DE2932615C2

DE2932615C2 - Verfahren zum Herstellen fester pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen

Info

Publication number: DE2932615C2
Application number: DE2932615A
Authority: DE
Inventors: Michael Leon Parsippany N.J. Franklin; Arthur H. Montclair N.J. Goldberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1985-06-05
Also published as: US4180558A; ATA560779A; AU4992579A; IE48678B1; DE2932615A1; IT1123531B; AU521053B2; FR2433942B2; LU81614A1; GB2028135A; BE878306R; IE791590L; AT371708B; PH15463A; NL7906232A; SE440726B; JPS5528986A; GB2028135B; FR2433942A2; IT7925170A0

Description

Die Erfindung betrifft eine Ausgestaltung des Verfahrens zum Herstellen fester pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen, bei dem in kontinuierlichen Arbeitsvorgängen wenigstens ein therapeutisch unwirksames, eßbares langes Trägerfolienband mit wenigstens ein Medikament beschichtet und dieses Band zu einer mehrlagigen bandförmigen Form derart verarbeitet wird, daß sich das Medikament zwischen Trägerfolienlagen befindet, und darauf die mehrlagige Form in eine Vielzahl von Einheitsdosierungsformen vereinzelt wird und diese Einheitsdosierungsformen dann so vollständig verschlossen werden, daß das Medikament vollständig dicht abgeschlossen ist, nach Patent 26 56 387.

Die Verwendung verschiedener Papierarten als Substrate für die orale Verabreichung eines Arzneimittels ist bekannt. Zum Beispiel sind pharmazeutische Einheitsdosierungsformen, im folgenden auch als Dosisein· heiten oder -formen bezeichnet, bekannt, die hergestellt werden durch Aufbringen einer das Arzneimittel enthaltenden Matrix auf ein Substrat, das aus Papier bestehen kann und anschließendem spiralförmigen Aufrollen des so überzogenen Substrats, z. B. in Art einer Bonbonrolle (US-A 36 25 214). Es sind auch spezielle Papierarten bekannt, die zur Herstellung von festen Dosiseinheiten geeignet sind, wobei feinteiliges Arzneimittel auf die Oberfläche einer oder mehrerer Papier- oder Polymerbahnen aufgebracht wird und diese Bahnen zu einer oral aufnehmbaren pharmazeutisch und vom Ansehen her annehmbaren Form verarbeitet und so abgeschlossen werden, daß sich kein Arzneimittel an der Außenseite befindet. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger fester Dosiseinheiten besteht darin, daß man einen Stapel eo aus pharmakologisch verträglichen Bändern bzw. Blättchen, z. B. 20 oder mehr, durch Laminieren der Ränder zu einer Dosiscinhcit verarbeitet. Nach der Einnahme lösen sich die laminierten Ränder und dadurch der Bandstapel auf und verteilt sich. Dadurch wird das fein- b5 teilige Arzneimittel, das sich zumindest auf einer der Bänder befindet, für die Absorption im Organismus frei. Durch die große Anzahl der in einem Laminat angewandten einzelnen Blätter oder Bänder bzw. Bahnen ist die für die Absorption aus einer solchen Dosiseinheit bzw. Einheitsdosierungsform zur Verfugung stehende Oberfläche groß im Vergleich zu üblichen Dosiseinheitei>

Es hat sich gezeigt, daß eine Einheitsdosierungsform mit besonders guten Eigenschaften erhalten wird, wenn bei dem Verfahren nach dem Hauptpatent wenigstens ein Band verarbeitet wird, das aus einem Vliesstoff (Papier), der aus einer wäßrig-alkoholischen Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Carboxymethylcellulose und in Wasser unlöslicher aber quellbarer vernetzter Carboxymethylcellulose hergestellt worden und zu nicht mehr als 20% Wasser löslich ist.

Die für die Dosishälften angewandten speziellen Vliesstoffe bzw. Papiere sind zusammen mit ihren Herstellungsverfahren in der US-A 38 26 711 beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird. Die zur Herstellung der Vliesstoffe geeigneten Materialien sind in den US-A'en 35 89 364, 36 87 031. 33 79 720 angegeben, auf die ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen wird. Die dort beschriebenen Papierbahnen sind zusammenhängende Bahnen oder Matten aus zumindest teilweise in Wasser löslichen quellbaren Fasern von Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethylcellulose, mit Epichlorhydrin vernetzter Natriumcarboxymethyl-celluloseoder Natriumcarboxymethylcellulose, die mit anderen Mitteln, wie sie in diesen Druckschriften angegeben sind, vernetzt ist. Es ist für die erfindungsgemäßen Zwecke kritisch, daß die fertigen Vliesstoffe bzw. Papierbahnen zu nicht mehr als ungefähr 20 Gew.-% in Wasser löslich sind und vorzugsweise zu ungefähr 2 bis ungefähr 10 Gew.-%. Diese Begrenzung der in Wasser löslichen Fasern gegenüber den in Wasser quellbaren Fasern ist kritisch für die Wirkung der Papierbahnen in der Dosiseinheit, wie später näher diskutiert wird.

