MX2014007048A - Moduladores del receptor de estrogenos fluorados y sus usos. - Google Patents

Moduladores del receptor de estrogenos fluorados y sus usos.

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Celine Bonnefous
Nicholas D Smith
Andiliy G Lai
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Abstract

Se describen en la presente compuestos que son moduladores del receptor de estrógenos. También se describen composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen los compuestos descritos en la presente, así como métodos para utilizar tales moduladores del receptor de estrógenos, solos y en combinación con otros compuestos, para tratar enfermedades o condiciones mediadas por o dependientes de los receptores de estrógenos.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESTROGENOS FLUORADOS Y SUS USOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de E.U. No. 61/570,756 titulada "ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF" (Moduladores del receptor de estrogenos y sus usos) presentada el 14 de diciembre de 2011, que se incorpora mediante la referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente compuestos, incluyendo sales, solvatos, metabolitos, profármacos, farmacéuticamente aceptables de los mismos, métodos para producir tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar, prevenir, o diagnosticar enfermedades o condiciones que son sensibles a estrogenos, dependientes del receptor de estrogenos o mediadas por el receptor de estrogenos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de estrogenos ("ER") es una proteina reguladora transcripcional activada por ligando que media la inducción de una variedad de efectos biológicos a través de su interacción con estrogenos endógenos . Los estrogenos endógenos incluyen 17p-estradiol y estrones . Se ha descubierto que ER tiene dos isoformas, ER-OÍ y ER-ß.
Los estrógenos y los receptores de estrógenos están implicados en numerosas enfermedades o condiciones, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer endometrial, cáncer uterino, así como otras enfermedades o condiciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se presentan en la presente los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI) que disminuyen los efectos de los estrógenos con receptores de estrógenos y/o reducen las concentraciones de receptores de estrógenos y, en consecuencia, son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones en las cuales las acciones de los estrógenos y/o los receptores de estrógenos se encuentran implicadas en la etiología o la patología de la enfermedad o condición o contribuyen a al menos un síntoma de la enfermedad o condición y en donde tales acciones de los estrógenos y/o los receptores de estrógenos son indeseables . En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son compuestos degradantes del receptor de estrógenos.
En un aspecto un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) es útil para el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con ER incluyendo, pero sin limitarse a, disfunción ER-OÍ asociada con cáncer (cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer endometrial , cáncer de próstata, cáncer de ovario y uterino) , defectos del sistema nervioso central (SNC) (alcoholismo, migraña) , defectos del sistema cardiovascular (aneurisma aórtico, susceptibilidad a infarto al miocardio, esclerosis de válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de arteria coronaria, hipertensión) , defectos del sistema hematológico (trombosis de vena profunda) , enfermedades inmunes e inflamatorias (enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis) , susceptibilidad a infección (hepatitis B, enfermedad hepática crónica) , defectos metabólicos (densidad ósea, colestasia, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis) , defectos neurológicos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo) , defectos siquiátricos (anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , demencia, trastorno depresivo mayor, sicosis) , enfermedades uterinas (e.g., liomioma, liomioma uterino, hiperplasia endometrial, endometriosis) , y defectos reproductivos (edad de menarquia, endometriosis, infertilidad) .
En un aspecto, se describen en la presente los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI), sales, solvatos, metabolitos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos descritos en la presente son moduladores del receptor de estrógenos . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) es un antagonista del receptor de estrogenos. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) es un degradante del receptor de estrogenos. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) es un antagonista del receptor de estrogenos así como un degradante del receptor de estrogenos . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) despliega una actividad mínima o nula de agonista del receptor de estrogenos. En algunas modalidades, en el contexto del tratamiento de cánceres, el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) puede ofrecer actividad terapéutica mejorada caracterizada por una regresión completa del tumor o de más larga duración, una menor incidencia o tasa de desarrollo de la resistencia al tratamiento, y/o una reducción en la capacidad invasiva del tumor .
En un aspecto, se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde, R1 es H, alquilo Ci-CG, o fluoroalquilo Ci-C6; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C3; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar ^ ^^) es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo Ci- C6; t es 1, 2, 3, o 4; R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C6; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Cs, o heteroalquilo Ci-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR , -S(=0)R , -S(=0)2R , alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C!-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo C!-C6; R7 es H o alquilo Ci-C4; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo C!-Cg, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R11 se selecciona independientemente de H, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-Ce, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido) , alquileno -Cx-C2- ( heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -0?-02- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Cx-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido), alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -C1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0, 1, o 2; p es 0, 1, o 2; siempre que el compuesto no sea 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol .
Para cualquiera y todas las modalidades descritas en la presente, los sustituyentes se seleccionan de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo en algunas modalidades, R7 es H o -CH3. En otras modalidades, R7 es H.
En algunas modalidades, R1 es H o alquilo Ci-C6; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C3; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar; es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico de 4-, 5-, 6- o 7-miembros; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo Ci- C6; t es 1 o 2; R4 es -CH3; R7 es H; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, R5 es -OH; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R11 es H.
En algunas modalidades, R1 es H, o -CH3; R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; cada R23 es independientemente F, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, CH(CF3)2, o -CF(CH3)2.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (II) : o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (III) en donde, R1 es fluoroalquilo Ci-C6; — es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico; cada R23 es independientemente F, alquilo Ci-C6 o fluoroalquilo Cx-Cg t es 0, 1, 2, 3, o 4; R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Cx-Gj, fluoroalquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-CG; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, o heteroalquilo Ci-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Cx-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C3.-C6, y alcoxi Ci-C3; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-Cg, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo C!-C6; cada R11 se selecciona independientemente de H, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Cío sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2-(heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo ^-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido), alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0 , 1 , o 2 ; p es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades, R1 es -CH2F, -CHF2/ o -CF3; vO es un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo; cada R23 es independientemente F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3> -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2; t es 0, 1 O 2; R4 es -CH3; R7 es H; p es 0 O 1.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras : E selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6 fluoroalcoxi 0?-0e, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Cx-Ce; R11 e En algunas modalidades, cada R23 es independientemente F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente F, -CH3, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente F, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH3, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH3.
En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es -CH3. En algunas modalidades, R1 es -CH3; R4 es -CH3.
Los compuestos descritos en la presente son moduladores del receptor de estrógenos . En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente tienen alta especificidad para el receptor de estrógenos y tienen actividades farmacológicas selectivas del tejido, deseables. Las actividades farmacológicas selectivas del tejido, deseables incluyen, pero no se limitan a, actividad de antagonista de ER en células de mama y no actividad de agonista de ER en células uterinas. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son degradantes del receptor de estrogenos que despliegan actividad total de antagonista del receptor de estrogenos con insignificante o mínima actividad agonista del receptor de estrogenos.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son degradantes del receptor de estrogenos. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son antagonistas del receptor de estrogenos . En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente tienen mínima o insignificante actividad agonista del receptor de estrogenos .
En algunas modalidades, se presentan en la presente compuestos seleccionados de metabolitos activos, tautómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (v), o (vi) .
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica contiene también al menos un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, o administración tópica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una tableta, una pildora, una cápsula, un liquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una suspensión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionados de: corticoesteroides, agentes anti-eméticos, analgésicos, agentes anti-cáncer, antiinflamatorios, inhibidores de cinasa, anticuerpos, inhibidores de HSP90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) , inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) , e inhibidores de aromatasa .
En algunas modalidades, se proporciona en la presente un método que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un humano con una enfermedad o condición sensible a estrógenos, mediada por el receptor de estrógenos, o dependiente del receptor de estrógenos. En algunas modalidades, ya se han administrado al humano uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes al compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes al compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, los uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes al compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se seleccionan de: corticoesteroides , agentes anti-eméticos , analgésicos, agentes anti-cáncer, anti-inflamatorios, inhibidores de cinasa, anticuerpos, inhibidores de HSP90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) , e inhibidores de aromatasa.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se administran a un mamífero en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, las vías de administración oral, parenteral (e.g., intravenosa, subcutánea, intramuscular) , bucal, tópica o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones auto-emulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, formas de dosis sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multi-particuladas, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y controlada.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran oralmente .
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran sistémicamente .
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), se administran de manera intravenosa.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran de manera subcutánea .
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran de manera apical. En tales modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) , (II), (III), (IV) , (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champús, exfoliantes, untables, masajes, barras medicadas, vendajes medicados, bálsamos, cremas o ungüentos. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran de manera apical a la piel del mamífero.
En otro aspecto se encuentra el uso de un compuesto de la Fórmula (I) , (II), (III) , (IV) , (V), o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un médicamente para tratar una enfermedad, trastorno o condición en el cual la actividad de los receptores de estrógenos contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o condición. En un aspecto, la enfermedad o condición es cualquiera de las enfermedades o condiciones especificadas en la presente.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados se encuentran modalidades adicionales en las cuales la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (a) se administra sistémicamente al mamífero; y/o (b) se administra oralmente al mamífero; y/o (c) se administra de manera intravenosa al mamífero; y/o (d) se administra mediante inyección al mamífero,- y/o (e) se administra de manera tópica al mamífero; y/o (f) se administra de manera no sistémica o localmente al mamífero.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados se encuentran modalidades adicionales que comprenden la administración única de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo modalidades adicionales en las cuales (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces durante el período de un día; (iii) continuamente; o (iv) continuamente.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados se encuentran modalidades adicionales que comprenden la administración múltiple de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo modalidades adicionales en las cuales (i) el compuesto se administra de manera continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En modalidades adicionales o alternativas, el método comprende un descanso del fármaco, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del descanso del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una modalidad, la extensión del descanso del fármaco varía de 2 días a 1 año.
También se proporciona un método para reducir la activación de ER en un mamífero que comprende administrar al mamífero al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el método comprende reducir la activación de ER en células de mama, células de pulmón, células ováricas, células de colon, células de próstata, células endometriales o células uterinas en el mamífero. En algunas modalidades, el método comprende reducir la activación de ER en células de mama, células ováricas, células de colon, células de próstata, células endometriales o células uterinas en el mamífero. En algunas modalidades, el método para reducir la activación de ER en el mamífero comprende reducir el enlace de estrógenos a los receptores de estrógenos en el mamífero. En algunas modalidades, el método para reducir la activación de ER en el mamífero comprende reducir las concentraciones de ER en el mamífero.
En un aspecto se encuentra el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones del útero en un mamífero. En algunas modalidades, la enfermedad o condición el útero es liomioma, liomioma uterino, hiperplasia endometrial, o endometriosis . En algunas modalidades, la enfermedad o condición del útero es una enfermedad o condición cancerosa del útero. En algunas otras modalidades, la enfermedad o condición del útero es una enfermedad o condición no cancerosa del útero.
En un aspecto se encuentra el uso de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones sensibles a estrógenos, dependientes del receptor de estrógenos o mediadas por el receptor de estrógenos. En algunas modalidades, la enfermedad o condición es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer endometrial o cáncer uterino. En algunas modalidades, la enfermedad o condición se describe en la presente .
En algunos casos descritos en la presente se encuentra el uso de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones que son sensibles a estrógenos, dependientes del receptor de estrógenos o mediadas por el receptor de estrógenos. En algunas modalidades, la enfermedad o condición se describe en la presente.
En cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el mamífero es un humano.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para disminuir, reducir o eliminar la actividad de los receptores de estrogenos .
Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen: material de empaquetado; un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito activo, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, dentro del material de empaquetado; y una etiqueta que indica que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, metabolito activo, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, se utiliza para reducir, disminuir o eliminar los efectos de los receptores de estrogenos, o para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de una enfermedad o condición que se beneficiaría de la reducción o eliminación de la actividad del receptor de estrogenos .
Otros objetivos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritas en la presente se harán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se entenderá que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades especificas, se proporcionan solamente a modo de ilustración, debido a que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente descripción se harán aparentes a los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El receptor de estrogenos alfa (ER- ; NR3A1) y el receptor de estrogenos beta (ER-ß; NR3A2) son receptores de hormona esteroide que son miembros de la gran superfamilia del receptor nuclear. Los receptores nucleares comparten una estructura modular común, que incluye mínimamente un dominio de enlace de ADN (DBD) y un dominio de enlace de ligando (LBD) . Los receptores de hormona esteroide son proteínas intracelulares solubles que actúan como factores de transcripción regulados por ligando. Los vertebrados contienen cinco receptores de hormona esteroide cercanamente relacionados (receptor de estrogenos, receptor de andrógeno, receptor de progesterona, receptor de glucocorticoide, receptor de corticoide mineral) , que regulan un amplio espectro de actividades reproductivas, metabólicas y de desarrollo. Las actividades del ER se controlan por el enlace de estrogenos endógenos incluyendo 17ß-estradiol y estromas .
El gen de ER-OÍ se localiza en 6q25.1 y codifica para una proteína 595 AA. El gen de ER-ß reside en el cromosoma 14q23.3 y produce una proteína 530 AA. Sin embargo, debido a los sitios alternativos de empalme y de inicio de traslación, cada uno de estos genes puede dar lugar a múltiples isoformas . Además del dominio de enlace de ADN (llamado dominio C) y el dominio de enlace de ligando (dominio E) estos receptores contienen un dominio de terminal N (A/B) , un dominio de articulación (D) que une los dominios C y E, y una extensión de terminal C (dominio F) (Gronemeyer y Laidet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Aunque los dominios C y E de ER-OÍ y ER-ß se encuentran bastante conservados (95% y 55% de identidad de aminoácido, respectivamente) , la conservación de los dominios A/B, D y F es baja (por debajo de 30% de identidad de aminoácido) . Ambos receptores se encuentran implicados en la regulación y el desarrollo del tracto reproductivo femenino pero también juegan diversos papeles en el sistema nervioso central, en los sistemas cardiovasculares y el metabolismo óseo.
La bolsa de enlace de ligando de los receptores de hormona esteroide se encuentra profundamente alojada dentro del dominio de enlace de ligando. Al enlazarse, el ligando se vuelve parte del núcleo hidrófobo de este dominio. Consecuentemente muchos de los receptores de hormona esteroide son inestables en ausencia de la hormona y requieren asistencia de chaperones, tales como Hsp90, a fin de mantener la competencia de enlace a la hormona. La interacción con Hsp90 también controla la translocación nuclear de estos receptores. El enlace al ligando estabiliza al receptor e inicia cambios conformacionales secuenciales que liberan los chaperones, alteran las interacciones entre los diversos dominios de receptor y remodelan las superficies de interacción de proteína que permiten la translocación de estos receptores hacia el núcleo, su enlace al ADN y su participación en interacciones con complejos de remodelación de cromatina y la maquinaria transcripcional . Aunque ER puede interactuar con Hsp90, esta interacción no se requiere para enlace a la hormona y, dependiendo del contexto celular, el apo-ER puede ser tanto citoplásmico como nuclear. Estudios biofísicos indicaron que el enlace de ADN más que el enlace de ligando contribuye a la estabilidad del receptor (Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
El ER puede interactuar con el ADN ya sea directamente enlazándose a un motivo de secuencia de ADN específico llamado elemento de respuesta de estrógeno (ERE) (trayectoria clásica) , o indirectamente a través de interacciones de proteína-proteína (trayectoria no clásica) (Welboren et al., Endocrine-Related Cáncer (Cáncer endocrina-relacionado) 16:1073-1089, 2009). En la trayectoria no clásica, ER ha demostrado atarse a otros factores de transcripción incluyendo SP-1, AP-1, y NF-??. Estas interacciones parecen jugar papeles críticos en la capacidad del ER para regular la proliferación y la diferenciación celular .
Ambos tipos de interacciones de ADN en ER pueden dar como resultado la activación o la represión del gen dependiendo de los co-reguladores transcripcionales incorporados por el complejo ER-ERE respectivo (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). La incorporación de coreguladores está mediada principalmente por dos superficies de interacción de proteína, la AF2 y la AF1. La AF2 se localiza en el dominio E de ER y su conformación se regula directamente por el ligando (Brzozowski et al., Nature 398: 753-758, 1997) . Los agonistas totales parecen promover la incorporación de co-activadores , mientras los agonistas débiles y los antagonistas facilitan el enlace de co-represores. La regulación de la proteína con la AF1 es menos entendida pero puede controlarse mediante la fosforilación de serina (Ward y Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009) . Uno de los sitios de fosforilación implicados (S118) parece controlar la actividad transcripcional de ER en presencia de antagonistas tales como tamoxifen, que juega un importante papel en el tratamiento del cáncer de mama. Aunque los agonistas totales parecen detener al ER en cierta conformación, los agonistas débiles tienden a mantener ER en equilibrio entre diferentes conformaciones, permitiendo que las diferencias dependientes de la célula en repertorios de co-regulador modulen la actividad del ER de manera dependiente de la célula (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol . 17: 2593-2602, 2003). Las interacciones del ER con el ADN son dinámicas e incluyen, pero no se limitan a, la degradación de ER por medio del proteasoma (Reid et al., Mol. Cell 11: 695-707, 2003). La degradación de ER con ligandos proporciona una atractiva estrategia de tratamiento para enfermedades o condiciones que son sensibles y/o resistentes a estrógeno para tratamientos anti-hormonales disponibles.
La señalización de ER es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de los órganos reproductivos femeninos incluyendo, senos, ovulación y endurecimiento del endometrio. La señalización de ER también tiene un papel en la masa ósea, el metabolismo de lípidos, cánceres, etc. Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama expresan ER- (ER-a positivos) y dependen de los estrógenos para su crecimiento y supervivencia. Se considera que otros cánceres dependen también de la señalización de ER-a para su crecimiento y supervivencia, tales como por ejemplo los cánceres ovárico y endometrial . El antagonista de ER-a tamoxifen se ha utilizado para tratar el cáncer de mama ER-a positivo temprano y avanzado en mujeres tanto pre como post menopáusicas . Fluvestrant (Faslodex™) un antagonista de ER a base de esteroides se utiliza para tratar cáncer de mama en mujeres que ha progresado a pesar de la terapia con tamoxifen. También se utilizan inhibidores de aromatasa esteroideos y no esteroideos para tratar cánceres en humanos . En algunas modalidades, los inhibidores de aromatasa esteroideos y no esteroideos bloquean la producción de estrógeno a partir de androstenodiona y testosterona en mujeres post-menopáusicas , bloqueando así el crecimiento dependiente de ER en los cánceres . Además de estos agentes anti-hormonales, el cáncer de mama ER positivo progresivo se trata en algunos casos con una variedad de otros quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, las antracilinas, platinas, taxanos. En algunos casos, los cánceres de mama ER positivos que albergan la amplificación genética del receptor de tirosina cinasa ERB-B/HER2 se tratan con el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin™) o el inhibidor pan-ERB-B de molécula pequeña lapatinib. A pesar de esta batería de terapias dirigidas anti-hormonales , quimioterapéuticas y de molécula pequeña y a base de anticuerpos, muchas mujeres con cáncer de mama ER-OÍ positivo desarrollan enfermedad metastásica progresiva y necesitan nuevas terapias. De manera importante, se considera que la mayoría de los tumores ER positivos que progresan en las terapias anti-hormonales existentes así como en otras, siguen dependiendo del ER-a para su crecimiento y supervivencia. Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes dirigidos a ER-a que tengan actividad en el marco de actividad metastásica y resistencia adquirida. En un aspecto, se describen en la presente compuestos que son moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs) . En modalidades específicas, los SERMs descritos en la presente son degradantes selectivos del receptor de estrógenos (SERDs) . En algunas modalidades, en análisis a base de células los compuestos descritos en la presente dan como resultado una reducción en los niveles de ER-OÍ en estado estable (i.e., degradación del ER) y son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones sensibles a estrógenos y/o de enfermedades o condiciones que han desarrollado resistencia a terapias anti-hormonales .
Dado el papel central del ER-a en el desarrollo y progreso del cáncer de mama, los compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento del cáncer de mama, ya sea solos o en combinación con otros agentes que puedan modular otras trayectorias clínicas en el cáncer de mama, incluyendo, pero sin limitarse a, aquellas dirigidas a IGFIR, EGFR, erB-B2 y 3 de los ejes PI3K/AKT/mTOR, HSP90, PARP o histona desacetilasas .
Dado el papel central del ER- en el desarrollo y progreso del cáncer de mama, los compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento del cáncer de mama, ya sea solos o en combinación con otros agentes utilizados para tratar cáncer de mama, incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores de aromatasa, antracilinas, platinas, agentes de alquilación de gas nitrógeno, taxanos . Los agentes ilustrativos utilizados para tratar cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fluvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, pegfilgrastim, tamoxifen, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina, ixabepilona, así como otros descritos en la presente.
Las enfermedades o condiciones relacionadas con ER incluyen disfunción de ER-a asociada con cáncer (cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer ovárico y uterino) , defectos del sistema nervioso central (SNC) (alcoholismo, migraña) , defectos del sistema cardiovascular (aneurisma aórtico, susceptibilidad a infarto al miocardio, esclerosis de válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de arteria coronaria, hipertensión) , defectos del sistema hematológico (trombosis de vena profunda) , enfermedades inmunes e inflamatorias (enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis) , susceptibilidad a infección (hepatitis B, enfermedad hepática crónica) , defectos metabólicos (densidad ósea, colestasia, hipospadias, obesidad, osteoartritis , osteopenia, osteoporosis) , defectos neurológicos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo) , defectos siquiátricos (anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , demencia, trastorno depresivo mayor, sicosis) y defectos reproductivos (edad de menarquia, endometriosis, infertilidad) .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento de una enfermedad o condición dependiente del receptor de estrógenos o mediada por el receptor de estrógenos en un mamífero.
En algunas modalidades, la enfermedad o condición dependiente del receptor de estrógenos o mediada por el receptor de estrógenos se selecciona de cáncer, defectos del sistema nervioso central (SNC) , defectos del sistema cardiovascular, defectos del sistema hematológico, enfermedades inmunes e inflamatorias, susceptibilidad a infección, defectos metabólicos, defectos neurológicos , defectos siquiátricos y defectos reproductivos.
En algunas modalidades, la enfermedad o condición dependiente del receptor de estrógenos o mediada por el receptor de estrógenos se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer uterino, alcoholismo, migraña, aneurisma aórtico, susceptibilidad a infarto al miocardio, esclerosis de válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de arteria coronaria, hipertensión, trombosis de vena profunda, enfermedad de Graves artritis, esclerosis múltiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepática crónica, densidad ósea, colestasia, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , demencia, trastorno depresivo mayor, sicosis, edad de menarquia, endometriosis e infertilidad.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan para tratar el cáncer en un mamífero. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de mama, cáncer ovarico, cáncer endometrial, cáncer de próstata, o cáncer uterino. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de próstata, o cáncer uterino. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de mama. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer dependiente de hormonas. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer dependiente del receptor de estrógenos. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer sensible a estrógenos. En algunas modalidades, el cáncer es resistente al tratamiento anti-hormonal. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer sensible a estrógenos o un cáncer dependiente del receptor de estrógenos que es resistente al tratamiento anti -hormonal .
En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer sensible a hormonas o un cáncer dependiente del receptor de hormona que es resistente al tratamiento anti -hormonal . En algunas modalidades, el tratamiento anti -hormonal incluye el tratamiento con al menos un agente seleccionado de tamoxifen, fulvestrant, inhibidores de aromatasa esteroide, e inhibidores de aromatasa no esteroide .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan para tratar el cáncer de mama metastásico positivo al receptor de hormona en una mujer post-menopaúsica con progresión de la enfermedad después de la terapia anti-estrógeno.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan para tratar una enfermedad benigna o maligna dependiente de la hormona del seno o el tracto reproductivo en un mamífero. En algunas modalidades, la enfermedad benigna o maligna es cáncer de mama.
En algunas modalidades, el compuesto utilizado en cualquiera de los métodos descritos en la presente es un degradante del receptor de estrógeno; es un antagonista del receptor de estrógeno; tiene mínima o insignificante actividad agonista del receptor de estrógeno; o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, los métodos de tratamiento con los compuestos descritos en la presente incluyen un régimen de tratamiento que incluye administrar terapia de radiación al mamífero.
En algunas modalidades, los métodos de tratamiento con los compuestos descritos en la presente incluyen administrar el compuesto antes de o después de una cirugía.
En algunas modalidades, los métodos de tratamiento con los compuestos descritos en la presente incluyen administrar al mamífero al menos un agente anticáncer adicional .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan para tratar el cáncer en un mamífero, en donde el mamífero no ha sido tratado con quimioterapia.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan para tratar el cáncer en un mamífero, en donde el mamífero es tratado para el cáncer con al menos un agente anticáncer. En una modalidad, el cáncer es un cáncer refractario a la hormona.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones del útero en un mamífero. En algunas modalidades, la enfermedad o condición del útero es liomioma, liomioma uterino, hiperplasia endometrial, o endometriosis . En algunas modalidades, la enfermedad o condición del útero es una enfermedad o condición cancerosa del útero. En algunas otras modalidades, la enfermedad o condición del útero es una enfermedad o condición no cancerosa del útero.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento de endometriosis en un mamífero.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento de liomioma en un mamífero. En algunas modalidades, el liomioma es un liomioma uterino, liomioma esofágico, liomioma cutáneo, o liomioma del intestino delgado. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento de fibroides en un mamífero. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se utilizan en el tratamiento de fibroides uterinos en un mamífero.
Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV), (V), o (VI) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los moduladores del receptor de estrógenos. En modalidades específicas, los compuestos descritos en la presente son degradantes del receptor de estrógenos . En modalidades específicas, los compuestos descritos en la presente son antagonistas del receptor de estrógenos. En modalidades especificas, los compuestos descritos en la presente son degradantes del receptor de estrógenos y antagonistas del receptor de estrógenos con mínima o nula actividad agonista del receptor de estrógenos .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son degradantes del receptor de estrógenos y antagonistas del receptor de estrógenos que exhiben: ningún agonismo del receptor de estrógeno; y/o actividad anti-proliferativa contra las líneas celulares de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer cervical; y/o máxima eficacia anti -proliferativa contra las líneas celulares de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer cervical in vitro; y/o mínimo agonismo en la línea celular endometrial humana (Ishikawa) ; y/o ningún agonismo en la línea celular endometrial humana (Ishikawa) ; y/o ningún agonismo en el análisis uterino de rata inmadura in vivo; y/o agonismo inverso en el análisis uterino de rata inmadura in vivo; y/o actividad anti-tumor en líneas celulares de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer cervical en análisis de xenoinjerto in vivo u otros modelos de roedor de estos cánceres .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente tienen interacción reducida o mínima con el canal hERG (el gen humano relacionado con éter-á-go-go) y/o muestran un reducido potencial para la prolongación de QT y/o un reducido riesgo de taquiarritmias ventriculares como torsades de pointes .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente tienen un potencial reducido o mínimo para acceder al hipotálamo y/o tienen un potencial reducido o mínimo para modular el eje hipotalámico-pituitario-ovárico (HPO) y/o muestran un reducido potencial para ocasionar la hiper-estimulación de los ovarios y/o muestran un reducido potencial para la toxicidad del ovario.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición en una mujer pre-menopáusica tienen un potencial reducido o mínimo para acceder al hipotálamo y/o tienen un potencial reducido o mínimo para modular el eje hipotalámico-pituitario-ovárico (HPO) y/o muestran un reducido potencial para ocasionar la hiper-estimulación de los ovarios y/o muestran un potencial reducido para la toxicidad del ovario. En algunas modalidades, la enfermedad o condición en la mujer pre-menopáusica es endometriosis . En algunas modalidades, la enfermedad o condición en la mujer pre-menopáusica es una enfermedad o condición uterina.
