JPH11507928A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するために、式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（−Ｅ）_pの化合物を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン放出特性を有する化合物 発明の分野 本発明は、新規ペプチド誘導体、それらを含有する組成物および成長ホルモン の欠乏に起因する身体障害を治療するためのそれらの使用に関する。 発明の背景 成長ホルモンは成長能力のあるあらゆる組織の成長を刺激するホルモンである 。その上、成長ホルモンは、代謝過程に対して多数の作用、例えばタンパク質合 成および遊離脂肪酸動員の刺激を果たすこと並びに炭水化物代謝から脂肪酸代謝 へのエネルギー代謝の変更を引き起こすことが知られている。成長ホルモンの欠 乏は様々な深刻な身体障害、例えば小人症を引き起こし得る。 成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は直接的にまたは間接的に多 数のホルモンと神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモンの放出は、成 長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激されそしてソマトスタチンにより阻 害される。どちらの場合もホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用 は下垂体にある特異的な受容体によって主に媒介される。下垂体からの成長ホル モンの放出を刺激する別の化合物も記載されている。例えば、アルギニン、Ｌ− ３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレ ッシン、PACAP（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン性 受容体アゴニストおよび合成ヘキサペプチドGHRP（成長ホルモン放出ペプチド） は、下垂体へ の直接作用によるかまたは視床下部からのGHRHおよび／またはソマトスタチンの 放出に影響を及ぼすことにより、内因性成長ホルモンを放出させる。 成長ホルモンのレベルを高めることが望まれるような障害または状態では、成 長ホルモンのタンパク性が非経口投与を余儀なくさせる。更に、他の直接作用す る天然の分泌促進物質、例えばGHRHおよびPACAP は高分子量のポリペプチドであ り、その理由のために非経口投与が好ましい。 哺乳類における成長ホルモンのレベルを増加させるための短鎖ペプチドの使用 は、例えば欧州特許第18 072号、同第83 864号、国際公開第89/07110号、同第89 /01711号、同第89/10933号、同第88/9780 号、同第83/02272号、同第91/18016号 、同第92/01711号および同第93/04081号公報において既に提案されている。 成長ホルモン放出ペプチドまたはペプチド誘導体の構造は、それらの成長ホル モン放出能およびそれらの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）にとって 重要である。従って、本発明の目的は、この種類の既知ペプチドに対比して改善 された性質を有する、成長ホルモン放出特性を有する新規ペプチドを提供するこ とである。 発明の要約 一般式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（−Ｅ）_p Ｉ ｛上式中、 ｐは０または１であり； Ａは水素またはＲ¹−(CH₂)_q−（Ｘ）_r−(CH₂)_s−CO−であり 〔ここでｑは０または１，２，３，４，５の群から選ばれた整数であり； ｒは０または１であり； ｓは０または１，２，３，４，５の群から選ばれた整数であり； Ｒ¹は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ またはＮ（Ｒ²）−Ｒ³（ここでＲ²およびＲ³は各々独立に水素であるか、または １もしくは複数のヒドロキシル基により、ピリジニル基によりまたはフラニル基 により置換されることがある低級アルキルである）であり；そして Ｘは、ｒが１である時、−NH−，−CH₂−，−CH＝CH−，−Ｃ（Ｒ¹⁶）（Ｒ¹⁷） −， （ここでＲ¹⁶およびＲ¹⁷は各々独立に水素または低級アルキルである）である〕 ； Ｂは（Ｇ）_t−（Ｈ）_uであり 〔ここでｔおよびｕは各々独立に０または１であり； ＧおよびＨは天然Ｌ−アミノ酸もしくはそれらの対応するＤ−異性体、または非 天然アミノ酸、例えば１，４−ジアミノ酪酸、アミノイソ酪酸、１，３−ジアミ ノプロピオン酸、４−アミノフェニルアラニン、３−ピリジルアラニン、１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テト ラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、アントラ ニル酸、Ｎ−ベンジルグリシン、３−アミノメチル安息香酸、３−アミノ−３− メチルブタン酸、サルコシン、ニペコチン酸もしくはイソニペコチン酸、から成 る群より選ばれたアミノ酸残基であり； そしてｔとｕが共に１である時、ＧとＨの間のアミド結合はＹ−ＮＲ¹⁸−により 置き換えられることがあり、ここでＹは−CO−または −CH₂−でありそしてＲ¹⁸は水素、低級アルキルまたは低級アラルキルである〕 ； Ｃは式−NH−CH((CH₂)_w−Ｒ⁴)−CO−のＤ−アミノ酸であり 〔ここでｗは０，１または２であり；そして Ｒ⁴は、場合により各々がハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級 アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシにより置換されることがある次の基： から成る群より選ばれる〕； Ｄは、ｐが１である時、式 −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_k−Ｒ⁵)−CO−であり、または ｐが０である時、式 −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_l−Ｒ⁵)−CH₂−Ｒ⁶もしくは −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_m−Ｒ⁵)−CO−Ｒ⁶であり 〔ここでｋは０，１または２であり； ｌは０，１または２であり； ｍは０，１または２であり； Ｒ²⁰は低級アルキルまたは低級アラルキルから成る群より選ばれ； Ｒ⁵は、場合により各々がハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アミ ノまたはヒドロキシにより置換されることがある次の基： から成る群より選ばれ； Ｒ⁶はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−ＯＨまたは−Ｎ( Ｒ⁷)−Ｒ⁸であり、ここでＲ⁷およびＲ⁸は各々独立に水素または低級アルキルで ある〕； Ｅは、ｐが１である時、−NH−CH（Ｒ¹⁰）−(CH₂)_v−Ｒ⁹であり 〔ここでｖは０または１，２，３，４，５，６，７，８の群から選ばれた整数で あり； Ｒ⁹は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ 、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｒ¹²、または （ここでｎは０，１または２でありそしてＲ¹⁹は水素または低級アルキルである ） （ここでｏは１，２，３の群より選ばれた整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独 立に水素または低級アルキルである）、または （上記基は各々、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アル キルアミノ、ヒドロキシにより置換されることがある）、またはアミノ基とヘキ サピラノースもしくはヘキサピラノシル−ヘキサピラノースからのアマドリ転位 生成物であり；そして Ｒ¹⁰は、ｐが１である時、−Ｈ，−COOH，−CH₂−Ｒ¹³，−CO−Ｒ¹³または−CH₂ −OHであり、ここで Ｒ¹³はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは−Ｎ（Ｒ¹⁴）−Ｒ¹⁵で あり、ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々独立に水素または低級アルキルである〕； ＣとＤの間の結合を除いた式Ｉ中の全てのアミド結合は独立に−Ｙ−ＮＲ¹⁸−に より置き換えられてもよく、ここでＹは−CO−または−CH₂−であり、そしてＲ^{1 8} は水素、低級アルキルまたは低級アラルキルである｝ により表される化合物、または医薬上許容されるその塩であって、次の化合物： （３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ ３−（H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−モルホリノプロパン ２−（H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−２−（１−メチル−２−ピロリジニ ル）エタン （（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−モルホ リノプロパン ２−(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−（１−メチル−２−ピロリ ジニル）エタン ２−（(（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)− １−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−（ １−メチル−２−ピロリジニル）エタン ３−(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−モルホリノプ ロパン ３−（（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）− １−モルホリノプロパン ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１− モルホリノプロパン ２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−（１− メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−（ １−メチル−２−ピロリジニル）エタン を除いた化合物。 式Ｉのペプチド誘導体は、場合により上記に指摘したような−Ｙ−ＮＲ¹⁸−〔 例えばアミノメチレン（−CH₂−NH−）〕によるアミド結合（−CO−NH−）の置 換および／またはペプチドのＮ末端もしくはＣ末端における修飾と組み合わされ た、ペプチド配列中の隣接Ｄ−アミノ酸の存在のため、酵素によるタンパク質分 解に対して高められた耐性を示す。先行技術文献中に提案されたペプチドのもの と比べて高められた本発明のペプチド誘導体の生物学的利用能は、本発明の化合 物がタンパク質分解に対するそれらの耐性と小さいサイズとを合わせ持つことに よってもたらされると抽象的には考えられる。 上記構造式中と本明細書全体を通して、下記の用語は後述するような意味を有 する： 上述した低級アルキル成分は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれかで ある指定の長さのアルキル成分、好ましくは炭素原子数１〜６のアルキル成分を 包含するものである。直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、ペンチルおよびヘキシルである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、sec− ブチル、tert −ブチル、イソペンチルおよびイソヘキシルである。環状アルキルの例はシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。 上述した低級アルコキシ成分は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれか である指定の長さのアルコキシ成分、好ましくは炭素原子数１〜６のアルコキシ 成分を包含するものである。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例 はイソプロポキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシおよびイ ソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシクロプロピルオキシ、シクロブチ ルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。 上述した低級アルキルアミノ成分は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいず れかである指定の長さのアルキルアミノ成分、好ましくは炭素原子数１〜６のア ルキルアミノ成分を包含するものである。直鎖アルキルアミノの例はメチルアミ ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキ シルアミノである。分枝鎖アルキルアミノの例はイソプロピルアミノ、sec −ブ チルアミノ、tert−ブチルアミノ、イソペンチルアミノおよびイソヘキシルアミ ノである。環状アルキルアミノの例はシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミ ノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノである。 