CN108697690B - 苯并噻唑两亲物 - Google Patents

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Abstract

本文尤其公开了用于增加神经元中的棘密度，以及用于治疗神经元疾病和癌症的化合物与方法。

Description

苯并噻唑两亲物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月5日提交的美国临时申请号62/274,907的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文用于所有目的。
关于在联邦政府资助的研究开发下完成的发明的权利的声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的批准号AG005131和GM074240的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
树突复杂性、突触发生以及神经元的整体适当发育和功能受到诸如脑源性神经营养因子(BDNF)的生长因子的调节。雌激素(特别是雌二醇)是已知能够提高啮齿动物树突棘密度的小分子的一个实例，并且已经被证实可以改善人的认知能力。但遗憾的是，有充分的证据显示，雌激素疗法会产生有害的长期影响(例如，患上癌症、中风和心脏病的风险增加)，所以将其普遍用于治疗神经元疾病行不通。本文尤其公开了对本领域中的这些问题和其他问题的解决方案。
发明内容
在一个方面，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0001754937890000011
(I)。R1独立地为卤素、 -CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、 -NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX2 3、 -CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、 -CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、 -NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至20的整数。
在另一个方面，提供了一种复合物(例如体外复合物)，它包含与具有式(II) 的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000021
符号Y为-NR3-或-S-。 R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、 -NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至12的整数。
在一个方面，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0001754937890000022
在一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物(包括多个实施方案)。
在一个方面，提供了一种在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所述 (例如式I)的化合物(包括多个实施方案)。
在另一个方面，提供了一种调节肌成束蛋白活性的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括多个实施方案)接触。
在另一个方面，提供了一种与肌成束蛋白结合的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括多个实施方案)接触。
在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(II)(包括多个实施方案)。
在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的神经元疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(II)(包括多个实施方案)。
附图说明
图1.苯并噻唑两亲物(BAM)(1-3)的结构，这些化合物与母体化合物 BTA-EG6相比，表现出降低的疏水性与氢键合能力。
图2.制备BAM 1-3的合成方案。所有合成步骤的缩写如下：碳酸钾(K2CO3)，碘化钾(KI)，氢氧化钾(KOH)，离子液体或1-戊基-3-甲基咪唑鎓溴化物 ([pmIm]Br)，微波(MW)，四氢呋喃(THF)，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，二氯甲烷 (DCM)，三氟乙酸酐(TFAA)，氢氧化钠(NaOH)，甲醇(MeOH)，氢化钠(NaH)，二甲基甲酰胺(DMF)，17-碘-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(EG6-I)。
图3A至图3D.BAM 1-3和BTA-EG6的物理性质和毒性性质。(图3A)BAM 1-3和BTA-EG6在水、辛醇或脂质体水性溶液中的荧光发射性质。(图3B) SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞的活力作为BTA-EG6或BAM 1-3的浓度增加的函数。(图3C)包含BAM 1-3和BTA-EG6的多项参数的表，这些参数包括：计算的疏水性参数、测得的膜分配性质，以及在SH-SY5Y细胞中的IC50毒性值。 log P值是由Molinspirations Cheminformatics软件计算得到的。SASA值是用PyMOL计算的。(图3D)来自细胞中部的代表性z-切片荧光显微照片，显示了 BTA-EG6和BAM1-3在分化的SH-SY5Y细胞中的细胞内化程度。比例尺为25 μm。
图4.在用1μM或5μM的BTA-EG4、BTA-EG6和BAM 1-3给药后，分化的SH-SY5Y细胞中RasGRF1的相对表达水平。将相对RasGRF1(145kDa)与未经处理的细胞进行比较，并且将所有样品相对于上样的对照β-微管蛋白(55kDa) 进行归一化。数据以平均值±SEM表示，对于每种浓度，n＝3或更大的数。如通过未配对t检验确定，与未经处理的细胞相比，*,p<0.05。与未经处理的细胞相比，**,p<0.01。
图5A至图5B.在大鼠原代海马神经元中观察到的BTA-EGx和BAM 1-3的棘生成(Spinogenic)性质。(图5A)与对照(0.1％DMSO)相比，在BTA-EGx和BAM 1-3作用下的代表性棘节段(23微米)。(图5B)与对照相比，在所有化合物作用下每微米神经元上的棘数量的定量表示。数据以平均值±SEM表示，n≥54，分析了来自至少21个神经元的3个节段。如通过未配对t检验相比于对照所确定， *p<0.001，**p,<0.0001。
图6A至图6F.进一步评估了在大鼠原代海马神经元中观察到的BAM1-EG6的棘生成性质。对照细胞相对于用化合物BAM1-EG6(1μM)处理过的细胞的棘长度的累积分布(图6A)或棘宽度的累积分布(图6B)。(FIG 6C)用1至25μM的 BAM1-EG6向神经元给药24小时对棘密度的浓度依赖效应。(图6D)与溶媒对照 (0.1％DMSO)相比，暴露于BAM1-EG6的细胞中的棘密度随时间推移而持续增加。向神经元给药，然后在24小时、48小时和72小时加以固定。(图6E)在处理细胞24小时之后除去BAM1-EG6对树突棘数量的影响。24小时之后，冲洗掉 BAM1-EG6，继续监测棘的改变，监测另外24小时和48小时(共计48小时和72 小时)。除去BAM1-EG6之后24小时的树突棘密度与对照细胞无法区别开。(图 6F)每24小时额外添加一次化合物的效果。在24小时(1x)、48小时(2x)和72小时(3x)向神经元给药，与1x剂量的效果相比，没有观察到树突棘密度额外增加。数据以平均值±SEM表示，n≥54，分析了来自至少21个神经元的3个节段。如通过未配对t检验相比于对照所确定，**p≤0.0001，n.s.＝不显著。
图7A至图7B.实时成像显示，在用BAM1-EG6(化合物1)给药后新棘形成增加(图7A)。在用BAM1-EG6(5μM)或溶媒对照(0.1％DMSO)给药之前(-时间) 和给药之后(+时间)，活细胞的代表性节段(20微米)。*表示新棘。(图7B)对于 BAM1-EG6或溶媒对照，每20微米节段所获得或丢失的总树突棘的定量表示。N为6个节段：一共进行3个独立试验，每个试验选用2个不同的神经元。如通过未配对t检验确定，在同一时间点与对照相比*p<0.01。
图8A至图8B.化合物抵消了大鼠原代海马神经元中与Aβ相关的棘净丢失。 (图8A)与对照(0.1％DMSO)相比，用Aβ或者Aβ加上BTA-EG6或BAM 1-3给药后的原代神经元的代表性棘节段(23微米)。(图8B)与对照相比，所有给药实验中每微米神经元上的棘数量的定量表示。数据以平均值±SEM表示，n＝42，分析了来自至少14个神经元的3个节段。如通过未配对t检验相比于对照所确定， ##p≤0.01。如通过未配对t检验相比于单独用Aβ处理过的细胞所确定，*p≤ 0.001，*p≤0.0001。
图9.该图描绘了hESC/hiPSC(人胚胎干细胞/人诱导多能干细胞)向NSC(神经干细胞)转化、并最终转化为神经元的过程。中间丝蛋白-巢蛋白(左下方的显微照片)是多能神经干细胞所广泛采用的标志物。DAPI(2-(4-脒基苯基)-1H-吲哚-6- 甲脒)是一种与DNA的富含A-T的区域强有力结合的荧光染色剂。MAP2(微管相关蛋白2)是神经元分化的标志物。参见右上方的显微照片。
图10.来自用化合物或溶媒对照处理过且分化了3个月的NSC的PSD95斑点(puncta)的棘密度的定量表示。该图描绘了在对照和化合物的施用条件下，针对MAP2、PSD95和复合蛋白染色所获得的神经元显微照片。“化合物”是指 BAM3-EG6(5μM)，如图1所描绘。“对照”是指DMSO(0.1％)。MAP2是树突的标志物，PSD95则是突触后特征的标志物。直方图(下方)描绘了在对照和化合物的施用条件下归一化的PSD95斑点。观察到在人iPSC衍生的神经元中，与对照相比，BTA-EG4使棘密度增加了约50％。
图11.该图描绘了可用于鉴定细胞靶标的BTA-EG4光亲和标记程序的示意图。“BTA-EG4”类似物是指BAM类似物，诸如图1中所描绘的化合物
图12.该图(左侧图片)描绘了对人神经母细胞瘤细胞(SH-SYSY)、来自 APP/PS1小鼠(即，针对阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)建立的小鼠模型)的中脑组织、以及成人皮质进行的光亲和下拉测定(pulldown assay)。条带S是指包含肌成束蛋白在内的一个蛋白质条带。
图13.该图描绘了BTA-EG4类似物(即，图1中所描绘的BAM类似物)被证实可用作抗转移/抗迁移癌症剂。左侧图：诊断后随时间推移的整体存活率，证实了脑癌(胶质母细胞瘤)患者(N＝521)中蛋白靶标的较高表达与整体存活率较低相关。右侧直方图：直方图证实，BTA-EG4类似物在博伊登室(Boyden-chamber) 细胞迁移测定中，在人胶质母细胞瘤细胞中表现出抗迁移活性。
具体实施方式
I.定义
本文使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文示出的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价标准规则构建的。
在取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖由从右到左书写该结构而得到的在化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于 -OCH2-。
除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意指直链(即非支链的)或支链的碳链(或碳)、或它们的组合，它可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，而且可以包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指1至10 个碳)的单价基、二价基和多价基。烷基是未环化链。饱和烃基的实例包括但不限于下列基团：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经由氧连接基(-O-)附接到分子其余部分的烷基。
除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意指从烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基) 基团具有1至24个碳原子，在本文中优选的是具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基基团，通常具有八个或更少的碳原子。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”意指从烯烃衍生的二价基。
除非另有说明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子的稳定的直链或支链、或它们的组合(其中杂原子例如O、N、P、Si和S，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，而氮杂原子可以任选地被季铵化)。一个或多个杂原子(例如N、S、Si或P)可以位于杂烷基基团的任何内部位置处，或烷基基团与分子其余部分附接的位置处。杂烷基是未环化链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、 -CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、 -CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、 -CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包括一个杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括两个任选地不同的杂原子 (例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括三个任选地不同的杂原子(例如O、 N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括四个任选地不同的杂原子(例如O、N、S、 Si或P)。杂烷基部分可以包括五个任选地不同的杂原子(例如O、N、S、Si或 P)。杂烷基部分可以包括最多8个任选地不同的杂原子(例如O、N、S、Si或P)。
类似地，除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“杂亚烷基”意指从杂烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据链末端中的任一者或两者(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基这两种连接基团，连接基团化学式的书写方向并不暗示该连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-既代表-C(O)2R'-，也代表 -R'C(O)2-。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子其余部分附接的那些基团，诸如-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR'R'’、-OR’、-SR’和/或-SO2R’。在提到“杂烷基”，随后提到特定杂烷基基团(诸如-NR'R'’等)的情况下，应当理解，术语杂烷基和-NR'R'’既不多余，也不相互排斥。相反，提到特定的杂烷基基团是为了使内容更加明确具体。因此，术语“杂烷基”在本文中不应当被解释为排除特定的杂烷基基团，诸如-NR'R'’等。
除非另有说明，否则单独的或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基都不是芳族的。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分附接的位置。在多个实施方案中，环烷基是螺环环烷基，其中螺环是环烷基环。在多个实施方案中，环烷基是稠环环烷基，其中稠环是环烷基环。在多个实施方案中，环烷基是桥环环烷基，其中桥环是环烷基环。在多个实施方案中，环烷基是单环环烷基。在多个实施方案中，环烷基是两个环。在多个实施方案中，环烷基是三个环。在多个实施方案中，环烷基是四个环。在多个实施方案中，环烷基是五个环。在多个实施方案中，环烷基是多环环烷基。在多个实施方案中，杂环烷基是螺环杂环烷基，其中螺环是一个或多个杂环烷基环，任选地是一个或多个环烷基环。在多个实施方案中，杂环烷基是稠环杂环烷基，其中稠环是一个或多个杂环烷基环，任选地是一个或多个环烷基环。在多个实施方案中，杂环烷基是桥环杂环烷基，其中桥环是一个或多个杂环烷基环，任选地是一个或多个环烷基环。在多个实施方案中，螺环杂环烷基、稠环杂环烷基或桥环杂环烷基的环都是杂环。在多个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基。在多个实施方案中，杂环烷基是两个环。在多个实施方案中，杂环烷基是三个环。在多个实施方案中，杂环烷基是四个环。在多个实施方案中，杂环烷基是五个环。在多个实施方案中，杂环烷基是多环杂环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一取代基的一部分的“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别意指从环烷基和杂环烷基衍生的二价基。
除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，它可以是单环或多个环(优选地1至3个环)，所述多个环是稠合在一起的(即稠环芳基)或共价连接的。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如N、O或S)的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，而一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是杂芳环)。5,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员，另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。而6,5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子附接到分子的其余部分。在多个实施方案中，芳基是稠环芳基，其中稠环是一个或多个芳基环，任选地是一个或多个环烷基环和/或杂环烷基环。在多个实施方案中，芳基是桥环芳基，其中桥环是一个或多个芳基环，任选地是一个或多个环烷基环和/或杂环烷基环。在多个实施方案中，稠环芳基或桥环芳基的环是芳基环。在多个实施方案中，芳基是单环芳基。在多个实施方案中，芳基是两个环。在多个实施方案中，芳基是三个环。在多个实施方案中，芳基是四个环。在多个实施方案中，芳基是五个环。在多个实施方案中，芳基是多环芳基。在多个实施方案中，杂芳基是稠环杂芳基，其中稠环是一个或多个杂芳基环，任选地是一个或多个环烷基环、杂环烷基环和/或芳基环。在多个实施方案中，杂芳基是桥环杂芳基，其中桥环是一个或多个杂芳基环，任选地是一个或多个环烷基环、杂环烷基环和 /或芳基环。在多个实施方案中，稠环杂芳基或桥环杂芳基的环是杂芳基环。在多个实施方案中，杂芳基是单环杂芳基。在多个实施方案中，杂芳基是两个环。在多个实施方案中，杂芳基是三个环。在多个实施方案中，杂芳基是四个环。在多个实施方案中，杂芳基是五个环。在多个实施方案中，杂芳基是多环杂芳基。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并硫苯基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、 2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2- 呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2- 嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上文提及的芳基环系和杂芳基环系中的每一者的取代基选自包括下文所述的可接受取代基的组。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别意指从芳基和杂芳基衍生的二价基。杂芳基基团取代基可以用-O-与环氮杂原子键合。
螺环是两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子附接。螺环内的各个环可以相同，也可以不同。螺环中的各个环可以是取代或未取代的，并且可以具有与一组螺环内的其他各个环不同的取代基。螺环内各个环的可能取代基为不是螺环的一部分的同一个环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂环亚烷基，并且螺环基团内的各个环可以是前文刚提及的列表中的任一种，包括全部环都是一种类型(例如，全部环都是取代的杂环亚烷基，其中每个环都可以是相同或不同的取代的杂环亚烷基)。提到螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环都可以是不同的环的螺环。提到螺环环系时，取代的螺环意指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号
Figure BDA0001754937890000082
表示一个化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”作为与亚烷基部分共价键合的亚芳基部分(在本文中也称为亚烷基连接基)。在多个实施方案中，烷基亚芳基基团具有下式：
Figure BDA0001754937890000081
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接基上(例如在2、3、4或6 个碳上)被取代(例如被取代基基团取代)，这些取代基基团为卤素、氧代、-N3、 -CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、 -SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基，或者取代或未取代的2至5元杂烷基)。在多个实施方案中，烷基亚芳基未被取代。