En un aspecto, se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, R1 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Cx-C3; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C3; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo C - C6; t es 1, 2, 3, o 4; R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C6; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2 12, alquilo Ci-Ce, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-Ce, alcoxi Ci-C3, o heteroalquilo Ci-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R , -S(=0)2R , alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C3, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R7 es H o alquilo Ci-C4; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-Ce, fluoroalquilo C!-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Cj.- Cacada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R11 se selecciona independientemente de H, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo C!-C6, heteroalquilo Cx-Ce, fluoroalquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido) , alquileno -Cx-C2- ( heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C3 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno - C - C2 - (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0 , 1 , o 2 ; p es 0, 1, o 2; siempre que el compuesto no sea 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol .
Para cualquiera y todas las modalidades descritas en la presente, los sustituyentes se seleccionan de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo en algunas modalidades, R7 es H o -CH3. En otras modalidades, R7 es H.
En algunas modalidades, es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico; cada R23 es independientemente fluoroalquilo Ci-C6; t es 1, 2, 3, o 4.
En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un heterocicloalquilo C2-C 10 monocíclico .
En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico.
En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un eterocicloalquilo C2-C6 monocíclico de 4-, 5-, 6- o 7 -miembros. En algunas modalidades , es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo En algunas otras modalidades, es pirrolidinilo . 2 En algunas modalidades, R1 es H o alquilo Ci-Ce; R es H, alquilo 0. -0.^, o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C6; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar ¾N ~(R23)T ; es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico de 4-, 5-, 6- o 7-miembros; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo Ci-C6; t es 1 o 2; R4 es -CH3; R7 es H; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R1 es H o alquilo Ci-C6; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Cx-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C6; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico de 4-, 5-, 6- o 7-miembros; cada R23 es independientemente fluoroalquilo Ci-C3; t es 1 o 2; R4 es -CH3; R7 es H; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras : o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada R10 se selecciona independientemente de -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6. En algunas modalidades, cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Cx-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6. En algunas modalidades, cada R10 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -CN, -CH3, y -CF3. En algunas modalidades, cada R10 se selecciona independientemente de H y F.
En algunas modalidades, n es 0 o 1. En algunas modalidades, n es 0.
En algunas modalidades, R5 es -OR11. En algunas modalidades, R11 es H. En algunas modalidades, R5 es -OH; R11 es H.
En algunas modalidades, R5 es -OH; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R11 es H.
En algunas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C!-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6. En algunas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, y -CN. En algunas modalidades, cada R6 es H, F, Cl, -CN, -CH3, y -CF3. En algunas modalidades, m es 0 o 1. En algunas modalidades, m es 0.
En algunas modalidades, R4 es -CH3.
En algunas modalidades, R1 es H o -CH3. En algunas modalidades, R1 es -CH3.
En algunas modalidades, R1 es H, o -CH3; R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; cada R23 es independientemente F, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, CH(CF3)2, O -CF(CH3)2.
En algunas modalidades, R1 es H, o -CH3; R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar ^1^"^) es azetidinil°' pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; cada R es independientemente, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, O -CF(CH3)2.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras : o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula 4 (I) tiene la estructura de la Fórmula (II) : Fórmula (II) o es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (II) , R1 es H, o -CH3; ^ ^) es un es un heterocicloal<3uÍl° C2-C6 monocíclico; cada R23 es independientemente fluoroalquilo Ci-C6; t es 1 o 2; R5 es -OR11; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo x~ 6l fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Cx-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Cx-C6; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-Ce, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Cx-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo C!-C6; cada R11 se selecciona independientemente de H, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-Ce, fluoroalquilo 0?-0d, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3- Cío sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido), alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es 0 o 1 ,- n es 0 o 1. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, cada R11 es H.
En algunas otras modalidades del compuesto de la Fórmula (II) , R1 es H, es fluoroalquilo Ci-C ; R5 es -OR11; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno y -CN; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno y -CN; cada R11 se selecciona independientemente de H, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, y alquilo Ci-C6; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2-(cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1. En algunas modalidades, cada R11 es H. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades n es 0.
En otro aspecto, se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (III) en donde, R1 es fluoroalquilo Ci-C6; ^^ ^^) es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico; cada R23 es independientemente F, alquilo Ci-C6 o fluoroalquilo Ci-C6; t es 1 , 2 , 3 , o 4 ; R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C6; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -NHR11, -NR1:LR12, -SR , -S(=0)R , -S(=0)2R , alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi C^- s, alcoxi Cx-C5, o heteroalquilo Ci-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, y heteroalquilo Ci-C6; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C!-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi Ci-C8, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R11 se selecciona independientemente de H, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo Cx-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo C!-C6/ cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Cío sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- ( heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C3 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno - C± -C2 - (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; m es O, 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0, 1, o 2; p es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades, R1 es -CH2F, -CHF2, o -CF3; es un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo; cada R23 es independientemente F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2; t es 0, 1 o 2; R4 es -CH3; R7 es H; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) , (II) o (III) tiene una de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) (II) o (III) tiene la siguiente estructura: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) tiene la siguiente estructura: En algunas modalidades, R es -OH; cada R ,10" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi ??-06, y heteroalquilo Ci-Ce; R11 es H; R11 es H. En algunas modalidades, R5 es -OH; cada R se selecciona independientemente de H y halógeno; cada R se selecciona independientemente de H y halógeno; R11 es H. independientemente F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , - CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente F, -CH3, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente F, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH2F, -CHF2, o -CF3. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH2F. En algunas modalidades, cada R23 es independientemente -CH3.
En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es -CH3. En algunas modalidades, R1 es -CH3; R4 es -CH3.
En algunas modalidades, se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (IV) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula ( IV) en donde, L es un fluoroalquileno ¾-06 sustituido o no sustituido, en donde si L es sustituido, entonces L se sustituye con 1 o 2 R1; R1 es alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, fluorocicloalquilo C3-C6, o heteroalquilo Ci-Ce ,- R2 es H o R12; R3 es -C(=0)R12, -C(=O)0R12, -C(=0) NHR12, -S(=0)2R12, o R12; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar ; es un heterocicloalquilo monocíclico o un heterocicloalquilo bicíclico; cada R23 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -0R11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; o dos R23 en el mismo átomo de carbono se toman juntos con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar -C(=0)-; o dos R23 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; o 1 R23 se toma junto con R1 y los átomos intermedios que conectan R23 a R1 para formar un anillo de 5 a 7 miembros; t es 0 , 1, 2 , 3 , o 4 ; R4 es H, halógeno, -CN, alquilo CÓ.-C , fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi Ci-C4 cicloalquilo C3-Ce, fluorocicloalquilo C3 - C5 , heterocicloalquilo C3-C6, heteroalquilo L-CS, alquileno -Cx-C4 cicloalquilo -C3-C6, SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -C(=0)NHR12, o 5 C(=0)N(R12)2; R5 es H, halógeno, -CN, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -C(=0)OH, -C(=0)OR12, C(=0)NHR12, -C(=0)N(R12)2, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o un cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, C(=0)OH, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, -C ( =0) N (R12) 2 , alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo 0 -06 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C3 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Cx-C6 sustituido o no sustituido; R7 es H o alquilo Ci- Cacada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Cx-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C!-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Cx-Cg sustituido o no sustituido, y heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; R9 es H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -NHR11, -NR1:LR12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Cx-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C!-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi ^-Ce sustituido o no sustituido, y heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; cada R11 se selecciona independientemente de H, -C(=0)R12, -C(=0)0R12, -C(=0)NHR12, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2-(cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno - Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido), alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo x-Cg sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Cx-Cg sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno -Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno -Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno -Ci-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; Y es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, O -NR13-; R13 es H, -C(=0)R12, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido; X es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -NH- o - N (alquilo x~C6) - ; m es 0, 1, 2, 3 o 4 ; n es 0, 1, o 2; p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, p es 0, 1, o 2. En algunas modalidades, p es 0 o 1. En algunas modalidades, p es 1. En algunas modalidades, p es 0.
En algunas modalidades, n es 0, 1, o 2. En algunas modalidades, n es 0 o 1. En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, n es 1 o 2.
En algunas modalidades, m es 0, 1, 2 , 3 o 4. En algunas modalidades, m es 1, 2, 3 o 4. En algunas modalidades, m es 0, 1, 2, o 3. En algunas modalidades, m es 0, 1, o 2. En algunas modalidades, m es 0, o 1. En algunas modalidades, m es 1, 2, o 3. En algunas modalidades, m es 1, o 2. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, m es 0 o 1. En algunas modalidades, m es 0.
En algunas modalidades, Y es -O- . En algunas modalidades, x es -O- .
En algunas modalidades, L es un fluoroetileno sustituido o no sustituido, en donde si L es sustituido, entonces L se sustituye con 1 o 2 R1; R4 es alquilo Ci-C4; R5 es halógeno, -CN, -NHR11, -NR1XR12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2 12, alquilo Ci-Ce, fluoroalquilo Ci-C6í fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -SR11, -S(=0)R12, S(=0)2R , -C(=0)R12, -C(=0)OH, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, -C(=0)N(R12)2, alquilo Cx-C&, fluoroalquilo Ci-C6/ fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Cg, heteroalquilo Ci-C6í fluoroalquilo Ci-C6; R7 es H; R9 es H, halógeno, -CN, -0H, -0R11, -NHR11, - R11R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -C(=0)OH, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, -C(=0)N(R12)2, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Cx-CSl fluoroalcoxi Cx-C6, alcoxi C!-C6, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Cx-C6, o un cicloalquilo C3-Ce sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C].-C6, y alcoxi Ci-C6; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Cg, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C!-C6, y heteroalquilo Ci-C6; Y es -0- ; X es -0-; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R5 es -OH o -0R11; R9 es -OH o -OR11; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (IV) tiene la siguiente estructura: En algunas modalidades, R2 es H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o fluoroalquilo C!-C6 sustituido o no sustituido; R3 es -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, S(=0)2R12, o R12; R4 es alquilo Ci-C4; R7 es H; Y es -0-; X es -O- .
En algunas modalidades, R4 es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R4 es fluoroalquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R4 es H, halógeno, -CN, fluoroalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, fluoroalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C3, fluorocicloalquilo C3-C3, heterocicloalquilo C3-C6, heteroalquilo Ci-C6, alquileno -C1-C4- cicloalquilo C3-C6, SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -C(=0)NHR12, o C(=0)N(R12)2. En algunas modalidades, R4 es halógeno, -CN, alcoxi C3.-C4, fluoroalcoxi CX-C4, cicloalquilo C3-C6, fluorocicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, heteroalquilo Ci-C6, alquileno -C1-C4- cicloalquilo C3-C6, SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -C(=0)NHR12, o C(=0)N(R12)2.
En algunas modalidades, R9 es -OH o -OR11. En algunas modalidades, R9 es -OH. En algunas modalidades, R9 es -OH o -OR11; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R5 es -OH. En algunas modalidades, R5 es -OH o -OR11; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R9 es -OR11. En algunas modalidades, R9 es -OH. En algunas modalidades, R5 es -OR11. En algunas modalidades, R5 es -OH. En algunas modalidades, R9 es -OR11; y R5 es -OR11. En algunas modalidades, R11 es H. En algunas modalidades, R9 es -OH; y R5 es -OH.
En algunas modalidades, R4 es alquilo Ci-C4; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi C!-C6, alcoxi Ci-C3, y heteroalquilo C^-Ce; R7 es H; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Cx-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-Ce; Y es -O- ; X es -O- ; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R9 es H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo C!-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci.-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6.
En algunas modalidades, R4 es alquilo Ci-C4; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C3, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci- Cs, alcoxi Ci-Cg, o heteroalquilo Ci-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi i- ^, y heteroalquilo Ci-C6; R7 es H; Y es -O-; X es -O- .
En algunas modalidades, R4 es alquilo Ci-C4; cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-Ce, fluoroalquilo C!-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; R7 es H; cada R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, alquilo Ci-C3, fluoroalquilo Ci-Ce, fluoroalcoxi Ci-C6, y alcoxi Ci-C6; Y es -O- ; X es -O- ; p es 0 o 1.
En algunas modalidades, R9 es H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -NHR11, -NR^R12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi C!-C6, alcoxi Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C3 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR11, -SR11, S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C3, fluoroalquilo Cx-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6. algunas modalidades, es azetidinilo, rrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, azabiciclo [3.2.0] heptan-3 -ilo, octahidrociclopenta [c] pirrolilo. En algunas modalidades, En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH (CF3) 2, -CF (CH3) 2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH. En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH (CF3) 2, -CF (CH3) 2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH, siempre que al menos un R23 sea un F o un fluoroalquilo .
En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH.
En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2. En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2.
En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de F, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, CH(CF3)2, o -CF(CH3)2. En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de -CH F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3, -CH(CF3)2, o -CF(CH3)2. En algunas modalidades, cada R23 se selecciona independientemente de -CH2F. 70 En algunas modalidades, R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es H o -CH3; R4 es -CH3. En algunas modalidades, R1 es -CH3 ; R4 es -CH3.
Los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , incluyen, pero no se limitan a, los compuestos en siguiente tabla.
Tabla 1 En algunas modalidades, cualquiera de los compuestos de 2H-cromeno descritos en la presente existe como una mezcla racémica con respecto a la estereoquímica en la posición 2 del compuesto de 2H-cromeno. En otras modalidades, cualquiera de los compuestos de 2H-cromeno descritos en la presente existe como un estereoisómero único con respecto a la estereoquímica en la posición 2 del compuesto de 2H-cromeno. En algunas modalidades, cualquiera de los compuestos de 2H-cromeno descritos en la presente existe como un isómero (S) con respecto a la estereoquímica en la posición 2 del compuesto de 2H-cromeno. En algunas otras modalidades, cualquiera de los compuestos de 2H-cromeno descritos en la presente existe como un isómero (R) con respecto a la estereoquímica en la posición 2 del compuesto de 2H-cromeno.
En algunas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) o (IV) incluye una sal f rmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos en la tabla de compuestos precedente .
En otro aspecto, se describe en la presente un compuesto con la estructura de la Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : SEMF es un fragmento modulador selectivo del receptor de estrógeno; R1 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-Ce,- R3 es fluoroalquilo Ci-c6; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico; cada R23 es independientemente fluoroalquilo Ci-C6, X está ausente, es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-C(=0)-, -CH2-, -NH- o -N (alquilo Ci-Cg)-.
En otro aspecto, se describe en la presente compuesto con la siguiente estructura de la Fórmula (VI) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (VI) en donde, SEMF es un fragmento modulador selectivo del receptor de estrógeno; R1 es fluoroalquilo C!-C6; <- . es un heterocicloalquilo C2-Ci0 monocíclico ; cada R23 es independientemente F, alquilo Ci-C6 o fluoroalquilo Cx-Cg; t es 0, 1, 2, 3, o 4; X está ausente, es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -CH2-, -NH- o -N (alquilo Ci-C6) - .
En algunas modalidades, X está ausente, es O, S, - CH2-, -C(=0)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4) -. En algunas otras modalidades, X es O.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (V) tiene una de las siguientes estructuras: 108 ?? ?? en donde R1 es H, alquilo Ci-CG, o fluoroalquilo Ci-C3; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo C!-C6; R3 es fluoroalquilo Ci-C6; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar vN—~(R23)t; es un heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo Ci- C6; t es 1 , 2 , 3 , o 4 ; X está ausente, es O, S, -CH2-, -C(=0)-, -NH-, o -N (alquilo Ci-C4) -; (h)Ar es un anillo (hetero) aromático, opcionalmente sustituido con R112 y R113; R102 y R103 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, alquilo C1-C2, alcoxi Ci-C3, alquiltio Cx-C3, -CF3 o -CN; R104 y R107 se seleccionan independientemente de H, flúor, cloro, alquilo Ci-C2, -CF3, o -CN; R112 es H, flúor, cloro, alquilo Ci~C2, alcoxi Ci-C2, -CN o hidroxilo; R113 es H, flúor, cloro, alquilo Ci-C3/ alcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C3, -CF3 o -CN; R106 es H, hidroxilo, amina o alcoxi C!-C6; R106 y R102 pueden enlazarse para formar un anillo (hetero) aromático opcionalmente sustituido con flúor, cloro o alquilo Ci-C3; R105 es H, alquilo C!-C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; Vis -0-, -S-, -CH2-, -CH(OH) -, -CH (alcoxi Ci-C3) -, - C=CH2 carbonilo, -N-R ; R115 es H, halógeno, nitro, nitrilo o alquilo Ci-C3, cicloalquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R116 es H, alquilo Ci-C4, alquenilo C!-C4, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R120 es alquilo CÓ.-C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término (h)Ar o anillo (hetero) aromático significa un sistema de anillo aromático o heteroaromático cuyo esqueleto aromático contiene de cinco a diez átomos de los cuales de cero a cuatro átomos diferentes al carbono se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos son fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, benzopirrolilo y benzopirrazolilo .
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (V) tiene una de las siguientes estructuras: 115 en donde R1 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo (_?-<26)· R2 es H, alquilo Ci-C6/ o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo Cx-C6; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual encuentran unidos para formar Y'n es un heterocicloalquilo C monocíclico; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo X está ausente, es O, S, -CH2-, -C(=0)-, -NH-, o -N (alquilo C1-C4) -; (h)Ar es un anillo (hetero) aromático, opcionalmente sustituido con R112 y R113; R102 y R103 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, alquilo C!-C3, alcoxi i-C2, alquiltio C1-C3, -CF3 o -CN; R104 y R107 se seleccionan independientemente de H, flúor, cloro, alquilo Ci-C2, -CF3, o -CN; R112 es H, flúor, cloro, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, -CN o hidroxilo; R113 es H, flúor, cloro, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, -CF3 o -CN; R106 es H, hidroxilo, amina o alcoxi C!- 6; R106 y R102 pueden enlazarse para formar un anillo (hetero) aromático opcionalmente sustituido con flúor, cloro o alquilo Ci-C3; R105 es H, alquilo C1.-C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; Vis -0-, -S-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH (alcoxi d-C3)-, - C=CH2, carbonilo, -N-R116; R115 es H, halógeno, nitro, nitrilo o alquilo Ci-C6, cicloalquilo Cx-Cg, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R116 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R120 es alquilo Ci-C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (V) tiene una de las siguientes estructuras en donde R1 es H, alquilo C!-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R2 es H, alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; R3 es fluoroalquilo C - C6 ¡ o R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar " es un heterocicloalquilo c2-C6 monocíclico; cada R23 es independientemente F o fluoroalquilo d- C6; t es 1, 2, 3, o 4; X está ausente, es -O-, -S-, -CH2-, -C(=0)-, -NH-, o -N (alquilo Ci-C )-; R102 y R103 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, alquilo CÍ-CJ, alcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C3, -CF3 o -CN; R104 y R107 se seleccionan independientemente de H, flúor, cloro, alquilo Ci-C2, -CF3, o -CN; R112 es H, flúor, cloro, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, -CN o hidroxilo; R113 es H, flúor, cloro, alquilo C].-C3, alcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C3, -CF3 o -CN; R106 es H, hidroxilo, amina o alcoxi Ci-C6; R106 y R102 pueden enlazarse para formar un anillo (hetero) aromático opcionalmente sustituido con flúor, cloro o alquilo Ci-C3; R105 es H, alquilo Ci~C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; Vis -0-, -S-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH (alcoxi C1-C3) -, -C=CH2, carbonilo, -N-R116 ; R115 es H, halógeno, nitro, nitrilo o alquilo C!-C6, cicloalquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; Rlie es H, alquilo C3.-C4, alquenilo Ci-C4, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R120 es alquilo Ci-C3, opcionalmente sustituido con uno o más flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula tiene una de las siguientes estructuras ?? o es una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Síntesis de Compuestos Los compuestos descritos en la presente se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente. Adicionalmente, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en la presente pueden variar.
El material de inicio utilizado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente ya sea se sintetiza o se obtiene de fuentes comerciales tales como, pero sin limitarse a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y lo similar. Los compuestos descritos en la presente y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando las técnicas y materiales descritos en la presente o conocidos de otra manera, incluyendo los encontrados en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Química orgánica avanzada 4a Ed) , (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed. (Grupos protectores en la síntesis orgánica 3a ed) , (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de los compuestos pueden modificarse mediante el uso de los reactivos y las condiciones apropiadas para la introducción de los varios residuos encontrados en las fórmulas como se proporcionan en la presente.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se preparan como se describe en los siguientes Esquemas .
Esquema 1 : El tratamiento de los fenoles de la estructura I con los ácidos fenilacéticos de la estructura II en presencia de un ácido Lewis adecuado en un solvente adecuado proporciona las cetonas de la estructura III. En algunas modalidades, el ácido Lewis adecuado es BF3-Et20. En algunas modalidades, el solvente adecuado es tolueno. En algunas modalidades, la reacción se calienta. En algunas modalidades, la reacción se calienta a 90°C durante 2 horas. Las cetonas de la estructura III se hacen reaccionar con los benzaldehídos de la estructura IV en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para proporcionar los compuestos de la estructura V. En algunas modalidades, la base adecuada es piperidina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . En algunas modalidades, el solvente adecuado es s-butanol y/o i-propanol. En algunas modalidades, las cetonas de la estructura III se hacen reaccionar con los benzaldehídos de la estructura IV en presencia de piperidina, DBU en s-butanol a reflujo durante 3 horas y después se agrega i-propanol y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 a 3 días . Los compuestos de la estructura V se tratan con reactivos organometálicos adecuados para proporcionar alcoholes terciarios que después se deshidratan para proporcionar los crómenos de la estructura VI . En algunas modalidades, el reactivo organometálico adecuado es R4-Li o R4-MgCl. En algunas modalidades, el reactivo organometálico adecuado es metil litio, cloruro de metil magnesio o bromuro de metil magnesio. En algunas modalidades, los compuestos de la estructura V se disuelven en tetrahidrofurano y se tratan con metil litio a -78°C a temperatura ambiente durante 1 hora o con cloruro de metil magnesio a 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. El alcohol terciario que se produce se trata entonces con ácido acético/agua para eliminar el cromeno.
En algunas modalidades, los benzaldehídos de la estructura IV se preparan como se describe en el Esquema 2.
Esquema 2 En algunas modalidades, los 4 -hidroxibenzaldehídos de la estructura Vlla se acoplan con los compuestos amino de la estructura X bajo condiciones de acoplamiento adecuadas. En algunas modalidades, las condiciones de acoplamiento adecuadas incluyen el uso de trifenilfosfina, diisopropil azodicarboxilato y tetrahidrofurano . En algunas modalidades, el acoplamiento se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunas modalidades, los 4 -halobenzaldehídos de la estructura Vllb (e.g., en donde XI es Br o I) o los 4-fluorobenzaldehídos de la estructura VIIc se acoplan con los compuestos amino de la estructura X bajo condiciones de acoplamiento adecuadas. En algunas modalidades, cuando X1 es I y C es O entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de Cul, carbonato de potasio, butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125°C. En una modalidad alternativa, cuando X1 es I y X es 0 entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de Cul, carbonato de cesio, M-xilenos, con calentamiento a aproximadamente 125°C. En algunas modalidades, se utiliza fenantrolina en estas condiciones de reacción de acoplamiento mediadas por cobre . En algunas modalidades, cuando X1 es Br y X es N entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de Pd2(dba)3, BINAP, carbonato de cesio, y tolueno, con calentamiento a aproximadamente 100°C. En algunas modalidades, cuando X1 es Br y X es S entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de hidruro de sodio y dimetilformamida o carbonato de cesio y N-metilpirrolidinona con calentamiento. En algunas modalidades, los 4-fluorobenzaldehídos de la estructura VIIc se acoplan con los compuestos amino de la estructura X (en donde X es 0) con el uso de hidruro de sodio y dimetilformamida o ter-butóxido de potasio en dimetilformamida. En algunas modalidades, los 4-fluorobenzaldehídos de la estructura VIIc se acoplan con los compuestos amino de la estructura X (en donde X es N) con el uso de carbonato de potasio y dimetilformamida con calentamiento a reflujo o con carbonato de potasio en etanol con calentamiento a reflujo o la reacción se lleva a cabo calentada con calentamiento. En algunas modalidades, los 4-fluorobenzaldehídos de la estructura Vllc se acoplan con los compuestos amino de la estructura X (en donde X es S) con el uso de hidruro de sodio y dimetilformamida a temperatura ambiente .
En algunas modalidades, los compuestos se preparan como se describe en el Esquema 3.
Esquema 3 : En algunas modalidades, las cetonas de la estructura III se preparan como se describe en el Esquema 1 y después se hacen reaccionar con los 4-halobenzaldehídos de la estructura Vlld en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para proporcionar los compuestos de la estructura VIII. En algunas modalidades, la base adecuada es piperidina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . En algunas modalidades, el (los) solvente (s) adecuado(s) es (son) s-butanol e i-propanol. Los compuestos de la estructura VIII se tratan entonces con reactivos organometálicos adecuados, seguido por la deshidratación del alcohol terciario para proporcionar los crómenos de la estructura IX. En algunas modalidades, el reactivo organometálico adecuado es R4-Li o MgCl-R4. En algunas modalidades, los compuestos de la estructura VIII se hacen reaccionar con CsF y CF3TMS en un solvente adecuado a temperatura ambiente seguido por la desprotección del grupo de protección TMS y después la deshidratación del alcohol terciario resultante para proporcionar los crómenos de la estructura IX en donde R4 es -CF3. Los crómenos de la estructura IX se hacen reaccionar entonces con los compuestos amino de la estructura X bajo condiciones de reacción Ullmann para proporcionar los crómenos de la estructura VI. Las condiciones de reacción Ullmann incluyen el uso de sales de cobre. En algunas modalidades, las condiciones de reacción Ullmann incluyen el uso de Cul, Cs2C03 y butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción Ullmann incluyen el uso de Cul, bipiridina y K2C03 con calentamiento a aproximadamente 140°C. En algunas otras modalidades, las condiciones de reacción Ullmann incluyen el uso de Cul, carbonato de potasio y butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125°C durante aproximadamente 5 días .