本明細書中、「アリール」なる語は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、 ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、イン ドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チオフェネイル、キノリニル、ピラジニルまたはイソチアゾリルから 成る群より選 択された炭素環式および複素環式芳香族環であって、場合により１または複数の Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはアリールにより置換 されることがある芳香族環を包含する。アリールは好ましくは、ハロゲンにより 、アミノにより、ヒドロキシにより、Ｃ_1-6アルキルによりもしくはＣ_1-6アルコ キシにより置換されることがある、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジ ル、インドリル、キノリニルまたはナフチルである。 上述した低級アラルキル成分は低級アルキル成分とアリール成分とから構成さ れ、ここで前記低級アルキル成分とアリール成分は前に定義した通りである。 「ハロゲン」なる語はCl，Ｆ，BrおよびＩを包含する。 天然アミノ酸には慣用的な三文字記号、例えばアラニンにはAlaが使われる。 発明の詳細な説明 式Ｉの化合物の好ましい態様によれば、Ａは水素、３−N-Me-AMB、３−AMB ま たはAib である。ｔが１である時、式Ｉの化合物中のＧは好ましくは、Ala、Gly 、サルコシン、３−アミノメチルベンゾイル、Ｒ−ニペコチニル、ニペコチン酸 またはイソニペコチン酸であり、より好ましくは３−アミノメチルベンゾイル、 Ｒ−ニペコチニル、ニペコチン酸またはイソニペコチン酸である。。ｕが１であ る時、Ｈは好ましくはHis，Phe，Tic，Phe(4-NH₂)，3-Pyal，Gly，Ala，Sar，Pr o，Tyr，Arg，Orn，３−アミノメチル安息香酸またはD-Phe であり、より好まし くはＨはHis，PheまたはAla であり、最も好ましくはＨはHis またはAla である 。式Ｉの化合物中のＣは好ましくはＤ−２−ナフチルアラニン（D-2Nal）、Ｄ− １−ナフチルアラニン（D-1Nal）、D-Phe またはD-Trp であり、より好ましく はD-2NalまたはD-Phe であり、最も好ましくはN-Me-D-2Nal，D-2Nal，D-Pheまた はN-Me-D-Pheである。式Ｉの化合物中のＤは、好ましくは−ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_k −Ｒ⁵)−CO−（ここでｋは好ましくは１でありそしてＲ²⁰は低級アルキルである ）であり、より好ましくはＤはD-Phe またはD-2Nalである。最も好ましくは、Ｄ はN-Me-D-Phe-オール、N-Me-D-Phe、N-Me-D-2Nal-オール 、N-Me-D-Phe-NH₂、N-Me-D-P he-NH-MeまたはN-Me-D-(4-I)Phe-NH-Me である。 式Ｉの化合物中のｐが１である時、Ｅは好ましくはLys-NH₂、Ser-NH₂、NH−（ ２−（１−ピペラジノ）エチル）、NH−（３−（１−モルホリノ）プロピル）、 NH−（２−アミノエチル）、NH−（４−アミノメチルベンジル）、NH−（ベンジ ル）、Lys-OH、NH−（１−ヒドロキシ−６−アミノ−２Ｓ−ヘキシル）、NH−（ ２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）または３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノプロピルであり、最も好ましくは、ＥはNH−（２−（１−メチル−２−ピロ リジニル）エチル）、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、Lys-NH₂またはSer -NH₂である。 式Ｉの化合物中のＲ⁴は好ましくは２−ナフチルである。Ｒ⁵は好ましくはフェニ ルである。ｖは好ましくは２〜６であり、そしてＲ⁹はNH₂、２−モルホリノエチ ル、３−モルホリノプロピルまたは（１−メチルピロリジニル）エチルである。 Ｒ¹⁰は好ましくは−COOH，−CH₂-OH，−Ｈ，−CONH₂または−CON(CH₃)₂である。 本発明の特定化合物の例を下記に示す： （２Ｒ）−２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me）−３− （２−ナフチル）プロパノール： （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂： ３−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノプロパン： H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂： （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂： H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ ２−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−モ ルホリノエタン： （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me： ３−(（３−メチルアミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン： （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me₂： H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe： ３−メチルアミノメチル−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH₃： ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４ −ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： 非天然アミノ酸残基の構造： ペプチド結合代替物に用いる略号： 式Ｉの化合物は液相または固相ペプチド合成の常法により調製することができ る。例えば、固相合成は、本質的にStewart およびYoung, Solid Phase Peptide Synthesis ，第２版，ロックフォード，イリノイ州，アメリカ合衆国，1976年に より記載された通りに実施することができる。液相ペプチド合成は例えば本質的 にBondansky他，Peptide Synthesis,第２版，ニューヨーク，ニューヨーク州， アメリカ合衆国，1976年により記載された通りに実施することができる。 アミド結合の代替物としてのアミノメチレンは例えばY．SasakiおよびD.H．Co y，Peptides 8(1)，1987，119-121 頁により記載された方法に従って導入する ことができる。モノ−またはジ−ヘキサピラノースで誘導体化されたアミノ基を 含むペプチド誘導体は、本質的にR．Albert 他，Life Sciences 53，1993，517 -525 頁に記載された方法によるアマドリ転位によって、調製することができる 。適当なモノ−またはジ−ヘキサピラノースの例は、グルコース、ガラクトース 、マルトース、ラクトースまたはセロビオースである。合成の出発物質として用 いる誘導体は商業的に入手でき且つ必要な時には適当な保護基を提供することが でき、一般式Ｉの“Ａ”成分を調製するのに用いる出発物質は周知の方法により 調製することができ且つ所望であればそれ自体既知の方法で保護することができ る。 保護基に使われる略号： 式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、該ペプチドを無機または 有機酸と、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、 フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸 、コハク酸、酒石酸、シュ ウ酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸およびフマル酸 と反応させることによって調製されるものが挙げられる。 別の面では、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、一般式Ｉ の化合物またはそれの医薬上許容される塩を活性成分として含んで成る医薬組成 物に関する。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、常用技術により、例えばRemington' s Pharmaceutical Sciences, 1985 に記載されたようにして、調製することがで きる。該組成物は常用の剤形、例えばカプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、 懸濁液剤または局所用剤の剤形であることができる。 使用される医薬担体または希釈剤は、常用の固形または液状担体であることが できる。固形担体の例はラクトース、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タル ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、 シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキ シエチレンおよび水である。 同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野において知られている任意の 持効性材料、例えば単独のまたはワックスと混合したグリセリルモノステアレー トもしくはグリセリルジステアレートを挙げることができる。 固形担体を経口投与用に使う場合、製剤は錠剤に成形するか、粉末もしくはペ レットの形で硬質ゼラチンカプセル中に入れるか、またはそれをトローチもしく はロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は広範囲に異なるだろうが 、通常は約25mg〜約１ｇであろう。 常用の錠剤成形技術により製造することができる典型的な錠剤は下記の成分を 含有することができる： コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 100 mg コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil） 1.5 mg 微結晶セルロース（Avicel） 70 mg 改質セルロースガム（Ac-Di-Sol） 7.5 mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約 9 mg ^*Mywacett 9-40 約0.9 mg （^*フィルムコーティング用の可塑剤として使われるアシル化モノグリセリド。 ） 液状担体を使う場合、製剤はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤また は無菌注射液剤、例えば水性もしくは非水性の懸濁液剤もしくは液剤の形態であ ることができる。 経鼻または肺投与用には、製剤はエアゾール投与用の液状担体、特に水性担体 中に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含有することができる。担体は添加剤 、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、例えば胆汁酸塩 、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールもしくはポリオキシエチ レン高級アルコールエーテル、吸収促進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコ リン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例えばパラベンを含んでも よい。 経皮投与用製剤は、貼付またはイオン電気導入に適当な形態であることができ る。 一般に、本発明の化合物は、１回量あたり0.0001〜100 mgの活性 成分と医薬上許容される担体とを含んで成る１回量剤形に計量分配される。 本発明の化合物の用量は、薬剤として患者（例えばヒト）に投与される時、好 ましくは１〜500 mg／日、例えば約100 mg／回である。 一般式Ｉの化合物が生体内で内因性成長ホルモンを放出させる能力を有するこ とが証明された。従って、該化合物は、増加された血漿成長ホルモンレベルを必 要とする状態の処置に、例えば成長ホルモンを欠損しているヒトにまたは高齢患 者にまたは家畜に、使用することができる。 よって、特定の面によれば、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺 激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に活 性成分として一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る組 成物に関する。 別の面では、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であっ て、それを必要とする被検者に有効量の一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許 容される塩を投与することを含んで成る方法に関する。 更に別の面では、本発明は、下垂体からの成長ホルオンの放出を刺激する薬剤 の調製に、一般式Ｉまたはそれの医薬上許容される塩を使用する方法に関する。 式Ｉの化合物は重要な薬理学的性質を有する。そのような性質の例は、成長ホ ルモンそれ自体と同様な作用または用途を有する下垂体からの成長ホルモンの放 出の刺激である。