SK1782003A3 - Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists - Google Patents

Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK1782003A3
SK1782003A3 SK178-2003A SK1782003A SK1782003A3 SK 1782003 A3 SK1782003 A3 SK 1782003A3 SK 1782003 A SK1782003 A SK 1782003A SK 1782003 A3 SK1782003 A3 SK 1782003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
alkylene
heterocyclic
aryl
Prior art date
Application number
SK178-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd J Janus
Robert J Padley
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SK1782003A3 publication Critical patent/SK1782003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Liečivo na inhibíciu kostných metastáz a metastatického rastu u pacientov
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka liečiva na inhibíciu kostných metastáz a metastatického rastu u pacientov, liečiva na prevenciu rastu nových metastáz, liečiva na inhibíciu premeny kosti a na prevenciu úbytku kosti u pacientov, vrátane pacientov s rakovinou.
Doterajší stav techniky
Endotelín, peptid s 21 aminokyselinami, vzniká pri enzymatickom štiepení prekurzorového peptidu pomocou endotelín konvertujúceho enzýmu. V súčasnej dobe sa vie, že endotelín a väzba endotelínu na jeho receptor, ako prvá objavená vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách, moduluje tonus hladkého svalstva, krvný tok, bunkovú proliferáciu a diferenciáciu, syntézu proteínov a metabolické funkcie v rôznych tkanivách a typoch buniek, ako sú napr. bunky vaječníka, prostaty, kože a mozgu.
Väzbou endotelínu na jeho receptor dochádza ku konstrikcii artérií a vén; zvyšuje sa stredný arteriálny tlak; znižuje nekardiálny minútový srdcový objem; zvyšuje kardiálna kontraktilita in vitro; stimuluje mitogenéza vo vaskulárnych bunkách hladkého svalstva in vitro; dochádza ku kontrakcii nevaskulárneho hladkého svalstva, napr. trachey morčaťa, rezov ľudského močového mechúra a maternice potkanov, in vitro; zvyšuje sa in vivo rezistencia dýchacích ciest; indukuje tvorba žalúdočných vredov; stimuluje uvoľnenie atriálneho natriuretického faktora in vitro a in vivo; zvyšujú hladiny vazopresínu, aldosterónu a katecholamínov v plazme; inhibuje uvoľnenie renínu in vitro; a stimuluje uvoľnenie gonadotropínov in vitro.
Väzba endotelínu na jeho receptor tiež spôsobuje vazokonstrikciu vaskulárneho hladkého svalstva (Náture 332, 411 (1988), FEBS Letters 231,
440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun. 154, 868 (1988)). Bolo zistené, že anti-ET protilátka v skutočnosti zlepšuje nežiaduci účinok renálnej ischémie na renálnu vaskulárnu rezistenciu a mieru glomerulárnej filtrácie (J. Clin. Invest. 83, 1762 (1989)). Ďalej anti-ET protilátka znižuje nefrotoxické účinky intravenózne podávaného cyklosporínu (Kidney Int. 37, 1487 (1990)) a rozsah infarktu na modeli infarktu myokardu indukovanom ligáciou koronárnej artérie (Náture 344, 114 (1990)).
Nepeptidoví antagonisti endotelínu zabraňujú postischemickej renálnej vazokonstrikcii u potkanov, ďalej zabraňujú poklesu prietoku krvi mozgom (CBF) v dôsledku subarachnoidálneho krvácania u potkanov a znižujú MAP u nátrium-ochudobnených kotulov veveričkovitých, ktorým bola látka podávaná perorálne (Náture 365; 759-761 (1993)). V súčasnej dobe boli publikované tiež podobné účinky antagonistu endotelínu na arteriálnu caliberu (Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969 - 75 (1993).
Antagonista receptora endotelínu znižoval poranenie na potkaňom modeli kolitídy (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261 - 269) a zabraňoval ischemickému-reperfúznemu poškodeniu pri transplantácii obličky. (Transplan Int 1996, 9, 201 - 207), Predpokladá sa tiež použitie antagonistov endotelínu pri liečení angíny, pľúcnej hypertenzie, Raynaudovej choroby a migrény (Drugs 1996, 51, 12 -27). Pri poruchách malígneho rastu bol endotelín a jeho účinky stimulujúce rast opísané najlepšie pri rakovine prostaty (Náture Medicíne 1995, 1, 944 - 949), pričom endotelín účinkuje ako modulátor pri osteoblastickej lézii kosti (Urology 53: 1063 - 1069, 1999).
Výsledky z týchto a ďalších publikácií, ktoré objasňujú úlohu väzby endotelínu na jeho receptor pri chorobách, a znalosť blokátorového účinku väzby endotelínu na jeho receptor má za následok zlepšenie alebo reverziu chorôb indukovaných endotelínom. Agens, ktoré antagonizujú väzbu endotelínu na jeho receptor, označované ako antagonisti receptora endotelínu, môžu poskytovať podstatný benefit v mnohých terapeutických oblastiach.
Podstata vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na inhibíciu kostných metastáz a metastatického rastu u pacientov. Kostné metastázy sú najmä osteoblastické. Osteoblastické kostné metastázy vznikajú z rozšírenia primárnej rakoviny vybranej z rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, obličiek, štítnej žľazy, myelómu, lymfómu, sarkómu, osteosarkómu a rakoviny vaječníka, predovšetkým primárnou rakovinou je rakovina prostaty a pacientom je muž.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na inhibíciu úbytku kosti u pacientov.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na zníženie bolesti spojenej s rakovinou u pacientov. Obzvlášť sa jedná o rakovinu prostaty u mužov. Výhodne sa navyše použije kancerostatikum, pričom kancerostatikum je vybrané z leuprolidu, goserelínu, bicalutamidu, nilutamidu, flutamidu, vitamínu D, analógov vitamínu D, estrogénu, analógov estrogénu, prednizónu, hydrokortizónu, ketokonazolu, cyproterón-acetátu a progesterónu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 sú uvedené hladiny interleukínu-6 (IL-6) u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 2,5 mg alebo 10 mg ABT-627.
Na obrázku 2 sú uvedené hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 2,5 mg alebo 10 mg ABT-627.
Na obrázku 3 sú uvedené hladiny VAS skóre súvisiace so stanovením bolesti u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 2,5 mg alebo 10 mg
ABT-627.
Na obrázku 4 sú uvedené zosieťované //-telopeptidy (degradácia) u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 10 mg ABT-627.
Na obrázku 5 je uvedená kostná alkalická fosfatáza (BAP) (tvorba) u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 10 mg ABT-627.
Na obrázku 6 je uvedené postihnutie kostí u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 10 mg ABT-627.
Na obrázku 7 sú uvedené hladiny kyslej fosfatázy u populácie subjektu ošetrovanej placebom alebo 10 mg ABT-627.
Detailný opis vynálezu
V použití podľa predloženého vynálezu sú využívaní antagonisti receptora endotelínu. Endotelíny sú skupinou peptidov, ktoré sú syntetizované a uvoľňované predovšetkým endoteliálnymi bunkami. Termín „endoteliálny“ sa vzťahuje na skupinu homológnych peptidov s 21 aminokyselinami zaujímajúcich 3 rozdielne izoformy: ET-1, ET-2 a ET-3.
Termín „antagonista ET-A receptora endotelínu“ zahrnuje ako zlúčeniny, ktoré antagonizujú ET-A receptor selektívnym spôsobom, tak i zlúčeniny, ktoré antagonizujú ET-A receptor neselektívnym spôsobom. Príkladom zlúčenín, ktoré antagonizujú ET-A receptor neselektívnym spôsobom, by mohli byť zlúčeniny, ktoré antagonizujú ET-A receptor a tiež ET-B receptor.
Termín „primárna rakovina“ znamená rakovinu v určitom tkanive, ktorá prepukne ako prvá alebo je najväčšia. Termín primárne rakoviny zahrnuje, ale nie je to nijako limitované, rakovinu prsníka, prostaty, pľúc, ľadviny, štítnej žľazy, mozgu, srdca, čriev a vaječníka, myelóm, lymfóm, sarkóm a osteosarkóm.
Termín „bolesť spojená s rakovinou“ zahrnuje bolesť, ktorá je dôsledkom priamej invázie alebo expanzie nádora do tkaniva, napr. kosti alebo nervu; bolesť, ktorá je dôsledkom invázie alebo expanzie nádora, napr. kolaps kosti v dôsledku rakovinnej erózie alebo sekrécie škodlivých agens, ktoré modulujú alebo vytvárajú bolesť; a bolesť sprostredkovanú ischémiou, tzn. znížený krvný tok.
