DD275399A1 - Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer glibenclamid-arzneiform - Google Patents

Abstract

Das arzneimitteltechnologische Verfahren zur Herstellung einer Glibenclamid enthaltenden Arzneiform mit hoher Bioverfuegbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichend stabiler Wirkstofffreisetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Glibenclamid mit einer spezifischen Oberflaeche von 0,5 bis 2,0 m2/g in waessriger Natriumcarboxymethylcelluloseloesung suspendiert und diese Suspension in einer Mischung aus Milchzucker, Staerke, Natriumcarboxymethylcellulose und Siliciumdioxid homogen durch Aufspruehen verteilt wird.

Description

Anwendung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein arzneimitteltechnologisches Verfahren zi r Herstellung einer Glibenclamid enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, stabiler Wi kstofffreisetzung und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit. Das arzneimitteltechnologische Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der DE-PS 2348334 ist bekannt, daß Glibencl.imid in feiner Verteilung mit einer Teilchenoberfläche >3m²/g (ö Teilchengröße S2pm) eine hochwirksame, schnell resorbierbaro Form darstellt, mit der eine 100%ige Bioverfügbarkeit erreicht wird, die es gestattet, die Dosierung von 5mg auf 3,5mg pro Tablette zu reduzieren. Gübenclamid wird nech DE-PS 2348334 durch Ausfällen oder Vermählen auf eine Teilchenoberfläche von 3 bis 1OmVg (gemessen nach BET-Methode) gebracht und mit einem pharmakologisch verträglichen Netzmittel vermischt.

In der DE-OS 3228384 wird beschrieben, daß Glibenclamid in nichtkristallinem Zustand, der mit Zuckeraustauschstoffen, vorzugsweiso Sorbit, Mannit und Xylit oder Polyvinylpyrrolidone und/oder Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylazeiat oder kolloidaler Kieselsäure oder Cellulose und/oder Cellulosederivaten hergestellt und stabilisiert wird und weitere Stoffe, wie Emulgatoren, vorzugsweise nichtionogene Emulgatoren, zugesetzt werden.

Im EP 131950 wird die Verwendung von Glibenclamid mit einer Oberfläche von 0,8 bis 1,4 mVg in Kombination mit Polyethylenglycol (Mol.-Gew. 6000-35000) und stark alkalisierendem Trometamol beschrieben. Die Mischung wird mit 500 bis 800U/min bei 50°C homogenisiert, granuliert und das Granulat zu Tabletten verpreßt. Die Zunahme der Löslichkeit des Glibenclamids mit steigendem pH-Wert ist jedoch allgemein bekannt.

Bei den bekannten technischen Lösungen ist es also wesentlich, daß die Glibenclamidteilchengröße kleiner 2μιη sein muß, die Partikel in einem nichtkristallinen Zustand stabilisiert werden müssen bzw. die bekannte lösungsvermittelnde Wirkung des Poiyethylenglycols in Kombination mit einem stark alkalisierenden Zusatz, der eine eigene, in diesem Fall nicht unbedenkliche pharmakologische Wirkung hat, genutzt wird.

Ziolder Erfindung

Ziel der Erfindung ist die industriell einfache Herstellung einer per os ar plizierbaren Glibenclamid enthaltenden Arzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichender Stabilität der Wirkstofffreisetzung. Ferner sollen die Nachteile, die durch zusätzliche Verfahrensschritte, wie Mikronisierung oder Sprühtrocknung sowie die Verwendung alkalisierender Zusätze beseitigt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisches Verfahren ohne Verwendung von stark alkalisierenden Zusätzen und ohne Mikronisierung oder Sprühtrocknung zur herstellung von per os applizierbaren Glibenclamid enthaltenden Arzneiformen mit hoher Bioverfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichender Stabilität der Wirkstofffreisetzung zu entwickeln.

In Lösung dieser Aufgabe wurde ein Verfahren gefunden, bei dem eine Suspension von kristallinem Glibenclamid mit einer spezifischen Oberfläc iiu von 0,5 bis 2.bm'/{i, vorzugsweise 0,5 bis 2,0m'/g, in wäßriger Natriumcurboxymethylcelluloselösung in einer Mischung au;. Milchzucker, Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose und Siliciumdioxid homogen verteilt und diese Mischung granuliert wird.

Vorteilhaft erfolgt die homogene Verteilung und Granulierung durch Absprühen vorstehend genannter Suspension, die 0,5 bis 5 Teile, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Teile Glibenclamid und 0,05 bis 0,5 Teile, vorzugsweise 0,15 bis 0.35 Teile Natriumcarboxymethylcellulose enthält, auf eine Mischung aus 30 bis 120 Teile, vorzugsweise 55 bis 65 Teile Milchzucker, 10 bis 60 Teile, vorzugsweise 22 bis 26 Teile Stärke, 5 bis 50 Teile, vorzugsweise 8 bis 12 Teile Natriumcarboxymethylcellulose und 0,5 bis 10 Teile, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Teile Siliciumdioxid. Dem trockenen Granulat könnon weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Magnesiumstearat oder andere Fließ-, Schmier- und Trennmittel zugesetzt werden.

Das Granulat kann zu Tabletten ν erpreßt oder in Hartgeiatinesteckkapseln bzw. kapseiförmige Stärkebehälter (Capill) gefüllt werden.

Ausführungsbeispiel

5,4g Glibenclamid mit einem Korngrößenkennwert d' = 0,01 (nach Rosin-Rammler-Sperling) und einer spezifischen Oberfläche von 1,OmVg werden in 100ml 1%iger Natriumcarboxymothylcelluloselösung mit einer Koruma-Mühie (Körnung 80) suspendiert. Mit der mit Wasser auf 290ml verdünnten Suspension wird eine Mischung aus 195g Milchzucker, 92g Kartoffelstärke, 32,5g Natriumcarboxymethylcellulose und 10,5 Suprasil® in der Wirbelschicht granuliert und getrocknet. Nach Zumischen von 0,75g Magnesiumstearat wird das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg vorpreßt. Jede Tablette enthält 1,75mg Glibenclamid.

Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:

1,851 mg (s² = 0,001)

Die Varianz der nach Poole geschätzten stochastischen Homogenität beträgt Gr = 0,0024.

Damit wird die sehr gute Gehaltseinheitlichkeit als Ergebnis des Verfahrens belegt.

Für eine über die Laufzeit des Präparates gleichbleibend gute Bioverfügbarkeit ist die stabile Freisetzung des Wirkstoffes als in-vitro-Kriterium ausschlaggebend:

Die Prüfung auf Freisetzung des Glibenclamids an entsprechend Ausführungsbeispiel erhaltenen Tabletten wird in einer Paddle-Apparatur bei pH 7,8 durchgeführt und der Glibenclamidgehalt spektrophotometrisch bestimmt.

Ergebnis der Freisetzungsuntersuchungen:

x-x nach Herstellung

o-o 18 Monate nach Herstellung

f-i

100-

£ so·

10 ZO

60 leitLmin]

Diese Daten belegen die Stabilität der Arzneiform.

Vergleichende Daten der Bioverfügbarkelt

Die Bioverfügbarkeit wurde nacheinander an 12 gesunden Probanden nach einmaliger oraler Applikation der erfindungsgemäßen Tabletten entsprechend Ausführungsbeispiel mit einer Dosierung von 1,/5mg/Tabletten (T) gegen ein international anerkanntes Spitzenpräparat mit einer Dosierung von 3,5mg/Tabletten (S) untersucht und folgende Ergebnisse erhalten:

	ml	"1J	T	1,8 ±0,1	S	2,2 ± 0,2
tm„(h)	•h	ml"1)	128 + 15	273 ± 24
cmax(ng·		448 ± 58	891 ±117
AUC (ng

Die für die Beurteilung der Bioverfügbarkeit relevanten, vorstehend genannten Daten unterscheiden sich unter Beachtung der applizierten Dosis nicht signifikant. Damit wird belegt, daß mit dem erfindungsgemäßen, einfachen Verfahren der gleiche Effekt erzielt wird.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung einer Glibenclamid enthaltenden, peros applizierbaren Arzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit unter Verwendung eines Dispergier- bzw. Netzmittels und einer spezifischen Oberfläche des Wirkstoffes von weniger als 3m²/g, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis 5 Teile, vorzugsweise 1,5 dis 3,5 Teile Glibenclamid in kristalliner Form mit einer spezifischen Oberfläche von 0,5 bis 2,5m²/g, vorzugsweise 0,5 bis 2,0m²/g in einer 0,05 bis 0,5 Teile, vorzugsweise 0,15 bis O.SöTeileNatriumcarboxymethylcellulose enthaltenden wäßrigen Lösung suspendiert werden und diese Suspension auf Tablettiei hilfsstoffe, wie beispielsweise Milchzucker, Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Siliciumdioxid aufgesprüht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glibenclamidsuspension auf eine Mischung aus 30 bis 120 Teile, vorzugsweise 55 bis 65 Teile Milchzucker, 10 bis 60 Teile, vorzugsweise 22 bis 26 Teile Stärke, 5 bis 50 Teile, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Teile Siliciumdioxid aufgesprüht und getrocknet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Glibenc'amidmischung bzw. dem Granulat Fließ-, Schmier- und Trennmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, zugesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,05 bis 0,7 Teile, vorwiegend 0,2 bis 0,3 Teile Magnesiumstearat zugesetzt werden.