成長ホルモンの使用目的は次のように要約することができる： 高齢者における成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化副作用の予防 、オステオポローシスの治療、免疫系の刺激、損傷治癒の促進、骨折修復の促進 、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホ ルモン欠損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に関連した不足状態の治 療、肥満および肥満に関連した成長遅滞の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およ びターナー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促進および入院 の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチコイド症およびクッシング症 候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における成長ホルモ ンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイ マー病、遅延損傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依 存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイズ（AIDS）のよう な慢性疾患によるタンパク損失および悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インス リン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育を刺激するた めおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度 、運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維持、骨 芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生 動物における高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける増毛の刺激 。 上記適応のための用量は、使用する式Ｉの化合物、投与の形式、および所望す る療法に依存して異なるだろう。しかしながら、一般に、内因性成長ホルモンの 効果的放出を得るために0.0001〜100 mg／kg体重／日の用量レベルを患者および 動物に投与することができる。普通、経口または経鼻投与に適する剤形は、医薬 上許容される担体または希釈剤と混合された約0.0001mg〜約100 mg、好ましくは 約0.001 〜約50mgの式Ｉの化合物を含んで成る。 式Ｉの化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形で、または適当 な場合にはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩もしくは低級アルキルア ンモニウム塩として、投与することができる。そのような塩の形態は遊離塩基の 形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと思われる。 所望により、本発明の医薬組成物は、別の活性を示す１または複数の化合物（ 例えば抗生物質または別の薬理活性物質）と組み合わせて式Ｉの化合物を含んで 成ることができる。これは別の分泌促進物質、例えばGHRP（１または６）もしく はGHRHまたはそれらの類似体、成長ホルモンまたはそれの類似体、あるいはソマ トメジン（例えばIGF-1 またはIGF-2）であることができる。 投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効率的に運ぶ任意の 経路、例えば経口、経鼻、肺、経皮または非経口であることができるが、経口経 路が好ましい。 式Ｉの化合物の医薬用途の他に、それらは成長ホルモンの放出の制御を研究す るための有用な試験管内手段であることができる。 式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用な生体 内手段であることもできる。例えば、それらの化合物をヒトに投与する前と後に 採取した血清試料を、成長ホルモンについてアッセイすることができる。各血清 試料中の成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を 直接決定するだろう。 式Ｉの化合物は、成長の速度および度合いを増加させるために、並びに乳生産 を増加させるために、商業的に重要な動物に投与することができる。 薬理学的方法 式Ｉの化合物は、ラットの始原ソマトトロフ（ソマトトロピン産 生細胞）において成長ホルモンを放出させるそれらの効能および活力について試 験管内で評価することができる。 ラット始原ソマトトロフは本質的には以前に記載された通りに（Chen他，Endo crinology 1991，129，3337-3342 およびChen他，Endocrinology 1989，124， 2791-2798）調製することができる。簡単に言えば、まずラットを断頭により犠 牲にし、下垂体を素早く切除する。下垂体をハンクス平衡塩類溶液中で0.2 ％コ ラーゲナーゼと0.2 ％ヒアルロニダーゼで消化する。0.37％NaHCO₃、10％ウマ血 清、2.5 ％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび１％ペニ シリン／ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ ）中に懸濁し、1.5 ×10⁵細胞／mlの密度に調整する。この懸濁液１mlを24ウエ ルプレートの各ウエルに入れ、そして２〜３日間おいた後で放出実験を実施する 。 実験の第１日目に、細胞を25 mM HEPES，pH 7.4 を含む前記培地で２回洗浄す る。25 mM HEPES と試験化合物を含有する培地の添加により成長ホルモン放出を 開始させる。37℃で15分間のインキュベーションを行う。インキュベーション後 、培地中に放出された成長ホルモンを標準ＲＩＡにより測定する。 式Ｉの化合物は、以前に記載されたように（Bercu 他，Endocri-nology 1991 ，129，2592-2598）ペントバルビタールで麻酔した雌ラットにおいて成長ホルモ ン放出に対するそれらの試験管内作用について評価することができる。簡単に言 えば、成熟した雄Sprague-Dawleyラットを50mg／kg ip のペントバルビタールで 麻酔する。ラットが十分に麻酔された後、ラットの頸動脈と頸静脈に気管カニュ ーレとカテーテルを挿入する。15分間回復後、０時として血液試料を採取する。 下垂体分泌促進薬をiv投与し、そして動脈血試料を15分間氷上におき、次いで12 ,000×g で２分間遠心分離する。血清を デカンテーションし、そして標準ＲＩＡを使って成長ホルモンの量を測定する。 本発明を下記の実施例において更に説明する。しかしながら、この実施例は本 発明の範囲を限定するつもりではない。 下記の実施例において調製される化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩と して単離した。 実施例１ ２（Ｒ）−２−((３−アミノメチルベンゾイル)−N-Me-D-2Nal-N-Me)−３−フェ ニルプロパノールの調製 165.7mgの Boc-N-Me-D-2Nal-OH、165.2mgの（Ｒ）−メチルアミノ−３−フェ ニルプロパン−１−オール（Mckennon，M.J．; Meyers，A.I., J ．Org．Chem. 1 993，58，3568-71に準じてH-N-Me-D-Phe-OH から調製）及び68.1mgのHOAtを、０ ℃において２mlのDMF と４mlのDCM からなる混合物に溶解した。115mgのEDACを 添加し、該混合物を０℃で１時間、その後室温で18時間撹拌した。窒素流下で混 合物からDCM を除去した後、50mlのEtOAc を添加し、生じた混合物を順次、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液 100ml、水 100ml、５％硫酸水素カリウム水溶液 100 ml及び水 100mlで抽出した。硫酸ナトリウムを用いてその有機相を乾燥し、ロー タリーエバポレーターを用いて真空下で濃縮してオイルとした。 DMF ２滴を添加して、502.6mgの３− Boc−アミノメチル安息香酸を10mlのDCM に溶解し、次いで 191.6mgのEDACと共に10分間撹拌 し対称無水物に転化した。５mlのDCM 中に凍結乾燥済の前記２（Ｒ）−（H-N-Me -D-2Nal-N-Me）−３−フェニルプロパノールと 342μｌのDIEAを含有する溶液を この混合物に添加し、室温で20時間反応させた。反応混合物を濃縮してオイルと し、それを50mlのEtOAc に再溶解させた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液 100ml 、水 100ml、５％硫酸水素カリウム水溶液 100ml及び水 100mlで順次この溶液を 抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ロータリーエバポ レーター上で真空下で濃縮してオイルとした。このオイルを４mlの DCM／TFA(１ ：１)中に溶解し撹拌した。10分後、混合物を窒素流下で濃縮し、得られたオイ ルを20mlの70％アセトニトリル／0.03Ｍ塩酸中に再溶解し、480mlの水を添加し た。４Ｍの硫酸を用いてpHを2.5 に調整した、28％アセトニトリルを含有する0. 05Ｍ硫酸アンモニウムを用いて事前に平衡化し、７μ Ｃ−18シリカを充填した 25mm× 250mmのカラム上での７回の半調製用HPLCにより粗生成物を精製した。 pH2.5、流速10ml／分の条件で47分間に渡る40℃で0.05Ｍの硫酸アンモニウム 中のアセトニトリルの28％から38％の勾配によりカラムを溶出させ、回収したペ プチド含有画分を３容量の水で希釈し、 rs part.＃：51910)に投入した。70％アセトニトリル／ 0.1％TFA 希釈した後、凍結乾燥して溶出液より単離した。分析用RP-HPLC(保持時間)及び プラズマ脱着質量スペクトル（分子質量）により最終生成物を分析した。質量ス ペクトルの結果、得られた分子質量は実験誤差の範囲内で期待の構造のものと合 致した（質量スペクトル±0.9amu）。RP−HPLC分析は 214nmの紫外検出及び、１ ml／分、42℃の条件で溶出させたVydac 218TP54 4.6mm×250mm ５μ Ｃ−18シ リカカラム（The Separation Group、Hesperia）を用いて行った。２つの異なる 溶出条件を用いた。 Ａ：５％アセトニトリルを含有する、４Ｍの硫酸でpHを2.5 に調整した 0.1Ｍの 硫酸アンモニウム緩衝液を用いてカラムを平衡化し、そして50分間かけて同緩衝 液中のアセトニトリルの５％から60％への勾配により溶出させた。 Ｂ：５％アセトニトリル／ 0.1％ TFA／水でカラムを平衡化させ、50分間かけて ５％アセトニトリル／ 0.1％ TFA／水から60％アセトニトリル／ 0.1％ TFA／水 への勾配により溶出させた。 Ａ１及びＢ２の溶出条件を用いた結果、保持時間はそれぞれ 29.90分及び 31. 52分であった。 ３− Boc−アミノメチル安息香酸の合成 25％アンモニア／水70ml中に25ｇの３−シアノ安息香酸を溶解し、そこに 200 mlの水と５ｇの10％Pd／Ｃを窒素雰囲気下で添加した。12％アンモニア／水を添 加してpHを常時10.5に調整しながら、この混合物を常圧下室温で水素化した。18 時間に渡り４ｌの水素を吸収させた後反応を止め、濾過して触媒を除去した。真 空下で濾液を20mlまで濃縮し、1.5Ｍの塩酸 200mlで酸性化させた後、酢酸エチ ルで抽出して未反応の出発原料を除去した。水相を濃縮して乾固させ、400mlの THFと 343mlの１Ｍ水酸化ナトリウムに再溶解した。100mlの THFに溶解した30ｇ の Boc無水物を添加し、混合物を一晩撹拌した。その後、１Ｎ塩酸で混合物を p H3.0まで酸性化し、３×300ml のEtOAc で抽出した。有機相を蒸発させてフォー ムにした。収量は22ｇであった。 略号： r.t.：室温 EDAC：Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩 EtOAc ：酢酸エチル Boc ：ｔ−ブチルオキシカルボニル N-Me-D-2Nal ：Ｎ−メチル−Ｄ−２−ナフチルアラニン DCM ：ジクロロメタン DIEA：ジイソプロピルエチルアミン DMF ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド HOAt：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール N-Me-D-Phe-ol ：Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニノール TFA ：トリフルオロ酢酸 THF ：テトラヒドロフラン 実施例２ ３−((３−アミノメチルベンゾイル))−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノプロパン Boc-N-Me-D-Phe-OH(279mg)をDMF(４ml)に溶解し、HoBt(168mg)及びEDAC(230mg )と共に10分間撹拌した。３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(188μｌ)を 添加し、室温で18時間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml ）を添加し、得られた混合物をEtOAc(50ml)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、真空下で濃縮してオイルとした。TFA／DCM(１：１)(６ml)と共に このオイルを室温で10分間撹拌した。その後 TFA／DCM を窒素流下で蒸発させ、 得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml ）、１Ｎ塩酸（３ml）及び水（37ml）の混合液中に溶解し、その混合液を直ちに 凍結させて凍結乾燥した。 凍結乾燥生成物をDMF(６ml)とDCM(12ml)に溶解した。撹拌しながら、この混合 物にBoc-N-Me-D-2Nal-OH(494mg)、HOAt(204mg)、DIEA(171μｌ)を添加し、０℃ に冷却した後でさらにEDAC(288mg)を添加した。室温で18時間撹拌した後、DCM を窒素流下で蒸発させ、EtOAc（100ml）を添加した。