Konkrétne je v spôsobe podľa predloženého vynálezu používaná zlúčenina všeobecného vzorca I
I kde substituent R je -(Cthjm-W;
Zje vybrané z -C(Ri8)(Ri9)- a -C(O)-;
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkynylovej, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej, tioalkoxyalkoxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, aminokarbonyl alkylo vej, alkylaminokarbonylalkylovej, dialkylaminokarbonylalkylovej, aminokarbonylalkenylovej, alkylaminokarbonylalkenylovej, dialkylaminokarbonylalkenylovej, hydroxyalkenylovej, arylovej, arylalkylovej, aryl6 oxyalkylovej, arylalkoxyalkylovej, (A-alkanoyl-jV-alkyl)aminoalkylovej, alkylsulfonylamidoalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej)alkylovej skupiny a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo oba zo substituentov Ri a R2 sú iné ako atóm vodíka;
substituent R3 je vybraný z R4-C(O)-Rs-, R4-R5a-, R4-C(O)-R5N(Rô)-, RgS(O)2-R7-R26-S(O)-R27-, R22-O-C(O)-R23-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkynylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej skupiny a Ri3-C(O)-CH(Ri4)-;
substituenty R4 a Ré sú nezávisle vybrané z (Ri i)(Ri2)N-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkynylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkenylovej, halogénalkoxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, alkoxyhalogénalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej skupiny, alkoxyskupiny a
O substituent R5 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R2o)-R8-, -O-R9- a R^-O-Rs»-;
substituent Rô je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej alebo arylalkylovej skupiny;
substituent R7 je kovalentná väzba, alkylénová skupina, alkenylén N(R2|)-Rio- a -Rioa-N(R2i)-Rio-;
substituent Rg je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R9 je alkylénová skupina;
substituent Rio je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituenty Rn a Ri2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylalkenylovej, alkynylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, heterocyklickej, arylalkylovej, (heterocyklickej) alkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej a karboxyalkylovej skupiny;
substituent R13 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R14 je vybraný z arylovej skupiny a Ri5-C(O)-;
substituent R15 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent Rjď je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej^ arylovej skupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R17 je nižšia alkylová skupina;
substituenty Ris a R19 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R20 je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, cykloalkylovej a cykloalkylalkylovej skupiny;
substituent R21 je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent R22 je vybraný z karboxy chrániacej skupiny a heterocyklickej skupiny;
substituent R23 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu a -N(R24)-R25-;
substituent R24 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R25 je alkylénová skupina;
substituent R26 je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkenylovej, alkynylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyälkylovej a alkoxysubštituovanej halogénalkylovej skupiny;
substituent R27 je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rsa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R7a je alkylénová skupina;
substituent Rsa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R9a je alkylénová skupina;
substituent Rioa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Raa je vybraný z arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent Rbb je vybraný z atómu vodíka a alkanoylovej skupiny;
substituent Rcc je alkylénová skupina;
m je 0 - 6;
n je 0 alebo 1;
z je 0 - 5;
E je vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej a arylalkylovej skupiny;
G je vybrané z atómu vodíka a karboxy chrániacej skupiny; a
W je vybrané z -C(O)2-G; -PO3H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHR17, alkylaminokarbonylovej, dialkylaminokarbonylovej, tetrazolylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, sulfónamidoskupiny, -C(O)NHS(O)2Ri6, S(O)2NHC(O)R16,
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodným uskutočnením zlúčeniny všeobecného vzorca I je zlúčenina všeobecného vzorca II
II
J kde substltuenty -R2, -R a -Ri sú v polohách trans,trans a Z, n, R, Ri, R2 a R3 majú vyššie definovaný význam.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II sú antagonisti endotelínu, konkrétne
ETA-selektívni antagonisti endotelínu. '
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0 a Z je -CH2-.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 1 a Z je -CH2-.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2- a substituent R3 je R410
C(O)-RS-, R6-S(O)2-R7- alebo R26-S(O)-R27-, kde substituenty R4, R5, R6, R?, R26 a R27 majú vyššie definovaný význam.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2- a substituent R3 je alkoxyalkylová alebo alkoxyalkoxyalkylová skupina.
Výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2- a substituent R3 je R4C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rn)(R]2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénovú skupina alebo substituent R3 je Rô-S(O)2-R7- alebo R26-S(O)-R27-, kde substituent R7 je alkylénová skupina, substituent R27 je alkylénová skupina a substituenty Rô a R26 majú vyššie definovaný význam.
Ďalšie výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Z je -CH2- a substituent R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8- alebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde substituenty Rg a Ri0 sú alkylénová skupina a substituenty R4, Ró, R2o a R21 majú vyššie definovaný význam.
Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je tetrazolyl alebo -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina alebo R je tetrazolyl alebo R je -C(O)-NHS(O)2Ri6, kde substituent R|ŕ je nižšia alkylová, halogénalkylová alebo arylová skupina, Zje -CH2-; substituenty Rj a R2 sú nezávisle vybrané z (i) nižšej alkylovej skupiny, (ii) cykloalkylovej skupiny, (iii) substituovanej arylovej skupiny, kde arylová skupina je fenyl substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, halogénu, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, (iv) substituovanej alebo nesubstituovanej heterocyklickej skupiny, (v) alkenylovej skupiny, (vi) heterocyklickej skupiny (alkyl), (vii) arylalkylovej skupiny, (viii) aryloxyalkylovej skupiny, (ix) (Nalkanoyl-jV-alkyl) aminoalkylovej skupiny a (x) alkylsulfonylamidoalkylovej skupiny a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (R| i)(Ri2)N-, kde substituenty Rh a R]2 sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej skupiny a trialkylaminoalkylovej skupiny a substituent R5 je alkylénová skupina; alebo substituent R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8- alebo R6S(O)2N(R2i)-Ri0-, kde substituent R4 je nižšia alkylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, aryloxyskupina alebo arylalkoxyskupina a substituent Rô je nižšia alkylová, halogénalkylová, alkoxyalkylová, halogénalkoxyalkylová, arylová alebo arylalkylová skupina, substituenty Rg a Rio sú alkylénová skupina a substituenty R2o a R2j sú nižšia alkylová skupina; alebo substituent R3 je Rô-S(O)2-R7- alebo R26-S(O)-R27-, kde substituent Re je nižšia alkylová alebo halogénalkylová skupina, substituent R7 je alkylénová skupina, substituent R26 je nižšia alkylová skupina a substituent R27 je alkylénová skupina.
Ešte výhodnejšíie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent Riô je nižšia alkylová, halogénalkylová alebo arylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je (i) nižšia alkylová skupina, (ii) alkenylová skupina, (iii) alkoxyalkylová skupina, (iv) cykloalkylová skupina, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-etylfenyl, 4metylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl,
3-fluór-4-etoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-/butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, (ix) heterocyklická skupina (alkyl), (x) arylalkylová skupina, (xi) aryloxyalkylová skupina, (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkylová skupina alebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkylová skupina, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy-l ,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofurnayl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4C(0)-N(R2o)-Rg- alebo Rô-S(O)2N(R2i)-Rio-, kde substituenty Rg a Rio sú alkylénová skupina, substituenty R2q a R21 sú nižšia alkylová skupina, substituent R4 je nižšia alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, aryloxyskupina alebo arylalkoxyskupina a substituent Rô je nižšia alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.
Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent Riň je nižšia alkylová skupina, halogénalkylová skupina alebo arylová skupina, Zje -CH2-, substituent Rj je (i) nižšia alkylová skupina, (ii) alkenylová skupina, (iii) alkoxyalkylová skupina, (iv) cykloalkylová skupina, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 3-fluórfenyl,
4-etoxyfenyl, 4-etylfenyl, 4-metylfenyI, 4-trifluórmetylfenyl, .4pentafluóretylfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4etoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-Z-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, (ix) heterocyklickej skupiny (alkyl), (x) arylalkylovej skupiny, (xi) aryloxyalkylovej skupiny, (xii) (jV-alkanoyl-?/-alkyl) aminoalkylovej skupiny alebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkylovej skupiny, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-l ,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy-l ,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofurnayl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4C(O)-Rs-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Rji)(Rj2)N-, kde substituenty Ru a R|2 sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej skupiny a trialkylaminoalkylovej skupiny.
Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)13
NHS(O)2R]6, kde substituent Rjg je nižšia alkylová, halogénalkylová alebo arylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je (i) nižšia alkylová skupina, (ii) alkenylová skupina, (iii) heterocyklická skupina (alkyl), (iv) aryloxyalkylová skupina, (v) arylalkylová skupina, (vi) arylová skupina, (vii) (TV-alkanoyl-Nalkyl) aminoalkylová skupina alebo (viii) alkylsulfonylamidoalkylová skupina, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofurnayl, 4-metoxyfenyI, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny a halogénu a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Rji)(Ri2)N-, kde substituent Ru je nižšia alkylová skupina a substituent Rj2 je arylová, arylalkylová, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, aminoalkylová skupina, trialkylaminoalkylová skupina alebo heterocyklická skupina.
.Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Riô, kde substituent R)6 je nižšia alkylová skupina, halogénalkylová skupina alebo arylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je (i) nižšia alkylová skupina, (ii) alkenylová skupina, (iii) heterocyklická skupina (alkyl), (iv) aryloxyalkylová skupina, (v) arylalkylová skupina, (vi)(jV-alkanoyl-7V-alkyl) aminoalkylová skupina alebo (vii) alkylsulfonylamidoalkylová skupina, (vii) fenyl alebo (ix) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 3-fluór-4metoxyfenyl, 3-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4metoxymetoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný
1.3- benzodioxolyl, 7-metoxy-l ,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy1.4- benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny a halogénu a substituent R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde substituent Rio je alkylénová skupina, substituent Rď je nižšia alkylová, halogénalkylovú, alkoxyalkylová, halogénalkoxyalkylová, arylová alebo arylalkylová skupina a substituent R2i je nižšia alkylová, halogénalkylová, alkoxyalkylová, halogénalkoxyalkylová, arylová alebo arylalkylová skupina.
Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent R^ je nižšia alkylová skupina, halogénalkylová skupina alebo arylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 3-fluórfenyl, 3fluór-4-etoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl alebo 1,4benzodioxanyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny a alkoxyalkoxyskupiny, (ii) nižšia alkylová skupina, (iii) alkenylová skupina, (iv) heterocyklická skupina (alkyl), (v) aryloxyalkylová skupina, (vi) arylalkylová skupina, (vii) (jV-alkanoyl-7Valkyl) aminoalkylová skupina, (viii) alkylsulfonylamidoalkylóvá skupina alebo (ix) fenyl, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-metoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy-l,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny a halogénu a substituent R3 je alkoxykarbonylová skupina alebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-5 kde substituent Rio je alkylénová skupina, substituent R6 je nižšia alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina alebo halogénalkoxyalkylová skupina a substituent R2i je nižšia alkylová, halogénalkylová, alkoxyalkylová alebo halogénalkoxyalkylová skupina.
Ďalšie ešte výhodnejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent Rió je nižšia alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je nižšia alkylová skupina, alkenylová skupina, heterocyklická skupina (alkyl), aryloxyalkylová skupina, aryalkylová skupina, arylová skupina, (?/-alkanoyl-?/-alkyl) aminoalkylová skupina alebo alkylsulfonylamidoalkylóvá skupina a substituent R3 je R4C(O)15
R5-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Rii)(Ri2)N-, kde substituenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané z alkylovej skupiny, arylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej skupiny, trialkylaminoalkylovej a heterocyklickej skupiny.
Ďalším výhodnejším uskutočnením podľa predložeňého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent Riô je nižšia alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina, Zje -CH2-, substituent Ri je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metylfeny.l, 4trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-etylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, (ii) nižšia alkylová skupina, (iii) alkenylová skupina, (iv) heterocyklická skupina (alkyl), (v) aryloxyalkylová skupina, (vi) arylalkylová skupina, (vii) (77-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkylová skupina, (viii) alkylsulfonylamidoalkylová skupina alebo (ix) fenyl, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-Rs-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Ri i)(Ri2)N-, kde substituenty Rtl a Rjg sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej, arylovej, arylalkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej alebo heterocyklickej skupiny.
Ďalším výhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, tetrazolyl alebo -C(O)NHS(O)2Ri6, kde substituent Ri6 je nižšia alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina, Zje -CH2-, substituent R| je nižšia alkylová, alkenylová, heterocyklická (alkyl), aryloxyalkylová, arylalkylová, (yV-alkanoylN-alkyl) aminoalkylová, alkylsulfonylamidoalkylová skupina, fenyl alebo alkoxyalkylová skupina, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,416 benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4C(O)-Rs-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Rji)(Ri2)N-, kde substltuenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej, arylovej, arylalkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej alebo heterocyklickej skupiny.
Najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, Zje CH2-, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-etylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxányl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, substituent R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-Rs-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Ri i)(Ri2)N-, kde substltuenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej skupiny.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, Zje CH2-, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2fluórfenyl, 4-metylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl, 4metoxymetoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-etylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, substituent R2 je
1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4C(O)-R5-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Ri i)(Ri2)N-, kde substituent Ru je nižší alkylová skupina a substituent R|2 je arylová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, Zje CH2-, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 3-fluór-4metoxyfenyl, 3-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 4metoxymetoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný
1.3- benzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy1.4- benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny a halogénu a substituent R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde substituent Rio je alkylénová skupina, substituent Ró je nižšia alkyloyá, halogénalkylová, alkoxyalkylová alebo halogénalkoxyalkylová skupina a substituent R2i je nižšia alkylová, halogénalkylová alebo alkoxyalkylová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, Zje CH2-, substituent R( je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 3fluór-4metoxyfenyl, 3-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 4metoxymetoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a karboxyalkoxyskupiny, substituent R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný
1.3- benzodioxolyl, 7-metoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-metoxy1.4- benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl, kde substituent je vybraný z nižšej alkylovej skupiny, alkoxyskupiny a halogénu a substituent R3 je R4C(O)-R5-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Ri i)(Ri2)N-, kde substituent Rn je alkylová skupina a substituent Rt2 je vybraný z arylovej, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej a heterocyklickej skupiny.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, substituent R je -C(O)2-G, kde G je atóm vodíka alebo karboxy chrániaca skupina, Z je CH2-, substituent Ri je nižšia alkylová, alkenylová, heterocyklická (alkyl), aryloxyalkylová, aryalkylová, arylová, (TV-alkanoyl-TV-alkyl) aminoalkylová alebo alkylsulfonylamidoalkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-Rs-, kde substituent R5 je alkylénová skupina a substituent R4 je (Rii)(Ri2)N-, kde substituenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané z alkylovej, arylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej skupiny, trialkylaminoalkylovej skupiny a heterocyklickej skupiny s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo oba substituenty Ru a R12 sú alkylová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2- a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rn)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, substituent Ri je nižšia alkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rh)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2-, substituent Ri je alkenylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-Rs-, kde substituent R4 je (Rn)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2-, substituent Ri je heterocyklická skupina (alkyl) a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rh)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, substituent R] je aryloxyalkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (R||)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2-, substituent Rj je arylalkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rn)(R12)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Z je-CH2-, substituent Ri je arylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rh)(R|2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2-, substituent R| je (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-Rs, kde substituent R4 je (Rn)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Ďalším najvýhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II, kde n je 0, Zje -CH2-, substituent Ri je alkylsulfonylamidoalkylová skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, kde substituent R4 je (Rn)(Ri2)N- a má tu definovaný význam a substituent R5 je alkylénová skupina.
Obzvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina všeobecného vzorca III, tiež známa ako ABT-627:
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II a III môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú publikované v americkej prihláške vynálezu č. 09/048,955, podanej 27.marca, 1998, č. 08/794,506, podanej 4.februára, 1997, č. 08/600,625, podanej 13.februára, 1996, č. 08/497,998, podanej 2.augusta, 1995, č. 08/442,575, podanej 30.mája 19.augusta, 1994, ktorých zverejnenie je tu uvedené ako odkaz.
Môžu byť používaní ďalší vhodní antagonisti ET-A receptora endotelínu, napr. zlúčeniny, ktoré sú uvedené v patentoch U.S. č. 6,048,893, 6,017,951 a 5,998,468.
Termín „inhibícia“ sa vzťahuje na všeobecne prijímané pravidlo, ktoré zahrnuje prevenciu, prohibíciu, obmedzenie a spomalenie, zastavenie alebo reverziu progresie alebo závažnosti, a jej uvedenie do ustáleného stavu a/alebo liečenie existujúcich príznakov. Predložený spôsob zahrnuje príslušné medicinálne terapeutické a/alebo profylaktické liečenie.
Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú účinné ako u mužov, tak i u žien. Aj keď sú spôsoby podľa predloženého vynálezu sú výhodne použiteľné u mužov, sú výhodnejšie u mužov s rakovinou prostaty.
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I, II a III pri liečení rakovín môže byť demonštrovaná podľa spôsobu publikovaného v J. Clin. Invest. 87, 1867 (1991). Typy rakovín zahrnujú primárnu rakovinu, napr. rakovinu prsníka, prostaty, pľúc, ľadvín, štítnej žľazy, myelóm, lymfóm, sarkóm, osteosarkóm a rakovinu vaječníka.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri liečení nocicepcie môže byť demonštrovaná podľa spôsobu publikovaného v J. Pharmacol. Exp.
77zerap. 271, 156 (1994).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Tieto soli zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, nasledujúce: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, malát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované takými činidlami ako napr. nižšie aíkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetylbromidy, a ďalšie. Týmto spôsobom sú získané produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode.
Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou zahrnujú napr. anorganické kyseliny, napr. kyselinu chlorovodíkovú, sírovú a fosforečnú, a organické kyseliny, napr. kyselinu oxálovú, maleínovú, sukcinovú a citrónovú.
Adičné soli s bázou môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a purifikácie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo oddelené reakciou karboxylovej funkcie s vhodnou bázou, napr. hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan farmaceutický prijateľného katióna kovu alebo s amoniakom, alebo organický primárny, sekundárny alebo terciárny amín. Tieto farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, napr.
katióny na báze alkalických kovov a kovov alkalických zemin, napr. sodné, lítiové, draselné, vápenaté, horečnaté, hlinité soli, atď., ako i netoxické amónne, kvartérne amóniové a amínové katióny, vrátane, ale nie je to nijako limitované, amónia, tetrametylamónia, tetraetylamónia, metylamínu, dimetylamínu, trimetylamínu, trietylamínu, etylamínu, atď. Ďalšie reprezentatívne organické amíny použiteľné pri príprave adičných solí s bázou zahrnujú dietylamín, etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperazín, atď.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II a III sú použiteľné na antagonizovanie endotelínu u ľudí alebo ďalších cicavcov. Celková denná dávka podávaná hostiteľovi v jednorázovej dávke alebo delených dávkach sa môže pohybovať v množstvách, napr. od 0,001 do 1000 mg/kg telesnej váhy denne a skôr však od 0,1 do 100 mg/kg pre perorálne podanie alebo 0,01 do 10 mg/kg pre parenterálne podanie. Prípravky s jednotkovou dávkou môžu obsahovať také množstvo alikvotných častí jednotkovej dávky, aby bola vytvorená denná dávka.