Die infrage kommenden Papierbahnen werden hergestellt mit den Materialien und nach dem Verfahren, wie es in den oben angegebenen Patentschriften erläutert ist. Dieses Verfahren besteht allgemein darin, daß man aus Jen Fasern eine Aufschlämmung bildet, umfassend 0,5 bis 3 Gew.-% Fasern in einem wäßrig-organischen Aufschlämm- bzw. Dispersionsmedium, z. B. Wasser/Methanol, enthaltend ungefähr 32 bis 50 Gew.-% Wasser, daß man aus der Dispersion auf einem Filtermedium eine faserige Schicht bildet, diese Schicht in 2 bis 5 Stufen durch Alkoholverdrängung wäscht, wobei der Wassergehalt der Schicht nach und nach auf 0,02 bis 0,5 Gew.-Teile Wasser je Teil Carboxymethylcellulosefasern herabgesetzt wird, und daß man die entstehende Schicht trocknet. Die Bahnen müssen sowohl in der Dikke als auch in der Breite gleichmäßig sein. Allgemein sollten die Bahnen ungefähr 0,025 bis ungefähr 0,64 mm, vorzugsweise ungefähr 0,076 bis ungefähr 0,305 mm, dick sein. Die Breite der Bahnen kann beliebig sein und z. B. ungefähr 30 cm betragen. Sie kann je nach der speziellen angewandten Vorrichtung gewählt werden. Ebenso ist die Länge der Bahn nicht kritisch. Da die erfindungsgemäßen Dosiseinheiten mit hoher Geschwindigkeit kontinuierlich hergestellt werden können, werden die Bahnen vorzugsweise mit einer großen Länge, z. B. von etwa 500 m oder darüber, hergestellt und /.. B. auf Kernen oder Spulen aufgewickelt gelagert.

Die erfindungsgemäßen, an den Rändern versiegelten Laminate werden nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann ein geeigneter Stapel von Bahnen kontinuierlich durch ein

Paar sich hin und her bewegender beheizter Stempelplatten hindurch geführt werden, die gleichzeitig aus dem sich vorwärts bewegenden BandstaDel die Dosiseinheiten formen, abdichten und schneider«.

Der Stapel aus den einzelnen Bändern in dem Laminat kann überwiegend aus Bändern a« einem physiologisch verträglichen polymeren Material, Bändern aus physiologisch verträglichen (zur oralen Einnahme geeignetem) Papier oder aus Gemischen davon bestehen. Die Bände.· aus dem physiologisch verträglichen Polymeren werden hergestellt aus einer Masse die im allgemeinen die folgenden Bestandteile enthält:

a) Eine oder mehrere organische filmbildende Substanzen, d. h. bekannte, nicht-toxische filmbildende Substanzen, wie z. B. natürliche und chemisch modifizierte Stärken und Dextrine, Cellulosederivate, wie Hydroxypropyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und ähnliche andere Polysaccaride, wie Pektin, Acacia und andere, synthetische Stoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und ähnliche. Bevorzugte Filmbildner sind Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethyl-cellulose.

b) Eine oder mehrere Weichmacher, wie sie in der Pharmazie bekannt sind, z. B. Glycerin, Polysorbate, bestimmte Gemische von Mono- und Di-glyceriden von gesättigten Fettsäuren und ähnliche.

c) Modifizierungsmittel, d. h. Bestandteile, die gegebenenfalls zugesetzt werden können, wie Sprengmittel, Streckmittel, Pigmente und ähnliches und ein oder mehrere flüchtige Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und ähnliche.

Die Polymermasse enthält ungefähr 5 bis ungefähr 95, vorzugsweise ungefähr 40 bis ungefähr 90 Gew.-% Filmbildner, ungefähr 1 bis ungefähr 60, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gew.-% Weichmacher und 0 bis ungefähr 40 Gew.-°/o Modifizierungsmittel, z. B. Sprengmittel.

