JP2015501847A - フッ素化したエストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

エストロゲン受容体モジュレーターである化合物が本明細書に記載されている。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および薬物と、エストロゲン受容体を媒介とする、または、エストロゲン受容体に依存する疾患または疾病を処置するために、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載されている。【選択図】なし

Description

<関連出願>
本出願は、2011年12月14日に出願された、「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」と題された米国仮特許出願第61/570,756号の利益を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置、予防、または、診断するために、そのような化合物を使用する方法が記載されている。
エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは17β−エストラジオールおよびエストロンを含んでいる。ERは2つのアイソフォーム、ER−αとER−βを有することが分かっている。
エストロゲンとエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌などの多くの疾患または疾病や、それ以外の疾患または疾病に関係している。
1つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および、(VI)の化合物が本明細書で提示されており、化合物は、エストロゲン受容体によるエストロゲンの効果を減少させ、および/または、エストロゲン受容体の濃度を低下させ、したがって、エストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体の作用がその病因または病理に関与しているか、あるいは、その少なくとも1つの症状の一因となっている、疾患または疾病を処置または予防する剤として有用であり、ここで、エストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体の作用は望ましくないものである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解化合物である。
1つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物は、限定されないが、癌(骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および子宮癌)、中枢神経系(CNS)欠損(アルコール中毒、片頭痛)、心血管系欠損(大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性)、血液系欠損(深部静脈血栓症)、免疫疾患および炎症疾患(グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変)、感染症(B型肝炎、慢性肝疾患)に対する易罹患性、代謝欠陥(骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症)、神経学的欠損(アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈)、精神医学的欠損(神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病)、子宮疾患(例えば、平滑筋腫、子宮筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症)、および、生殖欠損(初経年齢、子宮内膜症、不妊症)と関連するER−αの機能不全を含む、ER関連性の疾患または疾病の処置に有用である。
1つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および、(VI)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、およびプロドラッグが本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物は、エストロゲン受容体分解剤(degrader)である。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すか、あるいは、エストロゲン受容体アゴニスト活性をまったく示さない。いくつかの実施形態では、癌を処置する文脈において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物は、完了したまたは長期間続く腫瘍縮小、処置に対する耐性の発生率または進行速度の低下、および/または、腫瘍侵襲性の減少によって特徴付けられた、治療活性の改善を提供することもある。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
式中、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
または、RおよびRは、それらが付くN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、1、2、3または、4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
は、HまたはC−Cアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、
各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、または、2であり、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、2−(4−((S)−2−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン(chromen)−6−オール(ol)ではない。
本明細書に記載された実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHである。
他の実施形態では、RはHである。
いくつかの実施形態において、RはHまたはC−Cアルキルであり、RはH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、RはC−Cフルオロアルキルであり、あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、4、5、6または7員の単環式C−Cヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは1または2であり、
は−CHであり、
はHであり、
pは0または1である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有し、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、RはOHであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、R11はHである。
いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHであり、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、
各々のR23は独立して、F、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の構造を有し、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、
は、
である。
いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
ここで、
はC−Cフルオロアルキルであり、
は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、F、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、0、1、2、3、または、4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、または、2であり、
pは、0、1、または、2である。
いくつかの実施形態では、Rは−CHF、−CHF、または−CFであり、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、各々のR23は独立して、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHであり、tは、0、1、または、2であり、Rは−CHであり、RはHであり、pは0または1である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有する。
いくつかの実施形態において、Rは−OHであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、R11はHである。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態では、各々のR23は独立して、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHである。いくつかの実施形態において、各々のRは独立して、F、−CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して、F、CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態では、各々のR23は独立して、−CHF、−CHF、または−CFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して、−CH、−CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して−CHである。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、Rは−CHである。いくつかのの実施形態において、Rは−CHであり、Rは−CHである。
本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性は、限定されないが、乳癌細胞でのERアンタゴニスト活性と、子宮細胞での非ERアンタゴニスト活性を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、無視できる程度の、または、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す、エストロゲン受容体分解剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有している。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグから選択された化合物が本明細書で提示される。
同様に、治療上有効な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も記載されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶液、エマルション、軟膏、または、ローション剤である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ、および、アロマターゼ阻害薬から選択される1つ以上の追加の治療上活性な薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体感受性、エストロゲン受容体媒介性、または、エストロゲン依存性の疾患または疾病を抱えるヒトに、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトは、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の1以上の追加の治療上活性な薬剤をすでに投与されている。いくつかの実施形態では、方法は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の1以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の1以上の追加の治療上活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、および、アロマターゼ阻害薬から選択される。
本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、頬側、局所、または、経皮の投与経路を含む様々な経路で、哺乳動物に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体の剤形、散剤、即時放射製剤、徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤(mixed immediate and controlled release formulations)を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、全身に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、皮下に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、局所的に投与される。そのような実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ剤(scrub)、摩擦剤(rub)、塗沫剤(smears)、薬用スティック、薬用包帯、香膏、クリーム剤、または、軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物へと処方される。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
別の態様では、エストロゲン受容体の活性がその病理および/または症状の一因である、疾患、障害、または、疾病を処置するための薬剤の製造における、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物の使用について記載されている。1つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で指定される任意の疾患または疾病である。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、(a)哺乳動物に全身に投与される、および/または、(b)哺乳動物に経口で投与される、および/または、(c)哺乳動物に静脈内投与される、および/または、(d)哺乳動物に注入によって投与される、および/または、(e)哺乳動物に局所的に投与される、および/または、(f)哺乳動物に非全身的にまたは局所的に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含んでおり、(i)化合物が一度投与される、(ii)化合物が1日の間に哺乳動物に複数回投与される(iii)断続的に投与される、あるいは、(iv)連続して投与される、さらなる実施形態を含む。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は有効な量の化合物の複数回投与を含み、該実施形態は、(i)化合物が単回投与量で連続的または間欠的に投与される、(ii)複数回投与の間隔は6時間毎であり、(iii)化合物が8時間ごとに哺乳動物に投与され、(iV)化合物が12時間ごとに哺乳動物に投与され、(v)化合物が24時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。1つの実施形態において、休薬期間の長さは2日から1年と異なる。
同様に、治療上の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の構造を有する少なくとも1つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を、医薬組成物に投与する工程を含む、哺乳動物のER活性化を低下させる方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物の乳腺細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるER活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物の乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるER活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるER活性化を低下させる方法は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体に対するエストロゲンの結合を減らす工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるER活性化を低下させる方法は、哺乳動物におけるER濃度を低下させる工程を含む。
1つの態様は、哺乳動物の子宮の疾患または疾病の処置または予防における、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症または子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。他のある実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
1つの態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するための薬剤の製造における、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌または子宮癌である。
いくつかの実施形態では、疾患または疾病は本明細書に記載される。
本明細書で開示されるいくつかの例は、エストロゲン受容体感受性、エストロゲン受容体媒介性、または、エストロゲン依存性の疾患または疾病の処置または予防における、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は本明細書に記載される。
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を弱めるか、低下させるか、または、取り除くために使用される。
製品は、包装材料と、包装材料内の、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、その組成物と、および、該化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、その組成物が、エストロゲン受容体の効果を弱め、低下させ、または、取り除くために、あるいは、エストロゲン受容体活性の低下または除去の恩恵を受ける疾患または疾病の1つ以上の症状を処置し、予防し、または寛解させるために使用されるということを示すラベルとを含む。
本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。
エストロゲン受容体アルファ(ER−α;NR3A1)およびエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、ステロイドホルモン受容体であり、大きな核受容体スーパーファミリーのメンバーである。核受容体は共通のモジュール構造を共有しており、それはDNA結合領域(DBD)とリガンド結合領域(LBD)を最小限に含んでいる。ステロイドホルモン受容体は、リガンドによって制御された転写因子として作用する、可溶性の細胞内のタンパク質である。脊椎動物は5つの密接に関連するステロイドホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)を備えており、これらは広範な生殖活性、代謝活性、および発育活性を調節する。ERの活性は、17β−エストラジオールおよびエストロンを含む、内因性のエストロゲンの結合によって調節される。
ER−α遺伝子は6q25.1にあり、595AAタンパク質をコードする。ER−β遺伝子は染色体14q23.3に存在し、530AAタンパク質を生産する。しかしながら、選択的スプライシングと翻訳開始部位によって、これらの遺伝子のそれぞれは多くのアイソフォームをもたらし得る。DNA結合領域(C領域と呼ばれる)とリガンド結合領域(E領域)に加えて、これらの受容体は、N−末端(A/B)領域、CとEの領域を結合するヒンジ(D)領域、および、C末端伸長部(F領域)(Gronemeyer and Laudet; Protein Profile2: 1173−1308,1995)を包含している。ER−αとER−βのCとEの領域は完全に保存されている(それぞれ95%および55%のアミノ酸同一性)が、A/B、DおよびF領域の保存は不十分である(30%のアミノ酸同一性未満)。両方の受容体は女性生殖器の調節と発達の両方に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系および骨代謝で様々な役割を果たす。
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋められている。結合の際、リガンドはこの領域の疎水性のコアの一部になる。従って、ほとんどのステロイドホルモン受容体は、ホルモンがない状態では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、Hsp90などのシャペロンからの助力を必要とする。Hsp90との相互作用はこれらの受容体の核移行を制御する。リガンド結合は、受容体を安定させるとともに、シャペロンを放出し、様々な受容体領域間の相互作用を変え、これらの受容体を核へと移動させ、DNAを結合させ、および、クロマチンリモデリング複合体と転写装置との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する連続的な構造変化を始める。ERはHsp90と相互に作用することができるが、この相互作用はホルモン結合には必要ではなく、細胞状況に依存しており、apo−ERは細胞質および核の両方であり得る。生物物理学的研究によると、リガンド結合よりもむしろDNA結合が受容体の安定性に貢献することが示されている(Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646−6652, 2001)。
ERは、エストロゲン応答要素(ERE)(古典経路)と呼ばれる特定のDNA配列モチーフに直接結合することによって、または、タンパク質間相互作用(非古典的経路)を介して間接的に結合することによって、DNAと相互に作用することができる(Welboren et al.,Endocrine−Related Cancer 16: 1073−1089, 2009)。非古典的経路では、ERは、SP−1、AP−1およびNF−κBを含む他の転写因子につながれていることがわかっている。これらの相互作用は、細胞の増殖と分化を調節するERの能力に非常に重大な役割を果たしているように思える。
両方のタイプのER DNA相互作用は、それぞれのER−ERE複合体によって補充される転写共制御因子(transcriptional coregulator)に依存して、遺伝子活性化または抑制を結果としてもたらすことがある(Klinge, Steroid 65: 227−251, 2000)。共制御因子の動員は主として、2つのタンパク質相互作用表面、AF2およびAF1によって媒介される。AF2はER E−領域にあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される(Brzozowski et al.,Nature 389: 753−758, 1997)。完全アゴニストは活性化補助因子の動員を促進するように思われるが、弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、補助抑制因子の結合を促進する。AF1によるタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって制御することができる(Ward and Weigel, Biofactors 35: 528−536, 2009)。関与するリン酸化部位(S118)の一つが、乳癌の処置で重要な役割を果たすタモキシフェンのようなアンタゴニストの存在下で、ERの転写活性を制御するように思われる。完全アゴニストは特定の立体構造でERを停止させるように思われるが、弱いアゴニストは異なる立体構造間で平衡したままERを維持する傾向があり、共制御因子レパートリーの細胞に依存した差が細胞に依存したやり方でERの活性を調節することを可能にする(Tamrazi et al.,Mol. Endocrinol. 17: 2593−2602, 2003)。DNAとのERの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるERの分解を含んでいる(Reid et al., Mol Cell 11: 695−707, 2003)。リガンドによるERの分解は、エストロゲン感受性である、および/または、利用可能なホルモンによる処置に対する耐性を有している、疾患または疾病に魅力的な処置戦略を与えるものである。
ERシグナル伝達は、胸、排卵、および子宮内膜の肥厚を含む、女性生殖器の発育と維持には必要不可欠である。ERシグナル伝達は骨量、脂質代謝、癌などでも一定の役割がある。乳癌の約70%はER−α(ER−α陽性)を発現し、成長と生存に関してエストロゲンに依存している。他の癌も、例えば、卵巣癌や子宮内膜癌などに関する成長と生存について、ER−αシグナル伝達に依存していると考えられている。ER−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の両方の女性において、初期の、および、進行したER−α陽性の乳癌を処置するために使用されてきた。ステロイドベースのERアンタゴニストであるフルベストラント(フェソロデックス(Faslodex)商標)は、タモキシフェンによる処理にもかかわらず進行した女性の乳癌を処置するために用いられる。ステロイド性および非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬も、ヒトの癌を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、ステロイド性および非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬は、閉経後の女性のアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの産生を阻害し、それによって、ERに依存する癌の成長を阻害する。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のER陽性乳癌は、場合によっては、例えば、アントラサイクリン(anthracylines)、プラチン(platins)、タキサンなどの様々な他の化学療法剤で処置される。場合によっては、ERB−B/HER2チロシンキナーゼ受容体の遺伝的増幅を抱えるER陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))または小分子pan−ERB−B阻害剤ラパチニブで処置される。この一連の抗ホルモン療法、化学療法薬および小分子による療法、および、抗体ベースの標的療法にもかかわらず、ER−α陽性乳癌を抱える多くの女性が進行性の転移性疾患にかかり、新しい治療を必要としている。重要なことは、既存の抗ホルモン療法と他の療法で進行するER陽性腫瘍のほとんどが、成長と生存に関してER−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患と獲得した耐性の環境で活性を有する新しいER−αを標的とする薬剤が必要とされる。1つの態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である化合物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、本明細書に記載のSERMは、選択的なエストロゲン受容体分解剤(SERD)である。いくつかの実施形態では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載の化合物は、定常状態のER−α値の減少(すなわち、ER分解)を導き、エストロゲン感受性の疾患または疾病、および/または、抗ホルモン療法に対する耐性を進化させた疾患または疾病の処置に有用である。
乳癌の増殖および進展におけるER−αの中心的な役割を考えると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、標的IGF1R、EGFR、erB−B2および3、PI3K/AKT/mTOR axis、HSP90、PARP、または、ヒストン脱アセチル化酵素を含む、乳癌の処置で他のクリティカルパスを調節することができる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置において有用である。
乳癌の増殖および進行におけるER−αの中心的な役割を考えると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含む乳癌の処置に用いられる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置で有用である。乳癌の処置に用いられる実例となる薬剤としては、限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、本明細書に記載されるそれ以外のものが挙げられる。
ER関連の疾患または疾病は、ER−α機能不全を含み、これは、癌(骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および子宮癌)、中枢神経系(CNS)欠損(アルコール中毒、片頭痛)、心血管系欠損(大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性)、血液系欠損(深部静脈血栓症)、免疫疾患および炎症疾患(グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変)、感染症(B型肝炎、慢性肝疾患)に対する易罹患性、代謝障害(骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症)、神経学的な欠損(アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈)、精神医学的欠損(神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病)、および、生殖欠損(初経年齢、子宮内膜症、不妊症)に関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置で使用される。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系(CNS)欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する易罹患性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、不妊症から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の癌を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に対する耐性を有している。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモンの処置に対する耐性を有する、エストロゲン感受性癌またはエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモンの処置に対する耐性を有する、ホルモン感受性癌またはホルモン受容体依存性癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害薬、および、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬から選択された、少なくとも1つの薬剤を用いる処置を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の胸または生殖器のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される化合物は、エストロゲン受容体分解剤であり、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有しており、あるいは、これらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む処置レジメンを含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、手術の前後に、化合物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は化学療法で処置されていない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌を治療するために使用され、哺乳動物は少なくとも1つの抗癌剤を用いる癌の治療を受けている。1つの実施形態では、癌はホルモン抵抗性癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮の疾患または疾病の処置または予防で使用される。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症または子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。いくつかの他の実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮内膜症の処置で使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の平滑筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫または小腸平滑筋腫である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮類線維症の処置で使用される。
<化合物>
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を最小限しか有していない、または、まったく有していない、エストロゲン受容体分解剤およびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、以下を示すエストロゲン受容体分解剤およびエストロゲン受容体アンタゴニストである:エストロゲン受容体アゴニズムがないこと;および/または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株に対する抗増殖性の活性;および/または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌のインビトロの細胞株に対する最大の抗増殖性の効能;および/または、ヒトの子宮内膜(Ishikawa)細胞株における最小のアゴニズム;および/または、ヒトの子宮内膜(Ishikawa)細胞株においてアゴニズムがないこと;および/または、未熟なラットのインビボでの子宮アッセイにおいてアゴニズムがないこと;および/または、未熟なラットのインビボでの子宮アッセイにおける逆のアゴニズム;および/または、インビボでの異種移植片における乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株、または、これらの癌の他のげっ歯類モデルの抗腫瘍活性。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、hERG(ヒトのEther−a−go−go−関連遺伝子)経路との相互作用を減少させたか、あるいは、相互作用を最小限にして、および/または、QT延長の可能性の低下、および/または、多形性心室頻拍のような心室性頻脈性不整脈のリスクの低下を示している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、視床下部にアクセスする可能性を減らしたか、または、最小限にして、および/または、視床下部・下垂体・卵巣(HPO)軸を調節する可能性を減らしたか、または、最小限にして、および/または、卵巣の過刺激を引き起こす可能性を低下させ、および/または、卵巣毒性の可能性を低下させる。
いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病の処置で使用される本明細書に記載の化合物は、視床下部にアクセスする可能性を減らしたか、または、最小限にして、および/または、視床下部・下垂体・卵巣(HPO)軸を調節する可能性を減らしたか、または、最小限にして、および/または、卵巣の過刺激を引き起こす可能性を低下させ、および/または、卵巣毒性の可能性を低下させる。いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病は子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病は子宮の疾患または疾病である。
1つの態様では、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
ここで、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、1、2、3または、4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
は、HまたはC−Cアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、または、2であり、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、2−(4−((S)−2−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン(chromen)−6−オール(ol)ではない。
本明細書に記載された実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットのなかから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHである。他の実施形態では、RはHである。
いくつかの実施形態では、
は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルがあり、各々のR23は独立して、C−Cフルオロアルキルであり、tは、1、2、3または、4である。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
は、単環式のC−Cヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
は、4、5、6または7員の単環式C−Cヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルがある。いくつかの他の実施形態では、
はピロリジニルである。
いくつかの実施形態において、RはHまたはC−Cアルキルであり、RはH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、RはC−Cフルオロアルキルであり、あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、4、5、6または7員の単環式C−Cヘテロシクロアルキルであり、各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、tは1または2であり、Rは−CHであり、RはHであり、
pは0または1である。
いくつかの実施形態において、RはHまたはC−Cアルキルであり、RはH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、RはC−Cフルオロアルキルであり、あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、4、5、6または7員の単環式C−Cヘテロシクロアルキルであり、各々のR23は独立して、C−Cフルオロアルキルであり、tは1または2であり、Rは−CHであり、RはHであり、pは0または1である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、各々のR10は、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のR10は、H、F、Cl、-CN、−CH、および、−CFから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のR10は、HおよびFから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、nは0または1である。いくつかの実施形態では、nは0である。
いくつかの実施形態において、Rは−OR11である。いくつかのの実施形態において、R11はHである。いくつかの実施形態において、Rは−OHであり、R11はHである。
いくつかの実施形態において、Rは−OHであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、R11はHである。
いくつかの実施形態では、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のRは、H、ハロゲン、および−CNから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のRは、H、F、Cl、−CN、−CH、および、−CFである。いくつかの実施形態において、mは0または1である。いくつかの実施形態では、mは0である。
いくつかの実施形態において、Rは−CHである。
いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHである。いくつかの実施形態において、Rは−CHである。
いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHであり、あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、各々のR23は独立して、F、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHである。
いくつかの実施形態において、RはHまたは−CHであり、あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、各々のR23は独立して、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の構造を有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
式(II)の化合物のいくつかの実施形態では、RはHまたは−CHであり、
は、単環式のC−Cヘテロシクロアルキルであり、各々のR23は独立して、C−Cフルオロアルキルであり、tは1または2であり、Rは−OR11であり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、mは0または1であり、nは0または1である。いくつかの実施形態では、mは0である。いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態において、各々のR11はHである。
式(II)の化合物の他のいくつかの実施形態では、RはHまたは−CHであり、
であり、R23はC−Cフルオロアルキルであり、Rは−OR11であり、各々のRは、H、ハロゲン、および−CNから独立して選択され、
各々のR10は、H、ハロゲン、および−CNから独立して選択され、各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、および、C−Cアルキルから独立して選択され、各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、mは0または1であり、nは0または1である。いくつかの実施形態において、各々のR11はHである。いくつかの実施形態では、mは0である。いくつかの実施形態では、nは0である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態では、
である。
いくつかの態様では、式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
ここで、
はC−Cフルオロアルキルであり、
は単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、F、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、0、1、2、3、または、4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、または、2であり、
pは、0、1、または、2である。
いくつかの実施形態において、Rは−CHF、−CHF、または−CFであり、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、各々のR23は独立して、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHであり、tは、0、1、または、2であり、Rは−CHであり、RはHであり、pは0または1である。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は以下の構造の1つを有する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、RはOHであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、R11はHである。いくつかの実施形態において、Rは−OHであり、各々のRはHおよびハロゲンから独立して選択され、各々のR10はHおよびハロゲンから独立して選択され、R11はHである。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態では、各々のR23は独立して、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHである。いくつかの実施形態において、各々のRは独立して、F、−CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して、F、CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態では、各々のR23は独立して、−CHF、−CHF、または−CFである。いくつかの実施形態では、各々のR23は独立して−CHFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して、−CH、−CHF、−CHF、または、−CFである。いくつかの実施形態において、各々のR23は独立して−CHである。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、Rは−CHである。いくつかのの実施形態において、Rは−CHであり、Rは−CHである。
いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
ここで、
Lは置換または非置換のC−Cフルオロアルキレンであり、Lが置換される場合、Lは1つまたは2つのRで置換され、
は、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cフルオロシクロアルキル、またはC−Cヘテロアルキルであり、
はHまたはR12であり、
は、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−S(=O)12、またはR12であり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は単環式のヘテロシクロアルキルまたは二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は、F、Cl、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、あるいは、置換または非置換のC−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR3が、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、−C(=O)−を形成し、
あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR23が、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、C−Cシクロアルキルを形成し、
あるいは、1つのR23が、Rと、R23をR1に結合させる介在原子と一緒に取り込まれ、5−7員環を形成し、
tは、0、1、2、3、または、4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−Cフルオロシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−Cヘテロアルキル、−C−Cアルキレン−C−Cシクロアルキル、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)NHR12、または−C(=O)N(R12であり、
は、H、ハロゲン、−CN、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)OH、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−C(=O)N(R12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、あるいは、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)OH、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−C(=O)N(R12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
は、HまたはC−Cアルキルであり、
各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、および、置換または非置換のC−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、および、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルコキシ、置換または非置換のC−Cアルコキシ、および、置換または非置換のC−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
Yは−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または、−NR13−であり、R13はH、−C(=O)R12、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のC−Cヘテロアルキルであり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、−CH−、−NH−、または、−N(C−Cアルキル)−であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、または、2であり、
pは、0、1、または、2である。
いくつかの実施形態において、pは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、pは0または1である。いくつかの実施形態では、pは1である。いくつかの実施形態では、pは0である。
いくつかの実施形態において、nは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、nは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは1または2である。
いくつかの実施形態において、mは0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、mは1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、mは0、1、2、または3である。いくつかの実施形態において、mは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、mは0または1である。いくつかの実施形態において、mは1、2、または3である。いくつかの実施形態において、mは1または2である。いくつかの実施形態では、mは1である。いくつかの実施形態において、mは0または1である。いくつかの実施形態では、mは0である。
いくつかの実施形態において、Yは−O−である。いくつかの実施形態では、Xは−O−である。
いくつかの実施形態では、Lは置換または非置換のフルオロエチレンであり、Lが置換される場合、Lは1つまたは2つのRで置換され、RはC−Cアルキルであり、Rは、ハロゲン、−CN、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)OH、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−C(=O)N(R12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキルから独立して選択され、RはHであり、Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)OH、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−C(=O)N(R12)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、あるいは、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、Yは−O−であり、Xは−O−であり、pは0または1である。
いくつかの実施形態において、Rは−OHまたは−OR11であり、Rは−OHまたは−OR11であり、pは0または1である。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Rは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換のC−Cフルオロアルキルであり、Rは、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−S(=O)12、またはR12であり、RはC−Cアルキルであり、RはHであり、Yは−O−であり、Xは−O−である。
いくつかの実施形態において、RはC−Cアルキルである。いくつかの実施形態において、RはC−Cフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、H、ハロゲン、−CN、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−Cフルオロシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−Cヘテロアルキル、−C−Cアルキレン−C−Cシクロアルキル、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)NHR12、または−C(=O)N(R12である。いくつかの実施形態では、Rは、ハロゲン、−CN、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−Cフルオロシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−Cヘテロアルキル、−C−Cアルキレン−C−Cシクロアルキル、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、−C(=O)R12、−C(=O)NHR12、または−C(=O)N(R12である。
いくつかの実施形態において、Rは−OHまたは−OR11である。いくつかのの実施形態において、Rは−OHである。いくつかの実施形態では、Rは−OHまたは−OR11であり、
pは0または1である。
いくつかの実施形態において、Rは−OHである。いくつかの実施形態では、Rは−OHまたは−OR11であり、pは0または1である。
いくつかの実施形態において、Rは−OR11である。いくつかのの実施形態において、Rは−OHである。いくつかのの実施形態において、Rは−OR11である。いくつかのの実施形態において、Rは−OHである。いくつかのの実施形態において、Rは−OR11であり、および、Rは−OR11である。いくつかのの実施形態において、R11はHである。いくつかのの実施形態において、Rは−OHであり、および、Rは−OHである。
いくつかの実施形態において、RはC−Cアルキルであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、RはHであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、Yは−O−であり、Xは−O−であり、pは0または1である。
いくつかの実施形態では、Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、RはC−Cアルキルであり、Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、RはHであり、Yは−O−であり、Xは−O−である。
いくつかの実施形態において、RはC−Cアルキルであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、RはHであり、各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、Yは−O−であり、Xは−O−であり、pは0または1である。
いくつかの実施形態では、Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、またはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルである。いくつかの実施形態では、
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである。いくつかの実施形態において、
はピロリジニルである。
いくつかの実施形態において、

である。
いくつかの実施形態では、各々のR23は、F、Cl、−CN、−OH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、−CF(CH、−OCF、−OCHCF、−OCH、−OCHCH、−CHOCH、−CHOCHCH、および、−CHOHから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のR23は、F、Cl、−CN、−OH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、−CF(CH、−OCF、−OCHCF、−OCH、−OCHCH、−CHOCH、−CHOCHCH、および−CHOHから独立して選択され、ただし、少なくとも1つのR23がFまたはフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各々のR23は、F、Cl、−CN、−OH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CF、−CHCF、−OCF、−OCHCF、−OCH、−OCHCH、−CHOCH、−CHOCHCH、および−CHOHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各々のR23は、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のR23は、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各々のR23は、F、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のR23は、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または−CF(CHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のR23は−CHFから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
である。
いくつかの実施形態では、
である。
いくつかの実施形態では、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。
いくつかの実施形態において、
である。R23は−CHである。いくつかのの実施形態において、R23は−CHFである。
いくつかの実施形態では、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、RはHまたはCHであり、Rは−CHである。いくつかのの実施形態において、Rは−CHであり、Rは−CHである。
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物は、限定されないが、以下の表の化合物を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の2H−クロメン化合物の任意の1つは、2H−クロメン化合物の2−の位置で立体化学に対するラセミ混合物として存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の2H−クロメン化合物の任意の1つは、2H−クロメン化合物の2−の位置で立体化学に対する単一の立体異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の2H−クロメン化合物の任意の1つは、2H−クロメン化合物の2−の位置で立体化学に対する(S)−異性体として存在する。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の2H−クロメン化合物の任意の1つは、2H−クロメン化合物の2−の位置で立体化学に対する(R)−異性体として存在する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の前述の表内の化合物の任意の1つの薬学的に許容可能な塩を含んでいる。
別の態様において、式(V)の構造を含む化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
ここで、
SEMFは選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は単環式のC−Cヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、C−CフルオロアルキルまたはFであり、
tは、1、2、3または、4であり、
Xは、欠けているか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、−C(=O)−、−CH−、−NH−、または、−N(C−Cアルキル)−である。
別の態様では、以下の式(VI)の構造を含む化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
ここで、
SEMFは選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
は単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、F、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、0、1、2、3、または、4であり、
Xは、欠けているか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、−C(=O)−、−CH−、−NH−、または、−N(C−Cアルキル)−である。
いくつかの実施形態では、Xは欠けているか、O、S、−CH−、−C(=O)−、−NH、または、−N(C−Cアルキル)である。いくつかの実施形態では、XはOである。
いくつかの実施形態では、式(V)の化合物は、以下の構造の1つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有しており、
ここで、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は単環式のC−Cヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、1、2、3または、4であり、
Xは欠けているか、O、S、−CH−、−C(=O)−、−NH−、または、−N(C−Cアルキル)であり、
(h)Arは、R112とR113で随意に置換された、(ヘテロ)芳香環であり、
102とR103は、H、F、Cl、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または、−CNから独立して選択され、
104とR107は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、−CF、または−CNから独立して選択され、
112は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−CN、またはヒドロキシルであり、
113は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または−CNであり、
106は、H、ヒドロキシル、アミン、またはC−Cアルコキシであり、
106とR102は、フッ素、塩素、またはC−Cアルキルで随意に置換された、(ヘテロ)芳香環を形成するために結合してもよく、
105は、H、1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルであり、
Vis−O−、−S−、−CH−、−CH(OH)−、−CH(C−Cアルコキシ)−、−C=CH、カルボニル、−NR116
115は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cシクロアルキルであり、
116は、H、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cアルケニルであり、
120は、1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルである。
(h)Arまたは芳香環は、その芳香族骨格が5〜10の原子を包含している、芳香またはヘテロ芳香環系を意味し、炭素以外のその0〜4の原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択される。実施例は、フェニル、ナフチル、ピリジン、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピロリル、および、ベンゾピラゾリルである。
別の実施形態において、式(V)の化合物は、以下の構造の1つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有し、
ここで、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は単環式のC−Cヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、1、2、3または、4であり、
Xは欠けているか、O、S、−CH−、−C(=O)−、−NH−、または、−N(C−Cアルキル)−であり、
(h)Arは、R112とR113で随意に置換された(ヘテロ)芳香環であり、
102とR103は、H、F、Cl、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または−CNから独立して選択され、
104とR107は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、−CF、または−CNから独立して選択され、
112は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−CN、またはヒドロキシルであり、
113は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または−CNであり、
106は、H、ヒドロキシル、アミン、またはC−Cアルコキシであり、
106とR102は、フッ素、塩素、または、C−Cアルキルで随意に置換された、(ヘテロ)芳香環を形成するために結合してもよく、
105は、H、1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルであり、
Vis−O−、−S−、−CH−、−CH(OH)−、−CH(C−Cアルコキシ)、−C=CH、カルボニル、−N−R116
115は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cシクロアルキルであり、
116は、H、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cアルケニルであり、
120は、1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、以下の構造の1つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有しており、
ここで、
は、H、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
は、H、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
はC−Cフルオロアルキルであり、
あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
は単環式のC−Cヘテロシクロアルキルであり、
各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
tは、1、2、3または、4であり、
Xは欠けているか、−O−、−S−、−CH−、−C(=O)−、−NH−、または−N(C−Cアルキル)であり、
102とR103は、H、F、Cl、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または−CNから独立して選択され、
104とR107は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、−CF、または−CNから独立して選択され、
112は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−CN、またはヒドロキシルであり、
113は、H、フッ素、塩素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、−CF、または−CNであり、
106は、H、ヒドロキシル、アミン、またはC−Cアルコキシであり、
106とR102は、フッ素、塩素、またはC−Cアルキルで随意に置換された、(ヘテロ)芳香環を形成するために結合してもよく、
105は、H、1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルであり、
Vis−O−、−S−、−CH−、−CH(OH)−、−CH(C−Cアルコキシ)、−C=CH、カルボニル、−N−R116
115は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cシクロアルキルであり、
116は、H、C−Cアルキル、1つ以上のハロゲンで随意に置換されたC−Cアルケニルであり、
120は1つ以上のフッ素で随意に置換されたC−Cアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、以下の構造の1つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグである。
<化合物の合成>
本明細書に記載の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と組み合わせて合成される。さらに、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質は、限定されないが、Sigma−Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどの商用源から合成されるか、または、得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術および材料、あるいは、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)で見られるものを含むそれ以外の既存の技術および材料を駆使して、合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書提示の式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。
適切な溶媒中の適切なルイス酸がある状態での構造IIのフェニル酢酸を含む構造Iのフェノールの処置は、構造IIIのケトンをもたらす。いくつかの実施形態において、適切なルイス酸はBF−EtOである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、反応は加熱される。いくつかの実施形態では、反応は2時間、90°Cまで加熱される。適切な塩基と適切な溶媒がある状態で構造IIIのケトンを構造IVのベンズアルデヒドと反応させることで、構造Vの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ピペリジンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]undec−7−ene(DBU)である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はs−ブタノールおよび/またはi−プロパノールである。いくつかの実施形態では、3時間にわたって還流してs−ブタノール中にピペリジン、DBUがある状態で、構造IIIのケトンを構造IVのベンズアルデヒドと反応させ、その後、iプロパノールを加え、1−3日間、反応を室温で撹拌する。構造Vの化合物を適切な有機金属反応剤で処理することで第3級アルコールが得られ、これを脱水することで構造VIのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤は、R4−LiまたはR4−MgClである。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤は、メチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、またはメチル臭化マグネシウムである。いくつかの実施形態では、構造Vの化合物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、−78°Cから室温になるまで1時間、メチルリチウムで処理するか、あるいは、0°Cから室温になるまで2時間、メチル塩化マグネシウムで処理する。生成される第3級アルコールはその後、酢酸/水で処理されて、クロメンを除去する。
いくつかの実施形態において、構造IVのベンズアルデヒドは、模式図2で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造VIIaの4−ヒドロキシベンズアルデヒドは、適切な共役条件下で、構造Xのアミノ化合物と結合する。いくつかの実施形態では、適切な共役条件は、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、およびテトラヒドロフランを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、共役は室温で行われる。
いくつかの実施形態では、構造VIIbの4−ハロベンズアルデヒド(例えば、XはBrまたはIである)、または、構造VIIcの4−フルオロベンズアルデヒドは、適切な共役条件下で構造Xのアミノ化合物と共役する。いくつかの実施形態では、XがIであり、XがOである場合、適切な反応条件は、約125°Cまで加熱させて、CuI、炭酸カリウム、ブチロニトリルを使用することを含んでいる。代替的な実施形態では、XがIであり、XがOである場合、適切な反応条件は、約125°Cまで加熱させて、CuI、炭酸セシウム、m−キシレンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、フェナントロリンは、これらの銅媒介性のカップリング反応条件下で使用される。いくつかの実施形態では、XがBrであり、XがNである場合、適切な反応条件は、約100°Cまで加熱させて、Pd2(dba)3、BINAP、炭酸セシウム、およびトルエンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、XがBrであり、XがSである場合、適切な反応条件は、加熱させて、水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミドまたは炭酸セシウム、およびN−メチルピロリジノンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、構造VIIcの4−フルオロベンズアルデヒドは、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミド、またはカリウムtert−ブトキシドを用いて、構造X(XはOである)のアミノ化合物と共役する。いくつかの実施形態では、構造VIIcの4−フルオロベンズアルデヒドは、還流させるために加熱しながら炭酸カリウムとジメチルホルムアミドを用いて、または、還流させるために加熱しながらエタノール中の炭酸カリウムを用いて、構造X(XはNである)のアミノ化合物と共役し、あるいは、この反応を加熱しながら行う。いくつかの実施形態では、構造VIIcの4−フルオロベンズアルデヒドは、室温で水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドを用いて、構造X(XはSである)のアミノ化合物と共役する。
いくつかの実施形態において、化合物は模式図3で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造IIIのケトンは、模式図1で概説されるように調製され、その後、適切な塩基と適切な溶媒がある状態で構造VIIdの4−ハロベンズアルデヒドと反応させることで、構造VIIIの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はピペリジンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]undec−7−ene(DBU)である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はs−ブタノールおよびi−プロパノールである。構造VIIIの化合物は適切な有機金属反応剤で処理され、その後、第3級アルコールを脱水させることで、構造IXのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤はR−LiまたはMgCl−Rである。いくつかの実施形態では、構造VIIIの化合物を室温で適切な溶媒中のCsFとCFTMSと反応させ、その後、TMS保護基の脱保護と、結果として生じる第3級アルコールの脱水によって、構造IXのクロメン(Rが−CFである)が得られる。構造VIのクロメンをその後、ウルマン反応条件下で構造Xのアミノ化合物と反応させて、構造IXのクロメンを得る。ウルマン反応条件は銅塩を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約125°Cまで加熱しながら、CuI、CsCO、および、ブチロニトリルを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約140°Cまでの加熱しながら、CuI、ビピリジン、およびKCOを使用することを含んでいる。他のいくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約5日間、約125°Cまで加熱しながら、CuI、炭酸カリウム、およびブチロニトリルを使用することを含んでいる。
代替的な実施形態では、構造XIのクロメンをウルマン反応条件下で構造XIIの化合物と反応させ、その後、−OHを適切な離脱基(LG)に変換することで、構造IXのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、Xは構造XIIの化合物中のOであり、ウルマン反応条件は、約125°Cまで加熱しながらCuI、炭酸カリウム、およびブチロニトリルを使用することを含んでいる。適切な離脱基(LG)の例は、−Cl、−Br、−I、−OTf、−OMs、および−OTsを含んでいる。いくつかの実施形態では、−OHは、約0°Cでジクロロメタン中のMsClとトリエチルアミンで−OHを処理することにより、−OMsに変換される。いくつかの実施形態では、−OHは、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のTf2Oおよびトリエチルアミンで−OHを処理することにより、−OTfに変換される。
構造XIのクロメンをその後、適切な反応条件下で構造XIIIのアミンで処理することで、構造VIのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、LGが−OMである場合、適切な反応条件は、約80°Cまで加熱して、炭酸カリウム、アセトニトリルを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、LGが−OTfである場合、適切な反応条件は、約−78°Cから室温まで暖めつつ、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンを使用することを含んでいる。
いくつかの実施形態において、構造IIIのケトンは、模式図4で概説されるように調製される。
構造XIの安息香酸化合物は、構造XIIのワインレブアミドに変換される。いくつかの実施形態では、構造XIの安息香酸化合物は、2時間、室温で、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)で処理され、その後、室温になるまで、1時間、0°Cで、トリエチルアミン(EtN)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン−HCl、DCMによって処理されることで、構造XIIのワインレブアミドが得られる。その後、構造XIIのワインレブアミドを、構造XIIIの適切な有機金属試薬で処理して構造XIVのケトンを得る。いくつかの実施形態において、R100は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、R100はメチルである。いくつかの実施形態では、R100がメチルである場合、構造XIVのケトンを、約30分、−78°Cから0°CになるまでBBr、DCMで処理することで、構造IIIのケトンが得られる。
いくつかの実施形態において、構造IIIのケトンは、模式図5で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造XVの適切に保護されたフェノールを、構造IIのポリリン酸およびフェニル酢酸で処理して、構造XIVのケトンを得る。いくつかの実施形態において、R100は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、R100はメチルである。その後、構造XIVのケトンは、模式図4で概説されるように構造IIIのケトンに変換される。
いくつかの実施形態において、構造IIIのケトンは、模式図6で概説されるように調製される。
構造XVIIの化合物のようなフェニル酢酸のアルキルエステルは、適切な塩基で処理され、その後、構造XVIの酸塩化物と反応させることで、ケト−エステルが得られ、これを脱炭酸すると構造XIVのケトンが得られる。いくつかの実施形態では、R100はアルキルである。いくつかの実施形態では、R100はメチルである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)である。いくつかの実施形態では、構造XVIIの化合物を約15分間、−78°Cでテトラヒドロフラン中のLiHMDSで処理し、その後、約1時間、−78°Cで構造XVIの酸塩化物と反応させる。いくつかの実施形態では、ケト−エステルの脱炭酸は、クラプコ(Krapcho)脱炭酸条件を用いて達成される。いくつかの実施形態では、クラプコ脱炭酸条件は、約5時間、約150°Cまで加熱しながら、ジメチルスルホキシド、塩水を使用することを含んでいる。他の脱炭酸条件は、約3時間130°Cでエタノール中の濃塩酸を使用することを含んでいる。その後、模式図4に述べられているように、R100を構造XIVのケトンから取り除くことで、構造IIIのケトンが得られる。
いくつかの実施形態では、RおよびRが、それらが付いているN原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換の複素環が得られる場合、置換または非置換の複素環は模式図7で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、R300がt−BOCまたはCbzのような保護基である構造XXIの置換または非置換の複素環を、まず脱保護し、その後、適切な反応条件下で、LGが離脱基である構造XXの化合物と反応させることで、構造XXIIの化合物が得られる。いくつかの実施形態において、R300がt−BOCであるとき、脱保護は室温でジオキサン中の塩酸を使用して行われる。いくつかの実施形態では、LGが−OMであるとき、適切な反応条件は、随意に加熱しながら、炭酸カリウム(または炭酸セシウム)、アセトニトリル(またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはテトラヒドロフラン)を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、LGが−OMであるとき、適切な反応条件は、加熱しながら、適切に未希釈の反応(すなわち、溶媒としてアミン)を行うことを含んでいる。いくつかの実施形態では、LGが−OTfであるとき、適切な反応条件は、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンを使用することを含み、反応は当初、−78°Cで行なわれ、その後室温まで暖められる。いくつかの実施形態では、R200はXに適した保護基である。いくつかの実施形態では、Xは酸素である。いくつかの実施形態において、R200はトリチルまたはベンジルである。いくつかの実施形態では、R200は構造XXIIの化合物から取り除かれ、構造XXVIIの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件は、ジオキサン(またはテトラヒドロフラン)中の塩酸、またはジエチルエーテル中のギ酸、または、酢酸エーテル(R200がトリチルである場合のための)を使用することを含んでいる。
代替的に、適切な反応条件下で、LGが適切な離脱基である構造XXVIの活性化アルカンと構造XXVのアミンを反応させることで、構造XXIIの化合物が得られる。適切な離脱基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシル、および、トリフレートを含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、室温で、炭酸カリウム、アセトニトリル、または、未希釈物(neat)を含んでいる。
代替的に、構造XXIVの二酸を、約30分間、約85°Cで無水酢酸と反応させることで無水物が得られ、これは構造XXVのアミンで処理され、その後、無水酢酸によって処理されることで、構造XXIIIのアミドが得られる。その後、構造XXIIIのアミドを還元して構造XXIIのアミンが得られる。いくつかの実施形態では、還元は、テトラヒドロフランLiAlH、THF、または、DIBAL、THF中の水素化アルミニウムリチウムを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、適切な反応条件下で、構造XXVのアミンを構造XXXの化合物と反応させることで構造XXIXの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態において、その後、上に記載されているように、構造XXIXのアミドを還元することで、構造XXIIのアミンが得られる。
いくつかの実施形態において、フッ素化したR基は、模式図8で概説されるように調製される。
200は酸素原子に適した保護基である。いくつかの実施形態では、R200はトリチルである。R300は窒素原子に適した保護基である。いくつかの実施形態では、R300はメシル、トシル、またはCbzである。いくつかの実施形態では、R200とR300は、それらが付いている酸素と窒素の原子と一緒に取り込まれ、環式の保護基を形成する。場合によっては、保護されたアミノ−アルコールは、ガーナー(Garner’s)アルデヒド中のようなオキサゾリジンである。
いくつかの実施形態では、適切な反応条件下で構造XXXIのエステルを還元することで、構造XXXIIのアルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件は、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム、または、テトラヒドロフラン中のDIBAL−Hを含んでいる。適切な酸化条件下でのアルコールの酸化は、構造XXXIIIのアルデヒドをもたらす。典型的な酸化条件は、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)、スワーン酸化(Swern Oxidation)、またはPDCを含んでいる。
適切なフッ素化剤を用いる構造XXXIIのアルコールの処理は、構造XXXIVのモノフルオロ化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、そのような適切なフッ素化条件は、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を使用することを含んでいる。代替的に、適切なフッ素化反応条件は、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のbis(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo−fluor)を使用することを含んでいる。さらに別の代替的な実施形態では、適切なフッ素化反応条件は、SF、HFを使用することを含んでいる。さらに別の実施形態では、適切なフッ素化反応条件は、約0°Cでジクロロメタン中のメタン塩化スルフォニル、トリエチルアミンの使用と、その後のフッ化テトラブチルアンモニウム(tetrabutyammonium fluoride)を使用することを含んでいる。
いくつかの実施形態では、構造XXXIIのアルコールを用いて構造XXXVIのトリフルオロ化合物を調製する。いくつかの実施形態では、構造XXXIIのアルコールをPDCまたは過マンガン酸カリウムで酸化し、その後、SF、HFで処理することで、構造XXXVIのトリフルオロ化合物が得られる。
いくつかの実施形態では、構造XXXIIIのアルデヒドを用いて構造XXXVIIIのジフルオロ化合物を調製する。いくつかの実施形態では、構造XXXIIIのアルデヒドを、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)で処理する。いくつかの実施形態において、構造XXXIIIの他のアルデヒドを、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のbis(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo−fluor)で処理する。
300を適切な脱保護反応条件の下で除去する。いくつかの実施形態では、R300がMsまたはTsであるとき、適切な脱保護反応条件は、加熱しながら、水酸化ナトリウムと水を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態において、R300がCbzであるとき、適切な脱保護反応条件は、水素ガスおよび炭素上のパラジウムを使用することを含んでいる。
いくつかの実施形態において、フッ素化したR23基は、模式図9で概説されるように導入される。
適切な反応条件下での適切なフッ素化剤による構造XXXXのアルコールの処理は、構造XXXXIのモノフルオロ化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、適切なフッ素化剤はジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)であり、適切な反応条件は、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタンを使用することを含んでいる。他のいくつかの実施形態では、適切なフッ素化剤はSF、HFである。代替的な実施形態では、構造XXXXのアルコールを、約0°Cでジクロロメタン中のメタン塩化スルフォニルおよびトリエチルアミンで処理し、その後、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することで、構造XXXXIのモノフルオロ化合物が得られる。
構造XXXXのアルコールの酸化は、構造XXXXIIのアルデヒドをもたらし、これをその後、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)で処理することで、構造XXXXIIIのジフルオロ化合物が得られる。他のいくつかの実施形態において、構造XXXXIIのアルデヒドを、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のbis(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo−fluor)で処理することで、構造XXXXIIIのジフルオロ化合物が得られる。
構造XXXXIVの酸または構造XXXXIIのアルデヒドから、構造XXXXVのトリフルオロ化合物を調整する。いくつかの実施形態では、構造XXXXIVの酸を、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)で処理することで、構造XXXXVのトリフルオロ化合物が得られる。他のいくつかの実施形態において、構造XXXXIVの酸を、約−78°Cから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のbis(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo−fluor)で処理することで、構造XXXXVのトリフルオロ化合物が得られる。いくつかの実施形態では、構造XXXXIIのアルデヒドを、0°Cでジクロロメタン中のプロパン−1,3−ジチオール、BF−OEtで処理し、その後、ジクロロメタン中のピリジン、ヒドロフルオリド(1:9)、ジブロモジメチルヒダントインで処理することで、構造XXXXVのトリフルオロ化合物が得られる。
いくつかの実施形態では、構造XXXXIのモノフルオロ化合物は、模式図10で示されるように、構造XXXXVIIまたはXXXXIXの化合物へと合成される。モノフルオロ化合物が示されているが、他のフッ素化した化合物に同じ変換を使用することができることが理解されよう。
いくつかの実施形態において、R300がt−Bocであるとき、構造XXXXIのモノフルオロ化合物を室温でジオキサン中の塩酸で処理することで、構造XXXXVIのアミンが得られる。その後、構造XXXXVIのアミンを構造XXの化合物と共役し、模式図7で概説されるように、R200保護基を除去する。いくつかの実施形態では、構造XXXXVIのアミンを、約80°Cまで加熱しながらアセトニトリル中のブロモエタノールおよび炭酸カリウムで処理する。他の実施形態では、構造XXXXVIのアミンを、約80°Cまで加熱しながらエタノール中のブロモエタノールおよび炭酸カリウムで処理する。
1つの態様において、本明細書に記載の化合物は実施例で概説されるように合成される。
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者によって選択される。
保護基の作成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」、および、文献「Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994」に記載されており、これらの文献はこの開示のために参照することで本明細書に組み込まれる。
<化合物のさらなる形状>
1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の立体中心を備えており、各々の立体中心は、RまたはS配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーの形状を全て含むと共に、その適切な混合物を含む。本明細書提供の化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、及びツザーメン(Z)異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー化合物/塩を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいは、ジアステレオマー塩を形成し、再結晶またはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいは、これらの任意の組み合わせによって、行われる。文献「Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ”Enantiomars, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc, 1981」参照。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
本明細書に記載の方法および組成物は、結晶形(多形としても知られている)と同様に、非晶形を使用することを含んでいる。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形状をしている。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態と、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態とに存在し得る。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの状況では、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となることがある一方で、親薬物はそうはならない。プロドラッグはさらに、親薬物以上に医薬組成物の溶解度が改善されていることもある。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす、本明細書に記載の化合物である。いくつかの実施形態では、活性な実体は、本明細書に記載されるようなフェノール化合物である。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を暴露している酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であることもある。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグには、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの誘導体、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、および、スルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, a. ed.,Elseview,1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309−396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard−Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113−191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1−38を参照。これらの文献はそれぞれ、引用によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書で述べられたような式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物を生成する、本明細書に記載された化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を少なくするか、最小化するか、または、除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に(例えば、放射性同位体を用いて)、または、別の他の手段によって標識化され、他の手段には、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発行標識が含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、この化合物は、1以上の原子が通常は自然に見つかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備える原子により置換されるという事実が無ければ、本明細書に提示の様々な式および構造において列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、および、塩素の同位体であり、例えば、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどである。1つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。1つの態様において、重水素などの同位体での置換は、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の中にある1つ以上の水素原子は、1つ以上の重水素原子と取り替えられる。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体に投与される際に代謝される。
本明細書で用いられるような「薬学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性または特性を抑制しない、比較的無毒な担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または、物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与可能であってもよい。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑制しない化合物の製剤を表す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩は、塩を形成するために本明細書に記載の化合物を塩基と反応させることにより得られる。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩形成されるとして形成されてもよく、および/または、使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩の型には、限定されないが、以下のものが挙げられる。(1)化合物の遊離塩形態を薬学的に許容可能なものと反応させることにより形成された酸付加塩:例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩などのような塩を形成するための無機酸;あるいは、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2−ナフタリンスルホン酸塩、4−メチルビシクロ−[2.2.2]oct−2−ene−1−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)塩、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル基硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩など、のような塩を形成する有機酸、(2)親化合物の中にある酸性のプロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム塩、またはカルシウム塩)、アルミニウムイオン(例えばアルミニウム塩)と取り替えられる際に形成される塩。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、または、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩などの塩を形成するために、有機塩基で調和させてもよい。他の例では、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸を含む塩を形成することもある。酸性のプロトンを含む化合物を備えた塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒追加形態を含むことが理解されよう。溶媒化合物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されることもある。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒化合物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。
<特定の化学用語>
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる以下の用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」、および「the」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び/または」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキルは飽和または不飽和である。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であってもよい。「アルキル」基は1〜6個の炭素原子を備えることもある(本明細書ではいかなる場合も、「1〜6」などの数の範囲は、指定された範囲の各々の整数を表す。例えば、「1〜6個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、及び最大6個の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」が用いられる場合も包含する)。1つの態様において、アリキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、および、t−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ビニル、アセチレン、but−2−enyl、but−3−enylなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキルの1以上の水素原子が1以上の重水素と置き換えられる。
用語「アルキレン」は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価のアルキル基のいずれかが、アルキルからの二次水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−CH−、−CH(CH)−、−C(CH−、−CHCH−、−CHCHCH−などを含んでいる。
「アルコキシ」基は(アルキル)O−基を指しており、アルキルは本明細書で定義されている通りである。
用語「アルキルアミン」は、−N(アルキル)基を指し、xとyは、基x=1、y=1、および、x=2、y=0から選択される。
用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を備える平面環を表し、nは整数である。芳香族化合物は随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(「アリール」、例えばフェニル)及び複素環式アリール(または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」)基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は、単環式、または融合多環式(即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環)基を含む。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を表す。したがって、この用語は、環の骨格が炭素とは異なる原子を少なくとも1つ含む複素環から、炭素環を区別する。
本明細書で使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール基は随意に置換される。1つの態様において、アリールはフェニルまたはであるナフタレニルである。1つの態様において、アリールはフェニルである。1つの態様において、アリールはC−C10アリールである。構造によって、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル(即ち、アリーレン基)となり得る。いくつかの実施形態において、アリールの1以上の水素原子は1以上の重水素原子と置き換えられる。
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子(即ち、骨格原子)の各々が炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香環と融合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、3〜10の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、および、シクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は置換または非置換であってもよい。構造次第では、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル(即ち、限定されないが、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、シクロヘプタン−1,1−ジイルなどのシクロアルキレン基など)となり得る。1つの態様において、シクロアルキルはC−Cシクロアルキルである。
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、または、ヨード(I)を意味する。いくつかの実施形態において、ハロゲンはFまたはClである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはFである。
用語「フルオロアルキル」は、1以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。1つの態様において、フルオロアルキルはC−Cフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはモノフルオロアルキルであり、アルキルの1つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはジフルオロアルキルであり、アルキルの2つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはトリフルオロアルキルであり、アルキルの3つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、または、トリフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、モノフルオロアルキルは、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHである。
用語「フルオロアルキレン」は二価のフルオロアルキルラジカルを指す。上記の一価のフルオロアルキル基のいずれかが、フルオロアルキルからの二次水素原子の抽出によるフルオロアルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−CF−、CHF−、−CH(CF)−、−C(CF−、−CHFCH−、−CHCHF、−CFCH、−CHCF−、−CHCH(CF)−、−CHCH(CHF)−、−CHCH(CFH)−などが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの1以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素(例えば、−NH−、−N(アルキル)−)、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を表す。1つの態様において、ヘテロアルキルはC−Cヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルはC−Cへテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、アルキルの1以上の骨格原子が酸素(例えば、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル)である、アルキル基である。
用語「複素環」または「複素環式」は、環に1〜4個のヘテロ原子を含む、複素芳香環(ヘテロアリールとしても知られている)およびヘテロシクロアルキル環(ヘテロ脂環式基)を表し、環内の各々のヘテロ原子はO、S、及びNから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、環系に4〜10個までの原子を備え、ただし、任意の環は2つの隣接するOまたはS原子を含まない。非芳香族複素環式基(ヘテロシクロアルキルとしても知られる)は、その環系内にほんの3個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも5個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基はベンゾ融合した環系を含む。3員複素環式基の例はアジリジニルである。4員複素環式基の例はアゼチジニルである。5員複素環式基の例はチアゾリルである。6員複素環式基の例はピリジルであり、10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル(pyrrolin−2−yl)、3−ピロリニル(pyrrolin−3−yl)、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合に、C−付加(または、C−結合)あるいはN−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−1−イル(N−付加)またはピロール−3−イル(C−付加)であることがある。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−1−イルまたはイミダゾル−3−イル(両方ともN−付加)、またはイミダゾル−2−イル、イミダゾル−4−イル、またはイミダゾル−5−イル(全てC−付加)であることがある。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−2−オンなどの一つか二つのオキソ(=O)部分で置換されることがある。
用語「ヘテロアリール」、またあるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分等を含む:
単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に0乃至3個のN原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に1乃至3個のN原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、0乃至3個のN原子、0乃至1個のO原子、および0乃至1個のS原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、5員または6員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。構造次第で、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル(即ち、ヘテロアリーレン基)であり得る。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキルの少なくとも1つの炭素が窒素(非置換又は置換、例えば−NH−、−NR23−)、酸素(−O−)又は硫黄(例えば、−S−、−S(=O)−又は−S(=O)−)で置換されたシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合され得る。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むが、それらに限定されない、炭水化物の全ての環形状を含む。1つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、C−C10へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、C−C10へテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環内に0乃至2個のN原子を有する。態様において、ヘテロシクロアルキルは、0乃至2個のN原子、0乃至2個のO原子または0乃至1個のS原子を環内に有する。
用語「結合」または「単結合」は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、2個の原子、または2つの部分の間の化学結合を指す。一つの態様において、本明細書に記載される基が単結合の場合、参照された基は存在せず、それにより単結合が、残存する確認された基の間で形成される。
用語「部分(moiety)」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学成分と認識される。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、およびアミノから個々に独立して選択された1つ以上の追加の基でそれぞれ置換され得、一置換、二置換アミノ基、およびそれらの保護誘導体を含むことを意味する。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−CN、−NH、−NH(CH)、−N(CH、−OH、−COH、−COアルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)、−S(=O)NH、−S(=O)NH(アルキル)、−S(=O)N(アルキル)、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−CN、−NH、−OH、−NH(CH)、−N(CH、−CH、CHCH、−CF、−OCH、および−OCFから独立して選択される。幾つかの実施形態において、置換基は1または2つの先述の基で置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族の炭素原子(芳香族の炭素原子以外の非環式か環式、飽和か不飽和の炭素原子)上の随意の置換基は、オキソ(=O)を含む。
特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は、1以上の立体中心を備えており、各中心は、R配置またはS配置のどちらかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、望まれるのであれば、キラルクロマトグラフィカラムによる立体選択合成および/または立体異性体の分離などの方法により得られる。
本明細書に記載される方法および製剤は、N−オキシド(適切な場合)、結晶形態(多形体としても知られている)、または式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の構造の化合物を有する薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物もの使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態に存在する。
製剤、組成物または成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
用語「調節する」は、本明細書に使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書に使用されるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターは、ディグレーダーである。
本明細書に使用されるような「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「SERM」は、異なる組織中のエストロゲン受容体の活性を特異的に調節する分子を指す。例えば、幾つかの実施形態において、SERMは、いくつかの組織中のERアンタゴニスト活性および他の組織中のERアゴニスト活性を示す。幾つかの実施形態において、SERMは、幾つかの組織におけるERアンタゴニスト活性を示し、並びに他の組織におけるERアゴニスト活性が最小であるかまたは全くないことを示す。幾つかの実施形態において、SERMは、胸組織、卵巣組織、子宮内膜組織、および/または頚部組織におけるERアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織においてはERアゴニスト活性が最小であるか全くないことを示す。
本明細書に使用される、用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、核ホルモン受容体の転写活性を誘発したアゴニストを減少させる、小分子の薬剤を指す。
本明細書に使用される、用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子の薬剤を指す。
本明細書に使用される、用語「インバースアゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子の薬剤を指す。
本明細書に使用される、用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、前述の受容体の安定状態のタンパク質レベルを低下させる、小分子の薬剤を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるようなディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを、少なくとも65%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも85%低下させる。