５％水性炭酸水素ナトリウ ム(100ml)及び水(100ml)を用いてこの混合物を２回抽出し、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、真空下で濃縮してオイルとした(480mg)。このオイルを TFA／DCM(１ ：１)(６ml)と共に室温で10分間撹拌した。その後、窒素流下で TFA／DCM を蒸 発させ、得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml）中に再溶解した。１Ｎ塩 酸（１ml）と水（47ml）を添加し、得られた混合物を直ちに凍結乾燥してオイル にした。（2HCl・H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂）。 上記のオイルの半量（2HCl・H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂） をDCM(９ml)に溶解し、DMF ２滴及びDIEA(342μｌ)を添加した。この溶液に、あ らかじめ室温で15分間撹拌しておいたDCM(５ml)中のBoc-3AMB-OH（503mg）とEDA C(192mg)の溶液に添加した。20時間撹拌後、この反応混合物を窒素流下でオイル に濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)と共に15分間撹拌した。その 後、EtOAc(50ml)を添加し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)及び 水(100ml)で抽出洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮してオイル とした(340mg)。 このオイルを TFA／DCM(１：１)(６ml)と共に室温で10分間撹拌した。TFA／DC M を窒素流下で蒸発させ、得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml）に溶解 し、水で希釈して最終容量50mlに調整した。実施例１に記載と同様の手順を用い て粗生成物を半調製用HP LCで８回に分けて精製した後、凍結乾燥した。得られた最終生成物を分析用RP− HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子質量）により分析した 。実測分子質量（MH⁺：608.2amu）は実験誤差の範囲内で期待の構造のもの（理 論MH⁺：608.8amu）と合致した。実施例１に示した溶出条件Ａ１及びＢ２を用い た結果、RP−HPLCの保持時間はそれぞれ 25.23分及び 26.58分であった。 実施例３ ３−(((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン 実施例２でオイルとして得られた2HCl・H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH₂)₃ -N(CH₃)₂の半量をDCM(９ml)に溶解し、DMF ２滴及びDIEA(342μｌ)を添加した。 この溶液を、あらかじめ室温で15分間撹拌しておいたBoc-(R)ニペコチン酸(459m g)及びEDAC(192mg)含有のDCM(５ml)溶液に添加した。20時間撹拌後、この反応混 合物を窒素流下で濃縮してオイルとし、そのオイルを５％炭酸水素ナトリウム水 溶液(100ml)と共に15分間撹拌した。その後、EtOAc(50ml)を添加し、有機相を分 離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)及び水(100ml)で抽出し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、真空下で濃縮してオイルとした。このオイルを TFA／DCM(１ ：１)(６ml)と共に室温で10分間撹拌した。該 TFA／DCM を窒素流下で蒸発させ 、得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml）中に溶解し、水で希釈して最終 容量50mlに調整した。粗生成物を半調製用HPLCで５回に 分けて精製した後、実施例１に記載と同様の手順を用いて凍結乾燥した。分析用 RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子質量）により最終 生成物を分析した。実測の分子質量（MH⁺：586.3amu）は実験誤差の範囲内で期 待の構造のもの（理論MH⁺：585.8amu）と合致した。実施例１に示した溶出条件 Ａ１及びＢ２を用いた結果、RP−HPLCの保持時間はそれぞれ 25.33分及び 26.35 分であった。 実施例４ ２−(((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１ −（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン Boc-N-Me-D-Phe-OH(279mg)をDMF(10ml)に溶解し、HOBt(168mg)及びEDAC(384mg )と共に室温で10分間撹拌した。２−（アミノエチル）−１−メチルピロリジン( 290μｌ)とDIEA(171μｌ)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。その後、 混合物をオイル状にまで濃縮し、50mlの水に溶かし、乾燥させた。生成物を25ml の水に (Waters part.＃：43345)に適用した。70％アセトニトリルを含有 水で希釈した後、凍結乾燥して溶出液から単離した。得られた生成物を TFA／DC M(１：１)(６ml)と共に室温で10分間撹拌した。その後、窒素流下で TFA／DCM を蒸発させ、得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml）に溶解し、１Ｎ塩酸 （２ml）を添加した。水（ 50ml）で希釈した後、凍結乾燥により生成物を単離した。 得られた物質をDMF(３ml)に溶解し、Boc-N-Me-D-2Nal-OH(329mg)、HOAt(136mg )、EDAC(230mg)及びDIEA(171μｌ)を添加した後、18時間室温で撹拌した。その 後、EtOAc(50ml)を添加し、この混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml) 、５％硫酸水素カリウム水溶液（50ml）及び水（50ml）で抽出した。有機相を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮してオイルとした。 このオイルを TFA／DCM(１：１)(６ml)と共に室温で10分間撹拌した。該 TFA ／DCM を窒素流下で蒸発させ、得られたオイルを70％アセトニトリル（10ml）に 溶解し、１Ｎ塩酸（３ml）を添加した。水（50ml）で希釈した後、凍結乾燥して 生成物を単離した。 286mgの凍結乾燥生成物をDCM(15ml)とDIEA(171μｌ)に溶解した。あらかじめ 室温で25分間撹拌しておいたDCM(10ml)中のBoc-(R)−ニペコチン酸(459mg)とEDA C(192mg)の溶液（10ml）にこの溶液を添加した。20時間撹拌後、この反応混合物 を窒素流下でオイルに濃縮し、EtOAc（100ml）に再溶解し、５％炭酸水素ナトリ ウム水溶液（50ml）、５％硫酸水素カリウム水溶液（50ml）、及び水（50ml）で この混合物を抽出洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮 してオイルとした。このオイルを TFA／DCM(１：１)(６ml)と共に室温で10分間 撹拌した。該 TFA／DCM を窒素流下で蒸発させ、得られたオイルを70％アセトニ トリル（10ml）に溶解し、水で希釈して最終容量50mlとした。実施例１に記載と 同様の手順を用いて粗生成物を半調製用HPLCで３回に分けて精製した後、凍結乾 燥した。分析用RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子質 量）により最終生成物を分析した。実測分子質量（MH⁺：612.2amu）は実験誤差 の範囲内で期待の構造のもの(理論MH⁺：612.39amu)と合致した。実施例１に示し た溶出条件Ａ１を 用いた結果、RP−HPLCの保持時間は 25.80分であった。 実施例５ （２Ｒ）−２−((３−アミノメチルベンゾイル)−N-Me-D-2Nal-N-Me)−３−（２ −ナフチル）プロパノール （Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２ −ナフチル）−プロピオン酸メチルエステル （Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピ オン酸(5.0ｇ；16.4ミリモル)を乾燥DMF(50ml)に溶解した。ヨードメタン(6.2ml ；98.4ミリモル)及び酸化銀(Ｉ)(13.3ｇ；57.4ミリモル)を添加し、混合物を一 晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を塩化メチレン(200ml)で抽出した。シ アン酸カリウム（２×50ml；５％）及び水（３×75ml）で有機相を洗浄した。有 機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で溶媒を除去した。溶離液として酢 酸エチル／ヘプタン（１：２）を用いたクロマトグラフィーにより残油を精製し （シリカ、５×40cm）、4.98ｇの（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル −Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸メチルエステルを 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：1.30，1.35(2s，9H)；2.71，2.75(2s，3H)；3.19，3.47(2m，2H )；3.74，3.77(2s，3H)；4.65，5.05(2dd，1H)；7.29-7.82(m，7H)（回転異性体 混合物） （Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２ −ナフチル）プロピオン酸 （Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ ２−ナフチル）−プロピオン酸メチルエステル(21.73ｇ；65.57 ミリモル)を１ ，４−ジオキサン(200ml)に溶解し、水（20ml）を添加した。反応混合物を氷沿 中で冷却し、水酸化リチウム（1.73ｇ；72.13 ミリモル）を添加した。15分後、 水(140ml)を添加し、室温でさらに３時間混合物を撹拌し続けた。酢酸エチル(40 0ml)と水(300ml)を添加し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム(110ml)でpHを2.5 に調整し た。相を分離し、水相を酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機相を水(30 0ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、20.1ｇの（ Ｒ）２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナ フチル）プロピオン酸を得た。¹ H-NMR(DMSO)：1.18，1.21(2s，9H)；2.62，2.66(2s，3H)；3.11-3.58(m，2H)； 4.75，4.90(2dd，1H)；7.48-7.88(m，7H)；1.85(s(br)，1H)（回転異性体混合物 ） （Ｒ）２−ホルミルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸 （Ｒ）２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸(18.11ｇ；84.14 ミリ モル)をギ酸(204ml)に溶解し、無水酢酸（70ml）を滴下添加した。反応混合物を 55℃に加熱し、室温で３時間半撹拌した。氷水（70ml）を滴下添加し、０℃で20 分間撹拌した。反応混合物を濾過し、氷水（20ml）で洗浄し、 20.26ｇの（Ｒ） ２−ホルミルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を得た。¹ H-NMR(DMSO)：3.05(dd，1H)；3.27(dd，1H)；4.64(m，1H)；7.48-7.87(m，7H) ；7.95(s，1H)；8.45(d，1H)；12.9(s(br)，1H) （Ｒ）−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロパン−１−オール （Ｒ）２−ホルミルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（4.37ｇ；18 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウ ム(1.6ｇ；43.2ミリモル）を添加した。ヨウ素（4.57ｇ；18ミリモル）を乾燥テ トラヒドロフラン（40ml）に溶解し、40℃以下に保ちながら反応混合物に滴下添 加した。添加後、反応混合物を還流させながら12時間加熱した。水酸化カリウム （50ml；20％）を添加した。水相をメチルtertブチルエステル（４×50ml）で抽 出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(150ml)で洗浄し、乾燥し（硫酸 マグネシウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を DCM／メタノール／アンモニ ア(100：10：１)を用いたクロマトグラフィー（シリカ；５×40cm）により精製 して、1.81ｇ の（Ｒ）−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロパン−１−オールを得た。