Farmaceutické preparáty môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi. Množstvo aktívnej zložky, ktoré môže byť kombinované s nosičovými látkami za vzniku jednorázovej dávkovacej formy, bude rôzne v závislosti od liečeného subjektu a príslušného spôsobu podania.
Napriek tomu konkrétna hladina dávky pre ktoréhokoľvek pacienta bude závisieť od rôznych faktorov zahrnujúcich aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, celkové zdravie, pohlavie, stravu, dobu a spôsob podania, mieru exkrécie, kombináciu s inými liečivami a od rôznych ďalších faktorov pri prebiehajúcej terapii.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané perorálne, bukálne, parenterálne, sublingválne, v inhalačnom spreji, rektálne alebo miestne v jednotkových dávkovacích preparátoch obsahujúcich konvenčné, netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a nosiče podľa potreby. Miestne podanie môže tiež zahrnovať použitie transdermálneho podania, napr. transdermálnych náplastí alebo ionoforéznych prístrojov. Termín parenterálny, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie, transkutánne, intradermálne alebo infúzne techniky.
Injikovateľné preparáty, napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejovité suspenzie, môžu byť pripravené podľa štandardných spôsobov za použitia vhodných dispergovateľných alebo zmáčacích prostriedkov a suspendačných prostriedkov. Sterilný injikovateľný preparát môže byť tiež sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riediacom roztoku alebo rozpúšťadle, napr. roztok v 1,3propándiolu. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť používané, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sú sterilné, netuhnúce oleje konvenčné používané ako rozpúšťadlá alebo suspendačné médium. Na tento účel môže byť používaný ktorýkoľvek nedráždivý, netuhnúci olej, vrátane syntetických monoglyceridov a diglyceridov. Ďalej môžu mastné kyseliny, napr. kyselina olejová, nájsť použitie v injikovateľných preparátoch.
Čipky pre rektálne podanie liečiva môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, napr. kakaový olej a polyetylénglykoly, ktoré sú pevné pri normálnych teplotách, ale tekuté pri rektálnej teplote, a tým sa v konečníku rozpustí a uvoľní liečivo.
Pevné dávkovacie formy pre perorálne podanie môžu zahrnovať kapsule, tablety, pilule, prášky a granule. V takých dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, napr. sacharóza alebo škrob. Tieto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je bežnou praxou, dodatočné látky, ktoré sú iné než inertné riediace roztoky, napr. lubrikačný prostriedok, napr. stearát horečnatý. V prípade kapsúl, tabliet a pilulí môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce prostriedky. Tablety a pilule môžu byť dodatočne pripravené s enterosolventnými poťahmi.
Tekuté dávkovacie formy pre perorálne podanie môžu tiež zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje obsahujúce inertné riediace roztoky bežne používané v odbore, napr. vodu.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. zmáčacie, emulgačné a suspendačné prostriedky a sladidlá, dochucovadlá a parfumačné prostriedky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané vo forme lipozómov. Ako je všeobecne známe, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ďalších látok lipidového typu. Lipozómy vznikajú monolamelárnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môžu byť používané akékoľvek netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy schopné tvorby lipozómov. Uvedené prípravky vo forme lipozómu môžu obsahovať okrem zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež stabilizátory, konzervačné prostriedky, excipienty, atď. Medzi výhodné lipidy patria prirodzené a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny).
Spôsoby prípravy lipozómov sú dostupné z literatúry. Viď napr. Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), str. 33 a ďalšie.
Reprezentatívna pevná dávkovacia forma, napr. tableta alebo kapsula, zahrnuje:
zlúčeninu podľa predloženého vynálezu: 35 hmotn.% predželatínovaný škrob, NF 50 hmotn.% mikrokryštalickú celulózu, NF 10 hmotn.% práškový mastenec, USP 5 hmotn.%
Aj keď zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podané ako jediné terapeutické agens, možno ich rovnako používať v kombinácii s jedným alebo viac koterapeutických agens, napr. kancerostatikum, alebo v spôsoboch zahrnujúcich, ale nie je to nijako limitované, hormonálne agens, napr. leuprolid (Lupron®); antagonistov gonadorelínu, napr. goserelín (Zoladex®) a abarelix; bicalutamid; nilutamid; flutamid; vitamín D; analóg vitamínu D; estrogén a analóg estrogénu, napr. dietylstibestrol; prednizón; hydrokortizón; ketokonazol; cyproterón-acetát; progesterón; inhibitory 5-alfa-reduktázy, napr. finasterid; „bone-seeking“ radionuklidy, napr. samarium (Quadramet®), strontium (Metastron) a renium; externé lúčové žiarenie, vrátane 3-D konformného žiarenia; brachyterapia, čo je implantácia rádioaktívnej spermie priamo do prostaty; monoklonálne protilátky, napr. trastuzumab (Herceptin); antiangiogénne agens, napr. trombospondinpeptid alebo kringle 5; inhibítory matrixových metaloproteináz; inhibítory farnesyltransferáz; lykopény; urokinázu; inhibítory plazminogén-aktivátora; blokátory receptora plazminogén-aktivátora; induktor apoptózy; selektívne a neselektívne alfablokátory; agens na báze platiny, napr. cis-platina a karbo-platina; agens taxánovej triedy, napr. docitaxil a paclitaxil; estramustín; gemcytabín; adriamycín; doxorubicin; daunorubicín; mitoxantrón; vinblastín; vincristín; capecitabín; irinotekan; topotekan; 5-fluóruracil; interferóny; cytoxan; metotrexát; cytokíny, napr. IL-2; agonisti PPAR, napr. tiazolidín-dióny; agens retinoidového typu, inhibítory 5-lipooxygenázy, napr. zyfo (Zilueton®), inhibítory COX-2; terapia na báze génovej terapie, vrátane mediátorového a antimediátorového génu; liečivá- znižujúce hladinu cholesterolu, napr. lovastatín, pravastatín, a simvistatín; bisfosfonáty; osteoprotegrín; a protilátky, monoklonálne i polyklonálne; rádionuklidy kopulované s protilátkou; cytostatiká kopulované s protilátkou; agens podávané formou vírusového vektora; vakcíny zamerané na proteínové ciele, sacharidové ciele alebo nukleové kyseliny; aminoglutetimid; a suramín.
Tieto kombinácie môžu byť podávané ako separátne prípravky alebo vo forme jednorázovej dávky obsahujúcej oba alebo všetky agens. Ak sú terapeutické agens podávané ako kombinácie, môžu byť pripravené ako separátne prípravky, ktoré sú podávané súčasne alebo rozdielne, alebo môžu byť podávané ako jediný prípravok.
Naviac môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v kombinácii s jedným alebo viac koterapeutických agens, ktoré zabraňujú
I skutočnému úbytku kosti, napr. estrogény, bifosfonáty a modulátory receptora esterogénu, napr. raloxifén a calcitonín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť dodatočne podávané v kombinácii s chirurgickým zákrokom, napr. radikálna prostatektómia, kryoterapia, transuretrálna resekcia prostaty ako adjuvan, atd’., alebo pred chirurgickým zákrokom ako neoadjuvans.
Medzi ochorenia alebo stavy kosti, ktoré sa bežne vyskytujú, patrí, ale nie je to nijako limitované, postmenopauzálna osteoporóza, pacienti s ovariektómiou, senilná osteoporóza, pacienti s dlhodobou liečbou kortikosteroidmi, vedľajšie účinky liečby glukokortikoidmi alebo steroidmi, pacienti trpiaci Cushingovým syndrómom, vrodená endokrinná porucha, periartikulárne odrenie pri revmatoidnej artritíde, osteoartritída, osteitis deformans, osteohalisteréza, osteomalácia, hyperkalcémia v dôsledku zhubného bujnenia, osteopénia v dôsledku kostných metastáz, periodontálne ochorenie, hyperparatyreodizmus, osteroperóza v dôsledku terapie Luprónom a nedostatok potravy. Všetky tieto stavy sú charakteristické úbytkom kosti vyplývajúcim z nerovnováhy medzi odbúravaním kosti (resorpcie kosti) a tvorbou novej zdravej kosti. Táto premena kosti prebieha po celý život a týmto mechanizmom sa tiež regeneruje. Napriek tomu stavy uvedené vyššie posúvajú rovnováhu smerom k úbytku kosti takým spôsobom, že množstvo.resorbovanej: kosti je neadekvátnym spôsobom nahradené novou kosťou, čo vedie ku skutočnému úbytku kosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Štúdie boli uskutočňované na mužských subjektoch s asymptomatickou rakovinou prostaty refrakternou voči hormónom a s rastúcimi hladinami PSA. Ďalej boli štúdie uskutočňované na mužských subjektoch so symptomatickou rakovinou prostaty refrakternou voči hormónom a s rastúcimi hladinami PSA a bolesti. Subjekty v 2.fáze štúdií mali kastrované hladiny testosterónu buď vďaka farmakologickému zákroku pomocou leuprolidu (Lupron ®) alebo goserelínu (Zoladex®), alebo v dôsledku chirurgickej kastrácie. Subjekty obdržali ABT-627 alebo placebo. Uskutočňované boli nasledujúce testy:
ABT-627 bol pripravený v 2,5 mg a 10 mg dávkach. Pripravený bol tiež tekutý preparát ABT-627, a to nasledujúcim spôsobom: 1 mg/ml ABT-627, % glycerínu, 14 % alkoholu a vody. Rovnaký postup bol tiež aplikovaný na placebo.