本明細書に使用される用語「選択的なエストロゲン受容体ディグレーダー」または「SERD」は、他の受容体に対してエストロゲン受容体と優先的に結合し、続いて、安定状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる小分子の薬剤を指す。
用語「ER依存性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下では、生じないか、または同じ程度まで生じない、疾患または疾病を指す。
用語「ER媒介性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下では生じ得るが、エストロゲン受容体の存在下では生じ得る疾患または疾病を指す。
用語「ER感受性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲンの不在下では、生じないか、または同じ程度まで生じない、疾患または疾病を指す。
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御されない方法で増殖する傾向にあり、場合によっては、転移(拡大)する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。癌の種類は、転移があるか、または転移のない、疾患の任意の病期における、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマまたは基底細胞癌)の腫瘍)、または血液腫瘍(白血病およびリンパ腫など)などを含むが、これらに限定されない。
癌について追加の限定しない例は以下を含む:急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型、奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー(ewig sarcoma family of tumors)、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃の(gastric)(胃(stomach))癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、ヘアリーセル白血病(hairy cell leukemia)、頭頚部癌(head and nech cancer)、肝細胞性(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫(内分泌膵)、カポージ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリーセル白血病(heiry cell leukemia)、肝臓癌、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン・リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症(malignant fibrous histiocytoma of bone)、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上の原始神経外胚葉性腫瘍(pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors)、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー(Ewing sarcoma family of tumors)、肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞性肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、テント上原始神経上皮腫瘍(supratentorial primitive neuroectodermal tumors)、T細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
用語「併用投与」などは、本明細書で使用されるように、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を含有することを意味し、治療薬が、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
用語「効果的な量」または「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少および/または軽減し、あるいは、生体系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
用語「増強する(enhance)」または「増強すること(enhancing)」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、または延長する能力を指す。「増強する効果的な量(enhancing−effective amount)」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用されるような、用語「薬学的な組み合わせ」は、1より多くの活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、例えば式、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および助剤(co−agent)が、特定の介在する時間制限なしで、同時に、一斉にまたは連続してかのいずれかで、別個の実体として患者に投与され、ここで、このような投与によって、患者の体内で2つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。また、後者は、カクテル療法、例えば、3以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された(metabolized)」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによるプロセス(加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むが、それらに限定されない)の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞を含む化合物のインビトロでのインキュベーション、および、結果として生じる化合物についての分析のいずれかにより、随意に同定される。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含有する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類クラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのような非ヒト霊長類;および他の類人猿およびサル種;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物;ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。1つの態様において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、または「処置(treatment)」は、本明細書で使用されるように、予防的および/または治療的に、疾患または疾病の少なくとも1つの症状を軽減、寛解、または、改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、疾患または疾病の症状を止めることを含む。
<投与経路>
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または徐放性製剤で、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植(例えば、皮下に、または筋肉内に)よって投与されるか、または筋肉内注入により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は標的とするドラッグデリバリーシステムにおいて、例えば、臓器特異性抗体に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間の放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
<医薬組成物/製剤>
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物を薬学的に使用され得る調剤に加工する工程を促進させる、1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出され、そのような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分が本明細書に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、他の活性成分と混合される医薬組成物として、併用治療時に投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、補助剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/またはバッファーを含む。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療的に価値のある基質を含む。
医薬組成物は、本明細書に使用されているように、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗発泡剤、抗酸化剤、防腐剤またはそれらの1つ以上の組み合わせなどの、その他の化学成分(すなわち薬学的に許容可能な不活性成分)との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
治療上効果的な量は、疾患の重症度、被検体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独で、または混合物の成分として1以上の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、経鼻、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない、適切な投与経路によって被検体に投与される。本明細書に記載の医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固形剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多粒子性製剤、ならびに即時混合および徐放製剤を含むが、これらに限定されない。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物は、ほんの一例であるが、従来の、混合、溶解、造粒化、糖衣錠化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段などにより、従来通りに製造される。
医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物の少なくとも1つを、遊離酸または遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、N−オキシド(適切な場合)、結晶形、非晶相、並びに、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、または、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されていると解される。
本明細書に記載の医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、以下のものを含むが、それらに限定されない、任意の適切な投与形態へと製剤される:水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、経口固形剤形、徐放製剤、速溶解製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多粒子性製剤、および混合された即時放出および徐放製剤。
経口投与される医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤(push fit capsules)の他に、ゼラチンおよび、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤(sealed capsules)を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定化剤との混和において、活性成分を含む。幾つかの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、カプセル剤皮および活性成分の他に、任意の他の成分を含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。幾つかの実施形態において、安定化剤が加えられる。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量にある。
1つの態様において、経口固形剤形は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、以下のもの1つ以上と混合することにより調製される:抗酸化剤、香料、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などの担体物質。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の固形剤形は、錠剤(懸濁用錠、速溶錠、噛み砕き崩壊錠、速崩壊性錠、発泡錠またはカプレットを含む)、丸剤、散薬、カプセル剤、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性(bioerodible)剤形、徐放製剤、拍動性の放出剤形、多粒子性剤形、ビーズ(beads)、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は散剤形状である。また他の実施形態において、医薬製剤は錠剤形状である。他の実施形態において、医薬製剤はカプセル剤形状である。
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠およびカプセル剤は、バルク混合組成物(bulk blend composition)を形成するために、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の医薬賦形剤の粒子とを混合することにより調製される。バルク混合は、錠剤、丸剤およびカプセル剤など、等しく効果的な単位剤形へ容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位剤形はフィルムコーティングを含む。これらの製剤は従来の製剤技術で製造される。
従来の製剤技術は、例えば1つの方法、または方法の組み合わせを含む:(1)乾燥混合法、(2)直接打錠法、(3)製粉、(4)乾燥または非水性の造粒法、(5)湿式造粒法、または(6)融合。他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例えばワースターコーティング)、接点コーティング、表面噴霧、錠剤化、押し出し加工などを含む。
幾つかの実施形態において、錠剤は最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤から、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の遅延放出性を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤順守に役立つ(例:Opadry(登録商標)コーティングまたは糖衣)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、錠剤の約1乃至約3重量%で典型的に変動する。
カプセル剤は、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調整され得る。いくつかの実施形態において、製剤(非水溶性懸濁剤および溶液)はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は標準的なゼラチンカプセル内、または、HPMCを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセル(sprinkle capsule)に配され、その際、カプセルは全体を飲み込まれるか、またはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身が振りかけられる。
様々な実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合され、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、または約60分未満以内で実質分解される医薬組成物がもたらすのに充分な硬さを有する、錠剤などの塊に圧縮され、それにより製剤を胃腸液に放出する。
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は経口投与用に薬物を水に分散させるため用いられてきた。
幾つかの実施形態において、製薬の固形物の経口投薬形態は活性化合物の徐放性を提供するために調剤される。徐放性とは、所望の特性に従って、それが組み入れられる剤形から活性化合物が長時間にわたって放出されることを指す。徐放特性は、例えば、持続放出、長期放出、拍動性の放出、および遅延放出特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、徐放性の組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出速度により、薬剤の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、したがって、薬理反応がより長い時間もたらされる一方で、従来の速放性投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、速放性製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出性経口剤形、すなわち本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として処方され、腸溶コーティングを利用して、小腸または大腸における放出に作用する。1つの態様において、腸溶コーティングされた剤形は、活性成分および/または他の組成物要素の顆粒、散剤、ペレット、ビーズ、または粒子を含む、圧縮または、成形か押し出し加工された、錠剤/型(mold)(コーティングされたか、コーティングされていない)であり、これら自身はコーティングされているかまたは非コーティングである。1つの態様において、腸溶性コーティングをされた経口剤形は、ペレット剤、ビーズ、または果粒剤を含むカプセル剤の形態にある。
噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用いて、コーティングが施される。コーティングの厚みは、腸管における局所送達が所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するほど十分なものでなければならない。
他の実施形態において、本明細書に記載されている製剤はパルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、1以上の即放性パルスをもたらすことが可能である。典型的なパルス剤形およびその製造方法が、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、第5,840,329号、および第5,837,284号に開示されている。1つの実施形態において、パルス剤形は、少なくとも2つの群の粒子を含み、(すなわち多粒子)、それぞれ本明細書に記載の製剤を含む。第一の群の粒子は、哺乳動物による服用における活性化合物の実質的に直接投与量を提供する。第一の群の粒子は、コーティングされていないか、またはコーティングおよび/または密封剤を含み得る。1つの態様において、第2の群の粒子は被覆粒子を含む。第2の群の粒子上のコーティングは、第2の用量が放出する前に服用した後、約2時間から約7時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野におけるものである。
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の粒子、および被験体に対する経口投与用の少なくとも1つの分散剤または懸濁化剤を含み、提供される。製剤は、懸濁のため散剤および/または顆粒であり、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
1つの態様において、経口投与のための液体製剤の投与剤形は、水性懸濁剤であり、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳濁剤、液剤、エリキシル剤、ゲルおよびシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される.Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754−757 (2002)を参照のこと。式(I)の化合物の粒子のほか、液体剤形は以下のような添加剤を含む:a)崩壊剤;(b)分散剤;(c)湿潤剤;(d)少なくとも1つの防腐剤、(e)粘度増強剤、(f)少なくとも1つの甘味料および(g)少なくとも1つの香料。幾つかの実施形態において、水性分散液はさらに結晶性の阻害剤を含み得る。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、バッカル製剤(Buccal formulations)は当該技術分野において既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号を含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載のバッカル剤形は、生体内分解性(加水分解性)のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるよう機能する。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、従来の手法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形状を取り得る。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経皮剤形として調製される。1つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも以下の3つの成分を含む:(1)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩;(2)浸透促進剤;および(3)水性の補助剤。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加の構成要素を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織布基材または不織布基材をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
1つの態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解および/または分散される、脂溶性乳濁剤またはバッファー水溶液であり得る。1つの態様において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達(on demand delivary)のために構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。1つの態様において、経皮パッチは、活性化合物を制御された送達を提供する。1つの態様において、経皮デバイスは、基材(backing member)、随意に担体を備える化合物、随意に、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で、化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯(bandage)の形態である。
1つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内注入、皮下注入、または静脈内注入に適切な医薬組成物へと処方される。1つの態様において、筋肉注入、皮下注入、または静脈注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水溶液または非溶液、分散剤、懸濁剤または乳濁剤、および、無菌の注入可能な溶液または分散剤に再構築される無菌の散剤を含む。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、または、ビヒクル(vehicle)の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど)、植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。幾つかの実施形態において、皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加物を含有する。注入可能な医薬品形態の長期的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど吸収を遅らせる薬剤の使用により生じ得る。
静脈注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または、緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性のあるバッファー中で処方される。
経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適した浸透剤は、その製剤において使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。他の非経口注入に関して、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のあるバッファーまたは賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知である。
非経口注入剤は、ボーラス注入または継続投与に関連する。注入のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに存在し得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクルにおける無菌の懸濁液、水溶液、または乳濁剤として、非経口注入に適した形態であり得、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤化剤(formulatory agents)を含み得る。1つの態様において、活性成分は、使用前は、適切なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質を含まない水)との構成のため散剤の形態にある。
特定の実施形態において、例えば、リポソームまたはエマルジョンなどの医薬化合物の送達システムが利用され得る。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であり、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤(balms)、クリーム、または軟膏剤などの局所的に投与可能な様々な組成物に処方され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、バッファー、および防腐剤を含み得る。
<投薬方法および処置レジメン>
1つの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の還元から利益を得る、哺乳動物中の疾患または疾病の処置用の薬の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、前記哺乳動物に対して治療上効果的な量の、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の少なくとも1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩、あるいは活性代謝物、プロドラッグ、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、の少なくとも1つを含む医薬組成物の投与に関与する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用において、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状のうち少なくとも1つを治すか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に効果的な量は、疾患または疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。治療上効果的な量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法により任意に決定される。
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易いか、またはその危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防上効果的な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に効果的な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および処置を行う医師の判断に左右される。1つの態様において、予防的治療は、疾患または疾病の症状が再発するのを防ぐために、過去に、疾患の症状の少なくとも1つが処置された経験があり、現在寛解状態にある哺乳動物において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善するため、あるいは、そうでなければ、制御または制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間投与される。
患者の疾病が改善される特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少されるか、一定時間の間一時的に停止させられ得る(即ち休薬期間)。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、2日から1年の間であり、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日または28日以上を含める。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、10%乃至100%であり、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、および100%といった一例を含む。
一旦患者の病状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、その症状の機能として、改善された疾患、障害、または疾病が持続するレベルまで減少される。しかし、特定の実施形態において、症状の任意の再発により、患者は断続的な処置を長期的に必要とする。
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ(例えば体重、性別)などの要因次第で変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特異的な薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて定めることができる。
しかし、一般的に、成人の処置に使用される投与量は、典型的に1日当たり0.01mg乃至5000mgの範囲内にある。1つの態様において、成人の処置に使用される投与量は、1日当たり約1mg乃至約1000mgである。1つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与、もしくは同時に投与される分割用量で、例えば1日に2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量といった適切な間隔で都合よく提供される。
1つの実施形態において、本明細書に記載されている、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な1日の用量は、1体重当たり約0.01乃至約10mg/kgである。幾つかの実施形態において、剤形における活性の1日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、1日のおよびユニットの投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含むが、これらに限定されない、多くの変数に依存して変更される。
そのような治療上のレジメンの毒性および治療効果は、LD50とED50の測定を含むが、これらに限定されずに、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順により測定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上効果的な1日の用量範囲および/または治療上効果的な単回投与量を処方する製剤の際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の1日の投与量は、最小限の毒性を持つED50を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、1日の投与量および/または単位投与量は、使用される剤形および利用される投与経路次第で、この範囲内で変動する。
<併用処置>
特定の例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つを、1つ以上の他の治療薬と併用して投与することは適切である。
1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物のうち1つの治療効果は、補助剤の投与により高められる(すなわち、補助剤は、それ自体では最小限の治療効果を有し得るが、別の治療薬と併用すると、患者に対する総合的な治療効果が高められる)。または、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療効果を同様に有する別の治療薬(これも、処置レジメンを含む)とともに、本明細書に記載されている化合物の1つを投与することで増幅する。
1つの具体的な実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第2の治療薬と併用投与され、その際、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第2の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、結果としてどちらかの治療薬を単独で投与するよりも大きな総合的利益を与える。
いかなる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける総合的利益は、2つの治療薬を単に相加したものであり得るか、または患者は相乗的な利益を受け得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物の、異なる治療上効果的な投与量は、本明細書中に開示されている化合物が、追加の治療上効果的な薬物、補助剤などの1つ以上の追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方および/または処置レジメンにおいて利用されるだろう。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤について治療上効果的な投与量は、活性それ自体のために上文で説明されたものに類似した手段により決定され得る。更に、本明細書中に記載される予防/処置方法は、メトロノミック投与の使用、即ち、中毒性副作用を最小限にするためにより低用量をより頻繁に提供する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法レジメンは、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する処置レジメンを含み、本明細書に記載される第2の薬剤での処置前、処置間、または処置後に開始され、並びに該併用療法レジメンは、第2の薬剤での処置間、または第2の薬剤での処置の停止後に、任意の時まで継続する。また、それは、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用されている第2の薬剤が、同時または異なる時に投与され、および/または処置期間中に減少または増加する、処置を含む。併用処置は、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止される定期的処置をさらに含む。
緩和が求められる疾病を処置し、防ぎ、または改善するための投与レジメンは、様々な因子(例えば、被験体が苦しむ疾患、障害または疾病;被験体の年齢、体重、性別、食事および病状)に従って修正される。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは変化し、幾つかの実施形態において、本明細書に説明される投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法に関して、併用投与される化合物の投与量は、使用される併用薬の種類、使用される特異的な薬物、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態において、1つ以上の治療剤と併用投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、1つ以上の治療剤と同時に、または連続して投与される。
併用療法において、多数の治療剤(その一つは、本明細書中に記載される化合物のうちの1つである)は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一、統一形態、または多数形態で提供される(例えば、単一丸剤として、または二つの別個の丸剤として)。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、併用治療と同様に、疾患または疾病の発生前、発生の間、発生後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。従って、1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾患や疾病を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状が発症している間、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、および疾患の処置間の必要な間投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、約1カ月乃至約5年まで投与される。
<併用で使用される典型的な薬剤>
幾つかの実施形態において、エストロゲン受容体依存の疾病、エストロゲン受容体を媒介した疾病、又は癌を含む増殖の障害のような疾患の処置のための方法は、少なくとも1つの追加的な治療薬とともに、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物の、哺乳動物への投与を含んでいる。
幾つかの実施形態では、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はその組み合わせとともに、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物である。
ホルモン遮断療法には、エストロゲンの生成、又はエストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用が含まれる。幾つかの実施形態では、ホルモン遮断療法には、エストロゲン受容体モジュレーター及び/アロマターゼ阻害剤の使用が含まれる。エストロゲン受容体モジュレーターはトリフェニルエチレン誘導体(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、3−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、TAT−59(4−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化された誘導体)、及びGW5638(タモキシフェンのカルボン酸誘導体));非ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター(例えばラロキシフェン、LY353381(SERM3)及びLY357489);ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター(例えばICI−182,780)を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、限定されないが、そのようなエキセメスタンを含む。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤にはアナストロゾール及びレトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。
化学療法には、抗癌剤の使用が含まれる。
モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ(ハーセプチン)を含む。
幾つかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物と組み合わせて使用するための少なくとも1つの追加の治療剤は、以下の1又はそれ以上のものを含む:アビラテロン;アバレリクス;アドリアマイシン;アクチノマイシン;アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アレムツズマブ;アロプリノール;アリトレチノイン;アルトレタミン;アムボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アミノレブリン酸;アミホスチン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アプレピタント;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテーパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンダムスチン塩酸塩;ベンゾデパ;ベバシズマブ;ベキサロテン;ビカルタミド;ビスアントレン塩酸塩;ビアンサフィドジメシレート;ビセレシン;ブレオマイシン;ブレオマイシン硫酸塩;ボルテゾミブ;ブレキナーナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベティマー;カルボプラチン;カルマスティン;カルビシン塩酸塩;カルゼルシン;カペシタビン;セデフィンガル;セツキシマブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クロファラビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダサチニブ;ダウノルビシン塩酸塩;ダクチノマイシン;ダーベポエチンアルファ;デシタビン;デガレリクス;デニレオキンデフチトックス;デクソロマプラティン;デクスラゾキサン塩酸塩;デザグアミン;メシル酸デザグアミン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロピオン酸ドロモスタノロン;ドゥアゾマイシン;エダトレキセート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エルトロムボパグオラミン;エンロプラティン;エンプロメイト;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エポエチンアルファ;エルブロゾール;エルロチニブ塩酸塩;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンナトリウムリン酸塩;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;エベロリムス;エキセメスタン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルロオシタビン;フォスクィダン;フォストリエシンナトリウム;フルベストラント;ゲフィチニブ;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ゲムシタビン−シスプラチン;ジェムツツマブオゾガミシン;ゴセレリン酢酸塩;ヒストレリン酢酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イイモフォスティン;イブリツモマブチウクセタン;イダルビシン;イホスファミド;メシル酸イマチニブ;イミキモド;インターロイキンアイエル(組み換え型のインターロイキンII、またはrlL2を含む)インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンβ−l a;インターフェロンγ−l b;イプロプラティン;イリノテカン塩酸塩;イクサベピロン;ランレオチド酢酸塩;ラパチニブ;レナリドミド;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;ロイコボリンカルシウム;ロイプロリド酢酸塩;レバミソール;リポソームシタラビン;リアロゾール塩酸塩;ロメテレキソール・ナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸塩;メレンゲストロール酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトキサレン;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトジリン;マイトマルシン;マイトマイシンC;マイトスペル;マイトタン;マイトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ナンドロロンフェンプロピオネート;ネララビン;ニロチニブ;ノコダゾイ;ノフェツモマブ;ノガラマイシン;オファツムマブ;オプレルベキン;オルマプラチン;オキサリプラチン;オクシスラン;パクリタキセル;パリフェルミン;パロノセトロン塩酸塩;パミドロネート;ペグフィルグラスチム;ペメトレキセド二ナトリウム;ペントスタチン;パニツムマブ;パゾパニブ塩酸塩;ペメトレキセド二ナトリウム;プレリキサフォル;プララトレキシエート;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタマスティン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロクサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニマスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;キナクリン;ラロキシフェン塩酸塩;ラスブリカーゼ;組み換え型のHPVの二価ワクチン;組み換え型のHPVの四価ワクチン;リボプリン;ログレチミド;リツキシマブ;ロミデプシン;ロミプロスチン;サフィンガル;サフィンガル塩酸塩;サルグラモスチム;セムスチン;シムトラゼン;シプリューセル−T;ソラフェニブ;スパルフォスエートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロマスティン;スピロプラティン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェナール;スニチニブリンゴ酸塩;タリソマイシン;タモキシフェンクエン酸塩;テコガランナトリウム;テガフール;トレクサトロン塩酸塩;テモゾロミド;テモポルフィン;テムシロリムス;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;サリドマイド;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェン;トシツモマブ及びIの131のヨウ素トシツモマブ;トラスツズマブ;トレストロン酢酸塩;トレチノイン;トリシビリンリン酸塩;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バルルビシン;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンレウロジン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボリノスタット;ボロゾール;ゼニプラティン;ジノスタチン;ゾレドロン酸;あるいはゾルビシン塩酸塩。
幾つかの実施形態では、少なくとも1つの追加的な化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化されたまたは非ペグ化された)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニンのような白金に基づいた化合物、又はホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)を含む薬物のクラス、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどの窒素マスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤、から選択される。
ある1つの態様においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、1又はそれ以上の抗癌剤とともに投与又は調合される。幾つかの実施形態において、1又はそれ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下の任意のものがある:ゴシポール、ゲネセンス、ポリフェノールE、クロロヒュジン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、5−aza−2’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412あるいはPD184352、パクリタキセル及びパクリキセルアナログ。共通の構造的特徴として、基礎的なタキサン骨格を有している化合物は、安定した微小管によりG2M期における細胞を阻止する能力を有するとも示され、本明細書に記載の化合物とともに、癌治療に有用であろう。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する抗癌剤のさらなる例には、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニンまたはLY294002などのマイトゲン活性化たんぱく質シグナル伝達の阻害剤;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;そして抗体(例えばリツキサン)が含まれる。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する抗癌剤のさらなる例には、アロマターゼ阻害剤が含まれる。アロマターゼ阻害剤には、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤と非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤が含まれる。ステロイド性のアロマターゼ阻害剤には、限定されないが、エキセメスタンが含まれる。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤には、限定されないが、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれる。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する他の抗癌剤には、アルキル化剤、抗代謝体、天然産物、又はホルモン、例えば窒素マスタード(例えばメクロロタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例えばブスルスファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチンなど)、又はトリアゼン(デカルバジンなど)が含まれる。抗代謝体の例には、限定されないが、葉酸アナログ(例えばメトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えば、シタラビン)、プリンアナログ(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が含まれる。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する天然産物の例には、限定されないが、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL−アスパラギナーゼ)または生物学的応答修飾因子(例えばインターフェロンアルファ)が含まれる。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用するアルキル化剤の例には、限定されないが、窒素マスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えばブスルファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)またはトリアゼン(デカルバジンなど)が含まれる。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、以下のものとともに癌治療に使用される:第2抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド)、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ(例えばロイプロリド)。
本明細書に記載された癌の治療又は予防の方法及び組成物に使用される他の薬剤には、白金配位複合体(例えばシスプラチン、カルボフラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換された尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、副腎皮質の抑制薬(例えばミトタン、アミノグルエチミド)が含まれる。
安定した微小管によりG2M期内において細胞を抑止することにより作用する抗癌剤の例には、以下の市場で流通している薬物や開発中の薬物に限られないものが含まれる:エルブロゾール、ドラスタチン10、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド、ABT−751、アルトリルチン(アルトリルチン A及びアルトリルチン Cなど)、スポンジスタチン(スポンジスタイン1、スポンジスタイン2、スポンジスタイン3、スポンジスタイン4、スポンジスタイン5、スポンジスタイン6、スポンジスタイン7、スポンジスタイン8及びスポンジスタイン9など)、セマドチン塩酸塩、エポチロン(エポチロンA及びエポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−aza−エポチロンB、21−アミノエポチロン B、21−ハイドロキシエポチロン D、26−フルオロエポチロン、アウリスタチン PE、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸塩、クリプトファイシン 52、ビチレブアミド、ツブリシン A、カナデンゾール、センタウレイジン、オンコシジン A1 フィジアノリド B、ラウリマミド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセン アセチルアセトネート、インダノシン エルテロビン(デスメチルエルテロビン及びデスアエチルエルテロビン、イソエルテロビン A(lsoeleutherobin A)、及びZ−エルテロビンなど)、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリン B、ジアゾンアミド A、タッカラノリド A、ジオゾスタチン、(−)−フェニラヒスチン、ミヨセベリン B、リレスベラスタチンリン酸塩ナトリウム。
ある1つの態様においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、血栓溶解剤(例えばアルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子)、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン(例えばダビガトランエテキシレート)、因子Xa阻害剤(例えばフォンダパリヌクス、ドラパリナックス(登録商標)、リバロキサバン、DX−9065a、オタミキサバン、LY517717またはYM150)、チクロピジン、クロピドグレル、CS−747(プラスグレル、LY640315)、キシメラガトラン、あるいはBIBR 1048とともに共同投与される。
幾つかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、吐き気または嘔吐を処置するための抗嘔吐性の薬剤、それは式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物の使用に起因するかもしれないが、抗癌剤及び/又は放射線療法とともに使用される。
抗嘔吐剤には、限定されないが、次のものが含まれる:ニューロキニン−1受容体拮抗剤、5HT3受容体拮抗剤(オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザチセトロンなど)、GABA受容体作用剤(バクロフェンなど)、コルチコステロイド(デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンまたは他のものなど)、ドーパミン拮抗剤(限定されなかいが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど)、抗ヒスタミン剤(H1ヒスタミン受容体拮抗剤、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン)、カンナビノイド(限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど)、またその他のもの(限定されないが、トリメトベンズアミド;ショウガ(ginger)、エメトロール、プロポフォール)。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、貧血症の治療において有用な薬剤と併用して投与される。そのような貧血症治療剤には、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤(エポエチン―αなど)が含まれる。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例には、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)など好中球の生成および機能を制御する造血の成長因子、及びG−CSFの例はフィルグラスチムを含む。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、限定されないが、以下のものを含む:ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン酪酸塩、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポン酸、モメタゾンフロ酸、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾール。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)とともに哺乳動物に投与される。NSAIDには、限定されないが、以下のものが含まれる:アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX−2特異的阻害剤(限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337及びNS398など)。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、鎮痛剤とともに投与される。
幾つかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、放射線治療(又は放射線療法)とともに使用される。放射線治療は、癌及び電離放射線を有する他の疾患の処置である。放射線治療は皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮及び/又は頚部の癌のような、局所的な固形腫瘍を治療するために使用することができる。それは、また、白血病およびリンパ腫(それぞれ、造血細胞の癌及びリンパ系の癌)を処置するために使用することができる。
癌細胞に放射線を届かせるための技術は、放射性のあるインプラントを直接、腫瘍または体腔に配置するものである。これは、内部放射線治療と呼ばれる(近距離照射療法、組織内照射および腔内照射は内部放射線治療の類型である)。内部放射線治療を使用すると、放射線量は小面積部では濃縮され、患者は数日の間、病院にとどまる。内部放射線治療は、舌癌、子宮癌、前立腺癌、結腸癌および頚部癌に頻繁に使用される。
「放射線治療」または「電離放射線」の語には、限定されないが、α、β、及びγ放射線並びに紫外線を含む、すべての放射線の形態が含まれる。
<製造のキット/製品>
本明細書中に記載の治療への適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、包装、又は1又はそれ以上のバイアル、チューブ、及びその他同種のものを受け入れることができるように仕切られた容器を含むことができ、それぞれの容器は、本明細書中に記載される方法で使用される、個別の要素の1つを含んでいる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。容器は、任意の許容可能な素材から形成されており、例えば、ガラス又はプラスチックなどが含まれる。
例えば、容器は、本明細書中に記載の1又はそれ以上の化合物、随意に組成物において、又は、本明細書中で開示した別の薬剤とともに含むことが可能である。容器は、随意に無菌のアクセスポートを有する(例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでもよい)。そのようなキットは、随意に、識別の記載、ラベル、又は本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する取扱説明書とともに化合物を含んでいる。
キットは、典型的には1又はそれ以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書中に記載の化合物の使用に関する、商業的観点及びユーザーの観点から望ましい、1又はそれ以上の様々な物質(例えば薬剤、随意に濃縮された形態、及び/又は装置)を備える。そのような物質の限定しない例には、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、syringesが含まれる;運搬装置、包装、容器、バイアル及び/又はチューブ、内容物のリスト、及び/又は使用のための説明書、及び使用のための指示を有するパッケージ。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随していてもよい。ラベルを形成している文字、数字、又は他の文字が、容器本体に取り付けられ、成形され、又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にある;ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合には、たとえば、添付文書として、ラベルが容器に付随していてもよい。ラベルは、内容物が具体的な治療への適用に使用されることを示すために使用されてもよい。ラベルは、例えば、本明細書中に記載の方法で、内容物を使用するための指示を示してもよい。
これらの実施例は、例示目的でのみに提供され、本明細書中に記載の請求項の範囲を制限するものではない。
(中間体1)
N,2,5−トリメトキシ−N−メチルベンズアミド
DCM(100mL)中の2,5−ジメトキシ安息香酸(6.00g、33.0mmol)溶液に、塩化オキサリル(3.6mL、41.3mmol)を室温で加え、次にこの混合物にDMF(0.2mL)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で2時間撹拌し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで取り除いた。残存した塩化オキサリルをすべて取り除くために未精製材料を30分間真空下に置き、未精製の酸塩化物を得た。未精製材料をDCM(100mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.03g、41.32mmol)とトリエチルアミン(6.8mL,48.78mmol)をそれぞれ加えた。結果として生じた混合物を、0℃下で30分間撹拌し、その後室温でさらに30分間撹拌した。その反応物を、DCM(50mL)で希釈し、HO(2x100mL)で洗浄し,ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明な油として、N,2,5−トリメトキシ−N−メチルベンズアミド(7.32g、99%)を得た。これは時間とともに凝固した。H NMR(CDCl):δ7.90(m、3H)、3.82(s、3H)、3.79(s、3H)、3.58(br s、3H)、3.32(br s、3H)。
(中間体2)
1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
<工程1:1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノン>
THF(30mL)中のマグネシウム(2.88g、118mmol)とヨウ素(1つの結晶)の混合物に、THF(60mL)中の3−塩化メトキシベンジル(12.8mL、88.1mmol)を5mL分加えた。その反応混合物を色が消えるまで撹拌し、3−塩化メトキシベンジルの残りの溶液を、45分かけて滴下的に加えた。その混合物を60℃で1時間加熱し、0℃に冷やした。次に、THF(70mL)中の中間体1(6.65g、29.6mmol)溶液をこの混合物に0℃で30分かけて加えた。その反応物を0℃で30分間撹拌し、ブライン(50mL)でクエンチした。その混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、白い固形物として1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノン(7.99g、95%)を得た。H NMR(CDCl):δ7.25(m、2H)、7.01(dd、1H)、6.92(d、1H)、6.83(m、3H)、4.30(s、2H)、3.90(s、3H)、3.82(s、3H)、3.79(s、3H)。
<工程2:1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン>
DCM(50mL)中の1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノン(3.35g、11.7mmol)溶液に、三臭化ホウ素(DCM中で1M、48.0mL、48.0mmol)を−78℃で滴下的に加えた。その反応混合物を、0℃に温め、30分間撹拌し、−78℃に再度冷やし、その後メタノール(15mL)でクエンチした。その反応混合物を室温に温め、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物として1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.78g、62%)を得た。H NMR(DMSO−d):δ11.24(s、1H)、9.34(s、1H)、9.20(s、1H)、7.26(m、1H)、7.10(t、1H)、6.98(dd、1H)、6.83(d、1H)、6.70(m、3H)、4.24(s、2H)。
<工程3:1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン>
DCM(40mL)中の1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.50g、6.15mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(320mg、1.27mmol)の混合物に、DCM(6mL)中の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.65g、30.8mmol)を加えた。その反応混合物を1時間室温で撹拌し、DCM(100ml)で希釈した。その溶液を飽和NaHCOで洗浄し(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、黄色の油として1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(2.42g、96%)を得た。これは時間とともに凝固した。H NMR(CDCl):δ11.88(s、H)、7.60(m、1H)、7.30(m、2H)、7.00(m、2H)、6.92(m、2H)5.42(m、1H)、5.28(m、1H)、4.25(s、2H)、3.92(m、2H)、3.62(m、2H)、1.55−2.07(m、12H)。
(中間体3)
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン
<工程1:2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン>
s−ブタノール(10mL)中の中間体2(2.41g、5.84mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(1.37g、5.91mmol)、ピペリジン(166mg、1.95mmol)、及びDBU(301mg、1.98mmol)溶液を、還流で加熱した。ディーン−シュタルクトラップを用いて、溶媒の半分(5mL)を45分にわたって集め、また、反応物をそれ以上濃縮せず、さらに45分間還流を維持した。反応混合物を、90℃に冷やし、i−プロパノール(10mL)を加え、また、反応物を室温に冷やし、一晩撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾過によって集め、白い固形物としての2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(3.17g、87%)を得た。H NMR(DMSO−d):δ7.63(d、2H)、7.42(m、1H)、7.33(m、1H)、7.21(d、2H)、7.07(m、2H)、6.79(m、3H)、5.88(m、1H)、5.48(m、1H)、5.31(m、1H)、4.60(d、1H)、3.40−3.80(m、4H)、1.55−1.90(m、12H)。
<工程2:3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール>
THF(40mL)中の2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(1.99g、3.18mmol)溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中で3M、4.0mL、12mmol)を0℃で滴下的に加えた。その反応物を0℃で15分間撹拌し、室温に放置して温めた。2時間撹拌した後に、その溶液を0℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に室温まで温めた。酢酸エチル(100mL)及びHO(50mL)を加え、層を分離した。有機層を、NaSOで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い泡(1.75g)を得た。この精製した材料を、90℃で一晩、80%の酢酸/HO(50mL)中で加熱した。その溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、洗浄し(50mLのHO、50mLの飽和NaHCO、50mLのブライン)、NaSOで乾燥させた。次にろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ベージュの固形物としての3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(0.99g、68%)を得た。H NMR(DMSO−d6):δ9.46(s、1H)、9.00(s、1H)、7.62(d、2H)、7.17(t、1H)、7.01(d、2H)、6.70(m、4H)、6.51(s、2H)、5.90(s、1H)、2.03(s、3H)。
<工程3:2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン>
DCM(30mL)中の3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(990mg、2.19mmol)、及びピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(115mg、0.458mmol)溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.1mL、12mmol)を加えた。その反応物を3時間室温で撹拌し、DCM(100mL)で希釈し、洗浄し(100mLの飽和NaHCO、2x50mLのHO、50mLのブライン)、NaSOで乾燥させた。次にろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い泡としての2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン(1.30g、95%)を得た。H NMR(DMSO−d):δ7.62(d、2H)、7.27(t、1H)、7.10(d、2H)、6.92(m、4H)、6.81(d、1H)、6.63(d、1H)、6.04(d、1H)、5.43(m、1H)、5.36(s、1H)、3.75(m、2H)、3.55(m、2H)、2.05(s、3H)、1.50−1.99(m、12H)。
(中間体4)
2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エタノール
ブチロニトリル(3.2mL)中の2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン(中間体3、1.0g、1.6mmol)、エタン−1,2−ジオール(0.49g、8.0mmol)、ヨウ化銅(0.03g、0.16mmol)、1,10−フェナンスロリン(0.058g、0.32mmol)および炭酸カリウム(0.44g、3.2mmol)の混合物を、窒素/真空のサイクルにより3回脱気した。反応混合物は2日間125℃で加熱し、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。この混合物をセライトを通してろ過した。有機層を水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エタノールを得た。H NMR(DMSO−d):δ7.27−7.13(m,3H),6.98(t,1H),6.93−6.84(m,3H),6.80−6.76(m,3H),6.59(d,1H),5.97(d,1H),5.43(dt,1H),5.34(br,1H),4.79(t,1H),3.88(t,2H),3.80−3.70(m,2H),3.64(q,2H),3.54−3.50(m,2H),2.06(s,3H),1.86−1.66(m,6H),1.59−1.51(m,6H)。
(中間体5)
2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロ―メン−2−イル)フェノキシ)エチルメタンスルホン酸塩
0℃でのDCM(25mL)中の2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エタノール(中間体4、0.7g、1.25mmol)溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、1.87mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.146mL、1.87mmol)をそれぞれ加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後DCMで希釈した。この混合物に水(20mL)及び飽和塩化アンモニウム(20mL)を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、飽和NaHCOで洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロ―メン−2−イル)フェノキシ)エチルメタンスルホン酸塩(0.7g)を得た。H NMR(DMSO−d6):δ7.25(d、3H)、6.99−6.98(m、1H)、6.93−6.87(m、3H)、6.85−6.78(m、2H)、6.77−6.75(dd、1H)、6.61(d、1H)、5.98(d、1H)、5.43(d、1H)、5.34(br、1H)、4.47−4.45(m、2H)、4.16(br、2H)、3.83−3.70(m、2H)、3.56−3.47(m、2H)、3.18(s、3H)、2.05(s、3H)、1.92−1.65(m、6H)、1.60−1.40(m、6H)。
(中間体6)
3−(フルオロメチル)アゼチジン2、2、2−トリフルオロ酢酸塩
<工程1:tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩>
0℃のDCM(188mL)中のtert−ブチル3−(ヒドロメチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩(8.8g、47mmol)溶液に、トリエチルアミン(7.8mL、56mmol)を一度に加えた。その後、未希釈の塩化メタンスルホニル(4.38mL、56mmol)は30分間添加用漏斗を介して加えた。結果として生じた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応の完了に際して、水(100mL)及び飽和水性塩化アンモニウム(100mL)をそれぞれ加えた。有機相を分離し、水で2度洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して浅黄色の油として未精製のtert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩(12.5g)を得た。この化合物をさらなる精製を経ずに次の工程において直接用いた。
<工程2:tert−ブチル3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩>
tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩(12.5g、47mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中で1M溶液、5当量(equiv.))の混合物を還流で18時間加熱した。その反応混合物を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターで余分なTHFを取り除いた。その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和水性NaHCOで洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明な油としてtert−ブチル3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩(7.5g)を得た。H NMR(DMSO−d):δ 4.52(dd,2H),3.89(br,2H),3.61(br,2H),2.92−2.77(m,1H),1.36(s,9H)。
<工程3:3−(フルオロメチル)アゼチジン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩>
tert−ブチル3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−カルボン酸塩(0.1g、0.53mmol)及びトリフルオロ酢酸/DCM(1:1、5.3mL)を室温で30分間撹拌した。次にその反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、透明な油として3−(フルオロメチル)アゼチジン2、2、2−トリフルオロ酢酸塩を得た。H NMR(DMSO−d;TFA塩):δ8.74(br,2H),4.54(dd,2H),4.08−3.98(m,2H),3.84−3.76(m,2H),3.20−3.06(m,1H)。
(中間体7)
2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタノール
アセトニトリル(5mL)中の3−(フルオロメチル)アゼチジン2、2、2−トリフルオロ酢酸塩(中間体6、100mg、0.5mmol)、2−ブロモエタノール(60mg、0.5mmol)及び炭酸カリウム(0.2g、1.5mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した後、固形物をろ過して取り出し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。この残渣を10:7酢酸エチル/ヘキサンから10:7:2:1酢酸エチル/ヘキサン/メタノール/トリエチルアミンで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として52mgの2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタノールを得た。H NMR(DMSO−d):δ5.13(t,1H),4.62(d,1H),4.50(d,1H),4.06(t,2H),3.84(dd,2H),3.54(q,2H),3.11(t,2H),3.06−3.03(m, 1H)。
(中間体8)
(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン塩酸塩
<工程1:(R)−tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩>
ジクロロメタン(250mL)中の(R)−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(21.5g、107mmol)及びトリエチルアミン(30mL、214mmol)の混合物を0℃にまで冷却した。塩化メタンスルホニル(12.5mL、160.5mmol)を、添加用漏斗を介して滴下的に加え、結果として生じた混合物を0℃で撹拌し、次に3時間にわたって徐々に室温に温めた。10%水性クエン酸溶液を加え、2つの層を分離した。有機層を10%水性クエン酸、飽和水性NaHCO及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、オレンジ色の油として30gの(R)−tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩を得て、その後さらなる精製をせずに使用した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ4.17(m,2H),3.33(m,2H),3.20(m,1H),3.18(s,3H),3.00(m,1H),2.55(m,1H),2.01(m,1H),1.53(m,1H),1.40(s,9H).
<工程2:(R)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩>
(R)−tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(前工程から30g)にテトラブチルアンモニウムフロリド(THF中の1M溶液、530mL)を加え、結果として生じた混合物を一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、残渣は10%水性クエン酸及びジクロロメタンの間で分配された。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム(0から50%酢酸エチル/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として14.3gの(R)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ4.49−4.41(m,1H),4.37−4.29(m,1H),3.40−3.28(m,2H),3.24−3.18(m,1H),3.02−2.98(m,1H),2.58−2.52(m,1H),1.95−1.88(m,1H),1.67−1.54(m,1H),1.38(s,9H)。
<工程3:(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン塩酸塩>
1,4−ジオキサン(60mL)中の(R)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(14.3g、70.4mmol)を氷浴中で冷却した。次にHCl(1,4−ジオキサン中で4M、44mL、176mmol)を加え、結果として生じたピンク色の溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉状にした。ジエチルエーテルを真空下で除去し、ピンク色の固形物を乾燥させ、9.5gの(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン塩酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d;HCl塩)δ9.35(bs,2H),4.57−4.47(m,1H),4.44−4.33(m,1H),3.33−3.10(m,3H),2.95−2.87(m,1H),2.69−2.57(m,1H),2.005−1.97(m,1H),1.70−1.61(m,1H)。
表2の中間体は市販のアミンから、中間体8のために記載された基本手順に従って調製されたものである。
(中間体12)
(R)−3−(ジフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩
<工程1:(R)−tert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸塩>
ジクロロメタン(2mL)中のDMSO(1.4mL、19.69mmol)をジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(0.86mL、9.85mmol)に−78℃で滴下的に加えた。−78℃で10分後、ジクロロメタン(6mL)中の(R)−tert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸塩(1.8g、8.95mmol)を滴下的に加えた。結果として生じた混合物を−78℃で30分間撹拌した後、トリエチルアミン(6.2mL、44.75mmol)を加え、混合物を−78℃で45分間撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。この反応混合物に水を加え、2つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。この未精製材料を0から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油として0.6gの(R)−tert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.60(s,1H),3.54(dd,1H),3.32−3.21(m,2H),3.12(m,2H),2.04(m,2H),1.39(s,9H)。
<工程2:(R)−tert−ブチル3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩>
ジクロロメタン(5mL)中の(R)−tert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸塩(0.6g、3.06mmol)を0℃に冷却した。三ふっ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、0.52mL、3.98mmol)を滴下的に加え、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加え、2つの層に分離した。有機層を飽和水性NaHCOで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この未精製材料を0から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油として0.45gの(R)−tert−ブチル3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ6.08(td,1H),3.34(m,2H),3.19(m,2H),2.70(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,1H),1.39(s,9H)。
<工程3:(R)−3−(ジフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩>
1,4−ジオキサン(1mL)中の(R)−tert−ブチル3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(0.45g、2.03 mmol)を氷浴中で15℃に冷却した。次にHCl(1,4−ジオキサン中で4M、1.5mL、6.11mmol)を加え、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉状にした。ジエチルエーテルを真空下で除去し、固形物を乾燥させ、0.31gの(R)−3−(ジフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.57(bs,2H),6.19(td,1H),3.34(m,1H),3.22−3.06(m,3H),2.82(m,1H),2.05(m,1H),1.85(m,1H)。
(中間体13)
(R)−2−(3−(フルオロエチル)ピロリジン−1−イル)エタノール
アセトニトリル(120mL)中の(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン塩酸塩(中間体8、4.26mg、30.6mmol)、2−ブロモエタノール(4.35mL、61.3mmol)及び炭酸カリウム(12.7g、92mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した後、固形物をろ過して取り出し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。この残渣を10:7酢酸エチル/ヘキサンから10:7:2:1酢酸エチル/ヘキサン/メタノール/トリエチルアミンで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明の油として2.9gの(R)−2−(3−(フルオロエチル)ピロリジン−1−イル)エタノールを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ4.44(t,1H),4.34(dd,1H),4.22(dd,1H),3.44(q,2H),2.58−2.51(m,1H),2.48−2.38(m,5H),2.32−2.28(m,1H),1.85−1.74(m,1H),1.39−1.31(m,1H)。
(中間体14)
(S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール
<工程1:(R)−1−(トリチルオキシ)プロパン−2−オール>
DCM(400mL)中の(R)−プロパン−1,2−ジオール(10.3g、135.4mmol)及び塩化トリチル(38.1g、136.7mmol)にジメチルアミノピリジン(165mg、1.35mmol)を0℃で加えた。その後トリチルアミン(47.2mL、338.4mmol)をこの混合物に滴下的に加えた。溶液を室温下に放置して温め、一晩撹拌した。この反応混合物を1.0N水性HCl(200mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い固形物として(R)−1−(トリチルオキシ)プロパン−2−オール(36.4g、84%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ7.43−7.39(m,6H)7.34−7.31(m,6H)7.26−7.22(m,3H),4.70(d,1H),3.82−3.76(m,1H),2.95−2.92(dd,1H),2.70−2.67(dd,1H),1.06(d,3H)。
<工程2:(R)−3−(フルオロメチル)−1−((S)−1−(トリチルオキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン>
DCM(190mL)中の(R)−1−(トリチルオキシ)プロパン−2−オール(15.0g、47.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(32.8mL、188.4mmol)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中で1M、51.8mL、51.8mmol)を−78℃で滴下的に加えた。この反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。DCM(20mL)中の(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン塩酸塩(中間体8、7.9g、56.5mmol)を反応混合物に−78℃で滴下的に加えた。水(200mL)及び飽和水性NaHCO(200mL)を混合物に加えた。分液漏斗に混合物を注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製材料を得た。この未精製材料はさらなる精製を経ることなく次の工程に直接用いた。
<工程3:(S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール>
(R)−3−(フルオロメチル)−1−((S)−1−(トリチルオキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン(19.0g、47.1mmol)及びギ酸/ジエチルエーテル(4:1、189mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、飽和水性KCOで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製材料を得た。この未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィー(10:7酢酸エチル/ヘキサンから10:7:2:1酢酸エチル/ヘキサン/メタノール/トリエチルアミン)で精製し、濃いオレンジ色の油として(S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(3.9g)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ4.38−4.32(m,2H),4.22−4.20(m,1H),3.49−3.44(m,1H),3.21−3.16(m,1H),2.65−2.61(m,1H),2.58−2.53(m,1H),2.52−2.47(m,1H),2.45−2.35(m,1H),2.34−2.30(m,1H),2.29−2.24(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.38−1.30(m,1H),0.98(d,3H)。
(基本手順A:フリーデル・クラフツアルキル化)
1−メトキシベンゼン(例えば、1,4−ジメトキシベンゼン)、適切なフェニル酢酸(1.0当量)及びポリリン酸(1.3−1.5M)の1.8当量の混合物を75℃で5−24時間加熱し、50℃に冷却した。水(PPAの1−2倍、v/v)を加え、混合物を室温にまで冷ました。追加の水(PPAの1−2倍、v/v)を加え、DCM(又はエーテル)で混合物を抽出した。有機相をHOで洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO4(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
(基本手順B)
<工程1:ワインレブアミドの合成>
DCM(0.33M)中の2−アルコキシ安息香酸(例えば、2,5−ジメトキシ安息香酸)の1.0等量の溶液に塩化オキサリル(1.25当量)を加えた。次にDMF(塩化アキサリルの5% v/v)を混合物に加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、溶液を減圧下で除去した。残った塩化オキサリルを除去するためにこの未精製材料を真空下に30分間放置した。DCM(0.33M)中の残渣及びN,O−塩化ジメチルヒドロキシアミン(1.0当量)溶液にトリエチルアミン(1.2当量)を0℃で滴下的に加えた。この溶液を0℃で30分間撹拌し、さらに30分間室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するワインレブアミドを得た。
<工程2:ワインレブアミドへのグリニャール追加>
THF(0.5M)中のワインレブアミド(1.0当量)溶液に適切な塩化ベンジルマグネシウム(1.9当量)を、注射器を介して0℃で30分にわたって加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、その次に1時間にわたって室温に温めた。混合物を0℃に冷却し、1.0M水性HCl溶液でクエンチした。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
(基本手順C:ケトンのPd媒介性アリール化)
フラスコ中のPd2dba3(0.015当量)、BINAP(0.035当量)及びNaOt−Bu(1.3当量)の混合物を、陰圧及び窒素の裏込め注入(back−filling)を使用したことによるN2雰囲気下に放置した。THF(0.3M)を加え、次に対応するTHF(0.5M)中の臭化アリール(1.0当量)及び1.2当量の2−メトキシフェニル−エタノン(例えば1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン)溶液を加えた。結果として生じた混合物を70℃で16時間加熱した。水(THFの100%v/v)を加え、混合物をエーテル(3×)で抽出した。混ぜ合わせた有機物を無水性NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
(基本手順D)
<工程1:脱メチル化反応>
DCM(0.25M)中のアルコキシアリールケトン(1.0当量)溶液に未希釈の三臭化ホウ素(3当量)を−78℃で滴下的に加えた。この反応混合物を0℃に放置して温め、30分間撹拌し、−78℃に再冷却し、次にメタノールで慎重にクエンチした(注釈1)。この混合物を室温に放置して温め、水で洗浄し、飽和水性NaHCOで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するフェノールを得た。
注釈1:幾つかの実例において、この材料がメタノールによるクエンチの後溶液からつぶされた(crash out)場合、その後の工程の前に材料を溶解するために酢酸エチルを加えた。
<工程2:フェノールの保護>
DCM(0.25M)中のジヒドロキシアリールケトン(1当量)及びピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(0.20当量)の混合物に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5.0当量)を室温で加えた。結果として生じた混合物をこの温度で2−24時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するTHP−保護ヒドロキシアリールケトンを得た。
<工程3:クロマノンへの環化>
s−ブタノール(1.0M)中の保護されたヒドロキシアリールケトン(1.0当量)、4−ヨードアリールアルデヒド(1.0当量)、ピペリジン(0.35当量)及びDBU(0.35当量)溶液を還流で加熱した。ディーンスタークトラップを用いて溶媒の半分を30−40分にわたって除去し、さらなる濃縮を経ずに反応物を還流にさらに4−8時間維持した。反応混合物を90℃に冷まし、i−プロパノール(s−ブタノールの0.7−1.0倍v/v)を加え、反応物を室温に放置して温めた。材料の任意の大きなかけらはスパチュラで破砕し、懸濁液を一晩撹拌した(注釈1及び2)。沈殿物をろ過で集め、対応するクロマノンを得た。
注釈1:幾つかの実例において、室温に冷ました後の撹拌時間はもっと長くても良い(2−3日)。
注釈2:幾つかの実例において、固形物の沈殿が得られなかった場合、単離操作(work up procedure)を用いた。混合物を有機溶媒(DCM又はEtOAc)で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。
(基本手順E)
<工程1:グリニャールの追加及び除去>
THF(0.25M)中のクロマノン(1当量)溶液にグリニュール試薬の溶液(例えば塩化メチルマグネシウム;3.75当量、THF中で3M)を0℃で滴下的に加えた。2−2.5時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を室温に放置して温め、酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して対応する三級アルコールを得た。未精製材料を80%酢酸/HO(0.1M)に懸濁し、90℃で3−5日加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した(注釈1)。有機相を水で洗浄し、飽和水性NaHCOで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するクロメンを得た。
注釈1:幾つかの実例において、反応混合物を直接水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混ぜ合わせて水/ブライン混合物で2回洗浄し、飽和水性NaHCOで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するクロメンを得た。
<工程2:フェノールの保護>
DCM(0.25M)中のヒドロキシアリールクロメン(1.0当量)及びピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(0.20−0.25当量)の混合物に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.5−5当量)を加え、室温で4−5時間撹拌した。この混合物を飽和水性NaHCOで洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するTHP−保護クロメンを得た。
(基本手順F:ウルマンカップリング)
ブチロニトリル(0.5M)中のTHP−保護ヨードクロメン(1.0当量)、1.5−2.0当量の対応するアミノアルコール側鎖(例えば中間体7、13又は14)ヨウ化銅(0.10当量)及び炭酸カリウム(2.0当量)混合物を窒素で15分間脱気した。この反応混合物を125℃で1−5日間加熱し、室温に放置して冷まし、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するウルマンカップリング生成物を得た。
注釈:幾つかの場合において、i)反応時間はアミノアルコールに依存して変動する(一晩から5日間、経過はLCMSで監視する)、及びii)炭酸セシウムを炭酸カリウムの代わりに使用した。
(基本手順G)
<工程1:ウルマンカップリング>
ブチロニトリル(0.5M)中のTHP−保護ヨードクロメン(1.0当量)、ジオール(4.0当量)、ヨウ化銅(0.10当量)、1,10−フェナンスロリン(0.20当量)及び炭酸カリウム(2.0当量)混合物を脱気した。この反応混合物を125℃で3日間加熱し、室温に放置して冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するウルマン生成物を得た。
<工程2:メシル化>
DCM(0.1M)中のアルコール(1.0当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)溶液に塩化メタンスルフォニル(1.3当量)を0℃で滴下的に加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その次にDCMで希釈し、1N水性HClでクエンチした。層を分離し、有機層を水で洗浄し、飽和水性NaHCOで洗浄し、ブラインを洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し望ましいメシル酸塩を得た。
<工程3:アルキル化>
アセトニトリル(0.1M)中のメシル酸塩(1.0当量)、アミン(2−3当量)及び炭酸カリウム(2.0当量)の懸濁液を80℃で3−24時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、DCM(0.01M)で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル化生成物を得た。
(基本手順H:ハロゲン化アリールのシアノ化及びTHP基の除去)
臭化アリール(1.0当量)、1−ブチルイミダゾール(20.0当量)、ヨウ化銅(1.0当量)、フェロシアン化カリウム三水和物(2.0当量)及びm−キシレン(0.1M)の混合物を真空/窒素の3サイクルによって脱気した。この反応混合物を140℃で1−3日間加熱した。この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製材料を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアリールニトリルを得た(注釈1)。この精製した材料(1.0当量)を、室温で3−24時間80%酢酸/HO(0.25M)中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCで精製した(注釈2)。この精製した画分を貯め、ほぼ三分の一の容積にまで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性NaHCOで洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を酢酸エチル(0.05M)に溶解し、HCl(ジエチルエーテル中で2N、2当量)で処理した。溶媒を減圧下で取り除き、対応する塩酸塩を得た。
注釈1:代替的な操作を用いても良い:臭化アリール(又は塩化アリール)(1.0当量)、亜鉛粉(0.72当量)、[1,1−ビナフタレン]−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(0.30当量)、シアン化亜鉛(2.1当量)及びジメチルアセトアミド(0.12−0.14M)の混合物を真空/窒素の3サイクルによって脱気した。トリフルオロ酢酸パラジウム(0.13当量)を加え、さらなる真空/窒素の3サイクルによって再び脱気した。反応混合物を95℃で3.5−5時間加熱し、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で2回洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアリールニトリルを得た。
注釈2:幾つかの化合物において、逆相HPLCによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、さらなる操作を経ることなく対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。
(基本手順I:N−アルキル化)
DMA中のアミン(0.1当量)、ヨウ化アルキル(1.5当量)及び重炭酸ナトリウム(2.0当量)混合物を50℃で6時間加熱し、室温に冷まし酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル化生成物を得た。
注釈1:幾つかの実例では、反応時間を短縮するために反応物を80℃に加熱する。
注釈2:幾つかの実例では、反応を完了させるために追加のヨウ化アルキルと重炭酸ナトリウムを加えた。
(基本手順J:THP保護基の除去)
THP保護クロメン(1.0当量)を、室温で3−24時間80%酢酸/HO(0.25M)中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCで精製した(注釈1及び2)。この精製した画分を貯め、ほぼ三分の一の容積にまで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性NaHCOで洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を酢酸エチル(0.05M)に溶解し、HCl(ジエチルエーテル中で2N、2当量)で処理した。溶媒を減圧下で取り除き、対応する塩酸塩を得た。
注釈1:幾つかの化合物において、逆相HPLCによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、さらなる操作を経ることなく対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。
注釈2:幾つかの実例において、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性NaHCOで洗浄し、ブラインで洗浄し、NaSO(又はMgSO)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。
(実施例1)
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン(azetidin)−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体5(0.11g、0.17mM)、中間体6(0.32mg、0.25mM)、炭酸カリウム(70mg、0.51mM)の混合物のアセトニトリル溶液(1.7mL)は6時間80℃で加熱され、室温に冷却され、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。混合された有機層は、水で洗われ、ブラインで洗われ、NaSOで乾燥され、ロータリーエバポレーターで濃縮され、未精製な3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジンが提供された。この未精製材料は3時間室温で80%の酢酸/HO(5mL)中で撹拌された。溶媒はロータリーエバポレーター上で取り除かれた。また、残留物は酢酸エチルに溶解された。有機層は飽和した水性のNaHCOで洗われ、ブラインで洗われ、NaSOで乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、未精製の生成物が得られた。その後、この未精製材料は、逆相C18クロマトグラフィー(30〜40%のアセトニトリル/水/0.1% TFA)によって精製された。画分はプールされ、濃縮され、そして酢酸エチル中で溶解された。有機層は飽和した水性のNaHCOで洗われ、ブラインで洗われ、NaSOで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮され、浅黄色固体状の2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オールが提供された。H NMR(DMSO−d):δ9.40(s、1H)、8.94(s、1H)、7.18(d、2H)、7.12(t、1H)、6.75(d、2H)、6.73(m、1H)、6.68−6.57(m、2H)、6.60(s、br、1H)、6.47(m、2H)、5.82(s、1H)、4.53(d、1H)、4.41(d、1H)、3.81(t、2H)、3.26(dd、2H)、2.94(t、2H)、2.76−2.64(m、1H)、2.63(t、2H)、2.02(s、3H)。;LCMS:462(M+H)
(実施例2)
2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
<工程1:(3R)−3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン>
中間体3(2.1g、3.35mM)、中間体13(738mg、5.02mM)、ヨウ化銅(127mg、0.67mM)および炭酸カリウム(925mg、6.7mM)の混合物のブチロニトリル(7mL)溶液は、3回脱気され、次に2日間125°Cに加熱された。冷却の後、酢酸エチルと水が加えられ、そして、2つの層が分離された。有機層はブラインで洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして溶媒が除かれた。残留物は、シリカゲル(20〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、黄色泡状の1.87gの(3R)−3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジンが提供された。LCMS:644(M+H)
<工程2:(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール>
(3R)−3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(1.87g、2.9mM)の混合物の酢酸溶液(80%aq、30mL)は、室温で一晩撹拌された。酢酸は除かれ、そして、残留物は酢酸エチルと飽和した水性のNaHCOの間で分画された。有機層は飽和した水性のNaHCOで洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして、溶媒が除かれた。残留物は、シリカゲル(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、1.1gのピンク色泡状の(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オールが提供された。H NMR(DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.18(d、2H)、7.14(t、1H)、6.78(d、2H)、6.73(s、1H)、6.67−6.65(m、2H)、6.65(s、1H)、6.49−6.45(m、2H)、5.83(s、1H)、4.35−4.30(m、1H)、4.23−4.19(m、1H)、3.96(t、2H)、2.71(t、2H)、2.60(t、1H)、2.46−2.40(m、3H)、2.36−2.31(m、1H)、2.02(s、3H)、1.83−1.76(m、1H)、1.39−1.30(m、1H);LCMS:476(M+H)
(実施例2a)
(R)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例2がRegisCell(250×4.6mm、5μm)カラム[ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(75/25/0.1%)]上で分離された時、表題化合物は第1の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率:>99:1。H NMR(DMSO−d;HCl塩):δ10.61(br、1H)、9.47(s、1H)、8.98(s、1H)、7.23(d、2H)、7.12(t、1H)、6.86(d、2H)、6.74(br、1H)、6.70−6.57(m、3H)、6.47−6.45(m、2H)、5.86(s、1H)、4.53−4.47(m、1H)、4.46−4.36(m1H)、4.25(br、2H)、3.73−3.49(m、3H)、3.34−3.22(m、1H)、3.18−3.06(m、1H)、2.98−2.86(m、1H)、2.20−2.11(m、1H)、2.02(s、3H)、1.87−1.75(m、1H)、1.67−1.55(m、1H)。LCMS:476.1(M+H)
(実施例2b)
(S)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例2がRegisCell(250×4.6mm、5μm)カラム[ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(75/25/0.1%)]の上で分離された時、表題化合物は第2の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率:>99:1。H NMR(DMSO−d; HCl塩):δ10.61(br、1H)、9.48(s、1H)、8.98(s、1H)、7.24(d、2H)、7.12(t、1H)、6.86(d、2H)、6.75(d、1H)、6.70−6.57(m、3H)、6.48−6.45(m、2H)、5.86(s、1H)、4.57−4.47(m、1H)、4.45−4.35(m、1H)、4.30−4.22(m、2H)、3.75−3.50(m、3H)、3.33−3.21(m、1H)、3.18−3.08(m、1H)、2.97−2.86(m、1H)、2.20−2.09(m、1H)、2.03(s、3H)、1.86−1.74(m、1H)、1.66−1.58(m、1H)。LCMS:476.1(M+H)
(実施例3)
2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
<工程1:(3R)−3−(フルオロメチル)−1−((2S)−1−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン>
中間体3(1.0g、1.6mM)、中間体14(388mg、2.4mM)、ヨウ化銅(61mg、0.32mM)および炭酸カリウム(443g、3.2mM)の混合物のブチロニトリル(3.2mL)溶液は、真空/窒素サイクルで3回脱気された。反応混合物は2日間125℃で加熱され、室温に冷やされ、そして酢酸エチルで希釈された。不溶性の材料はセライトによってろ過され、そして、セライトは酢酸エチルで洗われた。濾液は、水で2回洗われ、ブラインで洗われ、NaSOで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。未精製材料は、シリカゲル・クロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製され、ベージュの泡状の(3R)−3−(フルオロメチル)−1−((2S)−1−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン(785mg、74%)が得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ7.27−7.19(m、3H)、6.99(t、1H)、6.93−6.88(m、3H)、6.81−6.76(m、3H)、6.59(d、1H)、5.97(d、1H)、5.43−5.38(dt、1H)、5.34(m、1H)、4.32−4.30(m、1H)、4.20−4.19(m、1H)、3.99−3.93(m、1H)、3.73−3.69(m、3H)、3.58−3.47(m、2H)、2.69−2.60(m、2H)、2.59−2.52(m、2H)、2.45−2.30(m、2H)、2.06(s、3H)、1.90−1.65(m、7H)、1.64−1.47(m、6H)、1.40−1.30(m、1H)、1.06(d、3H);LCMS:658.3(M+H)
<工程2:2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール>
(3R)−3−(フルオロメチル)−1−((2S)−1−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)プロパン)−2−イル)ピロリジン(785mg、1.19mM)は、2日間室温で80%の酢酸/HO(6.0mL)中で撹拌された。溶媒はロータリーエバポレーター上で取り除かれ、そして残留物は酢酸エチルに溶解された。有機層は飽和した水性のNaHCOで洗われ、水で洗われ、ブラインで洗われ、NaSOで乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。この未精製材料は、シリカゲル・クロマトグラフィー(0〜4%のメタノール/DCM)によって精製され、薄ピンク色固体状の2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(410mg、70%)が提供された。H NMR(DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.18(d、2H)、7.12(t、1H)、6.79(d、2H)、6.73(m、1H)、6.68(dt、1H)、6.65(m、1H)、6.61(m、1H)、6.49−6.45(m、2H)、5.83(s、1H)、4.35−4.30(m、1H)、4.23−4.18(m、1H)、3.99−3.93(m、1H)、3.74−3.70(m、1H)、2.69−2.60(m、2H)、2.58−2.52(m、2H)、2.45−2.32(m、2H)、2.02(s、3H)、1.82−1.75(m、1H)、1.36−1.30(m、1H)、1.07(d、3H);LCMS:490.2(M+H)
(実施例3a)
(R)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例3がRegisCell(250×4.6mm、5μm)カラム[ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(75/25/0.1%)]上で分離された時、表題化合物は第1の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率:>99:1。H NMR(DMSO−d;HCl塩):δ10.60(br、1H)、9.47(s、1H)、8.98(s、1H)、7.24(d、2H)、7.12(t、1H)、6.87(d、2H)、6.74(d、1H)、6.70−6.60(m、3H)、6.48−6.45(m、2H)、5.86(s、1H)、4.56−4.47(m、1H)、4.47−4.36(m、1H)、4.20−4.15(m、2H)、3.74−3.66(m、1H)、3.62−3.49(m、2H)、3.28−3.12(m、1H)、3.03−2.90(m、1H)、2.15−2.07(m、1H)、2.03(s、3H)、1.84−1.73(m、1H)、1.66−1.55(m、1H)、1.35(d、3H);LCMS:490.1(M+H)
(実施例3b)
(S)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例3がRegisCell(250×4.6mm、5μm)カラム[ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(75/25/0.1%)]上で分離された時、表題化合物は第2の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率:>99:1。H NMR(DMSO−d;HCl塩):δ10.65−10.60(br、1H)、9.47(s、1H)、8.98(s、1H)、7.24(d、2H)、7.12(t、1H)、6.87(d、2H)、6.74(d、1H)、6.70−6.63(m、3H)、6.48−6.45(m、2H)、5.86(s、1H)、4.56−4.47(m、1H)、4.45−4.35(m、1H)、4.22−4.11(m、2H)、3.74−3.64(m、1H)、3.62−3.49(m、2H)、3.28−3.12(m、1H)、3.03−2.90(m、1H)、2.15−2.07(m、1H)、2.03(s、3H)、1.84−1.73(m、1H)、1.66−1.55(m、1H)、1.35(d、3H);LCMS:490.1(M+H)
(実施例4)
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼン、2−(4−クロロフェニル)酢酸及び基本手順Gの中間体8用いて、基本手順A、D、E、GおよびJ(z=0)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ8.97(s、1H)、7.40(m、2H)、7.31(m、2H)、7.19(d)2H、6.78(m、2H)、6.75(m、1H)、6.52−6.47(m、2H)、5.91(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.95(t、2H)、2.70(t、2H)、2.59(t、1H)、2.55−2.47(m、1H)、2.50−2.40(m、2H)、2.35−2.31(m、1H)、1.98(s、3H)、1.83−1.77(m、1H)、1.37−1.32(m、1H);LCMS:494.1(M+H)
(実施例5)
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼン、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸及び基本手順Fの中間体13を使用して、基本手順AとD、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.95(s、1H)、8.93(s、1H)、7.17(d、2H)、7.09(m、1H)、6.93−6.86(m、2H)、6.77(m、2H)、6.71(m、1H)、6.46(m、2H)、5.89(s、1H)、4.32−4.30(m、1H)、4.20−4.18(m、1H)、3.95(t、2H)、2.69(t、2H)、2.59(t、1H)、2.55−2.47(m、1H)、2.48−2.42(m、2H)、2.35−2.31(m、1H)、2.03(s、3H)、1.83−1.78(m、1H)、1.37−1.34(m、1H);LCMS:494.1(M+H)
(実施例6)
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体13を使用し、基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ 10.45(br s、1H)、8.97(s、1H)、7.17(d、2H)、6.81−6.74(m、4H)、6.61(m、1H)、6.51−6.46(m、2H)、5.83(s、1H)、4.33−4.28(m、1H)、4.23−4.16(m、1H)、3.96(t、2H)、2.70(t、2H)、2.61(t、1H)、2.55−2.47(m、2H)、2.48−2.42(m、1H)、2.36−2.32(m、1H)、2.02(s、3H)、1.85−1.76(m、1H)、1.39−1.31(m、1H);LCMS:512.1(M+H)
(実施例7)
3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび2−ブロモ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体13を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.41(s、1H)、8.98(s、1H)、7.19(d、2H)、6.99(t、1H)、6.79(d、2H)、6.74(d、1H)、6.68−6.64(m、1H)、6.54−6.47(m、3H)、5.77(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.96(t、2H)、2.70(t、2H)、2.60(t、1H)、2.55−2.47(m、1H)、2.48−2.42(m、2H)、2.34−2.32(m、1H)、1.92(s、3H)、1.83−1.78(m、1H)、1.38−1.33(m、1H);LCMS:494.1(M+H)
(実施例8)
3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体13を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.87(s、1H)、8.94(s、1H)、7.17(d、2H)、7.11−7.06(m、1H)、6.79(m、3H)、6.73(m、1H)、6.68−6.65(m、1H)、6.48−6.45(m、2H)、5.81(s、1H)、4.31−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.96(t、2H)、2.70(t、2H)、2.62(t、1H)、2.55−2.47(m、1H)、2.48−2.42(m、2H)、2.35−2.32(m、1H)、2.01(s、3H)、1.83−1.79(m、1H)、1.37−1.33(m、1H);LCMS:494.1(M+H)
(実施例9)
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ10.45(br s、1H)、8.97(s、1H)、7.17(d、2H9、6.81−6.74(m、4H)、6.61(m、1H)、6.51−6.46(m、2H)、5.83(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.19(m、1H)、3.99−3.94(m、1H)、3.73(m、1H)、2.69−2.53(m、4H)、2.41−2.32(m、2H)、2.02(s、3H)、1.82−1.77(m、1H)、1.36−1.32(m、1H)、1.07(d、3H);LCMS:526.1(M+H)
(実施例10)
3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび1−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体13を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.95(s、1H)、8.96(s、1H)、7.18(d、2H)、6.81(d、2H)、6.74(d、1H)、6.55−6.52(dt、1H)、6.51−6.43(m、4H)、5.84(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.96(t、2H)、2.70(t、2H)、2.62(t、1H)、2.55−2.47(m、1H)、2.48−2.42(m、2H)、2.35−2.32(m、1H)、2.03(s、3H)、1.83−1.78(m、1H)、1.39−1.33(m、1H);LCMS:494.1(M+H)
(実施例11)
3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.87(s、1H)、8.95(s、1H)、7.17(d、2H)、7.11−7.06(m、1H)、6.79(m、3H)、6.73(m、1H)、6.69−6.65(m、1H)、6.50−6.45(m、2H)、5.81(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.97−3.93(m、1H)、3.73−3.71(m、1H)、2.69−2.60(m、2H)、2.58−2.54(m、2H)、2.41−2.35(m、2H)、2.01(s、3H)、1.80−1.78(m、1H)、1.40−1.33(m、1H)、1.07(d、3H);LCMS:508.1(M+H)
(実施例12)
3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび1−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.95(s、1H)、8.96(s、1H)、7.18(d、2H)、6.80(d、2H)、6.74(d、1H)、6.55−6.52(dt、1H)、6.51−6.43(m、4H)、5.84(s、1H)、4.33−4.30(m、1H)、4.21−4.19(m、1H)、3.98−3.94(m、1H)、3.73−3.71(m、1H)、2.67−2.60(m、2H)、2.58−2.54(m、2H)、2.38−2.35(m、2H)、2.03(s、3H)、1.85−1.74(m、1H)、1.40−1.33(m、1H)、1.07(d、3H);LCMS:508.1(M+H)
(実施例13)
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼンおよび2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順A、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.95(s、1H)、8.93(s、1H)、7.17(d、2H)、7.10−7.07(m、1H)、6.93−6.86(m、2H)、6.78(d、2H)、6.71(t、1H)、6.46(m、2H)、5.89(s、1H)、4.32−4.30(m、1H)、4.20−4.18(m、1H)、3.96−3.92(m、1H)、3.74−3.70(m、1H)、2.66−2.60(m、2H)、2.58−2.52(m、2H)、2.38−2.35(m、2H)、2.03(s、3H)、1.80−1.78(m、1H)、1.35−1.33(m、1H)、1.06(d、3H);LCMS:508.1(M+H)
(実施例14)
3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Cの1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンおよび2−ブロモ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順C、D、E、FおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.41(s、1H)、8.98(s、1H)、7.19(d、2H)、6.99(t、1H)、6.79(d、2H)、6.74(d、1H)、6.68−6.64(m、1H)、6.52−6.46(m、3H)、5.76(s、1H)、4.32−4.30(m、1H)、4.20−4.19(m、1H)、3.96−3.93(m、1H)、3.93−3.71(m、1H)、2.67−2.60(m、2H)、2.58−2.52(m、2H)、2.48−2.35(m、2H)、1.91(s、3H)、1.87−1.73(m、1H)、1.38−1.33(m、1H)、1.07(d、3H);LCMS:508.1(M+H)
(実施例15)
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼンおよび2−(4−クロロフェニル)酢酸、および基本手順Fの中間14を使用して基本手順A、D、E、FおよびJ(z=0)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ8.97(s、1H)、7.40(m、2H)、7.31(m、2H)、7.18(d、2H)、6.78(m、2H)、6.75(m、1H)、6.51−6.47(m、2H)、5.92(s、1H)、4.32−4.30(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.96−3.92(m、1H)、3.74−3.69(m、1H)、2.68−2.60(m、2H)、2.59−2.52(m、2H)、2.48−2.35(m、2H)、2.02(s、3H)、1.81−1.76(m、1H)、1.36−1.31(m、1H)、1.06(d、3H);LCMS:508.1(M+H)
(実施例16)
4−(2−(4−((S)−2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼンおよび2−(4−クロロフェニル)酢酸、および基本手順Fの中間体14を使用して基本手順A、D、E、FおよびH(z=0)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ 9.01(s、1H)、7.81(d、2H)、7.50(d、2H)、7.19(d)2H、6.79(d、3H)、6.52−6.49(m、2H)、5.98(s、1H)、4.31−4.30(m、1H)、4.20−4.18(m、1H)、3.96−3.93(m、1H)、3.73−3.72(m、1H)、2.66−2.60(m、2H)、2.57−2.52(m、2H)、2.41−2.35(m、2H)、2.03(s、3H)、1.85−1.75(m、1H)、1.34−1.33(m、1H)、1.06(d、3H);LCMS:499.1(M+H)
(実施例17)
2−(4−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
4−フルオロピペリジン塩酸塩および中間体3を使用して基本手順GおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.18(d、2H)、7.13(t、1H)、6.79(d、2H)、6.73(m、1H)、6.78(d、1H)、6.65(dd、1H)、6.62(m、1H)、6.47(m、2H)、5.83(s、1H)、4.72−4.53(m、1H)、3.97(t、2H)、2.63(t、2H)、2.60−2.53(m、2H)、2.38−2.28(m、2H)、2.03(s、3H)、1.88−1.73(m、2H)、1.71−1.58(m、2H);LCMS:476.2(M+H)
(実施例18)
2−(4−(2−((S)−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3および中間体9を使用して、基本手順GおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(DMSO−d; TFA塩):δ9.88(s、1H)、9.43(br、1H)、9.00(br、1H)、7.24(d、2H)、7.13(t、1H)、6.86(d、2H)、6.74(m、1H)、6.69(d、1H)、6.65(dd、1H)、6.62(m、1H)、6.46(m、2H)、5.88(s、1H)、4.88−4.59(m、2H)、4.24(m、2H)、4.00−3.84(m、1H)、3.73−3.44(m、3H)、3.26(m、1H)、2.20−2.08(m、1H)、2.03(s、3H)、2.05−1.95(m、1H)、1.90−1.79(m、1H)、1.78−1.67(m、1H);LCMS:476.1(M+H)
(実施例19)
2−(4−(2−(4−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3および中間体10を使用して、基本手順GおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(DMSO−d):δ9.44(s、1H)、8.94(s、1H)、7.18(d、2H)、7.13(t、1H)、6.78(d、2H)、6.74(m、1H)、6.69(m、1H)、6.65(m、1H)、6.62(m、1H)、6.48(m、2H)、5.83(s、1H)、4.26(dd、2H)、3.95(t、2H)、2.93−2.87(m、1H)、2.61(t、2H)、2.03(s、3H)、2.00−1.92(m、2H)、1.62−1.53(m、3H)、1.22−1.13(m、3H);LCMS:490.1(M+H)
(実施例20)
2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3および中間体11を使用して、基本手順GおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.21(d、2H)、7.13(t、1H)、6.79(d、2H)、6.73(m、1H)、6.68(m、1H)、6.65(m、1H)、6.61(m、1H)、6.47(m、2H)、5.83(s、1H)、4.38−4.17(m、2H)、3.97(t、2H)、2.87−2.82(m、1H)、2.78−2.72(m、1H)、2.62(t、2H)、2.03(s、3H)、2.02−1.93(m、1H)、1.90−1.80(m、2H)、1.64−1.54(m、2H)、1.48−1.37(m、1H)、1.02−0.92(m、1H);LCMS:490.2(M+H)
(実施例21)
(R)−2−(4−(2−(3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール>
中間体3および中間体12を使用して、基本手順GおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.19(d、2H)、7.12(t、1H)、6.78(d、2H)、6.73(s、1H)、6.69−6.60(m、3H)、6.47(m、2H)、5.92(td、1H)、5.83(s、1H)、3.96(t、2H)、2.73−2.64(m、3H)、2.54−2.44(m、4H)、2.02(s、3H)、1.83(m、1H)、1.61(m、1H);LCMS:494(M+H)
(実施例22)
2−(4−(2−(3−フルオロプロピル(メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3、基本手順Fの2−(メチルアミノ)エタノールおよび基本手順Iの1−フルオロ−3ヨードプロパンを使用して、基本手順F、IおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.44(s、1H)、8.95(s、1H)、7.19(d、2H)、7.13(t、1H)、6.79(d、2H)、6.75−6.72(m、1H)、6.68(d、1H)、6.67−6.62(m、1H)、6.62−6.60(m、1H)、6.48(s、2H)、5.84(s、1H)、4.50(t、1H)、4.38(t、1H)、3.95(t、2H)、2.65(t、2H)、2.44(t、2H)、2.19(s、3H)、2.03(s、3H)、1.81−1.72(m、1H)、1.72−1.69(m、1H)。LCMS:464.2(M+H)
(実施例23)
2−(4−(2−(エチル(2−フルオロエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3、基本手順Fの2−(エチルアミノ)エタノールおよび基本手順Iの1−フルオロ−2−ヨードエタンを使用して基本手順F、IおよびJ(z=1)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.46(s、1H)、8.95(s、1H)、7.19(d、2H)、7.13(t、1H)、6.78(d、2H)、6.76−6.71(m、1H)、6.78(d、1H)、6.78−6.62(m、1H)、6.62−6.60(m、1H)、6.58(s、2H)、5.83(s、1H)、4.50(t、1H)、4.38(t、1H)、3.92(t、2H)、2.83−2.77(m、3H)、2.74(t、1H)、2.58(q、2H)、2.03(s、3H)、0.94(t、3H)。LCMS:464.1(M+H)
(実施例24)
2−(4−(2−(エチル(3−フルオロプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3、基本手順Fの2−(エチルアミノ)エタノールおよび基本手順Iの1−フルオロ−3ヨードプロパンを使用して、基本手順F、IおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.19(d、2H)、7.13(t、1H)、6.78(d、2H)、6.76−6.72(m、1H)、6.68(d、1H)、6.67−6.62(m、1H)、6.62−6.60(m、1H)、6.48(s、2H)、5.84(s、1H)、4.50(t、1H)、4.39(t、1H)、3.91(t、2H)、2.72(t、2H)、2.58−2.45(m、4H)、2.03(s、3H)、1.80−1.71(m、1H)、1.71−1.65(m、1H)、0.93(t、3H)。LCMS:478.1(M+H)
(実施例25)
2−(4−(2−(エチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
中間体3、基本手順Fの2−(エチルアミノ)エタノールおよび基本手順Iの1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパンを使用して基本手順F、IおよびJ(z=1)に記載のように表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.43(s、1H)、8.94(s、1H)、7.20(d、2H)、7.13(t、1H)、6.78(d、2H)、6.75−6.71(m、1H)、6.68(d、1H)、6.66−6.62(m、1H)、6.62−6.60(m、1H)、6.46(s、2H)、5.84(s、1H)、3.93(t、2H)、2.76(t、2H)、2.70(t、2H)、2.57−2.49(m、2H)、2.45−2.31(m、2H)、2.03(s、3H)、0.94(t、3H)。LCMS:514.1(M+H)
(実施例26)
2−(4−(2−((R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼンおよび2−(4−フルオロフェニル)酢酸、および基本手順Fの中間体13を使用して基本手順A、D、E、FおよびJ(z=0)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ8.96(s、1H)、7.35−7.29(m、2H)、7.22−7.13(m、4H)、6.78(d、2H)、6.75(s、1H)、6.49(s、2H)、5.91(s、1H)、4.35−4.28(m、1H)、4.25−4.16(m、1H)、3.96(t、2H)、2.70(t、2H)、2.60(t、1H)、2.57−2.38(m、3H)、2.37−2.30(m、1H)、2.01(s、3H)、1.87−1.76(m、1H)、1.41−1.30(m、1H)。LCMS:478.1(M+H)
(実施例27)
2−(4−((S)−2−(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
基本手順Aの1,4−ジメトキシベンゼンおよび2−(4−フルオロフェニル)酢酸、および基本手順Fの中間体14を使用して、基本手順A、D、EおよびFおよびJ(z=0)に記載のように、表題化合物は合成された。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ8.96(s、1H)、7.35−7.29(m、2H)、7.22−7.14(m、4H)、6.79(d、2H)、6.76−6.73(m、1H)、6.52−6.46(m、2H)、5.91(s、1H)、4.36−4.28(m、1H)、4.24(m、1H)、3.99(m、1H)、3.76−3.69(m、1H)、2.70−2.51(m、4H)、2.43−2.31(m、2H)、2.02(s、3H)、1.88−1.75(m、1H)、1.40−1.30(m、1H)、1.07(d、3H)。LCMS:492.2(M+H)
(実施例28)
(R)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール
<工程1:5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−ヨードベンジル)−3−メチル−1H−インドール>
5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インドール(4.2g、1mM;合成については、PCT/US98/21609を参照。)のDMF(40mL)溶液は、窒素雰囲気下で0°Cに冷やされた。水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散液;420mg、10.5mM)が一部加えられた。反応混合物は0°Cで5分間撹拌された。次に、氷浴は取り除かれ、室温に暖められた。1時間の後、反応は0°Cに冷やされ、4−ヨードベンジル臭化物(3.7g、12.5mM)がゆっくり加えられた。5分の後、氷浴は取り除かれた。また、反応混合物は6時間室温で撹拌された。その反応は水(200mL)および酢酸エチルで希釈された。沈殿物は超音波で処理され、ろ過され、乾燥され、1.99gの目的の生成物が得られた。濾液は酢酸エチル(50mL)で抽出され、その有機層は水で洗われ、ブラインで洗われ、乾燥され(MgSO4)、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー(20%〜70%DCMを含むヘキサン)によって精製され、2.62gが得られた。合計4.6gの白い固体状の5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−ヨードベンジル)−3−メチル−1H−インドールが反応の結果得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ7.56(d、2H)、7.51−7.46(m、4H)、7.44−7.38(m、4H)、7.38−7.32(m、2H)、7.29(d、2H)、7.16(d、1H)、7.16−7.10(m、3H)、6.82(dd、1H)、6.62(d、2H)、5.20(s、2H)、5.14(d、4H)、2.17(s、3H)。
<工程2:2−(4−((5−ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)フェノキシ)エタノール>
5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−ヨードベンジル)−3−メチル−1H−インドール(1.01g、1.58mM)、エチレングリコール(0.44mL、7.89mM)、ヨウ化銅(32mg、0.17mM)、1,10−フェナントロリン(60mg、0.33mM)および炭酸カリウム(436mg、3.15mM)の混合物のブチロニトリル(3mL)溶液は、3回の真空/Nサイクルで脱気された。その反応は26時間、125°Cで加熱され、そして完了後、室温に冷やされた。その後、それは水で希釈された。水層は、酢酸エチルで3回抽出された。混合された酢酸エチル抽出物は、水(40mL)およびブライン(40mL)で洗われ、乾燥され(MgSO)、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー(0%〜40%酢酸エチルを含むヘキサン)によって精製され、554mgの浅黄色泡状の2−(4−((5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インド−ル−1−イル)メチル)フェノキシ)エタノールが得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ7.48(d、4H)、7.45−7.37(m、4H)、7.37−7.32(m、2H)、7.30(d、2H)、7.21(d、1H)、7.15−7.10(m、3H)、6.81(dd、1H)、6.74(s、4H)、5.20−5.10(m、6H)、4.81(t、1H)、3.87(t、2H)、3.64(q、2H)、2.16(s、3H)。LCMS:570.0(M+H)
<工程3:2−(4−((5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホン酸塩>
2−(4−((5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)フェノキシ)エタノール(546mg、0.96mM)のDCM溶液(10mL)は、0°Cに冷やされた。トリエチルアミン(0.2mL(1.43mM))およびメタンスルホニルクロライド(0.1mL、1.29mM)は加えられた。また、反応は1時間0°Cで撹拌された。反応はDCM(30mL)で希釈された、そして、その後、1M HCl(20mL)で洗浄され、水(20mL)で洗浄され、乾燥され(MgSO)ろ過され、真空条件下で濃縮され、597mgの黄色泡状の2−(4−((5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル−3−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホン酸塩が得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ7.48(d、4H)、7.44−7.37(m、4H)、7.37−7.32(m、2H)、7.30(d、2H)、7.21(d、1H)、7.15−7.10(m、3H)、6.83−6.74(m、5H)、5.20−5.10(m、6H)、4.50−4.45(m、2H)、4.17−4.11(m、2H)、2.16(s、3H)。LCMS:648.1(M+H)
<工程4:(R)−5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)−3−メチル−1H−インドール>
2−(4−(5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホン酸塩、(R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン(中間体8)および炭酸カリウムの混合物のアセトニトリル溶液は3回真空/Nサイクルで脱気された。その反応は80°Cで10時間加熱され、室温に冷やされ、次に、水(40mL)で希釈された。水層は、酢酸エチル(2x40mL)で抽出され、そして混合された酢酸エチル抽出物は、その後、水(40mL)で洗われ、ブライン(40mL)で洗われた、乾燥され(MgSO)、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー(0%〜5%メタノールを含むDCM)によって精製され、274mgの(R)−5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)−3−メチルl−1H−インドールが得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ7.48(d、4H)、7.44−7.37(m、4H)、7.37−7.32(m、2H)、7.30(d、2H)、7.21(d、1H)、7.15−7.10(m、3H)、6.81(dd、1H)、6.74(s、4H)、5.17−5.10(m、6H)、4.33−4.30(m、1H)、4.22−4.18(m、1H)、3.94(t、2H)、2.70(t、2H)、2.56−2.40(m、3H)、2.60(t、1H)、2.36−2.31(m、1H)、2.16(s、3H)、1.86−1.76(m、1H)、1.40−1.30(m、1H)。LCMS:655.3(M+H)
<工程5:(R)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール>
(R)−5−(ベンジルオキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)3−メチル−1H−インドール(263mg、0.40mM)の酢酸エチル/エタノール(4:1、6mL)溶液は、3回の真空/Nサイクルで脱気された。この溶液に、炭素(120mg、0.11mM)上の10%の鉛が加えられ。次に、Hバルーンの針が反応フラスコに入れられた。その混合物は室温で15時間撹拌され、次に酢酸エチルで希釈され、セライトによってろ過され、濃縮された。その残留物は、高真空上でさらに乾燥され、171mgのベージュの固体状の(R)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールが得られた。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.67(s、1H)、8.69(s、1H)、7.16(d、2H)、7.06(d、1H)、6.85(d、2H)、6.80(d、1H)、6.75(s、4H)、6.57(dd、1H)、5.10(s、2H)、4.35−4.30(m、1H)、4.23−4.18(m、1H)、3.94(t、2H)、2.70(t、2H)、2.62(t、1H)、2.56−2.40(m、3H)、2.38−2.31(m、1H)、2.10(s、3H)、1.87−1.76(m、1H)、1.40−1.31(m、1H)。LCMS:475.2(M+H)
(実施例29:3xERE MCF−7レポーターアッセイ)
MCF7細胞は10%のFCSを添加したRPMI 1640によって維持された。転写アッセイは、チャーコール処理された10%の血清を添加したRPMI 1640において250,000個の細胞/mLの密度で100μLの細胞を96−ウェル細胞培養プレートの中へとまくことにより行なわれ、そして一晩接着させた。細胞は製造業者の手順に従ってLipofectin(Life Technologies)を使用して一時的に遺伝子を導入された。300ngの3XERE−TK−Luc(レポーターベクター)、50ngのCMVpRL(標準化ベクター)および130ngのpCMX(充填DNA)を使用して三通りのトランスフェクションが行なわれた。遺伝子を導入された細胞は一晩インキュベートされ、その後、リガンドで処理された。ERアゴニストのアッセイのために、化合物は連続的に希釈され、そして50μLの化合物を加えたチャーコール処理された血清を添加したRPMI 1640が細胞に加えられた。ERアゴニストのアッセイのために、化合物は連続的に希釈され、そして50μLの化合物と17β−エストラジオールを加えたチャーコール処理された血清を添加したRPMIが細胞に加えられた。アンタゴニストアッセイの中で使用された最終の17β−エストラジオールの濃度は0.1nMだった。24時間のインキュベーションの後に、培地は除去され、そして細胞は、40μLの溶解バッファー(25mMトリスリン酸塩、2mM CDTA、10%グリセロール、0.5%TritonX−100、2mM DTT)中で溶解された。ホタルルシフェラーゼ活性は、40μLのルシフェラーゼバッファー(20mM トリシン、0.1mM EDTA、1.07mM (MgCOMg(OH)・5HO、2.67mM MgSO、33.3mM DTT、270μM 補酵素A、470μM ルシフェリン、530μM ATP)の追加の直後に測定された。Renillaルシフェラーゼは、40μL セレンテラジンバッファー(1.1M NaCl、2.2mM NaEDTA、0.22MKxPO(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mM NaN、1.43μM セレンテラジン、最終的にpH5.0に調節された)の追加に続いて測定された。
(実施例30:乳癌細胞の生存率のアッセイ)
MCF−7細胞は、10%のFBSおよび20mM HEPESを含むRPMI中でmL当たり20,000個の細胞の濃度に調節された。16μLの細胞懸濁液(320個の細胞)は、384ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞が接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、11点の各化合物の半対数の連続した希釈液は0.3〜0.000003μMの最終濃度の範囲で16μLが細胞に加えられた。5日間の化合物暴露の後、CellTiter−GLo(Promega、Madison WI)の16μLが細胞に加えられ各々のウェルの相対的な発光ユニット(RLU)が測定された。CellTiter−Gloが32μLの細胞のない培地加えられたものがバックグラウンドの値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された: (RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU非処置細胞−RLUバックグラウンド)x100=%生存率。
BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む追加のER+乳癌細胞株への生存率効果は実施例30に類似するアッセイで分析することができる。
本明細書に開示された代表的な化合物用の実例となる生物学のデータは以下の表内で示される:
(実施例31:乳癌細胞ER−αの細胞内ウエスタンアッセイ(In Cell Western Assay)(SP1))
MCF−7細胞は、10%のチャーコール処理されたFBSおよび20mM HEPESを含むRPMI中で、mL当たり200,000個の細胞の濃度に調節された。16μLの細胞懸濁液(3200個の細胞)は、ポリ−D−リジン384ウェルプレート各々のウェル加えられた、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、11点の各化合物の半対数の連続した希釈液は0.3〜0.000003μMの最終濃度の範囲で16μLが細胞に加えられた。化合物追加の4又は24時間後、細胞は20分間固定された(PBS中の10%のホルマリン)。細胞は0.1%のTritonを含むPBSで透過性とされLICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90’)でブロッキングされた。その後、ウェルは、LICORブロッキングバッファー/0.1%Tween−20で1:1000に希釈されたSP1ウサギモノクローナル抗体(Thermo Scientific)とともに4°Cで一晩インキュベートされた。抗体を含まないTweenを含むブロッキングバッファーで処置されたウェルはバックグラウンドの対照として使用された。ウェルは0.1%のTween−20/PBSで洗われ、次に、0.1%Tween−20および0.01%のSDSを含む、LICORブロッキングバッファーで希釈されたヤギ抗ウサギIRDye(商標) 800CW(LICOR社;1:1000)およびDRAQ5 DNA色素(1:2000、2mMストック)中で60分間インキュベートされた。細胞は0.1%のTween−20/PBS中で洗われた(50μl/ウェル、各々5’)。プレートはLICOR Odyssey 赤外線画像システム上でスキャンされた。800nmチャンネル、および700nmチャンネル積分強度が、ERとDNAのレベルをそれぞれ決定するために測定された。百分率ER値は以下のように測定された:(積分強度800nmのサンプル/積分強度700nmのサンプル)/(800nm非処置細胞の積分強度/700nm非処置細胞の積分強度)x100=%ER値。
BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む追加のER+乳癌細胞株へのER−αの定常状態値に対する効果は実施例31に類似のアッセイによって分析することができる。
本明細書に開示された代表的な化合物の実例となる生物学のデータは以下のテーブル内で示される。
(実施例32:Ishikawaの子宮細胞のアルカリホスファターゼアッセイ)
サブコンフルエントなIshikawa細胞は、エストロゲン無しのDMEMから構成される基礎培地(EFBM):フェノールレッドを含まない、5%のチャコールデキストラン処理FBSおよび20のmM HEPESを含むHam’sのF−12 50:50基礎培地を用いてT225内で24時間インキュベートされる。細胞は、翌日に、透明な384ウェルプレート中のEFBM中に、mLにつき2.5×10の濃度で、ウェルにつき16μL(ウェル毎に4000個の細胞)でまかれる。12点の各化合物の半対数の希釈はDMSO中で行われ、続いて、EFBM中で希釈される。細胞がまかれた直後に、等しい体積の化合物のEFBM溶液が加えられ、そして細胞は3日間インキュベートされる。細胞は5%のホルマリンで固定され、PBSですすがれる。アルカリホスファターゼ基質である4−ニトロフェニルリン酸塩ジナトリウム塩六水和物は2mM MgCl及び1Mジエタノールアミンを含む溶液に加えられ、そしてpH9.0に調節される。基質溶液は細胞培養に加えられ(ウェルにつき16μL)、そして、1〜30nMの濃度範囲の17β−エストラジオールで処置された細胞の405nmの波長の光学密度が1.0〜1.2の吸光度単位に達すると、重層プレート用分光光度計でOD405は測定される。DMSOだけで処置した細胞はバックグラウンドの対照として供された。バックグラウンドを差し引いたサンプルの百分率活性は以下のように測定される:%活性=17β−エストラジオール処置細胞x100のOD405サンプル/OD405最大。
(実施例33:卵巣癌細胞の生存率アッセイ)
BG−1の細胞は、10%のFBSおよび20mM HEPESを含むRPMI中でmL当たり20,000個の細胞の濃度に調節された。16μLの細胞懸濁液(320個の細胞)は、384ウェルプレートの各々のウェルに加えられた、そして、細胞は細胞を接着させるため一晩インキュベートされた。翌日、11点の各化合物の連続する半対数の希釈は0.3〜0.000003μMの最終濃度の範囲で16μLが細胞に加えられた。5日間の化合物暴露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega、Madison WI)が細胞に加えられ、各々のウェルの相対的な発光ユニット(RLU)が測定された。CellTiter−Gloが細胞を含まない32μLの培地に加えられバックグラウンドの値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU非処置細胞−RLUバックグラウンド)x100=%生存率。
A1847、SKOV3、SW626、A2780を含む追加のER+卵巣癌細胞株の生存率への効果は実施例33に類似するアッセイにより分析することができる。
(実施例34:卵巣癌細胞のER−α細胞内ウエスタンアッセイ)
BG−1細胞は、10%のチャーコール処理FBSおよび20mM HEPESを含むRPMI中でmL当たり200,000個の細胞の濃度に調節された。16μLの細胞懸濁液(3200個の細胞)は、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、11点の各化合物の連続する半対数の希釈は0.3〜0.000003μMの最終濃度の範囲で16μLが細胞に加えられた。化合物の追加の4または24時間後に、細胞は20分間固定された(10%のホルマリンを含むPBS)。細胞は0.1%のTritonを含むPBSで透過性にされ、LICOR ブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90’)でブロッキングされた。その後、ウェルは、LICORブロッキングバッファー/0.1%Tween−20で1:100に希釈されたER1D5(Santa Cruz Biotechnology)とともに4°Cで一晩インキュベートされた。Tweenを含み、しかし抗体を含まないブロッキングバッファーで処理されたウェルはバックグラウンド対照として使用された。ウェルは0.1%のTween−20/PBSで洗われ、そして次に、60分間0.1%のTween−20および0.01%SDSを含むLICORブロッキングバッファーで希釈されたヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR社;1:1000)およびDRAQ5 DNA色素(1:2000、2mMストック)中でインキュベートされた。細胞は0.1%のTween−20/PBS中で洗われた(50μl/ウェル、5’各々)。プレートはLICOR Odyssey 赤外線画像システム上でスキャンされた。800nmのチャンネルおよび700nmのチャンネルの積分強度は、ERとDNAレベルをそれぞれ決定するために測定された。百分率ER値は以下のように測定された:(サンプルの800nmの積分強度/サンプルの700nmの積分強度)/(非処置細胞の800nmの積分強度/非処置細胞の700nmの積分強度)x100=%ERレベル。
A1847、SKOV3、SW626、A2780を含む追加のER+卵巣癌細胞株中のER−アルファの定常状態値に対する効果は実施例34に類似するアッセイで分析することができる。
本明細書に記載の化合物のテストのために企図された他の癌細胞株は次のものを含んでいる:ER陽性子宮内膜細胞株(Ishikawa、ECC1、HEC−1、EnCa−101)およびER陽性の子宮頚部の細胞株(Caski、HeLa、SiHa)。
(実施例35:PEO細胞の生存率アッセイ)
PEO−1、PEO−4およびPEO−6卵巣癌細胞株は、10%のFBSを含むRPMI中でmL当たり20,000個の細胞の濃度に調節された。16μLの細胞懸濁液(320個の細胞)は、384ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、10点の各化合物の連続する1:5の希釈は1〜0.0000005μMの最終濃度の範囲で16μLが細胞に加えられた。7日間の化合物暴露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega,Madison WI)が細胞に加えられ、各々ウェルの相対的な発光ユニット(RLU)が測定された。CellTiter−Gloが32μLの細胞を含まない培地に加えられバックグラウンド値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された: (RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU非処置細胞−RLUバックグラウンド)x100=%生存率。
(実施例36:PEOのERのウエスタン分析)
細胞は5%のCSSを含むRPMI中で48時間置かれ、次に、化合物で4時間または24時間処置された。細胞は、Haltプロテアーゼ&ホスファターゼシングル−ユースインヒビターカクテル(Thermo Scientific,Cat.No.78442)を含む、修飾された放射性免疫沈降法バッファー(mRIPA;10mMトリス、150mM NaCl、1%(v/v)NP−40、0.5%デオキシコール酸塩、0.1%SDS、5mM EDTA、pH7.4)中で溶解された。溶解された溶解物の全タンパク質の量はLowryアッセイ(Biorad DC protein assay)によって定量された。NuPAGE(登録商標)LDSサンプルバッファーおよびサンプル還元剤が溶解物に加えられ、そして10分間70℃で加熱された。15ugの全細胞タンパク質が、MOPS SDSランニングバッファー中のNuPAGE4−12%ビストリスゲル中で電気泳動的に分離され、そしてXCell IIブロッティグモジュールを使用して、トランスファーバッファー中のニトロセルロース膜に転写された。膜はブロッキングバッファー(LI−COR、Lincoln、NE)中で室温で30分間インキュベートされ、ERアルファに対するウサギ抗体(SP−1,Thermo Fisher Scientific,Cat.No.RM−9101)、ERベータに対するウサギ抗体(Cell Signaling Technology,Cat.No.5513)、またはアルファチューブリンに対するマウス抗体(Sigma,Cat.No.T6199)を用いた60分のインキュベートが次に続いた。IRDye(登録商標)を結合したヤギ抗マウスまたは抗ウサギIgG(LI−COR)とのインキュベーションの後、タンパク質バンドはOdyssey(登録商標)赤外線画像システムを使用して定量された。ERレベルを決定するためのデータの画像化が、Graphpad PRISM(登録商標)ソフトウェアを使用して行われた。%ERレベルは以下のように計算された:%ER=(サンプルのERのバンドの蛍光−bkgrd/サンプルのチューブリンのバンドの蛍光)/(非処置細胞のERのバンドの蛍光−bkgrd)−bkgrd/非処置細胞のチューブリンのバンドの蛍光−bkgrd)
(実施例37:乳癌モデル;異種移植片アッセイ(MCF−7))
0.72mgの17−βエストラジオール含む時間放出ペレット剤がnu/nuマウスの皮下に注入された。MCF−7細胞は、10%のFBSを含むRPMI中で5%のCO、37°Cで育てられた。細胞はスピンダウンされ、1X10細胞/mLで50%のRPMI(血清無し)および50%のマトリゲル中に再懸濁された。MCF−7は細胞ペレット植込み2〜3日後の右の脇腹に皮下注射された(100μL/動物)。腫瘍容積(長さx幅/2)は毎週2回モニターされた。腫瘍が平均体積で〜200mmに達した時に動物は無作為化され、そして処置が始められた。動物は、4週間毎日ビヒクルまたは化合物で処置された。腫瘍容積と体重は研究全体を通じて毎週2回モニターされた。治療期間の結びでは、血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学の分析のためにそれぞれ取得された。
(実施例38:乳癌モデル;異種移植片アッセイ(MCF−7誘導体(deribvative)))
MCF−7腫瘍(平均の腫瘍容積200mm)を生じたメスのnu/nuマウス(17−βエストラジオールペレット剤を与えたもの;0.72mg;60日の持続放出)は、経口強制飼養によってタモキシフェン(クエン酸塩)で処置された。腫瘍容積(長さx幅/2)および体重は毎週2回モニターされた。腫瘍容積に変化がないままであった有意な抗腫瘍性反応の後、明白な腫瘍成長は処置のおよそ100日目に最初に観察された。処置の120日目には、タモキシフェン服用量が増加された。急速に成長する腫瘍はタモキシフェン耐性と考えられ、新しい宿主動物への移植のために選択された。タモキシフェン耐性の腫瘍からの腫瘍断片(〜100mm/動物)はメスのnu/nuマウス(17−βエストラジオールペレット剤を与えたもの;0.72mg;60日の持続放出)の右脇腹の皮下に注入された。継代された腫瘍は、一定のタモキシフェン選択の下で維持され、そして、腫瘍容積(長さx幅/2)は毎週モニターされた。腫瘍容積が〜150〜250mmに達した時、動物は処置グループ(平均の腫瘍容積200mm)へと無作為化され、そしてタモキシフェン処置は終了した(タモキシフェン・コントロールアームを除いて)。動物は4週間の間、毎日ビヒクルまたは化合物で処置された。腫瘍容積と体重は、研究の間、毎週2回モニターされた。治療期間の最後で;血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
(実施例39:卵巣癌モデル;異種移植片アッセイ(BG−1))
時間放出ペレット剤(0.72mg 17−βエストラジオール/60日)は、メスのnu/nuマウスの皮下に注入された。BG−1細胞は、10%FBS、10mMナトリウム・ピルビン酸塩、10mM可欠アミノ酸を含むDMEM Ham’s F−12 50/50中で5%のCO、37°Cで育てられた。細胞はスピンダウンされ、5X10細胞/mLで50%のDMEM Ham’s F−12(血清無し)および50%のマトリゲル中で再懸濁された。BG−1細胞はペレット植込みの2〜3日後の右脇腹に皮下注射された(100μL/動物)。腫瘍容積(長さx幅/2)は毎週2回モニターされた。腫瘍が〜250mm動物の平均体積に達した時動物は無作為化され、処置が始められた。動物は4週間ビヒクルまたは化合物で毎日処置された。腫瘍容積と体重は研究の全体にわたり毎週2回モニターされた。治療期間の最後で;血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
(実施例40:子宮内膜癌モデル;異種移植片アッセイ(ECC−1))
ECC−1細胞は、10%FBS、1%可欠アミノ酸および100単位のペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM(フェノールレッド、4.5g/LグルコースおよびL−グルタミン)10%CO、37°Cで育てられた。細胞はスピンダウンされ、5X10細胞/mLで50%のDMEM(血清無し)および50%のマトリゲル(BD、高濃度)中に再懸濁された。時間放出ペレット剤(0.72mg 17−βエストラジオール/60日)は、メスのnu/nuマウスの皮下に注入された。ECC−1細胞はペレット植込み2〜3日後の右脇腹に皮下注射された(100μL/動物)。腫瘍容積はモニターされた。また、腫瘍が移植にふさわしい大きさに達した時、それらは切除された。切除された腫瘍は、小さなかけら(〜100mm3)へカットされ、2〜3日間エストラジオールペレット剤(0.72mg 17−βエストラジオール/60日)を含む、メスのnu/nuへ連続的に移植され(10G套管針(右脇腹)、腫瘍容積(長さx幅x幅/2)はモニターされた。また、明白な腫瘍が観察された時、動物は無作為化された。また、処置が始められた。動物は、4週間毎日または、腫瘍容積が2000mm(最初に生じたどちらか)に達するまでビヒクルまたは化合物で扱われた。腫瘍容積と体重は研究の全体にわたり毎週2回モニターされた。治療期間の最後で;血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
(実施例41:未成熟体の子宮湿重量アンタゴニスト方法)
メスの未成熟なCD−IGSラット(到着から21日)は3日間処置された。動物は、3日間毎日投与された。ビヒクルまたは試験化合物は、0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投与から15分後に経口強制飼養によって投与された。4日目の投与の24時間後に、血漿が薬物動態学の分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮は摘出され計量された。
(実施例42:未成熟体の子宮湿重量アゴニスト方法)
メスの未成熟なCD−IGSラット(到着後21日)は3日間処置された。動物は、3日間毎日投与された。ビヒクルまたは試験化合物は、二回目のビヒクルの経口投与の15分後に経口強制飼養によって経口で投与された。4日目の投与の24時間後に、血漿が薬物動態学の分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮は摘出され計量された。
(実施例43:成体の子宮湿重量−10日)
メスのCD−IGSラット(69日目、Charles River Laboratories)が購入されグループ分けられた。グループ1は生後60日でベンダー(Charles River Laboratories)で卵巣切除され、研究は手術の2週間後に始められた。一方、グループ2〜8は未切除であった。ビヒクルまたは試験化合物は10日間、経口で投与された。10番目と最終的な服用量の2時間後に、心臓の穿刺は行なわれ、血清は薬物動態学とエストラジオール分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮と卵巣は摘出され計量された。1つのグループ当たり2匹の動物からの子宮および卵巣は10%の中性緩衝ホルマリン中で固定され、そしてパラフィン固定、切片作成及び、H&E(SDPath)のために発送された。染色された組織は、室内で分析され、次に、委員会によって保証された病理学者に解釈されるため発送された。1つのグループ当たり4匹の動物から、子宮および卵巣は、転写分析のために液体窒素によって急速冷凍され、エストロゲン受容体によって調節された遺伝子の選択セットを試験された。
(実施例44:乳癌臨床治験)
目的:この研究の目的はエストロゲン受容体(ER)陽性の転移性乳癌の一次または二次の処置としての式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についてついての情報を収集すること、また化合物の薬物動態学の特性を評価ことである。
治療介入:患者は、1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を1日1回または2回投与される。
評価項目:主要評価項目:腫瘍反応および/または疾患制御。
副次的評価項目:(a)副作用;(b)薬物動態特性;(c)指定された時点での完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合;(d)進行への時間と全生存率;
そして(e)臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を一日に一または二度経口で与えられる。各薬の投与サイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。12週ごと、患者の癌は、処置がうまく行っているかどうかCTスキャンまたはMRIのいずれかで再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
適格性:18歳またはそれ以上の女性の被験体。
包含基準:組織学的にまたは細胞学的に確認された湿潤性乳癌;ステージ4の疾患;以前に局所治療で治療されていないRECISTによって定義されるような少なくとも1つの測定可能な標的病変;閉経後の状態;ER陽性乳癌;HER2が陰性の乳癌;進行性か転移性の疾患用の1つまでの以前のホルモン療法;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;平均余命>12週;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常のPTおよびPTT;少なくとも以前の放射線から2週間、また処置に関連する毒性から回復していること。
除外基準:HER2の陽性の乳癌;転移性疾患用の先の化学療法レジメン;脳転移の病歴または存在;同時の治験薬処置;以前の骨髄または幹細胞移植;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の、他の悪性腫瘍の病歴;制御されていない感染症;活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例45:子宮内膜癌臨床治験)
目的:この研究の目的は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の進行性または転移性の子宮内膜癌の処置における効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
治療介入:患者は、1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を1日1回または2回投与される。
評価項目: 主要評価項目:腫瘍反応および/または疾患制御。副次的評価項目:(a)副作用;(b)薬物動態特性;(c)指定された時点における完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合;(d)進行への時間と全生存率;そして(e)臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、1日に1回または2回経口で与えられる。各薬の投与サイクルの前に、健康診断、血液研究及び任意の副作用の評価が行なわれる。12週ごとに患者の癌は、処置がうまくいっているかどうかをCTスキャンまたはMRIのいずれかで再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
適格性:18歳またはそれ以上の女性の被験体。
包含基準:組織学的にまたは細胞学的に確認された進行性か転移性の子宮内膜癌の診断;以前に局所治療で治療されていないRECISTによって定義されるような少なくとも1つの測定可能な標的病変;ホルモン受容体陽性の子宮内膜癌;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;平均余命>12週;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPTおよびPTT;以前の放射線から少なくとも2週、また以前の外科手術または処置と関連した毒性から回復していること。
除外基準:脳転移の病歴または存在;同時の治験薬処置;以前の骨髄または幹細胞移植;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の、他の悪性腫瘍の病歴;制御できない感染症;活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例46:卵巣癌臨床治験)
目的:この研究の目的は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の重度の卵巣癌の処置における効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
治療介入:患者は1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与される。
評価項目:主要評価項目:腫瘍反応および/または疾患制御
副次的評価項目:(a)副作用;(b)薬物動態特性;(c)指定された時点における完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合;(d)進行への時間と全生存率;そして(e)臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を1日1回または2回経口で与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液研究(腫瘍マーカーを含む、例えばCA125)および任意の副作用の評価は行なわれる。12週ごと、患者の癌はCTスキャンまたはMRIのいずれかで、処置がうまくいっているかどうかを再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認しがたい毒性まで続く。
適格性:18歳またはそれ以上の女性の被験体。
包含基準:組織学的にまたは細胞学的に確認された重度の卵巣癌の診断;以前に局所治療で治療されていないRECISTによって定義されるような少なくとも1つの測定可能な標的病変;ER陽性卵巣癌;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;平均余命>12週;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPTおよびPTT;以前の放射線からの少なくとも2週、また以前の外科手術または処置、に関連する毒性から回復していること。
除外基準:脳転移の病歴または存在;同時の治験薬処置;以前の骨髄または幹細胞移植;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の、他の悪性腫瘍の病歴;制御できない感染症;活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例47:ER陽性NSCLCの臨床治験)
目的:この研究の目的は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の進行性か転移性のエストロゲン受容体(ER)陽性の非小細胞肺癌(NSCLC)の処置のおける単剤としてまたは組合せで効能を評価すること、化合物が単一の剤としてまたは組合せで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
治療介入: 患者は1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤で、または組み合わせで1日1回または2回投与される。
評価項目:主要評価項目:腫瘍反応および/または疾患制御。副次的評価項目:(a)副作用;(b)薬物動態特性;(c)指定された時点において完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合;(d)進行への時間と全生存率;および(e)臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は単剤でまたは組み合わせで1日1回または2回経口で投与される。各投与のサイクル前に、健康診断、任意の血液研究および副作用評価は行なわれる。12週ごと、患者の癌はCTスキャンまたはMRIのいずれかで処置がうまく行っているかを決定するために再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
適格性:18歳およびそれ以上の男性と女性の被験体。
包含基準:組織学的にまたは細胞学的に確認された進行性または転移性のER陽性NSCLCの診断;前に局所治療で治療されていないRECISTによって定義されるような少なくとも1つの測定可能な標的病変;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;平均余命>12週;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPTおよびPTT;以前の放射線からの少なくとも2週、または以前の外科手術または処置に関連する毒性から回復していること。
除外基準:脳転移の病歴または存在;同時の治験薬処置;以前の骨髄または幹細胞移植;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の、他の悪性腫瘍の病歴;制御できない感染症;活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例48:子宮内膜症臨床治験)
目的:この研究の目的は式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の症候性/重度子宮内膜症の患者の処置における単剤でまたは組み合わせでの効能を評価すること、化合物が単剤でまたは組み合わせで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
治療介入:患者は1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせで1日1回または2回に投与される。
評価項目:この研究の評価項目は子宮内膜の組織の症状改善および/または鎮痛および縮小である。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤で、または組み合わせで1日1回または2回経口で与えられる。各投与のサイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。
適格性:18歳およびそれ以上の女性の被験体。
包含基準:症候性の子宮内膜症の診断;前または近閉経期の状態;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPTおよびPTT;少なくとも先の外科手術または処置に関連づけられる毒性から2週間。
除外基準:妊娠期または授乳期;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の、他の悪性腫瘍の病歴;同時の治験薬処置;制御できない感染症;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例49:子宮平滑筋腫臨床治験)
目的:この研究の目的は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を症候性の子宮平滑筋腫の患者への処置における単剤でまたは組み合わせでの効能を評価すること、化合物が単剤でまたは組み合わせで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
治療介入:患者は1〜50mg/kgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせで1日1回または2回投与される。
評価項目:この研究の評価項目は平滑筋腫の症状改善および/または鎮痛および縮小である。
詳細な記載:患者は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせでの1日1回または2回経口で与えられる。各投与のサイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。
適格性:18歳およびそれ以上の女性の被験体。
包含基準:症候性の子宮平滑筋腫の診断;前または近閉経期の状態;ECOGパフォーマンスステータス 0〜1;適切な肝臓および骨髄機能:AST<2.5xULN;ビリルビン<1.5xULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPTおよびPTT;少なくとも先の外科手術または処置に関連づけられる毒性から2週間。
除外基準:妊娠期または授乳期;治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;同時の治験薬処置;制御できない感染症;活動性の心臓病;重度の内科または精神疾患。
(実施例50:非経口の医薬組成物)
注入(皮下、静脈内)による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の水溶性化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は滅菌水に溶解され、そしてその後、10mLの0.9%の滅菌生理食ブラインと混合された。混合物は注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込まれる。
別の実施形態では、以下の成分が注射可能な製剤を形成するために混合される: 1.2gの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、2.0mLの酢酸ナトリウム緩衝液(0.4M)、HCl(1N)またはNaOH(1M)(適切なpHへ合わせる)、水(蒸留されたもの、滅菌)(20mLに合わせる)。水以外の上記の全ての成分は混合され撹拌され、また、必要ならば、それらはわずかに加熱される。その後、十分な量の水が加えられる。
(実施例51:経口溶液)
経口送達のための医薬組成物を調製するために、水性の20%のプロピレングリコール溶液は調製される。これに十分な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩が加えられ20mg/mLの溶液が提供された。
(実施例52:経口カプセル)
経口の送達のための医薬組成物を調製するために、100〜500mgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は澱粉と混合される。混合物は経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込まれる。
他の実施形態では100〜500mgの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩はサイズ4のカプセルまたはサイズ1のカプセル(ヒプロメロースまたは硬いゼラチン)に入れられ、そしてカプセルが閉じられる。
(実施例53:経口錠剤)
錠剤は、48重量%の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量は250〜500mgに維持される。
(実施例54:局所ゲル組成物)
局所ゲル状医薬組成物を調製するために、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または、(VI)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製されたアルコールUSPと混合される。結果のゲル混合物をその後、直腸投与に適した、例えばチューブのような容器に組み込む。
本明細書中に記載される例及び実施形態は、例示を目的とするためのみであり、当業者に提示される様々な改良または変更が、本出願の、及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲中に包含される。

Claims (19)

  1. 式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
    式中、
    はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
    はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
    はC−Cフルオロアルキルであり、
    または、RおよびRは、それらが付くN原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
    は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
    各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    tは、1、2、3または、4であり、
    は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
    は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
    各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
    は、HまたはC−Cアルキルであり、
    各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
    各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、
    各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
    mは、0、1、2、3、または4であり、
    nは、0、1、または、2であり、
    pは、0、1、または、2であり、
    ただし、化合物は、2−(4−((S)−2−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オールではない、ことを特徴とする化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  2. はHまたはC−Cアルキルであり、
    はH、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
    はC−Cフルオロアルキルであり、
    あるいは、RおよびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
    は、4、5、6または7員の単環式C−Cヘテロシクロアルキルであり、
    各々のR23は独立して、FまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    tは1または2であり、
    は−CHであり、
    はHであり、
    pは0または1である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  3. 化合物は、以下の構造の1つを有し、
    あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
  4. はOHであり、
    各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルであり、
    11はHである、ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  5. はHまたは−CHであり、
    およびRは、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
    は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、
    各々のR23は独立して、F、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHである、ことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  6. 式(I)の化合物は、式(II)の構造を有し、
    あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
  7. は、

    である、ことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  8. 式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
    ここで、
    はC−Cフルオロアルキルであり、
    は、単環式のC−C10ヘテロシクロアルキルであり、
    各々のR23は独立して、F、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり、
    tは、0、1、2、3、または、4であり、
    は、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、または、C−Cシクロアルキルであり、
    は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−NHR11、−NR1112、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、または、C−Cヘテロアルキルであり、
    各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
    各々のRは、H、ハロゲン、−CN、−OH、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、および、C−Cアルコキシから独立して選択され、
    各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR11、−SR11、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
    各々のR11は、H、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、C−Cアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    各々のR12は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cフルオロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のアリール)、および、−C−Cアルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    mは、0、1、2、3、または4であり、
    nは、0、1、または、2であり、
    pは、0、1、または、2である、化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  9. は−CHF、−CHF、または−CFであり、
    は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、
    各々のR23は独立して、F、−CH、−CHCH、−CHF、−CHF、−CF、−CHFCH、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCF、−CH(CF、または、−CF(CHであり、
    tは、0、1、または、2であり、
    は−CHであり、
    はHであり、
    pは0または1である、ことを特徴とする請求項8に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  10. は−OHであり、
    各々のR10は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−S(=O)R12、−S(=O)12、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロアルコキシ、C−Cアルコキシ、および、C−Cヘテロアルキルから独立して選択され、
    11はHである、ことを特徴とする請求項8または9に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  11. は、

    である、ことを特徴とする請求項8乃至10のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  12. 化合物は、以下の構造の1つを有する、ことを特徴とする請求項1乃至11のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  13. は、
    である、ことを特徴とする請求項1乃至12のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  14. 請求項1乃至13のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
  15. 医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される、ことを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、エマルション、軟膏、または、ローション剤である、ことを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
  17. 哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置に使用される、請求項1乃至13のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
    エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、子宮疾患、中枢神経系(CNS)欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する易罹患性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される、ことを特徴とする化合物。
  18. 哺乳動物における骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、片頭痛、心血管疾患、高血圧、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜増殖症、または、子宮内膜症の処置に使用される、請求項1乃至13のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  19. 医薬品で使用される、請求項1乃至13のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
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