上述术语中的每一个(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)都包括所指定基的取代和未取代这两种形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括那些经常被称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是多种基团中的一个或多个，这些基团选自但不限于-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、 -卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、 -NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、 -NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、 -ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR'’且数量在0至(2m'+1)范围内，其中m’是这种基团中的碳原子总数。R、R'、R'’、R”’和R”'’各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1至3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团、或芳基烷基基团。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每一个独立地被选择作为每个R’、R'’、R”’和R”'’基团(当这些基团中的多于一个存在时)。当R’和R'’附接于同一个氮原子时，它们可以与该氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R'’包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上文对取代基的讨论，本领域的技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：这些基团包含与不是氢基团的其他基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、 -C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与针对烷基所述的取代基类似，芳基基团和杂芳基基团的取代基也是变化的，并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、 -CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、 -NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、 -NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、 -CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R'’、-NR'C(O)R'’、 -NR'C(O)-OR'’、-NR'OR'’，这些取代基的数量为0至芳环系统上开放化合价的总数；并且其中R’、R'’、R”’和R”'’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每一个独立地被选择作为每个R’、R'’、R”’和 R”'’基团(当这些基团中的多于一个存在时)。
环的取代基(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基)可以被描绘为环上的取代基，而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与环原子中的任一个附接(遵守化学价规则)并且就稠环、桥环或螺环而言，被描绘为与稠环、桥环或螺环的一个成员缔合的取代基(单个环上的浮动取代基)可以是稠环、桥环或螺环中任一者上的取代基(多个环上的浮动取代基)。如果取代基附接到环而不是特定原子(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于1的整数，则多个取代基可以位于同一个原子、同一个环、不同的原子、不同的稠环、不同的桥环或不同的螺环上，并且每个取代基可以任选地是不同的。在环与分子其余部分的附接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，附接点可以是环的任何原子，并且就稠环、桥环或螺环而言，稠环、桥环或螺环中任一者的任何原子都遵守化学价规则。在环、稠环、桥环或螺环包含一个或多个环杂原子，并且环、稠环、桥环或螺环被显示为具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的附接点)的情况下，浮动取代基可以键合到杂原子上。在环杂原子被显示为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合的情况下(例如，环氮与环原子成两个键，并且与氢成第三个键)，如果杂原子与浮动取代基键合，则应当理解，取代基用于替换氢，同时遵守化学价规则。
两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或杂环烷基基团。这种所谓的成环取代基通常(不过不一定)被发现附接到环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基附接到该基础结构的相邻成员。例如，附接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基附接到该基础结构的单个成员。例如，附接到环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基附接到该基础结构的非相邻成员并形成桥环结构。
芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成由式 -T-C(O)-(CRR')q-U-表示的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。作为替代，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式A-(CH2)r-B-表示的取代基，其中A和B独立地为 -CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4 的整数。如此形成的新环的单键中的一个可以任选地替换为双键。作为替代，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式 -(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-表示的取代基，其中s和d独立地为0至3的整数，并且 X’为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R’、R'’和R”’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷 (P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、 -NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、 -NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-NHSO2CH3、-N3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、 -NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、 -NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-NHSO2CH3、-N3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、 -NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、 -NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-NHSO2CH3、-N3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、 -CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、 -NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、 -NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NHSO2CH3、-N3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指从上文针对“取代基基团”所述的所有取代基中选择的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2 至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指从上文针对“取代基基团”所述的所有取代基中选择的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。
在多个实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代基基团被至少一个取代基基团取代。更具体地讲，在多个实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文的多个实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至20元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的 C3-C8环亚烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的3至8元杂环亚烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/ 或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的 C6-C10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在多个实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至8元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的C3-C7环亚烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的3至7元杂环亚烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5至9元杂亚芳基。在多个实施方案中，该化合物是下面的实施例部分中示出的化学物质。
术语“药学上可接受的盐”意在包括取决于在本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱在不加溶剂的情况下接触或在合适的惰性溶剂中接触，由此而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸在不加溶剂的情况下接触或在合适的惰性溶剂中接触，由此而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)，以及有机酸 (如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物既含碱性官能团又含酸性官能团，这两种官能团允许这些化合物转变为碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。盐倾向于更易溶解在为对应的游离碱形式的水性溶剂或其他质子溶剂中。在其他情况下，制剂可以是含1mM至50mM组氨酸、0.1％至2％蔗糖、2％至7％甘露醇且pH在4.5至 5.5范围内的冻干粉末，在使用之前与缓冲液混合。
因此，本发明的化合物可以作为盐存在，诸如与药学上可接受的酸一起存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)- 酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸(诸如谷氨酸)形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
所述化合物的中性形式优选地通过使所述盐与碱或酸接触，然后以常规方式分离母体化合物而再生。该化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。
除了盐形式之外，本发明还提供了为前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法转变为本发明的化合物。例如，在将前药放入具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转变为本发明的化合物。在多个实施方案中，前药形式可以包括磷酸盐衍生物或糖(例如核糖)衍生物。例如，可以将在HCV核苷前药和HCV核苷酸前药中使用的前药部分添加到本文所述的化合物或在本文所述的方法中使用的化合物中。在多个实施方案中，可以将以下文献中描述的前药部分添加到本文所述的化合物或在本文所述的方法中使用的化合物中：Murakami等人，J.Med Chem.,2011,54,5902；Sofia等人，J.Med Chem.2010,53,7202；Lam等人，ACC,2010, 54,3187；Chang等人，ACS Med Chem Lett.,2011,2,130；Furman等人，Antiviral Res.,2011,91,120；Vernachio等人，ACC,2011,55,1843；Zhou等人，AAC,2011, 44,76；Reddy等人，BMCL,2010,20,7376；Lam等人，J.Virol.,2011,85,12334； Sofia等人，J.Med.Chem.,2012,55,2481；Hecker等人，J.Med.Chem.,2008,51, 2328；或Rautio等人，NatureRev.Drug.Discov.,2008,7,255，所有这些文献都全文以引用方式并入本文用于所有目的。
本发明的某些化合物能够以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式(包括水合物形式)存在。一般来说，溶剂合物形式等同于非溶剂合物形式，并且被涵盖在本发明的范围之内。本发明的某些化合物能够以多晶或无定形的形式存在。一般来说，所有物质形式对于本发明所设想的用途来说均是等同的，并且旨在落入本发明的范围之内。
如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐 (乙酸盐、丙酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐等)、季铵盐(甲基碘化铵盐、乙基碘化铵盐等)。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心或手性中心)或双键；可以根据绝对立体化学被限定为(R)-或(S)-、或对于氨基酸被限定为(D)-或(L)-的对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式以及单独的异构体涵盖在本发明的范围之内。本发明的化合物不包括本领域已知的过于不稳定以至不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意在包括外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则意图是这些化合物包括E型几何异构体和Z型几何异构体这两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，因此具有相同的分子量，但在这些原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指以平衡形式存在、并且容易从一种异构形式转变为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物能够以互变异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，针对每个不对称中心的R构型和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映混合物和非对映混合物均在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，只不过氢被氘或氚替换、或碳被13C-富集碳或14C-富集碳替换的化合物在本发明的范围之内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的原子中的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，这些化合物可以用放射性同位素诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化形式，不管是否具有放射性，均涵盖在本发明的范围之内。
应该指出的是，在本申请通篇中，替代方案是用马库什组(Markush group) 书写的，例如，含有多于一种可能的氨基酸的每个氨基酸位置。由于明确设想马库什组的每个成员应当分别考虑，从而构成另一个实施方案，所以马库什组不应被错误地当作单个单元。
“类似物”是根据该术语在化学和生物学中平常的普通含义来使用的，并且是指在结构上类似于另一种化合物(即所谓“参考”化合物)、但组成不同的化学化合物，其中组成不同例如用不同元素的原子替换一个原子，或存在特定官能团，或用另一个官能团替换一个官能团，或与参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学结构不同。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或来源上与参考化合物不相似或不相当的化合物。
如本文所用，术语“一个”或“一种”意指一个/种或多个/种。此外，如本文所用，短语“被[n]取代”意指指定的基团可以被任何或所有所命名的取代基中的一个或多个取代。例如，在诸如烷基或杂芳基基团的基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”的情况下，该基团可以含有一个或多个未取代的 C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。另外，在一个部分被R 取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R取代的”。在一个部分是R取代的部分的情况下，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地是不同的。
对本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，在一个基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对这些取代进行选择，以便符合化学键合原则并且得到并非在本质上不稳定并且/或者在本领域的普通技术人员看来有可能在环境条件(诸如水性、中性和若干种已知的生理条件)下不稳定的化合物。例如，遵照本领域技术人员已知的化学键合原则使杂环烷基或杂芳基经由环杂原子附接到分子的其余部分，从而避免获得在本质上不稳定的化合物。
术语“治疗”是指在损伤、疾病(例如，癌症或神经元疾病)、病理或病症的治疗或改善方面获得任何成功的标记，包括任何客观或主观的参数，诸如症状的消减、缓解、递减，或使患者对损伤、病理或病症更耐受；减缓恶化或衰退的速度；使恶化终点的衰弱程度降低；改善病人的身体或精神状况。症状的治疗或改善可以基于客观或主观的参数；包括身体检查、心电图、超声心动图、放射性成像、核扫描和/或压力测试、神经精神检查和/或精神评估的结果。例如，本文的某些方法治疗神经退行性疾病或癌症。
“有效量”是足以实现规定目的(例如，达到其施用的效果、治疗疾病、降低酶的活性、增加酶的活性、减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。“有效量”的一个实例是足以促成治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，这也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状“减轻”(以及该短语在语法上相同的表述) 意指一种或多种症状的严重程度或频率下降，或者一种或多种症状消除。药物的“预防有效量”是指，在施用给受试者时会具有预期的预防效果的药物量，所述预期的预防效果例如：预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或复发)，或者降低损伤、疾病、病理、病症或它们的症状发作(或复发)的可能性。充分预防的效果并不一定由于施用一个剂量而发生，并且可能仅会在施用一系列剂量之后才发生。因此，预防有效量可以是在一次或多次施用的过程中施用的。确切的量将取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知的技术确定(参见例如 Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1至3卷，1992年)；Lloyd,The Art, Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20 版，2003年，Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins)。
在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与神经元疾病相关的症状，或癌症)相关的物质或物质活性或功能的语境中，术语“相关”或“与……相关”意指该疾病是(完全或部分地)由该物质或物质活性或功能引起的，或者该疾病的症状是(完全或部分地)由该物质或物质活性或功能引起的。