En una modalidad alternativa, los crómenos de la estructura IX se hacen reaccionar con los compuestos de la estructura XII bajo Condiciones de reacción Ullmann, seguido por la conversión del -OH en un grupo de partida adecuado (LG1) para proporcionar los crómenos de la estructura XI. En algunas modalidades, X es 0 en los compuestos de la estructura XII y las condiciones de reacción Ullmann incluyen el uso de Cul, carbonato de potasio, y butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125 °C. Ejemplos de grupos de partida adecuados (LG1) incluyen -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs, y -OTs. En algunas modalidades, el -OH se convierte en -OMs tratando el -OH con MsCl y trietilamina en diclorometano a aproximadamente 0°C. En algunas modalidades, el -OH se convierte en -OTf tratando el -OH con Tf20 y trietilamina en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente .
Los crómenos de la estructura XI se tratan entonces con las aminas de la estructura XIII bajo condiciones de reacción adecuadas para proporcionar los crómenos de la estructura VI. En algunas modalidades, cuando LG1 es -OMs entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de carbonato de potasio, acetonitrilo con calentamiento a aproximadamente 80°C. En algunas modalidades, cuando LG1 es -OTf entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de diisopropiletilamina, diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente .
En algunas modalidades, las cetonas de la estructura III se preparan como se describe en el Esquema 4 : Esquema 4 : Los compuestos de ácido benzoico de la estructura XI se convierten en las amidas Weinreb de la estructura XII . En algunas modalidades, los compuestos de ácido benzoico de la estructura XI se tratan con cloruro de oxalilo, dimetilformamida (DMF) , diclorometano (DCM) , a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por tratamientos con trietilamina (Et3N) , N, O-dimetilhidroxilamina-HCl, DCM, a 0°C a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar las amidas Weinreb de la estructura XII. Las amidas Weinreb de la estructura XII se tratan entonces con los reactivos organometálicos adecuados de la estructura XIII para proporcionar las cetonas de la estructura XIV. En algunas modalidades, R100 es un grupo protector fenol. En algunas modalidades, R100 es metilo. En algunas modalidades, cuando R100 es metilo entonces las cetonas de la estructura XIV se tratan con BBr3, DCM, -78°C a 0°C durante aproximadamente 30 minutos para proporcionar las cetonas de la estructura III.
En algunas modalidades, las cetonas de la estructura III se preparan como se describe en el Esquema 5: Esquema 5 : En algunas modalidades, los fenoles adecuadamente protegidos de la estructura XV se tratan con ácido polifosfórico y ácidos fértil acéticos de la estructura II para proporcionar las cetonas de la estructura XIV. En algunas modalidades, R100 es un grupo protector fenol. En algunas modalidades, R100 es metilo. Las cetonas de la estructura XIV se convierten entonces en las cetonas de la estructura III como se describe en el Esquema 4.
En algunas modalidades, las cetonas de la estructura III se preparan como se describe en el Esquema 6: Esquema 6 : Los alquil ásteres de ácidos fenilacéticos , tales como los compuestos de la estructura XVII, se tratan con una base adecuada y después se hacen reaccionar con los cloruros ácidos de la estructura XVI para proporcionar ceto-ésteres que se descarboxilan para proporcionar las cetonas de la estructura XIV. En algunas modalidades, R100 es alquilo. En algunas modalidades, R100 es metilo. En algunas modalidades, la base adecuada es litio bis (trimetilsilil) amida (LiHMDS) . En algunas modalidades, los compuestos de la estructura XVII se tratan con LiHMDS en tetrahidrofurano a -78°C durante aproximadamente 15 minutos y después se hacen reaccionar con los cloruros ácidos de la estructura XVI a -78°C durante aproximadamente 1 hora. En algunas modalidades, la descarboxilación del ceto-éster se lleva a cabo utilizando condiciones de descarboxilación Krapcho. En algunas modalidades, las condiciones de descarboxilación Krapcho incluyen dimetilsulfóxido, salmuera con calentamiento a aproximadamente 150 °C durante aproximadamente 5 horas. Otras condiciones de descarboxilación incluyen el uso de ácido clorhídrico concentrado en etanol a 130 °C durante aproximadamente 3 horas. R100 se retira entonces de las cetonas de la estructura XIV como se describe en el Esquema 4 para proporcionar las cetonas de la estructura III.
En algunas modalidades, cuando R2 y R3 se toman juntos con el átomo N al cual se encuentran unidos para formar un heterociclo sustituido o no sustituido, el heterociclo sustituido o no sustituido se prepara como se describe en el Esquema 7.
Esquema 7 : En algunas modalidades, los heterociclos sustituidos o no sustituidos de la estructura XXI, en donde R300 es un grupo protector tal como t-BOC o Cbz, se desprotegen primeramente y después se hacen reaccionar con los compuestos de la estructura XX, en donde LG1 es un grupo de partida, bajo condiciones de reacción adecuadas para proporcionar los compuestos de la estructura XXII. En algunas modalidades, cuando R300 es t-BOC entonces la desprotección se lleva a cabo utilizando ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente. En algunas modalidades, cuando LG1 es -OMs entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de carbonato de potasio (o carbonato de cesio) , acetonitrilo (o metanol, etanol, isopropanol, o tetrahidrofurano) con calentamiento opcional. En algunas modalidades, cuando LG1 es -OMs entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción pura (i.e. amina como solvente) con calentamiento. En algunas modalidades, cuando LG1 es -OTf entonces las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de diisopropiletilamina, diclorometano, llevando a cabo la reacción inicial a -78°C calentando después a temperatura ambiente. En algunas modalidades, R200 es un grupo protector adecuado para X. En algunas modalidades, X es oxígeno. En algunas modalidades, R200 es tritilo o bencilo. En algunas modalidades, R200 se retira de los compuestos de la estructura XXII para proporcionar los compuestos de la estructura XXVII . En algunas modalidades, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el uso de ácido clorhídrico en dioxano (o tetrahidrofurano) ; o ácido fórmico en dietiléter; o éter de ácido acético (cuando R200 es tritilo) .
Alternativamente, la reacción de las aminas de la estructura XXV con los alcanos activados de la estructura XXVI, en donde LG2 es un grupo de partida adecuado, bajo condiciones de reacción adecuadas proporciona los compuestos de la estructura XXII. Los grupos de partida adecuados incluyen, cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato, y triflato.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción adecuadas incluyen carbonato de potasio, acetonitrilo o puro, a temperatura ambiente .
Alternativamente, la reacción de los diácidos de la estructura XXIV, con anhídrido acético a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 30 minutos proporciona un anhídrido que después se trata con las aminas de la estructura XXV seguido por anhídrido acético para proporcionar las amidas de la estructura XXIII . Las amidas de la estructura XXIII se reducen entonces para proporcionar las aminas de la estructura XXII. En alguna modalidad, la reducción se lleva a cabo con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano LiAlH4, THF o DIBAL, THF .
En algunas modalidades, las aminas de la estructura XXV se hacen reaccionar con los compuestos de la estructura XXX bajo condiciones de reacción adecuadas para proporcionar los compuestos de la estructura XXIX. En algunas modalidades, las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de carbonato de potasio en tetrahidrofurano o dimetilformamida. En alguna modalidad, las amidas de la estructura XXIX se reducen entonces para proporcionar las aminas de la estructura XXII como se describió anteriormente.
En algunas modalidades, se introducen grupos R1 fluorados como se describe en el Esquema 8.
Esquema 8 R200 es un grupo protector adecuado para el átomo de oxígeno. En algunas modalidades, R200 es tritilo. R300 es un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno. En algunas modalidades, R300 es mesilo, tosilo o Cbz . En algunas modalidades, R200 y R300 se toman juntos con los átomos de oxígeno y nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un grupo protector cíclico. En algunos casos el alcohol amino protegido es una oxazolidina tal como aquella en el aldehido de Garner.
En algunas modalidades, los ésteres de la estructura XXXI se reducen bajo condiciones de reacción adecuadas para proporcionar los alcoholes de la estructura XXXII. En algunas modalidades, las condiciones de reacción de reducción adecuadas incluyen el uso de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano o DIBAL-H en tetrahidrofurano. La oxidación del alcohol bajo condiciones de oxidación adecuadas proporciona los aldehidos de la estructura XXXIII. Las condiciones de oxidación ejemplares incluyen periodinano Dess-Martin, oxidación Swern, o PDC.
El tratamiento de los alcoholes de la estructura XXXII con un agente de fluorado adecuado proporciona los compuestos monofluoro de la estructura XXXIV. En algunas modalidades, tales condiciones de fluorado adecuadas incluyen el uso de trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente. Alternativamente, las condiciones de reacción de fluorado adecuadas incluyen el uso de trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro (Deoxo-flúor) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente. Aún en otra modalidad alternativa, las condiciones de reacción de fluorado adecuadas incluyen el uso de SF4í HF. Aún en otra modalidad, las condiciones de reacción de fluorado adecuadas incluyen el uso de cloruro de metano sulfonilo, trietilamina, en diclorometano a aproximadamente 0°C seguido por fluoruro de tetrabutilamonio .
En algunas modalidades, los alcoholes de la estructura XXXII se utilizan para preparar los compuestos trifluoro de la estructura XXXVI. En algunas modalidades, los alcoholes de la estructura XXXII se oxidan con PDC o permanganato de potasio y después se tratan con SF4, HF para proporcionar los compuestos trifluoro de la estructura XXXVI.
En algunas modalidades, los aldehidos de la estructura XXXIII se utilizan para preparar los compuestos difluoro de la estructura XXXVIII. En algunas modalidades, los aldehidos de la estructura XXXIII se tratan con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente. En algunas otras modalidades, los aldehidos de la estructura XXXIII se tratan con trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro (Deoxo-flúor) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente .
R300 se retira bajo condiciones de reacción de desprotección adecuadas. En algunas modalidades, cuando R300 es Ms o Ts entonces las condiciones de reacción de desprotección adecuadas incluyen el uso de hidróxido de sodio, y agua con calentamiento. En alguna modalidad, cuando R300 es Cbz entonces las condiciones de reacción de desprotección adecuadas incluyen el uso de gas hidrógeno y paladio sobre carbono .
En algunas modalidades, los grupos R23 fluorados se introducen como se describe en el Esquema 9.
Esquema 9.
XXXXIV xxxxv XXXXH El tratamiento de los alcoholes de la estructura XXXX con un agente de fluorado adecuado bajo condiciones de reacción adecuadas proporciona los compuestos monofluoro de la estructura XXXXI . En algunas modalidades, el fluorado adecuado es trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) y las condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente. En algunas otras modalidades, el fluorado adecuado es SF4, HF. En una modalidad alternativa, los alcoholes de la estructura XXXX se tratan con cloruro de metano sulfonilo y trietilamina en diclorometano a aproximadamente 0°C seguido por fluoruro de tetrabutilamonio para proporcionar los compuestos monofluoro de la estructura XXXXI .
La oxidación de los alcoholes de la estructura XXXX proporciona los aldehidos de la estructura XXXXII, que después se tratan con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos difluoro de la estructura XXXXIII. En algunas otras modalidades, los aldehidos de la estructura XXXXII se tratan con trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro (Deoxo-flúor) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos difluoro de la estructura XXXXIII.
Los compuestos trifluoro de la estructura XXXXV se preparan a partir de los ácidos de la estructura XXXXIV o los aldehidos de la estructura XXXXII. En algunas modalidades, los ácidos de la estructura XXXXIV se tratan con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos trifluoro de la estructura XXXXV. En algunas otras modalidades, los ácidos de la estructura XXXXIV se tratan con trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro (Deoxo-flúor) en diclorometano a aproximadamente -78°C con calentamiento a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos trifluoro de la estructura XXXXV. En algunas modalidades, los aldehidos de la estructura XXXXII se tratan con propano-1, 3-ditiol, BF3-OEt2 en diclorometano seguido por piridina, hidrofluoruro (1:9), dibromodimetilhidantoína en diclorometano a 0°C para proporcionar los compuestos trifluoro de la estructura XXXXV.
En algunas modalidades, los compuestos monofluoro de la estructura XXXXI se elaboran en los compuestos de la estructura XXXXVII o XXXXIX como se muestra en el Esquema 10. Aunque se muestran los compuestos monofluoro, se entiende que podría utilizarse la misma transformación para otros compuestos fluorados.
Esquema 10.
En alguna modalidad, cuando R300 es t-Boc, entonces los compuestos monofluoro de la estructura XXXXI se tratan con ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente para proporcionar las aminas de la estructura XXXXVI . Las aminas de la estructura XXXXVI se acoplan entonces con los compuestos de la estructura XX y el grupo protector R200 se retira como se describe en el Esquema 7. En algunas modalidades, las aminas de la estructura XXXXVI se tratan con bromoetanol y carbonato de potasio en acetonitrilo con calentamiento a aproximadamente 80°C. En otras modalidades, las aminas de la estructura XXXXVI se tratan con bromoetanol y carbonato de potasio en etanol con calentamiento a aproximadamente 80°C.
En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se sintetizan como se describe en los Ejemplos.
A través de toda la especificación, sus grupos y sustituyentes se seleccionan por el experto en el campo para proporcionar residuos y compuestos estables.
Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su retiro se describe en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica), 3a Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups (Grupos protectores) , Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que se incorporan en la presente mediante la referencia para tal descripción.
Formas adicionales de compuestos En un aspecto, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente ya sea en la configuración R o S.
Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas , enantioméricas , y epiméricas así como sus mezclas apropiadas . Los compuestos y métodos proporcionados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , y zusammen (Z) así como sus mezclas apropiadas. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricas , separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas modalidades, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando los derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente. En otra modalidad, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución en base a las diferencias en solubilidad. En otras modalidades, la separación de los estereoisómeros se lleva a cabo mediante cromatografía o mediante las sales diastereoméricas formadas y la separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers , Racemates y Resolutions" (enantiómeros, racematos y resoluciones) , John iley and Sons, Inc., 1981. En algunas modalidades, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva .
Los métodos y composiciones descritos en la presente incluyen el uso de formas amorfas así como formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) . En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se encuentran en forma de sales farmacéuticamente aceptables . También, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se encuentran incluidos en el alcance de la presente descripción. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran descritas en la presente .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se preparan como prof rmacos . Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco de origen in vivo. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco de origen. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral mientras que el de origen no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco de origen. En algunas modalidades, el diseño de un profármaco incrementa la efectiva solubilidad en agua. En ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito en la presente, que se administra como un éster (el "profármaco") pero después se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. En algunas modalidades, la entidad activa es un compuesto fenólico como se describe en la presente. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido en donde el péptido se metaboliza para revelar el residuo activo. En ciertas modalidades, a su administración in vivo, el profármaco se convierte químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas modalidades, el profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, y ésteres de sulfonato. Ver, por ejemplo, Design of Prodrugs, (Diseño de profármacos) Bundgaard, A. Ed. , Elseview, 1985 y Method in Enzymology (Método en enzimología) , Widder, K. et al., Ed. ; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" (Diseño y aplicación de profármacos) en A Textbook of Drug Design y Development (Un texto de diseño y desarrollo de fármacos) , Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review (Revisión de suministro avanzado de fármacos), 1992, 8, 1-38, cada uno de los cuales se incorpora en la presente mediante la referencia. En algunas modalidades, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente se utiliza para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora en un aciloxialquil éster, alcoxicarboniloxialquil éster, alquil éster, aril éster, éster de fosfato, éster de azúcar, éter, y lo similar.
Las formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), como se expone en la presente se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
En algunas modalidades, los sitios en la porción de anillo aromático de los compuestos descritos en la presente son susceptibles a varias reacciones metabólicas . La incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillo aromático reducirá, minimizará o eliminará esta trayectoria metabólica. En modalidades específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, solamente a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo.
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente se etiquetan isotópicamente (e.g. con un radioisótopo) o mediante otro medio, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o residuos fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes, o etiquetas quimioluminiscentes .
Los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos isotópicamente etiquetados, idénticos a los citados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrados comúnmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos presentes incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1. En un aspecto, los compuestos isotópicamente etiquetados descritos en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en análisis de distribución en tejido de fármacos y/o sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, incrementada vida media in vivo o reducidos requerimientos de dosis. En algunas modalidades, uno o más átomos de hidrógeno que se encuentran presentes en los compuestos descritos en la presente se remplazan con uno o más átomos de deuterio.
En modalidades adicionales o más extensas, los compuestos descritos en la presente se metabolizan al administrarse a un organismo que lo necesita para producir un metabolito que se utiliza después para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.
"Farmacéuticamente aceptable," como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, i.e., el material puede administrarse a un individuo sin ocasionar efectos biológicos indeseables ni interactuar de manera nociva con ninguno de los componentes de la composición en la cual se contiene.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no ocasiona irritación significativa a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica ni las propiedades del compuesto. En algunas modalidades, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente con ácidos . Las sales farmacéuticamente aceptables también se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente con una base para formar una sal .
Los compuestos descritos en la presente pueden formarse como, y/o utilizarse como, sales farmacéuticamente aceptables. Los tipos de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición de ácido, formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con: un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable para formar una sal tal como, por ejemplo, una sal de ácido clorhídrico, una sal de ácido bromhídrico, una sal de ácido sulfúrico, una sal de ácido fosfórico, una sal de ácido metafosfórico, y lo similar; o con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable para formar una sal tal como, por ejemplo, una sal de ácido acético, una sal de ácido propiónico, una sal de ácido hexanoico, una sal de ácido ciclopentanopropiónico, una sal de ácido glicólico, una sal de ácido pirúvico, una sal de ácido láctico, una sal de ácido malónico, una sal de ácido succínico, una sal de ácido málico, una sal de ácido maleico, una sal de ácido fumárico, una sal de ácido trifluoroacético, una sal de ácido tartárico, una sal de ácido cítrico, una sal de ácido benzoico, una sal de ácido 3- (4-hidroxibenzoil) enzoico, una sal de ácido cinámico, una sal de ácido mandélico, una sal de ácido metanosulfónico, una sal de ácido etanosulfónico, una sal de ácido 1 , 2-etanodisulfónico, una sal de ácido 2-hidroxietanosulfónico, una sal de ácido bencenosulfónico, una sal de ácido toluenosulfónico, una sal de ácido 2-naftalenosulfónico, una sal de ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, una sal de ácido glucoheptónico, una sal de ácido 4 , 4 ' -metilenobis- (3 -hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , una sal de ácido 3-fenilpropiónico, una sal de ácido trimetilacético, una sal terciaria de ácido, una sal de ácido lauril sulfúrico, una sal de ácido glucónico, una sal de ácido glutámico, una sal de ácido hidroxinaftoico, una sal de ácido salicílico, una sal de ácido esteárico, una sal de ácido mucónico, una sal de ácido butírico, una sal de ácido fenilacético, una sal de ácido fenilbutírico, una sal de ácido valproico, y lo similar; (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto de origen se remplaza por un ion de metal, e.g., un ion de metal alcalino (e.g. una sal de litio, una sal de sodio, o una sal de potasio), un ion de tierra alcalina (e.g. una sal de magnesio o una sal de calcio), o un ion de aluminio (e.g. una sal de aluminio) . En algunos casos, los compuestos descritos en la presente pueden coordinarse con una base orgánica para formar una sal, tal como, pero sin limitarse a, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de trometamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de diciclohexilamina, o una sal de tris (hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en la presente pueden formar sales con aminoácidos tales como, pero sin limitarse a, una sal de arginina, una sal de lisina, y lo similar. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con los compuestos que incluyen un protón acídico, incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y lo similar.
Debe entenderse que la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente. Los solvatos contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol, y lo similar. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol . Los solvatos de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procesos descritos en la presente.
Adicionalmente, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas.
Cierta Terminología A menos que se defina de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas más adelante. Debe notarse que, como se utilizan en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un" , "una" y "el/la" incluyen los referentes al plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. A menos que se indique de otra manera, se emplean métodos convencionales de espectrometría de masa, R, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. En esta solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se defina de otra manera. Además, el uso del término "incluyendo" así como otras formas tales como "incluye", "incluyen," e "incluido," no es limitante. Los encabezados de sección utilizados en la presente son solamente para propósitos organizacionales y no deben interpretarse como limitantes de la materia en cuestión descrita.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alif tico. El grupo alquilo es saturado o no saturado. El residuo alquilo, ya sea saturado o no saturado, puede ser de cadena ramificada o recta. El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "1 a 6" se refiere a cada entero en el rango dado; e.g., "1 a 6 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" cuando no se designa ningún rango numérico) . En un aspecto el alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, alilo, vinilo, acetileno, but-2-enilo, but-3-enilo, y lo similar. En algunas modalidades, 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo se remplazan con 1 o más átomos de deuterio.
El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo bivalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes antes mencionados puede ser un alquileno mediante la abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y lo similar.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquilo) 0- , en donde el alquilo es como se define en la presente.
El término "alquilamina" se refiere al grupo - (alquilo) xHy, en donde x y y se seleccionan del grupo x=l, y=l y x=2 , y=0.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de p-electrón deslocalizado que contiene 4n+2 electrones p, en donde n es un entero. Los aromáticos se encuentran opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye grupos tanto arilo carbocíclico ("arilo", e.g., fenil) como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático" ) (e.g., piridina) . El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (i.e., anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) .
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos en donde los átomos que forman la estructura del anillo son todos átomos de carbono. El término distingue por tanto los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos en los cuales la estructura de anillo contiene al menos un átomo diferente a carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los grupos arilo se encuentran opcionalmente sustituidos . En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo. En un aspecto, un arilo es un arilo C6-Ci0. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo arileno) . En algunas modalidades, 1 o más átomos de hidrógeno de un arilo se remplazan con 1 o más átomos de deuterio.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical alifático monocíclico o policíclico, no aromático, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (i.e. átomos esqueléticos) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden ser saturados, o parcialmente no saturados. Los cicloalquilos pueden fusionarse con un anillo aromático, y el punto de unión se encuentra en un carbono que no es un átomo de carbono de anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo se seleccionan de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo cicloalquileno, tal como, pero sin limitarse a, ciclopropan-1, 1-diilo, ciclobutan-1, 1-diilo, ciclopentan-1, 1-diilo, ciclohexan-1, 1-diilo, ciclohexan-1, 4-diilo, cicloheptan-l, 1-diilo, y lo similar) . En un aspecto, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I) . En algunas modalidades, el halógeno es F o Cl. En algunas modalidades, el halógeno es F.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C!-C6. En algunas modalidades, un fluoroalquilo es un monofluoroalquilo, en donde un átomo de hidrógeno del alquilo se remplaza por un átomo de flúor. En algunas modalidades, un fluoroalquilo es un difluoroalquilo, en donde dos átomos de hidrógeno del alquilo se remplazan por un átomo de flúor. En algunas modalidades, un fluoroalquilo es un trifluoroalquilo, en donde tres átomos de hidrógeno del alquilo se remplazan por un átomo de flúor. En algunas modalidades, un fluoroalquilo es un monofluoroalquilo, difluoroalquilo, o trifluoroalquilo . En algunas modalidades, un monofluoroalquilo es -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CHCH3CF3í CH(CF3)2, O -CF(CH3)2.
El término *fluoroalquileno" se refiere a un radical de fluoroalquilo bivalente. Cualquiera de los grupos fluoroalquilo monovalentes antes mencionados puede ser un fluoroalquileno mediante la abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del fluoroalquilo. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CF2-, CHF- , -CH(CF3)-, C(CF3)2-, -CHFCH2-, -CH2CHF-, -CF2CH2- , -CH2CF2- , -CH2CH (CF3) - , -CH2CH (CHF2) - , -CH2CH(CFH2) - y lo similar.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más átomos esqueléticos del alquilo se seleccionan de un átomo diferente a carbono, e.g., oxígeno, nitrógeno (e.g. -NH-, - (alquilo) -) , azufre, o combinaciones de los mismos. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo Ci-C3. En algunas modalidades, un heteroalquilo es un heteroalquilo Ci-C4. En algunas modalidades, un heteroalquilo es un grupo alquilo en el cual uno o más átomos esqueléticos del alquilo es oxígeno (e.g. un hidroxialquilo o un alcoxialquilo) .
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y a anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el (los) anillo (s), en donde cada heteroátomo en el (los) anillo (s) se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la salvedad de que cualquier anillo no contenga dos átomos O u S adyacentes . Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen grupos que tienen solamente 3 átomos en sus sistemas de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en sus sistemas de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados a benzo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3 -azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenil, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores pueden encontrarse unidos a C (o enlazados a C) o unidos a N en donde tal sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C) . Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados a benzo. Los heterociclos no aromáticos pueden ser sustituidos con uno o dos residuos oxo (=0) , tales como pirrolidin-2-ona.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes residuos: 1S3 y lo similar. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y furazanilo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene de 0 a 3 átomos N en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene de 1 a 3 átomos N en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene de 0 a 3 átomos N, de 0 a 1 átomos O, y de 0 a 1 átomos S en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo Ci-C9. En algunas modalidades, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas modalidades, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros. En algunas modalidades, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C6-C9. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo heteroarileno) .
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo en donde al menos uno de los átomos de carbono del cicloalquilo se remplaza con nitrógeno (no sustituido o sustituido, e.g. -NH-, -NR23-) , oxígeno (-0-), o azufre (e.g. -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-) . Los radicales pueden fusionarse con un arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo se selecciona de oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo. El término heteroalicíclico incluye también todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero sin limitarse a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos . En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-Ci0. En algunas modalidades, un heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 átomos N en el anillo. En algunas modalidades, un heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 átomos N, de 0 a 2 átomos O y de 0 a 1 átomos S en el anillo.
El término "enlace" o "enlace único" se refiere a un enlace químico entre dos átomos O, o dos residuos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una sub-estructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito en la presente es un enlace, el grupo referido se encuentra ausente permitiendo así que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "residuo" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los residuos químicos son frecuentemente entidades químicas reconocidas integradas en o anexas a una molécula.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referido puede ser sustituido con uno o más grupos adicionales individual e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, idroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, y sus derivados protegidos. En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -C02H, -C02 alquilo, -C(=0)NH2, -C (=0)NH (alquilo) , -C(=0)N(alquilo)2, -S (=0) 2NH2 , S (=0) 2NH (alquilo) , -S (=0) 2N (alquilo) 2 , alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, y arilsulfona. En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3. En algunas modalidades, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los grupos precedentes . En algunas modalidades, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o no saturados, excluyendo átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=0) .
En ciertas modalidades, los compuestos presentados en la presente poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente en la configuración ya sea R o S. Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, y epiméricas así como sus mezclas apropiadas . Los estereoisómeros se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de los estereoisómeros mediante columnas de cromatografía quiral.
Los métodos y formulaciones descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado) , formas cristalinas (también conocidas como polimorfas) , o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) , o (VI) , así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros .
Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. En modalidades especificas, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y lo similar. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto dañino persistente en la salud general del sujeto que se trata.
El término "modular" como se utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente a fin de alterar la actividad del objetivo, incluyendo, solamente a modo de ejemplo, para mejorar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo.
El término "modulador" como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, un agonista parcial, un agonista inverso, un antagonista, un degradante, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, un modulador es un antagonista. En algunas modalidades, un modulador es un degradante.
"Modulador selectivo del receptor de estrógeno" o "SERM" como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que modula de manera diferencial la actividad de los receptores de estrógenos en diferentes tejidos. Por ejemplo, en algunas modalidades, un SERM despliega actividad antagonista de ER en algunos tejidos y actividad agonista de ER en otros tejidos. En algunas modalidades, un SERM despliega actividad antagonista de ER en algunos tejidos y mínima o nula actividad agonista de ER en otros tejidos. En algunas modalidades, un SERM despliega actividad antagonista de ER en tejidos de seno, tejidos de ovario, tejidos endometriales, y/o tejidos cervicales pero mínima o nula actividad agonista de ER en tejidos uterinos.
El término "antagonista" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de molécula pequeña que se enlaza a un receptor de hormona nuclear y subsecuentemente disminuye la actividad transcripcional inducida por agonista del receptor de hormona nuclear.
El término "agonista" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de molécula pequeña que se enlaza a un receptor de hormona nuclear y subsecuentemente incrementa la actividad transcripcional del receptor de hormona nuclear en ausencia de un agonista conocido.
El término "agonista inverso" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de molécula pequeña que se enlaza a un receptor de hormona nuclear y subsecuentemente disminuye el nivel basal de la actividad transcripcional del receptor de hormona nuclear que se presenta en ausencia de un agonista conocido.
El término "degradante" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de molécula pequeña que se enlaza a un receptor de hormona nuclear y subsecuentemente minimiza los niveles de proteína en estado estable de dicho receptor. En algunas modalidades, un degradante como se describe en la presente minimiza los niveles del receptor de estrógenos en estado estable por al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95%. En algunas modalidades, un degradante como se describe en la presente minimiza los niveles del receptor de estrógenos en estado estable por al menos 65%. En algunas modalidades, un degradante como se describe en la presente minimiza los niveles del receptor de estrógenos en estado estable por al menos 85%.
El término "degradante selectivo del receptor de estrógeno" o "SERD" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de molécula pequeña que preferentemente se enlaza a los receptores de estrógenos versus otros receptores y subsecuentemente minimiza los niveles del receptor de estrogenos en estado estable.
El término "dependiente de ER" , como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades o condiciones que no se presentarían, o no se presentarían en la misma medida, en ausencia de los receptores de estrogenos .
El término "mediada por ER" , como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades o condiciones que no se presentarían en ausencia de los receptores de estrogenos pero que pueden presentarse en presencia de los receptores de estrogenos .
El término "sensible a ER" , como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades o condiciones que no se presentarían, o no se presentarían en la misma medida, en ausencia de estrogenos .
El término "cáncer" como se utiliza en la presente se refiere a un crecimiento anormal de las células que tiende a proliferar de manera no controlada y, en algunos casos, a la metástasis (propagación) . Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñon, pulmón, útero, tejido linfático (linfoma) , ovario, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides) , próstata, piel (melanoma o cáncer de célula basal) o tumores hematológicos (tales como las leucemias y linfornas) en cualquier etapa de la enfermedad con o sin metástasis.
Ejemplos adicionales no limitantes de cánceres incluyen, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoide/rhabdoide atípico, carcinoma de célula basal, cáncer de conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno) , glioma del tallo cerebral, tumores cerebrales, tumores cerebrales y de médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linforna Burkitt, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craniofaringioma, linforna cutáneo de célula T, tumores embrionarios, cáncer endometrial, ependimoblastoma, ependomoma, cáncer esofágico, familia de tumores de sarcoma ewing, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vejiga, cáncer gástrico (estomacal), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST) , tumor de célula estromal gastrointestinal, tumor de célula germinal, glioma, leucemia de célula cabelluda, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado) , linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de célula de isleta (páncreas endocrino) , sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, histiocitosis de célula Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de célula cabelluda, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón de célula pequeña, linfoma Burkitt, linfoma cutáneo de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia Waldenstróm, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma de hueso fibroso maligno, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de célula germinal, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer pancreático, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, tumores parenquimales pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos supratentoriales primitivos, tumor pituitario, neoplasma de célula de plasma/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de célula renal (riñon) , retinoblastoma, rhabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, sarcoma, familia de tumores de sarcoma Ewing, sarcoma, kaposi, síndrome Sézary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de célula escamosa, cáncer de estómago (gástrico) , tumores neuroectodérmicos supratentoriales primitivos, linfoma de célula T, cáncer testicular, cáncer de lengua, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer uretral, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia Waldenstróm, tumor Wilms.
Los términos "co-administración" o lo similar, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o al mismo tiempo o en un momento diferente.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva," como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se trata. El resultado puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como un estudio de escalación de dosis .
Los términos "mejorar" o "mejorando," como se utilizan en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por tanto, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad mejoradora efectiva," como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o la combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, e.g. un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un co-agente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosis única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, e.g. un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a la terapia de cóctel, e.g. la administración de tres o más ingrediente activos .
Los términos "equipo" y "artículo de fabricación" se utilizan como sinónimos.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado" como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero sin limitarse a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas mediante enzimas) mediante los cuales una sustancia particular se cambia por medio de un organismo. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas mientras las uridina difosfato glucuronilotransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílieos , aminas y grupos de sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente se identifican opcionalmente ya sea mediante la administración de los compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido provenientes del huésped, o mediante la incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes .
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamífero: humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias, y lo similar. En un aspecto, el mamífero es un humano.
Los términos "tratar," "tratando" o "tratamiento," como se utilizan en la presente, incluyen aliviar, abatir o aminorar al menos un síntoma de una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o condición, e.g., detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, ocasionar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición ocasionada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.
Vías de administración Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, y tópica. Adicionalmente, solamente a modo de ejemplo, el suministro parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares , así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales , intralinfáticas , e intranasales .
En ciertas modalidades, un compuesto como se describe en la presente se administra de manera local más que sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un órgano, frecuentemente en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En modalidades específicas, las formulaciones de acción prolongada se administran mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Además, en otras modalidades, el fármaco se suministra en un sistema dirigido de suministro de fármaco, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del órgano. En tales modalidades, los liposomas se dirigen a y se absorben por el órgano de manera selectiva. Aún en otras modalidades, el compuesto como se describe en la presente se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada, o en forma de una formulación de liberación intermedia. Aún en otras modalidades, el compuesto descrito en la presente se administra de manera tópica.
Composiciones/Formulaciones Farmacéuticas En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional utilizando uno o más ingredientes activos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Un sumario de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de la farmacia) , décimo novena Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Formas de dosis farmacéuticas), Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de suministro de fármacos) , séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) , incorporadas en la presente mediante la referencia para tal descripción.
Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la Fórmula (I) , (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los compuestos descrito en la presente se administran como composiciones farmacéuticas en las cuales un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Aún en otras modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otros componentes químicos (i.e. ingredientes activos farmacéuticamente aceptables) , tales como vehículos, excipientes, aglutinantes, agentes rellenadores , agentes de suspensión, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, agentes desintegradores, agentes dispersantes, surfactantes, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humectantes, plastificadores, estabilizadores, mej oradores de penetración, agentes humectantes, agentes an -espumado, antioxidantes, conservadores, o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero.
La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se administran a un sujeto mediante vías de administración apropiadas, incluyendo pero sin limitarse a, las vías de administración oral, parenteral (e.g., intravenosa, subcutánea, intramuscular) , intranasal, bucal, tópica, rectal, o transdérmica . Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones auto- emulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas de dosis sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multi-particuladas, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y controlada.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se fabrican de manera convencional, tal como, solamente a modo de ejemplo, mediante medios convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o procesos de compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , como un ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado) , formas cristalinas, fases amorfas, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en formas no solvatadas o en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y lo similar. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran descritas en la presente .
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, que incluyen un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formulan en cualquier forma de dosis adecuada, incluyendo pero sin limitarse a, dispersiones acuosas orales, líquidos, geles, jarabes, elíxires, mezclas, suspensiones, formas de dosis oral sólida, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multi-particuladas, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y de liberación controlada.
Las preparaciones farmacéuticas que se administran oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste suave contienen los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En algunas modalidades, las cápsulas de ajuste suave no incluyen ningún otro ingrediente además de la cubierta de la cápsula y el ingrediente activo. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En algunas modalidades, se agregan estabilizadores.
Todas las formulaciones para administración oral se encuentran en dosis adecuadas para tal administración.
En un aspecto, las formas de dosis oral sólida se preparan mezclando un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más de los siguientes: antioxidantes, agentes saborizantes , y materiales de vehículo tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes rellenadores, surfactantes, solubilizantes , estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, y diluyentes.
En algunas modalidades, las formas de dosis sólidas descritas en la presente se encuentran en forma de una tableta, (incluyendo una tableta para suspensión, una tableta de fusión rápida, una tableta masticable-de desintegración, una tableta de desintegración rápida, una tableta efervescente, o un comprimido) , una pildora, un polvo, una cápsula, dispersión sólida, solución sólida, una forma de dosis bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosis de liberación pulsátil, formas de dosis multi-particuladas , perlas, granulados, gránulos . En otras modalidades, la formulación farmacéutica se encuentra en forma de un polvo. Aún en otras modalidades, la formulación farmacéutica se encuentra en forma de una tableta. En otras modalidades, la formulación farmacéutica se encuentra en forma de una cápsula.
En algunas modalidades, las formas de dosis sólidas, e.g., tabletas, tabletas efervescentes,- y cápsulas, se preparan mezclando partículas de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición mezclada en volumen. La mezcla en volumen se subdivide fácilmente en formas de dosis unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras, y cápsulas. En algunas modalidades, las dosis unitarias individuales incluyen recubrimientos de película. Estas formulaciones se fabrican mediante técnicas convencionales de formulación.
Las técnicas convencionales de formulación incluyen, e.g., uno o una combinación de métodos: (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) trituración, (4) granulación en seco o no acuosa, (5) granulación en húmedo, o (6) fusión. Otros métodos incluyen, e.g., secado por aspersión, recubrimiento en criba, granulación por fusión, granulación, secado por aspersión o recubrimiento en lecho fluidizado (e.g., recubrimiento wurster) , recubrimiento tangencial, aspersión superficial, formación de tabletas, extrusión y lo similar.
En algunas modalidades, tabletas incluirán una película que rodea la tableta final comprimida. En algunas modalidades, el recubrimiento de película puede proporcionar la liberación retardada del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la formulación. En otras modalidades, el recubrimiento de película ayuda al cumplimiento del paciente (e.g., recubrimientos Opadry® o recubrimientos de azúcar) . Los recubrimientos de película incluyendo el Opadry® varían típicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso de la tableta.
Una cápsula puede prepararse, por ejemplo, colocando la mezcla en volumen de la formulación del compuesto descrito anteriormente, dentro de una cápsula. En algunas modalidades, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En otras modalidades, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina estándar o cápsulas no de gelatina tales como las cápsulas que comprenden HPMC. En otras modalidades, la formulación se coloca en una cápsula esparcible, en donde la cápsula se ingiere completa o la cápsula se abre y se esparcen los contenidos en los alimentos antes de comerlos .
En varias modalidades, las partículas del compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como una tableta, que tiene la dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra sustancialmente dentro de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, después de su administración oral, liberando así la formulación hacia el fluido gastrointestinal .
Aún en otras modalidades, también se preparan polvos efervescentes. Se han utilizado sales efervescentes para dispersar las medicinas en agua para su administración oral .
En algunas modalidades, las formas farmacéuticas de dosis oral sólida se formulan para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo. La liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto activo de una forma de dosis en la cual se encuentra incorporado de acuerdo con el perfil deseado durante un período de tiempo prolongado. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil, y liberación retardada. En contraste con las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un período de tiempo prolongado de acuerdo con un perfil predeterminado. Tales tasas de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente efectivos del agente durante un período de tiempo prolongado y mediante esto proporcionan un período más largo de respuesta farmacológica mientras minimizan los efectos secundarios en comparación con las formas de dosis convencionales de liberación rápida. Tales períodos de respuesta más largos proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las preparaciones de liberación inmediata de acción corta correspondientes.
En algunas modalidades, las formas de dosis sólidas descritas en la presente se formulan como formas de dosis oral de liberación retardada de cubierta entérica, i.e., como una forma de dosis oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente que utiliza una cubierta entérica para afectar la liberación en el intestino delgado o en el intestino grueso. En un aspecto, la forma de dosis de cubierta entérica es una tableta/molde comprimida o moldeada o extruida (recubierta o no recubierta) que contiene granulos, polvos, granulados, perlas o partículas del ingrediente activo y/o otros componentes de la composición, que se encuentran en sí recubiertos o no recubiertos . En un aspecto, la forma de dosis oral de cubierta entérica se encuentra en forma de una cápsula que contiene granulados, perlas o granulos .
Las técnicas convencionales de recubrimiento tales como aspersión o recubrimiento en criba se emplean para aplicar los recubrimientos . El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosis oral permanezca intacta hasta alcanzar el sitio de suministro tópico deseado en el tracto intestinal .
En otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente se suministran utilizando una forma de dosis pulsátil. Una forma de dosis pulsátil tiene la capacidad de proporcionar uno o más impulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de espera controlado o en sitios específicos. Las formas de dosis pulsátil ejemplares y los métodos para su fabricación se describen en Las Patentes de E.U. Nos. 5, 011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 y 5,837,284. En una modalidad, la forma de dosis pulsátil incluye al menos dos grupos de partículas, (i.e. multi-particulada) conteniendo cada una la formulación descrita en la presente. El primer grupo de partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del compuesto activo a su ingestión por un mamífero. El primer grupo de partículas puede encontrarse ya sea recubierto o incluir un revestimiento y/o sellador. En un aspecto, el segundo grupo de partículas comprende partículas recubiertas. El recubrimiento en el segundo grupo de partículas proporciona un retraso de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas después de su ingestión antes de liberar la segunda dosis. Los recubrimientos adecuados para las composiciones farmacéuticas se describen en la presente o en la técnica.
En algunas modalidades, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente dispersante o un agente de suspensión para su administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y al mezclarse con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
En un aspecto, las formas de dosis en formulación líquida para administración oral se encuentran en forma de suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limita a, dispersiones, emulsiones, soluciones, elíxires, geles, y jarabes orales acuosos farmacéuticamente aceptables. Ver, e.g., Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Enciclopedia de tecnología farmacéutica), 2a Ed., pp. 754-757 (2002). Además de las partículas del compuesto de la Fórmula (I) , las formas de dosis líquidas incluyen aditivos, tales como: (a) agentes desintegradores; (b) agentes dispersantes; (c) agentes humectantes; (d) al menos un conservador; (e) agentes mejoradores de viscosidad; (f) al menos un agente edulcorante; y (g) al menos un agente saborizante. En algunas modalidades, las dispersiones acuosas pueden incluir además un inhibidor cristalino.
Las formulaciones bucales que incluyen un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran utilizando una variedad de formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las Patentes de E.U. Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, y 5,739,136. Adicionalmente, las formas de dosis bucales descritas en la presente pueden incluir además un vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) que también sirve para adherir la forma de dosis a la mucosa bucal. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, o geles formulados de manera convencional.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se preparan como formas de dosis transdérmicas . En una modalidad, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un mejorador de penetración; y (3) un adyuvante acuoso. En algunas modalidades, las formulaciones transdérmicas incluyen componentes adicionales tales como, pero sin limitarse a, agentes gelificantes , cremas y bases de ungüento y lo similar. En algunas modalidades, la formulación transdérmica incluye además un material tej ido o no tej ido de respaldo para mejorar la absorción y evitar el retiro de la formulación transdérmica de la piel. En otras modalidades, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden mantener un estado saturado o súper-saturado para promover la difusión en la piel.
En un aspecto, las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de los compuestos descritos en la presente emplean dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas amortiguadas disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo. En un aspecto, tales parches se construyen para el suministro continuo, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos. Aun adicionalmente, el suministro transdérmico de los compuestos descritos en la presente puede llevarse a cabo por medio de parches iontoforáticos y lo similar. En un aspecto, los parches transdérmicos proporcionan un suministro controlado del compuesto activo. En un aspecto, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de tasa para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula en una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa. En un aspecto, las formulaciones adecuadas para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones estériles, inyectables. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol , glicerol, cremofor y lo similar) , aceites vegetales y esteres orgánicos, tales como etil oleato. En algunas modalidades, las formulaciones adecuadas para inyección subcutánea contienen aditivos tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en la presente se formulan en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o amortiguador de salina fisiológica.
Para administración transmucosa, se utilizan en la formulación, penetradores apropiados para la barrera que va a penetrarse. Tales penetradores se conocen generalmente en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, preferentemente con amortiguadores o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes son conocidos .
Las inyecciones parenterales pueden implicar inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, e.g., en ámpulas o en contenedores multi-dosis, con un conservador agregado. La composición farmacéutica descrita en la presente puede encontrarse en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En un aspecto, el ingrediente activo se encuentra en forma de polvos para su constitución con un vehículo adecuado, e.g., agua estéril sin pirógeno, antes de su uso.
En ciertas modalidades, pueden emplearse sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado, por ejemplo, de entre carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbofil, copolímero de ácido acrílico/butil acrilato, alginato de sodio y dextrano.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse tópicamente y pueden formularse en una variedad de composiciones administrables de manera tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos . Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mej oradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores.
Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones en un mamífero que se beneficiaría de la reducción de la actividad del receptor de estrógenos. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un mamífero que necesita tal tratamiento, implican la administración de composiciones f rmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito activo, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho mamífero.
En ciertas modalidades, las composiciones que contienen el (los) compuesto (s) descrito (s) en la presente se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la severidad y el curso de la enfermedad o condición, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico tratante . Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, una prueba clínica de dosis escalonadas .
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente se administran a un paciente susceptible a o de otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o condición particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva" . En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, el peso, y lo similar. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa, el estado de salud y la respuesta a los fármacos del paciente, y del juicio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero que experimentó previamente al menos un síntoma de la enfermedad tratada y se encuentra actualmente en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a fin de evitar el retorno de los síntomas de la enfermedad o condición.
En ciertas modalidades en donde la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de los compuestos se administra crónicamente, es decir, durante un extenso período de tiempo, incluyendo a través de toda la duración de la vida del paciente a fin de aminorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.
En ciertas modalidades en donde mejora el estado del paciente, la dosis del fármaco administrado puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente por cierta extensión de tiempo (i.e., un "descanso del fármaco") . En modalidades específicas, la extensión del descanso del fármaco se encuentra entre 2 días y 1 año, incluyendo solamente a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, o más de 28 días. La reducción de la dosis durante un descanso del fármaco es, solamente a modo de ejemplo, por 10% a 100%, incluyendo solamente a modo de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%.
Una vez que ocurre el mejoramiento de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Subsecuentemente, en modalidades específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reducen como una función de los síntomas, hasta un nivel al cual se preserva la enfermedad, trastorno o condición mejorada. En ciertas modalidades, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente en una base de largo plazo a cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (e.g., peso, género) del sujeto o huésped que necesita el tratamiento, pero puede determinarse sin embargo de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, e.g., el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición que se trata, y el sujeto o huésped que se trata.
Sin embargo, en general las dosis empleadas para tratamiento humano adulto se encuentran típicamente en el rango de 0.01 mg a 5000 mg al día. En un aspecto, las dosis empleadas para tratamiento humano adulto son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día. En una modalidad, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas simultáneamente o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día.
En una modalidad, las dosis diarias apropiadas para el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en la presente son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg por peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria o la cantidad del activo en la forma de dosis son más bajas o más altas que los rangos indicados en la presente, en base al número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En varias modalidades, las dosis diarias y unitarias se alteran dependiendo de numerosas variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición que va a tratarse, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que se trata y el juicio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero sin limitarse a, la determinación de la LD50 y la ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre la LD50 y la ED50. En ciertas modalidades, los datos obtenidos de los análisis de cultivo celular y los estudios animales se utilizan para formular el rango de dosis diaria terapéuticamente efectivo y/o la cantidad de dosis unitaria terapéuticamente efectiva para uso en mamíferos, incluyendo humanos. En algunas modalidades, la cantidad de dosis diaria de los compuestos descritos en la presente cae dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la ED50 con mínima toxicidad. En ciertas modalidades, el rango de dosis diaria y/o la cantidad de dosis unitaria varían dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis empleada y de la vía de administración utilizada.
Tratamientos de Combinación En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes .
En una modalidad, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente aumenta mediante la administración de un adyuvante (i.e., por sí mismo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, aumenta el beneficio terapéutico general para el paciente) . O, en algunas modalidades, el beneficio experimentado por el paciente se incrementa administrando uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que tiene también beneficio terapéutico.
En una modalidad específica, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (iii) , (IV) , (v) , o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV) , (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o condición que se trata, proporcionando así un mayor beneficio general que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o condición que se trata, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente suplementario de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En ciertas modalidades, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos en la presente en la formulación de la composición farmacéutica y/o en los regímenes de tratamiento cuando los compuestos descritos en la presente se administran en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco adicional terapéuticamente efectivo, un adyuvante o lo similar. Las dosis terapéuticamente efectivas de los fármacos y otros agentes para uso en regímenes de tratamiento de combinación pueden determinarse por medios similares a los expuestos anteriormente en la presente para los activos en sí. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente abarcan el uso de la dosificación metronómica, i.e., proporcionando dosis más bajas, más frecuentes a fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas modalidades, un régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los cuales la administración de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes de, durante, o después del tratamiento con el segundo agente descrito en la presente, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de terminar el tratamiento con el segundo agente . También incluye tratamientos en los cuales un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se utiliza en combinación, se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o en intervalos en disminución o incremento durante el período de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que comienzan y se detienen en varios momentos para ayudar al manejo clínico del paciente.
Se entiende que el régimen de dosis para tratar, prevenir o aminorar la(s) condición (es) para la(s) cual (es) se busca el alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores (e.g., la enfermedad, trastorno o condición de la cual sufre el sujeto; la edad, el peso, el género, la dieta y la condición médica del sujeto) . Por tanto, en algunos casos, el régimen de dosis realmente empleado varía y, en algunas modalidades, se aparta de los regímenes de dosis expuestos en la presente .
Para las terapias de combinación descritas en la presente, las dosis de los compuestos co-administrados varían dependiendo del tipo de co- fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o condición que se trata y así sucesivamente. En modalidades adicionales, cuando se co-administra con uno o más agentes terapéuticos diferentes, el compuesto proporcionado en la presente se administra ya sea simultáneamente con los uno o más agentes terapéuticos diferentes, o secuencialmente .
En terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) se administran en cualquier orden o incluso de manera simultánea. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos, solamente a modo de ejemplo, se proporcionan en una forma única, unificada, o en múltiples formas (e.g., como una pildora única o como dos pildoras separadas) .
Los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la ocurrencia de la enfermedad o condición, y la coordinación del tiempo de administración de la composición que contiene el compuesto varía. Por tanto, en una modalidad, los compuestos descritos en la presente se utilizan como un profiláctico y se administran de manera continua a sujetos con propensión a desarrollar condiciones o enfermedades a fin de evitar la ocurrencia de la enfermedad o condición. En otra modalidad, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En modalidades específicas, el compuesto descrito en la presente se administra tan pronto como sea practicable después de detectar o sospechar el inicio de una enfermedad o condición, y durante la extensión de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad. En algunas modalidades, la extensión requerida para el tratamiento varía y la extensión del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en modalidades específicas, el compuesto descrito en la presente o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años .
Agente Ejemplar para Uso en Terapia de Combinación En algunas modalidades, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes del receptor de estrógenos o mediadas por el receptor de estrogenos, tales como las enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer, comprenden la administración a un mamífero de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente6 terapéutico adicional.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia de bloqueo hormonal, quimioterapia, terapia de radiación, anticuerpos monoclonales, o combinaciones de los mismos .
La terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de agentes que bloquean la producción de estrógenos o bloquean los receptores de estrógenos. En algunas modalidades, la terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de moduladores del receptor de estrógenos y/o inhibidores de aromatasa. Los moduladores del receptor de estrógenos incluyen derivados de trifeniletileno (e.g., tamoxifen, toremifeno, droloxifeno, 3-hidroxitamoxifen, idoxifeno, TAT-59 (un derivado fosforilado de 4 -hidroxitamoxifen) y GW5638 (un derivado de ácido carboxílico de tamoxifen) ) ; moduladores no esteroideos del receptor de estrogenos (e.g., raloxifeno, LY353381 (SERM3) y LY357489) ; moduladores esteroideos del receptor de estrogenos (e.g., ICI-182 , 780) . Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores esteroideos de aromatasa e inhibidores no esteroideos de aromatasa. Los inhibidores esteroideos de aromatasa incluyen, pero no se limitan a, exemestano. Los inhibidores no esteroideos de aromatasa incluyen, pero no se limitan a, un anastrozol y letrozol .
La quimioterapia incluye el uso de agentes anticáncer .
Los anticuerpos monoclonales incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin) .
En algunas modalidades, el al menos un agente terapéutico adicional para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluye uno o más de los siguientes: abiraterona; abarelix; adriamicina; aactinomicina; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzumab; allopurinol ; alitretinoina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amifostina; amsacrina; anastrozol; antramicina; aprepitant; trióxido arsénico; asparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat ; hidrocloruro de bendamustina; benzodepa; bevacizumab; bexaroteno; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomib; brequinar sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; capecitabina; cedefingol; cetuxiraab; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dasatinib; hidrocloruro de daunorubicina; dactinomicina; darbepoetina alfa; decitabina; degarelix; denileucina diftitox; dexormaplatina; hidrocloruro de dexrazoxano; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de drornostañolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; eltrombopag olamina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; epoetina alfa; erbulozol; hidrocloruro de erlotinib; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sodio de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; everolimus; exemestano; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecin sodio; fulvestrant ; gefitinib gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; gemcitabina-cisplatina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; ibritumomab tiuxetan; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; imiquimod; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rlL2) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gamma-1 b; iproplatina; hidrocloruro de irinotecan; ixabepilona; acetato de lanreotida; lapatinib; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; leucovorin calcio; acetato de leuprolida; levamisol; citarabina liposomal; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoxsalen; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinib; nocodazol; nofetumomab; nogalamicina,- ofatumumab; oprelvecina; ormaplatina; oxaliplatina; oxisuran; paclitaxel; palifermina; hidrocloruro de palonosetron; pamidronato; pegfilgrastim; pemetrexed disodio; pentostatina; panitumumab; hidrocloruro de pazopanib; pemetrexed disodio; plerixafor,-pralatrexato; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; quinacrina; hidrocloruro de raloxifeno; rasburicasa; vacuna bivalente HPV recombinante ; vacuna cuadrivalente HPV recombinante; riboprina; rogletímida; rituximab; romidepsina; romiplostim; safingol; hidrocloruro de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenib; esparfosato sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifen; tecogalan sodio; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temozolomida; temoporfina; temsirolimus ; teniposida; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; hidrocloruro de topotecan; toremifeno; tositumomab y I 131 yodo tositumomab; trastuzumab; acetato de trestolona; tretinoina; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; valrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ácido zoledrónico; o hidrocloruro de zorubicina.
En algunas modalidades, el al menos un agente quimioterapéutico adicional se selecciona, solamente a modo de ejemplo, de alemtuzumab, trióxido arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevacizumab, cetuximab, compuestos a base de platino tales como cisplatina, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos hormonales que liberan gonadotropina, interferones tales como alfa interferón, gases de nitrógeno tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina cinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por tal terapia incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra o se formula en combinación con uno o más agentes anticáncer. En algunas modalidades, uno o más de los agentes anticáncer son agentes proapoptóticos . Ejemplos de agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes: gossipol, genasense, polifenol E, clorofusin, ácido trans-retinoico total (ATRA) , briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis de tumor (TRAIL) , 5-aza-2 ' -desoxicitidina, ácido trans retinoico total, doxorubicina, vincristina, etoposida, gemcitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG) , flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, o PD184352, paclitaxel, y análogos de paclitaxel. Los compuestos que tienen el esqueleto de taxano básico como característica estructural común, también han demostrado tener la capacidad para detener a las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en la presente .
Ejemplos adicionales de agentes anticáncer para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen inhibidores de la señalización de proteína cinasa activada por mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannina, o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (e.g., rituxan) .
Ejemplos adicionales de agentes anticáncer para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores esteroideos de aromatasa e inhibidores no esteroideos de aromatasa. Los inhibidores esteroideos de aromatasa incluyen, pero no se limitan a, exemestano. Los inhibidores no esteroideos de aromatasa incluyen, pero no se limitan a, anastrozol y letrozol .
Aun otros agentes anticáncer para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos , productos naturales u hormonas, e.g., gases de nitrógeno (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquilo (e.g., busulfan) , nitrosoureas (e.g., carmustina, lomustina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogo de ácido fólico (e.g., metotrexato) , o análogos de pirimidina (e.g., citarabina) , análogos de purina (e.g., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .
Ejemplos de productos naturales para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III), (IV), (v), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen pero no se limitan a, vinca alcaloides (e.g., vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (e.g., etoposida) , antibióticos (e.g., daunorubicina, doxorubicina, bleomicina) , enzimas (e.g., L-asparaginasa) o modificadores de la respuesta biológica (e.g., interferón alfa).
Ejemplos de agentes de alquilación para uso en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, gases de nitrógeno (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (e.g., hexametilmelamina, tiotepa) , alquil sulfonatos (e.g., busulfan) , nitrosoureas (e.g., carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc . ) .
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan para tratar el cáncer en combinación con un segundo antiestrógeno (e.g., tamoxifen) , un antiandrógeno (e.g., bicalutamida, flutamida) , un análogo hormonal de liberación de gonadotropina (e.g., leuprolida) .
Otros agentes que pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritos en la presente para el tratamiento o la prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (e.g., cisplatina, carboplatina) , antracenodiona (e.g., mitoxantrona) , urea sustituida (e.g., hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (e.g., procarbazina) , supresor adrenocortical (e.g., mitotano, aminoglutetimida) .
Ejemplos de agentes anticáncer que actúan deteniendo a las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados incluyen sin limitación los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: erbulozol, dolastatina 10, isetionato de mivobulina, vincristina, NSC-639829, discodermolida, ABT-751, altorirtinas (tales como altorirtina A y altorirtina C) , espongistatinas (tales como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8, y espongistatina 9) , hidrocloruro de cemadotina, epotilonas (tales como epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, epotilona F, epotilona B N-óxido, epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B, 21-hidroxiepotilona D, 26-fluoroepotilona, auristatina PE, soblidotina, sulfato de vincristina, criptoficina 52, vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina, oncocidina Al, fijianolida B, laulimalida, narcosina, nascapina, herniasterlina, acetilacetonato de vanadoceno, indanocina eleuterobinas (tales como desmetileleuterobina, desaetileleuterobina, isoeleuterobina A, y Z-eleuterobina) , caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, diazonamida A, taccalonolida A, diozostatina, ( -) -fenilahistina, mioseverina B, fosfato sodio resverastatina.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con agentes trombolíticos (e.g., alteplasa anistreplasa, estreptocinasa, urocinasa, o activador de plasminógeno de tejido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (e.g., etexilato de dabigatran) , inhibidores del factor Xa (e.g., fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX- 9065a, otamixaban, LY517717, o YM150) , ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315) , ximelagatran, o BIBR 1048.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con agentes anti-eméticos para tratar la náusea o vómito, que puede resultar del uso de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agente (s) anticáncer y/o terapia de radiación.
Los agentes anti-eméticos incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antagonistas del receptor 5HT3 (tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, y zatisetron) , agonistas del receptor GABAB (tales como baclofen) , corticoesteroides (tales como dexametasona, prednisona, prednisolona, u otros) , antagonistas de dopamina (tales como, pero sin limitarse a, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida) , antihistaminas (antagonistas del receptor de histamina Hl, tales como pero sin limitarse a, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina) , canabinoides (tales como pero sin limitarse a, cannabis, marinol, dronabinol) , y otros (tales como, pero sin limitarse a, trimetobenzamida; jengibre, emetrol, propofol) .
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Tal agente para el tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de eritropoyesis (tal como epoetin- ) .
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (ID, (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Ejemplos de agentes útiles en el tratamiento de la neutropenia incluyen, pero no se limitan a, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de neutrófilos tales como un factor de estimulación de colonia de granulocitos humanos (G-CSF) . Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con corticoesteroides . Los corticoesteroides incluyen, pero no se limitan a: betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, deoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol , aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de moraetasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, y ulobetasol .
En una modalidad, un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un mamífero en combinación con un fármaco anti- inflamatorio no esteroideo (NSAID) . Los NSAIDs incluyen, pero no se limitan a: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de colina magnesio, salicilato de colina, salicilato de colina magnesio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno calcio, flurobiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutona, cetolorac, trometamina de cetorolac, naproxeno, oxaprozina, diclofenaco, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetin, meclofenamato, meclofenamato sodio, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, inhibidores específicos de COX-2 (tales como, pero sin limitarse a, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 y NS398) .
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con un analgésico.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con terapia de radiación (o radioterapia) . La terapia de radiación es el tratamiento del cáncer y otras enfermedades con radiación ionizante. La terapia de radiación puede utilizarse para tratar tumores sólidos localizados, tales como cánceres de piel, lengua, laringe, cerebro, mama, próstata, colon, útero y/o cérvix. También puede utilizarse para tratar leucemia y linfoma (cánceres de las células formadoras de sangre y del sistema linfático, respectivamente) .
Una técnica para suministrar radiación a las células cancerosas es colocar implantes radiactivos directamente en un tumor o cavidad corporal. Esta se denomina radioterapia interna (braquiterapia, irradiación intestinal e irradiación intracavitaria son tipos de radioterapia interna) . Al utilizar radioterapia interna, la dosis de radiación se concentra en un área pequeña, y el paciente permanece en el hospital por pocos días . La radioterapia interna se utiliza frecuentemente para cánceres de lengua, útero, próstata, colon, y cérvix.
El término "radioterapia" o "radiación ionizante" incluye todas las formas de radiación incluyendo, pero sin limitarse a radiación , ß, y ?, y luz ultravioleta.
Equipos/Artículos de Fabricación También se describen en la presente equipos y artículos de fabricación para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente . Tales equipos pueden comprender un portador, paquete o contenedor con compartimentos para recibir uno o más envases tales como viales, tubos y lo similar, comprendiendo cada uno de los envases uno de los elementos separados que van a utilizarse en el método descrito en la presente . Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los envases se forman de cualquier material aceptable incluyendo, e.g., vidrio o plástico.
Por ejemplo, el (los) envase (s) puede (n) comprender uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. El (los) envase (s) tiene (n) opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un obturador perforable mediante una aguja hipodérmica para inyección) . Tales equipos comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones referentes a su uso en los métodos descritos en la presente.
El equipo comprenderá típicamente uno o más envases adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso del compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, portador, paquete, contenedor, vial y/o tubo, etiquetas con lista de contenidos y/o instrucciones para uso, e insertos de paquete con instrucciones para uso. Típicamente también se incluirá un conjunto de instrucciones.
La etiqueta puede encontrarse sobre o asociada con el envase. La etiqueta puede encontrarse sobre un envase cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se encuentran unidos, moldeados o estampados en el envase en sí; la etiqueta puede estar asociada con un envase cuando ésta se encuentra presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el envase, e.g., como un inserto de paquete. La etiqueta puede utilizarse para indicar que los contenidos son para utilizarse para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones para el uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente.
EJEMPLOS Estos ejemplos se proporcionan solamente para propósitos ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente.
Intermediario 1 N, 2 , 5-trimetoxi-N-metilbenzamida Se agregó cloruro de oxalilo (3.6 mi, 41.3 mmol) a una solución de ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico (6.00 g, 33.0 mmol) en DCM (100 mi) a temperatura ambiente. Después, se agregó DMF (0.2 mi) a la mezcla. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se retiró en un evaporador giratorio. El material crudo se colocó bajo vacío durante 30 minutos para retirar el cloruro de oxalilo residual para proporcionar el cloruro ácido crudo. El material crudo se disolvió en DCM (100 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución, se agregaron hidrocloruro de N,0-dimetil idroxilamina (4.03 g, 41.32 mmol) y trietilamina (6.8 mi, 48.78 mmol) respectivamente. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La reacción se diluyó con DCM (50 mi) , se lavó con H20 (2 x 100 mi) , se lavó con salmuera (100 mi) , se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró en un evaporador giratorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar N, 2 , 5-trimetoxi-N-metilbenzamida (7.32 g, 99%) como un aceite transparente que se solidificó al paso del tiempo. ¾ MR (CDCI3) : d 7.90 (m, 3H) , 3.82 (s, 3H) , (s, 3H) , 3.58 (br s, 3H) , 3.32 (br s, 3H) .
Intermediario 2 1- (2-hidroxi-5- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) etanona Etapa 1: 1- (2 , 5-dimetoxifenil) -2- (3-metoxifenil) etanona Una porción de 5 mi de cloruro de 3-metoxibencilo (12.8 mi, 88.1 mmol) en THF (60 mi) se agregó a una mezcla de magnesio (2.88 g, 118 mmol) y yodo (1 cristal) en THF (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó hasta que desapareció el color y la solución restante de cloruro de 3-metoxibencilo se agregó por goteo durante 45 minutos. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y después se enfrió a 0°C. Una solución del Intermediario 1 (6.65 g 29.6 mmol) en THF (70 mi) se agregó a esta mezcla durante 30 minutos a 0°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y se templó con salmuera (50 mi) . La mezcla se extrajo con etil acetato (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron en un evaporador giratorio para proporcionar 1-(2 , 5-dimetoxifenil) -2- (3 -metoxifenil) etanona (7.99 g, 95%) como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : d 7.25 (m, 2H) , 7.01 (dd, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 6.83 (m, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) .
Etapa 2: 1- (2 , 5-dihidroxifenil) -2- (3-hidroxifenil) etanona A una solución de 1- (2, 5-dimetoxifenil) -2- (3-metoxifenil) etanona (3.35 g, 11.7 mmol) en DCM (50 mi) a -78 °C, se agregó por goteo tribromuro de boro (1M en DCM, 48.0 mi, 48.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se agitó durante 30 minutos, se enfrió de nuevo a -78 °C, y después se templó con metanol (15 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se concentró en un evaporador giratorio y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 1- (2 , 5-dihidroxifenil) -2- (3-hidroxifenil) etanona (1.78 g, 62%) como un sólido amarillo. ¾ NMR (DMSO-dg) : d 11.24 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.70 (m, 3H) , 4.24 (s, 2H) .
Etapa 3: 1- (2-hidroxi-5- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2- il) oxi) fenil) etanona Se agregó 3 , 4-dihidro-2H-pirano (2.65 g, 30.8 mmol) en DCM (6 mi) a una mezcla de 1- (2 , 5-dihidroxifenil) -2- (3-hidroxifenil) etanona (1.50 g, 6.15 mmol) y sulfonato de piridinio p-tolueno (320 mg, 1.27 mmol) en DCM (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con DCM (100 mi) . La solución se lavó con NaHCC-3 saturado (2 x 50 mi) , se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró en un evaporador giratorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 1- (2-hidroxi-5- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) etanona (2.42 g, 96%) como un aceite amarillo que se solidificó al paso del tiempo. XH MR (CDC13) : d 11.88 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 6.92 (m, 2H) , 5.42 (m, 1H) , 5.28 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 1.55-2.07 (m, 12H) .
Intermediario 3 2- (4-yodofenil) -4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromeno Etapa 1: 2- (4-yodofenil) -6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) croman-4-ona Una solución del Intermediario 2 (2.41 g, 5.84 mmol) , 4-yodobenzaldehído (1.37 g, 5.91 mmol) , piperidina (166 mg, 1.95 mmol), y DBU (301 mg, 1.98 mmol) en s-butanol (10 mi) se calentó a reflujo. Utilizando una trampa Dean-Stark, la mitad (5 mi) del solvente se recolectó durante 45 minutos, y la reacción se mantuvo a reflujo sin concentración adicional durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 90°C, se agregó i-propanol (10 mi) , y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar 2- (4-yodofenil) -6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) croman-4-ona (3.17 g, 87%) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-de) : d 7.63 (d, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.21 (d, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 6.79 (m, 3H) , 5.88 (m, 1H) , 5.48 (m, 1H) , 5.31 (m, 1H) , 4.60 (d, 1H) , 3.40-3.80 (m, 4H) , 1.55-1.90 (m, 12H) .
Etapa 2: 3- (3-hidroxifenil) -2- (4-yodofenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol Se agregó por goteo cloruro de metil magnesio (3M en THF, 4.0 mi, 12 mmol) a una solución de 2- (4-yodofenil) -6-( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) croman-4-ona (1.99 g, 3.18 mmol) en THF (40 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la solución se enfrió a 0°C, se templó con cloruro de amonio saturado, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó etil acetato (100 mi) y H20 (50 mi) , y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró en un evaporador giratorio, y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar una espuma blanca (1.75 g) . Este material purificado se calentó en ácido acético al 80%/H2O (50 mi) durante la noche a 90°C. La solución se diluyó con etil acetato (100 mi) , se lavó con H20 (50 mi) , se lavó con NaHC03 saturado (50 mi) , se lavó con salmuera (50 mi) , y se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró en un evaporador giratorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-(3-hidroxifenil) -2- (4-yodofenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol (0.99 g, 68 %) como un sólido beige. ¾ MR (DMS0-d6) : d 9.46 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.17 (t, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 6.7 (m, 4H) , 6.51 (s, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 2.03 (s, 3H) .
Etapa 3 : 2- (4-yodofenil) -4-metil-6- ( ( tetra idro-2H piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromeno Se agregó 3 , 4-dihidro-2H-piran (1.1 ml, 12 mmol) a una solución de 3- (3-hidroxifenil) -2- (4-yodofenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol (990 mg, 2.19 mmol) y sulfonato de piridinio p-tolueno (115 mg, 0.458 mmol) en DCM (30 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con DCM (100 ml) , se lavó con NaHC03 saturado (100 ml) , se lavó con H20 (2 x 50 ml) , se lavó con salmuera (50 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró en un evaporador giratorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 2- (4-yodofenil) -4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromeno (1.30 g, 95%) como una espuma blanca. ? NMR (DMSO-d6) : d 7.62 (d, 2H) , 7.27 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6.92 (m, 4H) , 6.81 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.04 (d, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.50-1.99 (m, 12H) .
Intermediario 4 2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2- il) fenoxi) etanol Una mezcla de 2- (4-yodofenil) -4-metil-6-( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromeno (Intermediario 3, 1.0 g, 1.6 mmol) , etano-1, 2-diol (0.49 g, 8.0 mmol), yoduro de cobre (0.03 g, 0.16 mmol), 1, 10-fenantrolina (0.058 g, 0.32 mmol), carbonato de potasio (0.44 g, 3.2 mmol) en butironitrilo (3.2 mi) se desgasificó tres veces mediante ciclos de nitrógeno/vacío. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 2 días, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con etil acetato. Esta mezcla se filtró a través de celita. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó después mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 2-(4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3-( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2 -il) fenoxi) etanol. XH R (DMSO-d6) : d 7.27-7.13 (m, 3H) , 6.98 (t, 1H) , 6.93-6.84 (m, 3H) , 6.80-6.76 (m, 3H) , 6.59 (d, 1H) , 5.97 (d, 1H) , 5.43 (dt, 1H) , 5.34 (br, 1H) , 4.79 (t, 1H) , 3.88 (t, 2H) , 3.80-3.70 (m, 2H) , 3.64 (q, 2H) , 3.54-3.50 (m, 2H) , 2.06 (S, 3H) , 1.86-1.66 (m, 6H) , 1.59-1.51 (m, 6H) .
Intermediario 5 Metanosulfonato de 2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen- 2-il) fenoxi) etilo A una solución de 2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etanol (Intermediario 4, 0.7 g, 1.25 mmol) en DC (25 mi) a 0°C, se agregaron trietilamina (0.26 mi, 1.87 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.146 mi, 1.87 mmol) respectivamente. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y después se diluyó con DCM. A esta mezcla, se agregó agua (20 mi) , y cloruro de amonio saturado (20 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar metanosulfonato de 2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etilo (0.7 g) . 2H NMR (DMS0-d6) : d 7.25 (d, 3H) , 6.99-6.98 (m, 1H) , 6.93-6.87 (m, 3H) , 6.85-6.78 (m, 2H) , 6.77-6.75 (dd, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 5.98 (d, 1H) , 5.43 (d, 1H) , 5.34 (br, 1H) , 4.47-4.45 (m, 2H) , 4.16 (br, 2H) , 3.83-3.70 (m, 2H) , 3.56-3.47 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.92-1.65 (m, 6H) , 1.60-1.40 (m, 6H) .
Intermediario 6 3- (fluorometil) azetidina 2, 2, 2-trifluoroacetato Etapa 1 : ter-butil ( ( (metilsulfonil) oxi)metil) azetidina-l-carboxilato A una solución de ter-butil 3- (hidroximetil) azetidina-l-carboxilato (8.8 g, 47 mmol) en DC (188 mi) a 0°C, se agregó trietilamina (7.8 mi, 56 mmol) en una porción. Después, se agregó cloruro de metanosulfonilo puro (4.38 mi, 56 mmol) a través de un embudo adicional durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Al completar la reacción, se agregaron agua (100 mi) y cloruro de amonio saturado acuoso (100 mi) respectivamente . La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar _el ter-butil 3- ( ( (metilsulfonil) oxi)metil) azetidina-l-carboxilato crudo como un aceite amarillo claro (12.5 g) . El compuesto se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 2: ter-butil 3- (fluorometil) azetidina-1-carboxilato Una mezcla de ter-butil 3- ( ( (metilsulfonil) oxi)metil) azetidina-l-carboxilato (12.5 g, 47 mmol) y 235 mi de fluoruro de tetrabutilamonio (solución de 1M en THF, 5 equivalentes) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el exceso de THF en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en etil acetato. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar ter-butil 3- (fluorometil) azetidina-l-carboxilato como un aceite transparente (7.5 g) . ¾ MR (DMS0-d6) : d 4.52 (dd, 2H) , 3.89 (br, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 2.92-2.77 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .
Etapa 3: 3- (fluorometil) azetidina 2,2,2-trifluoroacetato Ter-butil 3- ( fluorometil) zetidina-l-carboxilato (0.1 g, 0.53 mmol) y ácido trifluoroacético/DCM (1:1, 5.3 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar 3- (fluorometil) azetidina 2,2,2-trifluoroacetato como un aceite transparente. XH NMR (DMS0-d6; sal de TFA) : d 8.74 (br, 2H) , 4.54 (dd, 2H) , 4.08-3.98 (m, 2H) , 3.84-3.76 (m, 2H) , 3.20-3.06 (m, 1H) .
Intermediario 7 2- (3- (fluorometil) azetidin-l-il) etanol Una mezcla de 3- (fluorometil) azetidina 2,2,2-trifluoroacetato (Intermediario 6, 100 mg, 0.5 mmol), 2-bromoetanol (60 mg, 0.5 mmol), y carbonato de potasio (0.2 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10:7 etil acetato/hexanos a 10:7:2:1 etil acetato/hexano/metanol/trietilamina para proporcionar 52 mg de 2- (3- (fluorometil) azetidin-l-il) etanol como un aceite amarillo claro. XH NMR (DMSO-d6) : d 5.13 (t, 1H) , 4.62 (d, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 4.06 (t, 2H) , 3.84 (dd, 2H) , 3.54 (q, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 3.06-3.03 (ra, 1H) .
Intermediario 8 Hidrocloruro de (R) -3- (fluorometil) irrolidina Etapa 1: (R) -ter-butil ( ( (metilsulfonil) oxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato Una mezcla de (R) -ter-butil 3- (hidroximetil) irrolidina-l-carboxilato (21.5 g, 107 mmol) y trietilamina (30 mi, 214 mmol) en diclorometano (250 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (12.5 mi, 160.5 mmol) mediante un embudo de adición y la mezcla resultante se agitó a 0°C después se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, NaHC03 saturado acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se retiró en un evaporador giratorio para proporcionar 30 g de (R) -ter-butil 3- (( (metilsulfonil) oxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato como un aceite naranja que se utilizó sin purificación adicional.
NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 4.17 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 3.00 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) , 1.40 (S, 9H) .
Etapa 2: (R) -ter-butil 3- (fluorometil) pirrolidina-1-carboxilato Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF, 530 mi) al (R) -ter-butil 3- (( (metilsulfonil) oxi)metil) irrolidina-l-carboxilato (30 g de la etapa previa) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el solvente se retiró y el residuo se dividió entre ácido cítrico acuoso al 10% y diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se retiró en un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (0 a 50% etil acetato/hexanos) para proporcionar 14.3 g de (R) -ter-butil 3- (fluorometil)pirrolidina-l-carboxilato como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz , DMSO-de) d 4.49-4.41 (m, 1H) , 4.37-4.29 (m, 1H) , 3.40-3.28 (m, 2H) , 3.24-3.18 (m, 1H) , 3.02-2.98 (m, 1H) , 2.58-2.52 (m, 1H) , 1.95-1.88 (m, 1H) , 1.67-1.54 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) .
Etapa 3: hidrocloruro de (R)-3- (fluorometil)pirrolidona (R) -ter-butil 3- (fluorometil) pirrolidina-1-carboxilato (14.3 g, 70.4 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó entonces HCl (4 en 1,4-dioxano, 44 ml, 176 mmol) y la solución color rosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró en un evaporador giratorio y el residuo se trituró con dietil éter. El dietil éter se retiró bajo vacío y el sólido color rosa se secó para proporcionar 9.5 g de hidrocloruro de ' (R) -3- (fluorometil) pirrolidina. ""? N R (400 MHz, DMSO-d6; sal de HCl) d 9.35 (bs, 2H) , 4.57-4.47 (m, 1H) , 4.44-4.33 (m, 1H) , 3.33-3.10 (m, 3H) , 2.95-2.87 (m, 1H) , 2.69-2.57 (m, 1H) , 2.005-1.97 (m, 1H) , 1.70-1.61 (m, 1H) .
Los intermediarios en la Tabla 2 se prepararon a partir de aminas comercialmente disponibles siguiendo los procedimientos generales descritos para el Intermediario 8.
Tabla 2 Intermediario 12 Hidrocloruro de (R) -3 - (difluorometil) irrolidona Etapa 1: (R 3-formilpirrolidina- carboxilato Se agregó por goteo DMSO (1.4 mi, 19.69 mmol) en diclorometano (2 mi) a una solución de cloruro de oxalilo (0.86 mi, 9.85 mmol) en diclorometano (10 mi) a -78°C. Después de 10 minutos a -78°C, se agregó por goteo (R) -ter-butil 3- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxilato (1.8 g, 8.95 mmol) en diclorometano (6 mi) . Después de agitar la mezcla resultante a -78°C durante 30 minutos, se agregó trietilamina (6.2 mi, 44.75 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 45 minutos después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se retiró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% etil acetato/hexanos para proporcionar 0.6 g de (R) -ter-butil 3-formilpirrolidina-1-carboxilato como un aceite transparente. 1H MR (400 MHz, DMS0-ds) d 9.60 (s, 1H) , 3.54 (dd, 1H) , 3.32-3.21 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .
Etapa 2: (R) -ter-butil 3- (difluorometil) pirrolidina-1-carboxilato El (R) -ter-butil 3-formilpirrolidina-l-carboxilato (0.6 g, 3.06 mmol) en diclorometano (5 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST, 0.52 mi, 3.98 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se agregó agua a la mezcla de reacción y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% etil acetato/hexanos para proporcionar 0.45 g de (R) -ter-butil 3 - (difluorometil) pirrolidina-l-carboxilato como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.08 (td, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) .
Etapa 3: Hidrocloruro de (R) -3- (difluorometil) pirrolidona El (R) -ter-butil 3 - (difluorometil) pirrolidina-l-carboxilato (0.45 g, 2.03 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se enfrió a 15 °C en un baño de hielo. Se agregó entonces HC1 (4M en 1,4-dioxano, 1.5 mi, 6.11 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se retiró en un evaporador giratorio y el residuo se trituró con dietil éter. El dietil éter se retiró bajo vacío y el sólido se secó para proporcionar 0.31 g de hidrocloruro de (R) -3- (difluorometil) pirrolidina como un sólido gris. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.57 (bs, 2H) , 6.19 (td, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.22-3.06 (m, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) .
Intermediario 13 (R) -2- (3- (fluorometil) irrolidin-l-il) etanol Una mezcla de hidrocloruro de (R)-3-(fluorometil) irrolidina (Intermediario 8, 4.26 g, 30.6 mmol) , 2-bromoetanol (4.35 ml, 61.3 mmol) , y carbonato de potasio (12.7 g, 92 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10:7 etil acetato/hexanos a 10:7:2:1 etil acetato/hexano/metanol/trietilamina para proporcionar 2.9 g de (R) -2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etanol como un aceite transparente. XH MR (400 MHz , DMSO-d6) d 4.44 (t, 1H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.22 (dd, 1H) , 3.44 (q, 2H) , 2.58-2.51 (m, 1H) , 2.48-2.38 (m, 5H) , 2.32-2.28 (m, 1H) , 1.85-1.74 (m, 1H) , 1.39-1.31 (m, 1H) .
Intermediario 14 (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) propan-l-ol Etapa 1: (R) -1- (tritiloxi) propan- Se agregó dimetilaminopiridina (165 mg, 1.35 mmol) a una solución de (R) -propano-1, 2-diol (10.3 g, 135.4 mmol) y cloruro de tritilo (38.1 g 136.7 mmol) en DCM (400 mi) a 0°C. Se agregó entonces trietilamina (47.2 mi, 338.4 mmol) por goteo a esta mezcla. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La mezcla de reacción se lavó con 1.0 N de HC1 acuoso (200 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar (R) -1- (tritiloxi) ropan-2-ol (36.4 g, 84%) como un sólido blanco. ? MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.43-7.39 (m, 6H) 7.34-7.31 (m, 6H) 7.26-7.22 (m, 3H) , 4.70 (d, 1H) , 3.82-3.76 (m, 1H) , 2.95-2.92 (dd, 1H) , 2.70-2.67 (dd, 1H) , 1.06 (d, 3H) .
Etapa 2: (R) -3- (fluorometil) -1- ( (S) -1- (tritiloxi) propan-2 -il) pirrolidona Se agregó por goteo anhídrido tríflico (1.0 M en DCM, 51.8 mi, 51.8 mmol) a una solución de (R) -1- (tritiloxi)propan-2-ol (15.0 g, 47.1 mmol) y diisopropiletilamina (32.8 mi, 188.4 mmol) en DCM (190 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó por goteo hidrocloruro de (R)-3-(fluorometil) irrolidina (Intermediario 8, 7.9 g, 56.5 mmol) en DCM (20 mi) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche . Se agregó a la mezcla agua (200 mi) y NaHC03 saturado acuoso (200 mi) . La mezcla se vació en un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron en un evaporador giratorio para proporcionar el material crudo que se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) irrolidin-1-il) ropan-l-ol Una mezcla de (R) -3- (fluorometil) -1- ( (S) -1- (tritiloxi)propan-2-il)pirrolidina (19.0 g, 47.1 mmol) y ácido fórmico/dietil éter (4:1, 189 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Esta mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con K2C03 saturado acuoso, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10:7 etil acetato/hexanos a 10:7:2:1 etil acetato/hexano/metanol/ trietilamina) para proporcionar (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil)pirrolidin-l-il) ropan-l-ol (3.9 g) como un aceite naranja oscuro. NMR (400 MHz, D SO-d6) d 4.38-4.32 (m, 2H) , 4.22-4.20 (m, 1H) , 3.49-3.44 (m, 1H) , 3.21-3.16 (m, 1H) , 2.65-2.61 (m, 1H) , 2.58-2.53 (m, 1H) , 2.52-2.47 (m, 1H) , 2.45-2.35 (m, 1H) , 2.34-2.30 (m, 1H) , 2.29-2.24 (m, 1H) , 1.83-1.75 (m, 1H) , 1.38-1.30 (m, 1H) , 0.98 (d, 3H) .
Procedimiento General A: acilación Friedel-Crafts Una mezcla de 1.8 equivalentes metoxibenceno (por ejemplo 1, 4-dimetoxibenceno) , el ácido fenilacético apropiado (1.0 equivalentes) y ácido polifosfórico (1.3-1.5 M) se calentó a 75 °C durante 5 a 24 horas y se enfrió a 50°C. Se agregó agua (1 a 2 veces de PPA v/v) , y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua adicional (1 a 2 veces de PPA v/v) y la mezcla se extrajo con DCM (o éter) . La fase orgánica se lavó con H20, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo.
Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar la alcoxiaril cetona correspondiente.
Procedimiento General B Etapa 1: Síntesis de amida Weinreb Se agregó cloruro de oxalilo (1.25 equivalentes) a una solución de 1.0 equivalentes de un ácido 2-alcoxibenzoico (por ejemplo ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico) en DCM (0.33 M) . Después se agregó DMF (5% v/v de cloruro de oxalilo) a la mezcla. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se retiró bajo presión reducida. El material crudo se colocó bajo vacío durante 30 minutos para retirar el cloruro de oxalilo residual. Se agregó por goteo trietilamina (1.2 equivalentes) a una solución del residuo e hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (1.0 equivalentes) en DCM (0.33 M) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La reacción se diluyó con DCM, se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS0 ) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar la amida Weinreb correspondiente.
Etapa 2 : adición Grignard a la amida Weinreb cloruro de bencilmagne apropiado (1.9 equivalentes) se agregó mediante jeringa a una solución de una amida Weinreb (1.0 equivalentes) en THF (0.5 M) a 0°C durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C y se templó con 1.0 M de solución acuosa de HC1. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar la alcoxiaril cetona correspondiente .
Procedimiento General C: arilación de cetonas mediada por Pd Una mezcla de Pd2dba3 (0.015 equivalentes), BINAP (0.035 equivalentes), y NaOt-Bu (1.3 equivalentes) en un matraz se colocó bajo una atmosfera de N2 mediante el uso de un vacío y volvió a llenarse con N2. Se agregó THF (0.3 M) , seguido por una solución del arilbromuro correspondiente (1.0 equivalentes) y 1.2 equivalentes de un 2-metoxifenil-etanona (por ejemplo 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona) en THF (0.5 M) . La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 horas. Se agregó agua (100% v/v de THF) , y la mezcla se extrajo con éter (3 x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar la alcoxiaril cetona correspondiente .
Procedimiento General D Etapa 1: Desmetilación Se agregó por goteo tribromuro de boro puro (3 equivalentes) a una solución de alcoxiaril cetona (1.0 equivalentes) en DCM (0.25 M) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C, se agitó durante 30 minutos, se enfrió de nuevo a -78°C, y después se templó cuidadosamente con metanol (Nota 1) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se lavó con agua, se lavó dos veces con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el fenol correspondiente .
Nota 1: En algunos casos, cuando el material se quiebra fuera de la solución después de templar con metanol, se agrega etil acetato para disolver el material antes de la elaboración.
Etapa 2: Protección de fenol (es) Se agregó 3 , 4 -dihidro-2H-pirano (5.0 equivalentes) a una mezcla de dihidroxiaril cetona (1 equivalente) y sulfonato de piridinio p-tolueno (0.20 equivalentes) en DCM (0.25 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 2 a 24 horas. La mezcla se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar la hidroxiarilcetona THP-protegida correspondiente .
Etapa 3 : Ciclación a cromanona Una solución de idroxiarilcetona protegida (1.0 equivalentes), 4 -yodoarilaldehído (1.0 equivalentes), piperidina (0.35 equivalentes), y DBU (0.35 equivalentes) en s-butanol (1.0 M) se calentó a reflujo. Utilizando una trampa Dean-Stark, se retiró la mitad del solvente durante 30 a 40 minutos, y la reacción se mantuvo a reflujo sin concentración adicional durante 4 a 8 horas adicionales . La mezcla de reacción se enfrió a 90°C, se agregó i-propanol (0.7-1.0 veces de s-butanol v/v) , y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente . Cualquier pieza grande de material se rompió con una espátula, y la suspensión se agitó durante la noche (Nota 1 y 2) . El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar la cromanona correspondiente .
Nota 1: En algunos casos, el tiempo de agitación después de enfriar a temperatura ambiente puede ser más largo (2 a 3 días) .
Nota 2: En algunos casos, se utiliza un procedimiento de elaboración cuando no se precipita ningún sólido. La mezcla se diluye con un solvente orgánico (DCM o EtOAc) y se lava con agua y se lava con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 (o gS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice .
Procedimiento General E Etapa 1: adición Grignard y eliminación z'üol Una solución de reactivo Grignard (por ejemplo cloruro de metil magnesio; 3.75 equivalentes, 3M en THF) se agregó por goteo a una solución de cromanona (1 equivalente) en THF (0.25 M) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 15 a 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 a 2.5 horas, la solución se enfrió a 0°C y se templó con cloruro de amonio saturado acuoso. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con etil acetato y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el alcohol terciario correspondiente. Este material crudo se suspendió en ácido acético al 80%/H2O (0.1 M) y se calentó a 90°C durante 3 a 5 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con etil acetato (Nota 1) . La fase orgánica se lavó con agua, se lavó dos veces con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el cromeno correspondiente.
Nota 1: En algunos casos, la mezcla de reacción se diluyó directamente con agua y se extrajo tres veces con etil acetato. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una mezcla de agua/salmuera, se lavaron dos veces con NaHC03 saturado acuoso, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el cromeno correspondiente.
Etapa 2: Protección del (los) fenol (es) Z- 0s 1 51 Se agregó 3 , 4 -dihidro-2H-pirano (1.5-5 equivalentes) a una solución de hidroxiaril cromeno (1.0 equivalentes) y sulfonato de piridinio p-tolueno (0.20-0.25 equivalentes) en DCM (0.25 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 a 5 horas . La mezcla se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el cromeno THP-protegido correspondiente.
Procedimiento General F: acoplamiento Ullmann z = üo 1 Una mezcla de yodocromeno THP-protegido (1.0 equivalentes), 1.5 a 2.0 equivalentes de la cadena lateral de amino-alcohol correspondiente (por ejemplo el Intermediario 7, 13 o 14) , yoduro de cobre (0.10 equivalentes), y carbonato de potasio (2.0 equivalentes) en butironitrilo (0.5 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 1 a 5 días, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con etil acetato. La mezcla se filtró a través de un parche de celita y se lavó con etil acetato. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el producto acoplado Ullmann correspondiente .
Nota: En algunos casos: i) el tiempo de reacción varió dependiendo del amino alcohol (durante la noche hasta 5 días; el progreso se monitoreó mediante LCMS) , y ii) se utilizó carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio.
Procedimiento General G Etapa 1: acoplamiento Ullmann Una mezcla de yodocromeno THP-protegido (1.0 equivalentes), diol (4.0 equivalentes), yoduro de cobre (0.10 equivalentes), 1, 10-fenantrolina (0.20 equivalentes), y carbonato de potasio (2.0 equivalentes) en butironitrilo (0.5 M) se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 3 días, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con etil acetato. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar producto Ullmann correspondiente.
Etapa 2: Mesilación z = Q o 1 ye agrego por goteo cloruro ae me anosuironno (1.3 equivalentes) a una solución de alcohol (1.0 equivalentes) y trietilamina (1.5 equivalentes) en DCM (0.1 M) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C, después se diluyó con DCM, y se templó con 1N de HCl acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el mesilato deseado.
Etapa 3 : Alquilación £ = 0o 1 Una suspensión de mesilato (1.0 equivalentes), amina (2-3 equivalentes), y carbonato de potasio (2.0 equivalentes) en acetonitrilo (0.1 M) se calentó a 80°C durante 3 a 24 horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con DCM (0.01 M) . El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el producto de alquilación correspondiente.
Procedimiento General H: Cianación de haluros de arilo y retiro del (los) grupo (s) THP 2 = 00 1 Una mezcla de arilbromuro (1.0 equivalentes), 1-butilimidazol (20.0 equivalentes), yoduro de cobre (1.0 equivalentes), trihidrato de ferrocianuro de potasio (2.0 equivalentes), y m-xileno (0.1 M) se desgasificó mediante 3 ciclos de vacío/nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 1 a 3 días. La mezcla se filtró a través de un parche de celita y se lavó con etil acetato. El filtrado se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o gS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el arilnitrilo correspondiente (Nota 1). Este material purificado (1.0 equivalentes) se agitó en ácido acético al 80%/H2O (0.25 M) a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas . El solvente se retiró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (Nota 2) . Las fracciones purificadas se depositaron, se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente un tercio del volumen, y se extrajeron con etil acetato. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en etil acetato (0.05 M) y se trató con HC1 (2N en dietil éter, 2.0 equivalentes) . El solvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar la sal de hidrocloruro correspondiente.
Nota 1: También puede utilizarse un procedimiento alternativo: Una mezcla de arilbromuro (o arilcloruro) (1.0 equivalentes), polvo de zinc (0.72 equivalentes), [1,1'- binaftaleno] -2-ildi-ter-butilfosfina (0.30 equivalentes), cianuro de zinc (2.1 equivalentes), y dimetilacetamida (0.12-0.14 M) se desgasificó mediante 3 ciclos de vacío/nitrógeno. Se agregó trifluoroacetato de paladio (0.13 equivalentes) y se desgasificó de nuevo con 3 ciclos adicionales de vacío/nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 3.5 a 5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con etil acetato. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2S04 (o MgS0) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el arilnitrilo correspondiente.
Nota 2: Para algunos compuestos, después de la purificación mediante HPLC en fase inversa, las fracciones se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la sal de trifluoroacetato correspondiente sin ninguna manipulación adicional .
Procedimiento General I: N-Alquilación z = 0t> i Una mezcla de amina (1.0 equivalentes), yoduro alquilo (1.5 equivalentes) y bicarbonato de sodio (2.0 equivalentes) en DMA se calentó a 50°C durante 6 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el producto de alquilación correspondiente .
Nota 1: En algunos casos, la reacción se calentó a 80°C para acortar el tiempo de reacción.
Nota 2 : En algunos casos , se agregó yoduro de alquilo y bicarbonato de sodio adicionales para completar la reacción.
Procedimiento General J: Retiro de grupo (s) de protección THP z-üo 1 El cromeno THP protegido (1.0 equivalentes) se agitó en ácido acético al 80%/H2O (0.25 M) a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (Nota 1 y 2) . Las fracciones purificadas se depositaron, se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente un tercio del volumen, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en etil acetato (0.05 M) y se trató con HC1 (2N en dietil éter, 2.0 equivalentes). El solvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar la sal de hidrocloruro correspondiente.
Nota 1: Para algunos compuestos, después de la purificación mediante HPLC en fase inversa, las fracciones se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la sal de trifluoroacetato correspondiente sin ninguna manipulación adicional .
Nota 2: Para algunos casos, el residuo se disolvió en etil acetato y se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 (o MgS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice.
Ejemplo 1 2- (4- (2- (3- (fluorometil) azetidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4 -metil-2H-cromen- 6 -ol Una mezcla del Intermediario 5 (0.11 g, 0.17 mmol) , el Intermediario 6 (0.32 mg, 0.25 mmol), carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmol) en acetonitrilo (1.7 mi) se calentó a 80°C durante 6 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con etil acetato (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron en un evaporador giratorio para proporcionar la 3- (fluorometil) -1- (2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etil) azetidina cruda. Este material crudo se agitó en ácido acético al 80%/H2O (5 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas . Los solventes se retiraron en un evaporador giratorio, y el residuo se disolvió en etil acetato. La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material crudo se purificó entonces mediante cromatografía de C18 en fase inversa (30-40% acetonitrilo/agua/TFA al 0.1%). Las fracciones se depositaron, se concentraron y se disolvieron en etil acetato. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (4- (2- (3- (fluorometil) azetidin-1-il) etoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol como un sólido amarillo claro, -"? N R (DMSO-d6) : d 9.40 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.75 (d, 2H) , 6.73 (m, 1H) , 6.68-6.57 (m, 2H) , 6.60 (s, br, 1H) , 6.47 (m, 2H) , 5.82 (s, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 3.81 (t, 2H) , 3.26 (dd, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 2.76-2.64 (m, 1H) , 2.63 (t, 2H) , 2.02 (s, 3H) ; LCMS : 462 (M+H)+.
Ejemplo 2 2-(4-(2-((R)-3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4 -metil-2H-cromen-6-ol Etapa 1: (3R) -3- (fluorometil) -1- (2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etil) pirrolidona Una mezcla del Intermediario 3 (2.1 g, 3.35 mmol) , el Intermediario 13 (738 mg, 5.02 mmol), yoduro de cobre (127 mg, 0.67 mmol), y carbonato de potasio (925 mg, 6.7 mmol) en butironitrilo (7 mi) se desgasificó tres veces y después se calentó a 125°C durante 2 días. Después de enfriar, se agregó etil acetato y agua y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 a 100% etil acetato/hexanos) para proporcionar 1.87 g de (3R) -3- (fluorometil) -1- (2- (4- (4-metil-6-( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etil) pirrolidina como una espuma amarilla. LCMS: 644 (M+H)+.
Etapa 2: (R) -2- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3 - idroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol Una mezcla de (3R) -3- (fluorometil) -1- (2- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) etil) pirrolidina (1.87 g, 2.9 mmol) en ácido acético (80% acuoso, 30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido acético se retiró y el residuo se dividió entre etil acetato y NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0 a 5% metanol/diclorometano) para proporcionar 1.1 g de (R)-2-(4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol como una espuma de color rosado. XH MR (DMSO-de) : d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.14 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.67-6.65 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.49-6.45 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.35-4.30 (m, 1H) , 4.23-4.19 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.71 (t, 2H) , 2.60 (t, 1H) , 2.46-2.40 (m, 3H) , 2.36-2.31 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.83-1.76 (m, 1H) , 1.39-1.30 (m, 1H) ; LCMS: 476 ( +H)+.
Ejemplo 2a (R) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) - 3- (3 -hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título fue el 1er diastereómero eluido cuando el Ejemplo 2 se separó en una columna RegisCell (250 x 4.6 mm, 5 mm) [hexanos/etanol/dietilamina (75/25/0.1%)]. Relación diastereomérica: >99:1. XH NMR (DMS0-de; sal de HC1) : d 10.61 (br, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.23 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 6.74 (br, 1H) , 6.70-6.57 (m, 3H) , 6.47-6.45 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 4.53-4.47 (m, 1H) , 4.46-4.36 (m, 1H) , 4.25 (br, 2H) , 3.73-3.49 (m, 3H) , 3.34-3.22 (m, 1H) , 3.18-3.06 (m, 1H) , 2.98-2.86 (m, 1H) , 2.20-2.11 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.87-1.75 (m, 1H) , 1.67-1.55 (m, 1H) . LCMS: 476.1 (M+H)+.
Ejemplo 2b (S) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil)pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) - 3- (3- idroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título fue el 2o diastereómero eluido cuando el Ejemplo 2 se separó en una columna RegisCell (250 x 4.6 mm, 5 mm) [hexanos/etanol/dietilamina (75/25/0.1%)]. Relación diastereomérica: > 99:1. 1H MR (DMS0-d6; sal de HC1) : d 10.61 (br, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.70-6.57 (m, 3H) , 6.48-6.45 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 4.57-4.47 (m, 1H) , 4.45-4.35 (m, 1H) , 4.30-4.22 (m, 2H) , 3.75-3.50 (m, 3H) , 3.33-3.21 (m, 1H) , 3.18-3.08 (m, 1H) , 2.97-2.86 (m, 1H) , 2.20-2.09 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.86-1.74 (m, 1H) , 1.66-1.58 (m, 1H) . LCMS : 476.1 (M+H)+.
Ejemplo 3 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil)pirrolidin-l- il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol Etapa 1: (3R) -3- (fluorometil) -1- ( (2S) -1- (4- (4-metil-6- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( ( tetrahidro-2H- piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi)propan-2-il) pirrolidona Una mezcla del intermediario 3 (1.0 g, 1.6 mmol) , el Intermediario 14 (388 mg, 2.4 mmol), yoduro de cobre (61 mg, 0.32 mmol), y carbonato de potasio (443 g, 3.2 mmol) en butironitrilo (3.2 mi) se desgasificó tres veces con ciclos de vacío/nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 2 días, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con etil acetato. El material insoluble se filtró a través de celita, y la celita se lavó con etil acetato. El filtrado se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexano) para proporcionar (3R) -3- (fluorometil) -1- ( (2S) -1- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) fenil) -2H-cromen-2 -il) fenoxi) ropan-2-il) irrolidina (785 mg, 74%) como una espuma beige. 1H MR (400 MHz, D SO-ds) : d 7.27-7.19 (m, 3H) , 6.99 (t, 1H) , 6.93-6.88 (m, 3H) , 6.81-6.76 (m, 3H) , 6.59 (d, 1H) , 5.97 (d, 1H) , 5.43-5.38 (dt , 1H) , 5.34 (m, 1H) , 4.32-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.19 (m, 1H) , 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.73-3.69 (m, 3H) , 3.58-3.47 (m, 2H) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.59-2.52 (m, 2H) , 2.45-2.30 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 1.90-1.65 (m, 7H) , 1.64-1.47 (m, 6H) , 1.40-1.30 (m, 1H) , 1.06 (d, 3H) ; LC S : 658.3 (M+H)+.
Etapa 2: 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) irrolidin-l-il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol (3R) -3- (fluorometil) -1- ( (2S) -1- (4- (4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3- (3- ( (tetrahidro-2H-piran-2 -il) oxi) fenil) -2H-cromen-2-il) fenoxi) propan-2-il) pirrolidina (785 mg, 1.19 mmol) se agitó en ácido acético al 80%/H2O (6.0 mi) a temperatura ambiente durante 2 días. Los solventes se retiraron en un evaporador giratorio, y el residuo se disolvió en etil acetato. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Este material crudo se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice (0-4% MeOH/DCM) para proporcionar 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol (410 mg, 70%) como un sólido color rosa claro. ^ NMR (DMSO-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.73 (m, 1H) , 6.68 (dt, 1H) , 6.65 (ra, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.49-6.45 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.35-4.30 (m, 1H) , 4.23-4.18 (m, 1H) , 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.74-3.70 (m, 1H) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.45-2.32 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.82-1.75 (m, 1H) , 1.36-1.30 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; LCMS: 490.2 (M+H) +.
Ejemplo 3a (R) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- ( fluorometil) pirrolidin-1- il) propoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título fue el 1er diastereómero eluido cuando el Ejemplo 3 se separó en una columna RegisCell (250 x 4.6 mm, 5 mm) [hexanos/etanol/dietilamina (75/25/0.1%)]. Relación diastereomérica : > 99:1. R NMR (DMSO-de; sal de HC1) : d 10.60 (br, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.87 (d, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.70-6.60 (m, 3H) , 6.48-6.45 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 4.56-4.47 (m, 1H) , 4.47-4.36 (m, 1H) , 4.20-4.15 (m, 2H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 3.62-3.49 (m, 2H) , 3.28-3.12 (m, 1H) , 3.03-2.90 (m, 1H) , 2.15-2.07 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.84-1.73 (m, 1H) , 1.66-1.55 (m, 1H) , 1.35 (d, 3H) ; LCMS: 490.1 (M+H)+.
Ejemplo 3b (S) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil)pirrolidin-l- il) propoxi) fenil) -3 - (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título fue el 2o diastereómero eluido cuando el Ejemplo 3 se separó en una columna RegisCell (250 x 4.6 mm, 5 mm) [hexanos/etanol/dietilamina (75/25/0.1%)]. Relación diastereomérica: > 99:1. 1H MR (DMS0-d6; sal de HC1) : d 10.65-10.60 (br, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.87 (d, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.70-6.63 (m, 3H) , 6.48-6.45 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 4.56-4.47 (m, 1H) , 4.45-4.35 (m, 1H) , 4.22-4.11 (m, 2H) , 3.74-3.64 (m, 1H) , 3.62-3.49 (m, 2H) , 3.28-3.12 (m, 1H) , 3.03-2.90 (m, 1H) , 2.15-2.07 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.84-1.73 (m, 1H) , 1.66-1.55 (m, 1H) , 1.35 (d, 3H) ; LCMS : 490.1 (M+H)+.
Ejemplo 4 3- (4-clorofenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-1- il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, G y J (z = 0) utilizando 1, 4 -dimetoxibenceno y ácido 2- (4-clorofenil) acético en el procedimiento general A, y el Intermediario 8 en el procedimiento general G. """H NMR (400 MHz , DMSO-dg) d 8.97 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.52-6.47 (m, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.59 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.35-2.31 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.83-1.77 (m, 1H) , 1.37-1.32 (m, 1H) ; LCMS : 494.1 (M+H)+.
Ejemplo 5 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen- 6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1, 4 -dimetoxibenceno y ácido 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) acético en el procedimiento general A y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 6.93-6.86 (m, 2H) , 6.77 (m, 2H) , 6.71 (m, 1H) , 6.46 (m, 2H), 5.89 (s, 1H) , 4.32-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.18 (m, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.59 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.35-2.31 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.83-1.78 (m, 1H) , 1.37-1.34 (m, 1H) ; LCMS : 494.1 (M+H) + .
Ejemplo 6 3- (3,4-difluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen- 6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 5-bromo-l,2-difluoro-3-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 10.45 (br s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 6.81-6.74 (m, 4H) , 6.61 (m, 1H) , 6.51-6.46 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.33-4.28 (m, 1H) , 4.23-4.16 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.61 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 2H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.36-2.32 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.85-1.76 (m, 1H) , 1.39-1.31 (m, 1H) ; LCMS: 512.1 (M+H)+.
Ejemplo 7 3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen- 6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 2-bromo-l-fluoro-4-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. 1H N R (400 Hz, DMS0-d6) d 9.41 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 6.99 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 6.54-6.47 (m, 3H) , 5.77 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.60 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.34-2.32 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83-1.78 (m, 1H) , 1.38-1.33 (m, 1H) ; LCMS : 494.1 (M+H)+.
