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Verfahren zur Herstellung teilchenförmiger, anthelmintischer Zubereitungen
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Es wurde nun gefunden, dass der Verlust an Anthelmintikum verhütet werden kann, indem man die Zubereitung aus Anthelmintikum und Harz in geeigneter Weise beschichtet. Das Auffinden einer geeigneten Beschichtung war schwierig, denn die Beschichtung muss a) für das behandelte Tier sicher, b) für das behandelte Tier geniessbar, c) gegen Feuchtigkeit und verschiedene Bestandteile des Tierfutters beständig sein, um das Eindringen derselben in die Oberfläche der Harzzubereitung zu verhindern und selbst durch diese keine physikalische Schädigung zu erleiden, jedoch darf sie den Kontakt der Magen- und/oder Darmsäfte mit der Harzzubereitung nicht stören, d) sie muss gegen die Diffusion des Anthelmintikums zur Oberfläche der Zubereitung während des Lagerns beständig, sein, e) im Anthelmintikum unlöslich sein,
so dass das Anthelmintikum nicht von der Oberfläche der beschichteten Zubereitung austreten kann, f) mit dem Anthelmintikum verträglich sein und darf selbst keine Zersetzung des Anthelmintikums verursachen, g) sie muss an der Oberfläche der Zubereitung aus Anthelmintikum und Harz haften.
Erfindungsgemäss wird zur Herstellung teilchenförmiger, anthelmintischer Zubereitungen aus Teilchen, die einen festen Kern aus einer Lösung von Dimethyl-2, 2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl- - 1, 2-dibrom-2. 2-dichloräthylphosphat in einem festen Polyvinylchloridharz enthalten, in der Weise vorgegangen, dass man die Teilchen einer festen Lösung von Dimethyl-2, 2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl-1. 2-dibrom-2.
2-dichloräthylphosphat in einem festen Polyvinylchloridharz mit einer oder mehreren Schichten eines innigen Gemisches aus zumindest einem mehrwertigen Alkohol mit zumin- dest einem aus Hexosanen und Pentosanen zusammengesetzten Komplex von Polysacchariden (Naturgum- mi) umgibt, und anschliessend die so erhaltenen beschichteten Teilchen mit einer oder mehreren
Schichten eines geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials versieht.
Geeignete Polyvinylchloridharze sind bei den in den Lagerräumen und im Freiland vorherrschenden
Temperaturen fest und absorbieren keine wesentlichen Wassermengen. Vorzugsweise absorbieren sie höchstens 2 Gew.-% und insbesondere bevorzugt höchstens 1 Gew.-% Wasser. Vollkommen hydrophobe Polyvinylchloridharze werden insbesondere bevorzugt. Geeignete Polyvinylchloridharze haben im allgemeinen ein Molekulargewicht von zumindest 5000.
Die Konzentration desDimethyl-2, 2-dichlorvinylphosphats oder des Dimethyl-1, 2-dibrom-2, 2-dichloräthylphosphats in den erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%. Geeignete Zubereitungen enthalten z. B. etwa 20 Gew.-'Dimethyl-2, 2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl-1, 2-dibrom-2,2-dichloräthylphosphat.
Geeignete mehrwertige Alkohole sind wasserlöslich, können viskose wässerige Lösungen ergeben und sind für warmblütige Tiere verhältnismässig nicht toxisch. Vorzugsweise ist der mehrwertige Alkohol in Wasser bis zu einer Konzentration von zumindest 50 Gel.-% löslich und wässerige Lösungen des mehrwertigen Alkohols dieser Konzentration weisen eine Viskosität von etwa 40 cSt bei 200 C auf. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind z. B. Propylenglykol, 1, 3-Butandiol, 1, 4-Butandiol, Glyzerin, 1, 2, 3-Hexantriol, Erythrit, Arabit, Sorbit und Dulcit. Die Hydrate dieser mehrwertigen Alkohole können gleichfalls verwendet werden.