“对照”或“对照实验”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指这样的实验：该实验的受试者或试剂就像在平行实验中那样加以处理，只不过省略了该实验的过程、试剂或变量。在一些情况下，将对照用作评估实验效果的比较标准。
“接触”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指允许至少两种不同的物质(例如包括生物分子在内的化学化合物，或细胞)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而应当理解，所得到的反应产物可以直接由所添加的试剂之间的反应产生，或者由所添加试剂中的一种或多种试剂的中间体产生，该中间体可以在反应混合物中生成。术语“接触”可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理接触，其中这两种物质可以是如本文所述的化合物以及蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与蛋白质(例如肌成束蛋白)或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)相互作用的术语“抑制”意指，相对于不存在该抑制剂时所述蛋白质的活性或功能，消极地影响(例如降低) 所述蛋白质的活性或功能。在多个实施方案中，抑制是指减轻疾病或疾病的症状。在多个实施方案中，抑制是指信号转导途径或信号传导途径的活性降低。因此，抑制至少部分地包括部分或完全地阻断刺激，减轻、防止或延缓激活，或者钝化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
如本文所定义，关于蛋白质-激活剂(例如激动剂)相互作用的术语“激活”意指，相对于不存在该激活剂(例如本文所述的化合物)时所述蛋白质的活性或功能，积极地影响(例如提高)所述蛋白质的活性或功能。
术语“调节剂”是指提高或降低靶标分子或结构(例如神经元棘)的水平，或者增强或减弱靶标分子或结构(例如神经元棘)的功能的组合物。
“患者”或“有需要的受试者”或“受试者”是指患有或易发疾病或病症的活生物体，这种疾病或病症可以通过施用如本文所提供的化合物或药物组合物进行治疗。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、乳牛、鹿和其他非哺乳动物。在多个实施方案中，患者是人。在多个实施方案中，受试者是人。
“疾病”、“障碍”或“病症”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法进行治疗的患者或受试者的生存状态或健康状况。在多个实施方案中，疾病是与淀粉样斑块积聚有关(例如特征在于淀粉样斑块积聚)的疾病。在多个实施方案中，疾病是神经元疾病。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”或“神经元疾病”是指使受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。可以用本文所述的化合物或方法治疗的神经元疾病的实例包括亚历山大病(Alexander's disease)、阿耳珀病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、海绵状脑病(例如牛海绵状脑病(疯牛病)、苦鲁病(Kuru)、克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)和致命性家族性失眠症)、卡纳万病(Canavan disease)、柯凯因综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅二氏症、脆性X综合征、额颞叶痴呆、格斯特曼综合征 (
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syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV 相关性痴呆、肯尼迪病(Kennedy's disease)、克拉伯病(Krabbe'sdisease)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩症、嗜睡症、神经疏螺旋体病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性脊髓侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫病(Sandhoff's disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(分多种类型，特征各有不同)、脊髓性肌肉萎缩症、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨、药源性帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩症、特发性帕金森氏病、常染色体显性帕金森病、家族性1型帕金森氏病(PARK1)、常染色体显性路易体 3型帕金森病(PARK3)、常染色体显性路易体4型帕金森病(PARK4)、5型帕金森病(PARK5)、常染色体隐性遗传早发性6型帕金森病(PARK6)、常染色体隐性青少年型2型帕金森病(PARK2)、常染色体隐性遗传早发性7型帕金森病 (PARK7)、8型帕金森病(PARK8)、9型帕金森病(PARK9)、10型帕金森病 (PARK10)、11型帕金森病(PARK11)、12型帕金森病(PARK12)、13型帕金森病 (PARK13)或线粒体帕金森氏病。在多个实施方案中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、自闭症、中风、创伤后应激障碍(PTSD)、创伤性脑失调(TBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、精神分裂症、痴呆(例如一般性痴呆)、注意缺陷/多动症 (ADHD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性(FTLD)(例如FTLD-tau、 FTLD-TDP或FTLD-FUS)、记忆丧失(例如，与年龄相关的记忆丧失)、高血压性脑病或慢性应激。在多个实施方案中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、自闭症、创伤后应激障碍(PTSD)、创伤性脑失调(TBD)、慢性创伤性脑病 (CTE)、精神分裂症、痴呆(例如一般性痴呆)、注意缺陷/多动症(ADHD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性(FTLD)(例如FTLD-tau、FTLD-TDP或 FTLD-FUS)、记忆丧失(例如，与年龄相关的记忆丧失)、高血压性脑病。
阿尔茨海默氏病的特征是，在疾病的早期阶段出现记忆丧失症状。随着疾病进展，症状包括混淆、长期记忆丧失、语言错乱、词汇量减少、攻击性、易怒和 /或情绪波动。在疾病的更晚期阶段，身体机能丧失。在多个实施方案中，神经元疾病是脆性X综合征(FXS)。如本领域所知，FXS是已经与多种病症(例如，自闭症和遗传性智力障碍)关联的遗传性综合征。残疾可以呈现从轻微到严重的一系列值。观察到患有FXS的男性在执行需要工作记忆的任务时开始逐渐出现更严重的问题，这种情况通常是在40岁以后开始的。在需要言语工作记忆时，这一情况尤为突出。在多个实施方案中，神经元疾病是自闭症。如本领域所知，自闭症是一种神经发育障碍。尽管不希望受任何理论的约束，但据信，自闭症改变了神经和突触连接与组织的方式，由此影响大脑中的信息处理过程。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指这样的物质：该物质有助于向受试者施用活性剂并且有助于活性剂被该受试者吸收，并且可以包含在本发明的组合物中而不会对患者造成显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣料、甜味剂、风味剂、盐溶液(诸如林格氏液(Ringer'ssolution))、醇类、油、明胶、碳水化合物 (诸如乳糖)、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。此类制剂可以被灭菌，并且如果需要，可以同不会与本发明的化合物有害地反应的辅助剂混合，这些辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质和/或芳香物质等。本领域的技术人员将认识到，本发明中可以使用其他药物赋形剂。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的配制物，该配制物用于提供胶囊，其中有或没有其他载体的活性组分被所述载体包围，所述载体因而与该活性组分缔合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌肉内施用、病灶内施用、鞘内施用、颅内施用、鼻内施用或皮下施用，或者向受试者植入缓释装置(例如微量渗透泵)。施用通过任何途径进行，包括肠胃外途径和经粘膜(例如颊、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)途径。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体配制物、静脉内输注、透皮贴剂等。所谓“共同施用”，意指本文所述的组合物与一种或多种另外的化合物同时施用、在一种或多种另外的化合物临施用之前或刚施用之后施用。
本发明的化合物可以单独施用，或者可以向患者共同施用。共同施用意在包括同时或依次施用单独或组合(多于一种化合物或剂)的化合物。因此，在需要时，还可以将所述制剂与其他活性物质组合(例如，以降低代谢性降解)。本发明的组合物可以透皮递送、通过局部途径递送，可以配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、散剂和气溶胶剂。口服制剂包括适合患者摄取的片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液剂或水/丙二醇溶液剂。本发明的组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子拟粘膜(mucomimetic) 聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920、 5,403,841、5,212,162和4,861,760中有更详细的讨论。这些专利的全部内容全文以引用方式并入本文用于所有目的。本发明的组合物也可以作为微球体递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球体可以经由皮内注射在皮下缓慢释放的含药微球体而施用(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.第7版，623-645,1995；可以作为可生物降解和可注射的凝胶配制物而施用(参见例如GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或者作为用于口服施用的微球体而施用(参见例如Eyles,J. Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在多个实施方案中，本发明组合物的配制物可以通过使用与细胞膜融合或被细胞内吞的脂质体来递送，即，通过采用与脂质体附接的受体配体来递送，这些受体配体结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而引起细胞内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带了特别针对靶细胞或者说是优先指向特定器官的受体配体的情况下，可以集中地将本发明的组合物递送到体内的靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J. Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可以作为纳米粒子递送。
本发明所提供的药物组合物包括活性成分(例如本文所述的化合物，包括多个实施方案或多个实施例)以治疗有效量(即，能有效地实现其预期目的的量)包含在其中的组合物。对特定应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的病症。此类组合物在用于治疗疾病的方法中施用时，将含有能有效地实现所需结果的量的活性成分。确定本发明化合物的治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，根据本文的详细公开内容尤其能够加以确定。
施用给哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以取决于多种因素而变化，例如哺乳动物是否患有另一种疾病，及其施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；正在治疗的疾病的性质和症状严重程度、同期联合治疗的种类、正在治疗的疾病的并发症，或其他与健康相关的问题。其他治疗方案或治疗剂可以联合申请人的发明的方法和化合物使用。对已建立的剂量(例如频率和持续时间)的调整和操纵完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。目标浓度将是一种或多种活性化合物的能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测得的。
如本领域中所熟知的，在人体中使用的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大功效，这完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的语境中，施用给患者的剂量应当足以随时间推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。确定特定情况下的适当剂量在实践者的技能范围内。一般来讲，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在多种情况下的最佳效果为止。
剂量和时间间隔可以单独调整，以提供所施用化合物的对正在治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导内容，可以设计有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著的毒性，却能够有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该设计应当涉及通过考虑下列因素来谨慎地选择活性化合物，这些因素诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、是否存在不良副作用及其严重程度、优选的施用模式，以及所选择的剂的毒性曲线。
在多个实施方案中，共同施用包括先施用一种活性剂(例如本文所述化合物)，并且在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用第二种活性剂(例如另外的抗癌剂)。共同施用包括同时施用、大致同时(例如，彼此相差不到约1、5、10、15、20或30分钟)施用或者以任何顺序依次施用两种活性剂。在多个实施方案中，共同施用可以通过共同配制(即制备含有两种活性剂的单一药物组合物)来实现。在其他实施方案中，所述活性剂可以分开配制。在多个实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。在多个实施方案中，本文所述的化合物可以与针对神经退行性疾病的治疗(诸如手术)相结合。
“抗癌剂”或“抗癌药物”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指具有抗肿瘤性质或者抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是经FDA或美国以外国家的类似监管机构批准用于治疗癌症的剂。抗癌剂的实例包括但不限于抗雄激素(例如康士得(Casodex)、氟他胺、MDV3100 或ARN-509)、MEK(例如MEK1、MEK2或者MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、 CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼、GDC-0973、 ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、二氯甲二乙胺、乌拉莫司汀、噻替派、亚硝基脲、氮芥(例如二氯甲二乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑 (meiphalan))、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素)、三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、亚叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如氨甲喋呤)、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂基化合物(例如顺铂、草酸铂(oxaloplatin)、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如甲基苄肼)、肾上腺皮质阻抑剂(例如米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如道诺霉素、阿霉素、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如利妥昔单抗)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(格列卫.RTM.)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米、曲妥珠单抗、阿那曲唑；血管生成抑制剂；抗雄激素、抗雌激素；反义寡核苷酸；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；喜树碱衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；克罗米芬类似物；阿糖胞苷达昔单抗；地塞米松；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；钆特沙弗林；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；扰素激动剂；干扰素；白介素；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；基质裂解蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮；错配的双链RNA；单克隆抗体；分枝杆菌细胞壁提取物；一氧化氮调节剂；奥沙利铂；帕诺米芬；盘托唑 (pentrozole)；磷酸酶抑制剂；血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；强的松；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；溶基质素抑制剂；合成糖胺聚糖；他莫昔芬甲碘化物；端粒酶抑制剂；促甲状腺激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)(诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林)、肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕激素(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗 CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例如与111In、90Y或131I缀合的抗CD20单克隆抗体等)、雷公藤甲素、高三尖杉酯碱、放线菌素D、阿霉素、表柔比星、拓扑替康、伊曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯法齐明、5-壬氧基色胺、威罗菲尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗(例如吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼/PF299804、OSI-420/去甲厄洛替尼、AZD8931、 AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、 XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼、吡咯并苯并二氮卓类(例如tomaymycin)、卡铂、CC-1065和CC-1065类似物(包括氨基-CBI)、氮芥(诸如苯丁酸氮芥和美法仑)、多拉司他汀和多拉司他汀类似物(包括澳瑞他汀：例如一甲基澳瑞他汀E)、蒽环类抗生素(诸如阿霉素、道诺霉素等)、倍癌霉素和倍癌霉素类似物、烯二炔类(诸如新制癌菌素和加利车霉素)、来普霉素衍生物、美登木素生物碱和美登木素生物碱类似物(例如美登素)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫杉烷类、长春花生物碱(诸如长春花碱和长春新碱)、埃博霉素(例如埃博霉素B)、喜树碱及其临床类似物、拓扑替康和伊立替康，等等。
“化学治疗”或“化学治疗剂”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、黑素瘤、癌和肉瘤。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和头部癌症。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。另外的实例包括霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、脉络丛肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜肿瘤、纤维型星形细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、大脑胶质瘤病、神经胶质肉瘤、血管外皮细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌病、神经母细胞瘤、神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、视神经鞘脑膜瘤、小儿室管膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、多形性间变型神经母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、蝶骨翼脑膜瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下室管膜瘤或三侧性视网膜母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤损伤、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺外分泌部或内分泌部肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞性癌或前列腺癌。
术语“白血病”广义上是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且通常以血液和骨髓中的白细胞及其前体的扭曲增殖和发育为特征。白血病在临床上通常基于下列各项分类：(1)疾病急性期或慢性期的持续时间和性质；(2)所涉及细胞的类型；骨髓细胞(骨髓性)、淋巴样细胞(成淋巴性)或单核细胞；以及(3)在白血病或非白血病(亚白血病)血液中的异常细胞数是增加还是不增加。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱细胞性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血胚细胞性白血病(hemocytoblasticleukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴样白血病(lymphoid leukemia)、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小原粒型白血病 (micromyeloblastic leukemia)、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓样粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、内格利型白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病，或者未分化细胞白血病。
术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎结缔组织的物质所组成的肿瘤，并且通常是由嵌入在纤维状或均质的物质中的紧密堆积细胞构成的。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿伯内西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤(adipose sarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、肾母细胞瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特发性多发色素出血性肉瘤、B 细胞的免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞性肉瘤、延森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cellsarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、鲁斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectalticsarcoma)。
术语“黑素瘤”是指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑素瘤、无黑素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91 黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌”是指由上皮细胞构成且趋向于浸润周围组织并产生转移的恶性新生物。可以使用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡状癌(acinous carcinoma)、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺性癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺癌、颗粒细胞癌、毛发基质癌、血液癌、肝细胞性癌、许特耳氏细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾上腺样癌、幼稚性胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、Krompecher癌、库尔契茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌 (medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌 (carcinoma muciparum)、粘液表皮样癌(carcinomamucocellulare)、粘液表皮样癌 (mucoepidermoid carcinoma)、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨化性癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门脉周癌、侵袭前癌、棘细胞癌、脑样癌、肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneideriancarcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌、鳞状细胞癌(squamous carcinoma)、鳞状细胞癌(squamous cellcarcinoma)、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectode)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
本文所述的化合物可以彼此结合使用、与已知可用于治疗癌症的其他活性剂结合使用，或者与单用可能无效但可能有助于活性剂功效的辅助剂结合使用。
如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。在用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能大于或小于正常对照、或正常非患病对照样本的平均值。异常活性可以指引起疾病的活性的量，其中异常活性恢复为正常量或不与疾病相关的量(例如，通过施用如本文所述的化合物或使用如本文所述的方法)引起该疾病或者一种或多种疾病症状减轻。
如本文所用，术语“信号传导途径”是指细胞组分与任选的细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，它将一种组分的变化传递至一种或多种其他组分，进而可以将变化传递至另外的组分，并任选地传送到其他信号传导途径组分。例如，使肌成束蛋白与如本文所述的化合物结合可以降低肌成束蛋白催化反应的产物的水平或该产物的下游衍生物的水平，或者这种结合可以减轻肌成束蛋白或肌成束蛋白反应产物与下游效应物或信号传导途径组分之间的相互作用，从而造成细胞生长、增殖或存活情况的变化。
如本文所用，术语“约”意指包括指定值的一系列值，本领域的普通技术人员将合理地认为这一系列值与该指定值相似。在多个实施方案中，“约”意指在使用本领域通常可接受的测量值的标准偏差内。在多个实施方案中，约”意指延伸到指定值的+/-10％的范围。在多个实施方案中，“约”意指指定值。
在多个实施方案中，取代或未取代的部分(例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基和/或取代或未取代的杂亚芳基)是未取代的(例如，分别是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的杂亚烷基、未取代的环亚烷基、未取代的杂环亚烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的杂亚芳基)。在多个实施方案中，取代或未取代的部分(例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基和/或取代或未取代的杂亚芳基)是取代的(例如，分别是取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)。
在多个实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)是被至少一个取代基基团取代的，其中，如果取代的部分是被多个取代基基团取代的，则每个取代基基团可以任选地是不同的。在多个实施方案中，如果取代的部分是被多个取代基基团取代的，则每个取代基基团是不同的。
在多个实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)是被至少一个大小受限的取代基基团取代的，其中，如果取代的部分是被多个大小受限的取代基基团取代的，则每个大小受限的取代基基团可以任选地是不同的。在多个实施方案中，如果取代的部分是被多个大小受限的取代基基团取代的，则每个大小受限的取代基基团是不同的。
在多个实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)是被至少一个低级取代基基团取代的，其中，如果取代的部分是被多个低级取代基基团取代的，则每个低级取代基基团可以任选地是不同的。在多个实施方案中，如果取代的部分是被多个低级取代基基团取代的，则每个低级取代基基团是不同的。
在多个实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)是被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代的；其中，如果取代的部分是被选自取代基基团、大小受限的取代基基团和低级取代基基团的多个基团取代的，则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和 /或低级取代基基团可以任选地是不同的。在多个实施方案中，如果取代的部分是被选自取代基基团、大小受限的取代基基团和低级取代基基团的多个基团取代的，则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团是不同的。
在一个部分被取代的情况下(例如，为取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)，该部分是被至少一个取代基(例如取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团)取代的，并且每个取代基任选地是不同的。此外，在一个部分上存在多个取代基的情况下，每个取代基可以任选地是不同的。
术语“肌成束蛋白”是指大小为54至58kDa，且为肌动蛋白交联蛋白的蛋白质。术语“肌成束蛋白”可以指人肌成束蛋白的核苷酸序列或蛋白质序列(例如， Entrez 6624、OMIM602689、Uniprot Q16658、RefSeq NM_003088；或RefSeq Np_003079)。术语“肌成束蛋白”既包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式，又包括它们的任何突变体。在一些实施方案中，“肌成束蛋白”是野生型肌成束蛋白。在一些实施方案中，“肌成束蛋白”是一种或多种突变体形式。在多个实施方案中，肌成束蛋白是人肌成束蛋白。在多个实施方案中，肌成束蛋白具有对应于参考标号GI:347360903的核苷酸序列。在多个实施方案中，肌成束蛋白具有对应于 RefSeq NM_003088.3的核苷酸序列。在多个实施方案中，肌成束蛋白具有对应于RefSeq NP_003079.1的蛋白质序列。
术语“棘生成”等在通常和常规的意义上，是指神经元中树突棘的发育(例如生长和/或成熟)。在多个实施方案中，本文所提供的化合物促进棘生成，又不影响棘形态。该促进效果是相对于没有施用该化合物时的情况而发现的。
术语“体外”是根据其普通含义来使用的，并且是指在活生物体(例如人)的外部(例如，在过程(例如方法)或复合物(例如，化合物-蛋白质缀合物)的语境中。例如，体外化合物是实验室泡囊(vesicle)(例如试管、有盖培养皿或烧瓶)中的化合物。
如本文所用，术语“树突”是指神经元细胞的分枝状延伸。树突通常负责接收从周围神经元的轴突传递的电化学信号。术语“树突棘”是指神经元细胞上(例如树突上)的原生质突起。在多个实施方案中，树突棘可以被描述为具有可以终止于头端(例如头部)的膜质颈部，树突棘可以根据头端的形状来分为下列几类：无头的、细的、粗短的、蘑菇形的或分枝的。因此，树突棘密度是指每单位长度神经元细胞的树突棘总数。例如，如图5B所指出的那样，可以将树突棘密度报告为每微米神经元上的树突棘数量。有关树突棘的更多信息可以在Koch和Zador， J.Journal of Neuroscience，1993年2月1日，13(2)413-422中找到，该文献全文并入本文以用于所有目的。
术语“树突棘形成”等在通常和常规的意义上，是指引起树突棘数量增加或树突棘进一步发育的过程。术语“树突棘形态”等在通常和常规的意义上，是指树突棘的物理表征(例如形状和结构)。树突棘形态的改善是造成功能增加(例如，神经元之间接触的数量增加，或相邻神经元之间的空间(例如突触间隙)减小)的形态变化(例如，长度增加或宽度增加)。如本领域所知以及本文公开的，用于这种表征的示例性方法包括测量树突棘的尺寸(即，长度和宽度)。因此，术语“改善树突棘形态”通常是指增加树突棘的长度或宽度，或既增加长度又增加宽度。
“结合”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指允许至少两种不同的物质(例如包括生物分子在内的化学化合物，或细胞)变得足够接近以发生反应或相互作用，从而导致分子复合物形成的过程。例如，两种不同的物质(例如，本文所述的蛋白质和化合物)结合可以导致分子复合物形成，其中这两种物质经由非共价键或共价键相互作用。在多个实施方案中，当两种不同的物质(例如，本文所述的蛋白质和化合物)经由非共价键(例如静电键、范德瓦尔斯键或疏水键)相互作用时，形成了所得的分子复合物。
II.化合物
在一个方面，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0001754937890000261
R1独立地为卤素、 -CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、 -NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、 -CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、 -NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至20的整数。
在另一个方面，提供了一种复合物(例如体外复合物)，它包含与具有式(II) 的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000271
符号Y为-NR3-或-S-。 R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、 -NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至20的整数。
在多个实施方案中，Y为-NR3-。在多个实施方案中，Y为-N(CH3)-。在多个实施方案中，Y为-NH-。在多个实施方案中，Y为-S-。
在多个实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、 -OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、 -SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、 -NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基(例如C1-C8、C1-C6、 C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2 至3元、或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5 至6元)、取代或未取代的芳基(例如C6-C10或苯基)，或者取代或未取代的杂芳基 (例如5至10元、5至9元、或5至6元)。在多个实施方案中，R1为未取代的 C1-C6烷基。在多个实施方案中，R1为--CH3。
在多个实施方案中，R1独立地为卤素，-CX1 3，-CHX1 2，-CH2X1，-OCX1 3， -OCHX1 2，-OCH2X1，-CN，-OH，-NH2，-COOH，-CONH2，-NO2，-SH，-SO3H， -SO4H，-SO2NH2，-NHNH2，-ONH2，-NHC(O)NHNH2，-NHC(O)NH2，-NHSO2H， -NHC(O)H，-NHC(O)OH，-NHOH，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的环烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的芳基，或者取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的烷基。
在多个实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、 -OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、 -SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、 -NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或者未取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的烷基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)烷基。在多个实施方案中，R1为未取代的烷基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R1为取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R1为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R1为未取代的C1-C2烷基。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂烷基。在多个实施方案中，R1为未取代的杂烷基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。在多个实施方案中，R1为取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2至 3元、或4至5元)。在多个实施方案中，R1为未取代的杂烷基(例如2至8元、2 至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的环烷基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)环烷基。在多个实施方案中，R1为未取代的环烷基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。在多个实施方案中，R1为取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。在多个实施方案中， R1为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂环烷基。在多个实施方案中，R1为未取代的杂环烷基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5 至6元)。在多个实施方案中，R1为取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。在多个实施方案中，R1为未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的芳基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)芳基。在多个实施方案中，R1为未取代的芳基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在多个实施方案中，R1为取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在多个实施方案中，R1为未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在多个实施方案中，R1为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R1为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂芳基。在多个实施方案中，R1为未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R1为取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在多个实施方案中， R1为取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在多个实施方案中，R1为未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。