Ejemplo 8 3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen- El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 4-bromo-l- fluoro-2-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 7.11-7.06 (m, 1H) , 6.79 (m, 3H) , 6.73 (m, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 6.48-6.45 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 4.31-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.62 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.35-2.32 (m, 1H) , 2.01 (S, 3H) , 1.83-1.79 (m, 1H) , 1.37-1.33 (m, 1H) ; LCMS : 494.1 (M+H) +.
Ejemplo 9 3- (3,4-difluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil)pirrolidin-l-il) ropoxi) fenil) -4-metil-2H- cromen-6-ol El como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 5-bromo-l,2-difluoro-3-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.45 (br s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 6.81-6.74 (m, 4H) , 6.61 (m, 1H) , 6.51-6.46 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.19 (m, 1H) , 3.99-3.94 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 2.69-2.53 (m, 4H) , 2.41-2.32 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.82-1.77 (m, 1?) , 1.36-1.32 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) LCMS: 526.1 (M+H)+.
Ejemplo 10 3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) irrolidin-l-il) etoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen- El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z =1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y l-bromo-3-fluoro-5-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. 1H MR (400 MHz, DMS0-ds) d 9.95 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 6.81 (d, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.55-6.52 (dt, 1H) , 6.51-6.43 (m, 4H) , 5.84 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.62 (t, 1H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.35-2.32 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.83-1.78 (m, 1H) , 1.39-1.33 (m, 1H) ; LCMS : 494.1 (M+H)+.
Ejemplo 11 3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -4-metil-2H- cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 4-bromo-l-fluoro-2-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 7.11-7.06 (m, 1H) , 6.79 (m, 3H) , 6.73 (m, 1H) , 6.69-6.65 (m, 1H) , 6.50-6.45 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.73-3.71 (m, 1H) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.58- 2.54 (m, 2H) , 2.41-2.35 (m, 2H) , 2.01 (S, 3H) , 1.80-1.78 (m, 1H) , 1.40-1.33 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; LCMS: 508.1 (M+H)+.
Ejemplo 12 3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -4-metil-2H- cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y l-bromo-3-fluoro-5-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.95 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H), 6.74 (d, 1H) , 6.55-6.52 (dt, 1H) , 6.51-6.43 (m, 4H) , 5.84 (s, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.19 (m, 1H) , 3.98-3.94 (m, 1H) , 3.73-3.71 (m, 1H) , 2.67-2.60 (m, 2H) , 2.58- 2.54 (m, 2H) , 2.38-2.35 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.85-1.74 (m, 1H) , 1.40-1.33 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; LCMS : 508.1 (M+H) + .
Ejemplo 13 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) propoxi) fenil) -4-metil-2H- cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F y J (z =1) utilizando 1, 4 -dimetoxibenceno y ácido 2- (3 -fluoro-4 -metoxifenil) acético en el procedimiento general A y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. 1H NMR (400 MHz , DMSO-dg) d 9.95 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 6.93-6.86 (m, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 6.71 (t, 1H) , 6.46 (m, 2H) , 5.89 (s, 1H) , 4.32-4.30 (ra, 1H) , 4.20-4.18 (m, 1H) , 3.96-3.92 (m, 1H) , 3.74-3.70 (m, 1H) , 2.66-2.60 (m, 2H) , 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.38-2.35 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.80-1.78 (m, 1H) , 1.35-1.33 (m, 1H) , 1.06 (d, 3H) ; LC S : 508.1 (M+H)+.
Ejemplo 14 3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) -2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il)propoxi) fenil) -4-metil-2H- cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales C, D, E, F y J (z = 1) utilizando 1- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona y 2-bromo-l-fluoro-4-metoxibenceno en el procedimiento general C y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. ¦'? MR (400 MHz, DMSO-dg) d 9.41 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 6.99 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 6.52-6.46 (m, 3H) , 5.76 (s, 1H) , 4.32-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.19 (m, 1H) , 3.96-3.93 (m, 1H) , 3.93-3.71 (m, 1H) , 2.67-2.60 (m, 2H) , 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.48-2.35 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.87-1.73 (m, 1H) , 1.38-1.33 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; LCMS: 508.1 (M+H)+.
Ejemplo 15 3- (4-clorofenil) -2-(4-((S)-2-((R)-3- (fluorometil) pirrolidin- 1-il) propoxi) fenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F y J (z = 0) utilizando 1, 4-dimetoxibenceno y ácido 2- (4-clorofenil) acético en el procedimiento general A y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. 1H MR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.97 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.51-6.47 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 4.32-4.30 (ra, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 3.96-3.92 (m, 1H) , 3.74-3.69 (m, 1H) , 2.68-2.60 (m, 2H) , 2.59-2.52 (m, 2H) , 2.48-2.35 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.81-1.76 (m, 1H) , 1.36-1.31 (m, 1H) , 1.06 (d, 3H) ; LCMS : 508.1 (M+H)+.
Ejemplo 16 4- (2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-1- il) propoxi) fenil) -6-hidroxi-4 -metil-2H-cromen-3 - il) benzonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F and H (z 0) utilizando 1, 4-dimetoxibenceno y ácido 2- (4-clorofenil) acético en el procedimiento general A y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. XH MR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 6.79 (d, 3H) , 6.52-6.49 (m, 2H) , 5.98 (s, 1H) , 4.31-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.18 (m, 1H) , 3.96-3.93 (m, 1H) , 3.73-3.72 (m, 1H) , 2.66-2.60 (m, 2H) , 2.57-2.52 (m, 2H) , 2.41-2.35 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.85-1.75 (m, 1H) , 1.34-1.33 (m, 1H) , 1.06 (d, 3H) ; LCMS : 499.1 (M+H)+.
Ejemplo 17 2- (4- (2- (4-fluoropiperidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales G y J (z = 1) utilizando hidrocloruro de 4 -fluoropiperidina y el Intermediario 3. 1H NMR (DMSO-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.73 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.65 (dd, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.47 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.72-4.53 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.60-2.53 (m, 2H) , 2.38-2.28 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.88-1.73 (m, 2H) , 1.71-1.58 (m, 2?) ; LCMS : 476.2 (M+H)+.
Ejemplo 18 2- (4- (2- ( (S) -2- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales G y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y el Intermediario 9. 1H MR (DMSO-d6; sal de TFA) : d 9.88 (s, 1H) , 9.43 (br, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 6.74 (m, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.65 (dd, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.46 (m, 2H) , 5.88 (s, 1H) , 4.88-4.59 (m, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 4.00-3.84 (m, 1H) , 3.73-3.44 (ra, 3H) , 3.26 (m, 1H) , 2.20-2.08 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.90-1.79 (m, 1H) , 1.78-1.67 (m, 1H) ; LCMS: 476.1 (M+H)+.
Ejemplo 19 2-(4-(2-(4- (fluorometil)piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) - -metil-2H-cromen- 6 -ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales G y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y el Intermediario 10. ? NMR (DMSO-dg): d 9.44 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.74 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.48 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.26 (dd, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 2.93-2.87 (m, 1H) , 2.61 (t, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.00-1.92 (m, 2H) , 1.62-1.53 (m, 3H) , 1.22-1.13 (m, 3H) ; LCMS: 490.1 (M+H)+.
Ejemplo 20 2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales G y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y el Intermediario 11. 1H NMR (DMSO-dg): d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.21 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.73 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.47 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.38-4.17 (m, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 2.87-2.82 (m, 1H) , 2.78-2.72 (m, 1H) , 2.62 (t, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.02-1.93 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.64-1.54 (m, 2H) , 1.48-1.37 (m, 1H) , 1.02-0.92 (m, 1H) ; LCMS: 490.2 (M+H)+.
Ejemplo 21 (R) -2- (4- (2- (3- (difluorometil) irrolidin-1-il) etoxi) fenil) -3- (3-hidroxifenil) -4 -metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales G y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y el Intermediario 12. 1H MR (400 MHz , DMSO-dg) d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.69-6.60 (m, 3H) , 6.47 (m, 2H) , 5.92 (td, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.73-2.64 (m, 3H) , 2.54-2.44 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.83 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) ; LC S : 494 (M+H)+.
Ejemplo 22 2- (4- (2- ( (3-fluoropropil) (metil) amino) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales F, I y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y 2- (metilamino) etanol en el procedimiento general F, y l-fluoro-3-yodopropano en el procedimiento general I. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.44 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 6.75-6.72 (m, 1?) , 6.68 (d, 1H) , 6.67-6.62 (t?, 1H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 4.38 (t, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.44 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.81-1.72 (m, 1H) , 1.72-1.69 (m, 1H) . LCMS: 464.2 (M+H)+.
E emplo 23 2- (4- (2- (etil (2-fluoroetil) amino) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales F, I y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y 2- (etilamino) etanol en el procedimiento general F, y 1-fluoro-2-yodoetano en el procedimiento general I. 1H N R (400 MHz, DMSO-de) : d 9.46 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.76-6.71 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.78-6.62 (m, 1H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 6.58 (s, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 4.38 (t, 1H) , 3.92 (t, 2H) , 2.83-2.77 (m, 3H) , 2.74 (t, 1H) , 2.58 (q, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 0.94 (t, 3H) . LCMS: 464.1 (M+H)+.
Ejemplo 24 2- (4- (2- (etil (3-fluoropropil) amino) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4 -metil-2H-cromen- 6 -ol compuesto del título se sintetizó como describe en los procedimientos generales F, I y J (z = 1) utilizando el Intermediario 3 y 2- (etilamino) etanol en el procedimiento general F, y 1-fluoro-3-yodopropano en el procedimiento general I. 1H MR (400 MHz, DMS0-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.76-6.72 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.67-6.62 (m, 1H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 4.39 (t, 1H) , 3.91 (t, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 2.58-2.45 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 1.80-1.71 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 1H) , 0.93 (t, 3H) . LCMS: 478.1 (M+H)+.
Ejemplo 25 2- (4- (2- (etil (3, 3 , 3 -trifluoropropil) amino) etoxi) fenil) -3- (3- hidroxifenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol compuesto del título se sintetizó como describe en los procedimientos generales F, I y J (z =1) utilizando el Intermediario 3 y 2- (etilamino) etanol en el procedimiento general F, y 1, 1, 1-trifluoro-3-yodopropano en el procedimiento general I. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.75-6.71 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.66-6.62 (m, 1H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 3.93 (t, 2H) , 2.76 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.57-2.49 (m, 2H) , 2.45-2.31 (m, 2H) , 2.03 (S, 3H), 0.94 (t, 3H) . LCMS : 514.1 (M+H)+.
Ejemplo 26 2- (4- (2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F y J (z = 0) utilizando 1, 4-dimetoxibenceno y ácido 2- (4-fluorofenil) acético en el procedimiento general A, y el Intermediario 13 en el procedimiento general F. MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.96 (s, 1H) , 7.35-7.29 (m, 2H) , 7.22-7.13 (m, 4H) , 6.78 (d, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.49 (s, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 4.35-4.28 (m, 1H) , 4.25-4.16 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.60 (t, 1H) , 2.57-2.38 (m, 3H) , 2.37-2.30 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.87-1.76 (m, 1H) , 1.41-1.30 (m, 1H) . LCMS: 478.1 ( +H)+.
Ejemplo 27 2- (4- ( (S) -2- ( (R) -3- (fluorometil) pirrolidin-1- il) propoxi) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-2H-cromen-6-ol El compuesto del título se sintetizó como se describe en los procedimientos generales A, D, E, F, y J (z = 0) utilizando 1, 4 -dimetoxibenceno y ácido 2- (4-fluorofenil) acético en el procedimiento general A, y el Intermediario 14 en el procedimiento general F. ¾ MR (400 MHz , DMSO-ds) : d 8.96 (s, 1H) , 7.35-7.29 (m, 2H) , 7.22-7.14 (m, 4H) , 6.79 (d, 2H) , 6.76-6.73 (m, 1H) , 6.52-6.46 (m, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 4.36-4.28 (m, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.76-3.69 (m, 1H) , 2.70-2.51 (m, 4H) , 2.43-2.31 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.88-1.75 (m, 1H) , 1.40-1.30 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) . LCMS: 492.2 (M+H)+.
Ejemplo 28 (R) -1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) benzil) -2- (4 -hidroxifenil) -3-metil-lH- indo1- 5 -ol Etapa 1: 5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -1- (4-yodobencil) -3-metil-lH-indol Una solución de 5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3 -metil-lH-indol (4.2 g, 10 mmol; ver PCT/US98/21609 para la síntesis) en DMF (40 mi) se enfrió a 0°C bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 420 mg, 10.5 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0oC durante 5 minutos y después se retiró el baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó lentamente bromuro de 4-yodobencilo (3.7 g, 12.5 mmol). Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas . La reacción se diluyó con agua (200 mi) , y etil acetato. El precipitado se sonicó, se filtró y se secó para proporcionar 1.99 g del producto deseado. El filtrado se extrajo con etil acetato (50 mi) , la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (20%-70% DCM en hexanos) para proporcionar 2.62 g. La reacción dio como resultado en total 4.6 g de 5- (benciloxi) -2- (4-(benciloxi) fenil) -1- (4-yodobencil) -3-metil-lH-indol como un sólido blanco. ¾ MR (400 MHz, DMS0-de) : d 7.56 (d, 2H) , 7.51-7.46 (m, 4H) , 7.44-7.38 (ra, 4H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 7.16-7.10 (m, 3H) , 6.82 (dd, 1H) , 6.62 (d, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.14 (d, 4H) , 2.17 (s, 3H) .
Etapa 2: 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3-metil-lH-indol-l-il) metil) fenoxi) etanol Una mezcla de 5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) - 1- (4-yodobencil) -3-metil-lH-indol (1.01 g, 1.58 mmol) , etilenglicol (0.44 mi, 7.89 mmol), yoduro de cobre (32 mg, 0.17 mmol), 1, 10-fenantrolina (60 mg, 0.33 mmol), y carbonato de potasio (436 mg, 3.15 mmol) en butironitrilo (3 mi) se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2. La reacción se calentó a 125 °C durante 26 horas y al completarse, se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con etil acetato. Los extractos de etil acetato combinados se lavaron con agua (40 mi) y salmuera (40 mi) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (0%-40¾ etil acetato en hexanos) para proporcionar 554 mg de 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3- metil-lH-indol-l-il) metil) fenoxi) etanol como una espuma amarillo claro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.48 (d, 4H) , 7.45-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 7.15-7.10 (m, 3H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.74 (s, 4H) , 5.20- 5.10 (m, 6H) , 4.81 (t, 1H) , 3.87 (t, 2H) , 3.64 (q, 2H) , 2.16 (S, 3H) . LCMS: 570.0 (M+H)+.
Etapa 3 : 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3-metil-lH-indol-l-il) metil) fenoxi) etil metanosulfonato Una solución de 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3-metil-lH-indol-l-il)metil) fenoxi) etanol (546 mg, 0.96 mmol) en DCM (10 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (0.2 mi, 1.43 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.1 mi, 1.29 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM (30 mi) y después se lavó con 1M de HC1 (20 mi) , se lavó con agua (20 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 597 mg de 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -3-metil-lH-indol-l-il)metil) fenoxi) etil metanosulfonato como una espuma amarilla. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.48 (d, 4H) , 7.44-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 7.15-7.10 (m, 3H) , 6.83-6.74 (m, 5H) , 5.20-5.10 (m, 6H) , 4.50-4.45 (m, 2H) , 4.17-4.11 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) . LCMS : 648.1 (M+H)+.
Etapa 4: (R) -5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) - 1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) bencil) -3-metil-lH-indol Una mezcla de 2- (4- ( (5- (benciloxi) -2- (4-(benciloxi) fenil) -3-metil-lH-indol-l-il) metil) fenoxi) etil metanosulfonato, (R) -3- (fluorometil) pirrolidina (Intermediario 8) y carbonato de potasio en acetonitrilo se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2. La reacción se calentó a 80°C durante 10 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (40 mi) . La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 40 mi) y los extractos de etil acetato combinados se lavaron entonces con agua (40 mi) , se lavaron con salmuera (40 mi) , se secaron ( gS04) , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (0%-5% MeOH en DC ) para proporcionar 274 mg de (R) -5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-1-il)etoxi)bencil) -3-metil-lH-indol . :H MR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.48 (d, 4H) , 7.44-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 7.15-7.10 (m, 3H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.74 (s, 4H) , 5.17-5.10 (m, 6H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.22-4.18 (m, 1H) , 3.94 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.56-2.40 (m, 3H) , 2.60 (t, 1H) , 2.36-2.31 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.86-1.76 (m, 1H) , 1.40-1.30 (m, 1H) . LCMS : 655.3 (M+H)+.
Etapa 5: (R) -1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-1- il) etoxi) bencil) -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol Una solución de (R) -5- (benciloxi) -2- (4- (benciloxi) fenil) -1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-1-il) etoxi) bencil) -3-metil-lH-indol (263 mg, 0.40 mmol) en etil acetato/etanol (4:1, 6 mi) se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2. A esta solución se agregó Pd sobre carbono al 10% (120 mg, 0.11 mmol) y después la aguja de un globo de H2 se colocó en el matraz de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas después se diluyó con etil acetato, se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se secó adicionalmente en alto vacío para proporcionar 171 mg de (R) -1- (4- (2- (3- (fluorometil) pirrolidin-l-il) etoxi) bencil) -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol como un sólido beige. 1H MR (400 MHz, DMS0-dG) : d 9.67 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.16 (d, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.75 (s, 4H) , 6.57 (dd, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.35-4.30 (m, 1H) , 4.23-4.18 (m, 1H) , 3.94 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.62 (t, 1H) , 2.56-2.40 (m, 3H) , 2.38-2.31 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.87-1.76 (m, 1H) , 1.40-1.31 (m, 1H) . LCMS : 475.2 (M+H)+.
Ejemplo 29: Análisis de Información 3x ERE MCF-7 Las células MCF7 se mantuvieron en RPMI 1640 suplementado con FCS al 10%. Se llevaron a cabo análisis transcripcionales sembrando 100 µ??? de las células a una densidad de 250,000 células/ml en placas de cultivo celular de 96 pozos en RPMI 1640 suplementado con suero privado de carbón al 10% y se dejó unir durante la noche. Las células se transfectaron transitoriamente utilizando Lipofectin (Life Technologies) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se llevaron a cabo transfecciones por triplicado utilizando 300 ng 3X de ERE-TK-Luc (vector informante) , 50 ng de CMVpRL (vector de normalización) , y 130 ng de pCMX (ADN rellenador) . Las células transfectadas se incubaron durante la noche después se trataron con ligando. Para análisis del agonista de ER, los compuestos se diluyeron serialmente y se agregaron 50 µL del compuesto más RPMI 1640 suplementado con suero privado de carbón a las células. Para análisis del antagonista de ER, los compuestos se diluyeron serialmente y se agregaron 50 L del compuesto con RPMI más 17 -estradiol suplementado con suero privado de carbón a las células . La concentración final de 17 -estradiol utilizada en los análisis del antagonista fue de 0.1 nM. Después de 24 horas de incubación se retiró el medio y las células se lisaron en 40 L de amortiguador de lisis (25 mM Tris fosfato, 2 mM de CDTA, glicerol al 10%, Tritón X-100 al 0.5%, 2 mM de DTT) . Se midió la actividad de luciferasa de luciérnaga inmediatamente después de la adición de 40 L de amortiguador de luciferasa (20 mM de tricina, 0.1 mM de EDTA, 1.07 mM de (MgC03) Mg(OH)2 · 5H20, 2.67 mM de MgS04, 33.3 mM de DTT, 270 µ? de coenzima A, 470 µ? de luciferina, 530 µ? de ATP) . Se midió la luciferase de renilla después de la adición de 40 µL de amortiguador de colelenterazina (1.1 M de NaCl, 2.2 mM de Na2EDTA, 0.22 M de KxP04 (pH 5.1), 0.44 mg/ml de BSA, 1.3 mM de NaN3, 1.43 µ? de coelenterazina, pH final ajustado a 5.0) .
Ejemplo 30: Análisis de Viabilidad Celular en Cáncer de Mama Las células MCF-7 se ajustaron a una concentración de 20,000 células por mi en RPMI conteniendo FBS al 10% y 20 mM de HEPES . Se agregaron 16 microlitros de la suspensión celular (320 células) a cada pozo de una placa de 385 pozos, y las células se incubaron durante la noche para permitir la adhesión de las células. Al siguiente día se agregó a las células una dilución serial semilogarítmica de once puntos de cada compuesto en 16 µ? a una concentración final variando de 0.3 a 0.000003 µ?. Después de 5 días de exposición del compuesto, se agregaron a las células 16 µ? de CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) y se determinaron las unidades de luminiscencia relativas (RLUs) de cada pozo. El CellTiter-Glo agregado a 32 µ? del medio sin células se utilizó para obtener un valor de fondo. La viabilidad porcentual de cada muestra se determinó como sigue: (Muestra RLU-RLU de fondo/RLU de células no tratadas-RLU de fondo) x 100 viabilidad %.
Los efectos de viabilidad en líneas celulares de cáncer de mama ER+ adicionales, incluyendo BT474, CAMA1, MDA- B-361, ZR-75-1, T47D, pueden perfilarse en análisis similares al Ejemplo 30.
Los datos biológicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos en la presente se presentan en la siguiente tabla: Tabla 3.
A = IC50 única = 1 nM; B = IC50 única > 1 nM; + = un valor porcentual único < 50%; ++ = un valor porcentual único = 50% Ejemplo 31: Célula de cáncer de mama ER- en un análisis celular Western (SP1) Las células MCF-7 se ajustaron a una concentración de 200,000 células por mi en RPMI conteniendo FBS privado de carbón al 10% y 20 mM de HEPES. Se agregaron 16 microlitros de la suspensión celular (3200 células) a cada pozo de una placa de poli-D-lisina de 384 pozos, y las células se incubaron durante la noche para permitir la adhesión de las células. Al siguiente día una dilución serial semilogarítmica de once puntos de cada compuesto se agregó a las células en 16 µ? a una concentración final variando de 0.3 a 0.000003 µ?. A 4 o 24 horas después de la adición del compuesto, las células se fijaron (formalina al 10% en PBS) durante 20 minutos. Las células se permeabilizaron en PBS 0.1% de Tritón y se bloquearon con amortiguador de bloqueo LICOR (50 µ?/????, 90'). Los pozos se incubaron entonces durante la noche a 4°C con Ab monoclonal de conejo SP1 (Thermo Scientific) diluido a 1:1000 en amortiguador de bloqueo LICOR/0.1% de Tween-20. Los pozos que se trataron con amortiguador de bloqueo con Tween pero sin anticuerpo se utilizaron como control de fondo. Los pozos se lavaron con 0.1% de Tween-20/PBS y después se incubaron en IRDyeTM 800CW de cabra anti-conejo (LICOR Inc.; 1:1000) y tinte de ADN DRAQ5 (1:2000 para 2 mM de stock) diluido en Amortiguador de bloqueo LICOR conteniendo 0.1% de Tween-20 y 0.01% de SDS durante 60 minutos. Las células se lavaron (50 µ?/????, 5' cada uno) en 0.1% de Tween-20/PBS . Las placas se escanearon en un sistema de visualización infrarroja LICOR Odyssey. Las intensidades integradas en el canal de 800 nm y el canal de 700 nm se midieron para determinar los niveles de ER y ADN respectivamente . Los niveles de ER porcentuales se determinaron como sigue: (Intensidad integrada muestra de 800 nm/intensidad integrada muestra de 700 nm) / (Intensidad integrada 800 nm células no tratadas/intensidad integrada 700 nm células no tratadas) x 100 = niveles de ER %.
Los efectos en los niveles en estado estable de ER-a en líneas celulares de cáncer de mama ER+ adicionales, incluyendo BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, pueden perfilarse en análisis similares al Ejemplo 31.
Los datos biológicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos en la presente se presentan en la siguiente tabla: Tabla 4 A = IC50 única = 1 nM; B = IC50 única > 1 nM + = un valor % único que es de <60%; ++ = un valor % único que es % =60% a <85%; +++ = un valor % único que es de = 85%.
Ejemplo 32: Análisis de Alcalina Fosfatasa en Células Uterinas Ishikawa Células Ishikawa subconfluentes en un T225 se incuban por 24 horas en un medio basal libre de estrógeno (EFBM) que consiste de DMEM: medio basal libre de rojo de fenol 50:50 F-12 de Ham conteniendo FBS tratado con carbón, dextrano al 5% y 20 mM de HEPES. Las células se colocan al día siguiente en EFBM en placas transparentes de 384 pozos a una concentración de 2.5 x 105 células por mi, 16 µ? por pozo (4000 células por pozo) . Se lleva a cabo una dilución semilogarítmica de 12 puntos de cada compuesto en DMSO y subsecuentemente se diluye en EFBM. Se agrega un volumen igual del compuesto en EFBM inmediatamente después de colocar las células en placas, y las células se incuban durante 3 días. Las células se fijan con formalina al 5%, y se enjuagan con PBS. Se agrega el sustrato de alcalina fosfatasa hexahidrato de sal de 4-nitrofenil fosfato disodio a una solución conteniendo 2 mM de MgCl2, 1 M de dietanolamina, y se ajusta a un pH de 9.0. La solución de sustrato se agrega a los cultivos celulares (16 µ? por pozo) , y se mide la OD405 en un espectrofotómetro de placa de paredes múltiples cuando la densidad óptica a una longitud de onda de 405 nm de las células tratadas con 17 ß-estradiol en el rango de concentración de 1 a 30 nM alcanza de 1.0 a 1.2 unidades de absorbencia. Las células tratadas con DMSO solo sirven como control de fondo. La actividad porcentual en muestras sustraídas de fondo se mide como sigue: actividad % = OD405 muestra/OD405 máxima de células tratadas con 17 -estradiol x 100.
Ejemplo 33: Análisis de Viabilidad en Células de Cáncer de Ovario Las células BG-1 se ajustaron a una concentración de 20,000 células por mi en RPMI conteniendo FBS al 10% y 20 mM de HEPES. 16 microlitros de la suspensión celular (320 células) se agregaron a cada pozo de una placa de 384 pozos, y las células se incubaron durante la noche para permitir la adhesión de las células. Al día siguiente se agregó a las células una dilución serial semilogarítmica de once puntos de cada compuesto en 16 µ? a una concentración final variando de 0.3 a 0.000003 µ?. Después de 5 días de exposición del compuesto, se agregaron 16 µ? de CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) a las células y se determinaron las unidades de luminiscencia relativas (RLUs) de cada pozo. El CellTiter-Glo agregado a 32 µ? del medio sin células se utilizó para obtener un valor de fondo. La viabilidad porcentual de cada muestra se determinó como sigue: (RLU muestra-RLU de fondo/RLU células no tratadas-RLU de fondo) x 100 viabilidad %.