Na sledovanie liečby subjektov s rakovinou prostaty boli používané rekognizované či putatívne biochemické markery progresie ochorenia. Medzi tieto markery patrí sérum prostatického špecifického antigénu (PSA), sérum kyslej fosfatázy, interleukín-6 a chromagranín-A. V súčasnej dobe je za priaznivú liečbu prijímané zníženie alebo nižšia miera prírastku PSA, kyslej fosfatázy a interleukínu-6, zatiaľ čo pri chromagraníne-A sa za priaznivú odpoveď berie jeho prírastok.
Vzorky séra boli získané od subjektov v priebehu liečenia antagonistom endotelín, ABT-627, za účelom stanovenia hladiny PSA, kyslej fosfatázy, IL-6 a chromagranínu-A.
Stanovenie hladiny prostatického špecifického antigénu
Účinok ABT-627 vo vzorkoch séra na hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) pri ľudských subjektoch bol stanovený podľa spôsobu publikovaného Chiron Diagnostics ACS: Centaur PSA2 Assay. Tento test je dvojmiestny sendvičový imunologický test, ktorý využíva priamu chemiluminiscenciu a konštantné množstvo dvoch protilátok. Prvá protilátka, („The Lite Reagent“), je polyklonálna ovčia anti-PSA protilátka purifikovaná afinitne, ktorá je značená esterom akridínia. „The Lite Reagent“ bol zakúpený v 0,5 ml balení obsahujúcom polyklonálnu ovčiu anti-PSA protilátku (3,1 pg) v pufrovanom fyziologickom roztoku s azidom sodným (0,1 %). Druhá protilátka, pevná fáza („Solid Phase“), je monoklonálna myšia anti-PSA protilátka kovalentne kopulovaná s paramagnetickými časticami a bola zakúpená v 25,0 ml balení obsahujúcom kovalentne kopulovanú monoklonálnu myšiu anti-PSA protilátku (316 μg) v pufrovanom fyziologickom roztoku s azidom sodným (0,1 %). Test bol uskutočňovaný v Quintiles Laboratories (Smyrna, GA) pomocou Chiron Diagnostics ACS: Centaur® Automated Chemiluminescence Systems.
Populácie subjektu boli ošetrované placebom alebo 2,5 mg alebo 10 mg
ABT-627. Krvné vzorky boli spojené, adekvátne koagulované, centrifugované pri 1000 x g počas 15 - 20 minút, a pokiaľ neboli používané do 48 hodín, potom skladované pri teplote -20 °C. Kyveta bola naplnená postupne sérom, „Lite Reagent“ (50 μΐ) a „Solid Phase“ (250 μΐ). Výsledná zmes bola inkubovaná počas 7,5 minút pri teplote 37 °C, separovaná a podrobená pôsobeniu roztoku „Acid Reagent“ a „Base Reagent“ za účelom iniciácie chemiluminiscentnej reakcie. Priamy vzťah existuje medzi množstvom PSA prítomnom vo vzorke pacienta a detekovanými RLU („relative light units“). Ako je uvedené na ploche pod krivkou (AUC) na obrázku 2, znižuje sa miera prírastku PSA vo vzorkoch séra po podaní ABT-627, čo demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens na liečenie rakoviny prostaty.
Hladiny kyslej fosfatázy
Účinok ABT-627 na hladiny kyslej fosfatázy vo vzorkoch séra ľudských subjektov bol stanovený v Quintiles Laboratories pomocou chemického testu v Sigma Diagnostics Acid Phosphatase (ACP) Procedúre No. 435. Enzým, kyslá fosfatáza (ACP), katalyzuje hydrolýzu alfa-naftylfos.fátu na alfa-naftol a anorganický fosfát. Alfa-naftol okamžite reaguje s červenou TR soľou za vzniku žltého chromofóru s maximom absorbancie pri 405 nm. Miera prírastku absorbancie pri 405 nm je priamo úmerná aktivite ACP vo vzorke. ACP aktivita bola stanovená v prítomnosti a za absencie L-tartrátu, rozdielu, ktorý je pripisovaný aktivite prostatickej kyslej fosfatázy.
Populácie subjektu boli ošetrované placebom alebo 2,5 mg alebo 10 mg ABT-627. Krvné vzorky boli spojené, adekvátne koagulované, centrifugované pri 1000 x g počas 15-20 minút, a pokiaľ neboli používané do 48 hodín, potom skladované pri teplote -20 °C. Stanovenia boli uskutočňované na spektrofotometri Hitachi. Kyveta bola naplnená postupne ACP činidlom (1 ml), pripraveným podľa postupu popísanom v testovacom protokole, a sérom (0,1 ml). Zmes bola miešaná a inkubovaná počas 5 minút a bola zmeraná absorbancia (A) pri 405 nm (voda ako referenčná vzorka) kvôli stanoveniu pozadia. Zmes bola inkubovaná počas ďalších 5 minút a bola zmeraná druhá absorbancia ako konečná hodnota absorbancie. Hodnota zmeny absorbancie za 5 minút bola vypočítaná odpočítaním pozadia od konečnej absorbancie a bola použitá na výpočet celkovej aktivity ACP.
Na zmeranie aktivity tartrát-rezistentnej kyslej fosfatázy bol vyššie popísaný spôsob opakovaný s prídavkom ACP tartrátového činidla (0,01 ml) do kyvety obsahujúcej ACP činidlo a zmiešaním pred pridaním séra. Aktivita prostatickej kyslej fosfatázy bola vypočítaná odpočítaním aktivity tartrátrezistentnej kyslej fosfatázy od aktivity ACP. Ako je uvedené na ploche pod krivkou (AUC) na obrázku 7, znižuje sa miera prírastku a priemerná zmena od referenčnej hladiny pri kyslej fosfatáze pri tých subjektoch, ktoré boli ošetrované ABT-627, čo znovu demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens na liečenie rakoviny prostaty.
Hladiny chromagranínu-A
Účinok ABT-627 na hladiny chromagranínu-A vo vzorkách séra ľudských subjektov bol stanovený autorizovaným testom uskutočneným v The Nichols Inštitúte. Postup zahrnuje dvojstranný chemiluminiscentný test (ICMA) za použitia jednej monoklonálnej protilátky konjugovanej s biotínom, ďalšej monoklonálnej protilátky značenej esterom akridínia a pevnej fázy potiahnutej avidínom. Komplex protilátky, chromagranínu-A a protilátky bol naviazaný na pevnú fázu interakciu avidín-biotín a nenaviazaný zvyšok bol odstránený premytím. Naviazaná a akridíniom značená látka produkovala žiarenie, ktoré bolo po pridaní spúšťacieho agens detegované luminometrom. Medza detekcie (LOD) testu bola 0,07 ng/ml. Ako je vidieť z plochy pod krivkou (AUC) na obrázku 8, bola priemerná zmena od referenčnej hladiny u chromagranínu-A väčšia pri subjektoch ošetrovaných 2,5 mg denne ABT-627, čo znovu demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens na liečenie rakoviny prostaty.
Hladiny interleukínu-6
Účinok ABT-627 na hladiny interleukínu-6 v ľudských vzorkách séra bol stanovený v Quintiles Laboratories pomocou sendvičového imunologického testu. Vzorky ľudského séra a štandardy boli inkubované v jamkách mikrotitračnej doštičky potiahnutých monoklonálnou anti-IL-6 protilátkou a v prítomnosti druhej monoklonálnej anti IL-6 protilátky pripojené k acetylcholinesteráze. Po inkubácii boli jamky premyté a naviazaná enzymatická aktivita bola meraná pomocou chromogénneho substrátu. Intenzita sfarbenia bola úmerná koncentrácii IL-6 vo vzorke alebo štandarde. Ako je vidieť z AUC na obrázku 1, bola priemerná zmena od referenčnej hladiny pri interleukíne-6 nižšia pri subjektoch ošetrovaných ABT-627, čo demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens na zníženie zápalu a zníženie bolesti.
