JP2003502379A - 性的機能不全の治療のための成長ホルモン（ｈＧＨ）投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この革新的現状打破は、両性別の性的機能障害の治療のための医薬品の製造及び該障害の治療方法を目的とした、ＧＨ刺激を結果としてもたらしＧＨ類似効果を誘発するか又はＩＧＦ−Ｉ放出を促進する物質と組合せた形か又は単独でのヒト成長ホルモン（ｈＧＨ、ＧＨ）の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、男性及び女性の両方の患者における性的機能障害の治療のための医
薬品製造を目的とするヒト成長ホルモン（ｈＧＨ、ＧＨ）の導入、ならびに着手
される特定の治療方法に関する。

【０００２】 性的機能障害を表わす症候としては例えば性欲の欠如又は喪失、オルガズムに
関連する問題、潤滑機能不全及び勃起機能不全（ＥＤ）がある。いくつかの症例
から、これらの性的機能障害を導く基本的病因が数多くの異なる理由に由来して
いることを演繹することができる。混合病因の症例以外に、血管（動脈、静脈）
、心因性、神経原性、薬物誘発性及び海綿体性性的機能障害も識別されている。

【０００３】 潜在する病因の性質を考慮に入れて、可能な場合にはつねに性的機能障害の原
因療法が着手される。今までのところ、この治療方法は、成功する症例が稀であ
ることが証明されてきており（例えば精神療法、ホルモン療法、医薬品投与の転
換）、そのため主要な治療方法はなおも非特異的なものにとどまっている。

【０００４】 性的機能障害を患う女性のために利用可能なものに比べてＥＤを患う男性のた
めに利用可能な治療方法は数多く存在している。これらには、経口、局所施用、
海綿体内、子宮内方法と同様薬物の組合せも内含されている。これらの方法は、
原因療法ではなく、むしろ目的は、海綿体平滑筋及び陰茎動脈の直接的又は間接
的弛緩（flaccidity）を達成することにある。血液循環の増大と共に、陰茎勃起
が達成される。さらに、真空ポンプ、動脈シャント処置、静脈閉鎖手術及び陰茎
補てつ移植も、治療に用いられる方法である。sildenafil（バイアグラ）が導入
されるまで、最も広く用いられてきた治療形態には、海綿体内血管作動性物質の
投与が関与していた。現在では、既知の禁忌症が無いことを条件として、silden
afilがいわゆる「第一線療法」として使用されている。経口ホスフォジエステラ
ーゼ５型阻害薬（ＰＤＥＳ）は、原因療法の基礎を提供しない。ＰＤＥＳの阻害
によると、細胞内第２メッセンジャの環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭ
Ｐ）の加水分解が妨げられ、結果として海綿体平滑筋の弛緩がもたらされる。こ
の効果的なメカニズムは、女性の潤滑増加のために有利であると仮定されている
が、最近の研究ではその有効性がまだ証明されていない。

【０００５】 この革新的現状打破のねらいは、性的機能障害に苦しむ男性及び女性の両方の
ための新しい療法を提示することにあった。

【０００６】 驚くべきことに、成長ホルモン（ｈＧＨ）は、性的刺激の初期にこのホルモン
が予想外に著しく増加することがわかったため、性的刺激において不可欠な役割
を果たすことが示されてきた。

【０００７】 従って当該現状打破の焦点は、例えば性欲の欠如又は喪失、オルガズムに関連
する問題、潤滑機能不全及び勃起機能不全、を伴う男性及び女性の両方における
性的機能障害の治療のための医薬品の製造及び上述の機能障害の治療を目的とす
るｈＧＨの使用にある。

【０００８】 さらなる問題は、ＧＨ刺激を結果としてもたらし、ＧＨ類似効果を誘発するか
又はＩＧＦ−Ｉ放出を促進する有効物質と相乗的に組合せた形での機能障害の治
療のためのｈＧＨの使用にある。

【０００９】 記述された科学的結果は以下のように強調される：

【００１０】 図１は、陰茎勃起組織の４つの異なる段階（弛緩、腫脹、硬直及び腫脹減退）
の間に３５人の健康なプロバンドから採取した海綿体及び末梢血の標本中の成長
ホルモン（ｈＧＨ）濃度（ng/ml）の平均値及び標準偏差を示している。

【００１１】 図２は、勃起障害をもつ３６人の患者における３つの異なる陰茎段階（弛緩、
腫脹及び腫脹減退）の間の海綿体及び末梢血の標本中の成長ホルモン（ｈＧＨ）
濃度（ng/ml）の平均値及び標準偏差を示す。硬直は、患者の障害のため達成さ
れなかった。差異を明確に実証するため、軸目盛は図１と同じように選択された
（Ｐ＜０.０５）。

【００１２】 図３は、組換え型ｈＧＨの適用後の１２のヒト海綿体片の用量依存性弛緩減少
の平均値及び標準偏差を示している。

【００１３】 図４は、組換え型ｈＧＨ又はナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）を用いたイ
ンキュベーションの後の、３つのヒト海綿体片のそれぞれの用量依存性環状グア
ノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）増加の平均値及び標準偏差を示す。ＳＮＰ
でのインキュベーションは、０.０１及び１μMol の濃度を用いて実施された。
このため、０.０００１μMol では、ＳＮＰについてのいかなる値も達成されな
かった。

【００１４】 自然に誘発される勃起の生理学及び勃起機能不全の病態生理学をより良く理解
するために、新しい調査方法が開発された。これには、勃起又はその性的機能と
幾分かの関連性をもつ可能性のある内因性ヒト神経伝達物質、神経修飾物質及び
ホルモンの検出が関与していた。これらの新しい調査方法のねらいは、性的機能
障害を患うこれらの患者のための診断及び治療法（内因性物質の適用及び原因療
法）を改善することにある。

【００１５】 弛緩、膨張、硬直及び膨張減退の段階中に３５名の健康なプロバンドにおいて
、corpus cavernosum（海綿体）及び肘脈（末梢）から同時に血液を採取した。
その際に性的刺激を助けるため、視聴覚及び触覚手段が提供された（図１）。Ｅ
Ｄを患う３６人の患者が関与した手順は、硬直段階中の血液回収（この陰茎勃起
段階はＥＤ患者では達成され得ない）を除いて、健康なプロバンドのものと同一
であった（図２）。ｈＧＨの濃度は、免疫ラジオメトリック測定法（ＩＲＭＡ）
により決定された。この形態の調査は結果としていくつかの新しい発見事実をも
たらした：

【００１６】 １．腫脹中すなわち性的刺激がピークにある時点に最大のｈＧＨ濃度増加が見ら
れた。 ２．末梢及び海綿体のｈＧＨ濃度は、全ての陰茎段階と直接比較して有意な差異
を全く示さなかった。末梢血回収は充分であることが証明された。 ３．健康なプロバンドを患者と比べた場合、ｈＧＨ濃度に関して有意な差異が存
在し、特に腫脹段階中のｈＧＨ濃度の増加が著しく低くなっていた。

【００１７】 これらのデータは、性的刺激に伴い下垂体により形成されるｈＧＨと結果とし
ての陰茎勃起の間の驚くべき因果関係を初めて示している。患者における性的刺
激時のｈＧＨの発現減少は、このホルモンがもつ意義のさらなる証拠であり、こ
のホルモンの欠如は、この研究において、性的機能障害及び陰茎機能不全と関連
づけされる。

【００１８】 ヒト海綿体（ＣＣ）組織を用いた広範なin vitro調査ならびに記述されている
in vivo 結果を用いて、ｈＧＨと陰茎勃起の間に考えられる生理学的関連性につ
いての重要な指標を演繹することができた。

【００１９】 １．ヒトＣＣを用いた器官浴実験（物質の弛緩特性を評価するためのin vitro
方法）を、ｈＧＨの適用後の用量依存性弛緩を査定する目的で実施した（図３）
。 ２．ヒトＣＣを用いたインキュベーション実験（さまざまな物質でのインキュ
ベーションの後の、この場合はｃＧＭＰである薬物の露呈に応答した組織内環状
ヌクレオチド含有量を評価するためのin vitro方法）では、従来のＮＯ供与体で
あるナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）でのインキュベーション後の場合に比
べｈＧＨの適用後にはより高い用量依存性ｃＧＭＰ濃度が得られることが示され
た。

【００２０】 ヒトにおける我々の発見事実に基づき、ｈＧＨが性的機能（性的刺激）特に陰
茎勃起において決定的な役目を果たすことを仮定することができる。さらに、ｈ
ＧＨの末梢反応がｃＧＭＰの増大を誘発しかくしてＣＣの弛緩とその後の勃起の
間の結びつきを生理学的に形成するということが示された。陰茎と陰核の解剖学
的類似性及び性的刺激に関する生理学的符号（例えば平滑筋弛緩時点の神経伝達
物質により媒介される生殖器官のうっ血）に起因して、又男女両性において下垂
体によりｈＧＨが産生され従って両性で同じ効果も明白となるはずであることか
ら、男性におけるｈＧＨの記述した反応は女性にもあてはまるはずである。

【００２１】 ｈＧＨの効果を見てみると、ｈＧＨがいかなる特定の組織にも焦点をあててい
ないこと、そして男性及び女性の両方で異なる組織の中で活性と代謝（同化）が
増大すること、はすでに知られている。例えば、成長ホルモンは、身体の成長（
ｈＧＨ不足を原因とする身体未発達における置換）及びタンパク質代謝（悪液質
、重症熱傷外傷及び同化乱用においても適応可能）を刺激する。ｈＧＨの影響下
で、インシュリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）が主として肝臓内で（ただしその
他の組織内でも）形成される。このポリペプチド（ＩＧＦ−Ｉ）は、ｈＧＨによ
り誘発されるプロセスにおいて有意な媒介の役割を果たす（Merimee T. J. 及び
Grant M.B. ； 成長ホルモン及びその障害。「Principles and Practice of En
docrinology and Metabolism」中。Becher K.L. Philadelphia, J.B. Lippircot
t Company 編、ｐ１２５〜１３４、１９９０）。

【００２２】 人間における最も最近の発見事実は、ｈＧＨ欠乏症を患う患者において組換え
体産生ｈＧＨ（ｒ−ｈＧＨ）の置換の下で、ＮＯ（酸化窒素）の全身的増加がみ
られるということを示している。（Boger R.H. et al. ； 酸化窒素が、後天性
成長ホルモン欠乏症患者における組換え型成長ホルモンの血流力学効果を媒介し
得る。J. Clin. Invest ９８：２７０６−２７１３、１９９６）。このＮＯ−ｃ
ＧＭＰ経路は、陰茎勃起を達成する上で非常に重要なプラスの意義を提示してい
る（Burnett A.L. et al. ：酸化窒素：陰茎勃起の生理学的媒介物質。Science
２５７：９０５、１９９３）。同様に、ラットを用いた動物実験から誘導された
最近の発見事実は、ｈＧＨの置換の下で、陰茎背神経及びＣＣ内のＮＯＳ（酸化
窒素シンターゼ）含有神経（ＮＯを生成する）の増大が発生することを示すこと
ができた。これは数週間前に始まった神経原性損傷にもかかわらず起こった（Ju
ng G.W.et al. ；成長ホルモンが、ラットにおける海綿体神経切断術の後の酸化
窒素シンターゼ含有陰茎神経の再生を増強する。J. Urol.１６０；１８９９−１
９０４、（９９８）。特許ＷＯ９８／４３３６１（ヒトの勃起機能不全及びその
治療方法）は、これらの結果に由来するものであり、異なる病因の神経原性勃起
機能不全（広範な骨盤手術又は骨盤外傷、糖尿病、アルコール依存症及び老化過
程を受けた身体条件）の予防及び治療のためのｈＧＨ療法の適用について記述し
ている。

【００２３】 人間のモデルに関する我々の発見事実は、性的刺激、ｈＧＨの増加及び陰茎勃
起の間のプラスの因果関係を初めて示している。ＥＤ患者におけるｈＧＨ増加の
減少（往々にして完全な欠如）は、このホルモンの重要性を強調している。in v
itroデータは、ＮＯ−ｃＧＭＰ経路がｈＧＨによって活性化され、ＣＣの弛緩を
導き、かくして陰茎勃起を結果としてもたらすという結論を導き出している。

【００２４】 全ての性的機能障害患者（両方の性別）のための適切な療法には、基底ｈＧＨ
濃度を決定するための末梢血標本が含まれる。この形態の療法は、潜在的な病因
（単複）とは無関係に着手される。この後に、刺激されたｈＧＨ濃度を検出する
ために、性的刺激（視聴覚、触覚）下でさらなる血液標本を採取する。性的刺激
に対する反応（例えば潤滑、陰茎勃起）が不充分であるか全く無い場合及びｈＧ
Ｈ濃度の増加が不適切である場合、一定期間（例えば２〜６カ月）中ｈＧＨでの
連続的かつ厳密に制御された療法を行なうべきである。

【００２５】 療法のための適切な薬学的調製物としては、錠剤、カプセル又は乳剤といった
ような経口摂取のための固体又は液体投与形態、硬膏剤、クリーム、ジェル、ロ
ーション又は経皮フィルムといったような注入又は非侵襲性の適用又は経皮局所
施用系のための非経口投与形態がある。療法を成功させるための投与量は、用量
単位あたり０.０１〜５００mgの間にあり、推奨されるのは０.１〜１００mgの間
である。

【００２６】 治療成果の改善は、ｈＧＨ以外にＧＨ刺激を導き、ＧＨ類似効果を誘発するか
又はＩＧＦ−Ｉの放出を促進する物質の相乗的組合せを含有する医薬品組合せを
投与することによって達成できる。

【００２７】 これらの物質は１つの特定の医薬品に組合わされなくてもよく、同時に摂取す
るか又は特定の治療行程に従って別々に摂取するべき別々の適切な生薬調製物の
形で投与することも可能である。専門家は、患者に対し、適切な用量又はどんな
組合せで医薬品を摂取するべきか、と同様、考えられる最高の治療成果を確実に
するためにどんな物質が投与されるべきかについて指導し情報提供することが不
可欠である。その上、個々の患者を相応に治療するために、列挙された物質のう
ちのいくつかを組合わせることも許される。

【００２８】 ＧＨ刺激を達成するために組合せ療法として使用するのに適した物質は、専門
家にはなじみ深いものである。例えば、アルギニン、アルファ１及びアルファ２
−アゴニスト例えばクロニジン、ノルエピネフリン又はサルブタモール、グルカ
ゴン、ピリドスティグミン、ガラニン、ＧＨ放出ホルモン、ＮＰＹ（神経ペプチ
ドＹ）及びドーパミンアゴニスト例えばアポモルフィン、キンピロール又はカベ
ルゴリンなどである。

【００２９】 ＧＨ類似効果を誘発する適切な物質には、例えばＧＨＲＰ（成長ホルモン放出
ヘキサペプチド、ヘキサレリン）、ＧＨ放出ペプチド１，２，６及び成長ホルモ
ン放出ペプチドの非ペプチド作動性アゴニスト例えばＭＫ０６７７、ＥＰ５１３
８９（２−メチルアラニル−２−メチル−Ｄ−トリプトフィル−２−メチル−Ｄ
−トリプトファンアミド）、Ｌ６９２４２９（３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔
（３Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンザゼピン−３−イル）ブタンアミド）又はＬ６９２５８５（３−〔〔２Ｒ〕
−２ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔（３Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンザゼピン
−３−イル〕−ブタンアミド）が含まれる。

【００３０】 ＩＧＦ−Ｉ放出を促進する適切な物質としては、例えば、カンナビノイド例え
ばＨＵ−２１０（３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ
−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−メタノール）又はセロトニン受容体アゴニスト例えば８−ＯＨ
ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ）テトラリン）；又はＳＣ５
３１１６（４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔〔（１ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ
１Ｈ−ピロリジン−１−イル〕メチル〕−２−メトキシ−ベンズアミド）がある
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 陰茎の弛緩、腫脹、硬直及び腫脹減退中の健康な男性の海綿体（ＣＣ＝Corpus
cavernosum）及び体血（ＣＶ＝肘脈）中の成長ホルモンレベルの推移。全ての
データは、平均±平均の標準偏差としてng/Ml単位で示されている。

【図２】 勃起機能不全患者の海綿体（ＣＣ）及び肘脈（ＣＶ）から異なる陰茎条件（弛
緩、腫脹、腫脹減退）の間に採取した血液標本中のｈＧＨ結成レベルの推移。

【図３】 組換え型ヒト成長ホルモンの累積的添加により誘発されたin vitroでのヒト海
綿体片の弛緩。各点は、最大ノルエピネフリン−ＨＣｌ誘発圧力の百分率として
表わされｎ＝１２の決定の平均±平均の標準偏差を表わす。

【図４】 分離したヒト海綿体平滑筋片における、ｃＧＭＰの組織レベルに対する組換え
型ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）及びナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）の刺
激効果。各棒は、ｎ＝３〜６の決定平均±平均の標準偏差を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，Ｄ Ｍ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 シュティーフ，クリスティアン・ゲオルク ドイツ国、デー−30966 ヘンミンゲン、 レーメンブライテン ６ (72)発明者 ユッケルト，シュテファン ドイツ国、デー−30827 ガルプセン、エ ーリヒ−オレンハウアー−シュトラーセ ３ (72)発明者 ヨーナス，ウド ドイツ国、デー−30625 ハノーヴァー、 ショーペンハウアー−シュトラーセ 27 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 DB22 MA02 NA14 ZA81

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 性的刺激中におけるｈＧＨ濃度増加が不足している場合の原
   因療法により処置されていないあらゆる病因による及びｈＧＨ不足を伴うあらゆ
   る病因による性欲の欠如又は喪失、オルガズムに関連する問題、潤滑機能不全、
   勃起機能不全、といったような女性及び男性の性的機能障害の治療のための医薬
   品製造を目的とする成長ホルモンの使用。
2. 【請求項２】 ＧＨ刺激を導く物質と組合わせた、請求項１に記載の成長ホ
   ルモンの使用。
3. 【請求項３】 ＧＨ類似効果を誘導する物質と組合わせた、請求項１に記載
   の成長ホルモンの使用。
4. 【請求項４】 ＩＧＦ−１の放出を促進する物質と組合わせた、請求項１に
   記載の成長ホルモンの使用。
5. 【請求項５】 請求項１に記載のＧＨ刺激を導く物質の使用。
6. 【請求項６】 請求項１に記載のＧＨ類似効果を誘導する物質の使用。
7. 【請求項７】 請求項１に記載のＩＧＦ−Ｉの放出を促進する物質の使用。
8. 【請求項８】 性的刺激中におけるｈＧＨ濃度増加が不足している場合の原
   因療法により処置されていないあらゆる病因による及び、ｈＧＨ欠損を伴うあら
   ゆる病因による性欲の欠如又は喪失、オルガズムに関連する問題、潤滑機能不全
   、勃起機能不全、といったような女性及び男性の性的機能障害の治療のための成
   長ホルモンの使用。
9. 【請求項９】 請求項８に記載のＧＨ刺激を導く物質の使用。
10. 【請求項１０】 請求項８に記載のＧＨ類似効果を誘発する物質の使用。
11. 【請求項１１】 請求項８に記載のＩＧＦ−Ｉの放出を促進する物質の使用
    。