Wegen seiner ausgezeichneten physikalischen Eigenschaften, seiner leichten Zugänglichkeit und seiner ausgezeichneten Verträglichkeit mit Naturgummi wird Sorbit als mehrwertiger Alkohol bevorzugt.
Auch Glyzerin wird wegen seiner Zugänglichkeit in technischen Mengen und seiner niedrigen Kosten bevorzugt.
Die Naturgummis sind Produkte des Pflanzenmetabolismus, bestehend aus Komplexen von Polysacchariden, die sich aus Hexosanen und Pentosanen zusammensetzen. Sie sind anionisch und im allgemeinen in polaren Lösungsmitteln löslich. Bevorzugte Naturgummi sind Tragacanth, Gummi arabicum, Asafoetide, Guaiacgummi, Gamboge, Guar, Karaya und Storax. Infolge seiner Zugänglichkeit, seines niederen Kostenpunktes und der ausgezeichneten Klebeeigenschaften im Gemisch mit mehrwertigen Alkoholen wird Gummi arabicum besonders bevorzugt.
Das geniessbare, feuchtigkeitsbeständige Material für die äussere Beschichtung kann aus verschiede- nen, dem Fachmann bekannten Substanzen für Beschichtungen ausgewählt werden. Bevorzugte Substanzen sind Schellack, Schellack mit n-Butylstearat, Schellack mit Wollfett, Schellack mit Cetylalkohol, mit Ammoniak behandelter Schellack, Celluloseacetat, Kollodium, formalinisierte Gelatine,
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Salol, Salol mit Schellack und Keratin.
Die Gesamtdicke der Beschichtung (en) einschliesslich der äusseren Beschichtung (en) kann verschieden sein. Es können etwa 80 Gel.-% eines einzelnen Teilchens aus den Beschichtungen bestehen oder auch nur etwa 20 Gew.-%. Die bevorzugte Gesamtdicke der Beschichtungen beträgt etwa 0, 25 bis etwa 0,51 mm (0, 01-0, 02 of an inch), unter gewissen Umständen sind jedoch Beschichtungen von nur etwa 0, 127 mm und in andern Fällen von bis zu 1, 27 mm Dicke erforderlich.
Ein Verfahren zur Herstellung der teilchenförmigen, anthelmintischen Zubereitungen nach der Erfindung besteht darin, dass man Teilchen einer festen Lösung von Dimethyl-2. 2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl-l. 2-dibrom-2. 2-dichloräthylphosphat in einem festen Polyvinylchloridharz mit einer oder mehreren Schichten eines geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials als äussere Beschichtung aufbringt.
Vorzugsweise wird die Beschichtung mit dem mehrwertigen Alkohol und dem Naturgummi in situ hergestellt, indem man die Teilchen der festen Lösung von Dimethyl-2, 2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl-1. 2-dibrom-2. 2-dichloräthylphosphat in dem Polyvinylchloridharz mit dem mehrwertigen Alkohol beschichtet und anschliessend gepulverten Naturgummi zugibt.
Vorzugsweise werden aufeinanderfolgende Schichten des Überzugs aus einer Kombination des mehrwertigen Alkohols mit dem Naturgummi über den Teilchen aus Anthelmintikum und Harz wie folgt "aufgebaut" : Eine wässerige Lösung des mehrwertigen Alkohols wird auf die Teilchen der Zubereitung aus Anthelmintikum und Harz aufgebracht, so dass die Teilchen gründlich befeuchtet werden. Zweckmässig wendet man eine möglichst hohe Konzentration des mehrwertigen Alkohols in der Lösung an, um Schwierigkeiten mit der Entfernung von Wasser zu vermeiden. Konzentrationen von über 50 Gew.-% des mehrwertigen Alkohols sind erwünscht, in gewissen Fällen kann man jedoch auch Lösungen mit einer Konzentration von nur 20% des Alkohols verwenden.