¹ H-NMR（CDCl₃）：2.43(s，3H)；2.88-3.05(m，3H)；3.10(s(br), 2H）；3.42(d d，1H)；3.69(dd，1H)；7.30-7.82(m，7H) Ｎ−｛（ＩＲ）−１−［Ｎ−((１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−((２−ナフチル) メチル)エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝− Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル （Ｒ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２− ナフチル）プロピオン酸（0.55ｇ；1.67ミリモル）及び（Ｒ）−メチルアミノ− ３−（２−ナフチル）プロパン−１−オール（0.38ｇ；2.00ミリモル）を塩化メ チレン（15ml）とジメチルホルムアミド(7.5ml)に溶解した。反応混合物を氷浴 中で冷却した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.24ｇ；2.09ミ リモル）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（0.38ｇ；2.0 ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌 した。反応混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル(200ml)を添加し、水(100ml) 、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム(pH９)(75ml)、硫酸水素ナトリウム（75 ml；10％）、水(100ml)で有機相を洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。真 空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルでクロマトグラフィーにより精製し（Si lica；２×45cm）、0.25ｇのＮ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒド ロキシ−１−((２−ナフチル)メチ ル)エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝−Ｎ −メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。¹H-NMR(DMSO)：0.80-1.99( 複数のs，9H)；2.45-4.20(m，12H)；4.70-5.12(m，2H)（抜粋したピーク；回転 異性体混合物）。 （２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−((２−ナフチル)メチル)エチル) −Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−((２−ナフチ ル)メチル)エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル ｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.25ｇ；0.475 ミリモル） をDCM(３ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ml）を添加し、反応混合物を20 分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。DCM(５ml)を添加し、真空下で除去し た。この操作を繰り返した。残渣をメタノール（５ml）に溶解した。炭酸水素ナ トリウム／炭酸ナトリウム（５ml；pH９）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×10 ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去して0.22ｇ の（２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−((２−ナフチル)メチル)エチ ル)−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：1.70，2.37，2.45，2.93(4s，6H)；2.56-3.05(m，2H)；3.52-3. 85(m，7H)；4.25，4.97(2m，1H)；6.86-7.78(m，14H)(抜粋したピーク、回転異 性体の混合物) （２Ｒ）−２−((３−アミノメチルベンゾイル)−N-Me-D-2Nal-N-Me)−３−（２ −ナフチル）プロパノール ３−Boc −アミノメチル安息香酸(502.6mg)をDCM(６ml)に溶解し、次いで15分 間EDAC(191.6mg)と共に撹拌することにより、対称無水物に転化した。 DCM(５ml)に溶かした（２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−((２−ナ フチル)メチル)エチル)−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル ）プロピオンアミド(200mg)の溶液をこの混合物に添加し、室温で20時間反応さ せた。 つぎに反応混合物を濃縮してオイルとし、EtOAc（100ml）中に再溶解させた。 この溶液を順次、５％NaHCO₃水溶液（２×50ml）、５％KHSO₄水溶液（２×50ml ）およびH₂O(２×50ml)で抽出した。生成した有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ロータ リーエバポレーターにより真空中で濃縮してオイルとした。このオイルを DCM／ TFA(１：１)(６ml)中に溶解し、撹拌した。10分後、この混合物を窒素流により 濃縮し、生成したオイルを70％ CH₃CN／ 0.1％TFA(５ml)中に再溶解し、水で希 釈して 100mlの容量とした。 この粗生成物を二回に分けて半調製用HPLCで精製し、実施例１に記載したのと 同様の手順により凍結乾燥した。 得られた最終生成物は、分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペ クトル（分子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：559.5amu）は、この 方法の実験誤差範囲内で期待の構造(理論値：MH⁺：560.72amu)と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、 33.07分及び 34.63分であることがわかった。 実施例６ H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ このペプチドは、NMP 中のHBTU介在カップリング及びFmoc保護基の脱保護のUV モニタリングを使用する製造業者により供給されたFastMoc UVプロトコルを用い て、0.22ミリモルスケールでApplied Biosytems431A 型ペプチド合成装置により 、Fmoc法に従って合成した。合成に使用した出発樹脂は、スイス国ブーベンドル フのBachem Feinchemikalien AG 社からのcat.＃：Ｄ−1675,(427)mgであり、こ れはアミド結合によりアミノメチルポリスチレン樹脂に結合したFmoc−２，４− ジメトキシ−４′−（カルボキシメチルオキシ）ベンズヒドリルアミンであった 。置換能力は0.55ミリモル／ｇであった。使用された保護アミノ酸誘導体はFmoc -N-N-Me-D-Phe-OH，Fmoc-D-2Nal-OH，Fmoc-His(Trt)及びFmoc-Aib-OHであった。 Fmoc-N-Me-D-Phe-OHのカップリングは二重カップリングとして実施した。合成後 このペプチドを室温で 180分間、８mlのTFA、600mgのフェノール、200μｌのエ タンジチオール、400μｌのチオアニソール及び 400μｌのH₂O と共に撹拌する ことにより、750mgのペプチド樹脂から開裂せしめた。開裂混合物を濾過し、濾 液を窒素流によりほぼ２mlに濃縮した。この粗ペプチドを50mlのジエチルエーテ ルを用い てこのオイルから沈殿させ、50mlのジエチルエーテルで２回洗浄した。この粗ペ プチドを乾燥し、半調製HPLCにより一回で洗浄し、実施例１に記載したものと同 じ手順を用いて凍結乾燥した。 得られた最終生成物は、分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペ クトル（分子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：598.5amu）は、この 方法の実験誤差範囲内で期待の構造(理論MH⁺：598.73amu)と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、 24.68分及び 25.58分であることがわかった。 実施例７ H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH₂ この化合物は実施例６に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：685.6amu）は、この方法の実験 誤差範囲内で期待の構造(理論MH⁺：685.81amu)と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、24.42分及び 25.92分であることがわかった。 実施例８ （３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例６に記載したものと同様の手順を用いて合成した。但し、 Fmoc-D-2Nal-OHのカップリングは活性化試薬としてHATUを用いて行われた。H-N- Me-D-Phe−樹脂（0.23ミリモル）をDIEA（２ミリモル）の存在下で１ミリモルの Fmoc-D-2Nal-OHと 150分間カップリングせしめた。 得られた最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペク トル（分子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：511.2amu）は、この方 法の実験誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：509.6amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、30.73分及び 32.47分であることがわかった。 実施例９ （４−ピペリジンカルボニル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例８に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量 （MH⁺：486.8amu）は、この方法の実験誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：487. 6amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、27.03分及び 28.48分であることがわかった。 実施例10 ((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例８に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：486.9amu）は、この方法の実験 誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：487.6amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、28.03分及び 29.50分であることがわかった。 実施例11 （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例８に記載したものと同様の手順を用いて合成した。但し最 後の残渣を、対称無水物カップリング法を用いて導入した。Boc−３−アミノメ チル安息香酸(251mg)を、DCM に溶かしたEDAC（96mg）と共に15分間撹拌した。 次いで樹脂(429mg)を添加し、撹拌を18時間続けた。もう１つの例外は、樹脂か らのペプチドの開裂時間が60分に短縮されたことであった。得られた最終生成物 を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子質量）によ り分析した。実測分子質量（MH⁺：522.9amu）は、この方法の実験誤差範囲内で 期待の構造（理論MH⁺：523.6amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、28.83分及び 30.13分であることがわかった。 実施例12 H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例８に記載したものと同様の手順を用いて合成したが、Fmoc -N-Me-D-2Nal-OH とFmoc-His(Trt)の双方をHATUを用いてカップリングし、また 樹脂からのペプチドの開裂時間を60分に短縮した。得られた最終生成物を分析RP −HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子質量）により分析し た。実測分子質量（MH⁺：612.3amu）は、この方法の実験誤差範囲内で期待の構 造（理論MH⁺：612.8amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、24.33分及び 26.20分であることがわかった。 実施例13 （３−アミノメチルベンゾイル）−D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ この化合物は実施例８に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：587.2amu）は、この方法の実験 誤差範囲内で期待の構造(理論MH⁺：586.74amu)と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、21.13分及び 22.60分であることがわかった。 実施例14 （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ この化合物は実施例11に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズ マ脱着質量スペクトル（分子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：601.6 amu）は、この方法の実験誤差範囲内で期待の構造(理論MH⁺：601.77amu)と合致 した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、20.40分及び 21.70分であることがわかった。 実施例15 ((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ この化合物は実施例11に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：579.4amu）は、この方法の実験 誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：579.8amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、19.88分及び 21.20分であることがわかった。 実施例16 H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ この化合物は実施例12に記載したもの同様の手順を用いて合成した。得られた 最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分子 質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：690.6amu）は、この方法の実験誤 差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：690.9amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、15.71分及び 17.82分であることがわかった。 実施例17 ((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂ この化合物は実施例11に記載したものと同様の手順を用いて合成したが、Fmoc -N-Me-D-Phe-OH、Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH 及びBoc-(R)−ニペコチン酸を使用した 。ここでFmoc-N-Me-D-2Nal-OH及びBoc-(R)−ニペコチン酸の双方をHATUを用いて カップリングした。得られた最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズ マ脱着質量スペクトル（分子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：500.7 amu）は、この方法の実験誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：501.7amu）と合致 した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、28.18分及び 29.55分であることがわかった。 実施例18 H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ この化合物は実施例６に記載したものと同様の手順を用いて合成した。得られ た最終生成物を分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量スペクトル（分 子質量）により分析した。実測分子質量（MH⁺：660.7amu）は、この方法の実験 誤差範囲内で期待の構造（理論MH⁺：660.8amu）と合致した。 実施例１に規定される溶出条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、そ れぞれ、25.63分及び 26.75分であることがわかった。 実施例19 Ｈ−３−アミノメチルベンゾイル−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH₃ Boc-3AMB-OH（115mg，0.458 ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト リアゾール（62mg，0.458 ミリモル）及び１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（97mg，0.504 ミ リモル）をDCM(８ml)及びDMF(１ml)に溶かし、15分間撹拌した。DCM(５ml)に溶 解したＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカルバモイ ル）−２−フェニルエチル)−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド(185mg，0 .458mmol)を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（80ml，0.458 ミリモ ル）を添加し、混合物を20時間撹拌した。 有機相を炭酸水素ナトリウム（50ml，５％）、H₂O(50ml)及び飽和NaCl／H₂O(5 0ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をDCM(２ml )に溶かし、TFA(２ml)で10分間処理した。Ｎ₂流により揮発分を除去した。この 残渣を20％ MeCN 50mlに溶かし、H₂O で希釈して 500mlとした。 半調製HPLC 10ml／分、５回、30−40％MeCN／ 0.1Ｍ(NH₄)₂SO₄、pH2.5 PD-MS 理論値 536.7 実測値 535.7±１ HPLC Ａ１ ｒ_t 31.20分 Ｂ１ ｒ_t 36.35分 実施例20 H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe Fmoc-L-His(Trt)-OH(1.54ｇ，2.48ミリモル)(BACHEM B-1570)及び１−ヒドロ キシアザベンゾトリアゾール(338mg，2.48ミリモル)を９mlのDMF に溶かし、０ −４℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ ミド塩酸塩(475mg，2.48ミリモル)を添加した。反応混合物を15分間、０−４℃ で撹拌した。塩化メチレン（18ml）に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ− Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２ −ナフチル）プロピオンアミド(500mg，1.24ミリモル)を０−４℃に冷却して添 加し、０−４℃で１時間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.425ml， 2.48ミリモル)を添加した。この混合物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、72 時間撹拌した。DCM をＮ₂流中で蒸発させ、この混合物に 100mlの酢酸エチルを 添加し、炭酸水素ナトリウム（２×100ml,５％）及び硫酸水素カリウム(100ml， ５％)で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸 発させた。残渣をDMF(８ml)中に溶解し、ピペリジンで15分間処理し、H₂O（100m l）で希釈し、酢酸(1.5ml)でクエンチングした。アセトニトリルを添加し、混合 物をH₂Oで希釈して 250mlとした。透明な溶液を10ｇの“Seppaks"＃Water に適 用し、H₂O／0.03Ｍ HClで洗浄し、50mlの35％MeCN／0.03Ｍ HCl で溶出させた。H₂O により希釈して 200mlとして凍結乾燥した。 Boc−αアミノイソ酪酸(756mg，3.72ミリモル)、１−ヒドロキシアザベンゾト リアゾール水和物(506mg，3.72ミリモル)及び１−エチル−３−（３−ジメチル アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(713mg，3.72ミリモル)をDMF(６mg)に溶 かし、15分後に、DCM(12ml)に溶解したH-L-His(Trt)-NMe-D2Nal-NMe-D-Phe-NHCH₃ ．2HClを添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.637ml)を添加し、72時 間撹拌した。DCM をＮ₂流中で蒸発させ、混合物に 100mlの酢酸エチルを添加し 、炭酸水素ナトリウム（２×50ml，５％）及び硫酸水素カリウム（50ml，５％） で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した 。残渣をDCM(６ml)中に溶かし、０−４℃に冷却し、TFA(６ml)で10分間、０−４ ℃で処理した。Ｎ₂流により揮発物を除去した。油状残渣を35mlの70％アセトニ トリルに溶解し、H₂O で希釈して50mlとし、10mlの濃塩酸（12モル）を添加し、 72時間撹拌した。混合物をH₂O で希釈して 200mlとし、固体炭酸ナトリウムで中 和し、最後にH₂O で希釈して 400mlとした。 半調製HPLC PD-MS 、理論値：550.7 ；実測値：550.1 HPLC Ａ１ ｒ_t： 31.75分 Ｂ１ ｒ_t： 36.15分 実施例21 ３−メチルアミノメチルベンゾイル−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH₃ Boc-NMe3AMB-OH(658mg，2.48ミリモル)、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾ ール水和物(338mg，2.48ミリモル)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ プロピル）カルボジイミド塩酸塩(475mg，2.48ミリモル）を６mlのDMF に溶解し 、15分間撹拌した。 塩化メチレン（12ml）に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−((１Ｒ )−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)−３−（２−ナフチル） プロピオンアミド(500mg，1.24ミリモル)を添加し、次いでジイソプロピルエチ ルアミン(0.425ml，2.48ミリモル)を添加した。この混合物を20時間撹拌した。 DCM をＮ₂流中で蒸発させ、この混合物に75mlの酢酸エチルを添加し、炭酸水 素ナトリウム（２×50ml，５％）及び硫酸水素カリウム（50ml，５％）で洗浄し た。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣 を10mlの塩化メチレンに溶解し、０−４℃に冷却し、TFA(10ml)で10分間、０− ４℃で処理した。Ｎ₂流で揮発物を除去した。油状残渣を25mlの70％MeCN／0.1％ TFA 中に溶かし、H₂O で希釈して 600mlとした。 半調製HPLC ラージカラム、40ml／分、８回28−40＆P11(NH₄)₂SO₄、276nM Seppak、凍結乾燥 PD-MS 理論値：550.7 、実測値：550.1 HPLC Ａ１ ｒ_t： 31.75分 Ｂ１ ｒ_t： 36.15分 実施例22 ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨー ドフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル ）−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルアミド （２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ ４−ヨードフェニル）プロピオン酸 Can J．Chem．(1977)，55，906に従って調製した。¹ H-NMR：(CDCl₃)d 1.34(s，4.5H)，1.38(s，4.5H)，2.70(s，1.5H)，2.75(s，1. 5H); 2.85-3.10(m，1H)，3.2-3.4(m，1H); 4.4-4.6(m，0.5H)，6.9-7.0(m，2H) ，7.62(d，J=10Hz，2Hz)，9.5-10(bs，1H) Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチ ル)−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル （２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３− （４−ヨードフェニル）プロピオン酸（2.00ｇ，4.9ミリモル）を塩化メチレン （20ml）に溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.67ｇ，4.9 ミリ モル）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩（0.99ｇ，4.9 ミリモル）を添加し、混合物を15分間撹拌した。メチルアミ ン（メタノール中40％溶液0.38ｇ、4.9 ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌 した。塩化メチレン（40ml）を添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶 液（50ml）及び硫酸水素ナトリウム溶液（10％，50ml）で洗浄した。有機相を乾 燥(MgSO₄)し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘ プタン（２：１）を用いてシリカ(2.5×20cm)上でクロマトグラフィーにより精 製して1.77ｇのＮ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカル バモイル）エチル)−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。