在多个实施方案中，R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、 -OCHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、 -SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、 -NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基(例如C1-C8、C1-C6、 C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2 至3元、或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5 至6元)、取代或未取代的芳基(例如C6-C10或苯基)，或者取代或未取代的杂芳基 (例如5至10元、5至9元、或5至6元)。
在多个实施方案中，R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的烷基。
在多个实施方案中，R2独立地为卤素，-CX2 3，-CHX2 2，-CH2X2，-OCX2 3， -OCHX2 2，-OCH2X2，-CN，-OH，-NH2，-COOH，-CONH2，-NO2，-SH，-SO3H， -SO4H，-SO2NH2，-NHNH2，-ONH2，-NHC(O)NHNH2，-NHC(O)NH2，-NHSO2H， -NHC(O)H，-NHC(O)OH，-NHOH，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的环烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基，取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的芳基，或者取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、 -OCHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、 -SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、 -NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或者未取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的烷基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)烷基。在多个实施方案中，R2为未取代的烷基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R2为取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R2为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在多个实施方案中，R2为未取代的C1-C2烷基。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂烷基。在多个实施方案中，R2为未取代的杂烷基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。在多个实施方案中，R2为取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元、4至6元、2至 3元、或4至5元)。在多个实施方案中，R2为未取代的杂烷基(例如2至8元、2 至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的环烷基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)环烷基。在多个实施方案中，R2为未取代的环烷基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。在多个实施方案中，R2为取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。在多个实施方案中， R2为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂环烷基。在多个实施方案中，R2为未取代的杂环烷基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5 至6元)。在多个实施方案中，R2为取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。在多个实施方案中，R2为未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的芳基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)芳基。在多个实施方案中，R2为未取代的芳基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在多个实施方案中，R2为取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在多个实施方案中，R2为未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在多个实施方案中，R2为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R2为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)杂芳基。在多个实施方案中，R2为未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R2为取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在多个实施方案中， R2为取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在多个实施方案中，R2为未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。
在多个实施方案中，R3为氢或者取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6烷基。在多个实施方案中，R3为氢。在多个实施方案中，R3为取代(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6烷基。在多个实施方案中，R3为取代的(例如，被一个或多个取代基基团、一个或多个大小受限的取代基基团，或者一个或多个低级取代基基团取代的)C1-C6烷基。在多个实施方案中，R3为未取代的C1-C6烷基。在多个实施方案中，R3为未取代的C1-C4烷基。在多个实施方案中，R3为未取代的C1-C2烷基。在多个实施方案中，R3为-CH3。在多个实施方案中，R3为氢。
在多个实施方案中，X1为F、Cl、Br或I。在多个实施方案中，X1为F。在多个实施方案中，X1为Cl。在多个实施方案中，X1为Br。在多个实施方案中， X1为I。在多个实施方案中，X2为F、Cl、Br或I。在多个实施方案中，X2为F。在多个实施方案中，X2为Cl。在多个实施方案中，X2为Br。在多个实施方案中， X2为I。
在多个实施方案中，z1为0。在多个实施方案中，z1为1。在多个实施方案中，z1为2。在多个实施方案中，z1为3。在多个实施方案中，z1为4。在多个实施方案中，z2为0。在多个实施方案中，z2为1。在多个实施方案中，z2为2。在多个实施方案中，z2为3。在多个实施方案中，z2为4。在多个实施方案中， z1为1，并且z2为0。在多个实施方案中，z1为0或1。在多个实施方案中，z2 为0或1。
在多个实施方案中，n为1至20的整数。在多个实施方案中，n为1至15 的整数。在多个实施方案中，n为1至14的整数。在多个实施方案中，n为1至 13的整数。在多个实施方案中，n为1至12的整数。在多个实施方案中，n为1 至12的整数。在多个实施方案中，n为3至12的整数。在多个实施方案中，n 为3至10的整数。在多个实施方案中，n为3至8的整数。在多个实施方案中， n为3至6的整数。在多个实施方案中，n为3至5的整数。在多个实施方案中， n为1。在多个实施方案中，n为2。在多个实施方案中，n为3。在多个实施方案中，n为4。在多个实施方案中，n为5。在多个实施方案中，n为6。在多个实施方案中，n为7。在多个实施方案中，n为8。在多个实施方案中，n为9。在多个实施方案中，n为10。在多个实施方案中，n为11。在多个实施方案中， n为12。在多个实施方案中，n为13。在多个实施方案中，n为14。在多个实施方案中，n为15。在多个实施方案中，n为16。在多个实施方案中，n为17。在多个实施方案中，n为18。在多个实施方案中，n为19。在多个实施方案中，n 为20。在多个实施方案中，n为3或5。
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000321
其中R1、z1、n和Y如本文所述。
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000331
其中 R1、n和Y如本文所述。
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000332
其中R1、z1、n和R3如本文所述。在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000333
其中R1、z1和n如本文所述。在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000334
其中n如本文所述。
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000335
Figure BDA0001754937890000336
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000337
在多个实施方案中，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000338
在一个方面，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0001754937890000339
在多个实施方案中，该化合物为
Figure BDA00017549378900003310
在多个实施方案中，该化合物为
Figure BDA00017549378900003311
在多个实施方案中，该体外复合物包含与具有下式的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000341
其中R1、z1、n和Y如本文所述。在多个实施方案中，该体外复合物包含与具有下式的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000342
其中R1、z1、n和R3如本文所述。在多个实施方案中，该体外复合物包含与具有下式的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000343
其中R1、z1和n如本文所述。在多个实施方案中，该体外复合物包含与具有下式的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000344
其中n如本文所述。
在多个实施方案中，本文所述的化合物是无毒的。在多个实施方案中，本文所述的化合物对细胞无害。用于测量毒性的方法可以在Prangkio等人(Prangkio 等人；PLoSOne.2012；7(10):e47261.)和P.Prangkio等人(Biochimica et Biophysica Acta 1808(2011)2877-2885)中找到，这些文献全文并入本文用于所有目的。在多个实施方案中，用于治疗疾病(例如神经元疾病)的治疗有效浓度低于致死浓度(例如LD50)。
在多个实施方案中，化合物具有约950至约990A2的溶剂可及表面积 (SASA)。在多个实施方案中，化合物具有约960至约990A2的溶剂可及表面积 (SASA)。在多个实施方案中，化合物具有约960至约985A2的溶剂可及表面积 (SASA)。在多个实施方案中，如本文所述，使用PyMOL测定溶剂可及表面积(SASA)测量值。在多个实施方案中，化合物具有小于约990A2的溶剂可及表面积(SASA)。在多个实施方案中，化合物具有小于约985A2的溶剂可及表面积 (SASA)。
III.药物组合物
在一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或复合物(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和本文所述的化合物(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的复合物(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，该药物组合物包含有效量的化合物或复合物(例如，如本文所述)。在多个实施方案中，该药物组合物包含治疗有效量的化合物或复合物(例如，如本文所述)。
在多个实施方案中，该药物组合物用于治疗患有疾病(例如癌症或神经元疾病)的受试者，方式为向该受试者施用包含治疗有效量的本文所述化合物或复合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
IV.方法
在一个方面，提供了一种在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所述 (例如式I或式II)的化合物(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，该方法用于增加树突棘密度。在多个实施方案中，该方法包括相对于对照(例如，没有施用该化合物时的情况)增加树突棘密度。在多个实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的具有式I的化合物(如本文所述，包括多个实施方案)。
在多个实施方案中，该方法增加了原代海马神经元中的树突棘密度。在多个实施方案中，该方法通过促进形成新棘来增加棘密度。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了约1％、2％、 3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、 17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、 50％或约100％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、 10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、 23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或100％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了约30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或约70％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相比于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)至少增加了30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％。
在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加约1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8 倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30 倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400 倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10000倍、100,000倍、1,000,000 倍。
在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、 12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或约20％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了15％、 16％、17％、18％、19％或约20％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了约20％。在多个实施方案中，该方法将棘密度相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘密度)增加了约15％至25％。
在多个实施方案中，该方法增加了每个神经元上的棘总数。在多个实施方案中，每个神经元上的棘数量相对于对照(例如，没有施用该化合物时的棘数量)增加了约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、 700、800、900或约1000个。
在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约4小时。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约8小时。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约12小时。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约16小时。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约24小时。
在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约1天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约1.5天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约2天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约2.5天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约3天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约3.5天。在多个实施方案中，在施用有效量的如本文所述化合物后，棘密度增加持续约4天。
在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在1小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在2小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在4小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在6小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在8小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在10小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在12小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在14 小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在16小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在20小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在24小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在36小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在48小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在72 小时内增加棘密度。在多个实施方案中，该方法在施用有效量的如本文所述化合物后，在96小时内增加棘密度。
在多个实施方案中，该方法相对于对照增加了树突棘形成、增加了树突棘密度或改善了树突棘形态。在多个实施方案中，该方法增加了树突棘形成。在多个实施方案中，该方法增加了树突棘密度。在多个实施方案中，该方法改善了树突棘形态。
在另一个方面，提供了一种与肌成束蛋白结合的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括它的多个实施方案)接触。在多个实施方案中，该化合物具有如本文所述的式(I)，包括多个实施方案。
在另一个方面，提供了一种调节肌成束蛋白活性的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括它的多个实施方案)接触。在多个实施方案中，该方法用于抑制。在多个实施方案中，该方法用于激活。在多个实施方案中，该化合物具有如本文所述的式(I)，包括多个实施方案。
在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(II)(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，癌症是转移性癌症。转移性癌症是根据其普通含义来使用的，并且是指从原发部位(即起源部位)扩散到身体的一个或多个不同区域中的癌症或赘生物。在多个实施方案中，治疗癌症的方法包括减少癌细胞的迁移。在多个实施方案中，治疗癌症的方法包括抑制癌细胞的迁移。在多个实施方案中，治疗癌症的方法包括阻止(例如减少或防止)癌细胞生长。