Die physiologisch verträglichen Papiere, außer den hier speziell in Betracht kommenden, werden hergestellt aus einer Masse, die im allgemeinen die folgenden Bestandteile enthält:

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a) Ein oder mehrere faserige Materialien, wie z. B. Baumwolle, Leinencellulose, texturiertes pflanzliches Protein, vorzugsweise Fasern von Hartholz oder Weichholz oder deren Gemische,

b) ein oder mehrere nicht-faserige Modifizierungsmittel, d. h. Substanzen, die gegebenenfalls bei bestimmten Zubereitungen vorhanden sind, wie organische Filmbildner, wie sie oben angegeben sind, Sprengmittel. Streckmittel und ähnliches und

c) ein flüchtiges Lösungsmittel, z. B. Wasser, ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol. Isopropanol und ähnliches.

Bevorzugte Papiere enthalten ungefähr 70 bis ungefähr 99, vorzugsweise ungefähr 90 bis ungefähr 96 t>0 Gew.-% Fasern, ungefähr 1 bis ungefähr 30. vorzugsweise ungefähr 4 bis ungefähr 10 Gew.-% eines Bindebzw. Sprengmittels, wie z. B. Hydroxypropyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose, Polyvinylpyrrolidon und ähnliches und 0 bis ungefähr 5, vorzugsweise 0 bis b5 ungefähr 2 Gew.-% eines physiologisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels z. B. Polysorbat 80, Dioctylnatriumsulfosuccinat und ähnliches.

Die Papierbahnen werden nach üblichen Verfahren auf üblichen Vorrichtungen hergestellt, z. B. auf einer Fourdriniermaschine. Die polymeren Bahnen werden ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. durrh Aufgießen auf ein entsprechendes Substrat, wie Mylar, korrosionsfreien Stahl, Papier, von dem sich das Polymer leicht ablöst, oder ähnliches und anschließendes Trocknen. Die polymeren Bahnen können auch nach üblichen Extrusionsverfahren hergestellt werden, wobei eine filmbildende Komponente angewandt wird, die für derartige Verfahren geeignet ist, z. B. Hydroxypropylcellulose.

Die in dem am Rand versiegelten laminierten pharmazeutischen Dosiseinheiten erfindungsgemäß vorliegenden Papiere haben unerwarteterweise die Wirkung, daß sie sowohl die Ränder der Dosiseinheit durch Anwendung von Hitze und Druck versiegeln, als auch zum Zerfall des Laminats im Magen beitragen. Die Fähigkeit der infrage kommenden Papiere, das Zerfallen des Laminats in die einzelnen Bahnen bzw. Blättchen zu erleichtern und damit den Zerfall und die Aufnahme der Dosiseinheit im Magen zu verbessern, kann geregelt werden durch Veränderung der physikalischen Eigenschaften der Bahnen. So kann die Fähigkeit von Blättchen mit einer identischen chemischen Zusammensetzung die Dosiseinheiten aufzubrechen, verändert werden durch Verfahren wie Kalandern, Einstellen des Grundgewichts oder andere in der Papierherstellung bekannte Maßnahmen. Durch Anwendung dieser Verfahren kann die Dichte der Bahnen eingestellt werden.

Fig. 1 zeigt eine Kurve, bei der die Zerfallzeit für einzelne Bahnen aus dem angewandten Papier aufgetragen ist als Funktion der Dichte der Bahn.

F i g. 2 zeigt eine Kurve, bei der der prozentuale Zerfall von einzelnen Bahnen des angewandten Papiers innerhalb von 10 s als Funktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Fig.3 zeigt eine Kurve, bei der die bleibende Änderung der Dicke von einzelnen Bahnen des angewandten Papiers als Funktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Wie aus Fig. 1 hervorgeht, kann man die Zerfallsgeschwindigkeit der angewandten Bahnen aus vernetzter Carboxymethyl-cellulose steuern durch Einstellung der Dichte der Bahn. Aus F i g. 2 geht ferner hervor, daß die Zerfallgeschwindigkeit der Bahn auch zusammenhängt mit dem Druck in dem Kalanderstapel. Aus F i g. 3 geht hervor, daß die Dicke der Bahn, die direkt in Zusammenhang gebracht werden kann mit der Dichte der Bahn, berechnet werden kann aus der Wirkung des Druckes.