Metóda zobrazenia kosti („Bone Scan Methodology“)
Zobrazenie kostí bolo uskutočňované s rádiofarmakom Tc-99m fosfonátového typu schváleného NDA. Táto technika využíva celé telo (od hlavy až k päte) takým spôsobom, keď predchádzajúce a nasledujúce zobrazenia sú prezentované za použitia 510 K gamma kamery. Alebo môžu byť získané bodové zobrazenia zahrnujúce predchádzajúce i nasledujúce projekcie celého tela. Interpretácia bola uskutočnená podľa -štandardných kritérií nukleárnej medicíny; na báze „bone by bone“, zaznamenaním počtu rán na každej strane. Každá strana bola vyhodnotená oproti konfidenčnému skóre 1 až 5, kde 1 je negatívne, 2 je pravdepodobne negatívne, 3 je ekvivokálne, 4 je pravdepodobne pozitívne a 5 je definitívne . pozitívne. Na zázname týchto nálezov bola používaná MSKCC (Clin. Can. Res. 1998; 4: 1765 - 1772). Na účely stanovenia stupňa ochorenia alebo odpovede na liečbu boli rany s konfidenčným skóre 4 a 5 považované za pozitívne a všetky ďalšie rany za negatívne. Ďalej pri slepej štúdii referenčný lékar zaoberajúci sa nukleárnou medicínou interpretoval kvantitatívne zobrazenie kosti nasledujúcim spôsobom: pre každú jednotlivú kosť bolo vypočítané percentuálne zastúpenie postihnutej kosti a postihnutie jednotlivej kosti bolo sumarizované za účelom vypočítania globálneho percentuálneho BSI („bone scan index“). Presnejšie povedané bolo zobrazenie kostí rozdelené do troch ukazovateľov. Prvý bol apendikulárne zobrazenie, ktoré zahrnovalo ramená a nohy (tzn. humerálne a všetky kosti distálne k humeru a femuru a všetky kosti distálne k femuru). Druhý bol axiálny (všetko okrem ramien a nôh). Výsledky týchto zobrazení boli spojené, čím sa získalo celkové BSI.
Zobrazenie kostí bolo uskutočnené pri každom subjekte v prvý a posledný deň štúdie a zmeny od referenčnej hladiny v skóre BSI boli analyzované strednou zmenou a strednou percentuálnou zmenou upravením podľa referenčných charakteristík ako kovarianty pomocou SAS verzie XXX softwaru.
Ako je uvedené na obrázku 6, zobrazenie kosti indikuje úbytok miery celkového postihnutia kostí pri tých subjektoch, ktorým bol podaný ABT-627, oproti tým subjektom, ktorým bolo podané placebo, čo demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens pre zníženie podielu celkového postihnutia kostí nádorom.
Metóda VAS, podanie a analýza
VAS („The Visual Analog Scale“) je bežným nástrojom pre stanovenie bolesti. Subjekt je vo vertikálnej linii (10 cm stupnice) v mieste, ktoré v priemere najlepšie charakterizuje bolesť za posledných 24 hodín. Diagram stupnice je uvedený nižšie:
žiadna bolesť I..................................—-1 maximálna miera bolesti (bez merítka)
I
V priebehu štúdie sa stanovenie bolesti uskutočňuje denne, a to subjektom v dobe určenej na spanie. Pokiaľ subjekt nie je schopný obsluhovať merací prístroj, mal by príslušný pomocník dokončiť meranie. Merací prístroj tiež obsahoval zoznam, na ktorom boli zaznamenané všetky denné lieky na bolesť konzumované pacientom.
Záznam s denným VAS skóre a spotrebou analgetík boli odoberané dvakrát týždenne pri návšteve kliniky, kedy boli distribuované nové meracie prístroje. Následne bolo stanovené skóre zmeraním vzdialenosti (v mm) od značky konca „nebolesti“ do bodu, kedy línia subjektu prekrížila VAS líniu. Počet bol zapísaný do opisu prípadu subjektu, ktorý nasledoval po dokončení jeho príslušnej strany.
Subjektom s bolesťou bola najprv uskutočnená stabilizácia ich bolesti ošetrením na tolerovateľnú a konštatnú hladinu. Na účely tejto štúdie znamená termín „tolerovateľná a konštantná“ hladina skóre bolesti nižšie než alebo rovné 5 cm na VAS pre priemer zo siedmich po sebe nasledujúcih dní za použitia štyroch alebo menej záchranných dávok liečiv denne. Termín „záchranná dávka liečiva“ sa vzťahuje na dávku, ktorá je ekvivalentná jednej jednorázovej dávke, ktorú pacient použije v bežnom čase na zmiernenie bolesti.
Každý týždeň bolo vypočítané VAS skóre. Vylúčilo sa najvyššie a najnižšie skóre v každom týždni a zostávajúcich päť sa spriemerovalo. Pokiaľ sa vyskytli dva dni s rovnakým skóre, bol vyradený deň s vyšším použitím analgetík.
Týždenné priemerné VAS skóre bolo použité na definovanie subjektov ako osoba reagujúca či nereagujúca. Subjekt bol považovaný za reagujúceho („responder“) na základe redukcie intenzity bolesti: redukcia hodnoty týždenného VAS skóre bola väčšia než alebo rovnaká 25 % počas aspoň dvoch po sebe nasledujúcich týždňov bez zvýšenia použitia analgetík v priebehu rovnakej doby (v porovnaní s referenčnou hladinou). Alebo bol subjekt považovaný za reagujúci, ak jeho spotreba analgetík oproti bolesti bola znížená aspoň o 25 % počas aspoň dvoch po sebe nasledujúcich týždňov bez sprevádzajúceho zvýšenia VAS skóre.
Percento reagujúcich osôb v každej ošetrovanej skupine bolo porovnávané za účelom stanovenia účinnosti liečiva. Porovnanie bolo upravené z hľadiska referenčných charakteristík a prognostických faktorov ako kovariant. Analýza bola uskutočnená Cochran-Mantel-Haenszelovým testom alebo na generalizovanom lineárnom modeli.
Pre nájdenie trendov boli týždenné VAS skóre podrobené longitudinálnej štúdii. Doba odpovede, definovaná ako čas od referenčnej hladiny do posledného týždenného merania reagujúcich osôb spĺňajúcich definíciu, bola analyzovaná metódou Kaplan-Meiera a „logrank“ testom. Podľa potreby boli používané Coxove proporcionálne rizikové modely (viď ministerstvo zdravotníctva a humanitárnych služieb). Management of Cancer Pain Clinical Practice Guidelines. AHCPR Publication #94-0592, Rockville, MD (1994). Ako je vidieť z AUC na obrázku 3, VAS skóre ukázali po liečení s ABT-627 zníženie bolesti nezávisle od účinkov morfínu, čo demonštruje účinnosť ABT627 ako agens zníženia bolesti.
Osteoblastická aktivita a kostné markery
Markery osteoblastickej aktivity boli stanovené zo vzoriek moču. Kostné markery zahrnujú kostnú alkalickú fosfatázu (BAP), deoxypridinolín a Ntelopeptid kolagénu í. Pred podaním dávky v 1. deň, 42. deň, 84. deň, 168. deň a každý 28. deň po 168. dni boli odoberané vzorky krvi. Konečné odoberanie krvi bolo uskutočnené posledný deň štúdie.
Kostná alkalická fosfatáza
Hladiny kostnej alkalickej fosfatázy boli stanovené testom s kostnou špecifickou Alkphase-B®, ktorý bol publikovaný Metra Biosystems (Mountain View, CA). Ako je vidieť z AUC na obrázku 5, tak hladiny BAP boli znížené pri subjektoch ošetrovaných ABT-627, čo demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens pre inhibiciu abnormálnej premeny kosti.
Hladiny zosieťovaného 7V-telopeptidu
Hladiny zosieťovaného V-telopeptidu boli stanovené testom DiaSorin (Stillwater, MN) pre kvantitatívne stanovenie C-terminálneho zosieťovaného telopeptidu kolagénu I (ICTP) v ľudskom sére pomocou rovnovážného RIA (rádioimunoanalýza) testu. Vzorky boli inkubované s izotopickým indikátorom 125I a ICTP primárnou protilátkou počas 2 hodín pri teplote 37°C. Po 2 hodinách inkubácie bol za účelom separácie viazanej frakcie od voľného izotopického indikátora pridaný vopred precipitovaný komplex druhej protilátky. Vzorka bola po 30 minutách inkubácie pri izbovej teplote centrifugovaná a dekantovaná. Naviazaný izotopický indikátor v peletkách bol zmeraný na detektori žiarenia gama. Počet impulzov bol nepriamo úmerný množstvu ICTP prítomnom v každej vzorke. Ako je vidieť z AUC na obrázku 4, tak hladiny zosieťovaného V-telopeptidu boli znížené pri subjektoch ošetrovaných ABT-627, čo demonštruje účinnosť ABT-627 ako agens pre inhibiciu abnormálnej premeny kosti spojenej s jej ochorením.

Claims (35)

1. Použitie antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na t
inhibíciu kostných metastáz a metastatického rastu u pacientov.
2. Použitie podľa nároku 1, kde kostné metastázy sú osteoblastické.
3. Použitie podľa nároku 2, kde osteoblastické kostné metastázy vznikajú z rozšírenia primárnej rakoviny vybranej z rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, obličiek, štítnej žľazy, myelómu, lymfómu, sarkómu, osteosarkómu a rakoviny vaječníka.