在多个实施方案中，癌症是脑癌。在多个实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、脉络丛肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜肿瘤、纤维型星形细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、大脑胶质瘤病、神经胶质肉瘤、血管外皮细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌病、神经母细胞瘤、神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、视神经鞘脑膜瘤、小儿室管膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、多形性间变型神经母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、蝶骨翼脑膜瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下室管膜瘤或三侧性视网膜母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症表达肌成束蛋白。在多个实施方案中，癌症表达可检测水平的肌成束蛋白。在多个实施方案中，癌症表达的肌成束蛋白水平相对于对照(例如，正常细胞、与癌细胞具有相同细胞类型的非癌性细胞)增加。
在多个实施方案中，癌症是间变性星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是中枢神经细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是脉络丛癌。在多个实施方案中，癌症是脉络丛乳头状瘤。在多个实施方案中，癌症是脉络丛肿瘤。在多个实施方案中，癌症是胚胎发育不良性神经上皮肿瘤。在多个实施方案中，癌症是室管膜肿瘤。在多个实施方案中，癌症是纤维型星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是巨细胞胶质母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是多形性胶质母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是大脑胶质瘤病。在多个实施方案中，癌症是神经胶质肉瘤。在多个实施方案中，癌症是血管外皮细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是髓母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是髓上皮瘤。在多个实施方案中，癌症是脑膜癌病。在多个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是神经细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是少突星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是少突神经胶质瘤。在多个实施方案中，癌症是视神经鞘脑膜瘤。在多个实施方案中，癌症是小儿室管膜瘤。在多个实施方案中，癌症是毛细胞型星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是松果体母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是松果体细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是多形性间变型神经母细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是多形性黄色星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是原发性中枢神经系统淋巴瘤。在多个实施方案中，癌症是蝶骨翼脑膜瘤。在多个实施方案中，癌症是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。在多个实施方案中，癌症是室管膜下室管膜瘤。在多个实施方案中，癌症是三侧性视网膜母细胞瘤。
在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的神经元疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(I)(包括它的多个实施方案)。在多个实施方案中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病。在多个实施方案中，神经元疾病是自闭症。在多个实施方案中，神经元疾病是脆性X综合征。在多个实施方案中，神经元疾病是帕金森氏病。在多个实施方案中，神经元疾病包括神经元受损。术语“神经元受损”等在通常和常规的意义上，是指神经元的有效功能萎缩或以其他方式减少。例如，我们知道阿尔茨海默氏病表现出神经元受损，在皮层神经元(例如海马神经元和靠近海马体的神经元)中尤其如此。
在多个实施方案中，神经元疾病与异常的树突棘形态、棘大小、棘可塑性、棘运动性、棘密度和/或异常的突触功能相关。在多个实施方案中，神经元疾病与异常(例如降低)的树突棘密度水平相关。在多个实施方案中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、自闭症、中风、创伤后应激障碍(PTSD)、创伤性脑失调(TBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、精神分裂症、痴呆(例如一般性痴呆)、注意缺陷/多动症(ADHD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性(FTLD)(例如FTLD-tau、FTLD-TDP或FTLD-FUS)、记忆丧失(例如，与年龄相关的记忆丧失)、高血压性脑病或慢性应激。
在多个实施方案中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病。在多个实施方案中，神经元疾病是帕金森氏病。在多个实施方案中，神经元疾病是自闭症。在多个实施方案中，神经元疾病是中风。在多个实施方案中，神经元疾病是创伤后应激障碍 (PTSD)。在多个实施方案中，神经元疾病是创伤性脑失调(TBD)。在多个实施方案中，神经元疾病是慢性创伤性脑病(CTE)。在多个实施方案中，神经元疾病是精神分裂症。在多个实施方案中，神经元疾病是痴呆(例如一般性痴呆)。在多个实施方案中，神经元疾病是注意缺陷/多动症(ADHD)。在多个实施方案中，神经元疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。在多个实施方案中，神经元疾病是额颞叶变性(FTLD)(例如FTLD-tau、FTLD-TDP或FTLD-FUS)。在多个实施方案中，神经元疾病是记忆丧失。在多个实施方案中，神经元疾病包括记忆丧失。在多个实施方案中，神经元疾病是与年龄相关的记忆丧失。在多个实施方案中，神经元疾病包括与年龄相关的记忆丧失。在多个实施方案中，神经元疾病是高血压性脑病。在多个实施方案中，神经元疾病是慢性应激。在多个实施方案中，神经元疾病包括慢性应激。在多个实施方案中，神经元疾病是A型FTLD-TDP。在多个实施方案中，神经元疾病是B型FTLD-TDP。在多个实施方案中，神经元疾病是C型FTLD-TDP。在多个实施方案中，神经元疾病是D型FTLD-TDP。
在多个实施方案中，脑细胞中的细胞变化促成了神经元疾病的发病机制。在多个实施方案中，脑内树突棘密度的异常水平(例如减少)促成了神经元疾病的发病机制。
术语“记忆”等在通常和常规的意义上，是指由受试者对信息进行编码、存储和检索的过程。术语“编码”、“登记”等在记忆的语境中，在通常和常规的意义上，是指对作为化学或物理刺激冲击感官的信息进行接收、处理与组合。术语“存储”等在这样的语境中，在通常和常规的意义上，是指创建所编码信息的记录。术语“检索”、“回想”等在这样的语境中，在通常和常规的意义上，是指回忆起所存储的信息。如本领域所知，检索可以是响应于暗示而进行的。在多个实施方案中，记忆丧失是指编码、存储或检索信息的能力减弱。
在多个实施方案中，记忆可以是认知记忆或回想记忆。在这样的语境中，“认知记忆”是指想起以前遇到过的刺激。如本领域所知，刺激可以是例如听到一句话、看到一幕场景、听到一种声音、闻到一种气味，诸如此类。更广泛的一类记忆是“回想记忆”，这类记忆需要检索以前学过的信息，例如，受试者以前遇到过的一系列动作、单词列表或数字列表，诸如此类。用于评估受试者表现出的对记忆进行编码、存储和检索的水平的方法在本领域中是熟知的，包括本文所公开的方法。
例如，在多个实施方案中，该方法改善了有需要的受试者的记忆，其中该受试者患有神经元疾病。在多个实施方案中，该方法改善了受试者的记忆。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的神经元受损或认知受损。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的神经元受损。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的认知受损。
进一步关于本文所公开的任何方面，在多个实施方案中，该受试者遭受了脑损伤。如果没有明确表示相反的意思，则术语“脑损伤”等是指对脑组织造成的侵害。脑损伤的类型包括脑损害(即，脑细胞受到破坏或发生退化)、创伤性脑损伤 (即，由外力对脑造成的损害)、中风(即，暂时或永久地损害大脑(例如经由缺氧) 的血管事件)与获得性脑损伤(即，出生时并不存在脑损害)。在多个实施方案中，该方法改善了受试者的记忆。在多个实施方案中，该方法改善了受试者的学习能力。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的神经元受损或认知受损。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的神经元受损。在多个实施方案中，该方法治疗了受试者的认知受损。
在多个实施方案中，治疗神经元疾病的方法包括向患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000391
Figure BDA0001754937890000392
V.实施方案
实施方案P1.一种具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0001754937890000401
其中
R1至R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、 -COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、 -NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；并且
n为1或20。
实施方案P2.一种增加神经元中的棘密度的方法，所述方法包括使神经元与式(I)化合物或式(II)化合物接触，
Figure BDA0001754937890000402
其中
R1至R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、 -COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R9为氢，或者取代或未取代的烷基；并且
n为1或20。
实施方案P3.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或式(II)化合物，
Figure BDA0001754937890000411
其中
R1至R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、 -COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、 -NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R9为氢，或者取代或未取代的烷基；并且
n为1或20。
实施方案P4.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或式(II)化合物，
Figure BDA0001754937890000412
其中
R1至R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、 -COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、 -ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、 -NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R9为氢，或者取代或未取代的烷基；并且n为1至20。
VI.另外的实施方案
实施方案1.一种具有式(I)的化合物：
Figure BDA0001754937890000421
其中
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
X1和X2独立地为卤素；
z1和z2独立地为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案3.实施方案1的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基。
实施方案4.实施方案1至3中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案5.实施方案1至3中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基。
实施方案6.实施方案1至5中任一项的化合物，其中z1为0或1。
实施方案7.实施方案1至5中任一项的化合物，其中z1为0。
实施方案8.实施方案1至7中任一项的化合物，其中z2为0。
实施方案9.实施方案1至8中任一项的化合物，其中n为3至8。
实施方案10.实施方案1至8中任一项的化合物，其中n为3至5。
实施方案11.实施方案1的化合物，该化合物具有下式：
Figure BDA0001754937890000431
实施方案12.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0001754937890000432
实施方案13.一种体外复合物，包含与具有式(II)的化合物非共价结合的肌成束蛋白：
Figure BDA0001754937890000433
其中
Y为-NR3-或-S-；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基；
X1和X2独立地为卤素；
z1为0至4的整数；
z2为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
实施方案14.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和实施方案1 至12中任一项的化合物或实施方案13的复合物。
实施方案15.一种在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的实施方案1 至12中任一项的化合物。
实施方案16.实施方案15的方法，其中所述方法用于增加树突棘密度。
实施方案17.一种与肌成束蛋白结合的方法，所述方法包括使所述肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物接触：
Figure BDA0001754937890000441
其中
Y为-NR3-或-S-；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基；
X1和X2独立地为卤素；
z1和z2独立地为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
实施方案18.一种治疗需要此治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0001754937890000442
其中
Y为-NR3-或-S-；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基；
X1和X2独立地为卤素；
z1和z2独立地为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
实施方案19.一种治疗需要此治疗的患者中的神经元疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物为权利要求1至12 中任一项的化合物。
实施方案20.一种调节肌成束蛋白活性的方法，所述方法包括使所述肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物接触：
Figure BDA0001754937890000451
其中
Y为-NR3-或-S-；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、 -NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基；
X1和X2独立地为卤素；
z1和z2独立地为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是为了进行示意性的说明，根据它们进行的各种修改或变化将被建议给本领域的技术人员、并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入，以用于所有目的。
实施例
A.苯并噻唑两亲物促进原代海马神经元中的树突棘形成。
患有阿尔茨海默氏病(AD)的患者表现出许多特征性神经病变，诸如氧化应激增加、线粒体功能障碍、突触功能障碍、钙稳态破坏、老年斑沉积和神经元纤维缠结，以及脑萎缩。尽管不希望受任何理论的约束，但据信，这些神经病变的原因与效应都是聚集的Аβ肽的有害形式在脑中积聚。因此，近来用于治疗AD的策略包括控制Аβ肽的特定同种型的产生或聚集状态。其他策略涉及通过处理淀粉样蛋白前体蛋白，而使小分子靶向在产生Аβ肽的过程中发挥作用的酶，由此试图降低脑中Аβ肽的丰度。此外，关于非淀粉样蛋白神经病变(诸如Tau蛋白病 (tauopathy)或载脂蛋白Е基因中特定突变的散发性遗传)的作用的信息越来越多，从而激励人们开发对抗神经退行性疾病的另外的策略。与用于治疗性干预的这些策略形成对照，本文所提供的结果支持通过促进神经元产生记忆保留和学习所需要的细胞机制来逆转或减慢诸如AD的神经退行性疾病的进程的全新方法。树突复杂性、突触发生以及神经元的整体适当发育和功能受到诸如脑源性神经营养因子(BDNF)的生长因子的调节。尽管最近有报道称一些小分子在促进神经纤维长出方面表现出神经营养因子样的活性，但尚未证明这些分子中有任何一种能够促进树突棘形成。
据我们所知，雌激素(特别是雌二醇)是已知能够提高啮齿动物树突棘密度的小分子的唯一实例，并且已经被证实可以改善人的认知能力。现已证实，雌二醇与雌激素受体结合增加了BDNF在神经元中的表达，从而提供了雌二醇的细胞靶向与表型活性之间的机理联系。对65岁以下绝经期妇女的雌激素疗法同安慰剂相比，一直以来都与减慢认知衰退相关，并且有更多有力的证据表明，雌激素疗法对手术绝经妇女的记忆保留有积极作用。但遗憾的是，雌激素疗法的充分记录的、有害的长期影响(例如，增加的癌症、中风和心脏病风险)排除其用于治疗认知障碍的一般用途。
本文从光亲和下拉测定提供的数据表明，ВТА-ЕG4通过改变直接参与新生树突状突起的细胞骨架重组的肌成束蛋白的活性，而促进树突棘形成。这些结果支持使用小分子增加树突棘密度的前所未有的分子途径。识别小分子的引起记忆和学习能力改善的新细胞靶标非常重要，并且能够证明可用于治疗许多神经退行性障碍和智力发育障碍。
脑中的大多数兴奋性突触存在于树突棘上。因此我们认为，调节海马体中的树突棘密度在学习能力与记忆中发挥核心作用。所以，开发用于控制棘密度的新方法对于治疗大量神经退行性障碍和发展性认知障碍具有重要的意义。我们在本文中报道了新的一类苯并噻唑两亲物的设计和评估，这类化合物表现出剂量依赖性反应，造成原代海马神经元中的树突棘密度增加。细胞暴露研究揭示，在这些化合物的存在下，棘密度增加可以持续数日，但是在化合物被除去后的24小时内恢复到正常的棘密度水平，表明这些化合物能够可逆地控制棘生成活性。对离散海马神经元培养物的延时成像显示，这些化合物通过形成新棘来促进棘密度净增加。生物化学研究支持这些化合物通过Ras依赖性机制促进棘形成。这些棘生成分子还能够挽救由原代神经元中的与阿尔茨海默氏病相关的聚集淀粉样蛋白 -β肽诱导而产生的树突棘丢失。对这组新的棘生成剂的评估揭示，它们在显示活性的多种浓度下也表现出相对低的毒性。总的来说，这些结果表明促进棘形成的小分子对于改善与诸如阿尔茨海默氏病的神经退行性疾病中的棘丢失相关的认知缺陷可能是有用的，并且还可以用作一般的认知增强剂。
树突棘是负责接收兴奋性突触输入的特化突起，在任何两个神经元之间的交流中发挥重要的作用[1-3]。树突棘的形态及其整体密度与突触功能相关，并且与记忆和学习能力密切相关[1,4,5]。因此，树突棘的改变或错误调节可能影响突触功能，并且在各种神经障碍和精神障碍(诸如孤独症、脆性X综合征、帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD))中起主要作用[4,6-12]。例如，在AD中，有越来越多的证据表明在神经元丢失之前，从淀粉样蛋白-β(Aβ)蛋白所引起的海马突触功能改变开始出现缺陷[13-16]。因此，针对初期突触丢失而不是晚期疾病干预的治疗策略可以为AD的治疗提供较好的预后效果。另外，由于大多数认知障碍引起树突棘的形式和功能出现异常，所以需要直接使用小分子来靶向这些棘，由此改变或缓解这些棘变化。例如，脆性X综合征的特征是未成熟的棘过多。
我们以前报道过苯并噻唑苯胺(BTA)的两种低聚(乙二醇)衍生物BTA-EG6和 BTA-EG4的设计、合成与评估，这两种衍生物表现出用于潜在治疗诸如AD的神经退行性疾病的多种有利性质[17-19]。有趣的是，BTA-EG4对于野生型小鼠和患有AD的小鼠模型，在认知表现试验中都显示出能够改善记忆和学习能力 [18,19]。BTA-EG4的这种体内活性还伴随着树突棘密度的表型增加[18,19]。由于已知可以增加树突棘密度的小分子稀缺，所以苯并噻唑两亲物的这种罕见特征尤其令人感兴趣，并且可以用作帮助研究棘与认知功能之间的关系的工具。
虽然BTA-EG4的体内性质表明它可以为改善患有AD及其他树突棘相关疾病的受试者的认知功能提供广泛的治疗益处[20-22]，但我们也观察到该化合物在 SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中具有细胞毒性，该细胞毒性与该化合物在膜中分配并引起膜裂解的能力相关[23]。毒性是药物开发每个阶段的最大问题之一[24]，由于BTA-EG4具有毒性，使我们不能够充分评估它的棘生成生物活性的程度。
为了进一步评估苯并噻唑剂促进棘生成的能力，我们在这里设计并表征了 BTA化合物的三种新型结构变体。这些新的苯并噻唑两亲物(BAM)(在本文中也称为化合物1-3，如图1所示)与母体BTA化合物相比，表现出明显更低的毒性。我们指出，这些新的BAM剂能够促进树突棘密度增加，并且可以抵消掉由于存在聚集的Aβ肽而引起的棘净丢失。这种棘生成活性在原代神经元中是剂量依赖性的，我们使用BAM1-EG6(1)作为代表性实例，证实了通过从细胞环境中除去该化合物，棘密度的增加是可逆的。对用BAM1-EG6处理过的原代神经元的时间依赖性成像研究揭示，这些苯并噻唑可以通过促进新棘形成而增加棘密度。信号转导研究支持这些分子通过参与Ras-ERK1/2途径的激活来促进棘形成这一结论。综而观之，这些结果证实，这些BAM剂代表了用于研究树突棘与认知行为之间的关系的新型潜在工具，并且可以开辟一条新途径来探索使用棘生成剂治疗神经退行性疾病和其他棘相关认知障碍。
苯并噻唑两亲物(BAM)1-3的设计与评估，这些两亲物与BTA-EG6相比在膜中的分配减少。以前报道过BTA-EGx剂的毒性与它们在膜中的分配能力相关 [23]。我们假设，改变这些分子的疏水核心会减小促使它们分配到膜中的能量驱动力，从而降低它们的伴随毒性。为了检验这个假设，我们使用BTA-EG6作为先导化合物来设计三种新化合物1-3(图1和图2)。我们设计了这些新的苯并噻唑，来检验将BTA-EG6中的6-甲基基团移动到苯胺氮或完全除去6-甲基基团是否会将这些化合物的疏水性降低到足以显著减弱膜分配和细胞毒性的程度。我们还测试了将苯胺氮保留在1中的重要性，方式为将苯胺氮更改为如BAM3-EG6(3)中那样的硫基。
计算结果(图3C)表明，如通过这些计算结果中的辛醇-水分配系数(log P)和溶剂可及表面积(SASA)所确定的，不需要更改核心的苯并噻唑结构(推测该核心结构是赋予棘生成性质所需要的)，对BTA-EG6作出小更改就可以影响其疏水特性。
除了计算出结构评估结果之外，我们还利用这些化合物的溶剂致变色性质，检查了与母体化合物BTA-EG6相关的新BAM 1-3的疏水特性。在该测定中，测量了每种化合物在辛醇、水和用于模拟细胞膜的脂质体水性悬浮液中的荧光发射光谱。所有化合物在疏水性更强的环境中(即，与水相比，在辛醇中)都表现出最大荧光发射值向较短波长偏移(图3A，图3C)。测量了所有化合物在脂质体水性悬浮液中的最大发射值，发现与BTA-EG6相比，化合物1-3表现出的λmax反映了极性较强的水样环境，且与BTA-EG6的λmax改变了50％相比，从水中的最大发射值改变了29％至34％(相对于纯辛醇中的λmax)(图3A，图3C)。这些结果证实，BAM 1-3中的新型结构更改使它们的膜分配能力相比于BTA-EG6降低。
BAM 1-3表现出比BTA-EG6低的毒性。还执行了MTT细胞增殖测定，以比较化合物1-3相对于母体化合物BTA-EG6的毒性。在该测定中，BTA-EG6对 SH-SY5Y细胞表现出中等毒性，且在暴露24小时之后，IC50为90μM(图3B至图3C)。令人满意的是，我们发现所有BAM 1-3的毒性都明显低于BTA-EG6，且IC50在140μM至170μM范围内(图3B，图3C)。目视检查这些苯并噻唑衍生物的固有荧光，结果表明，所有化合物1-3都易于内化在细胞中，且没有任何明显的亚细胞定位(图3D)。
BAM 1-3促进Ras信号传导。Ras和RasGRF1是参与Ras信号传导的胍核苷酸交换因子，是调节棘密度的重要中间体[37]。以前的工作已报道过BTA-EG4可以在鼠科动物的原代海马神经元处于体外时促进其棘密度增加，并且可以在野生型小鼠和患有AD的3x tg小鼠模型的海马体处于体内时促进其棘密度增加 [18,19]。由BTA-EG4引起的神经元棘密度增加与RasGRF1的表达相比于对照细胞增加相关。为了测试由化合物1-3和BTA-EG6诱导的棘生成活性是否沿着与 BTA-EG4相似的机理途径运作，我们分析了这些化合物对分化的人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中RasGRF1的表达水平的影响。据我们所知，由于以前尚未证实SH-SY5Y细胞能够表达RasGRF1，所以我们首先用浓度递增的BTA-EG4向分化的SH-SY5Y细胞给药。蛋白质印迹分析(图4)揭示，分化的SH-SY5Y细胞表达可检测水平的RasGRF1，并且BTA-EG4以与之前在鼠科动物原代神经元中报道的类似的浓度与活性水平诱导RasGRF1水平的剂量依赖性增加[18]。我们观察到，在用5μM BTA-EG4给药的SH-SY5Y细胞中，RasGRF1的增加程度最大，为20％。我们在将SH-SY5Y细胞暴露于1μM或5μM浓度的化合物1-3或 BTA-EG6时，还观察到RasGRF1表达水平增加。与未经处理的细胞(即，与 BTA-EG4的活性类似)相比，5μM浓度的化合物1、2和BTA-EG6全都表现出 RasGRF1表达增加大约20％，而用5μMBAM3-EG6(3)给药则引起RasGRF1表达增加70％(图4)。
BAM 1-3对树突棘密度的影响。首次使用BTA-EG4来评估作为对照的原代海马神经元中的棘密度增加，原因是以前公布过这种化合物能够增加棘密度 [18]。在证实相比于溶媒对照观察到树突棘密度增加之后(图5A至图5B)，接下来用BTA-EG6和苯并噻唑1-3处理神经元。暴露24小时之后，所有新化合物1-3 都显示出棘密度的剂量依赖性增加(图5A至图5B)。此外，与BTA-EG6相比，化合物1-3在较低浓度下能够产生统计上显著的棘密度净增加，表明与BTA-EG6相比，化合物1-3的结构差异(以及可能出现的疏水特性降低)引起棘生成活性整体增加。在用溶媒对照(0.1％DMSO)处理细胞时，没有观察到棘密度的变化[38]。
还通过将化合物1视作这类化合物的代表，测量了棘长度和宽度的累积分布。重要的是，与用溶媒对照处理过的细胞相比，未发现棘的平均长度或宽度可观察到的差异(图6A至图6B)。该结果支持这样的结论：即在存在BAM1-EG6(1) 情况下形成的新棘与在不存在BAM1-EG6情况下存在的棘相比，具有在结构上难以区分的形态。
为了进一步评估BAM剂的棘生成性质，我们使用BAM1-EG6作为先导化合物来研究BAM能够将树突棘密度增加到何种程度。在1至25μM BAM1-EG6的存在下向原代神经元给药24小时。在5μM的剂量下观察到棘密度的增加程度最大，为大约20％，且在更高的浓度下该密度不再增加(图6C)。
还在三个独立的实验中检查了棘生成活性的时间进程：在第一个实验中，使BAM1-EG6在培养基中以恒定浓度(5μM)暴露于原代神经元最长达72小时。在各时间点，将细胞固定并测量棘密度(如通过每μm神经元上的棘数目所估计的)。该实验揭示，苯并噻唑的棘生成活性在24小时内达到平衡(图6D)。在暴露于恒定浓度的BAM1-EG6时，棘密度水平增加大约20％(与用溶媒处理相比)，并持续最多3天。
在第二个实验中，我们评估了在已将化合物从培养基中除去之后，由苯并噻唑诱导的棘密度增加这一效果是否持续。用5μM BAM1-EG6向原代海马神经元给药24小时，结果是与用溶媒(0.1％DMSO)处理相比，预期棘密度水平增加大约20％。然后冲洗细胞，用无化合物的培养基替换上述培养基，另外监测细胞上的平均棘密度48小时。一旦除去化合物，在暴露于BAM1-EG6 24小时之后的初始棘密度增加这一效果就不再持续，且在除去BAM1-EG6后的24小时内棘密度恢复到正常水平(即，在对照细胞中观察到的棘密度)(图6E)。
在第三个实验中，我们在72小时期间内，每24小时向培养基中添加新鲜的 BAM1-EG6等分试样，由此来监测对原代神经元中的棘密度的影响。原代神经元首先在含有最终浓度为5μM的BAM1-EG6(1x剂量)的培养基中温育。在温育24 小时(2x剂量)和48小时(3x剂量)时，向培养基中额外添加2μL的5mM BAM1-EG6DMSO储液(最终浓度5μM，0.1％DMSO)。我们发现，每24小时进一步添加BAM1-EG6(推定在每次添加之后，化合物的最终浓度增加)并没有造成树突棘密度相比在暴露于5μM BAM1-EG6 24小时之后最初观察到的增加程度 (大约20％)进一步增加(图6F)。
BAM 1-3促进新的树突棘形成。观察到的由苯并噻唑1-3引起的树突棘密度增加可能是由于促进新棘形成而引起的，也可能是由于增加以前形成的树突棘的稳定性而引起的。为了帮助阐明BAM是利用哪些机理途径来促进树突棘密度改变的，我们在4小时的时间段内定期捕获原代神经元的实时共聚焦图像，由此来实时监测棘数量的变化。为了说明棘动力学的基线变化，在给药前1小时对神经元进行监测。接着，在用化合物1(5μM)或溶媒对照给药后，继续进行实时成像，最长达3小时，以便深入了解由化合物1诱导产生的棘变化。我们能够观察到，用化合物1给药相比于对照，在给药后60分钟引起统计上显著的新棘数量增加，而在同一时间段内并没有观察到棘丢失的显著变化(图7A至图7B)。
BAM 1-3挽救Aβ引起的棘丢失。由于BAM 1-3能够增加原代海马神经元中的树突棘密度(图5A至图5B)，所以，我们检查了这些新化合物是否可以缓解在暴露于聚集的淀粉样蛋白-β(Aβ1-42)的神经元中观察到的棘丢失，其中Aβ 1-42是与AD相关的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的有毒的肽裂解产物。我们用含有聚集的Aβ(1-42)的培养基，在存在和不存在BAM 1-3或BTA-EG6的情况下将原代神经元处理3天。我们观察到，在只存在1μM聚集的Aβ(1-42)的情况下温育3天的原代神经元中，棘密度降低了大约20％(图8A至图8B)。相比之下，当我们用1μM Aβ(1-42)与1μM或5μM浓度的BAM 1-3或BTA-EG6处理原代神经元时，与对照相比，观察到树突棘密度净增加了大约20％(图8A至图8B)。另外，我们观察到，在用Aβ(1-42)和BAM 1-3或BTA-EG6同时处理过的细胞中的棘密度净增加比只用Aβ(1-42)处理过的细胞高大约50％。这些结果证实， BTA-EG6和苯并噻唑1-3能够抵消掉由聚集的Aβ(1-42)肽引起的树突棘密度净减小。
尽管许多认知障碍都伴随有树突棘丢失，但能够促进新的树突棘形成的分子的实例却很少。如果能够通过从外部施用药物来促进棘密度增加，则可以更好地理解影响认知行为的基础回路，最终开发出用于治疗认知障碍的新方法。
我们以前报道过苯并噻唑的低聚(乙二醇)衍生物可以插入平面状的脂质双层中并引起膜裂解[23]。观察到膜裂解所需的浓度与在人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中观察到的化合物细胞毒性大致相关(IC50为60μM)，这表明细胞裂解是 BTA-EGx化合物在高微摩尔浓度下具有明显毒性[39]的重要因素[23]。因此我们假设，改变这些分子的疏水核心会减小促使它们分配到膜中的能量驱动力，从而降低它们的毒性。
为了产生BTA-EG6的具有下降的疏水特性的结构类似物，我们设计并合成了苯并噻唑类似物1-3(图1和图2)。与母体化合物BTA-EG6相比，这组新的苯并噻唑表现出较低的整体毒性(图3A至图3B)。有趣的是，我们并未发现计算出的log P值(疏水性的一种典型度量)与毒性之间的相关性。作为替代，我们发现溶剂可及表面积(SASA)与BTA-EG6及其所有衍生物的毒性正相关。因此，SASA 可以代表Log P的一个更有用且更可量化的替代参数，用于指导对这类低毒性的棘生成化合物的额外成员的开发。
尽管降低苯并噻唑剂的毒性是改善其生物相容性的重要步骤，但评估新的 BAM1-3是否保留母体化合物的潜在有益生物活性也很重要。BTA-EG4促进树突棘密度增加的能力对于迄今为止报道过的任何小分子都是独特且极为罕见的性质。结果证实，新的苯并噻唑1-3确实能够促进原代海马神经元中树突棘密度的剂量依赖性增加(图5A至图5B)，且在暴露于细胞的24小时内，棘密度最多增加大约20％。该结果与以前报道过的关于17β-雌二醇的棘生成活性的研究形成了对照，这些研究需要96小时才能引起原代海马神经元中的棘密度水平相比于对照细胞出现最大增幅[40]。这些形成对照的观察结果表明，BAM剂与17β-雌二醇促进棘密度增加所利用的分子机制不同。
对暴露于BAM1-EG6的细胞中的棘宽度和长度的累积分布进行分析，结果显示与对照细胞相比没有差异(图6A至图6B)，证实了由BAM引起的棘密度增加并不影响细胞中棘形态的总体分布[41]。随时间推移的研究表明，在BAM1-EG6的存在下，神经元中的棘密度稳定地持续增加72小时，而在除去该化合物后的 24小时内，棘密度水平恢复到基础水平(图6D至图6E)。BAM剂可逆地控制原代神经元中的棘密度变化的幅度的这种能力可以作为用于进一步研究树突棘和其他与神经回路相关的参数之间的关系的工具，这一点备受关注。
实时细胞成像和生物化学研究支持这样的结论：即，这些苯并噻唑是通过涉及经由增加RasGRF1表达水平而激活Ras的机制(图4)来促进神经元中形成新的树突棘的(图7A至图7B)。以前的研究表明，在原代神经元中RasGRF1的shRNA 敲低完全阻断了BTA-EG4增加棘密度的作用[18]，进一步支持Ras信号传导参与了BAM剂的棘生成活性这一结论。重要的是，我们指出BAM 1-3和BTA-EG6能够挽救由于存在聚集的Aβ而引起的树突棘丢失(图8A至图8B)，这证实了 BAM 1-3有潜力抵消掉最早观察到的与AD相关的其中一个病理事件[16,42]。
总而言之，我们采用合理的设计开发了一组新型苯并噻唑两亲物1-3，与以前报道过的BTA-EGX化合物相比，这些两亲物的生物具有改善的相容性[17-19]。这些新化合物能够：1)促进树突棘密度的剂量依赖性增加，2)暂时并可逆地控制升高的棘水平，以及3)抵消掉Aβ引起的树突棘丢失。目前的工作集中于鉴定 BAM剂的细胞靶标，以及引起这些化合物的棘生成活性的另外的机理细节。这些新型苯并噻唑代表了迈向开发用于研究和治疗棘相关疾病的新工具的重要一步，并且还可能产生新的一类一般的认知增强剂。
材料.合成的Aβ(1-42)肽购自PL Lab。SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞(产品编号：CRL-2266)和3-(4,5-二甲基噻唑基-2)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)细胞增殖测定试剂盒(产品编号：30-1010K)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC) (Manassas,VA)。用于蛋白质印迹分析的抗体是小鼠抗RasGRF1(BD 610149)、小鼠抗微管蛋白-β(Thermo MS-1226-P)和TRITC标记的山羊抗小鼠抗体(JAX 115-025-003)。除非另有说明，否则所有的化学试剂都购自Sigma Aldrich或 Fisher，并且按购回时的原样使用。
化合物.BTA-EG6和BTA-EG4按以前报道的方式合成[25]。我们用来制备苯并噻唑两亲物(BAM 1-3)的一般合成程序在图2中概述。对于合成BAM2的苯并噻唑核心，用2-氯-N-甲基乙酰胺(5)经由原位芬克尔斯坦反应(Finklestein reaction) 将可商购获得的4-羟基苯甲醛(4)烷基化[26]。芳基醚(6)在碱性条件下发生重排，生成4-N-(甲氨基)苯甲醛(7)[27]。对2-氨基苯硫酚(8)与苯甲醛(7)的离子液体 ([pmIm]Br)进行微波辐射[28]，得到苯并噻唑9。8与12之间的类似微波协助反应[29]以良好的收率得到2-(4-(甲硫基)苯基)苯并[d]噻唑(13)。然后经由mCPBA 氧化将13上的甲硫醇基团(methylthiol group)氧化为亚砜，得到2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑(14)。化合物16的Pummerer重排[30,31]提供了α-酰氧基- 硫醚(16)，后者转化为硫醇(17)。然后在标准的亲核取代条件下使化合物9、10(可商购获得)和16与EG6-碘化物(11)反应[23]，以分别产生BAM1-EG6(1)、 BAM2-EG6(2)和BAM3-EG6(3)。
将4-羟基苯甲醛(6)烷基化。将4-羟基苯甲醛4(2g，16.5mmol，1.1当量) 和无水碳酸钾(K2CO3)(4.14g，29.9mmol，2当量)溶解在丙酮(30mL)中，在氮气 (N2)下搅拌30分钟。然后添加2-氯-N-甲基乙酰胺5(1.61g，15mmol，1当量) 和碘化钾(KI)(249mg，1.5mmol，0.1当量)，使其回流24小时。冷却至室温(RT) 之后，滤出固体，除去溶剂并用二氯甲烷(DCM)替换。用10％氢氧化钠(NaOH) 进行萃取，然后进行柱层析纯化(95％DCM/甲醇(MeOH))，得到化合物6，为白色固体(2.4g，收率83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.91(s,1H),7.88(d,2H),7.04(d,2H),6.50(b,1H),4.57(s,2H),2.93(s,3H)。ESI-MS(m/z):194.12[M+H]+
合成4-N-(甲氨基)苯甲醛(7)。向装有无水甲苯的圆底烧瓶中添加化合物6(300mg，1.55mmol，1当量)和氢氧化钾(KOH)粒料(174mg，3.10mmol，2当量)，使其回流24小时。冷却至室温之后，将反应物置于冰上，然后加水。将有机层用水洗涤3次，干燥并浓缩。进行柱层析(50％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)，得到化合物7，为红色固体(64mg，收率30％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.72(s,1H), 7.71(d,2H),6.61(d,2H),4.41(b,1H),2.91(s,3H)。ESI-MS(m/z):136.19[M+H]+
合成苯并噻唑(9)[1a]。向微波小瓶中装入2-氨基苯硫酚7(45mg，0.36mmol， 1当量)，然后装入1-戊基-3-甲基咪唑鎓溴化物([pmIm]Br)[2a](29mg，0.18mmol， 0.5当量)，再装入4-(甲氨基)苯甲醛8(49mg，0.36mmol，1当量)。在微波条件 (150℃，4分钟)下照射混合物。用乙醚/H2O萃取反应混合物(4次)。蒸发掉乙醚，利用柱层析(25％DCM/70％己烷/5％EtOAc)将化合物纯化，得到化合物9，为淡橙色固体(55mg，收率64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.96(d, 2H),7.84(d,1H),7.44(t,1H),7.32(t,1H),6.66(d,2H),2.92(s,3H)。13C NMR (400MHz,CDCl3):δ169.05,154.53,151.82,134.73,129.32(2C),126.25,124.50, 122.68,122.53,121.60,112.24(2C),30.54。ESI-MS(m/z):241.0[M+H]+[1a]Ranu, B.C.,和Jana,R.(2006)Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium-ASimple, Efficient and Green Procedure for Knoevenagel Condensation ofAliphatic and Aromatic Carbonyl Compounds Using a Task-Specific Basic IonicLiquid.European J. Org.Chem.2006,3767-3770.[2a]Namboodiri,V.V.,和Varma,R.S.(2002) Solvent-Free Sonochemical Preparation of Ionic Liquids.Org.Lett.4,3161-3163。
(乙二醇)6(EG6)加成的一般方案。如以前所述那样进行17-碘-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(EG6-I)合成[3a]。向微波小瓶中装入EG6-I(1当量)、苯并噻唑苯胺9或10(2当量)、碳酸钾(3当量)和四氢呋喃(THF)。在微波(125℃，2小时) 下照射混合物。过滤混合物，浓缩进行正相柱层析(4％MeOH/EtOAc)，接着进行反相柱层析(3:1MeOH/H2O)，得到化合物1(285mg，收率48％)或化合物2(13 mg，收率30％)。[3a]Prangkio,P.,Rao,D.K.,Lance,K.D.,Rubinshtein,M.,Yang, J.,和Mayer,M.(2011)Self-assembled,cation-selectiveion channels from an oligo(ethylene glycol)derivative of benzothiazoleaniline.Biochim.Biophys.Acta 1808, 2877-85。
BAM1-EG6(1).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,1H),7.92(d,2H),7.84 (d,1H),7.43(t,1H),7.30(t,1H),6.76(d,2H),4.97(b,1H),3.73-3.58(m,22H), 3.39(t,2H)。13CNMR(500MHz,CDCl3):δ168.92,154.51,151.38,134.74,129.13 (2C),126.24,124.54,123.20.122.55,121.60,113.28(2C),71.68,69.81-69.03(69.81, 69.59,69.45,69.30,69.24,69.23,69.03),68.74,60.44,43.86。HR/MS(ESI+): [C25H34N2O6S+Na]计算值为513.2030，[M+Na]+实测值为513.2029。
BAM2-EG6(2).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.96(d,1H),7.93(d,2H),7.84 (d,1H),7.42(t,1H),7.29(t,1H),6.76(d,2H),3.72-3.28(m,24H),3.07(s,3H)。13C NMR(500MHz,CDCl3):δ168.94,154.64,151.39,134.74,129.17(2C),126.19, 124.40,122.49,121.57,121.55,111.80(2C),72.76,71.0-70.50(71.00,70.88,70.85, 70.80,70.76,70.75,70.71,70.50),68.73,61.93,52.29,39.26。HR/MS(ESI-TOFMS +):[C26H36N2O6S+Na]计算值为527.2191，[M+Na]+实测值为527.2187。
2-(4-(甲硫基)苯基)苯并[d]噻唑(14)。分别向带搅拌棒的5mL微波管中添加 2-氨基苯硫酚8(376mg，3mmol，1当量)、[pmIm]Br(400mg，0.5当量)、4-(甲硫基)苯甲醛13(457mg，3mmol，1当量)。用130℃微波将反应管处理4分钟。将反应混合物溶解在二乙醚中，用水萃取以除去离子液体溶液。减压除去二乙醚，然后将粗固体14置于己烷与EtOAc的3:1混合物中重结晶来加以纯化(547mg，收率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),8.01(d,2H),7.90(d,1H), 7.49(t,1H),7.38(t,1H),7.33(d,2H),2.55(s,3H)。13C NMR(300MHz,CDCl3):δ 143.00，127.99，126.56，125.31，123.23，121.81，15.39.ESI-MS(m/z):258.25[M+H]+。
2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑(15)。将2-(4-(甲硫基)苯基)苯并[d]噻唑14(300mg，1.1mmol)溶解在6mL DCM中。将间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(242 mg，1.4mmol)溶解在4mL DCM中，然后在0℃下在20分钟时间段内滴加到甲硫醚14溶液中。添加NaHCO3(80mg)，然后搅拌溶液。通过TLC分析(100％ EtOAc)监测反应混合物，直到反应完成。过滤掉白色析出物，减压除去DCM，得到白色固体。将该固体在100％EtOAc中重结晶，由此加以纯化，得到产物15 (254mg，收率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,2H),8.11(d,1H),7.94 (d,1H),7.78(d,2H),7.53(t,1H),7.44(t,1H),2.79(s,3H)。ESI-MS(m/z):274.17 [M+H]+,296.10[M+Na]+
2,2,2-三氟乙酸((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)硫基)甲基酯(16)。将2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑(15)(50mg，0.18mmol)溶解在用烘箱干燥过的50mL 圆底烧瓶内的2mL新鲜蒸馏的DCM中。将三氟乙酸酐(TFAA)(0.15mL)添加到反应烧瓶中，然后使反应在N2中在40℃下温和回流2小时。减压除去溶剂，得到粗产物16(72mg，近似定量转化)。该产物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07(m,3H),7.92(d,1H),7.58(d,8Hz,2H),7.53(t, 1H),7.43(t,1H),5.70(s,2H)。
4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯硫酚(17)。将((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)硫基)甲基2,2,2-三氟乙酸酯(16)(72mg，0.19mmol)溶解在3mL MeOH中，向反应烧瓶中添加0.6mL 1MNaOH，然后在N2下回流1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。然后将0.6mL 1M HCl添加到粗混合物中，用3x 2mL的EtOAc洗涤水层，将产物萃取到EtOAc中。用饱和NaCl溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥。减压除去EtOAc，得到粗产物17(44mg，粗收率93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.08(d,1H),7.95(d,2H),7.90(d,1H),7.51(t,1H),7.39(m,3H),3.68(s,1H)。ESI-MS(m/z):244.28[M+H]+
17-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(3)。向用烘箱干燥过的50mL圆底烧瓶中添加固体氢化钠(NaH)(2mg，0.074mmol)，然后用橡胶隔片将该圆底烧瓶盖紧。用N2吹扫圆底烧瓶。将粗制的4-(苯并[d]噻唑 -2-基)苯硫酚(17)(12mg，0.05mmol，1当量)溶解在1mL新鲜蒸馏的二甲基甲酰胺(DMF)内，然后滴加到装有NaH的圆底烧瓶中。将反应混合物搅拌30分钟。将17-碘-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(EG6-I，20mg，0.05mmol，1当量)溶解在另一个小瓶中的1mL新鲜蒸馏的DMF内，然后滴加到反应混合物中。然后在N2下使反应回流12小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(使用0至4％的EtOAc:MeOH梯度)将产物纯化，得到期望的产物3，为黄色油(Rf＝0.24，100％EtOAc)。使用反相制备板(使用MeOH与H2O的3:1混合物作为洗脱液)将黄色油产物再纯化一次，得到最终产物3(11mg，收率44％)。
BAM3-EG6(3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.99(d,2H),7.89 (d,1H),7.48(t,1H),7.41(d,2H),7.37(t,2H),3.74-3.70(m,4H),3.64(m,16H), 3.60-3.58(m,2H),3.20,(t,2H)。13C NMR(500MHz,CDCl3):δ167.42,154.09, 140.57,134.88,130.83,128.01,127.86,126.38,125.18,123.08,121.62,72.50, 70.64-70.30(70.64,70.59,70.55,70.53,70.50,70.30),69.68,61.74,32.08。HR/MS： C25H33NO6S2[M+Na]计算值为530.1641，[M+Na]实测值为530.1640。
测量荧光发射光谱。如以前所述那样评估了苯并噻唑在不同环境中的发射光谱[23]。简而言之，将BAM 1-3和BTA-EG6在去离子H2O、纯辛醇和脂质体悬浮液中稀释到50μM的最终浓度。脂质体是先采用温和的脱水再水化法，然后用尖端超声处理，而由总脂质浓度为10mM的DiPhyPC在水中制备的。将每种样品各取200μL转移到比色皿(
Figure BDA0001754937890000551
Analytics，Quartz
Figure BDA0001754937890000552
(QS)， 10mm)中，在PTI荧光分光光度计(步长0.5nm)内测量BAM 1-3和BTA-EG6在水、辛醇和脂质体水性悬浮液中的荧光发射光谱。所有化合物的最大激发和发射值(λmax)如下：BTA-EG6(激发/发射355/420nm)，BAM1-EG6(激发/发射355/420 nm)，BAM2-EG6(激发/发射365/428nm)，及BAM3-EG6(激发/发射335/398 nm)。每个实验独立地重复至少三次，误差条指示相对于平均值的标准偏差。使用
Figure BDA0001754937890000553
7.0(MicroCal Software,Inc.,Northampton,MA)处理数据。
估算Log P和溶剂可及表面积(SASA)。采用Molinspiration Cheminformatics 软件计算Log P值，并用PyMOL计算溶剂可及表面积(SASA)值。
测量在BAM 1-3和BTA-EG6的存在下的细胞活力。如以前所述那样执行了 MTT细胞活力测定[17]。简而言之，将SH-SY5Y细胞以50,000个细胞/孔的密度铺板在96孔板中的补充有10％胎牛血清(FBS)的100μL 1:1Eagle最低基础培养基(EMEM)和Ham’s F12中。先使细胞附着过夜(37℃，5％CO2)，然后用100μL 的BTA-EG6或BAM 1-3的各种样品溶液(最终浓度为0至250μM)给药。使细胞在37℃和5％CO2下，暴露于这些溶液24小时。然后使用MTT细胞活力试剂盒 (ATCC，产品编号：30-1010K)测定细胞活力。简而言之，向每孔添加20μL所提供的MTT试剂，将细胞置于培养箱中培养3小时。然后添加100μL所提供的去污试剂，而使不溶解的细胞内紫色甲臜溶解，接着在室温下放置过夜，使之增溶。使用
Figure BDA0001754937890000554
190酶标仪(Molecular Devices)测量570nm处的吸光度，由此测定细胞活力。所有结果均以MTT相对于未经处理细胞(100％活力)的减少百分比表示，并且所有孔均用只装有培养基、只装有MTT试剂和只装有去污剂的这些孔的吸光度值进行空白扣除。
评估BAM 1-3和BTA-EG6的细胞内化程度。将分化的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞铺板在35mm玻璃底培养皿(MatTek)上不含酚红的DMEM(补充有10％ FBS和4mM L-谷氨酰胺)中，温育过夜。除去生长培养基，将培养基内的化合物溶液添加到细胞中，在成像之前使其温育12小时。临成像前，用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞(3次)。所有图像都是在装配有NA为1.40且放大倍数为 40倍的油浸物镜的Axio Observer Z1机动倒置显微镜(CarlZeiss Microscopy GmbH,Germany)周围构建的Yokagawa转盘式系统(Yokagawa,Japan)上获得的。 Evolve 512x512EMCCD相机(Photometrics,Canada)与ZEN成像软件(Carl ZeissMicroscopy GmbH,Germany)一起使用。使用加热外罩和CO2控制器(Pecon, Germany)将环境条件保持在37℃、5％CO2。使用405nm、50mw DPSS激发激光，并监测450nm处的发射(bp50nm)，由此捕获荧光图像。
对暴露于BAM 1-3或BTA-EG6的SH-SY5Y细胞中的Ras-GRF1表达进行蛋白质印迹分析。根据以前描述的程序执行SH-SY5Y细胞的分化[32]。简而言之，向细胞培养基(补充有10％FBS的1:1EMEM和Ham’s F12)中添加10μM全反式视黄酸(RA)，使细胞分化8天。含有RA的培养基每两天更换一次。8天后，除去培养基，添加含有样品溶液的新的无RA培养基。使细胞暴露于含有最终浓度的BTA-E6和BAM(0、1或5μM)的溶液，在37℃下保持24小时。然后用含有蛋白酶抑制剂(Roche，参考号05892791001)的NP-40缓冲液裂解细胞，且通过 BCA测定法(Pierce BCA测定试剂盒，#23225)测定蛋白质浓度。通过 SDS-PAGE(
Figure BDA0001754937890000561
4-12％Bis-Tris凝胶，
Figure BDA0001754937890000562
MES SDS运行缓冲液)，然后转移到硝酸纤维素膜(
Figure BDA0001754937890000563
LC2000)上分离蛋白质。用含有Tween 20 的Tris缓冲盐溶液(TBST)中的3％BSA将膜封闭1小时，然后与3％BSA/TBST 中的一抗[小鼠抗RasGRF1(BD 610149)和小鼠抗微管蛋白-β(Thermo MS1226-P)] 一起在4℃下伴随振摇温育过夜。用TBST洗涤膜(3x 10分钟)，然后在室温下与TRITC标记的山羊抗小鼠抗体(JAX 115-025-003)一起伴随振摇温育1小时。1 小时之后，用TBST洗涤膜(6x 5分钟)，然后使用Typhoon 8600可变模式成像仪(GEHealthcare)使蛋白质可视化。使用ImageJ软件量化每个条带的密度，作为在针对β-微管蛋白进行归一化之后的对照百分比。
神经元培养。将来自出生后第1天的大鼠的离解海马神经元以45,000个细胞/cm2的密度铺板到聚-D-赖氨酸涂布的盖玻片上。如以前所述那样[33,34]，将神经元维持在补充了B27的Neurobasal培养基(Invitrogen)中，直到体外培养天数 (DIV)为18至23天。
神经元处理。对于所有神经元处理，遵循以下一般方案：简而言之，用各种浓度(最终浓度0至50μM)的BAM 1-3或BTA-EGx(最终DMSO浓度0.1％)向DIV 为18至23天的大鼠离解海马神经元给药不同时间(24至72小时，具体取决于本实验)。给药之后，在期望的时间点，除去培养基并用PBS-MC(磷酸盐缓冲盐水、 1mM MgCl2和0.1mM CaCl2)冲洗细胞。冲洗后，在室温下用4％多聚甲醛(PFA)/ 蔗糖的PBS溶液将细胞固定10分钟。固定后，用PBS-MC仔细冲洗盖玻片3次，然后安装到载玻片(Polysciences Inc.,18606)上进行成像。
产生辛德毕斯(Sindbis)。获得了PalGFP SinRep5DNA[35]。重组辛德毕斯病毒体是使用SP6mMessage
Figure BDA0001754937890000564
试剂盒(Ambion,Austin,TX)，通过RNA 转录产生的。使用BTX ECM 600电穿孔仪(BTX,Holliston,MA)，在220V、129 Ω和1050μF下将RNA电穿孔到幼仓鼠肾细胞(BHK)中。24小时后，收集病毒体，使用Beckman Coulter Optima MAX超速离心机(Beckman Coulter,Indianapolis, IN)以20,000rpm离心90分钟，由此进行浓缩。经处理的神经元在固定前18小时用表达palGFP的辛德毕斯感染。
共聚焦显微分析和树突棘分析。对于神经元的所有成像，我们都使用了配备Yokogawa转盘式共聚焦头、Orca ER高分辨率CCD相机(6.45μm/像素1×) (Hamamatsu)、63×/1.4na平场复消色差物镜的Leica DMI6000倒置显微镜，以及用488nm激发的PerkinElmer固态激光器。在所有实验中都采集了共聚焦z-堆叠，所有成像都是利用Volocity(PerkinElmer)成像软件，在8位采集(分别为0至255 像素强度单位)的动态范围内采集的。使用ImageJ矫正成像的树突，棘密度是将手动计数的棘数量除以树突节段长度得到的结果。分析仪对处理完全不知，通过不配对的t检验(两组)或通过ANOVA和指示的事后多重比较检验(>2种实验条件)，确定任何两种实验条件之间的统计显著性。
对大鼠原代海马神经元中的棘变化进行实时成像。对于这项研究，取铺板在 35mm培养皿(MatTek)中且DIV为21天的神经元用过量HBSS冲洗3次，然后在成像的持续时间内使这些神经元留在HBSS中。对于实时成像，我们将细胞保持在37℃下，并且使用了配备Yokogawa转盘式共聚焦头、Orca ER高分辨率 CCD相机(6.45μm/像素1×)(Hamamatsu)、63×/1.4na平场复消色差物镜的Leica DMI6000倒置显微镜，以及用488nm激发的PerkinElmer固态激光器。在给药前1小时(-60分钟)和给药后最长达3小时(+180分钟)监测同一神经元上的棘变化。给药在t＝0时发生，并且由0(对于对照)或5μM BAM1-EG6组成。在每次成像过程之前和之后监测神经元的整体健康状况，并且仅分析健康的神经元。对于每种条件，使用了来自三种不同神经元制剂的神经元，并且针对每种制剂监测了两个神经元。在所有实验中都采集了共聚焦z-堆叠，所有成像都是利用Volocity (PerkinElmer)成像软件，在8位采集(分别为0至255像素强度单位)的动态范围内获得的。对于分析，使用ImageJ校正成像的树突，并且针对每种条件分析了相同的树突长度。获得的棘被计数为在每个相应时间点发现的任何新棘，并且丢失的棘被计数为从被分析的节段消失的棘。分析仪对处理完全不知。
制备并表征聚集的Aβ(1-42)。如以前所述那样制备聚集的Aβ(1-42)[36]。简而言之，首先在室温下伴随振摇将Aβ(1-42)溶解在100％1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醛 (HFIP)中，达到1mM浓度，时长21小时。超声处理溶液并涡旋，然后稀释在冷的超纯水中(H2O:HFIP为2:1)。将等分的部分冻干2天，然后储存在-80℃下直至使用。Aβ溶液通过将Aβ溶解在无菌PBS中达到100μM浓度获得，且在使用前置于37℃下温育3天。对温育了3天的Aβ进行蛋白质印迹分析，以确定组成。简而言之，先使用12％Tris-Bis凝胶
Figure BDA0001754937890000571
然后转移到硝酸纤维素膜(
Figure BDA0001754937890000572
LC2000)上(1小时，室温)，由此将蛋白质分离。用5％牛奶/TBST将膜封闭(45分钟，室温，伴随振摇)，然后与小鼠单克隆抗体(6E10)一起温育过夜(4℃，伴随振摇)。在温育一抗之后，用TBST洗涤膜(3x 10分钟)，然后与ECLTM辣根过氧化物酶连接的抗小鼠二抗(GE，#NA931V)一起温育。洗涤膜后(6x 5分钟/TBST)，接下来使用AMERSHAMTMECLTMPrime蛋白质印迹检测试剂(GE Healthcare)，随后是膜上检测(FreedomImaging，SRX-101A)，检测单体Aβ、寡聚体Aβ和纤维状Aβ。使用FIJI量化凝胶，并且通过将每个聚集状态的强度除以泳道中Aβ的总强度来计算每种组合物的百分比。这样制备Aβ得到的组合物包含约12％单体、约16％低分子量低聚物及约72％可溶性初原纤维/ 原纤维的混合物。还通过EM、MALDI-TOF以及与硫磺素T结合来表征了聚集的Aβ。
挽救大鼠原代海马神经元中由Aβ诱导的棘丢失。我们遵循与针对神经元处理所述相同的一般给药程序，不同的是作出了以下改变：简而言之，在存在或不存在1μM或5μM的BAM 1-3或BTA-EG6的情况下，用最终浓度1μM的聚集 Aβ(1-42)向DIV为18天的大鼠离解海马神经元给药3天。对照细胞仅用溶媒对照(0.1％DMSO)处理3天时间段。给药后，除去培养基，用PBS-MC冲洗细胞，然后在室温下用4％多聚甲醛(PFA)/蔗糖的PBS溶液将细胞固定10分钟。固定后，仔细冲洗盖玻片(3x PBS-MC)，然后安装到载玻片(Polysciences Inc.,18606) 上进行成像。所有的分析都是以盲法进行的，每个盖玻片分析至少7个神经元，并且每个实验都用来自三种不同制剂的神经元独立地重复至少三次。
B.诱导人体中形成棘
图9描绘了hESC/hiPSC(人胚胎干细胞/人诱导多能干细胞)向NSC(神经干细胞)、并最终向神经元的进展。
图10描绘了来自用化合物或溶媒对照处理过且分化了3个月的NSC的 PSD95斑点的棘密度的定量。观察到在人iPSC衍生的神经元中，与对照相比， BTA-EG4类似物(例如，图1中描绘的那些)使棘密度增加了约50％。
C.鉴定BTA-EG4的细胞靶标。
图11描绘了可用于鉴定细胞靶标的BTA-EG4光亲和标记程序的示意图。图 12(左侧图片)描绘了对人神经母细胞瘤细胞(SH-SYSY)、来自APP/PS1小鼠(即，针对阿尔茨海默氏病建立的小鼠模型)的中脑组织、以及成人皮质进行的光亲和下拉测定。观察到BTA-EG4类似物胜过用于标记蛋白质S的光亲和类似物，其中蛋白质条带‘S’包含肌成束蛋白(左侧图片)，支持该蛋白质是BTA-EG4及其类似物(例如，图1所描绘的BAM类似物，以及式I化合物)的特异性靶标
D.证实BTA-EG4类似物是抗转移/抗迁移癌症剂。
图13描述了BTA-EG4类似物(例如，图1中所描绘的BAM类似物)可用作抗转移/抗迁移癌症剂。左侧图：诊断后随时间推移的整体存活率，证实了脑癌(胶质母细胞瘤)患者(N＝521)中蛋白靶标的较高表达与整体存活率较低相关。右侧直方图：直方图证实，BTA-EG4类似物(例如，图1所描绘的BAM类似物，以及式I化合物)在博伊登室细胞迁移测定中，在人胶质母细胞瘤细胞中表现出抗迁移活性。
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Claims (19)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003114975930000011
其中
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
X1和X2独立地为卤素；
z1和z2独立地为0至4的整数；并且
n为1至12的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中z1为0或1。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中z1为0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中z2为0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3至8。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3至5。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003114975930000021
12.一种体外复合物，其包含与权利要求1的化合物非共价结合的肌成束蛋白。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1的化合物。
14.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述用途用于增加树突棘密度。
16.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于与肌成束蛋白结合的药物中的用途。
17.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗需要此治疗的患者中的癌症的药物中的用途。
18.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗需要此治疗的患者中的神经元疾病的药物中的用途。
19.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于调节肌成束蛋白活性的药物中的用途。
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