Wenn außerdem übliche unbehandelte Papiere in am Rand versiegelten laminierten pharmazeutischen Dosiseinheiten, wie sie hier in Betracht kommen, angewandt werden, ergeben sie bei einfacher Anwendung von Wärme und Druck mit Hilfe erhitzter Preßformen zur Bildung von mehreren Dosiseinheiten in vielen Fällen keine fest zusammenhängenden Dosiseinheiten. Viele dieser Dosiseinheiten spalten beim Transport am Rand auf, d. h. zwischen den einzelnen Schichten. Die Einführung von ungefähr 2 bis ungefähr 15 Lagen des Papiers aus vernetzter Carboxymethyl-cellulose, wie es hier beschrieben ist, in derartige Dosisformen erhöht die Anzahl von zusammenhängenden bzw. festschließenden Dosiseinheiten, die beim Verpressen entstehen, und verringert oder schließt die Gefahr eines Aufspaltens an den Rändern bei der fertigen Dosiseinheit aus.

Die oben erwähnte doDDelte Funktion wird vermut-

lieh erreicht durch das Verfahren, wie es in der US-PS 38 26 711 beschrieben ist, d. h. eine zusammenhängende faserige Bahn (Vliesstoff), die gebildet worden ist aus einer wäßrig-alkoholischen faserigen Aufschlämmung, bestehend aus zumindest teilweise wasserlöslichen und in Wasser quellbaren Carboxymethyl-cellulosefasern, die eine Zerkleinerungsfähigkeit, wie sie dort definiert ist, von ungefähr 0,1 bis 30 und eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 20% besitzt und von der bekannt ist, daß sie imstande ist, in einem genauen Maß zu quellen und zu zerfallen als Funktion der Dichte der Bahn. Es war ebenfalls überraschend, daß es sich gezeigt hat, daß Stapel dieses Papiers an den Rändern versiegelt werden können durch einfache Anwendung von Wärme und Druck. Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß derartige Bahnen nicht nur mit sich selbst verschweißt werden können, sondern auch mit üblichem Papier und daß sie sogar unter den sauren Bedingungen des Magens quellen und zerfallen und die Quell- und Zerfalleigenschaften nach der Herstellung einstellbar sind durch eine physikalische Behandlung der Bahn. Es hat sich ferner gezeigt, daß überraschenderweise am Rand versiegelte Laminate, wie sie hier angegeben sind, die diese Bahnen bzw. Blättchen enthalten, aufplatzen und dadurch das darin enthaltene Arzneimittel für eine Absorption mit wesentlich höherer Geschwindigkeit gegenüber ähnlichen Dosiseinheiten, in denen diese Folien nicht enthalten sind, zur Verfügung stellen. Die Fähigkeiten der Bahnen zu zerfallen, kann geregelt werden durch Regelung des auf die Bahnen ausgeübten Drukkes, wodurch die Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten beliebig gesteuert werden kann.

Es kommen zwei unterschiedliche Mechanismen in Betracht zur Steuerung der Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus am Rand versiegelten laminierten Dosiseinheiten. Der erste besteht in der Anwendung der hier beschriebenen Papiere aus Carboxymethylcellulose allein als Mittel zur Trennung der mit Arzneimittel beladenen Blättchen aus dem am Rand versiegelten Arzneimittelkörper. In diesem Falle befindet sich das Arzneimittel auf Blättchen bzw. Bahnen aus üblichem Papier. Im Magen wirken die Blättchen aus dem angewandten Papier so, daß sie die laminierten Dosiseinheiten aufsprengen. Das zweite Verfahren besteht in der Anwendung der verwendeten Papiere sowohl als die Delaminierung als auch den Zerfall beschleunigende Mittel. In diesem Fall wird das Arzneimittel auf die angewandten Papiere aufgebracht, d. h. die Papiere dienen auch als Substrat für das Arzneimittel. Die mit Arzneimittel beladenen Blättchen werden in der Dosiseinheit voneinander getrennt durch Blättchen aus kein Arzneimittel enthaltendem üblichem Papier.

Es hat sich gezeigt, daß die angegebenen Laminate, die im allgemeinen 5 bis 60, vorzugsweise 8 bis 32, Blättchen bzw. Lagen enthalten, die angewandten speziellen Blättchen in einem Verhältnis von mindestens 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen in dem Laminat enthalten sollen ohne Rücksicht darauf, ob die restlichen Blättchen aus Papier oder einem Polymer bestehen. Während es theoretisch möglich ist, daß das Laminat vollständig aus den angewandten Blättchen besteht, beträgt deren maximaler Gehalt im allgemeinen 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen. Die angewandten Blättchen können regellos innerhalb des Laminats verteilt sein, vorzugsweise jedoch gleichmäßig. Diese verbesserten Blättchen können das Arzneimittel enthalten oder nicht, wie in der US-PS 40 29 758 beschrieben. Als Abdichtungs- bzw. Verschlußschicht werden ungefähr 1 bis 20 Blatt, vorzugsv/eise ungefähr 3 bis 8 Blättchen, aus dem angewandten Papier verwendet. Die Verwendung dieser Papiere in den infrage kommenden Dosiseinheiten verringert ein Aufbrechen des Laminats und/ 5 oder Aufspalten der Enden bei der Lagerung oder dem Transport merklich.

Durch Verwendung dieser besseren Papiere für die Dosiseinheiten ist es möglich, eine Verbesserung sowohl der Geschwindigkeit als auch der Gleichmäßigkeit bei ίο der Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten im Magen zu erzielen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Bei sρ iel 1

An den Rändern versiegelte Dosiseinheiten wurden hergestellt durch Aufdnanderschichten von 20 Bahnen verschiedener Papiere, wie unten erläutert, und Zusammenschweißen mit Hilfe sich hin und her bewegender erhitzter Stempelplatten bei einem Druck von 89,6 N/ mm² (13 000 p. s. i. g.)

Deck-Schicht
Vernetzte CMC-Schicht

Arzneimiltelhaltige Schicht

Vernetzte CMC-Schicht

Abdichlungs-Schiichten(12)

Vernetzte CMC-Schicht
Arzneimittelhaltige Schicht

Vernetzte CMC-Schicht

Deck-Schicht

Die Deckschicht umfaßt ein Blatt aus üblichem Papier, das mit 5 Gew.-°/o Natriumcarboxymethyl-cellulose imprägniert ist. Die arzneimittelhaltigen Schichten bestehen aus üblichem Papier, das trocken mit Chlordiazepoxid beschichtet ist

Die Abdichtung-Schichten bestehen aus üblichem Papier, das mit Hydroxypropyl-cellulose imprägniert ist.

Bei der oben angegebenen Laminierung wirkt die CMC-Schicht zum Ablösen der arzneimittelhaltigen Schichten von den Abdichtungs-Schichten im Magen, d. h. in künstlicher Magenflüssigkeit.

Ei e i s ρ i e I 2

Entsprechend Beispiel 1 wurden an den Rändern versiegelte Dosiseinheiten aus dem folgenden Bahnstapel hergestellt:

Deck-Schicht

Arzneimittelhaltige Schicht

aus vernetzter CMC
Nicht zerfallende Füllschicht

Arzneimittelhaltige Schicht

aus vernetzter CMC

Nicht zerfallende Füllschicht

Abdichtungs-Schichten (10)
Nicht zerfallende Füllschicht

Arzneimittelhaltige Schicht

aus vernetzter CMC

Nicht zerfallende Füllschicht

Arzneimittelhaltige Schicht
M aus vernetzter CMC

Deck-Schicht

Das Arzneimittel war Chlordiazepoxid. Die nicht zer-

fallende Füllschicht war eine übliche Bahn aus CeIIuIose-Fasern. Die Schicht aus vernetzter CMC diente in diesem Laminat sowohl als Substrat als auch als Schicht zur Aufsprengung des Laminats.

Beispiel

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet. Die an den Rändern versiegelten Dosisformen wurden aus dem folgenden Bahnstapel hergestellt:

Deck-Schicht

Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschacht Schichten aus vernetzter CMC (10) Nicht zerfallende Füllschicht Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernei/.ter CMC Deck-Schicht

Bei dieser Laminierung wirken die zehn inneren Schichten aus vernetzter CMC zum Abdichten der Dosiseinheit und die dazwischen liegenden Schichten aus vernetzter CMC zum Auftrennen der Dosiseinheit in die einzelnen Blättchen.

10

20

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

JO r>

50 ■55

*5

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen fester pharmazeutischer Einheitsdoskrungsformen, bei dem in kontinuierlichen Arbeitsvorgängen wenigstens ein therapeutisch unwirksames, eßbares langes Trägerfolienband mit wenigstens einem Medikament beschichtet und dieses Band zu einer mehrlagigen bandförmigen Form derart verarbeitet wird, daß sich das Medikament zwischen Trägerfolienlagen befindet, und darauf die mehrlagige Form in eine Vielzahl von Einheitsdosierungsformen vereinzelt wird und diese Einheitsdosierungsformen dann so vollständig verschlossen werden, daß das Medikament vollständig dicht abgeschlossen ist, nach Patent 26 56 387, d a durch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Band verarbeitet wird, das aus einem Vliesstoff besteht, der aus einer wäßrig-alkoholischen Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Carboxymethylcellulose und in Wasser unlöslicher aber quellbarer vernetzter Carboxymethylcellulose hergestellt und zu nicht mehr als 20% in Wasser löslich ist.

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