4. Použitie podľa nároku 3, kde primárna rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
5. Použitie podľa nároku 1, kde antagonista endotelínu je ETA-selektívny antagonista endotelínu.
6. Použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na inhibíciu úbytku kosti u pacientov.
7. Použitie podľa nároku 6, kde pacient má rakovinu.
8. Použitie podľa nároku 7, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
η·
9. Použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na zníženie bolesti spojenej s rakovinou u pacientov.
10. Použitie podľa nároku 9, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
11. Použitie podľa nároku 9, kde liečivo ďalej zahrnuje kancerostatikum.
12. Použitie podľa nároku 11, kde kancerostatikum je vybrané z leuprolidu, goserelínu, bicalutamidu, nilutamidu, flutamidu, vitamínu D, analógov vitamínu D, estrogénu, analógov estrogénu, prednizónu, hydrokortizónu, ketokonazolu, cyproterón-acetátu a progesterónu.
13. Použitie podľa nároku 10, kde ďalej zahrnuje aplikáciu rádioterapie.
14. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
i kde substituent R je -(CH2)m-W;
Z je vybrané z -C(Ri8)(Ri9)- a -C(0)-;
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej, tioalkoxyalkoxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, aminokarbonyl alkyl o vej, alkylaminokarbonylalkylovej, dialkylam i no karbonyl alkyl o vej, aminokarbonylalkenylovej, alkylaminokarbonylalkenylovej, d i alkyl am i no karbonyl alkenyl o vej, hydroxyalkenylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, arylalkoxyalkylovej, (7/-al kano y l-//-alkyl)aminoal kýlovej, alkylsulfonylamidoalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej skupiny a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo oba zo substituentov Ri a R2 sú iné než atóm vodíka;
substituent R3 je vybraný z R4-C(O)-R5-, Rzt-Rsa-, R4-C(O)-RjN(R6)-, R6S(O)2-R7-R26-S(O)-R27-, R22-O-C(O)-R23-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej skupiny a Ri3-C(O)-CH(Ri4)-;
substituenty R4 a Rô sú nezávisle vybrané z (Ri i)(RJ2)N-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkenylovej, halogénalkoxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, alkoxyhalogénal kýlovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej skupiny, alkoxyskupiny a
O substituent R5 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- a R9a-O-R9-;
substituent Rg je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej alebo arylalkylovej skupiny;
substituent R7 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylén -N(R2i)-Rio- a -Rioa-N(R2i)-Rio-;
substituent Rg je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R9 je alkylénová skupina;
substituent Rio je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituenty Rn a Ri2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylalkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, heterocyklickej, arylalkylovej, (heterocyklickej) alkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej a karboxyalkylovej skupiny;
substituent R13 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R14 je vybraný z arylovej skupiny a Ri5-C(0)-;
substituent R15 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent Riô je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, arylovej skupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R17 je nižšia alkylová skupina;
substituenty Rig a Ri9 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R2o je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, cykloalkylovej a cykloalkylalkylovej skupiny;
substituent R2i je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent R22 je vybraný z karboxy chrániacej skupiny a heterocyklickej skupiny;
substituent R23 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu a -N(R24)-R25-;
substituent R24 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R25 je alkylénová skupina;
substituent R2ď je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej a alkoxysubstituovanej halogénalkylovej skupiny;
substituent R27 je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Ria je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R?a je alkylénová skupina;
substituent Rga je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rs>a je alkylénová skupina;
I substituent Rioa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Raa je vybraný z arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent Rbb je vybraný z atómu vodíka a alkanoylovej skupiny;
substituent Rcc je alkylénová skupina;
m je 0 - 6;
n je 0 alebo 1;
z je O - 5;
E je vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej a arylalkylovej skupiny;
G je vybrané z atómu vodíka a karboxy chrániacej skupiny; a
W je vybrané z -C(O)2-G; -PO3H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -Č(O)NHR17, alkylaminokarbonylovej, d i alkyl amino karbonyl o vej, tetrazolylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, sulfónamidoskupiny,
-C(O)NHS(O)2Ri6, -S(O)2NHC(O)Ri6, alebo jej farmaceutický prijateľnej sol kostných metastáz u pacientov.
na výrobu liečiva na inhibíciu
15. Použitie podľa nároku 14, kde kostné metastázy sú osteoblastické.
f
16. Použitie podľa nároku 15, kde osteoblastické kostné metastázy vznikajú z rozšírenia primárnej rakoviny vybranej z rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, obličiek, štítnej žľazy, myelómu, lymfómu, sarkómu, osteosarkómu a rakoviny vaječníka.
17. Použitie podľa nároku 16, kde primárna rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
18. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
I kde substituent R je-(CH2)m-W;
Z je vybrané z -C(Ri8)(Risi)- a -C(O)-;
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej, tioalkoxyalkoxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, aminokarbony 1 alkyl o vej, alkylaminokarbonylalky lovej, dialkylaminokarbonylalkylovej, aminokarbonylalkenylovej, alkylaminokarb onyl alkenyl o vej, d ialkyl aminokarbonylalkenylovej, hydroxy alkenylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, arylalkoxyalkylovej, (TV-alkanoyl-ľV-alkyl) aminoalkylovej, al ky 1 sul fo ny I ami d oal kýlovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej skupiny a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo oba zo substítuentov Ri a R2 sú iné než atóm vodíka;
substituent R3 je vybraný z R4-C(O)-Rs-, R-t-Rsa-, R4-C(O)-R5N(Rg)-, RgS(O)2-R7-R26-S(O)-R27-, R22-O-C(O)-R23-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej skupiny a Ri3-C(O)-CH(Ri4)-;
substltuenty R4 a Rg sú nezávisle vybrané z (Rj i)(Ri2)N-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkenylovej, halogénalkoxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, alkqxyhalogénalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej skupiny, alkoxyskupiny a substituent R5 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu, -N(R2ó)-R8-, -R8a-N(R2o)-R8-, -O-R9- a Rsa-O-R?-;
substituent R6 je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej alebo arylalkylovej skupiny;
substituent R7 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylén -N(R2i)-Rio- a -Rioa-N(R2i)-Rio-;
substituent Rs je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R9 je alkylénová skupina;
substituent Rio je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substltuenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylalkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, heterocyklickej, arylalkylovej, (heterocyklickej) alkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej a karboxyalkylovej skupiny;
substituent R13 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R14 je vybraný z arylovej skupiny a Ri5-C(0)-;
substituent R15 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent Ri6 je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, arylovej skupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R17 je nižšia alkylová skupina;
substituenty Ris a R19 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R2o je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, cykloalkylovej a cykloalkylalkylovej skupiny;
substituent R2i je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent R22 je vybraný z karboxy chrániacej skupiny a heterocyklickej skupiny;
substituent R23 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu a -N(R24)-R25-;
substituent R24 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R25 je alkylénová skupina;
substituent R2ď je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej a alkoxysubstituovanej halogénalkylovej skupiny;
substituent R27 je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rsa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R7a je alkylénová skupina;
substituent Rsa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rga je alkylénová skupina;
substituent Rioa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Raa je vybraný z arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent Rbb je vybraný z atómu vodíka a alkanoylovej skupiny;
substituent Rcc je alkylénová skupina;
m je 0 - 6;
n je 0 alebo 1;
z je 0 - 5;
E je vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej a arylalkylovej skupiny;
G je vybrané z atómu vodíka a karboxy chrániacej skupiny; a
W je vybrané z -C(O)2-G; -PO3H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHRl7, alkyl aminokarbonyl o vej, dialkylaminokarbonylovej, tetrazolylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, sulfónamidoskupiny, -C(O)NHS(O)2R16, -S(O)2NHC(O)R16, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na úbytku kosti u pacientov s rakovinou.
výrobu liečiva na inhibíciu
19. Použitie podľa nároku 18, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
20. Použitie podľa nároku 18, kde liečivo ďalej zahrnuje aspoň jednu terapeutickú látku, ktorá zabraňuje skutočnému úbytku kosti.