Die Lösungen des mehrwertigen Alkohols können auf die Teilchen gegossen werden, wobei man jeweils kleine Mengen über die Teilchen giesst, während diese in einem Dragierkessel rotieren. Die Lösung kann jedoch auch über die rotierenden Teilchen versprüht werden oder kann automatisch in festgesetzten Intervallen und bestimmten, zur gleichförmigen Beschichtung der Teilchen erforderlichen Mengen automatisch abgegeben werden. Zur Erzielung einer gleichförmigen Beschichtung der Teilchen und raschen Wasserverdampfung werden die Teilchen in einem rotierenden Dragierkessel beschichtet, in welchen Luft mit einer bestimmten Temperatur eingeblasen wird.
Um eine gleichförmige Beschichtung der einzelnen Teilchen zu erzielen, wird auf die rotierenden, beschichteten Teilchen Naturgummi aufgebracht. Der gepulverte Gummi kann in Pulverform aufgebracht werden, indem man ihn entweder in gemessenen Mengen über die rotierenden Teilchen von Hand aus verteilt oder in bestimmten Mengen und zu festgesetzten Zeiten aus Vorratstrichtern derart abgibt, dass die abgegebene Menge gleichförmig über die rotierenden Teilchen verteilt wird.
Zweckmässig werden die beschichteten Teilchen mit Luft getrocknet. Hiezu kann man die Teilchen über eine grosse Fläche ausbreiten und bei Raumtemperatur trocknen lassen. Vorzugsweise führt man jedoch zum Trocknen der Teilchen einen Strom warmer Luft über diese, während sie in dem Dragierkessel rotieren. Nach dem Trocknen werden die beschichteten Teilchen mit einem geniessbaren äusseren Überzug versehen. Das kann durch Behandlung der Teilchen mit einer Lösung des geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials in einem polaren Lösungsmittel erfolgen.
Als geeignet erwies sich eine Konzentration des geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials in dem Lösungsmittel von etwa 35 Gel.-%, bezogen auf das Lösungsmittel, jedoch ist in manchen Fällen eine etwa 10% luge Konzentration und in andern Fällen eine etwa 50% igue Konzentration zweckmässig. Das Lösungsmittel des Materials für die äussere Beschichtung kann ein flüchtiges, polares Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Methanol, Isopropanol oder Aceton, sein. Die Wahl des Lösungsmittels und die angewendete Konzentration hängen von dem verwendeten, geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Material ab. Äthanol erwies sich als ein sehr geeignetes Lösungsmittel für Schellack.
Konzentrationen von etwa 35 Gew.-% Schellack in Äthanol gaben zufriedenstellende Ergebnisse, doch konnten auch Konzentrationen von nur etwa 10% oder auch von etwa 50% angewendet werden.
Manchmal ist je eine Schicht des äusseren und des inneren Überzugs ausreichend. Zur Erzielung einer vollständigen und gründlichen Beschichtung der Teilchen sind jedoch häufiger jeweils mehrere Schichten des inneren und des äusseren Überzugs erforderlich. Zum Beispiel können bis zu 10 bis 15 Schichten des Gemischs aus mehrwertigem Alkohol und Naturgummi als innere Beschichtung und bis zu 5 bis 10 Schichten des geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials als äussere Beschichtung erforderlich sein.
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Das fertig beschichtete Produkt kann mit einem inerten Pulver bestäubt werden, um eine Agglomerierung zu verhüten und das freie Fliessen der beschichteten Teilchen sicherzustellen. Das inerte Pulver kann in einer Menge von etwa 1/10 bis etwa 1/2 der Menge des geniessbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials angewendet werden. Als inerte Pulver kann man Pulver aus natürlichen Mineralien, synthetische inerte Pulver oder inerte Pflanzenpulver verwenden. Talkum erwies sich gegebenenfalls als geeignet.
Da Dimethyl- 2-dichlorvinylphosphat und Dimethyl- 2-dibrom-2, 2-dichloräthylphosphat Weichmacher für Polyvinylchloridharze sind, können die zur Herstellung der erfindungsgemässen, teilchenförmigen Zubereitungen verwendeten festen Lösungen dieser Phosphate in dem Polyvinylchloridharz nach einem üblichen Verfahren zum Einarbeiten eines Weichmachers in ein Harz hergestellt werden.
In vielen Fällen können die Phosphate leicht in das Harz durch inniges Vermengen eingearbeitet werden. In andern Fällen verwendet man zweckmässig ein Lösungsmittel, um die Einarbeitung des Phosphats in das Harz zu unterstützen. Man kann fliessfähige Pasten oder"Plastisole"herstellen, die in Formen gegossen, stranggepresst, gegossen, geblasen oder in anderer Weise in die Form z. B. von Folien, Filmen, Stäben, Granulaten, Schäumen oder Pulvern gebracht werden können. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren ist das Strangpressen, bei welchem das Harz und das Phosphat bei erhöhter Temperatur miteinander vermengt und die erhaltene Lösung durch eine Form unter hohem Druck ausgepresst wird.
Man kann jedoch auch das Phosphat in das Harz durch Vermahlen oder durch Verwendung von Lösungsmitteln für beide Komponenten einarbeiten. Geeignete Verfahren zur Herstellung von DDVP- oder
Dibrom-Polyvinylchlorid-Granulat sind in der brit. Patentschrift Nr. 955. 350 beschrieben.
Die anthelmintischen Zubereitungen nach der Erfindung bleiben während langer Lagerzeiten fest und intakt. Sie bleiben freifliessend und agglomerieren nicht. Mit Futter vermengt behalten sie ihre ausgezeichneten Eigenschaften bei, werden beim Vermengen nicht zerschlagen und zeigen beim Lagern keine Neigung zum Ausbluten der aktiven Verbindung.
Mit beschichtete Granulate nach der Erfindung enthaltendem Tierfutter konnten innere Parasiten von Schweinen in gleichem Masse bekämpft werden wie durch die orale Verabreichung von nicht beschichteten DDVP-Polyvinylchloridzubereitungen an die Tiere. Das zeigt, dass die Aktivität des Anthelmintikums durch die Beschichtungen nicht beeinträchtigt wird.
Beispiel l : Herstellung und Stabilität von mit DDVP-PVC beschichtetem Granulat.
DDVP-Polyvinylchlorid (PVC)-Granulatteilchen mit einem Gehalt von 200 DDVP wurden zur Entfernung grosser Granulatteilchen durch ein Sieb mit 2, 0 mm lichter Maschenweite gesiebt. Für je 2270 g in den Dragierkessel gebrachtes Granulat wurden 1578 g 70%figer Sorbit und 2195 g Gummi arabicum in kleinen Portionen während der Rotation des Kessels zugegeben. Während das Granulat umgewälzt wurde, wurde ohne Anwendung eines Überschusses so viel Sorbitlösung auf dieses gegossen, dass es gründlich befeuchtet wurde, wodurch eine gleichförmige Beschichtung erzielt wurde, ohne dass sich das Granulat zusammenballte. Hierauf wurde so viel Gummi arabicum aufgestäubt, dass der Sorbit absorbiert wurde und ein freifliessendes Gemisch entstand. Vor dem Aufbringen der zweiten Beschichtung liess man das Material 5 min rotieren.
Nach 4 oder 5 Beschichtungen wurde 15 bis 20 min ein Luftstrom über das rotierende, beschichtete Granulat geleitet. Nach 4 bis 5 Beschichtungen wurde das Trocknen wiederholt und anschliessend ein Strom warmer Luft mit einer Temperatur von 49 bis 540 C zugeführt. Etwa 12 bis 13 Beschichtungen aus Sorbit und Gummi arabicum waren zum Aufbau einer Beschichtung erforderlich, die 58 Gew. -0/0 der Zubereitung ausmachte. Nach Zugabe des Materials für den inneren Überzug wurde das beschichtete Granulat 10 bis 15 h mit warmer Luft getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das beschichtete Granulat wieder durch ein Sieb, diesmal mit 2, 83 mm lichter Maschenweite, gesiebt und zur Herstellung des äusseren Überzugs in einen rotierenden Kessel gebracht.
Eine Schellacklösung in Äthanol wurde dem rotierenden Kessel in 2 bis 3 Portionen hinzugefügt, wobei man 3 g Schellack je 100 g Granulat verwendet. Anschliessend wurde Talkum auf die beschichteten Teilchen zerstäubt, wobei je 1 g Talkum für je 3 g verwendeten Schellack zugegeben wurde. Nach dem Aufbringen des Schellacks und Talkums wurde das Material in kalter Luft 20 min, anschliessend in warmer Luft 20 min und schliesslich in kalter Luft 10 bis 15 min rotieren gelassen. Die Ausbeute an beschichtetem DDVP-PVC-Granulat betrug 5, 44 kg.
Stabilität des beschichteten Granulats bei hoher Feuchtigkeit.
Proben des wie oben beschichteten Granulats und von nicht beschichtetem Granulat aus Polyvinylchlorid mit 20 Gel.-% DDVP wurden mit Tierfutter vermengt, bei 37, 80 C und 700/0 relativer Feuchtigkeit 2 Wochen gelagert und hierauf der DDVP-Gehalt jeder der Zubereitungen durch IR-Analyse mit folgenden Ergebnissen bestimmt :
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<tb> Restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> unbeschichteten <SEP> Granulat <SEP> 375o
<tb> restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> beschichteten <SEP> Granulat <SEP> zo
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Stabilität von beschichtetem Granulat bei hoher Temperatur.
Proben des wie oben beschichteten Granulats und nicht beschichteten Granulats aus Polyvinylchlorid mit 20 Gew.-lo DDVP wurden mit Tierfutter vermengt, bei 540 C und 50 relativer Feuchtigkeit 2 Wochen gelagert und hierauf der DDVP-Gehalt jeder Zubereitung durch IR-Analyse bestimmt, u. zw. mit folgenden Ergebnissen :
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<tb> Restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> unbeschichteten <SEP> Granulat <SEP> 21%
<tb> restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> beschichteten <SEP> Granulat <SEP> 95%.
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Beispiel 2 : Herstellung und Stabilität von mit Glyzerin und Gummi arabicum beschichtetem DDVP-PVC-Granulat.
DDVP-Polyvinylchlorid (PVC)-Granulat, enthaltend 201o DDVP in Polyvinylchlorid, wurde zur Entfernung grosser Granulatteilchen durch ein Sieb von 2, 0 mm lichter Maschenweite gesiebt. Für je 2270 g in den Dragierkessel eingebrachtes Granulat wurden 680 g Glyzerin und 3100 g Gummi arabicum in kleinen Portionen bei rotierendem Kessel zugegeben. Auf das Granulat wurde, während es umgewälzt wurde, ohne Anwendung eines Überschusses so viel Glyzerin gegossen, dass dieses gründlich benetzt wurde und anschliessend wurde so viel pulverförmiges Gummi arabicum aufgestäubt, dass ein freifliessendes Gemisch entstand. Zwischen dem Aufbringen der einzelnen Beschichtungen musste das Gemisch nicht getrocknet werden.
Etwa 5 bis 6 Beschichtungen mit Glyzerin und Gummi arabicum waren erforderlich, um einen Überzug aufzubauen, der 58 Gew.-% der Zubereitung ausmachte. Nach Zugabe
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<tb> Restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> unbeschichteten <SEP> Granulat <SEP> 370 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP>
<tb> restliches <SEP> DDVP <SEP> in <SEP> dem <SEP> beschichteten <SEP> Granulat <SEP> 970 <SEP> ; <SEP> 0. <SEP>
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