¹ H-NMR：（CDCl₃）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.39(s，9H); 2.75(s，3H); 2.80(d，3H); 3.29(dd，1H); 4.88(t，1H)。 （２Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プ ロピオンアミド Ｎ−（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エ チル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.7ｇ，4.0 ミリモル) を塩化メチレン（10ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。混合 物を１時間撹拌した。塩化メチレン（30ml）及び水（30ml）を添加した。固体の 炭酸水素ナトリウムを加えてpH８とした。有機相を分離し、乾燥し(MgSO₄)、真 空中で蒸発して1.22ｇの（２Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル− ２−（メチルアミノ）プロピオンアミドを得た。 H-NMR：(CDCl₃)d 2.28(s，3H); 2.68(dd，1H); 2.81(d，3H); 3.08-3.19(m，2H) ; 6.95(d，2H); 7.63(d，2H) Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカル バモイル）−２−（４−ヨードフェニル）エチル)カルバモイル）−２−（２− ナフチル）エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル （２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３− （２−ナフチル）プロピオン酸（1.10ｇ，3.30ミリモル）を塩化メチレン（10ml ）に溶解し、HOAt（0.45ｇ，3.1 ミリモル）及びEDAC（0.66ｇ，3.5 ミリモル） を添加した。15分間撹拌した後、（２Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−Ｎ− メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド(1.0ｇ，3.1 ミリモル)及びジ イソプロピルエチルアミン（0.45ｇ，3.4 ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹 拌した。塩化メチレン（30ml）を添加し混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水 溶液（30ml）及び硫酸水素ナトリウム溶液（10％，30ml）で洗浄した。有機相を 乾燥し(MgSO₄)、溶媒を真空下で除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ ヘプタン（２：１）を用いてシリカ(2.5×20cm)上でのクロマトグラフィーによ り精製して1.74ｇのＮ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ) −１−（メチルカルバモイル）−２−（４−ヨードフェニル）エチル)カルバモ イル）−２−（２−ナフチル）エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得 た。¹ H-NMR：（CDCl₃）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.38(s，9H); 2.18(d，3H); 2.45(s，3H); 2.75(s，3H); 5.05(m，1H); 5.42(m，1H)。 （２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモ イル）エチル)−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピ オンアミド Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカ ルバモイル）−２−（４−ヨードフェニル）エチル)カルバモイル）−２−（２ −ナフチル）エチル)カルバミン酸te rt−ブチルエステルを、塩化メチレンとトリフルオロ酢酸の混合物中に溶かし、 15分間撹拌した。 塩化メチレン（20ml）及び水（30ml）を添加した。固体の炭酸水素ナトリウム を添加してpH８とした。有機相を分離し、乾燥し(MgSO₄)、真空中で蒸発させて1 .40ｇの（２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカ ルバモイル）エチル)−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル） プロピオンアミドを得た。¹ H-NMR：（CDCl₃）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.79(s，3H); 2.02(d，3H); 2.55(s，3H); 3.78(dd，1H); 5.44(dd，1H)． ４−（Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（ メチルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ ル）エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ チルエステル １−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸(143mg，0.66ミリ モル)を塩化メチレン（10ml）中に溶かし、HOAt（90mg，0.66ミリモル）及びEDA C(140mg，0.73ミリモル)を添加した。 15分間撹拌後、（２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（ メチルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナ フチル）プロピオンアミド(350mg，0.66ミリモル)とジイソプロピルエチルアミ ン（85mg，0.66ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（20 mg）を添加し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20ml）及び硫酸水素ナトリウ ム溶液（10％，20ml）で混合物を洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、溶媒を真 空中で除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ(2.5×20cm) 上でのクロマトグラフィーにより精製して 412mgの４−（Ｎ−((１Ｒ)−１−（ Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチ ル)−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルカ ルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。 ４−（Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−ヨードフェニル）−１− （メチルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ チル）エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert− ブチルエステル(412mg,0.56ミリモル）を、塩化メチレン（５ml）とトリフルオ ロ酢酸（５ml）の混合物に溶かし、５分間撹拌した。塩化メチレン（20ml）及び 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20ml）を添加した。固体の炭酸水素ナトリウ ムを加えてpH８とした。相を分離し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて、255 mgの表題化合物を得た。¹ H-NMR：（CDCl₃）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 2.32(d，3H); 2.58(s，3H); 2.68(s，3H); 5.33(m，1H); 5.84(t，1H) HPLC：ｒ_t＝ 33.35分（Ａ１） PDMS：ｍ／ｚ 640.8（Ｍ＋Ｈ）⁺． 略号 HBTU：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル ウロニウムヘキサフルオロホスフェート NMP ：Ｎ−メチルピロリドン HATU：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Trt-：トリチル HOBT：７−ヒドロキシベンゾトリオゾール水和物 3-AmB ：３−アミノメチルベンゾイル N-Me-3-AMB：３−メチルアミノメチルベンゾイル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＮ Ｃ０７Ｋ 5/103 ＡＣＶ 7/06 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＥ ＡＤＳ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＣＮ ＡＤＹ ＡＤＳ ＡＥＥ ＡＡＮ Ｃ０７Ｋ 5/062 ＡＡＫ 5/065 ＡＡＭ 5/083 ＡＤＵ 5/087 ＡＤＹ 5/103 ＡＤＰ 7/06 ＡＢＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マドセン，キエルト デンマーク国，デーコー−3500 バエルロ ーゼ，ニーベスターガールズバイ ３ (72)発明者 ソーゲルセン，ヘニンク デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，グレゲルスミンデバイ ８ (72)発明者 ルント，ベーレント フリードリッヒ デンマーク国，デーコー−2980 コッケダ ル，ローゼンハーベン 118 (72)発明者 ペシェケ，ベルント デンマーク国，デーコー−2760 マーロー フ，エスケビエル ガールト 56 (72)発明者 ハンセン，トーマス クルーゼ デンマーク国，デーコー−2730 ヘルレ ウ，ティベバンゲン 78 (72)発明者 ハンセン，ビルギット セヘステット デンマーク国，デーコー−3660 ステンロ ーゼ，グリムスカエル １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（−Ｅ）_p Ｉ ｛上式中、 ｐは０または１であり； Ａは水素またはＲ¹−(CH₂)_q−（Ｘ）_r−(CH₂)_s−CO−であり 〔ここでｑは０または１，２，３，４，５の群から選ばれた整数であり； ｒは０または１であり； ｓは０または１，２，３，４，５の群から選ばれた整数であり； Ｒ¹は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ またはＮ（Ｒ²）−Ｒ³（ここでＲ²およびＲ³は各々独立に水素であるか、または １もしくは複数のヒドロキシル基により、ピリジニル基によりまたはフラニル基 により置換されることがある低級アルキルである）であり；そして Ｘは、ｒが１である時、−NH−，−CH₂−，−CH＝CH−，−Ｃ（Ｒ¹⁶）（Ｒ¹⁷） −， （ここでＲ¹⁶およびＲ¹⁷は各々独立に水素または低級アルキルである）である〕 ； Ｂは（Ｇ）_t−（Ｈ）_uであり 〔ここでｔおよびｕは各々独立に０または１であり； ＧおよびＨは天然Ｌ−アミノ酸もしくはそれらの対応するＤ−異性体、または非 天然アミノ酸、例えば１，４−ジアミノ酪酸、アミノ イソ酪酸、１，３−ジアミノプロピオン酸、４−アミノフェニルアラニン、３− ピリジルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン 酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、Ｎ−メチル アントラニル酸、アントラニル酸、Ｎ−ベンジルグリシン、３−アミノメチル安 息香酸、３−アミノ−３−メチルブタン酸、サルコシン、ニペコチン酸もしくは イソニペコチン酸、から成る群より選ばれたアミノ酸残基であり； そしてｔとｕが共に１である時、ＧとＨの間のアミド結合はＹ−ＮＲ¹⁸−により 置き換えられることがあり、ここでＹは−CO−または−CH₂−でありそしてＲ¹⁸ は水素、低級アルキルまたは低級アラルキルである〕； Ｃは式−NH−CH((CH₂)_w−Ｒ⁴)−CO−のＤ−アミノ酸であり 〔ここでｗは０，１または２であり；そして Ｒ⁴は、場合により各々がハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級 アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシにより置換されることがある次の基： から成る群より選ばれる〕； Ｄは、ｐが１である時、式 −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_k−Ｒ⁵)−CO−であり、または ｐが０である時、式 −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_l−Ｒ⁵)−CH₂−Ｒ⁶もしくは −ＮＲ²⁰−CH((CH₂)_m−Ｒ⁵)−CO−Ｒ⁶であり 〔ここでｋは０，１または２であり； ｌは０，１または２であり； ｍは０，１または２であり； Ｒ²⁰は低級アルキルまたは低級アラルキルから成る群より選ばれ； Ｒ⁵は、場合により各々がハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アミ ノまたはヒドロキシにより置換されることがある次の基： から成る群より選ばれ； Ｒ⁶はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ⁷）−Ｒ⁸で