Los efectos de viabilidad en líneas celulares de cáncer de ovario ER+ adicionales, incluyendo A1847, SKOV3, SW626, A2780, pueden perfilarse en análisis similares al Ejemplo 33.
Ejemplo 34: ER-a de célula de cáncer de ovario en análisis celulares Western Las células BG-1 se ajustaron a una concentración de 200,000 células por mi en RPMI conteniendo FBS privado de carbón al 10% y 20 mM de HEPES . 16 microlitros de la suspensión celular (3200 células) se agregaron a cada pozo de una placa de poli-D-lisina de 384 pozos, y las células se incubaron durante la noche para permitir la adhesión de las células. Al día siguiente una dilución serial semilog de once puntos de cada compuesto se agregó a las células en 16 µ? a una concentración final variando de 0.3 a 0.000003 µ?. A 4 o 24 horas después de la adición del compuesto, las células se fijaron (formalina al 10% en PBS) durante 20 minutos. Las células se permeabilizaron en PBS 0.1% de Tritón y se bloquearon con amortiguador de bloqueo LICOR (50 µ?/????, 90'). Los pozos se incubaron entonces durante la noche a 4°C con ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) diluido 1:100 en amortiguador de bloqueo LICOR/0.1% de Tween-20. Los pozos que se trataron con amortiguador de bloqueo con Tween pero sin anticuerpo se utilizaron como un control de fondo. Los pozos se lavaron con 0.1% de Tween-20/PBS y después se incubaron IRDyeTM 800CW de cabra anti-ratón (LICOR Inc.; 1:1000) y tinte de ADN DRAQ5 (1:2000 para 2 mM de stock) diluido en amortiguador de bloqueo LICOR conteniendo 0.1% de Tween-20 y 0.01% de SDS durante 60 minutos. Las células se lavaron (50 µ?/????, 5' cada uno) en 0.1% de Tween-20/PBS . Las placas se escanearon en un sistema de visualización infrarroja LICOR Odyssey. Se midieron las intensidades integradas en el canal de 800 nm y en el canal de 700 nm para determinar los niveles de ER y ADN respectivamente. Los niveles porcentuales de ER se determinaron como sigue: (Intensidad integrada muestra de 800 nm/intensidad integrada muestra de 700 nm) / (Intensidad integrada 800 nm células no tratadas/intensidad integrada 700 nm células no tratadas) x 100 = % niveles de ER.
Los efectos en los niveles en estado estable de ER-a en líneas celulares de cáncer de ovario ER+ adicionales, incluyendo A1847, SK0V3 , SW626, A2780, pueden perfilarse en análisis similares al Ejemplo 34.
Otras líneas celulares de cáncer contempladas para probar los compuestos descritos en la presente incluyen: Líneas celulares endometriales ER-positivas (Ishikawa, ECC1, HEC-1, EnCa-101) y Líneas celulares cervicales ER-positivas (Caski, HeLa, SiHa) .
Ejemplo 35: Análisis de Viabilidad de Células PEO Las líneas PEO-1, PEO-4 y PEO-6 de células de cáncer de ovario se ajustaron a una concentración de 20,000 células por mi en RPMI conteniendo FBS al 10%. 16 microlitros de la suspensión celular (320 células) se agregaron a cada pozo de una placa de 384 pozos, y las células se incubaron durante la noche para permitir la adhesión de las células. Al día siguiente se agregó una dilución serial de 1:5 de 10 puntos de cada compuesto a las células en 16 µ? a una concentración final variando de 1 a 0.0000005 µ?. Después de 7 días de exposición del compuesto, 16 µ? de CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) se agregaron a las células y se determinaron las unidades de luminiscencia relativas (RLUs) de cada pozo. El CellTiter-Glo agregado a 32 µ? del medio sin células se utilizó para obtener un valor de fondo. La viabilidad porcentual de cada muestra se determinó como sigue: (RLU muestra-RLU de fondo/RLU células no tratadas-RLU de fondo) x 100 = viabilidad %.
Ejemplo 36: Análisis Western de PEO ER Las células se colocaron en placas en RPMI 5% de CSS durante 48 horas, después se trataron con el compuesto durante 4 o 24 horas. Las células se lisaron en amortiguador de radioinmunoprecipitación modificado (mRIPA; 10 mM de Tris, 150 mM de NaCl, 1% (v/v) NP-40, 0.5% de desoxicolato, 0.1% de SDS, 5 mM de EDTA, pH 7.4) conteniendo cóctel inhibidor de uso único Halt de proteasa y fosfatasa (Thermo Scientific, Cat. No. 78442) . El total de proteína de los Usados clarificados se cuantificó mediante análisis Lowry (análisis de proteína Biorad DC) . Se agregó amortiguador de muestra NuPAGE® LDS y agente reductor de muestra a los lisados y se calentó a 70°C durante 10 minutos. 15 ug del total de proteína celular se separaron electroforéticamente en un gel Bis Tris de 4 a 12% NuPAGE en amortiguador de corrida MOPS SDS, después se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa en amortiguador de transferencia utilizando un módulo de manchado XCell II . Las membranas se incubaron en amortiguador de bloqueo (LI-COR, Lincoln, NE) durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por incubaciones de 60 minutos con un anticuerpo de conejo contra ER alfa (SP-1, Thermo Fisher Scientific, Cat. No. RM-9101) , ER beta (Cell Signaling Technology, Cat. No. 5513), o un anticuerpo de ratón contra alfa tubulina (Sigma, Cat. No. T6199) . Después de la incubación con IgG de cabra anti-ratón conjugado IRDye® o anti-conejo (LI-COR) , se cuantificaron las bandas de proteína utilizando un sistema de visualización infrarroja Odyssey®. Las gráficas de datos para determinar los niveles de ER se llevaron a cabo utilizando software Graphpad PRISM®. Los niveles % de ER se calcularon como sigue: %ER= (banda de muestra de fluorescencia ER-bkgrd/banda de muestra de fluorescencia de tubulina-bkgrd) / (banda de células no tratadas de fluorescencia ER-bkgrd/banda de células no tratadas de fluorescencia de tubulina-bkgrd) .
Ejemplo 37: Modelo de cáncer de mama; Análisis de xenoinjerto (MCF-7) Gránulos de liberación por tiempo conteniendo 0.72 mg de 17 -ß estradiol se implantaron de manera subcutánea en ratones nu/nu. Células MCF-7 se cultivaron en RPMI conteniendo FBS al 10% a 5% de C02, 37°C. Las células se hicieron girar y se re-suspendieron en 50% de RPMI (sin suero) y 50% de Matrigel a 1 X 107 células/mi. Células MCF-7 se inyectaron de manera subcutánea (100 µ?/animal) en el flanco derecho 2 a 3 días después de la implantación de los gránulos. El volumen del tumor (longitud x ancho 2/2) se monitoreó cada dos semanas . Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de -200 mm3 se aleatorizaron los animales y se inició el tratamiento. Los animales se trataron con vehículo o compuesto diariamente durante 4 semanas . El volumen del tumor y el peso corporal se monitorearon cada dos semanas a través de todo el estudio. Al concluir el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y de tumor para análisis de farmacocinética y farmacodinamia, respectivamente .
Ejemplo 38: Modelo de cáncer de mama; Análisis de xenoinjerto (derivado de MCF-7) Ratones nu/nu hembra (con granulos suplementarios de 17-ß estradiol; 0.72 mg; liberación lenta de 60 días) portadores de tumores MCF-7 (volumen medio del tumor 200 mm3) se trataron con Tamoxifen (citrato) mediante alimentación oral forzada. El volumen del tumor (longitud x ancho 2/2) y el peso corporal se monitorearon dos veces por semana. Después de una respuesta anti-tumor significativa en la cual el volumen del tumor permaneció estático, se observó primeramente un evidente crecimiento del tumor aproximadamente a 100 días del tratamiento. A 120 días del tratamiento, se incrementó la dosis de tamoxifen. Los tumores que crecieron rápidamente se consideraron resistentes a tamoxifen y se seleccionaron para el pasaje in vivo en nuevos animales huésped. Fragmentos de tumor (-100 mm3/animal) provenientes de los tumores resistentes al tamoxifen se implantaron de manera subcutánea en el flanco derecho de ratones nu/nu hembra (con gránulos de 17-ß estradiol (0.72 mg; liberación lenta de 60 días)). Los tumores pasados se mantuvieron bajo selección constante de tamoxifen, y el volumen del tumor (longitud x ancho 2/2) se monitoreó semanalmente . Cuando el volumen del tumor alcanzó -150 a 250 mm3, se aleatorizaron los animales en grupos de tratamiento (volumen medio del tumor 200 mm3) y finalizó el tratamiento con tamoxifen (excepto por un brazo de control de tamoxifen) . Los animales se trataron con vehículo o compuesto diariamente durante 4 semanas . El volumen del tumor y el peso corporal se monitorearon dos veces por semana por la duración del estudio. Al concluir el período de tratamiento; se tomaron muestras de plasma y de tumor para análisis de farmacocinética y farmacodinamia, respectivamente .
Ejemplo 39: Modelo de cáncer de ovario; Análisis de xenoinjerto (BG-1) Granulos de liberación por tiempo (0.72 mg de 17-ß estradiol/60 días) se implantaron de manera subcutánea en ratones nu/nu hembra. Las células BG-1 se cultivaron en DMEM F-12 de Ham 50/50 conteniendo FBS al 10%, 10 mM de piruvato de sodio, 10 mM de aminoácidos no esenciales a 5% de C02, 37°C. Las células se hicieron girar y se re-suspendieron en 50% de DMEM F-12 de Ham (sin suero) y 50% de Matrigel a 5 X 107 células/ml. Las células BG-1 se inyectaron de manera subcutánea (100 L/animal) en el flanco derecho 2 a 3 días después de la implantación de los gránulos. El volumen del tumor (longitud x ancho 2/2) se monitoreó cada dos semanas.
Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de -250 mm3 se aleatorizaron los animales y se inició el tratamiento. Los animales se trataron con vehículo o compuesto diariamente durante 4 semanas . El volumen del tumor y el peso corporal se monitorearon cada dos semanas a través de todo el estudio. Al concluir el período de tratamiento; se tomaron muestras de plasma y de tumor para análisis de farmacocinética y farmacodinamia, respectivamente.
Ejemplo 40: Modelo de cáncer endometrial ; Análisis de xenoinjerto (ECC-1) Células ECC-1 se cultivaron en DMEM (rojo de fenol, 4.5 g/1 de glucosa y L-glutamina) conteniendo FBS al 10%, 1% de aminoácidos no esenciales y 100 unidades de penicilina/estreptomicina a 10% de C02, 37°C. Las células se hicieron girar y se re-suspendieron en 50% de DMEM (sin suero) y 50% de Matrigel (BD, alta concentración) a 5 X 107 células/ml. Granulos de liberación por tiempo (0.72 mg de 17- ß estradiol/60 días) se implantaron de manera subcutánea en ratones nu/nu hembra. Células ECC-1 se inyectaron de manera subcutánea (100 µ?/animal) en el flanco derecho 2 a 3 días después de la implantación de los granulos . Se monitoreó el volumen del tumor y cuando los tumores alcanzaron un tamaño adecuado para su trasplante se extirparon. Los tumores extirpados se cortaron en trozos pequeños (-100 mm3) y se trasplantaron de manera serial (trocar 10G, flanco derecho) en ratones nu/nu hembra conteniendo gránulos de estradiol (0.72 mg de 17-ß estradiol/60 días) durante 2 a 3 días. Se monitoreó el volumen del tumor (longitud x ancho x ancho/2) y cuando se observaron tumores palpables, se aleatorizaron los animales y se inició el tratamiento. Los animales se trataron con vehículo o compuesto diariamente durante 4 semanas o hasta que el volumen del tumor alcanzó 2000 mm3 (lo que ocurriera primero) . El volumen del tumor y el peso corporal se monitorearon cada dos semanas a través de todo el estudio. Al concluir el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y de tumor para análisis de farmacocinética y farmacodinamia, respectivamente.
Ejemplo 41: Modo de peso en seco uterino inmaduro-antagonista Ratas hembra CD-IGS inmaduras (21 días de edad a su llegada) se trataron durante tres días. Se dosificaron los animales diariamente durante tres días. Se administró vehículo o compuesto de prueba oralmente mediante alimentación forzada seguido 15 minutos después por una dosis oral de 0.1 mg/kg de etinil estradiol . Al cuarto día 24 horas después de la dosis, se recolectó el plasma para análisis de farmacocinética. Inmediatamente después de la recolección del plasma, los animales se eutanizaron y los úteros se retiraron y se pesaron.
Ejemplo 42: Modo de peso en húmedo uterino inmaduro-agonista Ratas hembra CD-IGS inmaduras (21 días de edad a su llegada) se trataron durante tres días. Se dosificaron los animales diariamente durante tres días . Se administró vehículo o compuesto de prueba oralmente mediante alimentación forzada seguido 15 minutos después por una segunda dosis oral de vehículo. Al cuarto día 24 horas después de la dosis, se recolectó el plasma para análisis de farmacocinética. Inmediatamente después de la recolección del plasma, los animales se eutanizaron y los úteros se retiraron y se pesaron.
Ejemplo 43: Peso en húmedo uterino adulto-día 10 Se adquirieron ratas hembra CD-IGS (69 días de edad. Charles River Laboratories) y se dividieron en grupos. Al Grupo 1 se le extirparon los ovarios en el lugar de venta (Charles River Laboratories) a los 60 días de edad y el estudio se inició 2 semanas después de la cirugía, mientras los grupos 2 a 8 estuvieron intactos. Se administró vehículo o compuesto de prueba oralmente durante 10 días. Dos horas después de la dosis 10a y final, se llevaron a cabo punciones cardiacas y se recolectó el suero para análisis de farmacocinética y de estradiol . Inmediatamente después de la recolección del suero, los animales se eutanizaron y se retiraron y se pesaron los úteros y ovarios . Los úteros y ovarios de 2 animales por grupo se fijaron en 10% de formalina amortiguada neutra y se despacharon para impregnarse en parafina, se seccionaron y se mancharon para H&E (SDPath) . Los tejidos manchados se analizaron en el sitio y después se despacharon para ser leídos por un patólogo certificado por el consejo de expertos. Los úteros y ovarios de 4 animales por grupo se congelaron instantáneamente en N2 líquido para el análisis transcripcional , examinando un conjunto selecto de genes modulados por el receptor de estrogenos .
Ejemplo 44: Prueba clínica de cáncer de mama Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tratamiento de primera o segunda línea del cáncer de mama metastásico positivo al receptor de estrogenos (ER) , recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día.
Mediciones del resultado: Mediciones primarias del resultado: respuesta del tumor y/o control de enfermedad.
Mediciones secundarias del resultado: (a) efectos secundarios; (b) propiedades farmacocinéticas ; (c) proporción de pacientes que tienen respuesta completa o parcial o enfermedad estable en puntos de tiempo definidos; (d) tiempo para progresión y supervivencia total; y (e) biomarcadores predictivos de respuesta clínica.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, prueba de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario. Cada 12 semanas el cáncer del paciente se re-evaluará ya sea con exploración CT o MRI para determinar si el tratamiento está funcionando. La participación en este estudio durará hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Elegibilidad: Sujetos femeninos de 18 años y mayores .
Criterios de inclusión: Diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de enfermedad en etapa IV de cáncer de mama invasivo; al menos una lesión objetivo medible como se define por RECIST que no se ha tratado previamente con terapia local; estado post-menopáusico; Cáncer de mama positivo a ER; Cáncer de mama HER2-negativo; hasta una terapia hormonal previa para enfermedad avanzada o metastásica; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; expectativa de vida > 12 semanas; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la radiación y recuperada de la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Cáncer de mama HER2-positivo; antes del régimen de quimioterapia para enfermedad metastásica; historia o presencia de metástasis cerebral; tratamiento concurrente con fármaco experimental; trasplante previo de médula ósea o célula troncal; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; infección no controlada; sangrado activo, o historia de sangrado que requiere transfusión; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 45: Prueba clínica de carcinoma endometrial Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de carcinoma endometrial avanzado o metastásico, recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día.
Mediciones del resultado: Mediciones primarias del resultado: respuesta del tumor y/o control de enfermedad Mediciones secundarias del resultado: (a) efectos secundarios; (b) propiedades farmacocinéticas ; (c) proporción de pacientes que tienen respuesta completa o parcial o enfermedad estable en puntos de tiempo definidos; (d) tiempo para progresión y supervivencia total; y (e) biomarcadores predictivos de respuesta clínica.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, prueba de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario. Cada 12 semanas el cáncer del paciente se re-evaluará ya sea con exploración CT o MRI para determinar si el tratamiento está funcionando. La participación en este estudio durará hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Elegibilidad: Sujetos femeninos de 18 años y mayores .
Criterios de inclusión: Diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de carcinoma endometrial avanzado o metastásico; al menos una lesión objetivo medible como se define por RECIST que no se ha tratado previamente con terapia local; carcinoma endomertial positivo al receptor hormonal; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; expectativa de vida > 12 semanas; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la radiación y recuperada de la cirugía previa o la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Historia o presencia de metástasis cerebral; tratamiento concurrente con fármaco experimental; trasplante previo de médula ósea o célula troncal; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; infección no controlada; sangrado activo, o historia de sangrado que requiere transfusión; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 46: Prueba clínica de cáncer de ovario Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado, recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día.
Mediciones del resultado: Mediciones primarias del resultado: respuesta del tumor y/o control de enfermedad Mediciones secundarias del resultado: (a) efectos secundarios; (b) propiedades farmacocinéticas ; (c) proporción de pacientes que tienen respuesta completa o parcial o enfermedad estable en puntos de tiempo definidos; (d) tiempo para progresión y supervivencia total; y (e) biomarcadores predictivos de respuesta clínica.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, una prueba de sangre (incluyendo marcadores de tumor, e.g., CA-125) y evaluación de cualquier efecto secundario. Cada 12 semanas el cáncer del paciente se re-evaluará ya sea con exploración CT o MRI para determinar si el tratamiento está funcionando. La participación en este estudio durará hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Elegibilidad: Sujetos femeninos de 18 años y mayores .
Criterios de inclusión: Diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de cáncer de ovario avanzado; al menos una lesión objetivo medible como se define por RECIST que no se ha tratado previamente con terapia local; Cáncer de ovario positivo a ER; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; expectativa de vida > 12 semanas ; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la radiación y recuperada de la cirugía previa o la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Historia o presencia de metástasis cerebral; tratamiento concurrente con fármaco experimental; trasplante previo de médula ósea o célula troncal; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; infección no controlada; sangrado activo, o historia de sangrado que requiere transfusión; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 47: Prueba clínica de NSCLC ER-positivo Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único o en combinación en el tratamiento de cáncer de pulmón de célula no pequeña positivo al receptor de estrógenos (ER) avanzado o metastásico (NSCLC) , recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto como un agente único o en combinación, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como un agente único o en combinación.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día como un agente único o en combinación.
Mediciones del resultado: Mediciones primarias del resultado: respuesta del tumor y/o control de enfermedad. Mediciones secundarias del resultado: (a) efectos secundarios; (b) propiedades farmacocinéticas; (c) proporción de pacientes que tienen respuesta completa o parcial o enfermedad estable en puntos de tiempo definidos; (d) tiempo para progresión y supervivencia total; y (e) biomarcadores predictivos de respuesta clínica.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día como un agente único o en combinación. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, prueba de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario. Cada 12 semanas el cáncer del paciente se re-evaluará ya sea con exploración CT o MRI para determinar si el tratamiento está funcionando. La participación en este estudio durará hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Elegibilidad: Sujetos masculinos y femeninos de 18 años y mayores.
Criterios de inclusión: Diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de NSCLC ER-positivo avanzado o metastásico; al menos una lesión objetivo medible como se define por RECIST que no se ha tratado previamente con terapia local; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; expectativa de vida > 12 semanas; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; A C > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la radiación y recuperada de la cirugía previa o la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Historia o presencia de metástasis cerebral; tratamiento concurrente con fármaco experimental; trasplante previo de médula ósea o célula troncal; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; infección no controlada; sangrado activo, o historia de sangrado que requiere transfusión; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 48: Prueba clínica de endometriosis Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único o en combinación en el tratamiento de pacientes con endometriosis sintomática/severa, recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto como un agente único o en combinación, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como un agente único o en combinación.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día como un agente único o en combinación.
Mediciones del resultado: Las mediciones del resultado de este estudio son mejoramiento de los síntomas y/o alivio del dolor y encogimiento del tejido endometrial.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día como un agente único o en combinación. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, prueba de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario.
Elegibilidad: Sujetos femeninos de 18 años y mayores .
Criterios de inclusión: Diagnóstico de endometriosis sintomática; estado pre o peri-menopáusico; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la cirugía o la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Preñez o lactancia; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; tratamiento concurrente con fármaco experimental; infección no controlada; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 49: Prueba clínica de liomioma uterino Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único o en combinación en el tratamiento de pacientes con liomioma uterino sintomático, recolectar información de cualquier efecto secundario que pueda ocasionar el compuesto como un agente único o en combinación, y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como un agente único o en combinación.
Intervención: Se administra a los pacientes de 1 a 50 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día o dos veces al día como un agente único o en combinación.
Mediciones del resultado: Las mediciones del resultado de este estudio son mejoramiento de los síntomas y/o alivio del dolor y encogimiento de los liomiomas.
Descripción detallada: Se proporcionará a los pacientes un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oralmente una o dos veces al día como un agente único o en combinación. Antes de cada ciclo de dosificación, se llevará a cabo un examen físico, prueba de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario.
Elegibilidad: Sujetos femeninos de 18 años y mayores .
Criterios de inclusión: Diagnóstico de liomioma uterino sintomático; estado pre o peri-menopáusico; estado de desempeño ECOG de 0 a 1; adecuada función del hígado y la médula ósea: AST < 2.5 x ULN; bilirrubina < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; conteo de plaquetas > 100,000/ul; PT y PTT normal; al menos 2 semanas desde antes de la cirugía o la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Criterio de exclusión: Preñez o lactancia; historia de otra malignidad dentro de los últimos 5 años, sin incluir carcinoma tratado curativamente in situ de cérvix o cáncer de piel no melanoma; tratamiento concurrente con fármaco experimental; infección no controlada; enfermedad cardiaca activa; grave enfermedad médica o siquiátrica.
Ejemplo 50: Composición farmacéutica parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección (subcutánea, intravenosa) , se disuelven 100 mg de un compuesto soluble en agua de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en agua estéril y después se mezclan con 10 mi de 0.9% de salina estéril. La mezcla se incorpora en una forma de dosis unitaria adecuada para administración mediante inyección.
En otra modalidad, se mezclan los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable: 1.2 g de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2.0 mi de solución de amortiguador de acetato de sodio (0.4 M) , HC1 (1 N) o NaOH (1 M) (q.s. para un pH adecuado), agua (destilada, estéril) (q.s. para 20 mi). Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se agitan si es necesario, con ligero calentamiento si es necesario. Después se agrega una cantidad suficiente de agua .
Ejemplo 51: Solución oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se prepara una solución acuosa de propilenglicol al 20%. A esto se agrega una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para proporcionar una solución de 20 mg/ml .
Ejemplo 52: Cápsula oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se mezclan con almidón de 100 a 500 mg de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral tal como una cápsula de gelatina dura, adecuada para administración oral.
En otra modalidad, de 100 a 500 mg de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se colocan en una cápsula tamaño 4 , o en una cápsula tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.
Ejemplo 53: Tableta Oral Se prepara una tableta mezclando 48% por peso de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45% por peso de celulosa microcristalina, 5% por peso de hidroxipropil celulosa inferior-sustituida, y 2% por peso de estearato de magnesio. Las tabletas se preparan mediante compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene de 250 a 500 mg.
Ejemplo 54: Composición tópica en gel Para preparar una composición farmacéutica tópica en gel, un compuesto de la Fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con hidroxipropil celulosa, propilenglicol , miristato de isopropilo y alcohol USP purificado. La mezcla en gel resultante se incorpora entonces en envases tales como tubos, adecuados para administración tópica.
Los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos y varias modificaciones o cambios sugeridos a las personas expertas en la técnica deben incluirse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (II) solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (II) en donde, R1 es H, o alquilo Ci-C6, o fluoroalquilo Ci-C6; irJ es -CH2F; R5 es H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -NHR11, -NR1:LR12, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C - C& l fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, o heteroalquilo Ci-Ce; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -0R11, -SR11, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y heteroalquilo Ci-C6; cada R se selecciona independientemente de H, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NHR12, alquilo Ci-Ce, heteroalquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno Ci-C2- (cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido) , alquileno Ci-C2-(heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno Cx-C2- (arilo sustituido o no sustituido) , y alquileno Cx-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquileno Ci-C2- (cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno Ci-C2- (heterocicloalquilo C-Ci0 sustituido o no sustituido) , alquileno Ci-C2- (arilo sustituido o no sustituido), y alquileno Cx-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido) ,- m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es -OH; cada R10 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -S( =0)R12, -S( =0)2R12, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo Ci-C6, fluoroalcoxi 0? - 06 , alcoxi 0? - 06 , y heteroalquilo Ci-C6; R11 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, o -CH3.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es -OH; cada R6 se selecciona independientemente de H y halógeno; cada R10 se selecciona independientemente de H y halógeno; R11 es H.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras: 327 ?? 329 ?? 331 ?? ?? una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto tiene una de las siguientes estructuras o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, o administración tópica.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica es una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento, o una loción.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición dependiente del receptor de estrógenos o mediada por el receptor de estrógenos en un mamífero, en donde la enfermedad o condición dependiente del receptor de estrógenos o mediada por el receptor de estrógenos se selecciona de cáncer, enfermedad uterina, defectos del sistema nervioso central (SNC) , defectos del sistema cardiovascular, defectos del sistema hematológico, enfermedades inmunes e inflamatorias, susceptibilidad a infección, defectos metabólicos, defectos neurológicos, defectos siquiátricos y defectos reproductivos.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial , cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, liomioma, liomioma uterino, migraña, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepática crónica, densidad ósea, colestasia, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis, edad de menarquia, hiperplasia endometrial, o endometriosis en un mamífero.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina.
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