21. Použitie podľa nároku 20, kde terapeutická látka je bisfosfonát.
22. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
I kde substituent R je -(CH2)m-W;
Z je vybrané z -C(Ris)(Ri9)- a -C(O)-;
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej, tioalkoxyalkoxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, am inokarbonyl alkylovej, alky lamino karbonyl alkylovej, dial ky lamí no karbonyl alkylovej, am inokarbonyl alkenylovej, al kyl aminokarbony 1 alkenylovej, d i alkylam inokarbonyl alkenylovej, hydroxy alkenylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, arylalkoxyalkylovej, (7V-alkanoyl-//-alkyl) aminoalkylovej, alkylsulfonylamidoalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej skupiny a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo oba zo substituentov Ri a R2 sú iné než atóm vodíka;
substituent R3 je vybraný z R4-C(O)-R5-, R4-Ría-, R4-C(O)-R5N(R6)-, RôS(O)2-R7-R2ô-S(O)-R27-, R22-O-C(O)-R23-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, aryloxyalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, alkoxyalkoxyalkylovej skupiny a Ri3-C(O)-CH(Ri4)-;
substituenty R4 a Ró sú nezávisle vybrané z (Ri i)(Ri2)N-, nižšej alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej, hydroxyalkylovej, halogénalkylovej, halogénalkenylovej, halogénalkoxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiný, alkoxyhalogénalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej skupiny, alkoxyskupiny a
O substituent R5 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- a R9a-O-R9-;
substituent Rô je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej alebo arylalkylovej skupiny;
substituent R7 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylén -N(R2i)-Ri0- a -Rioa-N(R2i)-Rio-;
substituent R8 je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R9 je alkylénová skupina;
ι substituent Rio je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituenty Rn a R12 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylalkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, heterocyklickej, arylalkylovej, (heterocyklickej) alkylovej, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoalkylovej, trialkylaminoalkylovej, alkylaminoalkylovej, dialkylaminoalkylovej a karboxyalkylovej skupiny;
substituent R13 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylam i no skupiny;
substituent R14 je vybraný z arylovej skupiny a Ris-C(O)-;
substituent R15 je vybraný z aminoskupiny, alkylaminoskupiny a di alkyl aminoskupiny;
substituent Rié je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, arylovej skupiny a dialkylaminoskupiny;
substituent R17 je nižšia alkylová skupina;
substituenty Rjg a R19 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R20 je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, cylkoalkylovej a cykloalkylalkylovej skupiny;
substituent R2i je vybraný z atómu vodíka, nižšej alkylovej, alkenylovej, halogénalkylovej, alkoxyalkylovej, halogénalkoxyalkylovej, arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent R22 je vybraný z karboxy chrániacej skupiny a heterocyklickej skupiny;
substituent R23 je vybraný z kovalentnej väzby, alkylénovej skupiny, alkenylénu a -N(R24)-R25-;
substituent R24 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
substituent R25 je alkylénová skupina;
substituent R26 je vybraný z nižšej alkylovej, halogénalkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklickej, (heterocyklickej) alkylovej, alkoxyalkylovej a alkoxysubstituovanej halogénalkylovej skupiny;
substituent R27 je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rsa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent R7a je alkylénová skupina;
substituent R8a je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Rga je alkylénová skupina;
substituent Rioa je vybraný z alkylénovej a alkenylénovej skupiny;
substituent Raa je vybraný z arylovej a arylalkylovej skupiny;
substituent Rbb je vybraný z atómu vodíka a alkanoylovej skupiny;
substituent Rcc je alkylénová skupina;
m je 0 - 6;
n je 0 alebo 1;
z je 0 - 5;
E je vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej a arylalkylovej skupiny;
G je vybrané z atómu vodíka a karboxy chrániacej skupiny; a
W je vybrané z -C(O)2-G; -PO3H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHRL7, alkylaminokarbonylovej, d i alkyl am i no karbonyl o vej, tetrazolylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, sulfónamidoskupiny, -C(O)NHS(O)2Ri6, -S(O)2NHC(O)R16, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bolesti spojenej s rakovinou u pacientov.
na výrobu liečiva na zníženie
23. Použitie podľa nároku 22, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
24. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III na výrobu liečiva na inhibíciu kostných metastáz u pacientov.
25. Použitie podľa nároku 24, kde kostné metastázy sú osteoblastické,
26. Použitie podľa nároku 25, kde osteoblastické kostné metastázy vznikajú z rozšírenia primárnej rakoviny vybranej z rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, obličiek, štítnej žľazy, myelómu, lymfómu, sarkómu, osteosarkómu a rakoviny vaječníka.
27. Použitie podľa nároku 26, kde primárna rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
28. Použitie podľa nároku 26, kde antagonista endotelínu je ETA-selektívny antagonista endotelínu.
29. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III na výrobu liečiva na inhibíciu úbytku kosti u pacientov s rakovinou.
30. Použitie podľa nároku 29, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
31. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III na výrobu liečiva na zníženie bolesti spojenej s rakovinou u pacientov.
32. Použitie podľa nároku 31, kde rakovina je rakovina prostaty a pacient je muž.
33. Použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na prevenciu nových kostných metastáz u pacientov.
34. Použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na inhibíciu metastatického rastu u pacientov.
35. Použitie terapeuticky účinného množstva antagonistu ET-A receptora endotelínu na výrobu liečiva na inhibíciu premeny kosti u pacientov.
SK178-2003A 2000-08-07 2001-08-06 Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists SK1782003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63338900A 2000-08-07 2000-08-07
PCT/US2001/024716 WO2002011713A2 (en) 2000-08-07 2001-08-06 Methods of treating bone cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1782003A3 true SK1782003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=24539436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK178-2003A SK1782003A3 (en) 2000-08-07 2001-08-06 Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1347751B1 (sk)
JP (3) JP4217068B2 (sk)
KR (1) KR20030027007A (sk)
CN (1) CN1635878A (sk)
AR (1) AR031122A1 (sk)
AT (1) ATE465728T1 (sk)
AU (2) AU8113401A (sk)
BG (1) BG107577A (sk)
BR (1) BR0108865A (sk)
CA (1) CA2416879C (sk)
DE (1) DE60141979D1 (sk)
HU (1) HUP0302977A2 (sk)
IL (1) IL153769A0 (sk)
MX (1) MXPA03000984A (sk)
NO (1) NO20030593L (sk)
NZ (1) NZ523562A (sk)
PE (1) PE20020273A1 (sk)
PL (1) PL366160A1 (sk)
SK (1) SK1782003A3 (sk)
TW (1) TWI306760B (sk)
WO (1) WO2002011713A2 (sk)
ZA (1) ZA200300253B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219660D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
NZ586338A (en) * 2004-06-07 2012-02-24 Qu Biolog Inc Bacterial compositions for the treatment of cancer
US9107864B2 (en) 2004-06-07 2015-08-18 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
EP2190433A2 (en) 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
KR102157718B1 (ko) 2010-07-26 2020-09-18 큐 바이올로직스 인코포레이티드 면역원성 소염 조성물
CN102485238A (zh) * 2010-12-06 2012-06-06 陈炯华 芎芷镇痛方
US10251946B2 (en) 2014-05-02 2019-04-09 Qu Biologics Inc. Anti-microbial immunomodulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
AU748469B2 (en) 1996-02-13 2002-06-06 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
PT885215E (pt) * 1996-02-13 2006-08-31 Abbott Lab Novos derivados de pirrolidina substituidos com benzo-1,3-dioxolilo e benzofuranilo como antagonistas de endotelina
EP1137832A1 (en) * 1998-12-11 2001-10-04 Mactapes Limited Curtain heading tape manufacture
US6545048B1 (en) * 1999-06-29 2003-04-08 California Institute Of Technology Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020273A1 (es) 2002-04-16
IL153769A0 (en) 2003-07-06
WO2002011713A2 (en) 2002-02-14
TWI306760B (en) 2009-03-01
NZ523562A (en) 2006-10-27
JP2007084564A (ja) 2007-04-05
DE60141979D1 (de) 2010-06-10
MXPA03000984A (es) 2003-09-05
KR20030027007A (ko) 2003-04-03
NO20030593D0 (no) 2003-02-06
BR0108865A (pt) 2005-04-19
CA2416879A1 (en) 2002-02-14
PL366160A1 (en) 2005-01-24
JP2007063288A (ja) 2007-03-15
JP4217068B2 (ja) 2009-01-28
JP2004520266A (ja) 2004-07-08
BG107577A (bg) 2003-10-31
WO2002011713A3 (en) 2003-07-17
CN1635878A (zh) 2005-07-06
ZA200300253B (en) 2004-11-17
ATE465728T1 (de) 2010-05-15
AU8113401A (en) 2002-02-18
HUP0302977A2 (hu) 2003-12-29
EP1347751B1 (en) 2010-04-28
NO20030593L (no) 2003-02-06
AR031122A1 (es) 2003-09-10
AU2001281134B2 (en) 2005-06-09
CA2416879C (en) 2006-11-07
EP1347751A2 (en) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060035867A1 (en) Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
JP2007063288A (ja) エンドセリンアンタゴニストを用いる癌及び癌関連痛の治療方法
US9326974B2 (en) Methods and related compositions for the treatment of cancer
ES2639093T3 (es) Procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis
TW398975B (en) Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss
KR20080013997A (ko) 종양 치료용 조성물 및 방법
CA2515102A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof
JPWO2005102381A1 (ja) カテプシンｋ阻害薬およびｐｔｈ類を併用することを特徴とする骨密度増加剤
AU2001281134A1 (en) Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
GB2330307A (en) EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
US6380206B1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with 4,5-diaminopyrimidine derivatives
EA035567B1 (ru) Режим приема селективного модулятора рецептора прогестерона (sprm)
WO2005089068A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
WO2001037876A2 (en) Methods of ameliorating abnormal bone states
JPWO2004035089A1 (ja) ホルモン依存性癌の治療剤
AU2010232694A1 (en) Method of treating osteoporosis
CA2555850A1 (en) Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
US20070191400A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
EP2793878B1 (en) Combination of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent
JPWO2008136374A1 (ja) 抗癌剤投与に伴う末梢神経障害抑制用医薬組成物
RU2436572C2 (ru) Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения
JP2002518457A (ja) 骨吸収阻害用の組成物および方法
SK159597A3 (en) Use of alendronate for the prevention of osteoporosis
WO2022203334A1 (ko) 뇌암의 예방 또는 치료용 조성물
PT1328277E (pt) Compostos bisfosfónicos para o fortalecimento do osso cortical.

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure