MX2010011454A - Derivados de piridazinona. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, W y D son de conformidad con la reivindicación 1, son inhibidores de las tirosina cinasas, en especial de la Met-cinasa, y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Es objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial las tirosina cinasas y/o las serina/treonina cinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las cinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-cinasa desempeñan un papel importante.

Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de REF. :213691 molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína cinasas y fosfatasas . La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína cinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación, es un proceso en las células ampliamente difundido como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma . & Therap., 2000, 88, 229-279).

El papel de la tirosina cinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF ( epatocyte growth factor, " factor de crecimiento de hepatocitos ' ) es descrito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol . 23, N.° 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J. G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.

Informan de otro inhibidor de la tirosina cinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cáncer Research Vol . 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met . Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas . de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina-cinasas , en especial de la Met-cinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el. tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por Met-cinasa tales como angiogénesis , cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis , oftalmopatías , tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis , neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias , cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Met-cinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el ensayo de la actividad o la expresión de la Met-cinasa. Por otra parte, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de la"s patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedero o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un - cultivo de la célula se - combina con—un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para " permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por- ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar . determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).. Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (.por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol . , Chem. 267, página 14535) .

Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ???? . En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J.) .

Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o colocación del stent, y similares.

Se describen dihidropiridazinonas para combatir el cáncer en el documento O 03/037349 Al.

Otras piridazinas para el tratamiento de enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades isquémicas e inflamatorias se conocen de los documentos EP 1 043 317 Al y EP 1 061 077 Al.

En los documentos EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 Bl se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas · como fungicidas e insecticidas.

Otras piridazinonas se describen como agentes cardiotónicos en el documento US 4.397.854.

En el documento JP 57-95964 se publican otras piridazinonas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I R3 en donde R1 es H, A, Ar o Het, es H, A, Hal, OR3 , N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3 , N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, Het, -[C(R3)2]nN(R3)2, - [C (R3) 2] nHet , O [C (R3) 2] nN (R3) 2 , 0[C(R3)2]nHet, S [C(R3)2]nN(R3)2 S [C (R3) 2] nHet , NR3 [C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nHet , NHC0N(R3)2, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2 , NHCONH [C (R3) 2] nHet, NHCO [C (R3) 2] n (R3) 2, NHCO[C(R3)2]nHet, C0N(R3)2, CONR3 [C (R3) 2] nN (R3) 2 , CONR3 [C (R3) 2] nHet , COHet o COA, Rj es H o A, .

W es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono- , di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3 , N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2 y/o S(0)mA, es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2( NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, [C(R3)2]n. N(R3)2, 0 [C (R3 ) 2] nN (R3) 2 , O [C (R3) 2] nHet1 , NHCOOA, NHCON(R3)2í NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2 , NHC00 [C (R3) 2] nHet1, NHCONH [C (R3) 2] n (R3) 2, ... NHCONH[C(R3)2]nHe.t1, OCONH [C (R3) 2] n (R3) 2 , CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del " carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

Por compuestos de la fórmula I se entienden también los hidratos y solvatos de estos compuestos, también derivados farmacéuticamente aceptables.

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereoisómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo., las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en ( comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso .de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100. o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas - de compuestos estereoisoméricos .

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R3-CHL- -D-R3 III, en donde , D, R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente convertido de modo funcional, o b) un compuesto de la fórmula II en donde R1, R3 y son de conformidad con la reivindicación l, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V X-D-R2 V, en donde D y R2 son de conformidad con la reivindicación 1 y X es un radical éster de ácido borónico, o c) un radical R2 se convierte en otro radical R2, acilando o alquilando un grupo amino, o d) se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales .

Previa y posteriormente, los radicales W, D, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.

El término "carbamoílo" significa "aminocarbonilo" y viceversa.

A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo , 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo .

A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo .

Alquilo cíclico (cicloalquilo) es con preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo o cicloheptilo .

R1 es con preferencia Ar.

R2 es con preferencia H, A, - [C (R3) 2] nHet u 0 [C (R3) 2] nHet . R3 es con preferencia H, metilo o etilo, con preferencia especial H.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo , o-, m- o p-nitrofenilo , o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-raetoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilamino) -fenilo, o-, IT o p- (N, -dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (?,?-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-clorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-dicloro- fenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromfenilo, 2 , 5-difluoro-4-brom-ofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar es con preferencia especial fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o - 5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo , pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4- , 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, .2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol- 5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5- ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het, Het1 y Het2 también pueden ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o - 5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3- , -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l--, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4- piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o - 4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o - -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, .-4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-iso- quinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3- metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3- etilendioxifenilo, - 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo , 1 , 3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo .

Het es con preferencia especial piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A.

Het1 es con preferencia piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A.

W es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, furan-ilo, tiofen-diílo, pirrol-diílo, imidazol-diílo, pirazol-diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, tiazol-diílo, isotiazol-diílo, piridin-diílo, pirimidin-diílo, también se prefieren triazol-diílo, oxadiazol-diílo , tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente hidrogenados. también es, por ejemplo, dihidro-furan-diílo o dihidro-piridin-diílo .

W es con preferencia especial tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A.

D es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, furan-ilo, tiofen-diílo, pirrol-diílo, imidazol-diílo, pirazol-diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, tiazol-diílo, isotiazol-diílo, piridin-diílo, pirimidin-diílo, también se prefieren triazol-diílo, oxadiazol-diílo, tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente hidrogenados. también es, por ejemplo, dihidro-furan-diílo o dihidro-piridin-diílo .

W es con preferencia especial tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo-, pirrol-diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, .. pirazol-diílo, imidazol-diílo, tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A.

Hal es con preferencia F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl .

Para toda la invención -rige que todos los radicales que aparecen varias veces, pueden ser iguales, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden -aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la. fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ij , que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de Cí¬ - en Ib Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN; en Ic R1 es Ar; en Id R2 es H, A, - [C(R3)2]nHet u 0 [C (R3) 2] nHet ; en le R3 es H; en If - W es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo , en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o Ajes tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, pirrol-diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, pirazol-diílo, imidazol-diílo, tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o Ajes piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A; es Ar, es H, A, - [C(R3)2]nHet u 0 [C (R3) 2] nHet , es H, es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A, D es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, pirrol-diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, pirazol-diílo, imidazol-diílo , tiadiazol- diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 ó 4; así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente , mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos.

Las piridazinonas de la fórmula II utilizadas, si no se pueden obtener en negocios, se preparan por lo general según W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.

En los compuestos de la fórmula III, L es preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente modificado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) .

La reacción se lleva a cabo en general en presencia de un agente de unión a ácidos, con preferencia una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina , piridina o quinolina.

También la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio, también puede ser favorable .

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial acetonitrilo, diclorometano y/o DMF . ..

También se pueden obtener compuestos de la fórmula I con preferencia haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V en un acoplamiento de Suzuki .

En los compuestos de la fórmula V, X es un radical éster de ácido borónico, con preferencia La reacción se realiza en condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki .

También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, transformando un radical R2 en otro radical R2, por ejemplo, reduciendo grupos nitro (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) en grupos amino.

Además, se pueden acilar grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial por hidrólisis, o por hidrogenólisis .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo NH2, contienen un grupo NHR' (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .

También se prefieren materiales de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I pero que, en lugar de un grupo hidroxifenilo, contienen un grupo R''0-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector hidroxilo) .

También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.

La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a. grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo,. arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo ; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf o Pmc . Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son. cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter . -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico y ácido glutámico se prefieren protegidos en forma de sus esteres ter . -butílieos (por ejemplo, Asp(OBut)).

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres comoj tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut , Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°.

El grupo tritilo se emplea para proteger los aminoácidos histidina, asparagina, gl-utamina y cisteína. La separación se realiza, según el producto final - deseado, con TFA / 10% de tiofenol, en donde el grupo tritilo se separa de todos los aminoácidos mencionados, usando TFA / anisol o TFA / tioanisol se separa sólo el grupo tritilo ^de His, Asn y Gln, quedando en la cadena lateral Cys . El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para proteger Arg. La separación se realiza, por ejemplo, con TFA en diclorometano .

Los grupos "protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30° .

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes -sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las .siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato - (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, - glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual - ._no . representan ninguna limitación .

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina , glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina , morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina , trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil ) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C1-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; asi como halogenuros de arii-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína , colina, dietanolamina, etilendiamina , N-metil-D-glucamina y procaína .

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad". La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente , excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis -preferidas- -son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa , agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en - tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora , donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden -incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, p.ej., por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros pueden- ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros . solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un - medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento p crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en" las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la -administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la •administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso, corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva _ de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada.

USO Los presentes compuestos- son apropiados como principios activos- farmacéuticos para mamíferos, en "especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las tirosina cinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de r tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y otros) .

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis .

Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como ser vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares.

El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares.

También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad originada por las tirosina cinasas o una dolencia originada por las tirosina cinasas en un mamífero, en donde en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.

Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el" tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención.

La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina cinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, . la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina cinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares), así como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) .

Los compuestos de la fórmula I pueden .administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer, en especial de tumores de rápido crecimiento.

De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad f rmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las cinasas desempeña un papel importante .

En este caso, se prefiere la Met-cinasa.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina cinasas a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

Se prefiere en especial el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.

El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe.

El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmunitario, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a . un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida , mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antra-ciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina , daunomicina, epirrubicina , idarrubicina , mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N- ( 3-etinilfenil ) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los divulgados en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina ?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 , preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa , timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e . in vivo. para. elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citocinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunitarias transíectadas , como células dendríticas transfectadas con citocina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos .

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I .

Tabla 1.

Agentes de alquilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Meeloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina" Semustina - Agentes de platino Cisplatino Carboplatino oxaliplatino ZD-0473 Espiroplatino (AnorMED) Carboxiftalatopla- Lobaplatino tino (Aetema) Tetrapla ino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Iproplatino Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumítomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi- 5-fluorouracilo cina Floxuridina Fludarabina 2- Pentostatina Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2- Clofarabina fluorodesoxicitidina (Bioenvision) Metotrexato Irofulveno (MGI Idatrexato Pharma) DMDC (Hoffmann- La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT-11) Quinamed 7-etil-10- (ChemGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano Topotecano (Sigma-Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) Pixantrona TAS-103 (Taiho) (Novuspharma) Elsamitrucina Análogo de (Spectrum) rebecamicina J-107088 (Merck (Exelixis) & Co) BBR-3576 . BNP-1350 (Novuspharma) (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido Terarrubicina bleomicínico Idarrubicina Bleomicina A Rubídazona Bleomicina B Plicamicina Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 Cianomorfo1inodoxo- (Menarini) rrubicina GPX-100 (Gem Mitoxantrona Pharmaceuticals) ( ovantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith- Colchicina Kline) Vinblastina E7010 (Abbott) Vincristina PG-TXL (Ce11 Vinorelbina Therapeutics) Vindesina IDN 5109 (Bayer) Dolastatina 10 (NCI) A 105972 Rizoxina (Fujisawa) (Abbott) Mivobulina (Warner^ A 204197 Lambert) (Abbott) Cemadotina (BASF) LU 223651 (BASF) RPR 109881A D 24851 (ASTA (Aventis) Medica) TXD 258 (Aventis) - ER-86526 (Eisai) Epotilona B Combretas-tatina (Novartis) A4 (BMS) T 900607 (Tularik) Isohomohali- T 138067 (Tularik) condrina B Criptoficina 52 (Eli (PharmaMar) Lilly) ZD 6126 Vinflunina (Fabre) (AstraZeneca) Aurista.tina PE PEG-Paclitaxel (Teikoku Hormone) (Enzon) BMS 247550 (BMS) AZ10992 (Asahi) BMS 184476 (BMS) ¡DN-5109 BMS 188797 (BMS) ( Indena) Taxoprexina AVLB (Prescient (Protarga) NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetímida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestaño YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed timidilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (PharmaMar) (Baxter Glufosfamida (Baxter International ) International) Apaziquon Albúmina + 32P (Spectrum (Isotope Solutions) Pharmaceuticals) Timectacina 06-Bencilguanina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina Tipifarnib farnesiltransferasa (NuOncology Labs) (Johnson & Ionafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol BAY-43-9006 (Bayer) perilílico (DOR BioPharma) Inhibidores de la CBT-l (CBA Pharma) Triclorhidrato bomba Tariquidar (Xenova) de zosuquidar MS-209 (Schering AG) (Eli Lilly) Dicitrató de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina Pivaloiloxime-histona (Pfizer) tilbutirato acetiltransferasa SAHA (Aton Pharma) (Titán) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 metaloproteinasa Laboratories) (CollaGenex) Inhibidores de Marimastat (British BMS-275291 ribonucleótido Biotech) (Celltech) reductasa Maltolato de galio Tezacitabina (Titán) (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) Agonistas/antagonistas Virulizina (Lorus Revimid de TNF-alfa Therapeutics) (Celgene) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 receptor de endotelina ZD-4054 (Yamanouchi ) A (AstraZeneca) Agonistas del receptor Fenretinid (Johnson Alitretinoína de ácido retinoico & Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Inmunomodu1adores Interferón Terapia de Oncófago dexosoma (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix Vacuna contra (Australian adenocarcinoma Cáncer (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI JSF-154 (Tragen) BioPharma) Vacuna JRX-2 (Immuno-Rx) anticancerígena PEP-005 (Peplin (Intercell) Biotech) Norelina Vacunas contra (Biostar) synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progenies) Vacuna contra ¡ 3-Alethin melanoma (CTL (Dovetail) Immuno) CLL-Thera Vacuna p21-RAS (Vasogen) (GemVax) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos metilpredni- conjugados solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona · Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano metí1testosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-metoxiestra- egestrol diol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi Sciences) -da de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma¬ Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 ZDI839 (AstraZeneca) (Cephalon) Erlotinib (Oncogene CEP-751 Science) (Cephalon) Canertjnib (Pfizer) MLN518 Escualamina (Millenium) (Genaera) PKC412 SU5416 (Pharmacia) (Novartis) SU6668 (Pharmacia) Fenoxodiol 0 ZD4190 (AstraZeneca) Trastuzumab ZD6474 (AstraZeneca)- (Genentech) Vatalanib (Novartis) C225 (ImClone) PKI166 (Novartis) rhu-Mab GW2016 (Genentech) (GlaxoSmithKline) MDX-H210 EKB-509 (Wyeth) (Medarex) EKB-569 (Wyeth) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF — (Abgenix) IMC-1C11 ( ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibidor de Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina Ran irnasa (agonista cíclico de (estimulante de AMP, Ribapharm) ribonucleasa , Alvocidib (inhibidor Alfacell) de COK, Aventis) Galarrubicina CV-247 (inhibidor de (inhibidor de la COX-2, Ivy Medical) síntesis de ARN, P54 (inhibidor de Dong-A) COX-2, Phytopharm) Tirapazamina CapCell™ (agente de (estimulante de reducción, SRI CYP450, Bavarian International ) Nordic) N-acetil- GCS-IOO (antagonista cisteína (agente de gal3, de reducción, GlycoGenesys) Zambón) Inmunogeno de G17DT R-Flur-biprofeno 10 (inhibidor de (inhibidor de gastrina, Aphton) NF-kappaB, Efaproxiral Encoré) (Oxygenator, Allos 3CPA (inhibidor Therapeutics) de NF-kappaB, 15 PI-88 (inhibidor de Active Biotech) heparanasa, Progen) Seocalcitol Tesmilifeno (agonista del (antagonista de receptor de la histamina, YM vitamina D, Leo) 20 BioSciences) 131-I-TM-601 Histamina (agonista (antagonista de del receptor de ADN, Trans- histamina H2, Maxim) Molecular) Tiazofurina Eflornitina 25 (inhibidor de IMPDH, (inhibidor de Ribapharm) ODC, ILEX Cilengitida Oncology) (antagonista de Ácido integrina, Merck minodrónico KGaA) (inhibidor de SR-31747 osteoclastos , (antagonista de IL- Yamanouchi) 1, Sanofi- Indisulam Synthelabo) (estimulante de CCI-779 (inhibidor p53, Eisai) de la mTOR-cinasa , Aplidina Wyeth) (inhibidor de Exisulind (inhibidor PPT, PharmaMar) de PDE-V, Cell Rituximab Pathways) (anticuerpo CP-461 (inhibidor de CD20, Genentech) PDE-V, Cell Gemtuzumab Pathways) (anticuerpo AG-2037 (inhibidor CD33, Wyeth - de GART, Pfizer) Ayerst ) WX-UK1 (inhibidor PG2 del activador de ( incentivador de plasminógeno, ilex) la PBI-1402 hematopoyesis , (estimulante de PMN, Pharmagenesis) ProMetic Immunol™ LifeSciences) (enjuague bucal Bortezomib de triclosano, (inhibidor de Endo) proteasoma, Triacetil- Millennium)- uridina SRL-172 (estimulante (profármaco de de células T, SR uridina , Pharma) Wellstat) TLK-286 (inhibidor SN-4071 (agente de la glutatión-S- antisarcoma , transferasa, Telik) Signature PT-100 (agonista del BioScience) factor de TransMID-107™ crecimiento, Point ( Inmunotoxina, Therapeutics) KS Biomedix) Midostaurina PCK-3145 (inhibidor de PKC, (estimulador de Novartis) la apoptosis, Briostatina-1 Procyon) (estimulante de PKC, Doranidazol GPC Biotech) (estimulador de CDA-II (estimulador la apoptosis, de apoptosis, Pola) Everlife) CHS-828 (agente SDX-101 (estimulador citotóxico, Leo) de apoptosi ácido trans- Salmedix) retinoico Ceflatonina (diferenciador, (estimulado NIH) apoptosis , MX6 (estimulador 10 ChemGenex) de la apoptosis, MAXIA) Apomina (estimulador de la apoptosis, 15 ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) 20 Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina 25 (estimulador de la apoptosis , Pharmacia) Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados aplican los compuestos según la invención.

ENSAYOS Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de cinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por la persona especialista en el arte (ver, por 5 ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197; Xin et al., J". Biol . Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

Q Medición de la actividad de la Met-cinasa La Met-cinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo N.° 14-526) a los fines de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la ulterior purificación por ? cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus .

Para la medición de la actividad de la cinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), el procedimiento FlashPlate o la prueba de unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibidor, no se puede detectar ninguna señal o una reducida señal radiactiva. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por - fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfoAB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, medido p. ej . por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J. ) . Procedimiento Flashplate (Met-cinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat. N.° SMP200) . En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de cinasa descrita más abajo.

La Met-cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr , (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µ? de una solución de EDTA 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 µ?- de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount XT, empresa Perkin-Elmer) .

Como valor pleno- se usa la reacción de cinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 µ?. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS () . -Condiciones de la reacción de cinasa por cavidad: 30 µ? de tampón de ensayo 10 µ? de la sustancia por ensayar en tampón de ensayo con 10% de DMSO 10 µ? de ATP (concentración final 1 µ? frío, 0,35 iCi de 33P-ATP) 50 µ? de mezcla de Met-cinasa/sustrato en tampón de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas: Tampón de ensayo : 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio- . 3 µ? de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II). 1 mM de ditiotreitol (DTT)-pH = 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) - Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA) "P-ATP: Perkin-Elmer; Met-cinasa: Upstate, Cat.-N:° 14-526, detención 1 µg/10 µ? ; actividad espec. 954 U/mg - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat . N. ° P1152 Ensayos in vivo Curso experimental : Al arribar, los ratones hembra Balb/C (criador: Charles River iga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante . 7 días a. nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µ? de PBS (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la pelvis. Al cabo de 5 días, se randomizaron los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral- medio de 110 µ? (amplitud: 55 - 165) . Al grupo control se administraron diariamente 100 µ? de vehículo (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de- buffer de acetato, pH 5,5); a los grupos de tratamiento, se administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o bien de "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100 µ? / animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los controles tenían un volumen medio de 1530 µ? y se terminó el ensayo.

Medición del volumen tumoral : Se midió el largo (L) y el ancho (A) con un pie de rey, y se calculó el volumen tumoral según la fórmula LxBxB/2.

Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa Sniff ) .

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae- con acetato de etilo o diclorometano , se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por. electrpnebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+.

Métodos de HPLC: Método A: Gradiente: 4,5 min/flujo: 3 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,1% (vol . ) de TFA: acetonitrilo + 0,1% (vol.) de TFA 0,0 a 0,5 min: 99 : 01 0,5 a 3,5 min: 99:01 > 0:100 3,5 a 4,5 min: 0 : 100 Columna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4,6 Longitud de onda: 220 nm Método B: Gradiente: 4,2 min/flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,1% (vol.) de TFA : acetonitrilo + 0,1% (vol . ) de TFA 0,0 a 0,2 min : 99:01 0,2 a -3,8 min: 99:-01 > 0:100 3,8 a 4,2 min : 0:100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, diámetro interno 3 mm Longitud de onda: 220 nm Tiempo de retención Rt . en minutos [min] .