あり、ここでＲ⁷およびＲ⁸は各々独立に水素または低級アルキルである〕； Ｅは、ｐが１である時、−NH−CH（Ｒ¹⁰）−(CH₂)_v−Ｒ⁹であり 〔ここでｖは０または１，２，３，４，５，６，７，８の群から選ばれた整数で あり； Ｒ⁹は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ 、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｒ¹²、または （ここでｎは０，１または２でありそしてＲ¹⁹は水素または低級アルキルである ）、 （ここでｏは１，２，３の群より選ばれた整数であり、Ｒ¹¹および Ｒ¹²は各々独立に水素または低級アルキルである）、または （上記基は各々、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アル キルアミノ、ヒドロキシにより置換されることがある）、またはアミノ基とヘキ サピラノースもしくはヘキサピラノシル−ヘキサピラノースからのアマドリ転位 生成物であり；そして Ｒ¹⁰は、ｐが１である時、−Ｈ，−COOH，−CH₂−Ｒ¹³，−CO−Ｒ¹³または−CH₂ −OHであり、ここで Ｒ¹³はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは−Ｎ（Ｒ¹⁴）−Ｒ¹⁵で あり、ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々独立に水素または低級アルキルである〕； ＣとＤの間の結合を除いた式Ｉ中の全てのアミド結合は独立に−Ｙ−ＮＲ¹⁸−に より置き換えられてもよく、ここでＹは−CO−または−CH₂−であり、そしてＲ^{1 8} は水素、低級アルキルまたは低級アラルキルである｝ により表される化合物、または医薬上許容されるその塩であって、次の化合物： （３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂ ３−（H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−モルホリノプロパン ２−（H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−２−（１−メチル−２−ピロリジニ ル）エタン （（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-L ys-NH₂ ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−モルホ リノプロパン ２−(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−（１−メチル−２−ピロリ ジニル）エタン ２−（(（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)− １−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１− （１−メチル−２−ピロリジニル）エタン ３−(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−モルホリノプロパン ３−(（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１ −モルホリノプロパン ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１− モルホリノプロパン ２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−（１− メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH）−１−（ １−メチル−２−ピロリジニル）エタン を除いた化合物。 ２．Ａが水素、3-AMB、N-Me-3-AMBまたはAib である、請求項１に記載の化合 物。 ３．ｔが１であり、ｕが０であり、そしてＧが３−アミノメチルベンゾイル、 ニペコチン酸およびイソニペコチン酸から成る群より選ばれる、請求項１に記載 の化合物。 ４．ｔが１であり、ｕが１であり、ＧがAib であり、そしてＨがHis，Pheおよ びAla から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化 合物。 ５．ＣがD-2NalおよびD-Phe から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合 物。 ６．ｐが１であり、ＤがD-Phe またはD-2Nalである、請求項１に記載の化合物 。 ７．ｐが０であり、ＤがD-Phe-NH₂またはD-2Nal-NH₂である、請求項１に記載 の化合物。 ８．ｐが１である時、Ｅが−NH-CH（Ｒ¹⁰）−(CH₂)_v−Ｒ⁹であり、ここで ｖは０または１，２，３，４の群より選ばれた整数であり、 Ｒ⁹は水素、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｒ¹²または （ここでｎは０，１または２であり、そしてＲ¹⁹は水素または低級アルキルであ り、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は各々独立に水素または低級アルキルである）であり 、そして Ｒ¹⁶はｐが１である時、−Ｈ，−COOH，−CH₂−Ｒ¹³，−CO−Ｒ¹³または−CH₂− OHから成る群より選ばれ、ここでＲ¹³はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、 −OHまたは−Ｎ（Ｒ¹⁴）−Ｒ¹⁵（ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々独立に水素または 低級アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。 ９．ＡとＢの間、ＢとＣの間、Ｄと（Ｅ）_pの間、およびＧとＨの間のアミド 結合の少なくとも１つが−CO−N(CH₃)−により置き換えられている、請求項１に 記載の化合物。 10．（Ｒ）−２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2 Nal-N-Me）−３−プロパノールもしくはそれのＴＦＡ塩； ３−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノプロパンもしくはそれのＴＦＡ塩； ３−(（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパンもしくはそれのＴＦＡ塩； ２−（（（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−（ １−メチル−２−ピロリジニル）エタンもしくはそれのＴＦＡ塩； H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH₂もしくはそれのＴＦＡ塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂もしくはそれの ＴＦＡ塩； （４−ピペリジンカルボニル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそれのＴＦＡ 塩； （（３Ｒ）−３−ピペリジンカルボニル）−D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそ れのＴＦＡ塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−D-Phe-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそれのＴＦＡ 塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂もしくはそ れのＴＦＡ塩； （（３Ｒ）−３−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂も しくはそれのＴＦＡ塩； H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂もしくはそれのＴＦＡ塩； （（３Ｒ）−３−ピペリジンカルボニル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしく はそれのＴＦＡ塩； （２Ｒ）−２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N H₂もしくはそれのＴＦＡ塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそれの ＴＦＡ塩； ３−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-Phe-NH)−１−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノプロパン； H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそれのＴＦＡ塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂もしくはそ れのＴＦＡ塩； H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH₂もしくはそれのＴＦＡ塩； H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂もしくはそれのＴＦＡ塩； ２−(（３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)−１−モ ルホリノエタン； （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me； ３−(（３−メチルアミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)− １−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン； （３−アミノメチルベンゾイル）−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me₂； H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH₂； ３−アミノメチルベンゾイル−N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH₃もしくはそれの ＴＦＡ塩； H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe もしくはそれの塩酸塩；および ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４ −ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ モイル）−２−（２−ナフチル）エチル ）−Ｎ−メチルアミド から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物；またはそれの医薬上許容さ れる塩。 11．医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜 10のいずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る 医薬組成物。 12．１回量剤形において、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または それの医薬上許容される塩を約10〜約200 mg含んで成る、請求項11に記載の医薬 組成物。 13．下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、 医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜10のい ずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る医薬組 成物。 14．経口、経皮、経鼻、肺または非経口投与用の請求項11，12または13に記載 の医薬組成物。 15．下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要と する被検者に、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそれの医薬 上許容される塩のまたは請求項11，12もしくは14に記載の医薬組成物の有効量を 投与することを含んで成る方法。 16．請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそれの医薬上許容さ れる塩のまたは請求項11，12もしくは14に記載の医薬組成物の有効量が、約0.00 01〜約100 mg／kg体重／日、好ましくは約0.001 〜約50mg／kg体重／日の範囲内 である、請求項15に記載の方法。 17．動物の成長の速度および度合いを増加させるため、動物の乳生産もしくは 毛皮生産を増加させるため、または動物の治療のため の方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１〜10のいずれか一項に記 載の化合物もしくはそれの医薬上許容される塩のまたは請求項11，12もしくは14 に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んで成る方法。 18．医薬として使用するための請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物ま たはそれの医薬上許容される塩。 19．下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する薬剤の調製のための、請求項 １〜10のいずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容される塩の使用。 20．動物の成長の速度および度合いを増加させるため、動物の乳生産もしくは 毛皮生産を増加させるため、または動物の治療のための、請求項１〜10のいずれ か一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容される塩の使用。