worin X für Halogen steht und A und Y die angegebenen: Bedeutungen besitzen, zur Umsetzung gebracht wird.

25 30

16. Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-I,6— : naphthyridinderivaten der folgenden allgemeinen Formel:

35

worin R. und R₂ jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R₁ und R₉ miteinander unter Eildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R~ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Benzy!gruppe oder Phenylgruppe der Formel

bedeutet, worin R, für Wasserstoff,. Halogen oder eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe steht, A eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Y eine Diniedrigalkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Niedrigalkylpyrrolidinyl-, :" 1 -Piperidinyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1 -piperinyl·--, . 4-Hydroxy-4-(halogenphenyl)-i-piperidinyl-, 1-Morpholinyl-, 4-Niedrigalkyl-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 4-Pyridyl—1-piperaziny!gruppe oder eine Piperazinylgruppe der Formel

darstellt, worin R₅ Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, halogensubstituierte niedere Alkylgruppe oder niedrige Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

25

-A-X

30. 35

worin X für Halogen steht und R₁, R-, R_ und A die vor-■ stehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

worin Y die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.

17.- Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivaten der folgenden allgemeinen Formel:

worin L und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R. und R- miteinander .unter BiI-dung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatpmen verbunden sind, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe der folgenden Formel ^{: R}

darstellt, worin R- Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe öder niedere Alkoxygruppe bedeutet, A eine ■ .

lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen ist und Y eine Diniedrigalkylaminö-, I-Pyrrolidinyl-, 1-Niedrigalkylpyrrolidinyl-, .1 -Piperidi.ny.i-,." ^-Hydroxy-^-phenyl-i-piperidinyl-, 4-Hydroxy-4-(halpgenphehyl)-1-piperidinyl-, 1-Morpholinyl-, 4-Niedrigal.kyl- .' 1-piperazinyl-, 4-Benzyl-i-piperazinyl-, 4-Pyridyl-1-pi- _: perazinylgruppe oder eine Piperazinylgruppe der folgenden Formel

. ^R5 Γ V-N N-

; ■ ■ . ■ ■■;■-...■■ .- ."

bedeutet, worin R₅ Wasserstoff oder Halogen, eine niedere Alkylgruppe, halogensubstituierte niedere Alkyl-gruppe oder niedere Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbony!gruppe einer Verbindung

der folgenden allgemeinen Formel ;

,N-B-C-Y 35

worin einer der Substituenten B und C eine Carbonylgruppe ist und der andere der Substituenten B und C eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3

30

8 —

Kohlenstoffatom(en) darstellt und R-, R„ und R^ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert wird.

18. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel

10

worin R₁ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R₂ Wasserstoff bedeutet, oder R₁ und R- miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, und R₃ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe der Formel

20

* darstellt, worin R. Wasserstoff, Halogen oder eine nie

dere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe darstellt,

\ unter der Voraussetzung, daß der Fall ausgeschlossen ist,

daß jeder der. Substituenten R₁ , R₃ und R, Wasserstoff bedeutet. . .