Ej emploa Preparación de los compuestos de partida Disposición general de trabajo 1 (AAV 1 equivalente de la acetofenona se mezcla con 1-1,2 equivalentes de ácido glioxílico y ácido acético (2 equivalentes) y se agitan durante 3-24 h a 95-100 °C. La mezcla de reacción se enfría, se mezcla con agua (3-5 mi por g de acetofenona) , se neutralizan con solución amoniacal al 25% bajo enfriamiento con hielo y se mezclan con 1 equivalente de hidróxido de hidrazina. Se agita durante 3 h a reflujo, formándose un precipitado viscoso, de modo que en algunos casos se debe añadir agua. Después de enfriar, se filtra el precipitado por succión, se lava con agua y se seca . 4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo Se hacen reaccionar 50 g de 4-acetilbenzonitrilo según la disposición general de trabajo 1 en la piridazinona .

Rendimiento: 50,4 g de sólido amarillo oscuro, ESI 198, Rt. = 2,27 min (Método A) .

La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación . 3- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo Se hacen reaccionar 7,3 g de 3-acet ilbenzonitrilo según la disposición general de trabajo 1 en la piridazinona .

Rendimiento: 4,12 g de sólido marrón, ESI 198.

La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.

Ejemplo 1 La preparación de la 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- ( 5 ' -metil- [2 , 2 ' ] bipiridinil-6-ilmetil) -2H-piridazin-3-ona ("Al") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción DME 1.1 Una suspensión de 792 mg (3,81 mmol) de 6- (3, 5- difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona en 19 mi de acetonitrilo se mezcla con 1,05 g (4,19 mmol) de 2-bromo-6-brommetil-piridina y 2,15 g de carbonato de. otasio y se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se filtra y se lava con acetonitrilo . El filtrado se evapora y se divide en éter ter . -butilmetílico y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice co éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente : 2- ( 6-bromopiridin-2-ilmetil ) -6- (3 , 5-difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona como cristales amarillos; ESI 378, 380. 1.2 Una suspensión de 189 mg (0,50 mmol) de 2- (6-bromopiridin-2-ilmetil) -6- (3 , 5-difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona, 339 mg (1,20 mmol) de éster de N-fenildietanolamina de ácido 5-metilpiridin-2-borónico, 425 mg (2,00 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 5 mi de 1 , 2-dimetoxietano se calienta bajo nitrógeno hasta 80 °C y se añaden 70 mg (0,1 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y se añaden 2 gotas de trietilamina . Se agita a una temperatura de 100 °C durante 42 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra sobre tierra de diatomeas por succión. El filtrado se divide entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de. gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- (5 ' -metil- [2,2'] bipiridinil-6-ilmetil ) -2H-piridazin-3-ona ("Al") en forma de sólido amarillo; ESI 391.

¦"¦H-RMN (de-DMSO) : d [ppm] = 2,35 (s, 3H) , 5,57 (s, 2H) , 7,20 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 7 Hz , 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 10 Hz , 1H) , 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,51 (s, 1H) .

Ejemplo 2 La preparación de 3- [6-oxo-l- (6-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il } -piridin-2-ilmetil ) -1 , 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo ("A2") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 2.1 Una solución mantenida bajo nitrógeno de 4,27 g (11,2 mmol) 6-metil-2- (tributilstanil) iridina en 77 mi de tolueno se mezcla con 392 mg (0,56 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II), 293 mg (1,12 mmol) de trifenilfosfina y 3,18 g (11,2 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina . La mezcla de reacción se calienta bajo nitrógeno durante 18 horas hasta 140 °C. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter ter-butilmetílico/metanol como eluyente: 5-bromo-2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -pirimidina en forma de cristales marrones; ESI 250, 252. 2.2 A una solución de 2,08 g (8,32 mmol) de 5-bromo-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidina en 18 mi de clorobenceno se vierten 1,48 g (8,31 mmol) de N-bromosuccinimida y 7,5 mg (31 µt???) de peróxido de benzoílo (con 25% de agua) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a una temperatura de 80 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente: 5-bromo-2- ( 6-bromometil-piridin-2-il) -pirimidina en forma de cristales amarillentos; ESI 328, 330, 332. 2.3 Una suspensión de 32,7 mg (0,166 mmol) de 3-(6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 0,5 mi de DMF se mezcla con 54,6 mg (0,166 mmol) de 5-bromo-2- ( 6-brommetil-piridin-2-il) -pirimidina y 54,1 mg (0,166 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtiene 3-{l- [6- ( 5-bromopirimidin-2-il ) -piridin-2-ilmetil] -6-oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3-il } -benzonitrilo en forma de cristales ligeramente amarronados; ESI 445, 447; 1H-RM (d6-DMS0) : d [ppm] = 5,57 (s, 2H) , 7,20 (d, J = 9 , 5 Hz , 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz; 1H) , 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,97 (t, J = 7,9 Hz , 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,29 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,15 (s, 2H) . 2.4 Una solución de 10,0 g (50,5 mmol) de éster pinacólico del ácido pirazol-4-borónico se disuelve en 100 mi de acetonitrilo y se mezcla con 17,5 g (101 mmol) de clorhidrato de N- (2-cloroetil) -pirrolidina y 49,4 g (152 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión producida se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión y se lava con acetonitrilo. El filtrado se evapora y se divide entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol en forma de aceite de color anaranjado claro, que progresivamente se cristaliza; ¦"¦H-RM (d6-DMS0) : d [ppm] = 1,25 (s, 12H) , 1,65 (m, 4H) , 2,44 (m, 4H) , 2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 7, 56 (s, 1H) , 7, 93 (s, 1H) . 2.5 Una suspensión de 28,9 mg (65 µp???) de 3-{l-[6-(5-bromopirimidin-2-il) -piridin-2-ilmetil] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il }-benzonitrilo, 21 mg (72 µp???) de l-(2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrameti1- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 27,6 mg (130 µp???) de fosfato tripotásico trihidratado en 0,5 mi de 1,2-dimetoxietano se calienta bajo nitrógeno hasta 85 °C. Luego se agregan 3,9 mg (6 µp???) de cloruro de bis (trifenil-fosfina) -paladio (II) y 1 gota a trietilamina y se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfría y se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por HPLC preparativa: formiato de 3- [6-oxo-l- (6- { 5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il } -piridin-2-ilmetil ) -1 , 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo ("A2") en forma de un liofilizado ligeramente amarillento; ESI 530; 1H-RM (ds-DMSO) : d [ppm] = 1,68 (m, 4H) , 2,49 (m, 4H) , 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,59 (s, 2H) , 7,21 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,5 Hz; 1H) , 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,96 (t, J = 7,9 Hz , 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H, formiato-H) , 8,24 (m, 2H) , 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) .

Ejemplo 3 La preparación de 2- (4-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-2-ilmetil ) -6-m-tolil-2H-piridazin-3-ona ("A3") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción DME 3.1 Una suspensión de 882 mg (4,47 mmol) de 3-(6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 50 mi de DMF se mezcla sucesivamente con 890 mg (4,47 mmol) de (4-bromo-2-tienil) -metanol, 1,80 mg (6,71 mmol) de trifenilfosfina y 1,50 mg (8,71 mmol) de di-ter . -butilazodicarboxilato . La mezcla de reacción se evapora y ..el residuo se cromatografí en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano como fluyente: 3- [1- (4-bromotiofen-2-ilmetil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo en forma de un sólido beige; ESI 372, 374. 3.2 Una solución de 1,00 g (2,69 mmol) de 3-[l-(4-bromotiofen-2-ilmetil) -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo y 905 mg (3,49 mmol) de bis- (pinacolato) -diboro en 10 mi de DMF se mezcla con 791 mg (8,06 mmol) de acetato de potasio y se calienta bajo argón hasta 70 °C. Luego se añaden 94 mg (0,13 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y se agita durante 1 hora a 70 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua, se seca y se agita con éter ter . -butilmetílico : 3- { 6-oxo-l- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -tiofen-2-ilmetil] -1 , 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo en forma de sólido marrón, que se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. 3.3 Una solución de 1,00 g (aproximadamente 2 mmol) de 3- {6-oxo-l- [4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiofen-2-ilmetil] -1, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo y 704 mg (2,47 mmol) de 2-bromo-5-yodopirimidina en 10 mi de etilenglicoldimetiléter se mezcla con 1,27 g (4,94 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado y se calienta bajo argón hasta 80 °C. Luego se añaden 28 mg (0,04 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 °C bajo argón. La mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas por succión. El filtrado se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica -se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel - de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo: 3-{ 1- [4- ( 5-bromopirimidin-2-il) -tiofen-2-ilmetil] -6- oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo en forma de cristales beige; ESI 450, 452; ¦ ^-RM (d6-DMS0) : d [ppm] = 5,56 (s, 2H) , 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,38 (t, J = 1 Hz , 1H) , 8,98 (s, 2H) . 3.4 La última etapa se realiza análogamente al Ejemplo 2 anterior. Se obtiene 2- (4-{5-[l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -- lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il}-tiofen-2-ilmetil) -6-m-tolil- 2H-piridazin-3-ona ("A3"); ^-RM (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,85 (m, 2H) , 2,03 (ra, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 7,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,74 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,28 (m, 2H) , 8,38 (t, J = 1 Hz , 1H) , 8,47 (s, 1H) , 9,08 (s, 2H) , 9,48 (bs, 1H) .

Ejemplo 4 La preparación de 2- { 6- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -piridin-2-ilmetil } -6-m-tolil-2H- piridazin-3-ona ("A4") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Ejemplo 5 La preparación de 2- {4- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -tiofen-2-ilmetil}-6-m-tolil-2H- piridazin-3-ona ("A5") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Datos farmacológicos Inhibición de la Met Tabla 1 IC 50 10 nM - 1 µ? = A 1 µ? - 10 µ? = B > 10 µ? = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A; FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B; SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de.Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6 , 8 , se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de- un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para ~ formar : comprimidos , de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO G; CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. . Compuestos de la fórmula I R3 10 caracterizados porque R1 es H, A, Ar o Het, R2 es H, A, Hal, OR3 , N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3 , N02 , CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, Het, - [C(R3)2]nN(R3)2, - [C (R3) 2] nHet , 15 0[C(R3)2]nN(R3)2, 0[C(R3)2]nHet, S [C (R3) 2] nN (R3) 2 , S [C(R3)2]nHet, -NR3 [C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nHet , NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2/ NHCONH [C (R3) 2] nHet , NHCO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO[C(R3)2]nHet, CON(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nHet, COHet o COA, "20 R3 es H o A, W es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, 25 es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S0 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, C , COOR3, CON(R3)2í NR3C0A, R3S02A, S02N(R3)2 y/o S(0),„A, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, [C (R3) 2] nN (R3) 2 , 0[C(R3)2]nN(R3)2, 0 [C (R3) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nHetx, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2 , NHCONH [C (R3) 2] nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH [C (R3) 2] nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo)., Hal es F, Cl, Br o I , m es 0 , 1 ó 2 , n es 1, 2 , 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus. mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, así como sus sales, tautómeros y. estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es Ar, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. ¦· .

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R2 es H, A, - [C(R3)2]nHet u O [C (R3) 2] nHet así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R3 es H, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque W es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, piridin- diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales- también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque D es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, pirrol- diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, pirazol-diílo, imidazol-diílo, tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales" también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con_Hal y/o A, -así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10.· Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque Het1 es piperidinilo, - pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas proporciones. -¦

11. Compuestos de conformidad ' con una o varias de reivindicaciones 1-10, caracterizados porque es Ar, es H, A, - [C(R3) 2]nHet u 0 [C (R3) 2] nHet , es H, es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, piridin- diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A, es tiazol-diílo, tiofen-diílo, furan-diílo, pirrol- diílo, oxazol-diílo, isoxazol-diílo, pirazol-diílo, imidazol-diílo, tiadiazol-diílo, piridazin-diílo, pirazin-diílo, piridin-diílo o pirimidin-diílo, en donde los radicales también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal y/o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, -es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A, es F, Cl, Br o I, es 0, 1 , 2 , 3 ó 4 , como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

13. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R3-CHL-W-D-R3 III, en donde W, D, R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente convertido de modo funcional, ° b) un compuesto de la fórmula II R3 en donde R1, R3 y W son de conformidad con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V ¦ X-D-R2 V, en donde D y R2 son de conformidad con la reivindicación 1 y X es un radical éster de ácido borónico, o c) un radical R2 se convierte en otro radical R2, acilando o alquilando un grupo amino, o d) se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

14. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1-12 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes .

15. Uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las cinasas desempeña un papel importante .

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15 de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina cinasas a través de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-15.

17. Uso de conformidad con la reivindicación 15, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-12.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

20. Uso de conformidad- con la reivindicación 18, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón,- carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama .

22. Uso de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmunitario.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

-- -24. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

25. Kit caracterizado porque está compuesto "por envases separados de (a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y (b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso .